MXPA02004290A

MXPA02004290A - Formulacion y metodo antidiabetico.

Info

Publication number: MXPA02004290A
Application number: MXPA02004290A
Authority: MX
Inventors: Beth Anne Piper
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2003-02-12
Also published as: TNSN00206A1; LT2002062A; CN101273981A; UA75583C2; SK4992002A3; BG106732A; IL149139A; PL366112A1; MY136636A; KR20020050253A; KR20020057994A; TWI241185B; WO2001032158A3; NO20022086L; CZ20021547A3; EE05210B1; HK1045655A1; CZ304090B6; LV12907B; CN100386114C

Abstract

Se proporciona una formulacion farmaceutica antidiabetica de baja dosis, especialmente adaptada para el tratamiento de la diabetes del Tipo II en pacientes sin experiencia en el farmaco, que incluye una combinacion de metformina (utilizada en una cantidad reducida (menos de 800 mg de metformina por dia) comparada con la que se utiliza en la practica medica generalmente aceptada) y al menos algun otro agente antidiabetico tal como una sulfonilurea, por ejemplo, gliburida, cuya combinacion proporciona al menos aproximadamente una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el farmaco, como las formulaciones antidiabeticas hechas que contienen metformina utilizada en dosis prescritas en la practica medica generalmente aceptada para terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos, tales como hipoglicemia y/o afliccion gastrointestinal. Un metodo para el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el farmaco tambien se proporciona utilizando la formulacion anterior para reducir la resistencia a la insulina y/o la excursion de glucosa post-prandial y/o.

Description

FORMULACIÓN Y MÉTODO ANTIDIABETICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una i formulación farmacéutica de baja dosis para tratar la diabetes tipo 2 en pacientes sin experiencia con fármacos, lo cual incluye la metformina (preferiblemente utilizada en cantidades reducidas en comparación a aquella utilizada en la práctica médica generalmente aceptada) y otro agente antidiabético tal como una sulfonilurea, por ejemplo, gliburida, cuya formulación tiene al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en comparación a las formulaciones antidiabéticas de la técnica anterior que contienen metformina, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos, y a un método para tratar la diabetes que emplea tales formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El agente antihiperglicémico de biguanida y metformina descrito en la Patente Norteamericana No. 3,174,901, se comercializa actualmente en los Estados Unidos en forma de su sal de clorhidrato (Glucofage®) , Bristol-Myers Squibb Company) . REF. 137950 El diagnóstico y administración de la diabetes mellitus de tipo 2, esta sufriendo rápidamente cambios progresivos. Es ahora ampliamente aceptado que el control glicémico hace la diferencia. El objetivo de la terapia de diabetes ahora es obtener y mantener una glicemia tan cercana a la normal como sea posible, para evitar las complicaciones microvasculares y macrovasculares de larga duración de una glucosa elevada en la sangre. El diagnóstico de la diabetes, ha sufrido 10 cambios significativos como es evidente por los nuevos lineamientos de clasificación y diagnóstico de la ADA. Las opciones terapéuticas orales para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, hasta ahora, han estado > severamente limitadas. Antes de 1995, las sulfonilureas 15 hablan sido el producto principal de los agentes de la diabetes oral en los Estados Unidos. Las sulfonilureas atacan un mecanismo de la hiperglicemia al aumentar la secreción de insulina de la célula beta. Desde 1995, se han agregado tres clases nuevas de agentes al armamento 20 antidiabetes para la administración de la hiperglicemia .

I La metformina, una biguanida, ataca los mecanismos adicionales de la hiperglicemia, al inhibir la producción de glucosa hepática y aumentar la toma de glucosa periférica con lo cual reduce la resistencia a 25 la insulina; las tiazolidinedionas tales como la troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, disminuyen la resistencia periférica a la insulina; los inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol, ayudan a controlar la excursión de la glucosa post-prandial, al retrasar la absorción del carbohidrato en la dieta. Estos agentes están todos indicados como monoterapia y algunos se indican para su uso en terapia de combinación, generalmente, después de que la monoterapia se ha encontrado como inadecuada. En 1995, la metformina se agregó a una terapia de sulfonilurea en pacientes que no hablan logrado el control glicémico con la monoterapia de la sulfonilurea, y se descubrió que 2 agentes tenian un efecto importante en el control glicémico o en la disminución de la hemoglobina-Ale. Los mecanismos diferentes de acción para atacar la hiperglicemia, son complementarios y hacen atractivo el uso de la combinación y un curso racional de acción. Los datos de prescripción revelan que aproximadamente el 60% del uso de metformina esta en combinación con una sulfonilurea. Ejemplos de las combinaciones de metformina y gliburida de sulfonilurea (también referida como glibenclamida) se describen en las siguientes referencias . (1) WO 97/17975 publicada el 22 de mayo de 1997, (Barelli y colaboradores, Instituto Gentili S.P.A.) (en adelante Barelli y colaboradores) describe una combinación de glibenclamida y metformina en una relación de un peso de 1:100, para permitir una dosis diaria de 15mg de glibenclamida y 1500 mg de metformina, usada para el ataque de la diabetes en los casos más severos, en particular en casos de fallas secundarias a una combinación de glibenclamida-metformina HCl, en una relación en pesos superior a 1:100. (2) Vigneri y colaboradores, Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Merformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234, describe el uso de una combinación de 1.5 g/dia de metformina y 15 mg/dia de gliburida para tratar a pacientes de NIDDM con falla secundaria hasta 15 mg/dia gliburida . (3) Higginbotham y colaboradores, Double-Blind Trial of Merformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11 de Agosto de 1979, 154-156, describe el tratamiento de pacientes diabéticos, quienes ya recibieron desde 10 mg hasta 20 mg por dia de glibenclamidas, con 500 mg de metformina dos veces al dia. Higginbotham y colaboradores concluyen "que en diabéticos seleccionados cuya condición esta inadecuadamente controlada con la terapia de la sulfonilurea, se puede obtener una mejora importante en el control del diabético por la adición de metformina en una dosis baja de 500 mg dos veces al dia". (4) La Solicitud de Patente Norteamericana No. de serie 09/353,141 presentada el 14 de julio de 1999 (con base en la Solicitud Europea No. 98401781.4, presentada el 15 de julio de 1998) describe formulaciones que contienen metformina y gliburida en donde la gliburida es de un tamaño particular de partícula como se describe en adelante. Las referencias que describen las combinaciones de metformina glipizida incluyen las siguientes: (1) Combinación de glipizida / metformina en tratamiento que reduce la lipoproteina de baja densidad que se enlaza a los proteglicanos arteriales en DIDDM, Edwards y colaboradores, Diabetes, (46, Suppl. 1, 45A, 1997) . (2) Combinación de glipizida / metformina normaliza la glucosa y mejora la sensibilidad de la insulina en hiperinsulinemia, moderadamente bien controlada. Cefalu y colaboradores, Diabetes, (45, Suppl. 2,201A, 1996). (3) Efectos de la combinación del tratamiento de glipizida /metformina en la oxidizabilidad de LDL en NIDDM, Crouse y colaboradores, Circulation, (94, No. 8, Suppl. , 1508, 1996) . (4) La sensibilidad a la insulina se mejora después de monoterapia de la glipizida y la combinación con metformina, Cefalu y colaboradores, Diabetologia, (39, Suppl. A231, 1996). (5) El tratamiento combinado de metformina, sulfonilurea de pacientes con NIDDM en un control glicémico de Normal a Pobre, Reaven y colaboradores J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26, 1992). (6) La combinación del tratamiento de glipizida/metformina en NIDDM, Hollenbeck y colaboradores, Diabetes, (39, Supp. 1, 108A, 1990) . (7) La terapia de combinación antidiabética oral con sulfonilurea y metformina, Haupt y colaboradores, Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989) . (8) Variación del patrón lipemico en sujetos diabéticos después del tratamiento con una combinación de glipizida y metformina, Ferlito y colaboradores, PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975. (9) Resultados con una combinación de glipozida y dimetilbiguanida en 40 casos de diabetes; Parodi y colaboradores, GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Otras combinaciones de metformina y otro agente antidiabéticos se describen en las siguientes referencias : (1) Patente Norteamericana No. 5,631,224 para Efendic y colaboradores, describe una combinación de metformina con GLP- 1 (7-36) amida o GLP-l (7-37) o un fragmento de la misma. (2) WO 98/57634 (SKB) describe un método para el tratamiento de la diabetes empleando una combinación de una tiazolidenediona y metformina. La tiazolidenediona puede ser troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o englitazona, y se puede emplear en dosis de 2 a 12 mg por dia mientras que la metformina se puede emplear en dosis diarias "de hasta 3000 mg por dia, en dosis unitarias de 500 mg (por ejemplo, 2 a 3 veces por dia) o 850 mg (2 veces por dia), un ejemplo de una dosis para la metformina es elaborar 500 mg hasta 5 veces por dia". (3) EP 0749751A2 (Takeda) describe una combinación de un enriquecedor de la sensibilidad de la insulina de tiazolidendiona (tal como pioglitazona) y metformina. Ninguna de las referencias anteriores sugieren el empleo de combinaciones diabéticas que contengan metformina para tratamiento de primera linea de pacientes sin experiencia con el fármaco. Diversas combinaciones fijas de metformina y gliburida (glibenclamida) actualmente se están comercializando fuera de los Estados Unidos. Estas incluyen (1) combinaciones de 400 mg metformina / 2.5 mg glibenclamida (Bi-Euglucon de Boeheringer en Argentina, y Bi-Euglicon M en Italia; Guidotti/Glibo et de Menarini en la República Dominicana e Italia; Normell de HMR en Grecia y Suguan-M de Hoechst en Italia; Glucored de Sun Pharma en India; Benclamet de Monsanto (Searle 's) en India; Glibomet de Guidotti in Líbano; Glibomet de Menarini / Berlin Chemie en la República Eslovaca, y Bi-Euglucon de Roche en Uruguay); (2) combinaciones de 500 mg metformina/5 mg glibenclamida (Glucored de Sun Pharma en India; Benclamet de Monsato (Searle 's) en India; Duotrol de USV en India; y Bi-Euglucon de Lakeside (Roche) m.5 en México); (3) combinaciones de metformina 500 mg / glibenclamida 2.5 mg (Glucomida de Molteni en Italia, Bi-Euglucon M de Lakeside (Roche) en México y Dublex de Szabo en Uruguay); y (4) lg de metformina/5 mg de glibencilamida (Sil-Norboral de Silanos en México) . El etiquetado de Glucofage® (Bristol-Myers Squibb para metformina) , en la referencia de escritorio de médicos de 1999, bajo "indicaciones y uso" indican que Glucofago se puede usar junto con la sulfonilurea. Además se indica bajo "dosis y administración", "terapia asociada de glucofago y sulfonilurea oral", que "si los pacientes no han respondido a 4 semanas de dosis máxima de monoterapia de glucofago, se debe tener consideración hacia una adición gradual de una sulfonilurea oral mientras se continua con el glucofago a una dosis máxima. Con la terapia concomitante de glucofasa y sulfonilurea, el control deseado de la glucosa sanguínea se puede obtener al ajustar la dosis de cada fármaco. Sin embargo, se han hecho esfuerzos para identificar la dosis máxima efectiva de cada fármaco para alcanzar esta meta". La programación de la dosis recomendada de Glucofago es una dosis de inicio de 500 mg 2 veces al dia u 850 mg una vez al dia con incrementos de dosis de 500 mg semanalmente u 850 mg cada 2 semanas hasta un total de 2000 mg por dia. Los insertos de empaque para el Bi-Euglucon M y Suguan M en Italia (400 mg metformina / 2.5 mg glibenclamida) indican que estas combinaciones de fármacos se usan en casos de resistencia primaria o secundaria a las sulfonilurea (eso es como una terapia de segunda o de tercera linea) y se emplean en una dosis de media tableta por dia que se incrementa media tableta en el momento de las variaciones glicémicas hasta cuatro tabletas por dia. Los insertos de empaque para Glibomet (400mg de metformina/2.5 mg de glibenclamida) y glucomida (500 mg metformina/2.5 mg glibenclamida) en Italia indican que estas combinaciones de fármacos se usan para tratar la diabetes tipo dos que no es controlable o que no se puede controlar solamente con dieta o sulfonilurea (es decir, una terapia de primera linea de una terapia de segunda linea) . El inserto de empaque para Glibomet en Italia, indica una dosis diaria de dos tabletas, esto es 800 mg de metformina y 5 mg de glibenclamida, hasta dos gramos de metformina. El inserto de empaque para la Glucomida en Italia, indica una dosis diaria de dos cápsulas, esto es 1000 mg de metformina hasta dos gramos de metformina y 5 mg de glibenclamida.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica de baja dosis que incluye una combinación de metformina y al menos otro agente antidiabético, el cual preferiblemente es gliburida, cuya combinación proporciona al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia con el fármaco (terapia de primera linea), como lo hacen combinaciones de metformina y los otros agentes antidiabéticos empleados en dosis sustancialmente superiores como se prescriben en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera linea en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, el uso de la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, resulta en efectos laterales sustancialmente reducidos, en comparación con la misma combinación utilizada en las dosis superiores como se prescriben generalmente . Se entenderá que una formulación de baja dosis de la invención, incluirá una "baja dosis" de al menos uno de los componentes del fármaco activo antidiabetes, es decir, una dosis menor que la dosis de tal fármaco prescrito en la práctica médica generalmente aceptada en terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes. Asi, la formulación farmacéutica anterior de baja dosis, incluirá una baja dosis de metformina como se define en adelante, o una dosis baja de otro agente antidiabético como se define en adelante, o una dosis baja de cada agente de metformina u otro antidiabético como se define en adelante.

