TWI241185B

TWI241185B - Antidiabetic formulation

Info

Publication number: TWI241185B
Application number: TW089122629A
Authority: TW
Inventors: Beth Anne Piper
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2005-10-11
Also published as: TNSN00206A1; LT2002062A; CN101273981A; UA75583C2; MXPA02004290A; SK4992002A3; BG106732A; IL149139A; PL366112A1; MY136636A; KR20020050253A; KR20020057994A; WO2001032158A3; NO20022086L; CZ20021547A3; EE05210B1; HK1045655A1; CZ304090B6; LV12907B; CN100386114C

Description

1241185 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明之領域本發明係關於低劑量抗糖尿病的配方，其特別適用於治療無用藥經驗患者的第π型糖尿病，其包括二甲雙胍（所採用的用量較通用醫藥實務所用者來得低（每天少於 8 0 Omg之二甲雙胍））以及至少一種其他的抗糖尿病劑（諸如，磺醯脲，例如，格里布利得（glyburide ))的倂合物；該倂合物在治療無用藥經驗患者的糖尿病上，提供與含有治療糖尿病之第一線療法所通用之醫藥實務所記載劑量之二甲雙胍的抗糖尿病配方實質上相等的效力，但副作用卻減輕；還關於使用該配方的方法。發明之背景揭示於美國專利第3， 174, 901號之縮二胍類抗高血糖藥劑二甲雙胍目前係以其鹽酸鹽的形式（庫魯化〔Glucophage®〕， Bristol-Myers Squibb Company )在美國的市面上販售。第2型糖尿病的診斷及控制正快速地進行著革新性的變化。血糖控制的重要性現已被廣泛接受。現今之糖尿病治療的目標係在於儘可能地達到及維持幾近正常的血糖値，以預防血糖昇高所造成之長期微血管及大血管倂發症。由新版之A D A診斷及分類指南，可證實糖尿病之診斷已有顯著的變化。一直到最近，供治療第2型糖尿病的口服治療選擇一直都受到嚴格的限制。在1 9 9 5年以前，磺醯脲類化合物爲美國境內唯一的口服糖尿病藥劑。磺醯脲 (請先閱讀背面之注意事項If填寫本頁) 丨裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1241185 A7 B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 類化合物係藉由增加/3細胞的胰島素分泌，鎖定高血糖症的機制之一。自1 9 9 5年開始，有三類藥劑加入高血糖症控制的抗糖尿病醫藥的行列。二甲雙胍（一種縮二胍）係鎖定高血糖症的其他機制，即藉由抑制肝臟葡萄糖產出及增加末梢的葡萄糖吸收，來降低胰島素阻抗性；噻唑啶二酮類（諸如，措格立它容〔troglitazone〕、羅西格立它容〔rosiglitazone〕及皮歐格立它容〔pioglitazone〕）降低末梢胰島素阻抗性；且α -苷酶抑制劑（諸如，糖祿〔 acarbose〕及米格立投〔miglitol〕）係藉由延緩食物之碳水化合物的吸收而有助於控制餐後血糖的上昇幅度。此等藥劑皆被指示爲用於單一療法者，有某些則通長被指示在當單一療法不充足時，可用於倂合療法。於1 9 9 5年，二甲雙胍加入經磺醯脲治療後未達到血糖控制之患者的磺醯脲治療法中，且該二藥劑被發現對於血糖的控制或血紅素- A 1 c的降低，有顯著的效果。此等鎖定高血糖症之不同作用機制係令人稱讚且使得倂合使用法具有吸引力，更爲一合理的作用過程。處方數據顯示有大約6 0 %之二甲雙胍的使用係與磺醯脲倂合使用的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇二甲雙胍與磺醯脲類之格里布利得（亦稱爲格列本〔 glibenclamide〕）的倂合物例子係揭示於下列參考文獻中〇 (1 ) W 0 97/17975， 1997 年 5 月 2 2 日公開（Barelli et al·，Istituto Gentili S.P. A·)(下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 文中略稱爲BarelU et al )揭示呈1 : 1 0 0重量比之格歹[J 本與二甲雙胍的倂合物，其因而含有每日劑量爲1 5 m g 之格列本及每日劑量爲1 5 Ο 0 m g之二甲雙胍，該倂合物適用於剛發病的糖尿病至最嚴重的情況，尤其是使用重量比高於1 : 1 0 0之格列本一二甲雙胍鹽酸鹽之倂合物後所產生的次發性失敗（secondary failure )的情況。 (2 ) Vigneri et al, Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1 99 1, 1 7, 232-234 ,揭示了 1 · 5g/天之二甲雙胍及15mg/天之格里布利得（glybudd )的倂合物，其係用於治療帶有以1 5 m g / 天之格里布利得治療後所產生之次發性失敗的N ,1 D D患者。 (3 ) Higginbotham et al, Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diagetes, The Medical Journal of Australia, August 1 1, 1 979, 1 54- 1 56 , 揭示了接受每天1 Omg至2 Omg之格列本以及每天二次各5 0 0 m g之二甲雙胍治療之糖尿病患者的治療。 Higginbotham等人所得到的結論爲「在以磺醯脲治療不能使其情況獲得充分控制之選定的糖尿病患而言，藉由每天二次，添加低劑量（5 0 Omg )之二甲雙胍，可在糖尿病的控制上獲得顯著的改進」。 (4)美國專利申請案第09/3 5 3， 141號， (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) "裝 #_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 ) 1 9 9 9年7月1 4日申請（基於歐洲專利申請案第 984 0 1781· 4 號，1998 年 7 月 15 日申請）揭示了含有二甲雙胍及格里布利得的倂合物，其中該格里布利得具有下文所述之特定的粒徑。下列之文獻揭示了二甲雙胍與格立匹再得（glipizlde )的倂合物： (1 ) Combination of glipizide/metformin treatment reduces low density kipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDDM，Edwards et al，Diabetes, (46, Suppl. 1，45A, 1 997)。 (2 ) Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled. Cefalu et al， D i a b e t e s，（ 4 5，S u p p 1 · 2，2 0 1 A，1 9 9 6) o (3 ) Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM, Crouse et al ，Circulation，（94，No· 8，Suppl·，1508, 1 996)。 (4 ) Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and combination with metfomin, Cefalu et al, Diabetoligia, (39，Suppl. 1，A23 1, 1 996)。 (5 ) Combined Metformin 一 Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemic Control, Reaven et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No· 5，1020-26，1 992)。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 1 裝 · % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5 ) (6 ) Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck et al, Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990)。 (7 ) Oral Antidiabetic Combination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin, Haupt et al, Med. Welt. (40，No. 5，1 18-23，1 989)。 (8 ) Variation of the lipemic pattern in diabetic su bjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, Ferlito et al, PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975 。 (9 ) Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, Parodi et al, GAZZ. MED. ITAL· 1 32/5 (226-235) 1 973。 . 二甲雙胍與另外之抗糖尿病劑的其他倂合物揭示於下列參考資料中。 (1 )美國專利第5，6 3 1，2 2 4號（頒予 Efendic等人）揭示了二甲雙胍與G L P — 1 ( 7 — 3 6 ) 醯胺或G L P - 1 ( 7 — 3 7 )或其片段的倂合物。 (2 ) W 0 98/57634 (SKB)揭示了一種使用噻唑啶二酮類及二甲雙胍之倂合物來治療糖尿病的方法。該噻唑啶二酮類可爲措格立它容、西格立它容（ ciglitazone )、皮歐格立它容或因格立它容（engiitazone ) ，且每天所使用的劑量可爲2至12mg，而所使用之二甲雙胍的每日劑量係「達到每天3 0 0 0 m g，使用 (請先閱讀背面之注意事項If填寫本頁) I; 裝 . #_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（6 ) 5 0 Omg的單位劑量（每天2至3次）或8 5 Omg的單位劑量（例如，每天2次），二甲雙胍之劑量的例子之一爲500mg，每天5次」。 (3) EP 0749751A2 ( Takeda)揭示噻唑啶二酮胰島素敏化加強劑（諸如，皮歐格立它容）與二甲雙胍的倂合物。前述參考資料中，沒有任何一者曾建議對於無用藥經驗之患者的第一線治療，使用含有二甲雙胍的糖尿病倂合物。在美國之外，目前有幾種二甲雙胍及格里布利得（格列本）之固定倂合物已上市。彼等包括有（1 ) 4 〇〇 m g之二甲雙胍/ 2 · 5 m g之格列本的倂合物（ Boehringer 的 Bi-Euglucon，於阿根廷，以及 Bi-Euglicon Μ ，於義大利；Guidotti/Menarini的Normell，於希臘以及 Hoechst 的 Suguan-M，於義大利；Sun Pharma 的 Glucored ，於印度；Monsanto (Searle)的 Benclamet，於印度； Guitotti 的 Glibomet，於 Liban; Berlin Chemie/Menarini 的 Glibomet，於斯洛伐克共和國，以及Roche的Bi-Euglucon ，於烏拉圭）；（2) 500mg二甲雙胍//5mg格列本的倂合物（Sun Pharma.的 Glucored，於印度；Monsanto (Searle)的 Benclamet，於印度，U S V 的 Duotrol，於印度 ;以及 Lakeside (Roche)的 Bi-Euglucon M5 ,於墨西哥） ;(3 ) 5 0 0 m g二甲雙胍/ 2 . 5 m g格列本的倂合物（Molteni 的 Glucomide，於義大利，Lakeside (Roche) (請先閱讀背面之注意事*^填寫本頁) -裝訂·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1241185 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（7 ) 的Bi-Euglucon Μ，於墨西哥，以及Szabo的Dublex，於烏拉圭）；以及（4) lg二甲雙胍/ 5mg格列本（Silane 的Sil-Norboral，於墨西哥）。在 Physicians’ Desk Reference 1 999 之「Indication and Use」中有關庫魯化（Glucophage®)的歸類指出，庫魯化可與磺醯脲同時使用。在「Dosage and Administration」「 Concomitant Glucophage and Oral Sulfonylurea Therapy」的部分還進一步指出，「若患者對於四星期之最高劑量庫魯化的單一療法沒有反應，應考慮逐漸添加口服磺醯脲，同時持續最高劑量的庫魯化……藉由調整各藥物的劑量，以同時使用庫魯化及磺醯脲的治療，可得到所企求的血糖控制。然而，爲了達到該目標，必須嚐試去確定各藥物的最大有效劑量」。庫魯化的建議配藥安排（dosing<schedule )爲：起始劑量，500mg,每天二次或85〇mg, 每天一次；以每星期5 0 Omg的增加量或每二星期 8 5 0 m g的增加量，增加劑量，直到達到每天2 0 0 0 m g之總量。在義大利上市之Bi-euglucon Μ及Suguan Μ ( 4 0 0 m g二甲雙胍/ 2 · 5 m g格列本）的包裝內附加說明頁中指出：此等藥物倂合物係用在對於磺醯脲類產生原發性或次發性阻抗性的情況〔亦即，用於第二線或第三線治療〕，且所採用之劑量爲每天1 / 2片（根據血糖變化，每此增加1/2片）至每天4片。在義大利上市之GHbomet ( 4 0 Omg二甲雙胍/ (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) -裝訂：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) 2 · 5 m g 格列本）及 Glucormde ( 5 0 Omg 二甲雙胍 / 2 · 5 m g格列本）的包裝內附加說明書中指出：此等藥物倂合物係用於治療無法控制或僅以飮食或以飮食與磺醯脲無法控制的第2型糖尿病〔亦即，用於第一線治療或第二線治療〕。在義大利上市之Glibomet的包裝內附加說明書中指出，每日劑量爲2顆片劑（亦即，8 0 Omg至2 g二甲雙胍及5 m g格列本）。在義大利上市之Glucomide的包裝內附加說明書中指出，每日劑量爲2粒囊劑，亦即， 1 0 0 0 m g至達到2 g的二甲雙胍及5 m g格列本。發明之詳述本發明提供一種低劑量的藥學配方，其包括，二甲雙胍及至少一種其他抗糖尿病劑（以格里布利得較佳）的倂合物，該倂合物在治療無用藥經驗之患者的糖尿病上（在第一線治療上），提供與治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務上所處方之實質上較高劑量的二甲雙胍與其他抗糖尿病的倂合物至少實質上相等的效力。然而，使用本發明之低劑量藥學配·方所導致之副作用，較通常所處方之以較高劑量使用之相同倂合物的副作用實質上來得低。本發明之低劑量配方當然係包括「低劑量」之至少一種有效的抗糖尿病藥物成份，亦即，較該藥物依治療糖尿病之第一線療法通用的醫藥實務所處方的劑量來得低的劑量。因此，前述低劑量的藥學配方將包括低劑量之如下文 (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁)

