BG106732A

BG106732A - Фармацевтичен състав с антидиабетично действие и метод за лечение на диабет

Info

Publication number: BG106732A
Application number: BG106732A
Authority: BG
Inventors: Beth PIPER
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2002-05-22
Publication date: 2003-02-28
Also published as: CN101273981A; LV12907B; ZA200203367B; US20020183345A1; CN102283853A; CZ20021547A3; RU2002113764A; IL149138A0; RU2276604C2; NO20022086L; LT2002062A; UY26425A1; KR20020050253A; KR100769786B1; GEP20053539B; CN101273981B; CN100386114C; MY136636A; SK4992002A3; ZA200203368B

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, по-специално за лечение на неприемали лекарство пациенти с диабет тип II. Съставът включва комбинация от метформин в намалено количество в сравнение сизползваното при обичайната медицинска практика, по-малко от 800 mg на ден, и най-малко едно друго антидиабетично средство като сулфонил урея, например глибурид. Фармацевтичният състав има приблизително еквивалентна ефективност на антидиабетичните лекарствени форми, съдържащи метформин и прилагани вединични форми за еднократно дозиране, които обикновено се предписват за първа линия на терапия прилечение на диабет, но значително са намалени страничните ефекти, такива като хипогликемия и/или гастроинтестинални увреждания. Изобретението се отнася и до метод за лечение на диабет у неприемали лекарство пациенти с помощта на посочения състав за намаляване на инсулиновата резистентност и/или глюкозното отклонение след обедното хранене и/или хемоглобин 1Ас, и/или повишаване на инсулин след обедното хранене.

Description

2150/02-PC

ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ С АНТИДИАБЕТИЧНО ДЕЙСТВИЕ И МЕТОД И МЕТОД ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТ ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав с ниска доза за ттечение на диабет от тип 2 у не приемали лекарство пациенти, който включва метформин (за предпочитане използуван в намалено количество, в сравнение с това, използувано в обикновенно приетата медицинска практика) и едно друго антидиабетачно средство, такова като сулфонил урея, например, глибурид, който състав има по същество еквивалентна ефикасност при лечението на диабет от тип 2, в сравнение със съдържащите метформин антидиабетични състави съгласно предшествуващото състояние на техниката, но със значително намалени странични ефекти, и до метод за лечение на диабет, използуващ такива състави.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Бигуанидното антихипергликемично средство метформин описано в U. S. Patent № 3,174,901 е 6 обръщение в търгов-

ската мрежа в САЩ под формата на неговата хидрохлоридна сол (Glucofage®), Bristol-Myers Squibb Company).

Диагностицирането и справянето със захарна болест от тип 2 бързо претърпява прогресивни изменения. Днес нашироко се приема, че гликемичния контрол дава различия. Целта на диабетичното лечение днес е да се постигне и да се задържи колкото е възможно по-близко до нормална гликемия, за да се предотвратят дългосрочни микросъдови и макросъдови усложнения от повишена кръвна захар. Диагностицирането на диабет претърпя съществени изменения, както е очевидно от новото ръководство за ADA диагностициране и класифициране. Оралните терапевтични опции за лечението на захарна боласт от тип 2, до сега бяха строго ограничени. Преди 1995 г, сулфонил уреята си оставаше главното от оралните диабетични средства в Съединените Щати. Сулфонил уреята действува върху един механизъм на хипергликемия чрез увеличаване на секретирането на инсулин от бета клетките. От 1995 г, три нови класа от средства подпомогнаха антидиабетичното въоръжение за справяне с хипергликемия. Метформин, бигуанид, действува върху допълнителен механизъм на хипергликемия чрез инхибиране на произвеждането на чернодробна глюкоза и подпомагане на периферното усвояване на глюкоза, и поради това понижава инсулиновата резистентност; тиазолидиндиони, такива като троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон понижават периферната инсулинова резистентност; а инхибитори на алфа-глюкозидаза, такива като акарбоз и миглитол спомагат за контролирането на глюкозното отклонение след обедното хранене, чрез забавяне абсорбирането на хранителните въглехидрати. Ц^ичките тези средства са показани като монотерапия, и някои са показани за използуване в комбинирана терапия,

обикновенно, след като е установено, че монотерапията е неадекватна.

През 1995 г., метформина се прибави към терапията със сулфонил урея у η пациенти, при които не се постига гликемичен контрол чрез монотерапия със сулфонил урея, и се установи, че двете средства имат забележителен ефект върху гликемичния контрол, или върху понижаването на хемоглобинAI с. Различните механизми на действие върху поставената на прицел хипергликемия са похвални, и правят комбинираното използуване атрактивен и рационален курс на действие. Данните от предписаните рецепти разкриват, че приблизително 60 % от използуването на метформин е в комбинация със сулфонил урея.

Примерите за комбинации на метформин и сулфонил уреята глибурид (също така се споменава като глибенкламид) са описани в следващите литературни справки.

(1) WO 97/17975 published May 22, 1997, (Barelli et al, Istituto Gentili S. P. А.) (тук по-долу като Barelli et al,) описва комбинация от глибенкламид и метформин в тегловно съотношение 1:100, така както и да осигури дневна доза от 15 mg глибенкламид и 1500 mg метформин, използуван за атака на диабет от най-тежки случаи, по-специално в случаи на вторичен неуспех, до комбинация от глибенкламид - метформин HCI в тегловно съотношение по-високо от 1:100.

(2) Vigneri et al, Treatment of NIDDM Patients with Secondery Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabet & Metabolisme, 1991, 17, 232-234, описва използуване на комбинация от 1,5 g /дневно метформин и 15 mg/ дневно на глибурид за лечение на NIDDM пациенти с вторичен неуспех до 15 mg/ дневно глибурид.

• · • · (3) Higginbotham et al, Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, описва лечение на пациенти с диебет, които вече са получавали от 10 mg до 20 mg на ден глибенкламид, с 500 mg метформин два пъти на ден.

Higgenbotham et al заключават “че в избраните диабетици, чието състояние е неадекватно контролирано чрез лечение със сулфонил урея, значително подобрение в контролирането на диабета може да се постигне посредством добавяне на метформин в ниски дози от по 500 mg два пъти дневно.” ф (4) U. S. Application Serial № 09/353,141, filed July 14, 1999 (базиращ се на European application № 98401781.4, filed July 15, 1998) описва състави, съдържащи метформин и глибурид, където глибуридът е в по-специални размери на частичките, както е описано тук по-долу.

Литературни справки, които описват комбинации на метформин и глипизид включват следното:

(1) Лечение с комбинация глипизид/метформин редуцира прилепването на липопротеини с ниска плътност към артериалните протегликани в DIDDM, Edwards et al, Diabetes, (46, Suppl.

£ 1,45A, 1997).

(2) Комбинация от глипизид/метформин нормализира глюкозата и подобрява чувствителността към инсулин при средно добре контролирана хиперинсулинемия. Cefalu et al, Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).

(3) Ефекти от лечение с комбиннация глипизид/метформин върху окисляемостта на LDL в NIDDM, Crouse et al, Circulation, (94, № 8, Suppl., I508, 1996).

• · • е • · ♦ · · · · · ···· ···· ·· ·♦· ·· ···· (4) Чувствителността към инсулин се подобрява след монотерапия с глипизид и комбинация с метформин, Cefalu et al, Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Лечение c комбинация метформин - сулфонил урея при пациенти с NIDDM във Fair to Poor Glycemic Comtrol, Reaven etal, J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, № 5, 1020-26,1992.

(6) Лечение c комбинация глипизид/метформин при NIDDM, Hollenbecketal, Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Орално антидиабетично комбинирано лечение със сулфонил уреи и метформин, Haupt et al, Med. Welt. (40, № 5, o 118-23,1989).

(8) Вариация върху липемичен модел при диабетици след лечение с комбинация от глипизид и метформин, Ferlito et al, PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.

(9) Резултати от комбинация на глипизид и диметилбигуанид в 40 случая на диабет, Parodi et al, GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Други комбинации на метформин и друго антидиабетично средство се описват в следващите литературни справки:

(1) U. S. Patemt No. 5,631,224 to Efendic et al описва

C комбинация от метформин c GLP - 1 (7-36) амид, или GLP - 1 (7-37), или негов фрагмент.

(2) WO 98/57634 (SKB) описва метод за лечение на диабет, използуващ комбинация от тиазолидендион и метформин. Тиазолидендионът може да е троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, или енглитазон, и може да се използува в дози от 2 до 12 mg на ден, докато метформина може да се използува в дневни дози “от порядъка на до 3000 mg на ден, в единични форми за еднократно приложение от по 500 mg (например, 2 до 3 пъти дневно), или 850 mg (2 пъти дневно), един пример за • · ·· • · · · ··· · · · • ···· · ♦ · ♦ · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·♦ ···· дозиране на метформин е опаковка от 500 mg, давана до 5 пъти на ден”.

(3) EP 0749751А2 (Takeda) описва комбинация от тиазолидендионово средство, усилващо чувствителността към инсулин (такъв като пиоглитазон), и метформин.

Нито една от горните литературни справки не предлага използуване на диабетични комбинации, съдържащи метформин за първа линия лечение на не приемали лекарство пациенти.

Няколко фиксирани комбинации от метформин и глибурид © (глибенкламид) понастоящем се продават извън САЩ. Те включват (1) комбинации от 400 mg метформин/2,5 mg глибенкламид (Boehringer’s Bi-Euglucon в Argentina, и Bi-Euglucon М в Италия; Guidotti/Menarini’s Glibomet в Доминиканската Република и в Италия; HMR’s Normell в Гърция и Hoehst’s Suguan-M в Италия; Sun Pharma’s Glucored в Индия; Monsanto’s (Searle’s) Benclamet в Индия; Guidotti’s Glibomet в Ливан; Berlin Chemie/Menarini’s Glibomet в Словашка Република, и Roche’s BiEuglucon в Уругвай); (2) комбинации от 500 mg метформин/5 mg глибенкламид (Sun Pharma’s Glucored в Индия; Monsanto’s © (Searle’s) Benclamet в Индия, USV’s Duotrol в Индия; и

Lakeside’s (Roche) Bi-Euglucon M5 в Мексико); (3) комбинации от 500 mg метформин/2,5 mg глибенкламид (Molteni’s Glibomide в Италия, Lakeside’s (Roche) Bi-Euglucon М в Мексико и Scabo’s Dublex в Уругвай); и (4) 1 g метформин/5 mg глибенкламид (Silanes Sil-Norboral в Мексико).

Маркировката за Glucophage® (Bristol-Myers Squibb’s метформин), в Physician ’s Desk Reference 1999, в “Показания и използуване”, показва, че Glucophage може да се използува едновременно със сулфонилурея. Също така се посочва в

• t • * ·· • ·· • · · •· · ·· ···· “Дозиране и приложение” “едновременна терапия с Glucophage и орална терапия със сулфонилурея”, че “ако пациентите не

отговорят до четири седмици на максималната доза от монотерапия с Glucophage, заключението, което трябва да се направи, е за постепенно прибавяне на сулфонилурея орално, като Glucophage продължава с максимална доза.... С едновременна терапия от Glucophage и сулфонилурея, желаният контрол на глюкоза в кръвта може да се постигне чрез регулиране на дозата на всяко едно от лекарствените средства. Обаче, би трябвало да се направят опити да се идентифицира максималната ефективна доза на всяко едно от лекарствата, за да се постигне тази цел.” Препоръчителната схема на дозиране за Glucophage е начална форма за еднократно дозиране от 500 mg два пъти на ден, или 850 mg веднъж на ден, като дозирането се повишава с нараствания от по 500 mg на седмица, или 850 mg на всеки 2 седмици, до общото 2000 mg на ден.

Съдържанието на опаковката за Bi-Euglucon М и Suguan М в Италия (400 mg метформин/2,5 mg глибенкламид) показва, че тези лекарствени комбинации се използуват в клас първи, или втори на резистентност към сулфонил урея [това е както втора, или трета линия на лечение], и че се използуват дозирания от % таблетка на ден, повишавайки с % таблетка през интервал, съгласно гликемичните вариации, до 4 таблетки на ден.

Съдържанието на опаковката за Glibomet (400 mg метформин/2,5 mg глибенкламид) и Glibomide (500 mg метформин/2,5 mg глибенкламид) в Италия показва, че тези лекарствени комбинации се използуват за лечение на диабет от тип 2, който е не-контролируем, или не може да се контролира само

единствено с диета, или с диета и сулфонил урея [това е като първа линия терапия на втора линия терапия].

Съдържанието на опаковката за Glibomet в Италия показва дневна доза от 2 таблетки, което се равнява на 800 mg метформин и 5 mg глибенкламид, до 2 грама метформин. Съдържанието на опаковката на Glucomide в Италия показва дневна доза от 2 капсули, което се равнява на 1000 mg метформин, до 2 грама метформин, и 5 mg глибенкламид.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ф Съгласно настоящето изобретение, предоставя се фармацевтичен състав с ниска доза, която включва комбинация от метформин и най-малко едно друго антидиабетично средство, което за предпочитане е глибурид, който състав осигурява по същество най-малко еквивалентна ефикасност при лечение на диабет у не приемали лекарство пациенти (при първа линия на ле-чение), като се правят комбинации на метформин и другото анти-диабетично средство, използувано в значително по-високи дози от предписваните в обичайната медицинска практика за първа линия терапия при лечение на диабет. Обаче, изпол• зуването на фармацевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението води до съществено редуциране на страничните ефекти, в сравнение със същата комбинация, използувана в повисоките дози, които обикновенно се предписват.

Трябва да се разбере, че съставът с ниска доза съгласно изобретението включва “ниска доза” на най-малко една от активните антидиабетични лекарствени съставни части, което е по-ниска доза, отколкото дозирането за такова лекарствено средство, предписвана в обичайната приета медицинска практика за първа линия на терапия при лечение на диабет. И така,

горният фармацевтичен състав с ниска доза включва ниска доза метформин, както се дефинира тук по-долу, или ниска доза на друго антидиабетично средство, както е дефинирано тук подолу, или ниска доза както от метморфин, така и от другото антидиабетично средство, както е дефинрано тук по-долу.

Съгласно настоящето изобретение, ефикасност при терапия от първа линия на лечение на диабет у не приемали лекарство пациенти се постига, като се използува фармацевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението, като дневната доза на метформина може да се използува като дневна доза, която обикновенно се предписва от обичайната медицинска практика за първа линия терапия при лечение на диабет, и за предпочитане, в границите, които съдържат начална дневна доза толкова ниска, колкото една пета от началната дневна доза метформин, използувана в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневна поддържаща доза приблизително две-трети от дневната поддържаща доза метформин, използувана в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет.