De conformidad con la presente invención, la eficacia en la terapia de primera linea en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia con el fármaco se logra utilizando la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, en donde la dosis diaria de la metformina se puede emplear en una dosis diaria prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera linea en el tratamiento de la diabetes, y está preferiblemente dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente de una quinta parte de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis diaria de mantenimiento de aproximadamente de dos tercios de la dosis diaria de mantenimiento de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes . La formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, contendrá más preferiblemente metformina en donde la dosis diaria de la metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente 25% hasta aproximadamente 60% de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera línea para la diabetes, hasta una dosis diaria de mantenimiento de aproximadamente 40 hasta 60% de la dosis de mantenimiento utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes. Así, en efecto, la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, se utilizará en terapia de primera línea en una dosis diaria para proporcionar menos de aproximadamente 800 mg de metformina por día, preferiblemente no más de aproximadamente 750 mg de metformina por día, más preferiblemente no más de aproximadamente 600 mg de metformina por día, y un mínimo (dosis de inicio) de aproximadamente 160 hasta 225 mg por día, en dosis simples o divididas de una hasta cuatro tabletas diariamente. El otro agente antidiabético (el cual preferiblemente es una sulfonilurea, preferiblemente gliburida) se puede utilizar en una dosis diaria prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, y es preferiblemente utilizada en una dosis diaria dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un décimo de la dosis diaria de inicio de otros agentes antidiabéticos empleados en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis diaria de mantenimiento de alrededor de dos tercios de la dosis diaria de mantenimiento de otro agente antidiabético empleado en la práctica médica generalmente aceptada, para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes . El otro agente antidiabético se utilizará preferiblemente en una dosis diaria dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% de la dosis diaria de inicio del agente antidiabético empleado en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis diaria de mantenimiento de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 60% de la dosis diaria de mantenimiento del agente antidiabético utilizado en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes. La dosis diaria anterior, del otro agente antidiabético (el cual preferiblemente es gliburida) incluye dosis diarias de inicio de tal agente antidiabético (por ejemplo 0.1 hasta 1.5 mg de gliburida) hasta una dosis diaria máxima de mantenimiento como se prescribe en la práctica médica - generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes. En el caso de la gliburida, la dosis diaria estará preferiblemente hasta dos tercios de la dosis diaria como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes es hasta de aproximadamente 4.5 mg, preferiblemente hasta aproximadamente 3.75 mg de gliburida, por día, en dosis simples o divididas de una hasta cuatro tabletas diariamente. El término "combinación de dosis baja", "formulación de dosis baja" o "formulación farmacéutica de dosis baja" como se utiliza aquí, en una formulación preferida de la invención, se refiere a una formulación que incluye metformina en una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente una quinta parte de la dosis diaria de inicio de metformina prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea, en el tratamiento de la diabetes hasta aproximadamente de dos tercios de la dosis diaria de mantenimiento de metformina prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes. La dosis diaria superior de metformina, incluye dosis diarias de inicio de metformina (por ejemplo de menos de 160 mg) y una dosis de metformina titulada hasta una dosis máxima de mantenimiento de menos de aproximadamente 800 mg de metformina por día, preferiblemente menos de aproximadamente 750 mg por día; y otros agentes antidiabéticos utilizados en las cantidades aquí establecidas . Hasta ahora, las combinaciones de metformina y otro fármaco antidiabético, por ejemplo, una sulfonilurea, tal como gliburida, se han usado normalmente con pocas excepciones como una terapia de segunda línea en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Las dosis diarias en la práctica médica generalmente aceptada para tal terapia de segunda línea, emplean combinaciones fijas de metformina y gliburida en el intervalo desde tres hasta cuatro tabletas que contienen de 400 hasta 500 mg de metformina y de 2 hasta 2.5 mg de gliburida, o aproximadamente 1200 hasta 2000 mg de metformina y de 6 hasta 10 mg de gliburida, diariamente. Como se indicó anteriormente con respecto a Glibomet y Glucomida (combinaciones fijas de metformina y gliburida) comercializados en Italia, estas combinaciones se pueden utilizar como terapia de primera línea (en pacientes sin experiencia con el fármaco) en una dosis diaria de 800 a 1000 mg hasta 2 gramos de metformina y 5 mg de glibenclamida (gliburida) . Esta dosis diaria es referida en la presente como "dosis prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes" o como dosis de "combinaciones de la técnica anterior" o "dosis diarias de la técnica anterior". Las dosis anteriores se pueden incluir dentro del término "dosis como se prescriben en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes". Como se indicó anteriormente con respecto al Bi-Euglucon M de Boehringer y el Suguan M de Hoechst (combinaciones fijas de metformina y glibenclamida) comercializadas en Italia, estas combinaciones se emplean como terapia de segunda línea, en una dosis diaria que comienza con media tableta, es decir, 200 mg de metformina y 1.25 mg de glibenclamida. Las dosis bajas de partida o de inicio, se emplean para determinar si el paciente puede tolerar los fármacos y estas dosis se titulan subiendo gradualmente media tableta a un tiempo hasta 4 tabletas por día hasta que se logre una dosis eficaz. La dosis diaria de inicio o partida de media tableta o 200 mg de metformina y 1.25 mg de glibenclamida no se considera por Boehringer y Hoechst y lo médicos que recetan estos fármacos como "dosis prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes". Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de la combinación de metformina y gliburida de conformidad con la presente invención, permite los siguientes beneficios. La metformina de baja dosis es un sensibilizador de insulina y disminuye la resistencia de la insulina en el hígado, músculos y páncreas. La combinación de baja dosis de gliburida y metformina actúa sobre el páncreas como un sensibilizador de la glucosa; disminuye la toxicidad de la glucosa en el páncreas y mejora la función del páncreas. Además, en conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de tipo 2, en un paciente humano sin experiencia con el fármaco, el cual incluye la etapa de administrar a un paciente humano sin experiencia con el fármaco que necesita del tratamiento, como una terapia de primera línea, una formulación farmacéutica de dosis baja terapéuticamente efectiva a la invención, la cual incluye una combinación de metformina y al menos un agente antidiabético adicional (preferiblemente gliburida) , en dosis como aquí se describe, cuya combinación proporciona al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia con el fármaco, como lo hacen las combinaciones de metformina y agentes antidiabéticos adicionales empleados en las dosis prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la disminución de la glucosa de plasma en ayuno, la disminución de la resistencia la insulina, la disminución de hemoglobina Ale, el incremento de insulina post-prandial y/o la disminución de la excursión de glucosa post-prandial en un paciente diabético humano, que incluye la etapa de administrar a un paciente humano la formulación farmacéutica de dosis baja de la invención la cual incluye una combinación de metformina/otro agente antidíabético, preferiblemente gliburida. Se prefiere que la formulación farmacéutica de dosis baja se administre como terapia de primera línea y que el paciente humano sea uno sin experiencia con el fármaco. Para llevar a cabo el método de la invención que utiliza la formulación farmacéutica preferida de dosis baja de la invención, que contienen metformina y gliburida, para tratar a los pacientes sin experiencia con el fármaco para la diabetes, se ha descubierto que la eficacia en el tratamiento de pacientes sin experiencia con el fármaco es al menos sustancialmente equivalente y que la incidencia de efectos laterales (efectos laterales gastrointestinales y hipoglicemia) se reduce sorprendentemente de manera importante y sustancial en comparación con los pacientes con dosis diarias de la técnica anterior de metformina y gliburida (es decir, en dosis prescrita en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes) . Así, ya que la eficacia en pacientes en tratamiento sin experiencia con el fármaco se mide con respecto a la disminución en la hemoglobina A?c de la línea base durante el tiempo, la disminución en glucosa de plasma de ayuno (FPG), por el incremento en los niveles de insulina post-prandial y disminución en la excursión de glucosa post-prandial (PPG), siendo estos esencialmente de manera sustancial equivalentes en los pacientes anteriormente descritos cuando utilizan la formulación farmacéutica de dosis baja de la invención y las dosis diarias o combinaciones de la técnica anterior, incidencia de hipoglicemia en pacientes sensibles a fármacos tratados con dosis diarias de la técnica anterior es mayor más de tres veces que en pacientes tratados con la formulación farmacéutica de dosis baja de la invención, y la incidencia de efectos laterales gastrointestinales en pacientes sin experiencia con el fármaco tratados con dosis diarias de la técnica anterior, es más de 20% superior que en pacientes tratados con la formulación farmacéutica de dosis baja de la invención. Las dosis diarias preferidas de una combinación de metformina y gliburida estarán en el intervalo de aproximadamente 175 hasta 600 mg de metformina, más preferiblemente de aproximadamente 200 hasta 500 mg de metformina, aún más preferiblemente de aproximadamente 250 mg hasta 400 mg de metformina, y de aproximadamente 0.5 hasta 4.5 mg de gliburida, preferiblemente de aproximadamente 0.625 hasta 3.75 mg de gliburida, y más preferiblemente de aproximadamente 1 hasta 1.5 mg de gliburida .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "diabetes" como se emplea aquí, se refiere a la diabetes de tipo 2 (o tipo II) o a la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . El término "metformina" como se emplea aquí, se refiere a la metformina o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tal como la sal de clorhidrato, sal de fumarato de metformina (2:1) y la sal de succinato de la metformina (2.1) como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 09/262,526 presentada el 4 de marzo de 1999, la sal de bromohidrato, acetato o embonato de p-clorofenoxi, y otras sales conocidas de metformina de ácidos mono y dibásicos carboxílicos incluyendo aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 3,174,901, todas las sales de los cuales se refieren colectivamente como metformina. Se prefiere que la metformina aquí utilizada sea la sal de clorhidrato de metformina, es decir, aquella comercializada como glucofague® (marca registrada de Bristol-Myers Squibb Company) . El término "efectos laterales sustancialmente reducidos" como se emplea aquí, se refiere a la incidencia reducida de la hipoglicemia, y los eventos adversos gastrointestinales incluyendo diarrea, nausea/vomito y/o dolor abdominal, que ocurre con el uso de la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, en pacientes sensibles a fármacos, en comparación con los pacientes sobre los mismos componentes activos en la formulación farmacéutica de la invención pero a dosis superiores como las prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes. El término "al menos eficacia sustancialmente equivalente", en el tratamiento de la diabetes tipo 2 5 como aquí se utiliza, se refiere a la efectividad de la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención en el tratamiento de pacientes sin experiencia con el I fármaco para reducir y/o mantener la hemoglobina A?c (hemoglobina glicosilada) a 7% o menos para disminuir la 10 resistencia a la insulina (al incrementar el nivel de insulina post-prandial) y/o disminuir la excursión de la glucosa post-prandial (PPG) , en comparación a los pacientes tratados con los mismos componentes activos en la formulación farmacéutica de la invención de dosis 15 superiores como las prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes . El término "excursión post-prandial" como se utiliza aquí se refiere a la diferencia entre la glucosa 20 post-prandial (PPG) y la glucosa de plasma de ayuno I (FPG) . La formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, contendrá metformina usada en combinación con otro agente antidiabético (también referido aquí como 25 "otro agente hiperglicé ico") la cual puede administrase oralmente en la misma forma de dosis o en formas de dosis separadas orales o por inyección. El otro agente antidiabético, puede ser uno o más de los siguientes: una sulfonilurea, un inhibidor de 5 glucosidasa, una tiazolidinediona, un sensibilizador de insulina, un peptido-1 similar a glucagon (GLP-l), insulina, un agonista dual PPAR ot/?, una meglitinida, | y/o un inhibidor aP2. Se cree que el uso de la metformina en 10 combinación con otro agente antidiabético de conformidad con la presente invención, produce resultados antihiperglicémicos mayores que aquellos posibles a partir de cada uno de estos fármacos por si solos y superiores que los efectos combinados aditivos anti- 15 hiperglicémicos, producidos por estos fármacos. El otro agente antidiabético será preferiblemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la Patente Norteamericana No .4 , 379, 785) , 20 glipirida, glipizida, gliclazida o clorpropamida, y/o I otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antiperglicémicos, los cuales actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células ß, siendo la más preferida la gliburida. La sulfonilurea se puede administrar en la misma dosis oral con metformina o una forma de dosis oral separada. La metformina se utilizará en una relación en peso a la sulfonilurea, en el intervalo de aproximadamente 1000:1 hasta 10:1, preferiblemente de aproximadamente 400:1 hasta 100:1, más preferiblemente de aproximadamente 250:1 hasta 150:1, y óptimamente de aproximadamente 200:1. El agente antidiabético oral, puede también ser un inhibidor de glucosidasa tal como la acarbosa (descrita en la Patente Norteamericana No. 4,904,769), vaglibosa, miglitol (descrito en la Patente Norteamericana No .4 , 639, 436) , el cual se puede administrar en una forma de dosis oral separada o la misma forma de dosis con metformina. La metformina se utilizará en una relación en peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta 50:1. El otro agente antidiabético puede ser una meglitinida, por ejemplo, repaglinida (Prondin®, NovoNordisk) o nataglinida (Starlex®, Novartis), la cual se puede administrar en una forma de dosis oral separada o en la misma forma de dosis oral con metformina.