I -裝 · · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 所定義的二甲雙胍，或是低劑量之如下文所定義之其他抗糖尿病劑，或是低劑量之如下文所定義之二甲雙胍以及其他的抗糖尿病劑。本發明係藉由使用本發明之低劑量的藥學配方，在無用藥經驗之患者的糖尿病第一線治療上，達到治療效果，其中，所採用之二甲雙胍的每日劑量可爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所處方的每日劑量，且以低至治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍起始每曰劑量的約1/5之起始每日劑量，至達到爲糖尿病第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍的每日維持劑量 (daily maintenance dosage )的約2 /3的每曰維持劑量之間的劑量，爲較佳。更佳的是，本發明之低劑量藥學配方所含之二甲雙胍的每日劑量係在包括低至治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍起始每日劑量的約2 5 %至約 6 0 %之起始每日劑量，至達到爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍的每曰維持劑量之約 4〇％至約6 0 %的每日維持劑量的範圍內。因此，實際上，本發明之低劑量藥學配方在應用於第一線治療時，其每日劑量係提供每天低於約8 〇〇 m g二甲雙胍（以每天不筒於約7 5 Omg二甲雙胍較佳，更佳爲每天不高於約6 0 〇mg二甲雙胍較佳）以及每天最低 (起始劑量）約1 6 0至約2 2 5 m g之二甲雙胍，每天 1至4個片劑，一次或分爲多次服用。 (請先閱讀背面之注意事*{^填寫本頁)

I -裝 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1241185 A7 ____B7__ 五、發明說明（1〇 ) 其他的抗糖尿病劑（其以磺醯脲類較佳，宜爲格里布利得）的每日劑量可爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所處方的每日劑量，且以低至治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之其他抗糖尿病劑起始每日劑量的約1 / 1 0之起始每日劑量，至達到爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之其他抗糖尿病劑的每日維持劑量（daily maintenance dosage )的約2 /3的每日維持劑量之間的劑量，爲較佳。較佳的是，其他抗糖尿病劑的每日劑量係在包括低至糖尿病第一線療法通用醫藥實務所採用之其他抗糖尿病劑起始每日劑量的約2 0 %至約6 0 %之起始每日劑量，至達到爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用之其他抗糖尿病劑的每日維持劑量之約4 0 %至約6 Ό %的每曰維持劑量的範圍內。前文所述之其他抗糖尿病劑（以格里布利得較佳）的每曰劑量包括如是抗糖尿病劑的起始每日劑量（例如， 0 · 1至1 · 5 m g格里布利得）至達到糖尿病第一線療法通用醫藥實務所處方之最大維持每日劑量。在格里布利得的情況下，每日劑量宜達到糖尿病第一線療法通用醫藥實務所處方之每日劑量的2 / 3，亦即，達到每天約 4 · 5 m g格里布利得，較佳爲每天約3 · 7 5 m g之格里布利得，每天以1至個片劑，一次或分爲多次投用。在本文中，於本發明之較佳配方部分所用到的「低劑量倂合物」、「低劑量配方」或「低劑量藥學配方」係指本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）請先閱讀背面之注意事項i 填 i I裝頁I w I I I I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製五、發明說明（11 ) 該配方所包括之二甲雙胍的起始每日劑量係低至糖尿病第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍起始每日劑量的約1 / 5，高至糖尿病第一線療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍的每日維持劑量的約2 / 3。前述二甲雙胍之每日劑量包括二甲雙胍的起始每日劑量（例如，低至1 6 0 m g )以及經滴定至達到每天少於約8 0 0 m g之二甲雙胍最大維持劑量的二甲雙胍劑量（以每天少於約7 5 0 m g較佳）；且所採用之其他抗糖尿病劑的量係如本文所述者。直到目前爲止，二甲雙胍與另一種抗糖尿病劑（例如，磺醯脲類，諸如，格里布利得）的倂合物通常係用於第 2型糖尿病的第二線治療，除了有少數的特例之外。在採用二甲雙胍與格里布利得之固定倂合物的第二線治療中，通用醫藥實務之每日劑量係在約3至4個片劑（含有 4 ◦◦至5〇〇mg之二甲雙胍以及2至2 · 5m.g之格里布利得，或是約1 2 0 0至2 0 0 0 m g之二甲雙胍以及6至1 0 m g之格里布利得）。如在前述之義大利上市的Glibomet及Glucomide (二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物）部分所指出者，此等倂合物可以8〇0 — 1 0 0 Omg至高達2 g之二甲雙胍以及5 m g格列本（格里布利得）的每日劑量，用於第一線治療（無用藥經驗的患者）。在本文中，此等每曰劑量係被稱爲「糖尿病第一線療法通用醫藥實務所處方的劑量」或稱爲「先前技藝倂合物」的劑量或「先前技藝的每日劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I -裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1241185 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12 ) 量」。前述劑量可包括在「治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所處方的劑量」一詞內。如在前述之義大利上市的Boehringer的Bi-Euglucon Μ 及Hoechst的Suguan Μ (二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物）部分所指出者，此等倂合物係以1 / 2片劑起始的每日劑量（亦即，200mg二甲雙胍以及1 . 25mg 格列本），用於第二線治療。該起始低劑量係用來決定患者是否能耐受該藥物，且彼等劑量係逐漸地滴定，超過每天1 / 2個片劑，一次達到每天4個片劑，直到達到有效的劑量爲止。Boehringer以及Hoechst還有以「治療糖尿病所通用之實務所處方之劑量」來處方此等藥物的醫師，並未考慮到1/2個片劑或2 0 Omg二甲雙胍與4 . 25 m g格列本的起始劑量。出人預料地，使用本發明之二甲雙胍與格里布利得的倂合物被發現到可提供下列優點。低劑量的二甲雙胍爲胰島素激化劑且會降低肝臟、肌肉及胰臟的胰島素阻抗性。低劑量的二甲雙胍-格里布利得倂合物會以葡萄糖激化劑的身份，作用於胰臟；其會降低胰臟的葡萄糖毒並改善胰臟的功能。此外，本發明還提供治療無用藥經驗患者之糖尿病（尤其是第2型糖尿病）的方法，其包括：將治療上有效之本發明的低劑量藥學配方（其包含二甲雙胍與至少一種其他的抗糖尿病劑（以格里布利得較佳）的倂合物），以本 ------W 裝·II (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1241185 A7 __ _B7 ___ 五、發明說明（13 ) 文所述的劑量，投予需要治療之無用藥經驗的患者，作爲第一線治療；該倂合物在治療無用藥經驗之患者的糖尿病上，提供與含有治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所處方劑量之二甲雙胍與前述其他抗糖尿病劑之倂合物實質上相等的效力，但副作用卻實質減輕了。此外，本發明提供對於人類糖尿病患者，降低空腹血糖、降低胰島素阻抗性、降低血紅素A 1 c、增加餐後胰島素及或降低餐後葡萄糖上昇幅度的方法，該方法包括下列步驟：將本發明之低劑量藥學配方（其包含二甲雙胍/ 其他抗糖尿病劑〔以格里布利得較佳〕的倂合物），投予人類患者。較佳的是，該低劑量藥學配方係以第一線治療來投用，且該人類患者爲無用藥經驗者。在實行本發明之方法（其採用本發明之含有二甲雙胍與格里布利得的低劑量藥學配方）以治療無用藥經驗之患者的糖尿病時，吾人發現到，與使用二甲雙胍與格里布利得之先前技藝每日劑量（亦即治療糖尿病之通用醫藥實務所處方之劑量）的患者相較之下，本發明方法治療無用藥經驗之患者的效力係至少實質上相等且副作用（胃腸道副作用及低血糖症）的發生率出人意料地顯著且實質地降低了。因此，使用本發明之低劑量藥學配方及先前技藝之每曰劑量或先前技藝之倂合物，在治療無用藥經驗之患者上的效力（以血紅素A i。隨著時間自基線降低的降低量、空腹血糖（F P G )的降低量、餐後胰島素濃度的增加以及餐後葡萄糖（P P G )上昇幅度的減少），雖然實質上相 (請先閱讀背面之注意事*^填寫本頁) 裝訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1241185 A7 B7 五、發明說明（14 ) 等，然而，用先前技藝之每日劑量或先前技藝之倂合物來治療無用藥經驗患者之低血糖症發生率卻爲以本發明之低劑量藥學配方治療之患者的三倍以上，且用先前技藝之每曰劑量來治療無用藥經驗患者的胃腸道副作用發生率較以本發明之低劑量藥學配方治療之患者的發生率大2 0 %以上。二甲雙胍與格里布利得之倂合物的較佳每日劑量係在下列範圍內··約1 7 5至約6 0 0 m g之二甲雙胍（以約 200至約50Omg之二甲雙胍更佳，又更佳者爲約 250至約400mg之二甲雙胍），以及約0 · 5至約 4 · 5 m g之格里布利得（以約0 · 6 2 5至約3 · 7 5 m g之格里布利得更佳，又更佳者爲約1至約1 · 5 m g 之格里布利得）。 < 發明之詳細說明本文所用之「糖尿病」一詞係指第2型（第I I型）糖尿病或非胰島素依存性的糖尿病（N I D D Μ )。本文所用的「二甲雙胍」一詞係指二甲雙胍以及其藥學上可接受之鹽類，諸如，氫氯酸鹽、二甲雙胍（2 : 1 )富馬酸鹽、以及二甲雙胍（2 : 1 )琥珀酸鹽（如 1 9 9 9年3月4日申請之美國專利申請案第 09/262, 526號所揭示者）、氫溴酸鹽、對氯苯氧基乙酸鹽〔亦爲艾伯酸鹽（embonate )〕、以及其他已知之二甲雙胍的單及二元羧酸鹽類（包括美國專利第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1241185 A7 _ B7 五、發明說明（15 ) 3， 17 4，9 0 1號所揭示者），前述所有鹽類皆總稱爲二甲雙胍。本發明所用的二甲雙胍宜爲二甲雙胍氫氯酸鹽，亦即，以庫魯化（Glucophage'Bristo卜Myers Squibb 公司的商標）之名上市者。本文所用之「副作用實質上減輕」一詞係指對無用藥經驗患者，使用本發明之低劑量藥學配方所造成之低血糖症的發生率以及胃腸道的不適（包括：腹瀉、噁心/嘔吐及/或腹痛），與對患者使用與本發明之藥學配方相同之活性成份但採用糖尿病治療之通用醫藥實務所處方的較高劑量所造成者相較之下，係減輕了在本文中，於第2型糖尿病之治療部分所用的「至少實質上相等的效力」一詞係指與對患者使用與本發明之藥學配方相同之活性成份但採用..糖尿病治療之通用醫藥實務 .所處方的較高劑量的情況相較之下，本發明之低劑量藥學配方用於治療無用藥經驗患者以降低血紅素A i。（糖化血紅素）及/或將血紅素A i。維持在7 %以下、降低胰島素阻抗性（藉由餐後胰島素濃度的增加）及/或降低餐後葡萄糖（P P G )上昇幅度的效力。本文所用之「餐後上昇幅度」一詞係指餐後葡萄糖（ PPG)及空腹血糖（FPG)的差値。本發明之低劑量藥學配方含有二甲雙胍，以及與其倂用之另一種抗糖尿病劑（在本文中，其亦稱爲「另一種抗高血糖劑」），彼等可以相同的劑型或以各別的口服劑型來經口投服，或是藉由注射來投藥。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事'^ -裝--- 填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16 ) 該其他的抗糖尿病劑可爲一或多個選自下列者：磺醯脈類、配糖酶抑制劑、噻唑啶二酮類、胰島素激化劑、類胰增血糖素的肽一 ]_ (GLP — 1)、胰島素、 P P A R α / τ 一兀作用劑、美格立提尼得（meglitinides )、及/或a P 2抑制劑。吾人咸信，根據本發明將二甲雙胍與另一種抗糖尿病劑倂用所產生之抗高血糖效果，較由此等藥物各自單獨所可能產生者來得大，且大於此等藥物所產生之合倂加成抗局血糖效果。該其他的抗糖尿病劑宜爲磺醯脲類，諸如，格里布利得（亦稱爲格列本）、格立美匹利得（glimepiride )(揭示於美國專利第4，379，785號）、格立皮來得（ glipyride )、格立匹再得（glipizide )、格立克拉/再得（ gliclazide )或氯磺丙脲，及/或其他已知的磺醯脲類或其他作用於/3 —細胞之A T P依存性道（ATP-dependent channel )上的抗高血糖劑，以格里布利得最佳。該磺醯脲類可以與二甲雙胍相同的口服劑型或以各別的口服劑型來投藥。所使用之二甲雙胍與磺醯脲的重量比係在約1 0 0 0 :1至約1 0 : 1的範圍內，以約4〇0 : 1至約1〇0 ·· 1較佳，更佳爲約2 5 0 : 1至約1 5 0 : 1，且最理想的爲約2 0 0 : 1。該口服的抗糖尿病劑亦可爲配糖酶，諸如，阿卡玻思 (acarbose ,揭示於美國專利第4，9 0 4，7 6 9號） ___________—一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · - (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) 1 裝訂· 1241185 A7 ---------B7___ 五、發明說明（17 ) 或米格立投（miglitol，揭示於美國專利第 4， 639， 436號），其可以與二甲雙胍相同的劑型 (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) 或以各別的口服劑型來投藥。所使用之二甲雙胍與配糖酶的重量比係在約〇 .〇1 :1至約1〇〇：1的範圍內，以在約0 · 5 : 1至約 5 0 : 1之間較佳。該其他的抗糖尿病劑可爲美格立提尼得（meglitinide )，例如，瑞帕格立尼得（repaglinide) ( Prandin®， Novartis )或那它格立尼得（nataglinide ) ( Starlix®,