Фармацевтичният състав с ниска доза съгласно изобретението по-предпочитано съдържа метформин, като дневната доза метформин е в границите, които съдържат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително 25 % до приблизително 60 % от началната дневна доза метформин, която се използува обикновенно в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет, до дневна поддържаща доза от приблизително 40 до приблизително 60 % от поддържащата доза, която обикновенно се използува в обичай-

• · ·· · · · · ····*··· ·· ·♦· ·· ···· ната медицинска практика при терапия от първа линия на лечение на диабет.

И така, в същност, фармацевтичният състав с ниска доза съгласно изобретението се използува при терапия от първа линия за лечение на диабет в дневна доза, която да предоставя по-малко от 800 mg метформин на ден, за предпочитане не повече от приблизително 750 mg метформин на ден, по-предпочитано не повече от приблизително 600 mg на ден, и наймалко (начална доза) приблизително 160 до приблизително 225 mg на ден, в единична форма за еднократен прием, или разделена на отделни приеми от една до четири таблетки на ден.

Другото антидиабетъчно средство (което за предпочитане е сулфонил урея, за предпочитане глибурид), може да се използува в дневна доза, предписвана обикновенно в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, и за предпочитане се използува в дневна доза в границите, които съдържат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на другото антидиабетъчно средство, което се използува в обичайната медицинска практика за лечение на диабет, до дневна поддържаща доза приблизително две-трети от дневната поддържаща доза на другото антидиабетъчно средство, което се използува в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет.

Другото антидиабетъчно средство за предпочитане в границите, които съдържат начална дневна доза толкова ниска, колкото 20 % до 60 % от начална дневна доза на такова друго антидиабетъчно средство, използувано в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диа·· ·· ·4 ->··· • · · · · и► • · · ···· • · · · ·· • · · ·· ···· ···· ·· ··· бет, до дневна поддържаща доза от приблизително 40 до приблизително 60 % от дневната поддържаща доза на такова друго антидиабетъчно средство, която се използува в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.

Горната дневна доза за другото антидиабетъчно средство (което за предпочитане е глибурид) включва начални дневни дози на такова друго антидиабетъчно средство (например, 0,1 до 1,5 mg глибурид) до максимална до дневна поддържаща доза, която обикновенно се предписва в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет. Когато се касае за глибурид, дневната доза за предпочитане е до две-трети от дневната доза, която обикновенно се предписва в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, което е до 4,5 mg, за предпочитане до приблизително 3,75 mg глибурид на ден, в единична форма за еднократно дозиране в един прием, или на отделни приеми от една до четири таблетки на ден.

Термините “комбинация с ниска доза”, “лекарствена форма с ниска доза”, “фармацевтичен състав с ниска доза”, както се използуват тук, в предпочитаната форма съгласно изобретението, се отнася до форма, която включва метформин в начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително еднапета от началната дневна доза метформин, предписвана обикновенно в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия за лечение на диабет, до приблизително две-трети от поддържащата дневна доза метформин, която обикновенно се предписва в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия за лечение на диабет. Горната дневна доза метформин включва начална дневна форма за еднократно ·· • · в Ь*?·· · · · • ···· · · · · · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· дозиране метформин (например, толкова ниска като 160 mg) и форми за дозиране на метформин, титрувани до максимална поддържаща дневна доза от порядъка на по-малко от приблизително 800 mg на ден, за предпочитане по-малко от приблизително 750 mg на ден; и друго антидиабетъчно средство, използувано в количества, посочени тук.

До сега, комбинации на метформин и друго антидиабетично лекарство, например, сулфонил урея, такава като глибурид, се използуваше обикновенно, с няколко изключения, като терапия от втора линия на лечение на диабет от тип 2. © Обикновенно в обичайната медицинска практика за дневната доза на такава терапия от втора линия се използуват точно фиксирани комбинации от метформин и глибурид в границите от 3 до 4 таблетки, съдържащи 400 до 500 mg метформин, и 2 до 2,5 mg глибурид, или приблизително 12,00 до 2000 mg метформин и 6 до 10 mg глибурид на ден.

Както се посочва по-горе, относно глибомет и глюкомид (фиксирани комбинации на метформин и глибурид) продавани в Италия, тези комбинации могат да се използуват като терапия от първа линия (не приемали лекарства пациенти) в дневна © доза от 800 до 1000 mg, до 2 грама метформин и 5 mg глибенкламид (глибурид). Тази дневна доза се отнася до използувания тук термин “форми за дозиране, които обикновенно се предписват в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет”, или като форми за дозиране на “в предшествуващото състояние на техниката”, или “дневна доза съгласно предшествуващото състояние на техниката”.

Горните форми на дозиране могат да се включат в термина “форми за дозиране, които обикновенно се предписват в

обичайната меди-цинска практика за терапия от първа линия за лечение на диабет”.

Съгласно посоченото по-горе, относно Boehringer’sBiEuglucin М и Hoechst’s Suguan M (фиксирани комбинации на метформин и глибенкламид), продавани в Италия, тези комбинации се използуват като терапия от втора линия за лечение с начална дневна доза % таблетка, което е 200 mg метформин и 1,25 mg глибенкламид. Първите стартиращи, или начални ниски дози се използуват, за да се определи дали пациентът може да понася лекарствата, и тези дози се титруват постепенно, като се повишават с % таблетка на определено време, до 4 таблетки на ден, докато се достигне ефикасното дозиране. Първата начална дневна доза от 7z таблетка, или 200 mg метформин и 1,25 mg глибенкламид не се разглежда от Boehringer и Hoechst, и лекарите предписват тези лекарства като “форми на дозиране, които обикновенно се предписват в обичайната медицинска практика за лечение на диабет”.

Изненадващо се установи, че използуването на комбинацията от метформин и глибурид съгласно настоящето изобретение предоставя следващите предимства. Метформин с ниска доза е антитяло на инсулин, и намалява инсулиновата резистенност в черния дроб, мускулите и панкреаса. Комбинацията с ниска доза метформин - глибурид действува върху панкреаса като антитяло за глюкоза; тя понижава токсичността на глюкозата в панкреаса, и подобрява функцията на панкреаса.

Освен това, съгласно настоящето изобретение, предоставя се метод за лечение на диабет, по-специално на диабет от тип 2, у не приемали лекарства пациенти хора, който включва етапа на приложение върху не приемали лекарства пациенти, нуждаещи се от лечение, като терапия от първа линия на

9999

99

9 9 «· 999

9

99

9 9 · • · • ·

999

9 9· •· ·

9 99

99 • 9 9 9 99 лечение, терапевтично ефективен фармацевтичен състав с ниска доза съгласно изобретението, който включва комбинация от метформин и най-малко едно друго антидиабетично средство (за предпочитане глибурид), в дози, както са описани тук, като тази комбинация предоставя по същество най-малкото еквивалентна ефикасност при лечение на диабет у не приемали лекарства пациенти, както правят комбинации от метформин и посоченото друго антидиабетично средство, използувани във форми за дозиране, които обикновенно се предписват в обичайната медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет, но със съществено намалени странични ефекти.

Освен това, съгласно настоящето изобретение, предоставя се метод за понижение на плазмената глюкоза на гладно, намаляване на инсулиновата резистентност, понижаване на хемоглобин А1с, повишаване на инсулина след обедното хранене, и/или понижение на отклонението на глюкозата след обедното хранене у болни от диабет пациенти хора, който включва етапа на приложение като терапия от първа линия на лечение върху не приемали лекарства пациенти хора, на фармацевтичния състав с ниска доза, който включва комбинация от метформин и глибурид. За предпочитане е фармацевтичния състав с ниска доза да се прилага като терапия от първа линия на лечение, и пациента човек да не е приемал лекарства.

При осъществяването на метода съгласно изобретението, използуващ предпочитания фармацевтичен състав с ниска доза съгласно изобретението, съдържаща метформин и глибурид, за лечение на не приемали лекарства пациенти от диабет, се установи, че ефикасността при лечението на не приемали лекарства пациенти е по същество най-малкото еквивалентна, и

• ·· • · · · • · ♦ • · · · • « · ·· ·♦·· сферата на разпространение на странични ефекти (гастроинтестинални странични ефекти и хипогликемия) е изненадващо значително, и по същество намалена, в сравнение с пациентите, лекувани с дневни дози метформин и глибурид съгласно предшествуващото състояние на техниката (което е в дози, които обикновенно се предписват в обичайната медицинска практика за лечение на диабет). И така, докато ефикасността при лечение на не приемали лекарства пациенти, измервана чрез понижение на хемоглобин Ai_c от базовата линия след известно време, чрез понижение на плазмената глюкоза на 0 гладно (FPG), чрез повишаване на инсулиновите нива след обедното хранене, и чрез понижаване на отклонението на глюкозата след обедното хранене (PPG), по същество са в основни линии еквивалентни у по-горе описаните пациенти, когато се използува фармацевтичен състав с ниска доза съгласно изобретението, и дневната доза съгласно предшествуващото състояние на техниката, или комбинациите съгласно предшествуващото състояние на техниката, то сферата на разпространение на хипогликемия у не приемали лекарства пациенти, лекувани с дневна доза съгласно предшествуващото състояние на 9 техниката е повече от 3 пъти по-голяма, отколкото у пациенти, лекувани с фармацевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението, а сферата на разпространение на гастроинтестинални странични ефекти у не приемали лекарства пациенти, лекувани с дневна доза съгласно предшествуващото състояние на техниката е повече от 20 % по-голяма, отколкото у пациенти, лекувани с фармацевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението

Предпочитана дневна доза от комбинация на метформин и глибурид е в границите от приблизително 175 до приблизи телно 600 mg метформин, по-предпочитано от приблизително 200 до приблизително 500 mg метформин, още по-предпочитано от приблизително 250 до приблизително 400 mg метформин, и от приблизително 0,5 до приблизително 4,5 mg глибурид, за предпочитане от приблизително 0,625 до приблизително 3,75 mg глибурид, и по-предпочитано от приблизително 1 до приблизително 1,5 mg глибурид.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Терминът “диабет”, както се използува тук, се отнася до диабет от тип 2 (или диабет тип II), или не-зависеща от инсулин захарна болест (NIDDM).

Терминът “метформин “, както се използува тук, се отнася до метформин, или до негова фармацевтично приемлива сол, такава като хидрохлоридна сол, до метформин (2:1) фумаратна сол, и до метформин (2:1) сукцинатна сол, както се описва в U. S. application Seridl No. 09/262,526 filed March 4, 1999, до хидробромидната сол, до р-хлорфенокси ацетата, или ембонат, и до други известни соли на метформин с едно- и с двуосновни карбоксилни киселини, включително тези, описани в U. S. Patent Seridl No. 3,174,901, като всичките тези соли колективно се приемат като метформин. За предпочитане е метформинът, използуван тук, да е хидрохлоридната сол на метформин, а именно тази, продавана в търговската мрежа като Glucophage® (търговска марка на Bristol-Myers Squibb Company).

Терминът “съществено намалени странични ефекти“, както се използува тук, се отнася до намалената сфера на разпространение на хипогликемия и на гастроинтестинални неблагоприятни явления, включително диария, гадене/повръщане и/или коремни болки, появяващи се при използуване на фарма-

• 444 • · · · • · • 4 4··4

4 4 44

4444 4444 44444

4>4

4 4·

44

4 44

44

444444 цевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението у не-

приемали лекарство пациенти, в сравнение с пациенти, лекувани със същите активни съставни части на фармацевтичния състав съгласно изобретението, но при по-високи форми на дозиране, както се предписват обикновенно в обичайната медицинска практика за лечение на диабет.

Терминът “по същество най-малко еквивалентна ефикасност“ при лечение на диабет от тип 2, както се използува тук, се отнася до ефективността на фармацевтичния състав с ниска доза съгласно изобретението, при лечение на неприемали лекарство пациенти да намалява и/или да поддържа хемоглобин Aic (гликозилиран хемоглобин) на 7 % или по-малко, да понижава инсулиновата резистентност (чрез повишаване на нивото на инсулина след обедното хранене) и/или да понижава отклонението на глюкозата след обедното хранене (PPG), в сравнение на пациенти, лекувани със същите активни съставни части на фармацевтичния състав съгласно изобретението, но при повисоки дози, както се предписват обикновенно в обичайната медицинска практика за лечение на диабет.

Терминът “отклонение след обедното хранене” както се използува тук, се отнася до разликата между глюкозата след обедното хранене (PPG) и плазмената глюкоза на гладно (FPG).

Фармацевтичният състав с ниска доза съгласно изобретението съдържа метформин, използуван в комбинация с друго антидиабетично средство, (също така отнасящо се тук като “друго антидиабетично средство”), което може да се прилага орално същата единична форма за еднократно дозиране, или в отделна орална единична форма за еднократно дозиране, или под формата на инжекция.

• · ····· · · · • · · · · · · · · · • · · ♦ · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ····

Другото антидиабетично средство може да е едно, или повече, избрано от групата, състояща се от следните: сулфонил урея, инхибитор на глюкозидаза, тиазолидиндион, антитяло на инсулин, глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1), инсулин, PPAR α/γ двойствен агонист, меглитинид, и/или аР2 инхибитор.

Вярва се, че използуването на метформин в комбинация с друго антидиабетично средство съгласно настоящето изобретение продуцира антихипергликемични резултати по-големи от тези, които са възможни за всяко едно от тези лекарствени средства самостоятелно, и по-големи отколкото комбинираните ф допълнителни анти-хипергликемични ефекти, продуцирани от тези лекарствени средства.

Другото антидиабетъчно средство за предпочитане е сулфонил урея, такава като глибурид (също известен като глибенкламид), глимепирид (описан в U. S. Patent No. 4,379,785), глипирид, глипизид, гликлазид, или хлорпропамид, и/или други известни сулфонил уреи, или други анти-хипергликемични средства, които действуват върху ATP-зависимия канал на β-клетки, като най-предпочитаното е глибурид. Сулфонил уреята може да се прилага в същата орална единична форма за Ф еднократно дозиране с метформин, или в отделна орална единична форма за еднократно дозиране.

Метформина се използува в тегловно съотношение към сулфонил уреята в границите от приблизително 1000:1 до приблизително 10:1, за предпочитане от приблизително 400:1 до приблизително 100:1, по- за предпочитане от приблизително 250:1 до приблизително 150:1, и оптимално приблизително 200:1.

Оралното антидиабетично средство може също така да е инхибитор на глюкозидаза, такъв като акарбоза (описана в U. S.

• ···· ···· · • · ·· ···· ········ ·· ♦ ·· ·· ····

Patent No. 4,904,769), ваглибоза, миглитол, (описан в U. S. Patent No. 4,639,436), което може да се прилага в отделна орална единична форма за еднократно дозиране, или в една и съща орална единична форма за еднократно дозиране с метформин.

Метформина се използува в тегловно съотношение към инхибитора на глюкозидаза в границите от приблизително 0:0,1:1 до приблизително 100:1, за предпочитане от приблизително 0,5:1 до приблизително 50:1.