La metformina se utilizará en una relación en peso a la meglitinida, dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta 500:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta 300:1. La metformina se puede emplear en combinación con un agente antidiabético oral de tiazilidinediona u otros sensibilizadores de insulina (los cuales tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes de NIDDM) tal como la troglitazona (Warner Labert ' s Rezulin®, descrita en la Patente Norteamericana No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB-Avandia®) , pioglitazona (Takeda-Lilly-Actos®) , MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente Norteamericana No .5, 594 , 016) , englitazona GL-262570 de Glaxo-Welcome (CP-68722, Pfizer) o la darglitazona (CP-86325, Pfizer) , la cual se puede administrar en una forma de dosis oral separada o la misma forma de dosis oral con metformina. La metformina se utilizará en una relación en peso a la tiazoliginediona, en una cantidad dentro del intervalo de 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta 5:1. La tiazolidinediona en cantidades de menos de alrededor de 150 mg de agente antidiabético oral, se puede incorporar en una tableta simple con metformina.

El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como el que se describe en las Solicitudes Provisionales de Patente Norteamericanas Nos. 60/100,677 presentada el 17 de septiembre de 1998, y 60/127,745 presentada el 5 de Abril de 1999, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia. Las dosis utilizadas se establecen en las solicitudes anteriores. La metformina se utilizará en una relación en peso al inhibidor aP2, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta 2:1. El inhibidor aP2 y la metformina se pueden incorporar en formas de dosis separadas o en las mismas. La metformina se puede también emplear en combinación con un agente antihiperglicémico no oral, tal como insulina o con un péptido-1 como de glucagon (GLP-l) tal como el GLP-l (1-36) amida, GLP-l (7-36) amida, GLP-l (7-37) (como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,614,492 para Habener, descripción de la cual se incorpora aquí por referencia) , la cual se puede administrar por medio de inyección, o por dispositivos transdermales o bucales. En donde está presente la sulfonilurea tal como la gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida o gliclazida, la tiazolidenediona, tal como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, el inhibidor de glucosidasa acarbosa o miglitol, la meglitinida tal como repaglinida, o nataglinida o la insulina, se pueden emplear en formulaciones como las descritas anteriormente y en formulaciones, cantidades y dosis como se indica en la referencia descrita del médico . En donde están presentes, los péptidos GLP-l se pueden administrar en formulaciones orales y bucales, por administración nasal o de forma parenteral como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,346,701 (Theratech), 5,614,492 y 5,631,224 las cuales se incorporan aquí como referencia. La metformina se puede emplear en combinación con otro agente antidiabetiico el cual puede ser un agonista dual PPAR a/? tal como un derivado de N-benzildioxotiazolidilbenzamida tal como el descrito en el documento WO 96/38428 tal como la 5- (2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil) -2-metoxi-N- [4- (trifluorometil) benzil) ] benzamida (KRP-297), el documento WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Inc.), que describe el ácido 2- (4- [2, 4-difluorofenil] -1-heptilureido) etil] fenoxi) -2-metilbutirico y los documentos WO 97/25042 y WO96/04260 (SKB) los cuales describen el benzoxasol y derivados de piridina de la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R° representa 2-benzoxazolilo o 2-piridilo y R1 representa CH20CH3 o CF3, tal como ácido (S ) -3- [ 4- [2- [N- (2-benzoxazolilo) -N-metilamino) etoxi] fenil] -2- (2-metoxi-etoxi) propanoico o ácido (S) -3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolilo) -N-metilamino] etoxi] fenil]-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) ropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis utilizadas se establecen en las referencias anteriores. La metformina se utilizará en una relación en peso al agonista dual PPAR a/? dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta 5:1. Donde se utiliza la metformina en combinación con el agonista dual PPAR a/?, la combinación se puede utilizar en una dosis oral tal como una tableta o cápsula como será evidente a un experto en la técnica. Se prefieren las combinaciones de baja dosis de metformina y gliburida y opcionalmente un sensibilizador ; de insulina tal como una glitazona, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona o troglitazona. Para llevar a cabo la presente invención, se utilizará una formulación o composición farmacéutica de baja dosis, que contiene metformina y al menos uno u otro agente antidiabético en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La formulación farmacéutica de baja dosis se puede formular utilizando vehículos líquidos o sólidos convencionales o diluyentes y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de la administración deseada. La formulación farmacéutica de baja dosis de la invención, se puede administrar a especies de mamíferos incluyendo a los humanos, simios, perros, etc., por una ruta oral por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos, o se puede administrar por una ruta parenteral, en forma de preparaciones inyectables. La dosis para los pacientes sensibles a los fármacos es como se describe anteriormente, la cual se puede administrar en una dosis simple o en la forma de dosis individuales desde 1-4 veces por día.

Las formas de dosis anteriores, pueden también incluir el material portador necesario fisiológicamente aceptable, excipiente, lubricante, solución amortiguadora, antibacteriano, agente de volumen (Tal como el manitol), antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito de sodio) o similares. La dosis administrada, se debe ajustar cuidadosamente según la edad, peso, y condición del paciente así como la vía de administración, forma de dosis y régimen, y el resultado deseado. La combinación de la metformina o sal de la misma, y otro agente antidiabético, se puede formular separadamente o, en donde sea posible en una formulación simple que emplee procedimientos convencionales de formulación. Las diversas formulaciones de la invención, pueden incluir opcionalmente uno o más rellenos o excipientes en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta 90% en peso, y preferiblemente de aproximadamente 1 hasta 80% en peso, tales como lactosa, azúcar, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, manitol, sorbitol, sales inorgánicas tales como el carbonato de calcio y/o derivados de la celulosa tales como celulosa de madera y celulosa micro cristalina.