Noams )，其可以與二甲雙胍相同的劑型或以各別的口服劑型來投藥。所使用之二甲雙胍與美格立提尼得的重量必係在約 0 · 0 1至約5 0 0 : 1的範圍內，以在約0 . 5 : 1至約3 0 0 : 1之間較佳。二甲雙胍可與噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑或其他的胰島素激化劑（其在N I D D Μ患者體內有胰島素激化效果 )倂用，諸如，措格立它容（troglitazone ) ( Warner- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Labert的Rezulin®,揭示於美國專利第4，5 7 2，9 1 2 號）、羅西格立它容（rosiglitazone ) ( S K B )、皮歐格立它容(pioglitazone ) ( Takeda ) 、Mitsubishi 的乂(^-5 5 5 (揭示於美國專利第5,5 9 4,0 1 6號）、 Glaxo-Welcome 的 GL-262570、因格立它容（englitazone ) (CP-68722, Pfizer)或達格立它容（darglitazone)( CP-86325, Pfizer ),其可以與二甲雙胍相同的劑型或以各 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 ------ B7______ 五、發明說明（18 ) 別的口服劑型來投藥。所使用之二甲雙胍與噻唑啶二酮的重量比係在約〇· Q 1 : 1至約1 0 〇 : 1的範圍內，宜爲約0 · 5 : 1至約5 : 1。噻唑啶二酮之量少於約1 5 0 m g的口服抗糖尿病劑可與二甲雙胍倂合於單一片劑內。該其他的抗糖尿病劑可爲a P 2抑制劑，諸如，美國專利暫時申請案第60/100，677號（1998年 9月17日申請）以及第60/127, 745號（ 1 9 9 9年4月5日申請）所揭示者（彼等倂於本文爲參考資料）。所採用的劑量如前述申請案所列者。所使用之二甲雙胍與a P 2抑制劑的重量比係在約 0 ·〇1 : 1至約1 0 0 : 1的範圍內，宜爲約A · 5 : 1至約2 : 1。a P 2抑制劑及二甲雙胍可以同一或各自的劑型倂用。二甲雙胍亦可與非口服的抗高血糖劑（諸如，胰島素 GLP - 1)〔諸如，倂用或與類胰增血糖素肽 GLP— 1 (1 — 36)醯胺、GLP— 1 (·7 — 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯胺、G L Ρ 7 — 3 7 )(如Habener之美國專利第 5 , 6 1 4 , 4 9 2號所揭示者，其內容倂於本發明作爲參考），其經由注射、鼻內、吸入法或是藉由經皮或經頰的裝置來投藥。在有被採用的情況下，磺醯脲（諸如，格里布利得（ glyburide )、格立美匹利得（glimepiride )、格立皮來得 -21 - 請先閱讀背之注意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 B7 五、發明說明（19 ) 請先閱讀背面之注意事項j (glipyride )、格立匹再得（glipizide )、氯磺丙脲及格立克拉再得（gliclazide ));噻唑啶二酮類（諸如，措格立它容（troglitazone )、羅西格立它容（rosigUtazone ) 或皮歐格立它容（pioglitazone ));配糖酶抑制劑（阿卡玻思（acarbose )或米格立投（migUtol ));美格立提尼得（meglitinide )(諸如如，瑞帕格立尼得（repaglinide )或那它格立尼得（nataglinide ));或胰島素可以前述的配方形式及依Physician’s Desk Reference所記載的配方形式、用量及配藥方式使用。 I 訂在有被採用的情況下，GLP-1可以口頰配方形式、經鼻投藥形式或非經腸的形式（如美國專利第 5， 346， 701 ( TheraTech ) 、5， 614， 492 及5，6 3 1，2 2 4號所述者，彼等倂於本發明作爲參考）來投藥。二甲雙胍可與另一種抗糖尿病劑倂用，該抗糖尿病劑可爲PPARa/r二元作用劑，諸如，N-苄基二酮基噻唑啶基苄醯胺衍生物，如揭示於W〇 96/38428 者，例如，5-（2， 4一二酮基噻唑啶一5—基甲基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 2 —甲基—N —〔4 一（三氟甲基）苄基〕苄醯胺；揭示於 9 8 / 0 5 5 3 1 ( Ligand Pharmaceuticals，Inc.)者，此參考資料揭示了 2 -（4 一〔2，4 一二贏苯基〕一 1 一庚基脲基）乙基〕苯氧基）—2 -甲基丁酸；以及揭示於W〇 97/2504及W〇 96/04260( S K B )者，彼等參考資料揭示了具有下列結構的苯并吗 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 B7 五、發明說明（唑衍生物 20