Другото антидиабетично средство може да е меглитинид, Q например, репаглинид (Prondin®, NovoNordisk), или натаглинид (Starlex®, Novartis), който може да се прилага в отделна орална единична форма за еднократно дозиране, или в една и съща орална единична форма за еднократно дозиране с метформин.

Метформина се използува в тегловно съотношение към меглитинид в границите от приблизително 0,1 до приблизително 500:1, за предпочитане от приблизително 0,5:1 до приблизително 300:1.

Метформина се използува в комбинация с тиазолидиндионово орално антидиабетично средство, или друи инсулиQ нови антитела (което има инсулин чувствителен ефект у NIDDM пациенти), такова като троглитазон (Wamer-Labert’s Resulin®, описан в U. S. Patent No. 4,572,912), розиглитазон (SKBAvandia®), пиоглитазон (Takeda-Lilly-Actos®), Mitsubishi’s ММС555 (описан в U. S. Patent No. 5,594,016), Glaxo-Welcom’s GL262570, енглитазон (CP-68722p Pfizer), или дарглитазон (CP86325, Pfizer), който може да се прилага в отделна орална единична форма за еднократно дозиране, или в една и съща орална единична форма за еднократно дозиране с метформин.

Метформина се използува в тегловно съотношение към тиазолидиндиона в количество, което е в границите от приблизително 0,01:1 до приблизително 100:1, за предпочитане от приблизително 0,5:1 до приблизително 5:1.

Тиазолидиндионът в количества, по-малки от приблизително 150 mg орално антидиабетично средство може да се инкорпорира в единична таблетка с метформин.

Другото антидиабетъчно средство може да е аР2 инхибитор, такъв като описания в U. S. Provisional Application No. 60/100,677, filed September 17, 1998, и No. 60/127,745 filed April 5, 1999, чиито описания са включени тук за справка. Използуваните форми за дозиране са както са посочени в горните описания.

Метформина се използува в тегловно съотношение към аР2 инхибитора в количество, което е в границите от приблизително 0,01:1 до приблизително 100:1, за предпочитане от приблизително 0,5:1 до приблизително 2:1. аР2 инхибитора и метформин могат да се включат в едни и същи, или в отделни единични форми за еднократно дозиране.

Метформина може, също така, да се използува в комбинация с не-орално антихипергликемично средство, такова като инсулин, или с глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1), такъв като GLP-1 (1-36) амид, GLP-1 (7-36) амид, GLP-1 (7-37) (съгласно описанието в U. S. Patent No. 5,614,492 по Habener, чието описание е включено тук за справка), което може да се използува посредством инжектиране, или чрез трансдермални, или приспособления за устната кухина.

Където присъствува, сулфонил уреята, такава като глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид, или гликлазид, тиазолидендионът, такъв като троглитазон, рози-

глитазон, или пиоглитазон, инхибиторът на глюкозидаза акарбоза, или миглитол, меглитинидът, такъв като репаглинид, или натаглинид, или инсулин, могат да се използуват в лекарствени форми каквито са описани по-горе, и в лекарствени форми, количества и форми за дозиране, както е посочено в Physician’s Desk Reference.

Където присъствуват, GLP-1 пептидите могат да се прилагат под формата на орални лекарствени форми, за устната кухина, чрез назално приложение, или парентерално, както е описано в U. S. Patent Nos. 5,346,701 (TheraTech)p 5,614,492 и 5,631,224, които са включени тук за справка.

Метформина може да се използува в комбинация с друго антидиабетично средство, което може да е PPAR α/γ двойствен агонист, такъв като производно на N-бензилдиоксотиазолидилбензамид, такова като описаното във WO 96/38428, такова като 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-^[4-(трифлуорметил)бензил]бензамид (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Inc.), който описва 2-(4-(2,4-дифлуорфенил]-1хептилуреидо(етил]фенокси(-2-метилмаслена киселина, и WO 97/25042 и WO 96/04260 (SKB), който описва бензоксазолови и пиридинови производни със структурата

или тяхна фармацевтично приемлива сол, и/или техен фармацевтично приемлив солват, където R⁰ представлява 2-бензоксазолил, или 2-пиридил, и R¹ представлява СН₂ОСН₃, или CF₃, такива като (5)-3-[4-[2-^-(2-бензоксазолил)-^метил-

амино)-етокси]фенил]-2-(2-метокси-етокси)пропанова киселина;

или (8)-3-[4-[2-[М-(2-бензоксазолил)-М-метиламино)-етокси]фенил]-2-(2,2,2-трифлуоретокси) пропанова киселина; или тяхна фармацевтично приемлива сол, и/или техен фармацевтично приемлив солват. Използуваните форми за дозиране са както са посочени в по-горните справки.

Метформина се използува в тегловно съотношение към PPAR α/γ двойствен агонист в границите от приблизително 0,01:1 до приблизително 100:1, за предпочитане от приблизително 0,5:1 до приблизително 5:1.

Когато метформина се използува в комбинация с PPAR α/γ двойствен агонист, комбинацията може да се използува в единична форма за еднократно дозиране за орално приложение, такава като таблетка, или капсула, както е ясно на специалистите в областта на техниката.

Предпочитат се комбинации с ниска доза метформин и глибурид, и по избор инсулиново антитяло, такова като глитазон, например, розиглитазон, пиоглитазон, или троглитазон.

При осъществяването на настоящето изобретение, се ф използува фармацевтична форма, или състав с ниска доза, съдържащи метформин и най-малко едно друго антидиабетично средство заедно с фармацевтичен носител, или разредител. Фармацевтичния състав с ниска доза може да се приготви в лекарствена форма, като се използуват конвенционални твърди, или течни носители, или разредители, и фармацевтични добавки от вид, подходящ за желания начина на приложение. Фармацевтичния състав за ниска форма на дозиране съгласно изобретението може да се прилага върху видове бозайници, включително върху човек, маймуни, кучета, и т. н.,

• · · · · · · · · * • · · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· посредством орален начин, например, под формата на таблетки, капсули, гранули, или прахове, или може да се прилага посредством парентерален начин като лекарствени форми за инжектиране. Дозата за неприемали лекарство пациенти е съгласно описаното по-горе, която може да се приложи като единствена форма за дозиране, или под формата на отделни единични приеми от 1 - 4 пъти на ден.

Горните форми за еднократно дозиране могат също така да включват необходимия физиологично приемлив носител, инертен пълнител, омазняващо средство, буфер, антибактериално средство, средство придаващо обемност (такова като мани-тол), антиоксиданти (аскорбинова киселина, или натриев би-сулфит), или други подобни.

Приложената доза трябва внимателно да се регулира съгласно възрастта, теглото, и състоянието на пациента, така както и начина на приложение, формата за еднократно дозиране, и желания резултат.

За комбинацията метформина, или неговата сол и другото антидиабетично средство, могат да се приготвят по отделно, или, когато това е възможно, в единствена лекарствена форма, използувайки конвенционални методики за приготвяне на лекарствени форми.

Различните лекарствени форми съгласно изобретението могат по избор да включват един, или повече пълнители, или инертни пълнители в количество, което е в границите от приблизително 0 до приблизително 90 % тегловно, и за предпочитане от приблизително 1 до приблизително 80 % тегловно, такива като лактоза, захар, царевично нишесте, модифицирано царевично нишесте, манитол, сорбитол, минерални соли, таки ва като калциев карбонат и/или целулозни производни, такива като дървесна целулоза и микрокристална целулоза.

Едно, или повече свързващи средства могат да присъствуват допълнително към, или вместо пълнителите, в количество в границите от приблизително 0 до приблизително 35 %, и за предпочитане от приблизително 0,5 до приблизително 30 % от теглото на формата. Примерите за такива свързващи средства, които са подходящи за използуване тук, включват поливинил-пиролидон (молекулно тегло в границите от приблизително 5000 до приблизително 80,000, и за предпочитане © приблизително 40,000), лактоза, нишестета, такива като царевично нишесте, модифицирано царевично нишесте, захари, акациева смола и други подобни, така както и восъчни свързващи средства под формата на финни прахове (по-малко от 500 микрона), такива като карнаубски восък, парафин, спермацет, полиетилени, или микрокристален восък.

Когато съставът трябва да е под формата на таблетки, той трябва да включва едно, или повече таблетиращи омазняващи средства в количества, които са в границите от приблизително 0,2 до приблизително 8 %, и за предпочитане от ♦ приблизително 0,5 до приблизително 2 % от теглото на формата, такива като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, палмитинова киселина, калциев стеарат, талк, карнаубски восък и други подобни. Други конвенционални съставни части, които могат по избор да присъствуват включват консерванти, стабилизатори, противо-слапващи средства, или силициев диоксид за регулиране на текливостта, или глиданти (улесняващи плъзгането), такива като силиконов диоксид търговска марка Syloid, така както и FD&C оцветители.

• .**23** ·’*·· · • · · ··· · · * · · · · ··· ···· ···· ·· ··· ·· ····

Таблетките съгласно изобретението могат, също така, да включват покривен слой, който може да съдържа от 0 до приблизително 15 % от теглото на състава на таблетката. Покривният слой, който се наслагва върху външната твърда фаза, съдържаща частички от вътрешната твърда фаза, закрепени там, може да съдържа каквито и да са конвенционални покриващи форми, и включва едно, или повече филмообразуващи свързващи средства, такива като хидрофилни полимери подобни на хидроксипропилметилцелулоза, и/или хидрофобни полимери подобни на неутрални полимери на естери на метакрилова киселина, етил целулоза, целулозен ацетат, съ-полимери на поливинил алкохол - малеинов анхидрид, β-пинен полимери, глицерилови естери на дървесни смоли, и други подобни, и един, или повече пластификатори, такива като три-етил цитрат, диетил фталат, пропилен гликол, глицерин, бутил фталат, рициново масло и други подобни. И сърцевината на таблетките, така както и покривните форми, могат да съдържат цветни алуминиеви лакове, като оцветители.

Филмообразуващите средства се прилагат чрез система разтворители, съдържаща един, или повече разтворители, включващи вода, алкохоли, като метилов алкохол, етилов алкохол, или изопропилов алкохол, кетони като ацетон, или етилметилкетон, хлорирани въглеводороди като метилен хлорид, дихлоретан, и 1,1,1-трихлоретан.

Когато се използува оцветяване, оцветителя се полага заедно с филмообразуващите средства, пластификаторите и разтворителите.

Завършената форма за еднократно дозиране или е пресована като таблетка, или е твърда желатинова капсула, за предпочитане таблетка. Таблетката може по избор да е с

4, филмово покритие. Общото количество лекарството в единица форма за еднократно дозиране е такова, че да предлага на пациента форма за еднократно дозиране с конвенционален размер.

Когато фармацевтичен състав с ниска доза съгласно изобретението включва комбинация на метформин и глибурид, лекарствената форма се прилага по такъв начин, че да осигури от приблизително 55 до приблизително 500 mg метформин от един до четири пъти на ден, с най-малко приблизително 160 mg метформин на ден, и максимум по-малко от приблизително ф 800 mg, за предпочитане до приблизително 750 mg метформин на ден. Глибурида за предпочитане се прилага в количество от приблизително 0,5 до приблизително 3,75 mg от един до четири пъти на ден, максимално до приблизително 4,5 mg на ден.

Предпочитаният фармацевтичен състав с ниска доза съгласно изобретението се състои от метформин и глибурид, и се използува като начална терапия, която е като допълнение към диета и упражнение, за да подобри гликемичния контрол у пациенти със захарна болест от тип 2.

ADA препоръчва цел на лечението НЬА_1с < 7 % (ADA. ф Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31,1998), с цел да се намали риска от усложнения на захарна болест от тип 2, включително коронарно сърдечно заболяване, и микросъдови усложнения.

Дозирането на предпочитаната комбинация метформин глибурид съгласно настоящето изобретение трябва да се индивидуализира, на базата и на ефективността, и на поносимостта. За предпочитане тя се дава с храната, и започва с ниска доза, с постепенно нарастване на дозата. Най-добре, отговорът спрямо лечението се оценява, използувайки НЬА_1с(гликозилиран хемоглобин), който е по-добър индикатор за

дългосрочен гликемичен контрол, отколкото FPG самостоятелно. Целта на лечението у всички пациенти със захарна болест от тип 2 е да се подобри гликемичния контрол, включително FPG, глюкозата след обедното хранене, и нивата на HbAic, до нормални, или колкото е възможно по-близо до нормалните. Пациентите трябва да бъдат титрувани за достигане ADA целта за НЬА_1с < 7 %, следвайки препоръчителното дозиране до максималната препоръчвана доза.

(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 1998).

Като начално лечение, предпочитаната начална доза от комбинацията метформин - глибурид съгласно изобретението е 250/1,25 mg веднъж на ден, приемана с храна. За пациенти с базова линия на НЬА_1с > 9 %, или глюкоза на гладно > 200 mg/dL, се предпочита препоръчителната начална доза от 250/1,25 mg два пъти на ден, приемана със сутрешното и с вечерното хранене. Повишения на дозите за предпочитане се правят с увеличавания от по 250/1,25 mg, на всеки 2 седмици, до минималната ефективна доза, необходима, за да се достигне адекватен гликемичен контрол. За такива пациенти, изискващи допълнителен гликемичен контрол, формата за дозиране 250/1,25 mg може да се прехвърли на 500/2,5 mg. Обаче, както се посочва, предпочитаната максимална дневна доза за метформин е 600 до 750 mg, и предпочитаната максимална дневна доза за глибурид е 3,75 mg.

Фармацевтичният състав с ниска доза, съдържащ комбинацията метформин - глибурид, съгласно настоящето изобретение, за предпочитане се оформя съгласно упътванията, описани в U. S. application Sereal No. 09/353,141, filed July 14, 1999, чийто приоритет на претенциите е от European application .+ ♦ ········* • * ···*·· ········ ·♦ ··· ·· ····

No. 98401781.4 filed July 15, 1998, коята U. S. application e включена тук за справка.

Предпочитаната лекарствена форма с ниска доза метформин - глибурид е описана по-долу.

Идинтичност на продукта	Количество на съставната част, mg на таблетка 250/1,25
Съставна част
Метформин хидрохлорид	250,0
Глибурид	1,25
Натриева кроскарамелоза	3,0-15,0
Микрокристална целулоза	15,0-60,0
Поливинил пиролидон	3,0-18,0
Магнезиев стеарат	0,3-7,5
покривен филм *	4,5-12,0

* използува се достъпен чрез търговската мрежа състав за покривен филм, такъв като Opadry (Colorcon, UK).