Uno o más aglutinantes pueden estar presentes además de o en lugar de los rellenos en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 hasta 35% y preferiblemente de aproximadamente 0.5 hasta 30% en peso de la composición. Ejemplos de tales aglutinantes los cuales son apropiados para su uso aquí, incluyen la polivinilpirrolidona (peso molecular en el intervalo de aproximadamente 5000 hasta 80,000 y preferiblemente de aproximadamente 40,000), lactosa, almidones tales como el almidón de maíz, almidón de maíz modificado, azúcares, goma acacia y similares así como un aglutinante de cera en una forma finamente pulverizada (menos de 500 mieras) tal como la cera de carnauba, parafina, esperma de ballena, polietilenos o cera microcristalina. En donde la composición va a estar en forma de una tableta, incluirá uno o más lubricantes de tableta en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.2 hasta 8% y preferiblemente de aproximadamente 0.5 hasta 2% en peso de la composición, tal como el estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba y similares. Otros ingredientes convencionales que pueden estar opcionalmente presentes incluyen conservadores, estabilizadores, antiadherentes o acondicionadores de flujo de sílice o glidantes, tal como el dióxido de silicio de la de la marca Syloid así como colorantes FD&C. Las tabletas de la invención pueden también incluir una capa de recubrimiento, la cual puede comprender desde 0 hasta aproximadamente 15% en peso de la composición de la tableta. La capa de recubrimiento que se aplica sobre la fase sólida externa que contiene partículas de fase sólida interna alojadas en la misma, puede comprender algunas de las formulaciones convencionales de recubrimiento e incluirá uno o más formadores de película o aglutinantes, tal como un polímero hidrofílico como la hidroxipropilmetilcelulosa, y/o un polímero hidrofóbico como los polímeros neutrales de esteres de ácido metacrílico, etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de anhídrido maleico-alcohol polivinílico, polímeros de ß-pineno, esteres glicéridos de resinas de madera, y similares y uno o más plastificantes, tal como el citrato de trietilo, ftalato de dietilo, propilenglicol, gliserina, ftalato de butilo, aceite de ricino y similares. Tanto las tabletas de núcleo como las formulaciones de recubrimiento, pueden contener lacas colorantes de aluminio para proporcionar color.

Los formadores de película se aplican a partir de un sistema de solventes que contiene uno o más solventes incluyendo agua, alcoholes como el alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico, cetonas como la acetona, o la etilmetilcetona, hidrocarburos clorados como el cloruro de metileno, dicloroetano y 1, 1, 1-tricloroetano . Cuando se emplea color, el color se aplicará junto con el formador de película, plastificante y composiciones de solvente. La forma de dosis terminada es una tableta comprimida o una cápsula de gelatina dura, preferiblemente una tableta. La tableta puede estar opcionalmente recubierta con película. La cantidad total de fármaco por unidad de dosis será de tal manera que ofrezca una forma de dosis de tamaño conveniente para los pacientes . Donde la formulación farmacéutica de baja dosis de la invención incluye una combinación de metformina y gliburida, la formulación se administrará para proporcionar desde aproximadamente 55 hasta 500 mg de metformina de una a cuatro veces al día, con un mínimo de aproximadamente 160 mg de metformina diariamente y un máximo de menos de aproximadamente 800 mg, preferiblemente hasta aproximadamente 750 mg de metformina diariamente. La gliburida será preferiblemente administrada en una cantidad desde aproximadamente 0.5 hasta 3.75 mg una a cuatro veces al día, con un máximo de hasta aproximadamente 4.5 mg diariamente. La formulación farmacéutica preferida de baja dosis de la invención, comprende metformina y gliburida y se emplea como terapia inicial esto es, como un adyuvante de la dieta y se ejercita para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus del tipo 2. La ADA recomienda una meta del tratamiento de HbAlc < 7% (ADA, Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998) con objeto de reducir el riesgo de las complicaciones de la diabetes mellitus de tipo 2, incluyendo enfermedades de las coronarias del corazón y complicaciones microvasculares. La dosis de la combinación preferida de metformina-gliburida de la invención, debe ser individualizada sobre la base de efectividad y tolerancia. Se suministra preferiblemente con alimentos y se debe comenzar con baja dosis, con una escalación gradual de la dosis. De forma ideal, la respuesta a la terapia deberá evaluarse usando HbA?C (hemoglobina glicosilada) la cual es un mejor indicador del control glicémico de larga duración que la FPG solamente. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes mellitus del tipo 2, deberá ser mejorar el control glicémico, incluyendo FPG, glucosa post-prandial y niveles HbA?c, normal o lo más cercano a lo normal como sea posible. Los pacientes deben titular hasta alcanzar el objetivo de ADA de HbAic < 7% siguiendo las recomendaciones de dosificación hasta la dosis máxima recomendada. (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1] : S23-S32, 1998) . Como terapia inicial, la dosis de inicio preferida de la combinación metformina-gliburida de la invención, es 250/1.25 mg una vez al día, dada con alimentos. Para pacientes con una línea de base Hb ic > 9% o una glucosa de ayuno > 200 mg/dL, una dosis recomendada de inicio de 250/1.25 mg dos veces al día con el alimento de la mañana y de la noche puede ser preferida. Los incrementos de dosis deben ser hechos preferiblemente en incrementos de 250/1.25 mg, cada 2 semanas, hasta la dosis mínima efectiva y necesaria para lograr el control glicémico adecuado. Para aquellos pacientes que requieren control glicémico adicional, la dosis de 250 mg/l.25 mg se puede cambiar a 500/2.5mg. Sin embargo como se indica, la dosis máxima diaria preferida para la metformina es de 600 a 750 mg y la dosis máxima diaria preferida para gliburida es de 3.75 mg . La formulación farmacéutica de baja dosis que contiene la combinación de metformina-gliburida, de conformidad con la presente invención, se formulará preferiblemente de conformidad con las enseñanzas descritas en la Solicitud de Patente Norteamericana no. de serie 09/353,141, presentada el 14 de Julio de 1999, la cual reclama prioridad de la Solicitud Europea No. 98401781.4 presentada el 15 de julio de 1998, solicitud la cual se incorpora aquí como referencia. La formulación preferida de baja dosis de metformina-gliburida se indica a continuación.

*Se utiliza una composición de recubrimiento de película comercialmente disponible, tal como Opadry (Colorcon UK) .

Las formulaciones especialmente preferidas de metformina-gliburida de baja dosis son como siguen: *Se utiliza Una composición de recubrimiento de película comercialmente disponible, tal como Opadry (Colorcon UK) .

La formulación farmacéutica de baja dosis de la invención en forma oral sólida tal como una tableta, contendrá preferiblemente una combinación de metformina y gliburida en la cual, el tamaño de la gliburida es tal que a lo más 10% de las partículas serán de menos 2µm y a lo más 10% de las partículas será mayor de 60µm. Preferiblemente, el tamaño de la gliburida es tal que a lo más 10% de las partículas son menores de 3µm y a lo mas 10% de las partículas son mayores de 40µm. Este intervalo específico de tamaño de la gliburida, se puede obtener por tamizado o molido a chorro de aire. En una segunda modalidad, la forma de dosificación oral sólida de baja dosis de la invención, contendrá una combinación de metformina y gliburida en la cual el tamaño de gliburida es tal que a lo más 25% de las partículas son menores a llµm y a lo más 25% de las partículas son mayores a 46µm. Preferiblemente, 50% de las partículas son menores a 23µm. Más preferida es una combinación de metformina y gliburida, en donde la gliburida tiene una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 25% del valor de subtamaño no mayor a 6µm, aproximadamente de 50% del valor de subtamaño de 7 a 10 µm y alrededor de 75% del valor de subtamaño de no más de 23µm. La formulación farmacéutica de baja dosis de la invención en forma de una tableta, se puede obtener mediante un proceso que incluye las etapas de a) formar los granulos mediante granulación en húmedo de una mezcla de metformina y gliburida b) mezclar los granulos con un auxiliar de formación de tabletas y un diluyente, c) tabletear la mezcla así obtenida en tabletas. La mezcla usada para formar los granulos incluye un aglutinante de granulado. El aglutinante de granulado es preferiblemente una polivilpirrolidona tal como, por ejemplo, una polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 45,000. La polivinilpirrolidona se puede usar en una proporción del 2 al 4% en peso con respecto a la tableta final. Después de la etapa de granulado, los granulos pueden tamizarse y secarse. Los granulos se mezclan después con un diluyente y un auxiliar para la formación de tabletas. El diluyente puede ser un relleno convencional usualmente utilizado para hacer tabletas, tal como celulosa microcristalina. El auxiliar para la formación de tabletas puede ser un material convencional, tal como el estearato de magnesio. Las tabletas así obtenidas pueden entonces ser opcionalmente recubiertas con un polímero hidrofílico de celulosa y talco. El polímero hidrofílico de celulosa es preferiblemente la 2-hidroxipropil metilcelulosa.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1 y 2, son gráficas de barras que detallan el cambio en la hemoglobina Ale (HbA?c) por el número de tabletas de combinaciones fijas de metformina-gliburida usada en la primera línea de terapia contra la monoterapia con cada una de la gliburida y metformina. Las Figuras 3, 4 y 5 son gráficas de barras que detallan el cambio en la HbAic durante el tiempo de combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en la terapia de primera línea contra la monoterapia con cada una de la gliburida y metformina. La figura 6 es una gráfica de barras que detalla el cambio en la glucosa de plasma de ayuno (FPG) por el número de tabletas de combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en la terapia de primera línea contra la monoterapia con cada una de la gliburida y metformina. La figura 7 es una gráfica de barras que detalla la línea base y los niveles de insulina post-prandiales de combinaciones fijas de metformina /gliburida en terapia de primera línea contra la monoterapia con gliburida y metformina. Las figuras 8A y 8B son gráficas de barras que detallan el cambio en la excursión de PPG en la línea base y después de 20 semanas de combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en terapia de primera línea contra la monoterapia con cada una de la metformina y gliburida . La figura 9 es una gráfica de barras que detalla los síntomas hipoglicémicos en sujetos sobre combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en terapia de primera línea contra la monoterapia con cada una de gliburida y metformina. La figura 10 es una gráfica de barras que detalla la frecuencia de los efectos adversos gastrointestinales en sujetos sobre combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en terapia de primera línea contra la mono terapia con cada una de gliburida y metformina . Los siguientes ejemplos representan las modalidades preferidas de la invención.

Ejemplos 1 y 2 Se prepararon tabletas que contenían combinaciones de metformina/gliburída como se describen abaj o .