co. ^OCH^R1 或其藥學上可接受之鹽類及/或其藥學上可接受之洛劑化物，其中，R。示2 -苯并噚唑基或2 一吡啶基且R 1 示 CH2〇CH3 或 CF3，諸如，（S) — 3 — 〔4 —〔 2 —〔n — (2 —苯并鳄π坐基）一 N —（甲胺基）乙氧基〕苯基〕—2 —（2 —甲氧基一乙氧基）丙酸或（S) 一 3 —〔4 一〔2 —〔Ν —（2 —苯并卩等唑基）一 Ν 一甲胺基〕一乙氧基〕苯基一 2 2,2,2 氟乙氧基） (請先閱讀背面之注意事'^填寫本頁) 1 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丙酸或彼等之藥學上可接受之鹽類及/或藥學上可接受之溶劑化物。所使用之劑量係如前述參考資料中所列出者。所使用之二甲雙胍與P PARa/T二元作用劑的重量比係在約ο · ο 1 : 1至約1 〇〇 : 1的範圍內，宜爲約 0 · 5 ·· 1 至約 5 : 1。當二甲雙胍與PPARa/r二元作用劑倂用時，該倂合物可以口服劑型來使用，諸如，習於此藝之士熟知之片劑或囊劑。較佳者爲二甲雙胍與格里布利得及非必要之胰島素激化劑（如，格立它容（glitazone )，例如，措格立它容（ troglitazone )、羅西格立它容（rosiglitazone )或皮歐格立它容（pi〇glitazone ))的低劑量倂合物。在實施本發明時，所使用之低劑量藥學配方或組成物 » ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1241185 A7 __B7 ____ 五、發明說明（21 ) 係含有二甲雙胍及至少一種其他抗糖尿病劑連同藥用賦形劑或稀釋劑。可採用習知的固態或液態賦形劑或稀釋劑以及所欲採用之投藥途徑所適用種類的藥用添加劑，來調製該低劑量藥學配方。本發明之低劑量藥學配方可藉由口服途徑，例如，以片劑、囊劑、粒劑或粉劑的形式，或是以可注射製劑的形式，由非經腸途徑，投予哺乳動物，包括人類、猴子、狗等等。無用藥經驗之患者的劑量如前文所述者，其可以單次量或攤分劑量的形式，每天投藥1至4 次。前述劑型亦可包括必要之生理上可接受的載體物質、賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、塡充劑（諸如，甘露醇）、抗氧化劑（抗壞血酸或硫酸氫鈉）等等。所投用的劑量必須根據患者的年齡、體重及狀況，還有投藥的途徑、劑型及服法以及所要的結果，小心地加以調整。藉由習用的調劑程序，可將二甲雙胍或其鹽類與其他抗糖尿病劑的倂合物分別調劑或是視需要，調配於單一的配方中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之各種配方可視需要包括一或多個塡料或賦形劑，諸如，乳糖、糖、玉米澱粉、經改性的玉米澱粉、甘露醇、山梨醇、無機鹽類（諸如，碳酸鈣）及或纖維素衍生物（諸如，木纖維素及微晶纖維素），其量係在約0至約9 0重量％的範圍內，且宜爲約1至約8 〇重量％。除了塡料之外，還可有一或多個黏合劑，或是該黏合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1241185 A7 B7 五、發明說明（22 ) 請先閱讀背面之注意事寫本頁) 劑可用來取代塡料，黏合劑的量係在組合物之重量的約〇至約3 5 %範圍內，宜爲約0 · 5至約3 〇重量％。如是之適用於本發明之黏合劑的例子包括··聚乙烯基吡啶基啶酮（分子量在約5000至約80， 000的範圍內，宜爲約4 0，〇〇〇)、乳糖、澱粉類（諸如，玉米澱粉、經改性的玉米澱粉、糖類、阿拉伯膠等等），還有呈微粉狀的蠟黏合劑（小於5 0 0 V )(諸如，巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶狀蠟）。當組成物係調配爲片劑時，其將包括一或多種壓片用潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟等等，其量係在組成物重量的約〇 . 2 至約8 %的範圍內，宜爲約0 · 5至約2 %。其他可任意出現在組成物中的其他習用成份包括：防腐劑、安定劑、抗黏附劑或矽石流動調節劑或流動增強劑〔glidants〕（諸如，Syloid牌的二氧化矽），還有F D & C色劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之片劑亦可包括一包衣層，其可佔片劑組成物重量的約0至約1 5%。該包衣層係塗佈於含有包埋在其內之內部固體相粒子的外固相上，該包衣層可含有任何習用的包衣配方且包括一或多個成膜劑或黏合劑，諸如，親水性聚合物（如經丙基甲基纖維素），及/或疏水性聚合物（如甲基丙烯酸酯性聚合物）、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、聚乙烯基醇-馬來酸酐共聚物、Θ -松油二環嫌聚合物、木材樹脂的甘油酯等等，以及一或多個增塑劑，諸如，檸檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、丙二醇、甘油、駄酸丁 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 五、發明說明（23 ) 酉旨' ®麻油等。不論是核心片劑或是包衣配方皆可含有鋁麗基（aluminum lake)，以提供顏色。成膜劑係由含有一或多個溶劑的系統來施用，該溶劑包括：水、醇類（例如，甲醇、乙醇或異丙醇）、酮類（例如，丙酮或乙基甲基酮）、氯化烴類（例如，二氯甲烷、一氯乙烷以及1， 1, —三氯乙烷）。在使用色料時，該色料係與成膜劑、增塑劑以及溶劑組成物一起施用。成品劑型係呈壓片劑或硬膠囊的形式，以片劑較佳。該片劑可任意覆以薄膜。每一劑量單位內的藥物總量係可提供患者合宜大小之劑型者。當本發明之低劑量藥學配方包括二甲雙胍及格里布利得的倂合物時，係以每天1至4次且提供約5 5至,.約 5 0 Omg二甲雙胍的方式（每天最少約1 6 Omg的二甲雙胍及最大量在約8 0 0 m g以下的二甲雙胍，每天以至多約7 5 0 m g之二甲雙胍較佳），來投服該配方。格里布利得的投服量宜爲約0 · 5至約3 . 7 5 m g ,每天 1至4次，最大量爲每天至多約4 · 5mg。本發明之較佳的低劑量藥學配方係由二甲雙胍及格里布利得所組成且係用於初期的治療，也就是飮食及運動的補助治療，以改善患有第2型糖尿病患者的血糖控制。 ADA所建議的治療目標爲HbA1。<7%(ADA· Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31，1 998 )，以降低第2型糖尿病之倂發症的危險性，該倂發症包括：冠狀心請先閱讀背之注意事項』

寫裝本衣頁I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（24 ) 臟疾病及微血管倂發症。本發明之較佳二甲雙胍-格里布利得倂合物的劑量必須根據有效性及耐受性，加以各別區分。其宜在進餐時服用且應以低劑量開始服用，逐漸增加劑量。理想的作法是，使用H b A i。（糖化血紅素）來評估治療反應，與 FPG單獨一項相較之下，HbAi。乃長期血糖控制的較佳指標。所有患有第2型糖尿病患者之治療目標應爲改善血糖控制（包括F P G、餐後血糖及Hb Ai。濃度）至正常或儘可能正常的程度。根據配藥建議至達到最大的建議劑量，患者應經滴定分析，以達到H b A i。< 7 %的目標 0 ( ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S32，1 998 ) 〇作爲初期治療時，本發明之二甲雙胍一格里布利得倂合物的較佳起始劑量爲每天2 5 0 / 1 · 2 5 m g，隨餐服用。對於基線H b A i。> 9 %或空腹葡萄糖> 2 0 0 m g / d L的患者而言，較佳之建議劑量爲2 5 0 / 1 · 25，每天早晚隨餐各服用一次。劑量的增加宜應以每隔二星期，每次250/1·25的增加量來增加，至達到充分之血糖控制所需最少有效劑量。對於需要進一步血糖控制的患者而言，可將250mg/l · 25mg的劑量改爲5 0 0/ 2 · 5mg。然而，如前文已提及者，二甲雙胍之較佳最大每日劑量爲600至75Omg,而格里布利得的較佳最大每日劑量爲3 · 7 5 m g。本發明之含有二甲雙胍-格里布利得倂合物的低劑量 (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) I * an ϋ n i.— ·>1 ϋ ϋ 一 δν a I I I I aw _ #_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 1241185 A7 B7 五、發明說明（25 ) 藥學配方，宜根據美國專利申請案第〇 9/3 5 3，1 4 1 號（1999年7月14日申請，主張1998年7月 1 5曰申請之歐洲專利申請案第9 8 4 0 1 7 8 1 · 4號的優先權）所揭示之教示來調配，該美國專利申請案倂入本文爲參考。較佳之低劑量二甲雙胍-格里布利得配方列於下文。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產品本體成份的含量，mg/片劑 250/1.25 成份二甲雙胍氫氯酸鹽 250.0 格里布利得 1.25 克羅卡纖維素鈉 3.0-15.0 / (Croscarmellose sodium) 微晶性纖維素 15.0-60.0 聚乙烯基吡咯啶酮 3.0-18.0 硬脂酸鎂 0.3-7.5 塗膜* 4.5-12.0 *所用者爲市販的塗膜組成物，諸如，Opadry (Colorcon， UK)。 (請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁) 裝 ·111111. _# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1241185 A7 B7 五、發明說明（26 ) 特別較佳的低劑量二甲雙胍-格里布利得配方如下：產品本體成份的含量，mg/片劑 250/1.25 成份二甲雙胍氫氯酸鹽 250.0 格里布利得 1.25 克羅卡纖維素鈉 7.0 (Croscarmellose sodium) 微晶性纖維素 28.25 聚乙嫌基批咯陡嗣 10.0 硬脂酸鎂 0.6-6.0 塗膜* 4.5-12.0 / (請先閱讀背面之注意事項翊填寫本頁) 裝 *所用者爲市販的塗膜組成物，諸如，Opadry (Colorcon， UK)。 —訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製呈固態口服形式之本發明低劑量藥學配方宜含有格里布利得與二甲雙胍之倂合物，其中格里布利得的大小係呈下列情況：至多1 0 %的粒子係小於2 # m且至多1 〇 % 的粒子係大於6 0 // m。較佳的是，格里布利得的大小係呈下列情況：至多有1 0 %的粒子係小於3 μ m且至多有 1 0%的粒子係大於4 0 。藉由篩選或空氣噴射硏磨，可得到此一特定大小範圍的格里布利得。在第二個體系中，本發明之低劑量固態口服劑型將含度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 ) 有格里布利得與二甲雙胍的倂合物，其中格里布利得的大小係呈下列情況：至多有2 5 %的粒子係小於1 1 // m且至多有2 5%的粒子係大於4 6 。較佳的是，有5 0 %的粒子小於2 3 // m。最佳之二甲雙胍與格里布利得的倂合物係其中之格里布利得的粒子大小分佈如下者：約2 5 %之過小値（ undersize value )不大於6 # m，約5 0 %之過小値爲7至 1〇//m且約7 5%之過小値不大於2 3 //m。呈片劑之本發明低劑量配方可藉由包括下列步驟的方法得到： (a )對二甲雙胍與格里布利得的混合物進行濕式成粒化，以形成粒子 (b )將該粒子與壓片助劑及稀釋劑摻合，以，及 (c )對該摻合物進行壓片加工，因而可得到片劑。用於形成粒子的混合物包括成粒黏合劑。該成粒黏合劑宜爲聚乙烯基吡咯啶酮，諸如，分子量爲4 5，000 的聚乙烯基吡咯啶酮。該聚乙烯基吡咯啶酮可以相對於最終片劑爲2至4重量％的比例使用。在成粒步驟後，可將粒子篩選及乾燥。然後，將粒子與稀釋劑及壓片助劑摻合。該稀釋劑可爲常用於製造片劑的習用塡料，諸如，微晶性纖維素。該壓片助劑可爲習用的物質，諸如，硬脂酸鎂。然後，如此所得到的片劑可任意覆以親水性纖維素聚合物及滑石。該親水性纖維素聚合物宜爲2 一羥丙基甲基 -----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28 ) 纖維素。附圖的說明圖1及2之長條圖係表示：用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之隨著片劑數而改變之糖化血紅素（HbAlc)的變化。圖3、4及5之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之隨著時間而改變的 H b A 1 c變化。圖6之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之隨著片劑數而改變之空腹血糖（ F P G )的變化。圖7之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之基線以及餐後胰島素濃度。圖8 A及8 B之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之在基線及2 0星期後的 P P G上昇幅度變化。圖9的長條圖係示：施以用於第一線治療之二甲雙胍 /格里布利得之固定倂合物的患者相對於單一治療所使用 (請先閱讀背面之注意事項用填寫本頁) 1 n ϋ ·ϋ ϋ Bn ϋ 一：eJ n ·ϋ ·ϋ 11 til n % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐：) -31 - 1241185 A7 B7 五、發明說明（29 ) 之各別格里布利得及二甲雙胍之患者的低血糖症狀。圖1 0之長條圖係示：施以用於第一線治療之二甲雙胍/格里布利得之固定倂合物的患者相對於單一治療所使用之各別格里布利得及二甲雙胍之患者的胃腸道不適的次數。下面的實施例代表本發明之較佳體系。實施例1及2 含有二甲雙胍/格里布利得倂合物的片劑係依下文所述者製備得。二甲雙胍氫氯酸鹽-格里布利得之組成物片劑2 5 0 m g /1 · 25mg 及 500mg/2 .5mg (請先閱讀背面之注意事項用填寫本頁) 5·1 :裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施JLi_實施例2 成份每一片劑的量（mg) 250mg/l .25mg 500mg/2.5mg 二甲雙胍氫氯酸鹽 250.0 500.0 格里布利得 1.25 2.5 Croscarmellose sodium 7.00 14.0 聚維酮（povidone) 10.00 20.0 微晶纖維素 28.25 56.5 硬脂酸鎂 2.25 4.5 塗膜* 6 12 *使用以HPMC爲主的塗膜 — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1241185 A7 B7 五、發明說明（3Q ) 25〇mg/l · 25mg 以及 5〇〇mg/2 · 5 (請先閱讀背面之注意事項巧填寫本頁) m g之二甲雙胍氫氯酸鹽-格里布利得片劑產物係由相同的成粒法壓製得。強度較低的片劑係以二甲雙胍氫氯酸鹽一格里布利得500mg/2·5mg片劑之重量的一半來壓製而得。製造來供臨床用的片劑係經羥丙基甲基纖維素（Η P M C )塗膜塗以薄膜。該塗膜係不具功能性的且係爲了美觀的目的而用的。用於臨床產物上的塗膜係透明的。供製造臨床用產物的方法係依下文所述地來進行。 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將克羅卡纖維素鈉（croscarmellose sodimu)及格里布利得分散在一起，接著，在高剪切混合器中，將彼等與二甲雙胍氫氯酸鹽/硬脂酸鎂（99 . 5%: 0 · 5% w / w )摻合。在高剪切混合器中，將所得到的乾燥混合物與含水的聚維酮溶液粒化，並在大約6 0 °C的流動床乾燥器中，進行乾燥，以達到特定的含水量（由乾燥所失去的重量來決定）。用篩選硏磨機將乾燥的粒子減小並使用滾轉式混合器，令其與微晶纖維素混合。使用滾轉式混合器，倂入作爲潤滑劑之用的硬脂酸鎂，而製得最終的壓製摻合物。在適當的壓片機上，將所得到的摻合物壓縮爲片劑，達到根據製程內含水量測定所調整的目標重量。就2 50 m g / 1 · 2 5 m g強度的片劑而言，理論上的片劑重量 (基於配方組成物，而未經調整含水量）爲3 0 0 m g，就500/2 · 5mg強度產物而言，則爲600mg。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 1241185 B7 五、發明說明（31 ) 在多孔塗層盤（coating Pan )上，用以適當含水非功能性Η P M C爲主的塗膜系統，對片劑進行塗膜處理，Ϊ 到塗覆上所需量之塗膜爲止。塗覆於片劑之塗糢的一般濃度爲 2 % ( w / w )。對原型倂合物片劑配方所進行之體外評估，已確認以用於臨床計劃爲目標的粒子大小分佈，以得到與合倂產物之維克羅那（Micronase )可相提並論的生物利用率。任何批量之格里布利得的粒子大小分佈皆可以三種漸增大小標準來描述：2 5 %過小値，5 0 %過小値（亦爲質量平均粒徑，Μ Μ P )以及7 5 %過小値。臨床計劃包括總共六批格里布利得藥物，彼等之2 5 %過小値在4 一 7 // m範圍內，50%過小値在8—14#m範圍內且75%過小値在1 7 - 2 6 # m範圍內。該六批格里布利得全部都是由同一賣主（Profarmaco)合成得，其中有四批係由 Profarmaco進行微粉化。所生產出該四批物質的粒子大小分佈詳列於下表： (請先間讀背面之注意事項㈣填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1241185 A7 ---------B7_五、發明說明（32 ) 1於臨床計劃之格里布利得藥物批的粒子大小數據批號粒子大小A (單1 ί立爲等效球體直徑，// m ) 2 5 %過小値 5 0 %過小値 7 5 %過小値 1 5 9 2 1 2 5 9 2 1 3 4 8 18 4 5 9 18 由雷射光散射所測量到的粒子大小，方法參考#CRM 85 32 (#SM 2485 33) (請先閱讀背面之注意事項g填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製提議的粒子大小規格包括前文所提及的三種漸增大小標準，其帶有可接受的質量平均粒徑（5 0 %過小値）以及下四分位組（2 5 %過小値）的上限以及上四分位組（ 7 5 %過小値）。該爲格里布利得所建立的粒子大小規格係根據用於生物利用率硏究之格里布利得的粒子大小、各種臨床批組的經驗、市面上所生產之格里布利得之大小分佈的緊密相配性，以及粒子大小方法的精確性。下文所述之粒子大小標準確保格里布利得溶解的再現性以及來自二甲雙胍氫氯酸鹽-格里布利得片劑的生物利用率。 2 5 %過小値不大於6 // m5 0%過小値7 — 1 0 7 5 %過小値不大於2 3 e m