Особено предпочитани лекарствени форми с ниска доза © метформин - глибурид са както следва:

Идинтичност на продукта	Количество на съставната част, mg на таблетка 250/1,25
Съставна част
Метформин хидрохлорид	250,0
Глибурид	1,25
Натриева кроскарамелоза	7.0

Микрокристална целулоза	28,25
Поливинил пиролидон	10,0
Магнезиев стеарат	0,6-6,0
покривен филм ‘	4,5-12,0

Фармацевтичният състав с ниска доза съгласно изобретението, под формата на твърда орална форма, такава като таблетка, за предпочитане съдържа комбинация от метформин глибурид, в която размерът на глибурида е такъв, че най-много 10 % от частичките са по-малки от 2 μίτι, и най-много 10 % от частичките са по-големи от 60 pm. За предпочитане, размерът на глибурида е такъв, че най-много 10 % от частичките са помалки от 3 pm, и най-много 10 % от частичките са по-големи от 40 pm. Тези специфични граници на размера на глибурида могат да се получат посредством пресяване, или посредством смилане с продухване във въздушна струя.

Съгласно втори вариант за изпълнение на настоящето изобретение, твърдата орална форма за еднократно дозиране с ниска доза съгласно изобретението, трябва да съдържа комбинация от метформин и глибурид, в която размерът на глибурида е такъв, че най-много 25 % от частичките са помалки от 11 pm, и най-много 25 % от частичките са по-големи от 46 μΓΠ.

За предпочитане, 50 % от частичките са по-малки от 23 μΓΠ.

Най-предпочитани са комбинации от метформин и глибурид, в която глибуридът има размер на частичките, разпределен в границите от приблизително 25 % под нормалния размер със стойност не повече от 6 pm, приблизително 50 % под •зе— .

• ··· · • · * · •· ····

нормалния размер със стойност 7 до 10 pm, и приблизително 75 % под нормалния размер със стойност не повече от 23 цгп.

Фармацевтичната форма с ниска доза като таблетки съгласно изобретението може да се получи чрез метод, който включва етапите на

a) оформяне на гранули чрез мокро гранулиране на смес от метформин и глибурид

b) смесване на гранулите с подпомагащо таблетирането средство, и с разредител,и

c) оформянето на така получената смес в таблетки.

Сместа, използувана за получаване на гранули включва гранулиращо свързващо средство. Гранулиращото свързващо средство за предпочитане е поливинилпиролидон, такъв като, например, поливинилпиролидон имащ молекулно тегло 45,000. Поливинилпиролидона може да се използува в пропорции от 2 до 4 % тегловно, спрямо крайната таблетка.

След етапа на гранулиране, гранулите могат да се пресеят, и да се изсушат.

След това гранулите се смесват с разредител, и със средство, подпомагащо таблетирането. Разредителят може да е конвенционален пълнител, обикновенно използуван за получаването на таблетки, такъв като микрокристална целулоза. Средството, подпомагащо таблетирането може да е конвенционален продукт, такъв като магнезиев стеарат.

Така получените таблетки могат след това по избор да се покрият с хидрофилен целулозен полимер и талк. Хидрофилният целулозен полимер за предпочитане е 2-хидроксипропил метилцелулоза.

• · • ·

Описание на фигурите

Фигури 1 и 2 са бар графики, които показват промяната в хемоглобин А1с (НЬА1с) чрез известен брой таблетки с фексирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като

терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Фигури 3, 4 и 5 са бар графики, които показват промяната в хемоглобин НЬА1с с течение на времето, на фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Фигура 6 е бар графика, която показва промяната в плазмената глюкоза на гладно (FPG), чрез известен брой таблетки с фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Фигура 7 е бар графика, която показва базовата линия и нивата на инсулина след обедното хранене на фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Фигури 8А и 8В са бар графики, които показват промяната в PPG отклонение от базовата линия, и след 20 седмици на фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Фигура 9 е бар графика, която показва хипогликемични симптоми у субекти с фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа линия, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

• · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ♦· ··♦·

Фигура 10 е бар графика, която показва честотата на гастроинтестинални нежелателни ефекти у субекти, с фиксирани комбинации от метформин/глибурид, използувани като терапия от първа лини, спрямо монотерапия с всеки един от глибурид и метформин.

Следващите примери представляват предпочитани варианти за изпълнение на изобретението.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Примери 1 и 2

Таблетки, съдържащи комбинации метформин/глибурид се получават съгласно описанието по-долу.

Състав на таблетки с метформин хидрохлорид - глибурид

250 mg/1,25 mg и 500 mg/2,5 mg

Съставни части	Количество за таблетка (mg)
250 mg/1,25 mg	500 mg/2,5 mg
Метформин хидрохлорид	250,0	500,0
Глибурид	1,25	2,5
Натриева кроскарамелоза	7,00	14,0
Повидон	10,00	20,0
Микрокристална целулоза	28,25	56,5
Магнезиев стеарат	2,25	4,5
Покривен филм*	6	12

* използува се покривен филм на базата на НРМС.

iilifaflwSWtllW· ·· ·· •Hl”· ·· ·· • · · · · «ф · · · ί • · ····· · · · • ···* · · · ♦ · • · · · ···· ···· ·<*·· ·· ··· ·· ·♦··

Продуктите за таблетки от метформин хидрохлорид - глибурид, 250 mg/1,25 mg и 500 mg/2,5 mg, се пресоват от същия гранулат. Таблетките с по-малка концентрация се пресоват с половината тегло на таблетките от метформин хидрохлорид глибурид 500 mg/2,5 mg. Таблетки, получени за клинично използуване са с покривен филм от хидроксипропилметилцелулоза (НРМС). Покривният филм не е функционален, и се нанася от естетични съображения. Покривният филм, нанесен върху клиничните продукти е прозрачен.

Методът за получаване на клинични продукти протича 0 както следва:

Натриева кроскарамелоза и глибурид се диспергират заедно, след което се смесват с метформин хидрохлорид/магнезиев стеарат (99,5 %:0,5 % тегловно) в миксер с високи стени. Получената суха смес се гранулира в миксер с високи стени с воден разтвор на повидон, и се суши в сушилня с кипящ слой при приблизително 60°С, за да се постигне специфицираната влажност на съдържанието, определено чрез загуба при сушенето. Сухият гранулат се наситнява посредством скринираща машина за смилане, и се смесва с микрокристална целу0 лоза, използувайки барабанен миксер. Внася се магнезиев стеарат като омазняващо средство, използувайки барабанен миксер, за да се получи крайната смес за пресоване.

Получаната смес се пресова в таблетки, с определено | тегло, което се регулира на базата на определенията на съдър| жанието на сместа в процеса на обработката, в подходяща | преса за таблетки. Теоретичното тегло на таблетката (на база| та на формулата на състава без регулиране за състава на

I сместа) е 300 mg за продуктите с концентрация 250 mg/1,25 mg • и 600 mg за продуктите с концентрация 500 mg/2,5 mg.

Таблетките се покриват с покривен филм в перфорирана тава за покривен слой с подходящ воден не-функционален НРМС, на базата на система от покривен филм, докато се нанесе необходимото количество от покривен филм. Характерното ниво на нанесения покривен филм върху таблетката е 2 % тегловно.

При оценяването in vivo на комбинацията прототип на лекарствени форми таблетки, се идентифицира разпределението на големината на частичките, определено за използуване в клиничната програма, за постигане на сравнима бионаличност до Micronase от комбинирания продукт. Разпределението на големината на частичките на която и да е партида глибурид се описва от три кумулативни критерии за големина: 25 % под нор-малния размер, 50 % под нормалния размер (също известни като средно масово число на големината на частичките, MMPS) и 75 % под нормалния размер стойности. Клиничната програма обхваща общо шест партиди от лекарствени субстанции с глибурид с 25 % под нормалния размер със стойности в границите между 4-7 μπη, 50 % под нормалния размер със стойности в границите между 8-14 pm, и 75 % под нормалния размер със стойности в границите между 17-26 pm. Всичките шест партиди от глибурид са с еднакви размери от един и същи търговец, Profarmaco, като четири от тях са микро-низирани от Profarmaco. Разпределението на големината на частичките на четирите получени партиди са дадени подробно в следващата таблица.

• · · · • · • · · • · • ···· • ·· • ·· ·· ··« •· · · ·· • ·· · • ·· ·· ····

Данни за големината на частичките за партиди лекарствена субстанция с глибурид, използувани в клинична

програма

№ на партидата	Големина на частичките^А (единиците са еквивалентни на сфери с диаметри в pm)
	25% под нормалния размер	50% под нормалния размер	75% под нормалния размер
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

^Аголемина на частичките, измерена чрез разсейване на светлината с лазер, справка метод #CRM 8532 (#SM 248533).

Предложената спесификацияа за големината на частичките включва описаните по-горе три кумулативни критерия за големината, в граници за приемливо средно масово число на размера на частичките (50 % под нормалния размер) и горна граница за по-ниша четвъртина (quartile) (25 % под нормалния размер), и по-вишата четвъртина (quartile) (75 % под нормалния размер).

Спесификацията на големината на частичките, направена за глибурид се базираше на големината на частичките, на глибурид, използуван при изследване на бионаличност, опита от различни клинични партиди, внимателното съчетаване природата на разпределението на големината на произведения с търговска цел глибурид, и точността на големината за метода. Критериите за големината на частичките, описани по-долу гарантират възпроизводимост на разтварянето и бионаличияШ^

·· ·· ··«>··· · ♦· • · · · · φβ * · · · • · · τ ··· · · · ····»·*··· • · · · · · · · • ••••••ft ·· ··· ·· ···· ността на глибурида от таблетките метформин хидрохлорид глибурид.

% под нормалния размер със стойности не повече от 6 μΠΊ % под нормалния размер със стойности 7 -10 μηη % под нормалния размер със стойности не повече от 23 μΠΊ.

Пример 3

А. Описание на 5 клинични протоколи (1) Цели

Следващото изсладване се проведе, за да се сравни гликемичния контрол на 2 концентрации на единични форми за еднократно дозране на продукт с точно определена комбинация метформин/глибурид (описан в примери 1 и 2) спрямо плацебо, у неприемали лекарство пациенти със захарна болест от тип 2, които са имали неадекватен гликемичен контрол с диета и упражнения. Оценените концентрации на форми за еднократно дозране на продукт с точно определена комбинация включват метформин 250 mg с глибурид 1,25 mg, и метформин 500 mg с глибурид 2,5 mg. Гликемичния контрол се определя, използувайки Hemoglobin А1с (HbAi_c), измерване със златния-стандарт на дългосрочен гликемичен контрол. Средното отклонение от базовата линия при НЬА_1с, след период от 20 седмици лечение (4 седмици стабилна доза веднъж на ден, 4 седмици титруване, и 2 седмици стабилна доза) се сравняват. Лечебната фаза продължава още 12 седмици допълнително, за да се определи продължителността на ефикасността.

Приноса на отделните съставни части на продукта с фиксирана комбинация се оценява чрез сравнение на крат·· ·· • · · е • · · ·· ·· • · · · • · ··· · · ··· · · · · · • · · · · ·

косрочни гликемични параметри на продукта от комбинацията и монотерапията, след 4 седмици на стабилна форма на дозиране по веднъж на ден. Гликемичен контрол се осъществява с подобна сфера на разпространение на хипогликемия с комбинациите с фиксирана форма на дозиране, сравнен със сулфонил урея самостоятелно, или с тенденция към намалени гастроинтестинални странични ефекти, сравнени с метформин самостоятелно. Гликемичен контрол се осъществява с тенденции към намалени неблагоприятни явления, в сравнение с което и да е средство, използувано самостоятелно. Оценяват се тенденции към хипогликемия, гастроинтестинални симптоми и лактатни нива.

(2) Изследвани обекти и популации от субекти

Избраните субекти са не-приемали лекарство, или не са имали орална антихипергликемична терапия през 2-та месеца преди скринирането. Приблизително 100 изследвани обекта, намиращи се в САЩ са вербували най-много до приблизително 800 субекта. Избраните субекти включват и мъже, и жени, между 30 и 78 годишна възраст, с установена захарна болест от тип 2, история на увредена глюкозна поносимост, или увредена глюкоза на гладно, които имат неадекватен глике мичен контрол с диета и упражнения.

(3) Схема на изследването и продължителност

Това изследване беше 34 седмично, многоцентрово, рандомизирано, контролирано с плацебо, двойно-сляпо, паралелно изследване с по избор дългосрочна лечебна фаза с отворена маркировка.

• ·

(4) Резултати от измерванията Анализирането на резултатите от измерванията за периоди В и С се осъществява, след като всички данни са на лице след 32 седмичен период на рандомизирано лечение.

Първата променлива на резултата за ефикасност беше изменение от базовата линия при НЬА_1с за двете комбинирани терапии спрямо плацебо в продължение на 20 седмици рандомизирано лечение.

Вторите резултати включват следното:

- сфера на разпространение на неблагоприятни явления, © по-специално хипогликемия и гастроинтестинални странични ефекти, се сравняват измежду средствата на лечение след 20 и 32 седмици рандомизирано лечение.

- Броят и пропорциите на субектите достигнали терапевтичен глюкозен отговор се определя измежду средствата на лечение след 20 и 32 седмици рандомизирано лечение.

- намаляването на глюкозата на гладно и 2-часовата глюкоза след обедното хранене и инсулин се определят измежду средствата на лечение след 20 и 32 седмици рандомизирано лечение.

© В. Рационалност © Метформин и сулфонил уреи, такива като глибурид, са известна и ефективна комбинация при лечението на захарна болест от тип 2. Двете лекарствени средства са показали ефект на синергизъм върху понижаването на глюкозата, когато се използуват в комбинация. Което и да е лекарствено средство може да се използува самостоятелно като първа линия на монотерапия. Те могат също така да се използуват в комбинация едно с друго, ако монотерапията на което и да е от тях е неадекватна. Понастоящем не съществуват данни за изпол• . ; ; ϊ.·· · · .· . .........

• · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ···· зуване на комбинация с ниска доза за използуване като терапия от първа линия.

Лечение с таблетка с фиксирана доза комбининация се очаква да подобри гликемичния контрол като първа линия на терапия у субекти със захарна болест от тип 2, с неадекватен контрол на диета и упражнения. Очаква се да се постигне гликемичен контрол с по-ниска доза, отколкото с монотерапия, със сравними, или по-малко мощни странични ефекти на отделните средства, и с лесно приложение.

Това рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано с пла© цебо изследване у субекти със захарна болест от тип 2, които 3 имат неадекватен гликемичен контрол с диета и упражнения, изследва следните хипотези:

1. Прилагането на форма за еднократно дозиране с фиксирана комбинация метформин/глибурид в продължение на 20 седмици (4 седмици стабилно дозиране веднъж на ден в период В, и 16 седмици лечение в период С) у субекти със захарна болест от тип 2, които имат неадекватен гликемичен контрол с диета и упражнения, продуцира значителни понижения на НЬА_1с, в сравнение с плацебо.