Tabletas de Composición de clorhidrato de metformina- gliburida 250mg/1.25 mg y 500 mg/2.5 mg Ejemplo 1 Ejemplo 2 CANTIDAD POR TABLETA ( g) INGREDIENTE 250mg/l .25mg 50Omg/2.5mg Clorhidrato de 250.0 500.0 metformina Gliburida 1.25 2.5 Croscarmelosa de 7.00 14.0 sodio Povidona 10.00 20.0 Celulosa 28.25 56.5 microcristalina Estearato de 2.25 4.5 magnesio Recubrimiento de 6 12 película* rSe usa recubrimiento de película de base HPMC Los productos de tabletas de clorhidrato de metformina-gliburida, 250 mg/l.25 mg y 500 mg/2.5 mg, se comprimieron a partir de la misma granulación. La tableta de menor resistencia se comprimió a la mitad de su peso de la tableta de clorhidrato de metfor ina-gliburida 500 mg/2.5 mg . Las tabletas fabricadas para uso clínico se recubrieron con película con una capa de película de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . El recubrimiento de película era no funcional y se aplicó para propósitos estéticos. El recubrimiento de película aplicado al producto clínico fue transparente. El proceso de manufactura para los procesos clínicos procedió como sigue: Se dispersaron juntos la croscarmelosa de sodio y la gliburida, seguido por un mezclado con clorhidrato de metformina/estearato de magnesio, (99.5%:0.5% p/p) en un mezclador de alto esfuerzo cortante. La mezcla seca resultante se granuló en un mezclador de alto esfuerzo cortante con una solución acuosa de povidona y se secó en un secador de lecho fluidizado a aproximadamente 60°C para obtener un contenido específico de humedad, determinado por perdida en el secado. La granulación seca se redujo con un molino de tamizado y se mezcló con la celulosa microcristalina usando un mezclador de tonel. El estearato de magnesio se incorporó como un lubricante utilizando un mezclador de tonel para producir la mezcla de compresión final. La mezcla resultante se comprimió en tabletas, hasta un peso objetivo que se ajustó con base en las determinaciones del contenido de humedad en el proceso, sobre una prensa apropiada de tabletas. El peso teórico de las tabletas (con base en la composición de fórmula sin ajuste para el contenido de humedad) fue de 300 mg para la resistencia de 250 mg/l.25 mg y 600 mg para los productos de resistencia de 500/2.5 mg . Las tabletas se recubrieron con película en un recipiente de recubrimiento perforado con un sistema de recubrimiento de película de base HPMC acuoso no funcional, hasta que la cantidad requerida de recubrimiento de película se haya aplicado. El nivel normal de recubrimiento de película aplicado a las tabletas fue de 2% p/p. Las evaluaciones in vivo de las formulaciones de tableta de combinación de prototipo, identificaron la distribución del tamaño de partícula puesto como objetivo para su uso en el programa clínico para alcanzar una biodisponibilidad comparable a la Micronasa del producto de combinación. La distribución del tamaño de partícula de cualquier lote de gliburida, se describió mediante 3 criterios de tamaño acumulativos: 25% de subtamaño, 50% de subtamaño (también conocido como el tamaño de partícula mediana en masa, MMPS) y 75% de subtamaño. El programa clínico involucró un total de seis lotes de sustancia de fármaco de gliburida con un valor de 25% de subtamaño en el intervalo entre 4-7 µm, el valor de 50% de subtamaño en el intervalo entre 8-14 µm y el valor de 75% de subtamaño en el intervalo entre 17-26 µm. Todos los seis lotes de gliburida se sintetizaron por el mismo vendedor, profármaco, con cuatro de ellos siendo micronisados por profármaco. Las distribuciones del tamaño de partícula de los cuatro lotes producidos, se detallan en la siguiente tabla.

Datos de Tamaño de Partícula para los Lores de Sustancia de Fármaco de Gliburida Usada en el Programa Clínico El tamaño de partícula* se mide por un monitoreo de luz de láser, método de referencia #CRM 8532 (#SM248533) . La especificación propuesta del tamaño de partícula, incluye los tres criterios de tamaño acumulativos descritos arriba, con un intervalo para el tamaño de partícula mediana de masa aceptable (50% de subtamaño) y un limite superior para el cuartil inferior (25% de subtamaño), y el cuartil superior (75% de subtamaño) . La especificación del tamaño de partícula establecida para lá gliburida, se había basado en el tamaño de partícula de la gliburida usada en los estudios de biodisponivilidad, la experiencia de diversos lotes clínicos, la naturaleza cercanamente correspondiente a las distribuciones de tamaño de la gliburida producida comercialmente, y la precisión del método de tamaño de partícula. Los criterios de tamaño de partícula descritos abajo, aseguraron la reproducibilidad de la disolución de gliburida y biodisponibilidad de las tabletas de clorhidrato de metformina-gliburida . 25% de valor de subtamaño de no más de 6µm. 50% de valor de subtamaño 7-10µm 75% de valor de subtamaño no más de 23µm Ejemplo 3 A. RESUMEN DE 5 PROTOCOLOS CLÍNICOS (1) Propósito El siguiente estudio se llevó a cabo para comparar el control glicémico de dos resistencias de dosis de un producto de combinación fija de metformina/gliburida (descrito en los ejemplos 1 y 2) contra el placebo en pacientes sensibles a los fármacos con diabetes mellitus de tipo 2 que habían tenido un control glicémico inadecuado con la dieta y el ejercicio. Las resistencias de las dosis del producto de combinación fija evaluadas, incluyeron metformina 250 mg con gliburida 1.25 mg, y metformina 500 mg con gliburida 2.5 mg. El control glicémico se evaluó usando emoglobina Ale (HbA?c) , la medida estándar de oro del control glicémico de larga duración. El cambio medio de la línea base en HbA?c, después de un período de tratamiento de 20 semanas (4 semanas estable una vez al día de dosis diaria, titulación de 4 semanas y dosis estable de 12 semanas) se compararon. La fase de tratamiento continuo por doce semanas adicionales para evaluar la durabilidad de la eficacia. La contribución de los componentes individuales del producto de combinación fija, se evaluó por comparación de los parámetros glicémicos de corto plazo, del producto de combinación y brazos de monoterapia después de 4 semanas de dosificación una vez al día estable. El control glicémico se alcanzó con incidencia similar de la hipoglicemia con combinaciones de dosis fijas en comparación con la sulfonilurea solamente o tiende a la disminución de los efectos gastrointestinales en comparación con la metformina solamente. El control glicémico se logró con tendencias hacia eventos adversos disminuidos en comparación con cualquiera de los agentes solamente. Las tendencias en hipoglicemia, síntomas gastrointestinales y niveles de lactato se evaluaron. (2) Sitios de Estudio y Población de Sujetos Los sujetos elegibles eran sensibles a fármacos o no habían tenido ninguna terapia antihiperglicémica oral durante los dos meses previos al tamizado.

Aproximadamente 100 sitios de estudio localizados en los Estados Unidos se reclutaron hasta un máximo de aproximadamente 800 sujetos. Los sujetos elegibles incluían tanto hombres como muj eres _ entre 30 y 78 años de edad con diabetes mellitus del tipo 2 establecida, historia de tolerancia a la glucosa perjudicial o glucosa de ayuno perjudicial, quienes tenían un control glicémico inadecuado con la dieta y el ejercicio. (3 ) Diseño del Estudio y Duración Este estudio fue uno de 34 semanas, multicentro, aleatorio, controlado con placebo, de doble ciego, paralelo, con una fase opcional de larga duració y de tratamiento de etiqueta abierta. (4) Medidas de Salida El análisis de las medidas de salida para los períodos B y C, se llevó a cabo después de que todos los datos se hicieron disponibles del período de tratamient aleatorio de 32 semanas. La primera variable de salida para eficacia fue el cambio de la línea base en HbA?c de las dos terapias de combinación relativas al placebo después de las 20 semanas de tratamiento aleatorio. Las salidas secundarias incluyeron lo siguiente : - incidencias de eventos adversos, particularmente hipoglicemia y efectos laterales gastrointestinales, se compararon entre los brazos de tratamiento después de 20 y 32 semanas de terapia aleatoria . - el número y proporción de los sujetos que alcanzaban una respuesta terapéutica de glucosa, se valuaron entre los brazos de tratamiento siguiendo 20 32 semanas de terapia aleatoria. - la reducción en el ayuno y la glucosa post-prandial de dos horas e insulina, se evaluaron entre los brazos de tratamiento siguiendo 20 y 32 semanas de terapia aleatoria.

B. RAZONAMIENTO La. metformina y las sulfonilureas, tales como gliburida, son una combinación conocida y efectiva en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Los dos fármacos han demostrado un efecto sinérgico en la disminución de la glucosa cuando se usa en combinación. Cada fármaco se puede usar solo como una monoterapia de primera línea. Pueden también usarse en combinación entre sí, si la monoterapia de alguno de ellos es inadecuada. No existen datos actualmente acerca del uso de una terapia de combinación de baja dosis para su uso en primera línea. El tratamiento con una tableta de combinación de dosis fija, se esperaba que mejorará el control glicémico como terapia de primera línea en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2 con un control inadecuado sobre la dieta y el ejercicio. Se esperaba que el control glicémico se alcanzará a dosis menores que en la monoterapia con efectos laterales potenciales menores o comparables con los agentes individuales y con facilidad de administración.

Este estudio aleatorio de doble ciego, controlado por placebo en sujetos con diabetes mellitus del tipo 2 que tenían un control glicémico inadecuado en la dieta y el ejercicio, probó las siguientes hipótesis: La administración de un producto de combinación de dosis fija de metformina/gliburida durante 20 semanas (4 semanas estable una vez diariamente de dosis en el período B y 16 semanas de tratamiento en el período C) en sujetos con diabetes mellitus del tipo 2 que tenían un control glicémico inadecuado sobre la dieta y el ejercicio, producirá reducciones importantes en el HbA?c en comparación al placebo. 2. Será bien tolerada la administración de un producto de combinación de dosis fija de metformina/gliburida durante 32 semanas en sujetos con diabetes mellitus del tipo 2 que tienen un control glicémico inadecuado en la dieta y en el ejercicio.

C. OBJETIVOS ( 1) Primario Comparar después de 20 semanas de administración oral, el efecto de las resistencias de dos dosis (ejemplos 1 y 2) de una tableta de combinación fija de metformina/gliburida que se ha titulado para control glicémico en la reducción del nivel de HbA? contra el placebo. (2) Secundario (incluye los siguientes) 1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad entre los brazos de tratamiento después de 20 y 32 semanas de terapia aleatoria. El control glicémico se puede alcanzar con una incidencia similar en l hipoglicemia con combinaciones de dosis fijas e comparación con la sulfonilurea sola o efectos laterales disminuidos gastrointestinales e comparación con la metformina sola.

Evaluar después de 20 semanas y evaluar después de 32 semanas la proporción de sujetos con una respuesta terapéutica en el control glicémico de la administración oral de cada régimen de combinación de metformina/gliburida cuando se comparan con la respuesta terapéutica alcanzada con la monoterapia de metformina, monoterapia de gliburida y regímenes de placebo. La respuesta terapéutica de glucosa de plasma se definirá como un FPG < 126mg/dL (con base en los lineamientos actuales de la ADA para FPG) . La respuesta terapéutica para HbA?c se definirá como HbA?c <7%.