1 · ϋ_ι i^i n m I in 一 0, · ·ϋ n I— n Hi Hi I .% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1241185 A7 B7 五、發明說明（33 ) 實施例3 A · 5份臨床試驗計劃書的總論 (1 )目的 (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁) 下面的硏究係針對2劑量強度之固定倂合二甲雙胍/ 格里布利得產物（記述於實施例1及2 )相對於安慰劑， k寸於無用藥經驗的第2型糖尿病患者（其以飮食及運動未能充分控制血糖）的血糖控制，進行比較。進行評估之固定倂合產物的劑量強度包括二甲雙胍2.5 0 m g /格里布利得1 · 2 5 m g，以及二甲雙胍5 〇〇 m g /格里布利得2 · 5mg。使用糖化血紅素（HbAi。）〔其爲長期血糖控制的黃金標準指標〕，來評定血糖的控制。對於 2 0星期治療期間後（4星期每天一次的穩定劑量、4星期的滴定劑量以及1 2星期的穩定劑量）之偏離基,線之 H b A 1。平均變化，進行比較。將治療階段再多持續1 2 星期，以評估效力的持續性。 #- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對倂合產物與單一治療分支（arms )在4星期之每天一次的穩定劑量後的短期血糖參數，進行比較，以評估固定倂合產物之各別成份的貢獻。單獨與磺醯脲相較之下，固定劑量的倂合物的低血糖症發生率相似，或是單獨與二甲雙胍比較之下，胃腸道不適有減少的傾向，則達到血糖的控制。單獨與任一藥劑相較之下，有害之事件有減少的趨勢，則達到血糖的控制。評估低血糖症、胃腸症候及乳酸酯濃度的傾向。 (2 )硏究進行地點及患者個體群本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -36- 1241185 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 有效的患者係無用藥經驗或在篩選前2星期未進行口服抗高血糖的治療。在美國境內約1 〇〇個硏究進行地點，徵募到最多約8 0 0名患者。適當的患者包括年齡在 3〇至7 8歲之間的男性及女性，患有已確定的第2型糖尿病、葡萄糖耐力減弱或空腹葡萄糖減少，彼等以飮食及運動，無法獲得充分的葡萄糖控制。 (3 )硏究設計及期間此硏究乃一 3 4星期、多中心、任意化的、以安慰劑作對照、雙盲的平行硏究，其附有任意長期、開放式的治療相。 (4 )結果判斷標準 B及C階段的結果判斷標準分析係當3 2星期的任意化治療期間的所有數據都得到後，才進行。 / 效力的主要結果變數係2 0星期任意化治療後，該二倂合治療相對於安慰劑之偏離基線的H b A i。變化。次要的結果包括下列所述者： -在2 0及3 2星期的任意化治療後，比較各治療分支的不適症發生率，尤指低血糖症及胃腸道的副作用。 -在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療分支之達到治療性葡萄糖反應的患者數及比例。 -在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療分支之空腹及餐後二小時的葡萄糖及胰島素降低情況。 B .理論根據本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- --------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項4(填寫本頁) 1241185 A7 B7 五、發明說明（35 ) 二甲雙胍及磺醯脲類（諸如，格里布利得）爲已知之在第2型糖尿病的治療上有效的組合。該二藥物已獲證實在倂用時對於葡萄糖的降低具有協同效果。此二藥物中的任一者皆可單獨用於第一線的單一治療。若任一者的單一治療不充分時，彼等亦可相互倂合使用。目前並沒有用於第一線治療之低劑量倂合物的數據。以固定劑量倂合物片劑的治療，作爲以飮食及運動無法獲得充分控制的第2型糖尿病患者的第一線治療，預期可改善血糖的控制。以較單一治療爲低的劑量，預期可達到血糖的控制，而副作用則與使用各別劑量時，不相上下或發生率較低，且容易服用。此一對於以飮食及運動無法獲得充分血糖控制之第2 型糖尿病患者所進行之任意化雙盲、以安慰劑爲對照的硏究，考驗下列假說： 1 ·將固定劑量之二甲雙胍/格里布利得倂合產物，投予以飮食及運動無法獲得充分之血糖控制的第2型糖尿病患者2 0星期（4星期之在B期間的每天一次穩定地投藥，以及在C期間之1 6星期的治療），與安慰劑相較之下，將使H b A :。顯著地降低。 2 ·將固定劑量之二甲雙胍/格里布利得倂合產物，投予以飮食及運動無法獲得充分之血糖控制的第2型糖尿病患者3 2星期，將會被耐受得很好。 C ·目的 (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁) --------訂-------- % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36 ) (1 )首要的對於二個劑量強度（實施例1及2 )之固定倂合物二甲雙胍/格里布利得片劑在口服2 0星期後的效果，進行比較，該片劑已經針對以H b A i。濃度的降低呈現的血糖控制，相對於安慰劑作了滴定。 (2 )次要的 1 ·在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療分支的安全性及耐受性。與單獨使用磺醯脲時比較，固定劑量倂合物的低血糖發生率類似，或是與單獨使用二甲雙胍時比較，胃腸道副作用降低，可達到血糖的控制。 2·在20星期及32星期後，評估與二甲雙胍單一治療、格里布利得單一治療以及安慰劑療法相較時，對於口服各二甲雙胍/格里布利得倂合物療法的血糖控制呈現治療反應之患者比例。治療性血糖反應將被定義爲F P G <126mg/dL (基於現行之有關FPG的ADA準則）。H b A i。的治療反應被定義爲H b A i。< 7 %。 3.在20星期及32星期後，對於在口服各個固定之倂合二甲雙胍/格里布利得療法所達到之空腹血糖以及餐後2小時血糖與胰島素濃度的降低、以及以二甲雙胍單一治療、格里布利得單一治療及安慰劑所達到的空腹血糖以及餐後2小時血糖與胰島素濃度的降低，進行評估。 4 .評估在投服固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物之後，H b A i。降低的持續性。 5 .評估固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物的長期請先閱讀背 s 之注意事

訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1241185 A7 B7 五、發明說明（37 ) 安全性及效力。 D .硏究設計本硏究爲一多中心、任意化、五分支、平行組、雙盲、以安慰劑爲對照之試驗，其係試驗作爲第一線治療之固定倂合二甲雙胍/格里布利得片劑，在以飮食及運動無法獲得充分血糖控制（HbAh<7%)之第2型糖尿病患者體內的抗高血糖活性。患者係無用藥經驗者，或是在篩選之前的二個月內未進行口服抗高血糖治療。全美約 1 0 0個地點，最多有8 0 0名以飮食及運動無法獲得充分血糖控制（HbAi。在7 - 1 1%之間）之第2型糖尿病患者加入。達到主要結果所需最少的患者數爲總共 5 0 0名，或是每一分支10 0名患者。然而，患者的徵募持續到6個月.，.每一分支徵募到最多1 5 0名患者，以提供額外的安全性資料。本硏究設計包括下列3階段： (1 )階段A -二星期飮食及安慰劑導入相此一起始相包括針對於符合A D A準則之優質熱量（ eucaloric )、維持體重之糖尿病謹慎飮食（prudent diet ) 或均衡飮食（約5 5%之碳水化合物、2 0%蛋白質及 2 5 %脂肪）的飮食指導。用安慰劑，進行多個囊劑及片劑之服用的耐受性。分配家庭用測血糖計及使用指示。 (2 )階段B -四星期雙盲每天一次穩定劑量相由階段B開始任意化、雙盲、平行之四部分的虛潛治療（d u m m y t r e a t m e n t )相。將適當的患者任思分成5組硏 (請先閱讀背面之注意事項却填寫本頁) 裝 ----訂·--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -40 - 1241185 A7 B7 五、發明說明（38 ) -l·!------^裝 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 究分支，包括安慰劑、格里布利得單一治療、二甲雙胍單一治療、以及二個不同劑量強度之固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物（實施例1及2 )。在四星期期間，患者維持每天服藥一次，以便藉由短期血糖參數，評估出倂合產物之各別成份的貢獻。該每天一次穩定服藥的四星期相，藉由短期血糖參數，說明固定倂合產物之各別成份的貢獻。用果糖胺及空腹血糖，評估血糖控制。 (3 )階段C - 2 8星期之雙盲滴定及穩定劑量相經濟部智慧財產局員工消費合作社印製階段C乃任意化、雙盲治療相的延續。在第一個四星期期間，對患者進行滴定（thraUon )，以控制血糖，然後，在2 4星期之穩定劑量治療部分（segment )，維持該劑量。在階段C的第1 6星期，亦即在任意化、雙，盲治療的 2 0星期後，進行主要結果的分析，評估二個倂合治療（實施例1及2 )相對於安慰劑之偏離基線的H b A i。變化。在此時進行此分析的理由在於已有充分的時間讓H b A i 。穩定下來，以及基於安全的理由，因爲在此時，有爲數甚多之經安慰劑治療的患者由於隨著治療期間的延長無法獲得充分的血糖控制，而不得不中止任意化的硏究性藥療。由於缺乏實效而未中止任意化硏究藥物的患者維持在穩定的劑量下共2 4星星以評估效力的耐久性以及收集額外的安全性及耐受性數據。本硏究依然維持爲盲目的且由於缺乏實效而中止任意化硏究藥物的患者適於進行固定倂合產物之長期、開放式治療相。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -41 - 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 ) 該2 8星期相包括起始之四星期的滴定部分，以改善血糖的控制，然後，接著2 4星期的穩定劑量相。在階段 C的第1 6個星期，進行主要結果的分析評估。在視察點 (visit ) C 1至C 8 5開始時，評估患者是否須因血糖控制不足而中止任意化硏究藥物。在視察點C 1 1 3及其後所有的視察點，評估患者是否缺乏效果，直到任意化治療結束爲止。任意化硏究藥物的指定依然維持爲盲目的。維持投服任意化硏究藥物的患者持續在穩定劑量階段下共 2 8星期，以便評估效力的耐久性以及收集額外的安全性及耐久性數據。在視察點C 1 (第〇星期，階段c )或之後，評估患部是否須因血糖控制不足而中止硏究藥療。劑量，此硏究之硏究藥物係定義爲：安慰劑、格里布利得、二甲雙胍、二甲雙胍/格里布利得2 5 0/1 . 2 5mg 及二甲雙胍/格里布利得5 0 0/ 2 · 5mg。爲了達到盲目的目的，本硏究倂入了含有四部分的虛潛設計。符合納入標準但未符合任何排外標準、滿足階段A血糖標準的患者適合加入階段A。

階段A 此階段爲單盲安慰劑的導入，用以試驗攝取多個囊劑及片劑後患者的耐受性，以及對於是否符合含有四部分之虛潛設計，進行評估。患者收到含有四瓶相當於硏究藥物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42· --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 1241185 A7 ----------- 五、發明說明（4〇 ) 之安慰劑的組套。第0星期（視察點A 1 )—患者被指示在其早晨第一餐時’自各瓶中取出一囊劑或片劑服用。第1星期（視察點A 8 )-患者被指示在其一天中的第一餐時，自各瓶中取出一囊劑或片劑服用，並在晚餐時，自各瓶中取出第二個囊劑或片劑服用。階段B : 在單盲導入相（階段A )完成後，合格的患者開始任意化、雙肓治療相（階段B )的治療。在視察點A 1 5 / B 1，將患者任意化爲每天一次在早餐時服用安慰劑、格里布利得2 . 5mg、二甲雙胍500mg、二甲雙胍/ 格里布利得2 5 0 / 1 · 2 5 m g或二甲雙胍/格里布利得500/2 · 5mg。每天一次的用藥維持在穩定的情況下共四星期。階段C : 在四星期之穩定每天一次劑量相（階段B )完成後，患者在2 8星期滴定/穩定劑量治療相（階段c )，繼續相同的任意化治療。在視察點C 1、C 1 5及C 2 9，進行硏究給藥的滴定。該給藥法係在第一個早餐時及晚餐時給藥。所達到的最大可能劑量包括格里布利得1 〇 m g、二甲雙胍 2 0 0 0 m g、二甲雙胍/格里布利得 l〇00/5mg、二甲雙胍/格里布利得2000/ (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) I 」· i tmmm n n 1 aemma ^ ^ i^i mmmmmm ϋ· 05. -Ya % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -43- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241185 A7 ----______B7__ 五、發明說明（41 ) 1 0 m g。在階段c之四星期滴定部分後，患者在剩餘之階段C中，繼續硏究給藥的穩定劑量。一但已達到充分的血糖控制或已達道最大的劑量，則 +再:增加硏究藥物且只有在有經證實之低血糖症出現時，才減少。結果前述硏究所得之結果顯示本發明之低劑量二甲雙胍一格里布利得（2 5 0 / 1 · 2 5 )配方達到與高劑量二甲雙胍一格里布利得（5 0 0 / 2 · 5 )配方至少實質上相等的血糖控制，這有下列所述者爲證： (1 )對於血紅素A 1 c的治療反應，亦即，在第 20星期（圖1、2及3)、在第20及30星期及最後之視察點（圖4及5 ), H b A 1 c降低到7 %以下（自 8 · 2 %的平均基線）， (2 )對於空腹血糖（F P G )的治療反應，亦即，在2 0星期後，F P G (由約1 7 5 m g / d L的基線）降低到小於1 2 6 m g / d L (參見圖6 )， (3 )對於餐後胰島素濃度的治療反應，亦即，餐後胰島素增加了 1 9 一 2 5// i u/mL (微國際單位/ m L )(圖 7 )， (4 )對於餐後葡萄糖上昇幅度（P P G )的治療反應（即，餐後葡萄糖與空腹葡萄糖之間的差），亦即，就 500/2 · 5mg的倂合物而言，在第20星期時，餐本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 - 裝-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁) 1241185 A7