© 2. Прилагането на форма за еднократно дозиране с фик© сирана комбинация метформин/глибурид в продължение на 32 седмици у субекти със захарна болест от тип 2, които имат неадекватен гликемичен контрол с диета и упражнения, се понася добре.

С. Цели (1) Първа

Да се сравни, след 20 седмично орално приложение, ефекта от 2 концентрации на форми за дозиране (примери 1 и

Μ*

ПИНИИ

·· ···

2) в таблетка с фиксирана комбинация метформин/глибурид, която е била титрувана за гликемичен контрол с намаляването на нивото на HbAi_c спрямо плацебо.

(2) Втора (включва следващата)

1. да се определи безопасност и поносимост за средствата на лечението след 20 и след 32 седмично рандомизирано лечение. С комбинациите с фиксирана доза може да се постигне гликемичен контрол с подобна сфера на действие при хипогликемия, като се сравнява със сулфонил урея самостоятелно, или намаляване на гастроинтестинални странични ефек• ти, като се сравняват с метформин самостоятелно.

2. да се определят след 20 седмици, и да се определят след 32 седмици, пропорционално субектите с терапевтичен отговор на гликемичен контрол при всеки един режим на орално приложение на комбинация метформин/глибурид, като се сравняват с терапевтичния отговор, постигнат с режими на монотерапия с метформин, монотерапия с глибурид, и с плацебо. Терапевтичния отговор на плазмена глюкоза се определи като FPG < 126 mg/dL (базиращи са на настоящи ADA ръководства за FPG). Терапевтичния отговор за НЬА_1с се определя като О HbAi_c < 7 %.

О 3. да се определят и сравнят след 20 седмици, и да се определят след 32 седмици, пониженията на глюкозата на гладно и на глюкозата 2-часа след обедното хранене, и нивата на инсулин, след орално приложение на всяка схема на фиксирана комбинация метформин/глибурид, спрямо понижението на глю-козата на гладно и на глюкозата 2-часа след обедното хранене и нивото на инсулин, постигнати с монотерапия с метформин, монотерапия с глибурид и с плацебо.

4. да се определи продължителността на намаленията на нивата на НЬА_1с след 32 седмици приложение на продукт от фиксирана комбинация метформин/глибурид.

5. да се определи дълготрайната безопасност и ефикасност на продукти от фиксирана комбинация метформин/глибурид.

D. Схема на изследване

Това беше многоцентрово, рандомизирано, по пет-начини, паралелни групи, двойно-сляпо, контролирано с плацебо из© следване на антихипергликемичната активност на таблетка с © фиксирана комбинация метформин/глибурид, като първа линия на терапия у субекти със захарна болест от тип 2, които имат не-адекватен гликемичен контрол (HbAi_c < 7 %), с диета и упражнения. Пациентите не са приемали лекарство, или не са имали орална антихипергликемична терапия в продължение на 2-та месеца преди скринирането. Приблизително 100 изследвани обекта, намиращи се в САЩ са вербували най-много до 800 пациенти със захарна болест от тип 2, които са имали неадекватен гликемичен контрол, определен като НЬА_1с в гра© ниците между 7-11 %, с диета и упражнения. Минималният © брой пациенти, необходим за постигане на първи резултати беше общо 500 пациенти, или 100 пациенти на начин. Обаче, вербуването продължи до 6 месеца, да достигне на максимума от 150 пациенти на начин, за да се гарантира допълнителна информация за безопасност. Схемата включва 3 периода, както следва:

• ···· · · · · · • «······ ···· ···· ·· ··· ·· ···· (1) период A - Две седмици диета и плацебо

Уводна фаза

Тази начална фаза включва хранителни инструкции за еукалорична, поддържаща теглото, разумна за диабетици диета, съгласувана с ADA ръководствата, или балансирано хранене от приблизително 55 % въглехидрати, 20 % протеин, и 25 % мазнина.

Поносимостта при приложението на множество капсули и таблетки се определя спрямо плацебо. Разпределят се домашни глюкозомери, с инструкции за използуването им.

(2) Период В - 4 седмична фаза на двойно-сляпа стабилна доза по веднъж на ден

Период В започва фаза на рандомизирания, двойно-сляп, четирикратно паралелен модел на лечение. На подходящи пациенти се разпределят рандомизирано до 1 от 5 изследвани обекти, които включват плацебо, монотерапия с глибурид, монотерапия с метформин, и две различни по концентрация форми на дозиране от фиксирана комбинация на метформин/глибурид (примери 1 и 2). Субектите се поддържат на единична форма за еднократно дозиране веднъж на ден в продължение на период от 4 седмици, така че приносът от отделните съставни части на комбинацията на продукта да може да се оцени чрез краткосрочните гликемични параметри.

Тази фаза от 4 седмици на стабилно еднократно дозиране веднъж на ден илюстрира приносът от отделните съставни части на фиксираната комбинация на продукта, използувайки краткосрочните гликемични параметри. Гликемичния контрол се оценява с фруктозамин и с глюкоза на гладно.

• ·

(3) Период С - 28 седмици двойно-сляпо лечение и фаза на стабилна доза

Период С е продължение на фазата на рандомизирано двойно-сляпо лечение. Субектите се титруват за гликемичен контрол след първите четири седмици, след това дозата се поддържа в продължение на период от 24 седмици лечение със стабилна доза. Анализите на първия резултат, изменението от базовата линия на НЬА_1с за двете комбинирани терапии (примери 1 и 2) спрямо плацебо, се оценяват на 16-та седмица от период С, която е 20 седмици след рандомизираното, двойносляпо лечение. Това се прави през това време, като това е било адекватно време за стабилизиране на НЬА_1с, и по причини за безопасност, тъй като се очаква, че голям брой пациенти, лекувани с плацебо, биха могли да прекъснат изследването на рандомизираното лечението, поради недостатъчен гликемичен контрол, тъй като продължителността на лечението е удължена. Субектите не прекъсват да получават рандомизираното изследвано лекарството, поради нуждата от ефикасно поддържане на стабилни дози за всичките 24 седмици, за да се оцени продължителността на ефикасността и да се съберат допълнителни данни за безопасност и за поносимост. Изследването остава сляпо, и тези субекти, соито са прекъснали изследването на рандомизирано назначаване на лекарството, поради липса от ефикасност, се избират да започнат фазата на дълго-срочно лечение с отворено-маркиране, с продукт от фиксирана комбинация.

Тази 28-седмична фаза включва период от 4 начални седмици на титруване, за подобряване на гликемичния контрол, последвани от 24-седмична фаза на стабилна доза. Анализирането на първите резултати се оценява на 16-та седмица от

MiWiiiiWWltMfrW

.**уу** • · · · · • · · • · · ·· ··· период С. Субектите се оценяват за продължителност на рандомизираното изследване на лекарството, поради необходимост от гликемичен контрол, започвайки от посещение С1 до С85. Субектите се оценяват поради необходимост от ефикасност при посещение С113, и всички следващи посещения до края на рандомизираното лечение. Назначаването на рандомизираното изследване на лекарството остава сляпо. Субектите, които остават на рандомизирано изследване на лекарството продължават фазата на стабилна доза общо през 28 седмици, за да се даде възможност да се оцени продължителността на ефикасността, и да се съберат допълнителни данни за безопасност и за поносимост. Субектите се оценяват за непрекъснатост на изследваното лечение, за липса на гликемичен контрол при, или след посещение С1 (седмица 0, период С).

Дозиране

Изследваните лекарствени средства за това изследване се определят като:

Плацебо, глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 mg и метформин/глибурид 500/2,5 mg. За целите на сляпо изследване, това изследване включва схема на четириф кратни модели. Пациенти, отговарящи на включените критеф рии, без да отговярат на който и да е изключен критерий, удовлетворяващи гликемичния критерии на период А, се избират за записване в период А.

Период А:

Този период е с плацебо единично-сляпо уводно изследване на поносимостта на пациента към приемане многобройни капсули и таблетки, и допълнително на оценяване съгласието със схемата на четирикратни модели. Пациентите получават

• · · · · • · · ·· ··· • ·

набори, съдържащи четири флакона плацебо, отговарящи на изследваното лекарствено средство.

Седмица 0 (посещение А1) - субектите се инструктират да взимат по 1 капсула, или таблетка от всеки флакон с тяхното първо сутришно хранене.

Седмица 1 (посещение А8) - субектите се инструктират да взимат по 1 капсула, или таблетка от всеки флакон, с тяхното първо хранене за деня, и втора капсула, или таблетка от всеки флакон, с тяхното вечерно хранене.

Период В:

• След завършване на провежданата единично-сляпа уводна фаза (период А), квалифицирани субекти започват лечение във фазата на рандомизирано, двойно-сляпо лечение (период В). При посещение А15/В1 субектите се разпределят рандомизирано към еднократно дневно дозиране със закуската на плацебо, глибурид 2,5 mg, метформин 500 mg, метформин/глибурид 250/1,25 mg, или метформин/глибурид 500/2,5 mg. Еднократното дневно дозиране остава стабилно през всичките 4 седмици.

Период С:

© След завършване на фазата на 4-те седмици на стабилно © еднократно дневно дозиране (период В), субектите продължават същото рандомизирано лечение в 28-седмичната фазата на титруване/лечение със стабилна доза (период С). Изследваното лекарство се титрува при посещения С1, С15 и С29. Лекарството се дозира с първото сутрешно хранене, и с вечерното хранене. Постигнатите потенциални максимални дози включват глибурид 10 mg, метформин 2000 mg, метформин/глибурид 1000/5 mg, метформин/глибурид 2000/10 mg. След периода от 4-седмично титруване през период С, субектите продължават ·· ···· • · ····· · • · · · · ··· • · · · · · ···· ···· ·· ··· изследваното лекарството при стабилна доза за останалата част от период С.

След като се осъществи гликемичен контрол, или се постигне максимална доза, изследваното лекарствено средство не се увеличава, а само се намалява при документирана хипогликемия.

Резултати

Резултатите, получени от горните изследвания показват, че формата с ниска доза метфор-мин/глибурид (250/1,25) съгласно изобретението постига гликемичен контрол по същество най-малкото еквивалентен на формата с висока доза метформин/глибурид 500/2,5), което е очевидно от (1) терапевтичния отговор за хемоглобин А1с, а именно, намаляване на НЬА1с под 7 % (от средната базова линия с 8,2 %) на 20 седмица (фигури 1, 2 и 3), на 20 и 32 седмици и на крайното посещение (фигури 4 и 5) (2) терапевтичния отговор за плазмена глюкоза на гладно (FPG), а именно, намаляване на FPG до по-малко от 126 mg/dL след 20 седмици (от базовата линия с приблизително 175 mg/dL, (както е показано на фигури 6) (3) терапевтичния отговор за нивата на инсулин след обедното хранене, а именно, повишаване на инсулина след обедното хранене с 19 - 25 piu/mL (микромеждународни единици/mL) (фигура 7) (4) терапевтичния отговор за отклонението на глюкозата след обедното хранене (PPG) (това е разликата между глюкозата след обедното хранене и плазмената глюкоза на гладно, а именно, понижение на отклонението на глюкозата след обедното хранене на 20-та седмица с 17,7 за комбинация

500/2,5 mg, и 20,8 за комбинация 250/1,25 mg, спрямо 15,2 за метформин, 6,8 за глибурид. (фигури 8А и 8В).

В същото време, горните резултати за ефективност, използувайки формата с ниската доза съгласно изобретението (пример 1) се постигат с намалена сфера на разпространение на странични ефекти (фигури 9 и 10).

Както се вижда на фигура 9, сферата на разпространение на хипогликемия, използувайки формата с ниската доза съгласно изобретението (пример 1), е по-малка с 1/3 от тази, която се появява, използувайки формата с висока доза съгласно предшествуващото ниво на техниката (пример 2), използуван обикновенно в приетата обичайна медицинска практика за лечение на диабет.

Както се вижда на фигура 10, сферата на разпространение на гастроинтестиналните странични ефекти, използувайки формата с ниската доза съгласно изобретението (пример 1), е по-малка с 20 % от тази, която се появява, използувайки формата с висока доза (пример 2), използуван обикновенно в приетата обичайна медицинска практика за лечение на диабет.

Следва обсъждане на горните резултати.

Обсъждане на резултатите

Развитието на клиничния диабет тип 2 изисква време, и е необходимо наличието на множество физиологични дефекти, които вече присъствуват, като с времето най-индивидуалните се диагностицират като диабет. Оралните терапевтични опции за лечение на диабет от тип 2, до последните няколко години, бяха строго ограничени. Освен това, с непрекъснатото напредване на болестта с течение на времето, за всички орални антихипергликемични терапии се очакваше да станат по-малко

·· ··. .**48*** .*··**· * .: * .:.: ;···..: : у «··· ···· ·· ··· ·· ···· ефективни, достигайки до неадекватен гликемичен контрол за пациента.

Комбинираната терапия по традиция се посочваше като втора линия на използуване, ако началната терапия с единично средство се е оказала неефективна, наречено “първична недостатъчност”, или след като е установено, че началните ефективни средства са неефективни за поддържане на глюкозен контрол, наречено “вторична недостатъчност”. Не е доказано, че преминаването от една монотерапия, която е неуспушна, към алтернативна монотерапия, е ефективно за постигане на гликемичен контрол; единствено прибавянето на второ средство с различен механи-зъм на действие е показало, че постига подобрен гликемичен контрол. При положение, че комбинация за инсулинова резистентност и относителен дефицит на секретиране на инсулин е патофизиологичната основа на диабет от тип 2, очаква се, че комбинациите от средства предлагат по-голям терапевтичен потенциал. Така че, и клиничният опит, и патофизиологичната очевидност подкрепят използуването на комбинирана терапия в по-ранен стадий в процеса на заболяването.

Докато фиксирана комбинация от метформин и глибурид не е нова концепция, и, както се обсъжда по-горе, различни нейни форми са подходящи вън от САЩ за първа и втора линия на лечение, използуването на комбинирана терапия, с ниска, или умерена доза, като първа линия на лечение у неприемали лекарство пациенти, никога не е проучвано при широко контролирани клинични опити. Лечението до около еугликемично целево постижение НЬА1с < 7 %, както се препоръчва от ADA, е целта на която и да е антихипергликемична терапия. Обаче, в зависимост от продължителността на диабета, и напредването

на болестта, едно единствено средство може да не осигури ефикасността, необходима за достигане на набелязаната цел даже у ново диагностицирани пациенти. Данните, представени в това описание, предоставят очевидността, че формата за еднократно дозиране с фиксирана комбинация с ниска доза метформин/глибурид е безопасна и предоставя ефикасен антихипергликемичен потенциал, необходим, за да се приема от повечето неприемали лекарство пациенти, съгласно препоръчвания набелязан целеви гликемичен контрол според ADA.