Evaluar después de 20 semanas y evaluar después de 32 semanas, las reducciones en la glucosa de ayuno y en la glucosa post-prandial de 2 horas y los niveles de la insulina que siguen a la administración oral de cada régimen de combinación fijo de metformina/gliburida con la reducción en la glucosa de ayuno y la glucosa post-prandial de dos horas y el nivel de insulina alcanzado con la monoterapia de metformina, monoterapia de gliburada y placebo. 4. Evaluar la duración de las reducciones en los niveles de HbA?c después de 32 semanas de administración del producto de combinación fija de metformina/gliburida. 5. Evaluar la seguridad y eficacia de larga duración de los productos de combinación fija de metformina/gliburida .

D. DISEÑO DEL ESTUDIO Esto fue un ensayo multicentro, aleatorio, de cinco brazos, grupo paralelo, doble ciego, controlado por placebo, de la actividad antihiperglicemica de una tableta de combinación fija de metformina/gliburida con terapia de primera línea en sujetos con diabetes mellitus del tipo 2, que tenían un control inadecuado glicémico (HbA?c <7%), con la dieta y ejercicio. Los pacientes eran sin experiencia en fármacos o no tenían una terapia oral antihiperglicemica durante los dos meses previos al ensayo. Se enlistaron aproximadamente 100 sitios de los Estados Unidos hasta un máximo de 800 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 que tenían un control glicémico inadecuado definido como un HbA?c entre 7-11% en la dieta y el ejercicio. El número mínimo de pacientes requerido para alcanzar la salida primaria fue un total de 500 pacientes o 100 pacientes por brazo. Sin embargo, el reclutamiento continuo durante los 6 meses para reclutar hasta un máximo de 150 pacientes por brazo para proporcionar información adicional de seguridad. El diseño incluyó 3 períodos como siguen. (1) Período A - Dieta de dos semanas y fase de conducción del placebo. Esta fase inicial incluyó la instrucción sobre una dieta prudente de diabetes para mantener el peso, eucalorica, consistente con los lineamientos de la ADA o una dieta balanceada de aproximadamente 55% de carbohidratos, 20% de proteína y 25% de grasa.

La tolerancia a la administración de cápsulas y tabletas múltiples se evaluó con el placebo. Medidores domésticos de glucosa se otorgaron con instrucción sobre su uso. (2) Periodo B- Fase de dosis estable de 4 semanas doble ciego una vez diariamente. El período B comenzó la fase de tratamiento aleatoria, de doble ciego, de formato paralelo cuádruple. Los pacientes elegibles se aleatorizaron de uno de 5 brazos de estudio que incluyeron el placebo, monoterapia de gliburida, monoterapia de metformina y dos diferentes resistencias de dosis de combinación fija en el producto de metformina/gliburida (Ejemplos 1 y 2). Los sujetos se mantuvieron en una dosis de una vez al día durante un período de 4 semanas de manera que la contribución de los componentes individuales del producto de combinación se pudiera evaluar por los parámetros glicémicos a corto plazo. Esta fase de 4 semanas a una dosis estable de una vez diariamente, ilustró la contribución de los componentes individuales del producto de combinación fija utilizando parámetros glicémicos de corto plazo.

El control glicémico se evalúo con fructosamina y glucosa de ayuno. (3) Período C- Titulación de doble ciego de 28 semanas y fase de dosis estable. El período C fue la continuación de la fase de tratamiento aleatoria, de doble ciego. Los sujetos se titularon para el control glicémico durante las primeras 4 semanas y después la dosis se mantuvo por un segmento de tratamiento estable de dosis de 24 semanas. El análisis para la primera salida, el cambio de la línea base en HbA?c de las dos terapias de combinación (Ejemplos 1 y 2) con relación al placebo, se evalúo en la semana 16 del período C el cual fue después de 20 semanas de tratamiento aleatorio de doble ciego. Esto se hizo en este momento ya que hubo un tiempo adecuado para la estabilización de HbAic _y por razones de seguridad ya que se anticipó que un elevado número de pacientes tratados con el placebo podían haber tenido que discontinuar el fármaco en el estudio aleatorio debido a un control glicémico insuficiente cuando se extendió la duración del tratamiento. Los sujetos que no discontinuaron el fármaco del estudio aleatorio debido a la falta de eficacia, permanecieron con dosis estables con un total de cuatro semanas para evaluar la duración de la eficacia y reunir datos adicionales de seguridad y tolerancia. El estudio permaneció ciego y aquellos sujetos que discontinuaron el fármaco del estudio aleatorio debido a la falta de eficacia, fueron elegidos para comenzar la fase de tratamiento de larga duración, de etiqueta abierta con el producto de combinación fija. Esta fase de 28 semanas incluyó un segmento de titulación inicial de 4 semanas para mejorar el control glicémico seguido por una fase de dosis estable de 24 semanas. El análisis para las salidas primarias se evaluó en la semana 16 del período C. Los sujetos se evaluaron para discontinuar el fármaco del estudio aleatorio debido a la falta de un control glicémico en la visita Cl hasta la C85. Los sujetos se evaluaron por la carencia de eficacia en la visita C113 y todas las visitas posteriores hasta el fin del tratamiento aleatorio. La asignación del fármaco de estudio aleatorio permaneció ciega. Los sujetos que permanecieron con el fármaco de estudio aleatorio continuaron la fase de dosis estable durante un total de 28 semanas, para permitir la evaluación de la duración de la eficacia y reunir datos adicionales de seguridad y tolerancias. Los sujetos se evaluaron para la descontinuación de la medicación del estudio debido a una falta de control glicémico en o después de la visita Cl (Semana 0, Período C) .

DOSIFICACIÓN Los fármacos de estudio para este estudio se definen como: placebo, gliburida, metformina, metformina/gliburida 250/1.25 mg y metformina/gliburida 500/2.5 mg. Para propósitos de ciego, este estudio incorporó un diseño de formato cuádruple. Los pacientes que cubrían el criterio de inclusión sin reunir algún criterio de exclusión, satisfaciendo los criterios glicémicos del Período A, fueron elegidos para enlistarse en el período A.

Período A: Este período fue un placebo de ciego simple conducido para probar la tolerancia del paciente a la ingestión de cápsulas y tabletas múltiples además de evaluar el diseño de formato cuádruple. Los pacientes recibieron estuches que contenían 4 botellas del placebo que correspondía al fármaco de estudio semana 0 (visita Al). Los sujetos se instruyeron para tomar una cápsula o tableta de cada botella con su primer alimento de la mañana . Semana 1 (visita A8 ) . Los sujetos se instruyeron para tomar una cápsula o tableta de la botella con su primer alimento del día y una segunda cápsula o tableta de la botella con su alimento de la noche .

Período B: Siguiendo la terminación de la fase de ciego simple conducida (Período A). Los sujetos que calificaron iniciaron la terapia en la fase aleatoria de tratamiento de doble ciego (Período B) , ya establecido en la visita A15/B1 los sujetos los sujetos se aleatorizaron para una dosis diaria de una vez con el desayuno de placebo, gliburida 2.5 mg, metformina 500 mg, metformina/gluburida 250/1.25 mg, metformina/gliburida 500/2.5 mg, la dosis diaria de una vez permaneció estable durante un total de 4 semanas.

Período C: Siguiendo la terminación de las 4 semanas estables de la fase de una vez diaria la dosis (Período B) los sujetos continuaron la misma terapia aleatoria en la fase de tratamiento de dosis de 28 semanas titulación/estable (Período C) la medicación de estudio se tituló en las visitas Cl, C15 y C29. La medicación se dosificó con el primer alimento de la mañana y con el alimento de la noche. Las dosis máximas potenciales alcanzadas incluyeron gliburida 10 mg, metformina 2000 mg, metformina/gliburida 1000/5 mg, metformina/gliburida 2000/10 mg, después del segmento de titulación de 4 semanas en el período C, los sujetos continuaron una dosis estable del fármaco de bajo estudio por el resto del período C. Una vez que se hubo alcanzado el control glicémico adecuado o se alcanzó la dosis máxima, el fármaco bajo estudio no se incrementó y solamente se redujo con la hipoglicemia incrementada.

RESULTADOS Los resultados obtenidos de los estudios anteriores indican que la formulación de metformina-gliburida (250/1.25) de baja dosis de la invención alcanzaron el control glicémico al menos esencialmente equivalente a la formulación metformina-gliburida de alta dosis (500/2.5) como es evidente por (1) Una respuesta terapéutica para la hemoglobina Ale, es decir, una reducción en HbA?c de menos del 7% (a partir de una línea base media de 8.2%) en la semana 20 (figuras 1, 2 y 3) , en las semanas 20 y 32 en la visita final (figuras 4 y 5) . (2) Una respuesta terapéutica para la glucosa de plasma de ayuno (FPG) , es decir, una reducción en FPG de menos de 126 mg/dL después de 20 semanas (a partir de una línea base de aproximadamente 175 mg/dL) , (como se muestra en la figura 6) . (3) Una respuesta terapéutica para los niveles post-prandiales de insulina, es decir, un incremento en la insulina post-prandial de 19-25 µiu/ml (unidades microinternacionales/mL) (figura 7). (4) Una respuesta terapéutica para la excursión de glucosa post-prandial (PPG) (que es la diferencia entre la glucosa post-prandial y la glucosa de plasma de ayuno) , es decir, una disminución en la excursión de glucosa post-prandial a 20 semanas de 17.7 para la combinación 500/2.5 mg para la combinación y 20.8 para la combinación 250/1.25 mg contra 15.2 de metformina, 6.8 para gliburida. (Figuras 8A y 8B) . Al mismo tiempo, los resultados de eficacia anteriores que emplean la formulación de baja dosis de la invención, (ejemplo 1) se lograron con la incidencia reducida de los efectos laterales (figuras 9 y 10). Como se ve en la figura 9, la incidencia de la hipoglicemia que emplea la formulación de baja dosis de la invención (ejemplo 1) es menos de alrededor de 1/3 de la que sucede utilizando la formulación de la técnica anterior de alta dosis (ejemplo 2) en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes.

Como se ve en la figura 10, la incidencia de los efectos laterales gastrointestinales, empleando la formulación de baja dosis de la invención (ejemplo 1) es menos de 20% de la que sucede utilizando la formulación de alta dosis (ejemplo 2) utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de la diabetes . Una discusión de los resultados anteriores sigue a continuación.