五、發明說明（42 ) 後蔔萄糖上昇幅度增加17·7且就250/1·25的倂合物而言，則增加2 0 · 8，與之相對的有二甲雙胍的 1 5 · 2，格里布利得的6 · 8 (圖8 A及8 B )。同時，使用本發明之低劑量配方（實施例1 )的效力結果係在副作用降低的情況下達到的（圖9及1 〇 )。如圖9所示，使用本發明之低劑量配方（實施例1 ) 的低血糖症發生率爲使用糖尿病治療通用的醫藥實務所採用之先前技藝高劑量配方（實施例2 )所發生者的約1 / 3以下。如圖1 0所示，使用本發明之低劑量配方（實施例1 )的胃腸道副作用較使用糖尿病治療通用的醫藥實務所採用之先前技藝高劑量配方（實施例2 )所發生者的少2 〇 %。，前述結果的討論列於下文。結果g寸論經濟部智慧財產局員工消費合作社印製進行至臨床第2型糖尿病的發展需要時間以及多種生理缺陷的出現，彼等缺陷在大多數之個案被診斷爲患有糖尿病時已存在。一直到最近幾年爲止，第2型糖尿病治療之口服治療的選擇有著相當嚴重的限制。此外，由於疾病隨著時間持續地進行，所有的口服抗高血糖治療皆被預期會變得較無效，而導致患者之血糖控制不足。在傳統上，合倂治療已被指示用於第二線用途，如果單一藥劑的治療被發現爲無效（稱爲「原發性失敗（ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1241185 A7 B7 五、發明說明（43 ) primary failure )」），或是開始有效的藥劑後來被發現無法有效地維持葡萄糖控制（稱爲「次發性失敗（secondary failure )」）。由某一失敗的單一治療轉變爲其他的單一療法尙未被證實可有效地達到血糖控制；只有添加作用機制不同之第二種藥劑的情況已被證實可達到改善的血糖控制。在假定胰島素阻抗性及胰島素分泌之相對缺乏的組合爲第2型糖尿病之病理生理學上的基礎下，則倂合藥劑預期可提供較大的治療可能性。因此，不論是臨床上的經驗或病理生理學上的證據皆支持在疾病進展的早期使用倂合治療。雖然二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物並非新穎的觀念，且如前文已提及者，在美國以外的地方，該倂合物有各種不同形式已用於第一及第二線治療，但是/，將低或中等劑量之倂合治療用於無用藥經驗患者作爲第一線治療的用途，尙未以大型對照臨床試驗，進行硏究。任何抗高血糖治療的目標皆係治療到接近優質血糖的標的（ euglycemic target )，如 A D A 所建議之 H b A 1 c < 7 % 。然而，視糖尿病的患病時間以及該疾病的行進而定，單一藥劑有可能無法提供必須的效力，使即使是剛被診斷出患糖尿病的患者達到期待的目標。在此總論中所呈現的數據提供了證據，證明低劑量之固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物係安全的，且提供了有效之必須的抗高血糖能力，使大多數之無用藥經驗的患者達到A D A〜s所建議的血糖標的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) Μ植經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46 - 1241185 A7 __B7__ 五、發明說明（44 ) 作爲第一線治療，固定倂合二甲雙胍/格里布利得之單一配方（2 0 0 : 1二甲雙胍/格里布利得的比例），係以二種不同的劑量強度，低劑量（二甲雙胍/格里布利得2 5 0 / 1 · 2 5 )及中等劑量（二甲雙胍/格里布利得5 0 0 / 2 · 5 )，來進行評估。該二種劑量強度之固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物係在雙盲硏究中，與安慰劑、格里布利得單一治療及二甲雙胍單一治療進行比較。在各治療分支所達到之平均最終劑量爲約5 . 3 m g之格里布利得、1 3〇7mg之二甲雙胍、5 5 7/ 2 . 78mg 之低劑量（250/1 · 25mg)二甲雙胍/格里布利得固定倂合物以及8 1 8 / 4 . 1 m g之中等劑量（5 0 0/2 . 5mg)二甲雙胍/格里布利得固定倂合物。在用於第一線治療時，與二甲雙胍、絡里布利得或安慰劑比較之下，固定倂合物二甲雙胍/格里布利得的治療在血糖控制上，達到統計上顯著的改善。中間的開放式治療數據確認固定的倂合物治療在更加「血糖多樣化」患者族群的臨床可用性且該治療可用於較長的期間。安全性在用於第一線治療的用途上，二種劑量強度的二甲雙胍/格里布利得倂合物，低劑量（2 5 0 / 1 · 2 5 m g )及中等劑量（5 0 〇 / 2 · 5 m g )，係與安慰劑、格里布利得及二甲雙胍進行比較。在本硏究的雙盲相中，在進行二甲雙胍之單一或合倂治療的患者中，腹瀉係最常發本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁) _ · I 1 I I I I I 訂·---— — — — — % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 1241185 A7 B7 五、發明說明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) 生的副作用。然而，重要的是，在低劑量固定倂合物組中，胃腸道副作用的發生率低於二甲雙胍單一治療組（如圖 1 0所示）。與其他活性治療相較之下，在低劑量固定倂合物組中，因副作用而中止硏究的發生次數亦是最低的。在二組固定倂合物組中，因血糖控制不足所造成的中止都是最低的，且在此硏究中，並未觀察到有嚴重的低血糖症。在中等劑量固定倂合物治療組中，患者呈報有低血糖之偶發事件的次數最多，而低劑量組的發生率較格里布利得單一治療組來得更低（圖9 )。在所有的二甲雙胍組中，皆有發現到乳酸鹽濃度的輕度增加，但是，在此硏究並未有乳酸酸毒症案例的報告。患者若未符合進入雙肓硏究的血糖標準，彼等可直接加入本硏究的開放式相。患者若因血糖控制不足而過早中止雙盲相或在雙盲相結束後，亦可進入開放式相。在本硏究的開放相中，副作用圖譜（profile )係與雙盲相中觀察到的類似，在相同的人體系統中有次數最高的副作用。同樣地，與中等劑量組相較之下，低劑量組呈現出有利的整體安全性圖譜（profUe )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製不論在就新診斷出爲糖尿病的患者或控制不充分的患者而言，在雙盲硏究中所觀察到安全性及耐受性整體型態係如由二甲雙胍及格里布利得之臨床經驗所預期的。在此臨床計劃中，並未觀察到新的或非意料中的事件或實驗上的異常。長期開放式延續的中間分析支持在本硏究之短期相所觀察到的有利整體安全性圖譜。詳而言之，與用於此 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 B7 五、發明說明（46 ) 計劃的其他療法相較之下，低劑量固定倂合物顯示出有利的安全性/耐受性圖譜。 (請先閱讀背面之注意事項41填寫本頁) 效力雙盲、第一線治療證實二組固定倂合物治療組之統計上顯著的血紅素A i。（ H b A i。）平均降低値，由安慰劑降低1 . 3 %以及由基線之降低値爲約1 . 5 %。雖然所有的活性治療組皆達到可接受的血糖控制，但是，與二甲雙胍治療或格里布利得治療相較之下，二組固定倂合物治療組達到較大的H b A i。降低値。在所有的活性治療組中 (格里布利得、二甲雙胍、二甲雙胍/格里布利得2 5 0 /1 .25mg，二甲雙胍/格里布利得500/2 · 5 m g )皆觀察到抗高血糖的持續性，這由雙盲治療,之第 20星期的平均HbAh濃度（6 · 64%、6 · 79% 、6 · 68%、6 · 44%)至第32星期之平均 HbAlc 濃度（6 , 78%、6 · 96%、6 · 87%、 6 · 6 8 % )低於標的之7 %，可獲得證實（圖3及4 ) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間開放式第一線治療數據證明就直接加入硏究的患者而言，基線的平均HbAi。爲10 · 6%，而對於已有可用數據之子集患者而言，所得到之H b A i。的降低爲 3 · 5%,而在26星期期間的平均HbAi。爲7 · 1% 。在直接加入開放式治療的患者中，有8 7 %接受中等劑量500/2·5mg固定倂合物爲起始治療且在中間報 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241185 A7 B7 五、發明說明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 告時，固定倂合物治療的平均劑量爲二甲雙胍/格里布利得1 5 6 9/7 · 8 5mg °對於已完成雙盲治療相且延續到開放式治療相之已有可用之開放數據的患者而言，基線的平均H b A !。爲8 · 3 2 % °對於所有達到1 3星期之治療的患者而言，H b A 1。之平均降低爲1 · 7 6 %，平均HbAi。爲6 · 56%。在完成雙盲治療相且持續到開放式治療相的患者中，有7 8 %接受低劑量（2 5 0 / 1 · 25mg)固定倂合物作爲起始治療，而有2 2%接受中等劑量（5 0 0/2 · 5mg )固定倂合物作爲起始治療。固定倂合物治療的平均劑量爲二甲雙胍/格里布利得 696/3 · 48mg。關於以固定倂合物二甲雙胍/格里布利得作爲第一線治療的任一雙盲試驗中之偏離基線的H b A i。反應，在任一亞族群（年齡、性別、種族）中，皆未有顯而易見之效 .果較高或減低之臨床上明顯的型態。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此臨床計劃亦對於空腹血糖進行評估，以作爲短期血糖控制的參數。雙盲硏究中的F P G結果與H b A i。結果係一致的。作爲第一線治療時，與安慰劑及二甲雙胍相較之下，二組倂合物治療組皆達到統計及臨床上較大的 F P G平均降低値（圖6 )。有觀察到對於固定倂合物之早期反應；治療組之間的差異在雙盲治療的第2星期顯現出，在該時點，患者依然進行起始的滴定且只接受了可能之最高劑量的一半。單一治療反拗患者族群對於1 / 2最高劑量的早期反應證實對於患者所進行的倂合治療以及在 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 1241185 A7 B7 五、發明說明（48 ) 疾病進展的早期使用倂合治療的優點。 H b A i。爲整體血糖控制之普及的判斷標準且其爲血糖的標記，被發現與長期倂發症有關。雖然空腹血糖（目前之診斷糖尿病的標準）係較快且較方便的標記，但其未提供2 4小時週期血糖控制的最佳評估。對於第2型糖尿病而言，非空腹血糖已被顯示且被直覺地認定爲優於 F P G之糖尿病控制的標記，其亦與H b A i。較有關聯。餐後血糖濃度及心與血管疾病之間的重要聯合關係已獲得證實。若正常的血糖爲預防糖尿病之長期倂發症的目標，則追蹤及降低餐後血糖爲改善代謝功能及達到整體血糖控制的合理策略。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製作爲第一線治療時，與安慰組相較之下，二組固定倂合物治療組在絕對餐後葡萄糖上皆被觀察到有統計上明顯較大的平均降低（63-65mg/dL)。與格里布利得（16 — 18mg/dL)及二甲雙胍（18 — 20 m g / d L )單一治療相較之下，絕對P P G的平均降低亦較大（圖8A及8B)。低劑量（22.5mg/dL )及中等劑量（2 3 · 9 m g / d L )固定倂合物治療組之偏離空腹基線的餐後2小時葡萄糖上昇幅度皆僅爲安慰劑（4〇· 3 m g / d L )的5 6 — 5 9 %，格里布利得 (38 · 2mg/dL)的 59 — 63%以及二甲雙胍（ 29 · 5mg/dL)的75 — 8 1%。對於上昇幅度而非絕對値的評估證實格里布利得與安慰劑類似，二甲雙胍所達到之餐後葡萄糖數値較格里布利得及安慰劑所達到者 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 1241185 A7 B7 五、發明說明（49 ) 爲低，且在餐後葡萄係最有力的。由於在群進行倂合物硏究所述結果對於在此疾病視野。由常被硏究之無法預測則述結果。於第一線治療硏濃度（圖7)。與安組皆在葡萄糖負荷存增加。在與格里布利合物（1 4 · 6 // i 下的胰島素反應上增之下，二組固定倂合糖上昇幅度的降低上，低劑量倂合物本發明之前，未有在無藥經驗患者族得到的臨床數據被發表出來，所以前階段之治療法選擇的衝擊帶來了新的第二線治療族群所觀察到的變化確實究中，評估空腹及餐後狀態的胰島素慰劑相較之下，二組固定倂合物治療在下的胰島素反應上有統計上顯著的得單一治療相較之下，低劑量固定倂 u/mL)治療組在葡萄糖負荷存在加較多，且與二甲雙胍單一治療比較物

L 請先閱讀背之注意事項』

f * 5衣本 . 頁I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製治療組被觀察到在葡萄糖負荷存在下的胰島素反應上增加較多。當將各治療組之活性治療的平均劑量列入考慮時，在固定倂合物治療的情形下，不能僅以磺醯脲成份來解釋胰島素的反應。此一臨床數據支持以單離之胰臟胰島細胞所進行之臨證前作業（work )，其教示二甲雙胍能預防胰島細胞的高血糖性去敏化。生理上及適當之增加的胰島素反應與對應之葡萄糖上昇幅度上的較大程度增加的組合說明該倂合物改善胰島素對於葡萄糖負荷反應的效率、保存 /3細胞的功能以及改善胰島素的敏感性。除了積極地治療上升的血壓及脂肪濃度之外，管理第 2型糖尿病患者的基本目標爲儘可能地達到接近正常的血本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 1241185 A7 B7 五、發明說明（50 ) 糖濃度或達到血糖的治療標的。在患者達到治療標的的頻率較高及絕對H b A i。的降低較多此二方面，固定倂合物治療的反應較大。作爲第一線治療時，在2 0星期的雙盲治療之後，進行固定倂合物治療之患者達到H b A i。^7 %之血糖標的的患者頻率較高（6 6% - 7 1%)，相較之下，磺醯脲單一治療爲60%，二甲雙胍單一治療爲5 0 %，安慰劑爲2 0 %。在各固定的倂合物組中，有大約 2 8 %的患者偏離基線之H b A i。的減少大於2 · 0 %，相較之下，各單一治療組爲16%—17%,安慰劑爲3 %。値得注意的是，這些標的並非僅是單純地以總劑量較高的療法達到的，而是以較低劑量的互補成份達到的。各個第一線治療分支所達到的平均終劑量大約爲格里布利得 5 · 3 m g，二甲雙胍1 3 0 7 m g，低劑量倂合物 557/2 · 78以及中等劑量倂合物818/4 · 1。就片劑別的H b A i。變化來看，以固定倂合物治療所觀察到的型態並無法由病理生理學的觀點預測得到。這說明了所有的劑量濃度對於標的都有明顯的反應且對於較高劑量的需求與較高的基線H b A i。相關聯。由高達7 · 5 m g 總劑量的格里布利得可偵測到類似的型態；由二甲雙胍治療未能觀察到任何明顯的型態。所呈現出的數據支持作爲第一線治療劑之低劑量固定倂合物二甲雙胍/格里布利得最可能使患者達到治療標的，不管他們的基線H b A 1。有多高。就二組的倂合物治療而言，基線濃度較高之患者之偏離基線的H b A i。增加量本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事3填寫本頁) 丨裝 ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51 ) 皆較大。以格里布利得、二甲雙胍或安慰劑皆未觀察到有該一現象且由其他單一治療也無法預知。這證實了基線 H b A i。濃度大於9 %時達到治療血糖標的所需之組份的貢獻。就基線H b A i。濃度< 9 %的情況而言，單一治療呈現出對於血糖反應的停滯期，然而，在基線H b A i。濃度< 9 %的情況下，固定倂合物治療卻在H b A i。的降低上有額外的增加。對於所有在加入開放式第一線治療相時已有至少兩個時點之可用數據的患者而言，基線的平均H b A i。爲 9 · 45%。在第13、26及39星期時，約有50 — 5 5 %的患者已達到7 %以下的H b A i。，另外有3 0 % 已達到< 8 %的H b A :。。使用倂合物治療時，可預期得到該反應速率及H b A i。降低的變化規模，但是,，使用單一治療的抗高血糖劑時，卻難以觀察到。基本的議題在於 ,哪種起始抗高血糖治療可使最高比例的患者達到 H b A t。< 7 %的血糖標的。該數據加強了對於目前之第 2型糖尿病治療範例進行再評估的需要以及在疾病的進展過程中，早點換用倂合物治療的需要。除了二甲雙胍單一治療之外，在所有的抗高血糖劑的使用時，一般都觀察到體重的增加。雖然血糖控制獲得改善，由於能量被保存下來，而非因代謝控制不佳而喪失，所以，體重的增加事實上是在預期中的。在本臨床計劃中，對於固定倂合物治療，所觀察到之最小限度的早期體重增加爲1 - 2公斤，這與在第一線格里布利得單一治療所 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