Като първа линия на лечение, единична форма от фиксирана комбинация метформин/глибурид в съотношение от 200:1 метформин/глибурид се оценява, използувайки две различни по концентрации форми за еднократно дозиране, с ниска доза (метформин/глибурид 250/1,25 mg), и със средна доза (метформин/глибурид 500/2,5 mg). Двете концентрации на формите за еднократно дозиране на продукта с фиксирана комбинация метформин/глибурид се сравняват в двойно-сляпо изследване спрямо плацебо, монотерапия с глибурид, и монотерапия с метформин. Средните крайни дози, постигнати за всяко едно лечение, са приблизително 5,3 mg за глибурид, 1307 mg за метформин, 557/2,78 mg за фиксирана комбинация с ниска доза (250/1,25 mg) метформин/глибурид, и 818/4,1 mg за фиксирана комбинация със средна доза 500/2,5 mg). Когато се използува като първа линия на лечение, лечението с фиксирана комбинация метформин/глибурид постига статистически значително подобрение за гликемичния контрол, в сравнение с метформин, глибурид, или плацебо. Данните от временното лечение с отворена маркировка потвърждават клиничната полза от лечението с фиксирана комбинация у повече “гликемично

разнообразни” популации от пациенти, и за по-продължителен период от време.

Безопасност

Оценява се използуването като първа линия на лечение на две концентрации на формата за доиране от метформин/глибурид; концентрация с ниска доза (250/1,25 mg) и със средна доза 500/2,5 mg) се сравняват с плацебо, с глибурид и с метформин. Във двойно-сляпата фаза на това изследване, диария е най-често появяващият се от неблагоприятните ефекти (АЕ) при онези субекти, които са на метформин моно-, или комбинирана терапия. Важно е, обаче, че сферата на действие на гастроинтестиналните AEs е по-ниска в групата с фиксирана комбинация с ниска доза, отколкото в групата с монотерапия с метформин (както се вижда на фигура 10). Прекъсванията, дължащи се на AEs също се появяват с най-ниска честота в групата с фиксирана комбинация с ниска доза, в сравнение с което и да е от другите активни лечения. Прекъсванията, дължащи се на липса на гликемичен контрол са най-ниски и в двете групи с фиксирана комбинация, и тежка хипогликемия не се наблюдава при това изследване. Честотата на субекти, докладващи епизод на хипогликемия е най-висок в групата на лечение с фиксирана комбинация със средна доза, докато групата с ниска доза има по-ниска сфера на разпространение, отколкото монотерапията с глибурид (фигура 9). Средно повишаване на лактатните нива се наблюдава във всички групи с метформин, но няма случаи за докладване на млечна ацидоза при това изследване.

Във фазата на отворено маркиране при това изследване, субектите биха могли да се изберат директно, ако те не отговарят на гликемичните критерии за влизане в двойно-сляпото изследване. Субектите биха могли, също така, да влязат във

фазата на отворено-маркиране, ако те са прекъснали преждевременно двойно-сляпата фаза, поради липса на гликемичен контрол, или след като те са завършили двойно-сляпата фаза. В отворената фаза на изследването, АЕ профила е подобен на този, който се наблюдава във двойно-сляпата фаза, с найчесто появяващи се AEs в в същите системи тела. Групата с комбинация с ниска доза отново показва по-благоприятен целостен профил на безопасност, в сравнение с групата със средна доза.

И у ново-диагностицираните субекти, така както и у неадекватно-контролираните субекти, всичките форми на безопасност и на поносимост, наблюдавани при двойно-сляпи изследвания, са както се очакваше от клиничния опит с метформин и глибурид. Не се наблюдават нови, или неочаквани явления, или лабораторни отклонения при тази клинична програма. Временните анализи на дългосрочните удължения с отворена-маркировка подкрепят благоприятния профил на безопасност, наблюдаван при краткотрайната фаза на изследването. По-специално, фиксираната комбинация с ниска доза показва благоприятен профил безопасност/поносимост, когато се сравнява с другите режими, използувани в тази програма.

Ефикасност

Двойно-сляпата, първа линия на лечение показва статистически значително средно понижение на хемоглобин А_1с(HbAic) с 1,3 % спрямо плацебо, за двете групи с фиксирана комбинация на лечение, и средно понижаване от базовата линия с приблизително 1,5 %. Докато всички групи с активно лечение постигат приемлив гликемичен контрол, по-голями средни понижения на НЬА_1с за двете групи с фиксирана комбинация на лечение се постигат, при сравнение на метформино5?..

• · · • · · ·· ·· · • ·♦ •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· вата терапия с терапия с глибурид. Антихипергликемична про дължителност се наблюдава при всички групи с активно лече ние (глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 mg, метформин/глибурид 500/2,5 mg), както е очевидно от поддър жането на средните нива HbAi_c от 20 седмица (6,64 %, 6,79 %,

6,68 %, 6,44 %) до 32 седмица (6,78 %, 6,96 %, 6,87 %, 6,68 %) на двойно-сляпа терапия под терапевтичната набелязана цел от 7 % (фигури 3 и 4).

Временните данни от първа линия лечение с отвореномаркиране демонстрират, че за директно избрани субекти, средния НЬА_1с на базовата линия е 10,6 %, а за подгрупата субекти с подходящи данни, средно понижение с 3,5 % в HbAi_cсе постига със средно НЬА_1с7,1 % в течение на 26 седмици. От субектите, избрани директно в свободно-маркираното лечение, 87 % получиха средната доза 500/2,5 mg от фиксирана комби

нация като начална терапия, и по времето на временния доклад, средната доза на терапия с фиксирана комбинация метформин/глибурид 1569/7,85 mg. За субекти с подходящи данни на свободно-маркиране, завършили двойно-сляпата фаза на лечение, и продължаващи във фазата на свободно-маркираното лечение, средният НЬАю на базовата линия беше 8,3 %. За всички субекти, достигнали 13 седмици на лечение, се постигна средно понижение от 1,76 % на НЬА_1с, със средно НЬА_1с 6,56 %. От субектите, завършили двойно-сляпата фаза на лечение, и продължаващи във фазата на свободно-маркираното лечение, 78 % получиха ниската доза (250/1,25 mg), и 22 % получиха средната доза (500/2,5 mg) на фиксирана комбинация като начална терапия. Средната доза на лечение с фиксирана комбинация беше метформин/глибурид 629/3,48 mg.

·· ·· • · ♦ · • · • · • · ····♦···

..ЗУ • · ··· • · · • · · 99 ···

Никакви значителни клинични модели на по-голям, или намален ефект не се наблюдават в които и да са под-групи популации (възраст, пол, раса), по отношение на отговора за HbA-ic от базовата линия и в единият, и в другият двойно-слепи опита с фиксирана комбинация метформин/глибурид като пър ва линия на лечение.

Тази клинична програма също така оценява плазмената глюкоза на гладно като параметри на краткосрочния гликемичен контрол. FPG резултатите при двойно-слепи изследвания са съответствуващи на НЬА_1с резултатите. Като първа линия на лечение, са постигнати статистически и клинически значително по-големи средни понижения на FPG за двете групи на лечение с фиксирана комбинация, в сравнение с плацебо и метформин, (фигура 6). Наблюдава се по-ранен отговор към лечение с фиксирана комбинация; различия между групите на лечение се появяват от 2-та седмица на двойно-сляпо лечение, като това е времето, когато субектите все още преминават начално титру ване и получават само половината от потенциалната максимална доза. Този ранен отговор на половината от максималната доза при популация от пациенти, неподдаващи се на монотерапия, демонстрира предимството на лечението с комбинация за пациента, и използуването на лечението с комбинация в по-ранен стадий от развитието на заболяването.

ХемоглобинА_1с е преобладаващото стандартно измерване за цялостен гликемичен контрол, и той е гликемичния маркер, за който е установено, че се корелира с дългосрочни усложнения. Въпреки че плазмената глюкоза на гладно, настоящият стандарт за диагностициране на диабет, е по-бърз, по-удобен маркер, той не осигурява оптимално оценяване на приблизителния гликемичен контрол. Беше показано, и интуитивно раз54

брано, че плазмената дйюкоза яег-Htf Aftaftwo, е по-добър маркер за диабетичн контрол, отколкото FPG при диабет от тип 2; тя също така корелира по-добре с НЬА-|_С· Хипергликемията след обедното хранене е ранен маркер за метаболитни дефекти, установени при диабет от тип 2, и съдействува за дисфункция на бета клетките. Демонстрирано е важно асоцииране между нивата на глюкозата след обедното хранене и сърдечносъдово заболяване. Ако нормална гликемия е целта за предотвратяване на дългосрочни усложнения при диабет, след това контролиране и понижаване на глюкозата след обедното хранене е рационална стратегия за подобряване на метаболитните функции, и постигане на цялостен глюкозен контрол.

Като първа линия на лечение, статистически значително по-големи средни понижения в абсолютната глюкоза след обедното хранене (63 - 65 mg/dL) се наблюдават за двете групи на лечение с фиксирана комбинация, отколкото групата с плацебо. Постигат се също така по-големи средни понижения в абсолютната PPG, в сравнение с монотерапия с глибурид (16 18 mg/dL) и с метформин (18-20 mg/dL) (фигури 8А и 8В). Отклонението на глюкозата 2-часа след обедното хранене от базовата линия на гладно, както за ниската доза (22,5 mg/dL), така и за средната доза (23,9 mg/dL) за двете групи на лечение с фиксирана комбинация, е само 56 % - 59 % плацебо (40,3 mg/dL), 59 % - 63 % глибурид (38,2 mg/dL), и 75 % - 81 % метформин (29,5 mg/dL). Оценяването по-скоро на отклонението, отколкото на абсолютната стойност, демонстрира, че глибурида е подобен на плацебо, метформин постига по-добра глюкоза след обедното хранене, снижавайки повече от глибурид и плацебо, и че комбинацията с ниска доза е най-мощната при снижаването на отклонението на глюкозата след обедното

• ···· ···· · хранене. Тъй като нймй»нуб^и1<увйнй«клинмчни данни с изследвано лечение с комбинация у популация от неприемали лекарство пациенти, тези резултати подпомагат нова интуиция за разбиране на целостта на опциите за лечение в този етап на заболяването. Разбира се, резултатите не са предсказани от наблюдаваните промени в многото изследвания при популация от втора линия на лечение.

Инсулиновите нива се оценяват в състоянието на гладно, и в състоянието след обедното хранене в изследването на първа линия на лечение (фигура 7). Има статистически значително повишаване на инсулиновия отговор в присъствие на ф глюкозно натоварване за двете групи на лечение с фиксирана 9 комбинация (24 - 28,8 piu/mL), в сравнение с плацебо. Наблюдава се по-голямо повишаване в инсулиновия отговор в присъствие на глюкозно натоварване в групата на лечение с фиксирана комбинация с ниска доза (14,6 piu/mL), в сравнение с монотерапия с глибурид, и се наблюдава по-голямо повишаване в инсулиновия отговор в присъствие на глюкозно натоварване в двете групи на лечение с фиксирана комбинация (21 25,8 piu/mL), в сравнение с монотерапия с метформин. Като се имат предвид средните дози на активна терапия за група на ф лечение, при лечение с фиксирана комбинация инсулиновият Ф отговор не може да бъде обяснен единствено чрез съставната част сулфонил урея. Тези клинични данни подкрепят предклиничните изследвания с изолирани клетки от островчето на панкреаса, където се предполага, че метформин предотвратява хипергликемичната десенсибилизация на клетките на островчето. Комбинацията от физиологично и подходящо повишения инсулинов отговор със съответно по-голямо понижение на отклонението на глюкозата предполага, че комбинацията подоб5fi • ···· ···· · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· рява работоспособността на панкреаса в отговор на глюкозното натоварване, запазвайки функцията на бета клетките, и подобрявайки инсулиновата чувствителност.

Основната цел при ръководенето на пациенти с диабет от тип 2, в допълнение на агресивното лечение на повишените

кръвно налягане и липидни нива, е постигане колкото е възможно по-близо до нормални гликемични нива, или постигане на гликемични терапевтични набелязани цели. Имаше по-голям отговор към лечение с фиксирана комбинация, спрямо по-голямата честота от субекти, постигнали терапевтични набелязани цели, и по-голямо понижение на абсолютния НЬА_1с. Като първа линия на лечение, по-висока честота на субекти на лечение с фиксирана комбинация (66 % - 71 %), постигнаха гликемична набелязана цел за HbAi_c < 7 % в сравнение с 60 % при монотерапия със сулфонилурея, с 50 % при монотерапия с метформин, и с 20 % при плацебо след 20 седмична двойносляпа терапия. Приблизително 28 % от субектите във всяка една от групите с фиксирана комбинация имат понижение на НЬА_1с от базовата линия, с повече от 2,0 %, в сравнение с 16 % - 17 % за всяка група с монотерапия, и с 3 % при плацебо. Трябва да се отбележи, че тези набелязани цели не са постигнати просто с по-висока обща доза от лекарството, а с по-ниска доза на допълнителните съставни части. Средна крайна доза, постигната със средствата на всяка една първа терапевтична линия на лечение е приблизително глибурид 5,3 mg, метформин 1307 mg, фиксирана комбинация с ниска доза 557/2,78 mg, и фиксирана комбинация със средна доза 818/4,1 mg. За промяната в НЬА_1с, посредством многото таблетки, наблюдавания модел на лечение с фиксирана комбинация не е неочакван от патофизиологична гледна точка. Той показва, че има ясен отго·· · ·&%··· ·. ·· ···· · · · · · · · • · ····· ·· · • ···· ···· · • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ···· вор по отношение на набелязаната цел при всички нива на дозиране, и че нуждата от по-високи дози съответствува на повисоката базова линия на HbAi_c. Подобен модел може да се открие за глибурид до обща доза 7,5 mg; не се наблюдава ясен модел при терапия с метформин.

Представените данни подкрепят фиксираната комбинация с ниска доза метформин/глибурид като средство за първа линия на лечение като най-подходящо да доведе пациента до терапевтично набелязаната цел, без значение колко висока е неговата базова линия на НЬА_1с- За двете терапии с фиксирана комбинация, средното понижение от базовата линия на НЬА_1с е по-голямо при субекти с по-високи нива на базовата линия. Това явление не се наблюдава при глибурид, метформин, или плацебо, и не се очаква да се наблюдава при други монотерапии. Това доказва приносът на съставните части, необходими за постигане на терапевтични гликемични набелязани цели, когато нивото на базовата линия на HbAi_c е по-голямо от 9 %. За монотерапията е показано, че има плато в гликемичния отговор за нивата на базовата линия на НЬА_1с < 9 %, докато лечението с фиксирана комбинация има допълнително увеличаващо се ф понижение на НЬА_1с за нивата на базовата линия на © HbAic < 9 %.