Discusión de Resultados La progresión de la diabetes de tipo 2 clínica, toma tiempo y requiere la presencia de efectos múltiples fisiológicos los cuales ya están presentes al momento de que la mayoría de los individuos se diagnóstica con diabetes. Las opciones terapéuticas orales del tratamiento de la diabetes tipo 2 hasta los últimos años habían estado severamente limitadas. Además, con la progresión continua de la enfermedad durante el tiempo, todas las terapias orales antihiperglicémicas se esperaba que fueran menos efectivas conduciendo a un control inadecuado glicémico para el paciente. La terapia de combinación ha sido tradicionalmente indicada para uso en segunda línea si la terapia inicial de agente simple se encuentra que es poca efectiva, denominada "Falla primaria", o después de descubrir que los agentes inicialmente efectivos no son efectivos al mantener el control de la glucosa, llamada "falla secundaria". Al cambiar de una monoterapia que esta fallando a una monoterapia alternativa no se ha probado que sea efectivo al alcanzar el control glicémico; solamente la adición de un segundo agente con un mecanismo diferente de acción se ha demostrado que logra un control glicémico mejorado. Dado que una combinación de la resistencia a la insulina y una deficiencia relativa de la secreción de insulina es la base patofisiológica de la diabetes tipo 2, se espera que las combinaciones de agentes ofrezcan un mayor potencial terapéutico. Así, tanto la experiencia química como la evidencia patofisiológica apoyan el uso de terapia de combinación al proceso del comienzo de la enfermedad. Como una combinación fija de metformina y gliburida no es un concepto novedoso y, como se discutió anteriormente, formas diferentes de ella están disponibles fuera de los Estados Unidos para terapias de primera y segunda línea, el uso de la terapia de combinación, con dosis baja o moderada, como tratamiento de primera línea en pacientes sin experiencia en fármacos, no ha sido nunca estudiada en ensayos grandes clínicos controlados. El tratamiento para un objetivo casi euglicémico, un HbA?c < 7% como se recomienda por la ADA, es la meta de cualquier terapia antihiperglicemica . Sin embargo, dependiendo de la duración de la diabetes y la progresión de la enfermedad, un agente simple puede no proporcionar la eficacia necesaria para traer a pacientes recientemente diagnosticados a su meta objetivo. Los datos presentados en este resumen, proporcionan evidencia de que un producto de combinación fija metformina/gliburida de baja dosis es seguro y proporciona la potencia antihiperglicemica eficiente necesaria para atraer a la mayoría de los pacientes sin experiencia en fármacos al objetivo glicémico recomendado por la ADA. Como terapia de primera línea una formulación simple de la combinación simple metformina/gliburida en una relación de 200:1, de metformina/gliburida se evalúo usando dos resistencias de dosis diferentes, una dosis baja (metformina/gliburida 250/1.25 mg) y una dosis media (metformina/gliburida 500/2.5 mg) . Las dos resistencias de dosis del producto de combinación fija de metformina/gliburida se compararon en un estudio de doble ciego a placebo, monoterapia de gliburida y monoterapia de metformina. Las dosis medias finales alcanzadas en cada brazo de tratamiento, fueron aproximadamente de 5.3 mg de gliburida, 1307 mg de metformina, 552/2.78 mg de baja dosis (250/1.25 mg) de metformina/gliburida en combinación fija y 818/4.1 mg de dosis media (500/2.5 mg) de combinación fija. Cuando se usa como terapia de primera línea, el tratamiento de combinación fija metformina/gliburida logra una mejora estadísticamente importante en el control glicémico en comparación con la metformina, gliburida o placebo. Los datos del tratamiento intermedio de etiqueta abierta, confirmaron que la utilidad clínica de la terapia de combinación fija en una población de pacientes "glicémicamete diversa" y por un período de tiempo mayor .

Seguridad Como uso de terapia de primera línea, las resistencias de las dos dosis de metformina/gliburida se evaluaron; una dosis baja (250/1.25 mg) y una dosis media (500/2.5 mg) en resistencia, se compararon con el placebo, gliburida y metformina. En la fase de doble ciego de este estudio, el efecto adverso que más frecuentemente se presentó fue la diarrea (AE) en aquellos sujetos que estuvieron en una terapia de combinación o monometformina . Importantemente sin embargo, la incidencia de AEs gastrointestinal fue menor en el grupo de combinación fija de baja dosis que en el grupo de monoterapia de metformina (como se ve en la figura 10) . La discontinuidad debida a AEs también ocurrió cuando la frecuencia más baja en el grupo de 5 combinación de baja dosis fija en comparación con cualquiera de los otros tratamientos activos. Las discontinuidades debidas a una falta de control \) glicémico fueron más bajas en los grupos de combinación fija, y la hipoglicemia severa no se observó en este 10 estudio. La frecuencia de los sujetos que reportaban un episodio de hipoglicemia, fue más alta en el grupo de tratamiento de combinación fijo de dosis media, mientras que el grupo de dosis baja tubo una incidencia menor que la monoterapia de gliburida (figura 9) . Un incremento 15 moderado en los niveles de lactato se observó en todos los grupos de metformina, pero ningún caso de acidósis láctica se reportó en este estudio. En la fase de etiqueta abierta del estudio, los sujetos podían enlistarse directamente si no satisfacían 20 los criterios glicémicos de entrada para el estudio de | doble ciego. Los sujetos también podían entrar a la fase de etiqueta abierta si se discontinuaban prematuramente de la fase de doble ciego debido a una falta de control glicémico, o después de que terminaban 25 la fase de doble ciego en la fase abierta del estudio, el perfil AE fue similar a aquel observado en la fase de doble ciego, con los AEs más frecuentemente ocurrentes en los mismos sistemas corporales. El grupo de combinación de baja dosis mostró nuevamente un perfil de seguridad global favorable a la comparación del grupo de dosis media. Tanto en los sujetos recientemente diagnosticados como en los sujetos inadecuadamente controlados, el patrón global de seguridad y tolerancia observado en los estudios de doble ciego, fue como se esperaba a partir de la experiencia clínica con metformina y gliburida. Ningún evento nuevo o inesperado o anormalidades en el laboratorio se observaron en este programa clínico. Los análisis intermedios de las extensiones de larga duración de etiqueta abierta, soportan el perfil de seguridad favorable observado en la fase de corta duración de los estudios. En particular, la combinación fija de baja dosis mostró un perfil favorable de seguridad/tolerancia cuando se compara con los otros regímenes utilizados en este programa.