· i-i n n ϋ —-Ι i-ϋ n 一δ,γ 雇 Η"·· I I #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1241185 A7 B7 五、發明說明觀察到的2 始之最小限增力口。總而言言，任何之。由於已將外，對於反者族群未有將平均H b 的患者，在酸甘油酯） (52 ) 公斤體重增加係相度的增加後，體重之，就血脂肪數値治療組之間都沒有最嚴重的患者排除應較小的變化可能充足的血糖控制， A i e降低到8 · 2 血脂肪數値（總膽上並無負面的效果當的。在雙盲治療中，在起保持穩定，並未隨著時間而 (plasma lipid profile )而臨床上或統計上顯著的差異在以安慰劑爲對照的試驗之無法察得。第一線治療的患但是，飮食及運動已成功地。經固定倂合物治療法治療固醇、LDL、HDL及三，或是與經安慰劑或格里布請先閱讀背面之注意事項再填寫賣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利得及二甲雙胍單一治療中任一者治療的情況相較之下，並無顯著的差異。，由於對糖尿病控制及長期倂發症速率之間的關係有較深的瞭解，現今之糖尿病的目標係在於達到及維持儘可能接近正常的血糖。針對於多個缺點，使用作用機制具協同性或互補的藥劑以達到治療血糖標的在直覺上係有意義的。對於第2型糖尿病之自然沿革（natural history )的增進瞭解教示，目前之在實行更積極的治療策略之前讓「失敗」發生的治療範例必須重新檢討。因此，若欲達到目標並予以保持，則低劑量倂合物治療的早期使用（尤其係當低劑量產生較佳的耐受性時）似是一重要的治療手段。在本發明中進行評估的固定倂合物可使用較低的劑量且易於用於單一實體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 1241185

五、發明說明（53 ) 低劑量固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療在以飮食及運動未獲得充分之血糖控制的第2型糖尿病患者體內，係安全且可有效地達到與維持血糖控制。在糖尿病進展的早期使用倂合物治療，對於在更積極、但臨床上合理之治療策略確立之前允許逐步治療失敗之傳統治療範例，似爲一臨床上合理的選擇。雖然在此短期的硏究中未進行評估，但是，儘可能達到接近正常的血糖標的之策略有可能對於糖尿病病程之進展的減緩帶來衝擊，且延遲長期糖尿病倂發症的開始。若投予反拗的單一治療患者族群，則二甲雙胍/格里布利得的固定倂合物會造成血糖控制有臨床上顯著的改善，但卻未有證據顯示有不利的代謝作用或安全上的疑慮。無臨床上顯著的低血糖症、對於血脂肪無負面的影響且早期體重的增加有限，之後，隨著時閒體重保持穩定。二甲雙胍與磺醯脲倂合物的協同作用係已知的；二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物可有效改善血糖控制且爲抗高血糖行列中的合理選擇之一。固定倂合物想當然地可減化投藥、更加方便，因此使得患者更能夠服從治療 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝

I ϋ tmt 一：OJ ·ϋ ·ϋ ϋ n ϋ ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製示旨量劑低時療治線 1 第之者患驗經藥用無爲作量 < 劑到始達起到爲直將，物定合滴倂行定進固量 } 劑 g於 m 對 5 , CXI 者 .示 1 指。 \ 所1C ο 如 A 5 應 b 2 ， Η

論結總I 後的然％本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 1241185 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54 ) 在本臨床計劃中所提示之供評估固定倂合物二甲雙胍 /格里布利得用於第2型糖尿病患者作爲第一線治療的安全性及效力數據確認了以下各點： •對於固定倂合物二甲雙胍/格里布利得而言，與二甲雙胍、格里布利得及安慰劑相較之下，其因爲高血糖而退出治療之患者百分比較低。 •與二甲雙胍/格里布利得500/2.5mg相較之下，將二甲雙胍/格里布利得250/1·25mg用於第一線治療（圖9 )時較不常發生低血糖症及低血糖症的症狀。 •就用於第一線治療而言，與二甲雙胍/格里布利得 500/2·5mg及二甲雙胍相較之下，使用二甲雙胍 /格里布利得2 5 0 / 1 · 2 5 m g時之與固定倂合物有關聯之胃腸道不適的發生率最低（圖1 0 )。 •在接受長期開放式固定倂合物二甲雙胍/格里布利得的患者體內未發生新的或非預料中的不利事件或實驗上的異常。 •與安慰劑、格里布利得及二甲雙胍治療相較之下，正如所有的血糖參數（HbAi。、餐後葡萄糖、空腹葡萄糖及果糖胺）的降低幅度皆較大的證據所證明者，任何劑量強度的固定倂合物二甲雙胍/格里布利得皆具有顯著較佳的效力。 •正如餐後血糖及胰島素上昇幅度所證明地，低劑量倂合物在鎖定多個代謝缺點以改善Θ細胞功能及胰島素敏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 釋 ϋ II n ϋ n · I ϋ ϋ n ϋ ϋ H · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 1241185 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------—_ B7 ___五、發明說明（55 ) S t生而達到代謝功能的改善及血糖的控制上，具有協同效果。 •進行固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療的患者達到H b A !。%之血糖治療目標的頻率較高。 •與安慰劑、格里布利得及二甲雙胍治療相較之下，在任何基線H b A i。下，血糖皆有效地降低至治療標的。作爲起始治療時，格里布利得及二甲雙胍對於基線 H b A !。濃度> 9 %的情況，呈現出一血糖反應停滯期，而固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療在基線H b A 1 c 濃度> 9 %的情況下，H b A χ。的降低幅度卻額外地增加了。 •固定倂合物治療對於脂肪數値（總膽固醇、L D L ' H D L及甘油三酸酯）無負面的效果或與安慰劑、格里布利得治療或二甲雙胍治療之間無顯著的差異。 •固定倂合物二甲雙胍/格里布利得2 5 0 / 1 · 2 5 m g的有利效力及耐受性支持其用於第一線治療中作爲起始劑量。前述結果明白地顯示，用本發明之低劑量二甲雙胍/ 格里布利得配方（2 5 0/1 · 2 5mg )來治療糖尿病，所得到的效力與較高劑量形式（5 0 0 / 2 · 5 m g ) 者至少相等，而所造成之副作用卻減輕了。 C請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁)

I --------訂·-------- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58-

Claims

1241185 A8 B8 C8 D8 正六、申請專利範圍附件2: 補无第89 1 22629號專利申請案中文申請專利範圍無劃線替換本民國92年5月28日修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 一種供無用藥經驗患者作爲糖尿病第一線治療之低劑量藥學調和物，包括二甲雙胍與至少一或多種其它抗糖尿病劑之低劑量倂合物’該其它抗糖尿病劑爲一或多種的類胰增血素的肽- l(GLP-l)、非噻唑啶二酮的ppar α/γ雙重激動劑、美格立提尼得（megltimide)及aP2抑制劑，該調和物與使用實質上較高量的二甲雙胍和其它抗糖尿病劑之調和物相比，在治療無用藥經驗患者的糖尿病上提供至少實質上相等的功效，但實質上減低副作用，其中二甲雙胍的劑量爲一數量以提供每日給藥劑量在範圍從160mg至75 0mg之內。 2. 如申請專利範圍第1項之低劑量藥學調和物，其中其· 它抗糖尿病劑爲一或多種的類胰增血素的肽-l(GLP-l)或非噻唑啶二酮的PP AR α/γ雙重激動劑。 3 .如申請專利範圍第1項之低劑量藥學調和物，其中其它抗糖尿病劑爲一或多種的阿卡玻思（acarbose)或胰島素。 4. 一種供無用藥經驗患者作爲糖尿病第一線治療之低劑量藥學調和物，包括二甲雙胍與至少一或多種其它抗糖尿病劑之低劑量倂合物，該其它抗糖尿病劑爲一或多種的類胰增血素的肽-](GLP· 1)、非噻唑啶二酮的PP AR . α/γ.雙重激動劑、美格立提尼得（megltimide)及aP2抑制劑，該調和物與使用實質上較高量的二甲雙胍和其它抗糖尿病劑之調和物相比本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） .I - m —.1 n n n I— —ϋ I f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1241185 A8 Βδ C8 D8 S2. 六、申請專利範圍，在治療無用藥經驗患者的糖尿病上提供至少實質上相等的功效，但實質上減低副作用，其中二甲雙胍的劑量爲一數量以提供每日給藥劑量在範圍從175mg至600mg之內.。 5 .如申請專利範圍第4項之低劑量藥學調和物，其係被設計投予以提供每日1至4次二甲雙胍的數量在範圍從 5 5mg至5 0〇mg之內，每日二甲雙胍的最小量爲175mg，及每日二甲雙胍的最大量爲600mg。 6.如申請專利範圍第4項之低劑量藥學調和物，其中二甲雙胍及其它抗糖尿病劑是單一劑量形式。 ’ 7 .如申請專利範圍第4’項之低劑量藥學調和物，其中二 .甲雙胍的存在量在範圍從150至400mg之內，以提供每日給藥劑量從175至600mg的二甲雙胍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -2-