За всички субекти, избрани за фазата с отворено-маркиране за първа линия на лечение с подходящи данни за наймалко две точки за време, средният HbAi_c при базовата линия е 9,45 %. От седмиците 13, 26 и 39, приблизително 50 - 55 % от субектите са постигнали НЬА_1с по-малко от 7 %, и допълнително 30 % са постигнали HbAi_c < 8 %. Този обхват на отговорите и големината на промяната в понижението на НЬА_1с могат да се очакват при комбинирано лечение, но рядко се наблюдават при

• · · · · ···· · • · ·· ···· •••••••a ♦ · ··· ·· ···· монотерапия c антихипергликемични средства. Основният въпрос е кое начално хипергликемично лечение ще постигне гликемично целево постижение за HbAi_c < 7 % в най-голяма част от пациентите. Тези данни засилват необходимостта от повторно оценяване на съвременните програми за лечение на диабет от тип 2, и да се премести използуването на комбинира-ното лечение в по-ранен стадий в процеса на развитието на болестта.

Характерно се наблюдава напълняване с всички антихипергликемични средства, различни от монотерапия с метформин. С подобряване на гликемичния контрол, напълняването в същност се очаква, тъй като калориите по-скоро се съхраняват, отколкото се губят, поради слабия контрол на метаболизма. В тази клинична програма, като подобрен гликемичния контрол, минимално по-ранно напълняване с приблизително 1 - 2 kg се наблюдава при лечение с фиксирана комбинация; то е сравнимо с 2 kg напълняване, наблюдавано при първа линия на монотерапия с глибурид. При двойно-сляпа терапия, след минималното начално напълняване, теглото остава стабилно, и не продължава да се увеличава с времето.

Общо, няма клинически, или статистически значителни разлики между които и да са групи на лечение, относно промени в профила на плазмените липиди. Тъй като пациентите с най-тежките случаи бяха изключени от контролирания с плацебо модел, не беше възможно да се открият по-малки изменения в отговор на лечението. Популацията от пациенти с първа линия на лечение имали неадекватен гликемичен контрол, но диета и упражнения, вече успяха да получат средно НЬА_1с до 8,2 %. При субекти, лекувани чрез терапия с фиксирана комбинация, нямаше неблагоприятен ефект в профила на плазмени• ·

те липиди (общ холестерол, LDL, HDL, и триглицериди), или значителни различия в сравнение с плацебо, или с монотерапията с глибурид и с метформин.

С по-доброто разбиране на взаимната връзка между контрола на диабет и границите на дългосрочните усложнения, целта на работата с диабета днес е да се достигне, и да се

поддържа колкото е възможно по-близко до нормалната гликемия. Като се взимат на приприцел множество дефекти, използувайки средства със синергистични, или с допълващи се механизми на действие, интуитивно се намира посоката за постигане на терапевтични гликемични целеви постижения. Подобреното разбиране на природата на историята на диабет от тип 2 предполага, че настоящите лечебни парадигми за допускане на “неуспех” да се появи преди да се превърне на дело в поагресивна стратегия на лечение, би трябвало да се оценят отново. По-ранното използуване на лечение с комбинация с ниска доза, по-специално когато използуването на по-ниски дози води до по-добра поносимост, поради което е ясно, че е важно терапевтично постижение, когато трябва да се достигнат набелязаните цели, и постигнатото да се поддържа. Фиксираната комбинация, оценена в това изследване позволява форма за по-ниско дозиране, и по-лесното използуване в отделна единица.

Лечението с фиксираната комбинация с ниска доза метформин/глибурид е безопасно, и ефективно за постигането и за поддържането на гликемичен контрол у пациенти, имащи диабет от тип 2, които са имали неадекватен гликемичен контрол с диета, и упражнения. Използуването на комбинирано лечение в по-ранен стадий от развитието на диабета се очертава като клинически силна алтернатива на парадигмите на класическото

·· ·· «·60··· · ·· • * · · · · · ···· • · ····· ·· · • ···· · · · · · • · ·· · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· лечение срещу допускането на неуспех при степенния начин на лечение преди установяване на по-агресивна, но клинически силна, стратегия на лечение. Въпреки че не е оценена в това краткосрочно изследване, стратегията за постигане на гликемични набелязани цели колкото може по-близко до нормалните, е вероятно да има въздействие върху забавянето на процеса на развитие на диабетичното заболяване, и да забавя началото на дългосрочните усложнения при диабета. При популации от пациенти, неподдаващи се на лечение с монотерапия, приемането на фиксирана комбинация от метформин и глибурид, се придружава от клинически значително подобрение на гликемичния контрол, без указание за пагубни метаболитни ефкти, или отнасящи се до безопасността. Няма клинически значителна хипогликемия, никакво негативно въздействие вър ху плазмените липиди, и ограничено ранно повишаване на теглото, последвано от стабилно тегло във времето. Синергизмът на комбинацията метформин и сулфонилурея е установен; фиксирана комбинация от метформин и глибурид е ефективна за подобряване на гликемичния контрол, и е разумен избор при антихипергликемичното въоръжаване. Приема се, че фиксираната комбинация опростява дозирането, и е по-подходяща, и поради това може да доведе до по-добри резултати на лечение.

Фиксираната комбинация с ниска доза (250/1,25 mg) би трябвало да бъде началната доза за стартиране като първа линия на лечение при неприемали лекарство субекти. Те след това трябва да се титруват като показани за постигане на НЬА_1с < 7 %.

·· ·· • · · • · • · ·· ·

Крайни заключения

Представените данни за безопасност и за ефикасност от тази клинична програма, оценяваща фиксирана комбинация метформин/глибурид като първа линия на лечение у пациенти с диабет от тип 2, потвърждава следното:

• Процентът на субектите, които прекъсват терапията поради хипергликемия, е по-нисък за фиксирана комбинация метформин/глибурид, в сравнение с метформин, с глибурид, и с плацебо.

• Хипогликемия и симптоми на хипогликемия, като първа линия на лечение (фигура 9), се появява много по-рядко с метформин/глибурид 250/1,25 mg, в сравнение с метформин/глибурид 500/2,5 mg, и с глибурид.

• Като първа линия на лечение, появата на гастроинтестинални неблагоприятни явления, придружаващи фиксираната комбинация, са по-ниски за метформин/глибурид 250/1,25 mg, в сравнение с метформин/глибурид 500/2,5 mg и с метформин (фигура 10).

• никакви нови, или неочаквани неблагоприятни явления, или лабораторни отклонения не се появяват у субекти, които получават дългосрочна фиксирана комбинация метформин/глибурид с отворено-маркиране.

• Значително по-добра ефикасност на фиксираната комбинация метформин/глибурид с каквато и да е концентрация на формата за дозиране, което е очевидно чрез по-голямото намаляване на всички гликемични параметри (HbAi_c, глюкоза след обедното хранене, глюкоза на гладно, и фруктозамин), в сравнение с лечението с плацебо, с глибурид и с метформин.

• Синергистичен ефект на комбинацията с ниска доза при набелязване на целеви постижения за множество метаболитни ·· ···· ·· ·· »Ол··· ···· ··· · • · · · ··· · ·* ·* · · · · ···· ···· ·· ··· отклонения, за подобряване функцията на бета клетките, и инсулиновата чувствинелност, което е очевидно от отклонения в плазмената глюкоза и инсулина след обедното хранене, за постигане на подобрени метаболитни функции и гликемичен контрол.

• По-висока честота на пациенти на лечение с фиксирана комбинация метформин/глибурид, постигнали терапевтично гликемично целево постижение за НЬА_1с < 7 %.

• Резултатно гликемично понижение на терапевтичните набелязани цели за която и да е базова линия на НЬА_1с, в сравнение с лечението с плацебо, с глибурид и с метформин. Като начална терапия, глибурид и метформин показаха, че имат плато в гликемичния отговор за нивата на базовата линия на НЬА_1с > 9 %, докато лечението с фиксираната комбинация метформин/глибурид има допълнително натрупване на пониженията на НЬА_1сза нивата на базовата линия на HbAi_c > 9 %.

• Ограничено по-ранно повишаване на теглото с успоредно подобряване на гликемичния контрол, в сравнение с монотерапия с глибурид; обаче, теглото остава стабилно с течение на времето.

• Никакъв вреден ефект на терапиите с фиксирана комбинация върху липидния профил (общ холестерол, LDL, HDL, и триглицериди), или значителни различия от плацебо, или от монотерапия било с глибурид, било с метформин.

• Благоприятната ефикасност и поносимост на фиксираната комбинация метформин/глибурид 250/1,25 mg подкрепя нейното използуване като начална доза за стартиране на първа линия на лечение.

Горните резултати ясно показват, че лечението на диабет с формата с ниска доза метформин/глибурид (250 mg/1,25 mg) ·· 63*· · ··, • · · · · · * • · · · · · · · • · · · · · · • « · · · · ·· ·· · ·· ···· съгласно изобретението, е най-малкото еквивалентен по ефи касност на по-високата форма за еднократно дозиране (500 mg/2,5 mg), като при това води до намаляване на страничните ефекти.

..64.·· • * · • · · · ♦ • · · • · ·

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Фармацевтичен състав с ниска доза за първа линия на лечение на диабет у неприемали лекарство пациенти, характеризиращ се с това, че включва комбинация с ниска доза на метформин, и най-малко едно друго антидиабетично средство, който състав осигурява по същество еквивалентна ефикасност при лечението на диабет у неприемали лекарство пациенти, но със значително намалени странични ефекти, в сравнение с комбинации на метформин и другото антидиабетачно средство, използувани в значително по-високи дневни дози съгласно предписваните в обичайната медицинска практика при терапия от първа линия на лечение на диабет.
2. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 1, характеризиращ се с това, че дневната доза от състава съдържа най-много две-трети от дневната доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение при диабет.
3. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 2, характеризиращ се с това, че дневната доза метформина е в границите, които обхващат толкова ниска начална дневна доза, колкото приблизително една-пета от началната дневна доза на метформин, използувана в обичай ната медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневна поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
4. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 2, характеризиращ се с това, че дневната доза метформина е в границите, които обхващат толкова ниска начална дневна доза, колкото приблизително 25 % от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет, до дневна поддържаща доза от порядъка на около 60 % от поддържащата доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
5. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 2, характеризиращ се с това, че включва метформин в количество, което да осигури дневна доза в границите от приблизително 160 mg до приблизително 750 mg.
6. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 1, характеризиращ се с това, че дневната доза на другото антидиабетично средство е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на посоченото друго антидиабетично средство, което се използува в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение при диабет, до дневна поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на посоченото друго антидиабетично средство, използувано в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
7. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 1, характеризиращ се с това, че дневната доза на метформин е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-пета от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на

66<

9 9 9 9 9·

9999 · ·· • · · · ·9

9 9 9 99

999 99 · · · · диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, а дневната доза на другото антидиабетично средство е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на другото антидиабетично средство, която се използува в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на другото антидиабетично средство, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
8. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченото друго антидиабетично средство се използува в дневна доза, както се използува в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
9. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 1, характеризиращ се с това, че другото антидиабетично средство е едно, или повече, избрано от групата, състояща се от сулфонил урея, инхибитор на глюкозидаза, тиазолидиндион, индикатор на инсулин, глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1), инсулин, PPAR α/γ двойствен агонист, меглитимид, и/или аР2 инхибитор.
10. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 9, характеризиращ се с това, че другото антидиабетично средство е едно, или повече, избрано от групата, състояща се от глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, • · 6/· ·· · · · <

• · · · · · • · · · · · · • · · · · · ····· *····· хлорпропамид, гликлазид, акарбоз, миглитол, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, инсулин и/или KRP-297.
11. Фармацевтичния състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, диабетично средство е сулфонил урея.
12. Фармацевтичния състав съгласно определението в че другото антиопределението в претенция 1, характеризиращ се с това, че метформин се използува в дневна доза, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
13. Фармацевтичния състав съгласно определението претенция 12, характеризиращ се с това, че сулфонил уреята глибурид.
14. Фармацевтичния състав съгласно определението претенция 11, характеризиращ се с това, че съставът осигурява по същество най-малкото еквивалентно понижение на хемоглобин А1с у неприемали лекарство пациенти, както правят комбинации от метформин и посочената сулфонил урея, използувани в дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, и/или съставът осигурява най-малкото по същество еквивалентно понижение на резистентност на инсулин у неприемали лекарство пациенти, както правят комбинации от метформин и посочената сулфонил урея, използувани в дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, и/или съставът осигурява по същество най-малкото еквивалентно понижение на отклонението на глюкозата след обедното хранене, и/или най-малкото по същество еквивалентно повишаване на инсулина след обедното хранене, както правят комбинации от

......68.. .. ·.

···· · · · ···· • · ····· · · · • ···· · · · · · • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ···· метформин и посочената сулфонил урея, използувани в дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
15. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 11, характеризиращ се с това, че дневната доза от състава предизвиква съществено намалена хипогликемия у пациентите, в сравнение с комбинациите от метформин и посочената сулфонил урея, използувани в дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
16. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 11, характеризиращ се с това, че дневната доза от състава предизвиква съществено намалени гастроинтестинални странични ефекти у пациентите, в сравнение с комбинациите от метформин и посочената сулфонил урея, използувани в дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
17. Фармацевтичен състав с ниска доза за първа линия на лечение на диабет у неприемали лекарство пациенти, съдържащ комбинация с ниска доза метформин и глибурид, характеризиращ се с това, че осигурява по същество най-малкото еквивалентна ефикасност при лечение на диабет у неприемали лекарство пациенти, но със съществено намалени странични ефекти, в сравнение с комбинациите от метформин и глибурид, използувани в значително по-високи дневни дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
18. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че дневната доза от лекарствената форма съдаржа най-много две-трети от днев-

J39 ната доза на всеки един от метформин, и глибурид, използувани във форми за дозиране, предписвани в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
19. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че дневната доза на метформин е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-пета от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, а дневната доза на глибурид е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на глибурид, която се използува в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на глибурид, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
20. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че дневната доза от метформин е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително 25 % от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около 60 % от дневната поддържаща доза на метформин, използува-

......70.

• · · · · · · • · · · · <

• · · · ···· ···· ·· ·4 на в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, а дневната доза на глибурид е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително 20 % от началната дневна доза на глибурид, която се използува в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около 60 % от дневната поддържаща доза на глибурид, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
21. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че включва дневна доза на метформин от порядъка на приблизително 160, до помалко от 750 mg, и дневна доза на глибурид от порядъка на приблизително 0,1, до приблизително 3,75 mg.
22. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че посоченият глибурид, или метформин се използува в дневна доза, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
23. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че съставът осигурява по същество най-малкото еквивалентно понижение на хемоглобин А1с, на плазмената глюкоза на гладно, на резистентност към инсулин, и/или отклонението на глюкозата след обедното хранене, и/или по същество най-малкото еквивалентно повишаване на инсулина след обедното хранене у лекарствено-наивни пациенти, както правят комбинации от метформин и глибурид, използувани в дневни дози, които се предписват в обичайната ·· ·· ··· 4··· ·* «· • · · · · · · ···· • · ····· ·· · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
24. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че дневната доза на състава води до съществено понижение на сферата на разпространение на хипогликемия у пациентите, в сравнение с комбинации на метформин и глибурид, използувани в дневни дози, които се предписват в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
25. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че дневната доза на състава води до съществено намаляване на сферата на разпространение на гастроинтестинални странични ефекти у пациентите, в сравнение с комбинации на метформин и глибурид, използувани в дневни дози, които се предписват в обичай ната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
26. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че метформина се използува в тегловно съотношение към глибурида в границите от приблизително 400:1, до приблизително100:1.
27. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 26, характеризиращ се с това, че метформина се използува в тегловно съотношение към глибурида в границите от приблизително 250:1, до 150:1.
28. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 27, характеризиращ се с това, че метформина и глибурида се използуват в тегловно съотношение един към друг от порядъка на приблизително 200:1.

4· ·· ·· ^«·· ·· ·· ···· ··· · · · · • · ·*··· · · · • ···· ···· · • · ·· · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···«
29. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че е предназначен за приложение, което да предостави метформин в количество в границите от приблизително 55 до приблизително 500 mg, от един до четири пъти дневно, с минимално приблизително 160 mg метформин дневно, и максимално приблизително 750 mg метформин дневно, и глибурид в количество в границите от приблизително 0,1 до приблизително 3,75 mg, от един до четири пъти дневно.
30. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че метформинът и глибуридът са под формата на единствена единична форма за еднократно дозиране.
31. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че метформинът присъствува в количество в границите от приблизително 150 до приблизително 400 mg, за да осигури дневна доза от приблизително 160 mg, до приблизително 750 mg метформин, а глибуридът присъствува в количество в границите от приблизително 1 до приблизително 1,5 mg.
32. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 30, характеризиращ се с това, че метформинът присъствува в количество приблизително 250, а глибуридът присъствува в количество приблизително 1,25 mg, и е под формата на таблетка, или капсула.
33. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че освен това включва тиазолидендион.

7Д......

• · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ····
34. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 33, характеризиращ се с това, че тиазолидендионът е пиоглитазон, розиглитазон, или троглитазон.
35. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, съдържащ 250 mg метформин и 1,25 mg глибурид, характеризиращ се с това, че има по същество най-малкото еквивалентна ефикасност спрямо състава, съдържащ 500 mg метформин и 2,5 mg глибурид за лечение на диабет, по отношение понижението на хемоглобин А_1с, пониженито на резистентността на инсулин, повишаването на нивата на инсулина след обедното хранене, и/или понижението на отклонението на глюкозата след обедното хранене, като в същото време осигурява съществено понижени сфери на разпространение на вредни странични ефкти, включително хипогликемия и гастроинтестинални странични ефекти.
36. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че глибуридът има такова разпределение на големината на частичките, че наймного 10 % са по-малки от 3 pm, и най-много 10 % са по-големи от 40 μπι.
37. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че глибуридът има такова разпределение на големината на частичките, че наймного 25 % са по-малки от 11 pm, и най-много 25 % са поголеми от 46 pm.
38. Фармацевтичния състав съгласно определението в претенция 17, характеризиращ се с това, че глибуридът има разпределение на големината на частичките приблизително 25 % под нормалния размер със стойност не повече от 6 pm, приблизително 50 % под нормалния размер със стойност 7 до

10 gm, и приблизително 75 % под нормалния размер със стойност, не повече от 23 μτη.
39. Метод за първа линия на лечение на диабет от тип 2 у неприемали лекарство пациенти, характеризиращ се с това, че се състои в приложение като първа линия на лечение върху неприемали лекарство пациенти, нуждаещи се от лечение, на терапевтично ефективна ниска доза от фармацевтичен състав, съдържащ комбинация с ниска доза метформин, и най-малко едно друго антидиабетично средство, който осигурява по същество най-малкото еквивалентна ефикасност при лечение на диабет у неприемали лекарство пациенти, но със значително намалени странични ефекти, в сравнение с метформин и посо-ченото друго антидиабетично средство, използувани в значително по-високи дневни дози, предписвани в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
40. Методът, съгласно определението в претенция 39, характеризиращ се с това, че дневната доза на метформин е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-пета от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, а дневната доза на другото антидиабетично средство е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на другото антидиабетично средство, която се използува в обичайната приета медицинска практика ·· ·· ·< \>··· ·. ·· ···· «·· · · · · • · · · ··· * · · • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···· за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на другото антидиабетично средство, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
41. Методът, съгласно определението в претенция 39, характеризиращ се с това, че комбинацията с ниска доза включва метформин в количество, което да осигури дневна доза в границите от прилизително 160 mg до прилизително 750 mg.
42. Методът, съгласно определението в претенция 39, характеризиращ се с това, че другото антидиабетично средство е едно, или повече, избрано от групата, състояща се от сулфонил урея, инхибитор на глюкозидаза, тиазолидиндион, антитяло на инсулин, глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1), инсулин, PPAR α/γ двойствен агонист, меглитимид, и/или аР2 инхибитор.
43. Методът, съгласно определението в претенция 39, характеризиращ се с това, че другото антидиабетично средство е едно, или повече, избрано от групата, състояща се от глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид, гликлазид, акарбоз, миглитол, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, инсулин и/или KRP-297.
44. Методът, съгласно определението в претенция 42, характеризиращ се с това, че сулфонил уреята е глибурид, или глипизид.
45. Методът, съгласно определението в претенция 44, характеризиращ се с това, че комбинацията с ниска доза метформин и най-малко едно друго антидиабетично средство се смесва с един, или повече фармацевтично приемливи носители, за да се осигури фармацевтична формат с ниска доза.

......7J»>

• · · · · · · • · · · · ·' • · · · ···· ···· ···· ·· ··· ·· ····
46. Методът, съгласно определението в претенция 45, характеризиращ се с това, че фармацевтичния състав е под формата на една единична форма за еднократно дозиране, или в отделна единична форма за еднократно дозиране от всяко едно от активните антидиабетични съставни части.
47. Метод за първа линия на лечение на диабет от тип 2, у неприемали лекарство пациенти хора, характеризиращ се с това, че се състои в приложение върху неприемали лекарство пациенти хора, нуждаещи се от лечение, като първа линия на лечение, терапевтично ефективна ниска доза от комбинация на метформин и глибурид, която осигурява най-малкото еквивалентна ефикасност на лечението при диабет у неприемали лекарство пациенти, но със значително намалени странични ефекти, като се правят комбинации на метформин и посочения глибурид, използувани в съществено по-високи дневни дози, предписвани в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
48. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че дневната доза на метформин е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-пета от началната дневна доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, до дневната поддържаща доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на метформин, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет, а дневната доза на глибурид е в границите, които обхващат начална дневна доза толкова ниска, колкото приблизително една-десета от началната дневна доза на глибурид, която се използува в обичайната приета ·· ·· ·· ···· · *· ······· ···· медицинска практика.за.гералия* от лъ^ва*линия на лечение на диабет, до дневната.поддържаща.доза от порядъка на около две-трети от дневната поддържаща доза на глибурид, използувана в обичайната приета медицинска практика за терапия от първа линия на лечение на диабет.
49. Методът, съгласно определението в претенция 47, _*· · характеризиращ се с това, че в комбинацията с ниска доза, метформинът присъствува в количество в границите от приблизително 55 тд.до приблизително 750 mg, и дневната доза на метформин е по-малка от приблизително 800 mg, но повече от 160 mg, а глибуридът присъствува в количество в границите от приблизително 0,1 до приблизително 3,75 mg.
50. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че комбинацията с ниска доза на метформин и глибурид се смесва с един, или повече фармацевтично приемливи носители, за да се осигури фармацевтична форма с ниска доза.
51. Методът, съгласно определението в претенция 50, характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав е под формата на единична форма за еднократно дозиране.
52. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с.това, че метформина се използува в тегловно съотношение към глибурида в границите на от приблизително 400:1 до приблизително 100:1.
53. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че метформина се използува в тегловно съотношение към глибурида в границите на от приблизително 250:1. до приблизително 150:1.
54. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че метформина и глибурида се « · · ο - * « · c .. · ϋ C · . · ’- · · използуват в тегловно съотношение един към друг от порядъка на приблизително 200:1.
55. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че метформина се прилага в количество в границите на от приблизително 125, до приблизително 750 mg, от един до четири пъти на ден, при условие, че максималната дневна доза за метформин е прибизително 750 mg, но повече от 225 mg, а глибурида се прилага в количество в границите на от прибизително 0,75, до прибизително 3,75 mg, от един до четири пъти на ден.
56. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че метформинът присъствува в количество в границите от прибизително 150, до прибизително 350 mg, а глибуридът присъствува в количество в границите от прибизително 1, до прибизително 1,5 mg.
57. Методът, съгласно определението в претенция 56, характеризиращ се с това, че метформинът присъствува в количество прибизително 250, а глибуридът присъствува в количество прибизително 1,25 mg.
58. Методът, съгласно определението в претенция 57, характеризиращ се с това, че формата за еднократно дозиране метформин/глибурид 250/mg/1,25 mg се прилага по един път на ден.
59. Методът, съгласно определението в претенция 57, характеризиращ се с това, че формата за еднократно дозиране метформин/глибурид 250 mg/1,25 mg се прилага върху пациенти с базова линия на НЬА_1с > 9 %, или глюкоза на гладно > 200 mg/dL два пъти на ден, с повишаване на дозите, когато това е необходимо, с нараствания от по 250 mg/1,25 mg на всеки 2 седмици, до минимално ефективната дневна доза, • · · · ···· ········ ·· ··· ·· ··♦· необходима за постигане на адекватен гликемичен контрол, до максимума от приблизително 750 mg метформин и 3,75 mg глибурид на ден.
60. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че комбинацията с ниска доза, съдържаща 250 mg метформин и 1,25 mg глибурид, която има по същество най-малкото еквивалентна ефикасност спрямо състав, съдържащ 500 mg метформин и 2,5 mg глибурид при лечение на диабет, по отношение на понижаването на хемоглобин А_1с, понижаването на резистентността на инсулин, повишаването на нивата на инсулина след обедното хранене, и/или понижаването на отклонението на глюкозата след обедното хранене, като в същото време осигурява съществено намаление на сферата на разпространение на вредните странични ефекти, включително хипогликемия и гастроинтестинални странични ефекти.
61. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че глибуридът има такова разпределение на големината на частичките, че най-много 10 % са помалки от 3 цт, и най-много 10 % са по-големи от 40 pm.
62. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че глибуридът има такова разпределение на големината на частичките, че най-много 25 % са помалки от 11 pm, и най-много 25 % са по-големи от 46 pm.
63. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че глибуридът има разпределение на големината на частичките приблизително 25 % под нормалния размер, със стойност не повече от 6 pm, приблизително 50 % под нормалния размер, със стойност 7 до 10 pm, и ·· ·· *80··· · ·· • · · · · ·· · · · · • · ····· ·· · • · ·· · · · · ···· ·ф·· ·· ··· ·· ·<·· приблизително 75 % под нормалния размер, със стойност не повече от 23 gm.
64. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че съществено намалените странични ефекти са хипогликемия и/или гастроинтестинални странични ефекти, които са диария, гадене/повръщане и/или коремни болки.
65. Методът, съгласно определението в претенция 64, характеризиращ се с това, че сферата на разпространение на хипогликемия у неприемали лекарство пациенти, постигната с използуване на комбинация с ниска доза метформин - глибурид е 1/3, или по-малко, отколкото у пациенти, лекувани с двойно повече от присъствието на метформин - глибурид в комбинация с ниска доза метформин - глибурид.
66. Методът, съгласно определението в претенция 64, характеризиращ се с това, че сферата на разпространение на гастроинтестинални странични ефекти у неприемали лекарство пациенти, постигната с използуване на комбинация с ниска доза метформин - глибурид е 20 % по-малко, отколкото у пациенти, лекувани с два пъти по-голямо количество от всеки един от метформин - глибурид присъствуващи в комбинацията с ниска доза метформин - глибурид.
67. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че комбинацията метформин - глибурид се прилага заедно с тиазолидендион.
68. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че тиазолидендионът е пиоглитазон, розиглитазон, или троглитазон.
69. Метод за понижаване на кръвната захар у хипергликемични пациенти хора, характеризиращ се с това, че се ·· ·· .fill··· ···

4 4 4 4 4·· 4 4 4 4

4 4 44444 44 4

4 4 444444

4444 4444 44 444 44444 4 състои в приложение върху пациенти хора, нуждаещи се от лечение, на терапевтично ефективно количество от фармацевтичен състав с ниска доза, съгласно определението в претенция 1.
70. Методът, съгласно определението в претенция 67 за лечение на диабет от тип 2, характеризиращ се с това, че съставът се прилага като първа линия на лечение върху лекарствено-наивни пациенти.
71. Метод за понижаване на резистентността на инсулин, и/или понижаване на хемоглобин А_1с, и/или повишаване нивата на инсулина след обедното хранене, и/или понижаване отклонението на глюкозата след обедното хранене, у пациенти хора диабетици, характеризиращ се с това, че се състои в приложение върху пациенти хора, нуждаещи се от лечение, на фармацевтичен състав, съгласно определението в претенция 1.
72. Методът, съгласно определението в претенция 69, характеризиращ се с това, че пациентите хора са не-приемали лекарство пациенти, и съставът се прилага като първа линия на лечение.
73. Методът, съгласно определението в претенция 69, характеризиращ се с това, че метформина се прилага в количество в границите от приблизително 225 до приблизително 750 mg на ден.
74. Методът, съгласно определението в претенция 69, характеризиращ се с това, че метформина се прилага в количество в границите от приблизително 160 до приблизително 400 mg от 1 до 4 пъти на ден, а другото антидиабетично средство е сулфонил урея, което се прилага в количество в границите от приблизително 1 до приблизително 1,5 mg от 1 до 4 пъти на ден, с максимална дневна доза на метформин

·· ·· ·Λ9··· · ·· • · · 4 · » « 4 • 4 4··«· · · · • ···· · · · · 4 • · ·· 4 4 4 4 приблизително 750 mg, и минимална дневна доза на мет-

формин приблизително 225 mg.
75. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че посоченият глибурид се използува в дневна доза, както се използува в обичайно приетата медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет.
76. Методът, съгласно определението в претенция 47, характеризиращ се с това, че метформина се използува в дневна доза, както се използува в обичайно приетата медицинска практика за терапия от първа линия при лечение на диабет.