Eficacia La terapia de primera línea de doble ciego, demostró una disminución media estadísticamente importante en la hemoglobina A?c (HbA?c) de 1.3% a partir del placebo para ambos grupos de tratamiento de combinación fija y una disminución media de la línea base de aproximadamente 1.5%. Ya que todos los grupos activos de tratamiento en la terapia alcanzaron un control glicémico aceptable, las disminuciones medias mayores en HbAic para ambos grupos de tratamiento de combinación fija se alcanzaron cuando se comparan con la terapia de metformina o la terapia de gliburida. La duración antihiperglicemica se observó con todos los grupos de tratamiento activo (gliburida, metformina, metformina/gliburida 250/1.25 mg, metformina/gliburida 500/2.5 mg) como es evidente por el mantenimiento medio de HbA?c de la semana 20 (6.64%, 6.79%, 6.68%, 6.44%) hasta la semana 32 (6.78%, 6.96%, 6.87%, 6.68%) de la terapia de doble ciego de bajo del objetivo terapéutico del 7% (figuras 3 y 4) . Los datos de la terapia intermedia de primera línea de etiqueta abierta, muestran que para los sujetos directamente enlistados, la HbA?c media en la línea base fue de 10.6%, y para el subconjunto de sujetos con datos disponibles, una disminución media de 3.5% en HbA?c se alcanzó con una media de HbA?c de 7.1% hasta las 26 semanas. De los sujetos directamente enlistados dentro de la terapia de etiqueta abierta, 87% recibió la dosis media de 500/2.5 mg en combinación fija de terapia inicial y al momento del reporte intermedio, la dosis media de la terapia de combinación fija fue metformina/gliburida 1569/7.85mg. para los sujetos con datos de etiqueta abierta disponibles terminando la fase de tratamiento de doble ciego y continuando con la fase de tratamiento de etiqueta abierta, la HbA?c media en la línea base fue de 8.32%. Para todos los sujetos que alcanzaron las 13 semanas de terapia, una disminución media de 1.76% en HbA?c se alcanzó con la HbA?c de 6.56%. De los sujetos que terminaron la fase de tratamiento de doble ciego y continuaron en la fase de tratamiento de etiqueta abierta, el 78% recibió la dosis baja (250/1.25 mg) y 22% recibió la dosis media (500/2.5 mg) combinación fija como terapia inicial. La dosis media de la terapia de combinación fija fue metformina/gliburida 696/3.48 mg . Ningún patrón clínicamente importante de efecto mayor o reducido fue aparente en alguna de las subpoblaciones (edad, género, razas) con respecto a la respuesta en HbA?c a partir de la línea base en un ensayo de doble ciego con combinación fija de metformina/gliburida como terapia de primera línea. Este programa clínico también evalúo la glucosa de plasma de ayuno como un parámetro para el control glicémico de corto plazo. Los resultados de la FPG en estudios de doble ciego, fueron consistentes con los resultados de HbA?c. Como terapia de primera línea, se alcanzaron disminuciones medias mayores estadística y clínicamente importantes en la FPG para ambos grupos de tratamiento de combinación fija en comparación con el placebo y la metformina (figura 6) . Se observó una respuesta temprana a la terapia de combinación fija; fueron aparentes las diferencias entre los grupos de tratamiento en la semana 2 de la terapia de doble ciego en un momento cuando los sujetos todavía estaban sometidos a la titulación inicial y estaban recibiendo solamente a mitad de la dosis máxima potencial. Esta respuesta temprana a la mitad de la dosis máxima en una población refractaria de pacientes de monoterapia, muestra el beneficio de la terapia de combinación para el paciente utilizando la terapia de combinación más temprano en el proceso de la enfermedad. La hemoglobina A?c es la medida estándar prevaleciente del control glicémico global y es el marcador glicémico encontrado para correlacionarse con las complicaciones de larga duración. Aún que la glucosa de plasma de ayuno, el estándar actual para el diagnóstico de la diabetes, es un marcador más rápido y más conveniente, no proporciona una evaluación óptima del control glicémico circadiano. Se ha mostrado e intuitivamente entendido, que la glucosa de plasma de no ayuno es mejor marcador para el control diabético que la FPG en la diabetes de tipo 2, también se co-relaciona, mejor con HbA?c. La iperglicemia post-prandial es un marcador temprano de los defectos metabólicos encontrados en la diabetes de tipo 2 y contribuye a la disfunción de células beta. Se ha demostrado una asociación importante entre los niveles de glucosa post-prandial y el trastorno cardiovascular. Si la glicémia normal es la meta para prevenir las complicaciones de largo plazo de la diabetes, entonces la supervisión y disminución de la glucosa post-prandial es una estrategia racional para mejorar la función metabólica y alcanzar el control global de la glucosa. Como terapia de primera línea, las disminuciones media mayores estadísticamente importantes en la glucosa post-pradial absoluta (63-65 mg/dL) se observaron para los grupos de tratamiento de combinación fija en el grupo de placebo. Las disminuciones medias mayores en el PPG absoluto, también se alcanzaron en comparación con la gliburida (16-18 mg/dL) y la metformina (18-20 mg/dL) en monoterapia (figuras 8A y 8B) . La excursión de glucosa post-prandial de 2 horas a partir de una línea base de ayuno para la dosis baja (22.5 mg/dL) y dosis media (23.9 mg/dL) en grupos de tratamiento de combinación fija, fue solamente de 56%-59% del placebo (40.3 mg/dL) 59%-63% de gliburida (38.2 mg/dL) y 75%-81% de metformina (29.5 mg/dL). La evaluación de la excursión más que el valor absoluto, muestra que la gliburida es similar al placebo, la metformina alcanza una mejor disminución de la glucosa post-prandial que la gliburida y el placebo y que la combinación de baja dosis es más poderosa en la excursión de glucosa post-prandial disminuyente . Ya que no hay datos clínicos publicados con la terapia de combinación estudiada en una población de pacientes sin experiencia en fármacos, este resultado se agrega en una nueva visión al entendimiento del impacto de las opciones del tratamiento en esta etapa de la enfermedad. De hecho los resultados no podían haberse predicho a partir de los cambios observados en los diversos estudios con poblaciones para terapia de primera línea. Los niveles de insulina se evaluaron en el estado de ayuno y post-prandial en el estudio de terapia de primera línea (figura 7) . Hubo un incremento estadísticamente importante en la respuesta de insulina en presencia de una carga de glucosa para ambos grupos de tratamiento de combinación fija (24-28.8 µiu/mL) en comparación al placebo. Un mayor incremento en la respuesta de insulina en presencia de una carga de glucosa para el grupo de tratamiento de combinación fija de baja dosis (14.6 µiu/mL) se observó cuando se compara con la monoterapia de gliburida y un mayor incremento en la respuesta de insulina en presencia de una carga de glucosa para ambos grupos de tratamiento de combinación fija (21-25.8 µiu/mL) se observo cuando se compara con la monoterapia de metformina. Cuando se considera las dosis medias de terapia activa por grupo de tratamiento, no se puede explicar la respuesta de la insulina solamente por el componente de sulfonilurea con la terapia de combinación fija. Estos datos clínicos soportan el trabajo preclínico con células de isleta pancreática aisladas en donde se ha sugerido que la metformina evita la desensibilización hiperglicémica de las células de isleta. La combinación de la respuesta de insulina aumentada fisiológica y apropiada con una disminución mayor correspondiente en la excursión de glucosa, sugiere que la combinación está mejorando la eficiencia del páncreas al responder a una carga de glucosa, preservando la función de las células beta y mejorando la sensibilidad a la insulina. La meta esencial en la administración de pacientes con diabetes tipo 2, además de tratar agresivamente la presión sanguínea elevada y los niveles de lípidos, es alcanzar niveles glicémicos lo más cercano a los normales o alcanzar objetivos terapéuticos glicémicos. Hubo una mayor respuesta a la terapia de combinación fija con respecto a las mayores frecuencias de sujetos que alcanzaban los objetivos terapéuticos y mayores disminuciones en la HbA?c absoluta. Como terapia de primera línea, una mayor frecuencia de sujetos en la terapia de combinación fija (66%-71%) alcanzó un objetivo glicémico de un HbA?c < 7% en comparación con el 60% de la monoterapia de sulfonilurea, 50% de la monoterapia de metformina y 20% del placebo siguiendo las 20 semanas de terapia de doble ciego. Aproximadamente 28% de los sujetos en cada grupo fijo de combinación tuvo disminuciones en la HbA?c a partir de la línea base de más de 2.0%, en comparación con 16%-17% de cada grupo de monoterapia y 3% de placebo. De observarse, es que los objetivos no se alcanzaron con dosis simplemente mayores totales de medicación, sino con dosis menores de los componentes complementarios. Las dosis medias finales alcanzadas en cada brazo de tratamiento de terapia de primera línea fueron de aproximadamente gliburida 5.3 mg, metformina 1307 mg, combinación fija de baja dosis 557/2.78 mg y combinación fija de dosis media 818/4.1 mg . Para el cambio en HbA?c por el número de tabletas, el patrón observado con la terapia de combinación fija no es inesperado desde un punto de vista patofisiológico . Indica que hay una clara respuesta de atacar a todos los niveles de dosis y que la necesidad de dosis mayores se correlaciona con una línea base superior de HbAic. Un patrón similar puede detectarse para la gliburida hasta una dosis total de 7.5 mg; ningún patrón claro se observó con la terapia de metformina. Los datos presentados apoyan la combinación fija de baja dosis de metformina/gliburida como el agente de primera línea que más probablemente trae a un paciente al objetivo terapéutico, no importando que tan alta es su línea base HbA?c. Para ambas terapias fijas de combinación, la disminución media de la línea base HbA?c es mayor para los sujetos con niveles de línea base superiores. Este fenómeno no se observó con la gliburida, metformina o placebo y no se espera que se vea con otras monoterapias. Esto muestra la contribución necesaria de componentes para alcanzar los objetivos terapéuticos glicémicos cuando el nivel de la línea base HbA?c es superior al 9%. La monoterapia mostró que tenía un asentamiento de respuesta glicémica para los niveles de línea base de HbA?c de 1< 9%, mientras que la terapia de combinación fija tuvo disminuciones increméntales adicionales en HbA?c para los niveles de línea base HbA?c de < 9%. Para todos los sujetos enlistados en la fase de tratamiento de primera línea de etiqueta abierta con datos disponibles para al menos dos puntos de tiempo, la media HbA?c en la línea base fue de 9.45%. Para las semanas 13, 26 y 39, aproximadamente el 50-55% de los sujetos había alcanzado un HbA?c de menos de 7% y un 30% adicional había alcanzado un HbA?c de < 8%. Esta tasa de respuesta y magnitud de cambio en la disminución del HbA?c se puede esperar con la terapia de combinación pero raramente se observa con agentes antihiperglicémicos de monoterapia. El asunto fundamental es cual es el tratamiento inicial antihiperglicémico que alcanzará el objetivo glicémico de un HbA?c de <7% en la mayor proporción de pacientes. Estos datos fortalecen la necesidad de la re-evaluación de los paradigmas del tratamiento actual de la diabetes tipo 2 y cambiar al uso de una terapia de combinación lo más pronto en el proceso de la enfermedad. Se observa típicamente una ganancia en peso con todos los agentes antihiperglicémicos diferentes a la monoterapia de metformina. Con un control glicémico mejorado, una ganancia en peso se espera actualmente ya que las calorías se conservan más que perderse debido a un control metabólico pobre. En este programa clínico, a medida que se mejoró el control glicémico, una ganancia de peso temprana mínima de aproximadamente 1-2 kg se observó con la terapia de combinación fija; esto fue comparable con la ganancia de 2 kg de peso observada con la monoterapia de primera línea de gliburida. En terapias de doble ciego, después de la ganancia mínima inicial, el peso permaneció estable y no continuó incrementándose con el tiempo. En global, no hay diferencia importantes clínica o estadísticamente entre cualquiera de los grupos de tratamiento con respecto a los cambios en el perfil de lípidos en el plasma. Ya que los pacientes más severos se excluyeron del ensayo controlado con placebo, los cambios menores en la respuesta a la terapia pueden ser no detectables. La población de pacientes de terapia de primera línea, tenía un control glicémico inadecuado pero la dieta y el ejercicio habían tenido éxito al traer un HbA?c medio hasta 8.2%. En sujetos tratados con terapia de combinación fija, no hubo un efecto adverso en el perfil de lípidos en plasma (colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos) o diferencias importantes comparadas con el placebo o cualquier monoterapia de metformina y gliburida.

Con un mejor entendimiento de la relación entre el control de la diabetes y la taza de complicación de larga duración, la meta de la administración de la diabetes ahora, es alcanzar y mantener una glicemia lo más cercano a lo normal como sea posible. Los defectos múltiples de ataque utilizando agentes con mecanismos complementarios o sinérgicos de acción, intuitivamente se dirigen para alcanzar un objetivo glicémico terapéutico. Un entendimiento mejorado de la historia natural de la diabetes tipo 2 sugiere que debieran re-evaluarse los paradigmas actuales de tratamiento de permitir la "falla" que sucede antes de implantar una estrategia de tratamiento más agresiva. Un uso más temprano de una terapia de combinación de baja dosis, particularmente cuando el uso de dosis más bajas resulta en una mejor tolerancia, parece por lo tanto ser un enfoque terapéutico importante si los objetivos se van a lograr y el cumplimiento se va a mantener. La combinación fija evaluada en este estudio, permite una dosificación menor y la facilidad de uso en una entidad simple. La terapia de combinación fija de baja dosis de metformina/gliburida es segura y efectiva en alcanzar y mantener el control glicémico en pacientes con diabetes del tipo 2 que tienen un control glicémico inadecuado con la dieta y el ejercicio. El uso de una terapia de combinación temprana en la progresión de la enfermedad de la diabetes, parece ser una alternativa clínicamente sólida para los paradigmas de tratamiento clásicos de permitir la falla de una terapia paso a paso antes de instituir una estrategia de tratamiento más agresiva pero clínicamente sólida. Aunque no está evaluada en este estudio de corta duración, la estrategia a lograr objetivos glicémicos lo más cercano a lo normal como sea posible es probable que tenga un impacto en la disminución de la progresión del proceso de la enfermedad de la diabetes y retrasar la puesta en marcha de las complicaciones de la diabetes de largo plazo. Dada una población de pacientes refractarios de monoterapia, la combinación fija de metformina y gliburida se asoció con una mejora clínicamente importante en el control glicémico sin evidencia de efectos metabólicos perjudiciales o preocupaciones de seguridad. No hubo una hipoglicemia clínicamente importante, ningún impacto negativo en los lípidos del plasma y una ganancia en peso limitada temprana seguida por un peso estable con el tiempo. La sinergia de la metformina y la sulfonilurea en combinación está establecida; una combinación fija de metformina y gliburida es efectiva al mejorar el control glicémico y éi es una elección racional entre las posibilidades antihiperglicémicas . Se supone que una combinación fija que simplifica la dosificación, es más conveniente y por lo tanto puede conducir a un mejor cumplimiento con la terapia . La combinación fija de dosis baja (250/1.25 mg) , sería la dosis inicial de inicio como terapia de primera línea en sujetos sin experiencia en fármacos. Esto debe después ser titulado como se indica para alcanzar un HbA?c < 7%.

CONCLUSIONES GLOBALES Los datos de seguridad y eficacia presentados a partir de este programa clínico que evalúa la combinación fija de metformina/gliburida como terapia de primera línea en pacientes con diabetes tipo 2 confirma lo siguiente: Los porcentajes de sujetos que descontinúan la terapia debido a hiperglicemia fueron menores para la combinación fija metformina/gliburida en comparación con metformina, gliburida y el placebo.

• La hipoglicemia y los síntomas de hipoglicemia, como terapia de primera línea (figura 9) , sucedieron menos frecuente con metformina/glibutida 250/1.25 en comparación con metformina/gliburida 500/2.5 mg gliburida .

Como terapia de primera línea, la incidencia eventos adversos gastrointestinales asociados con combinación fija fue menor para metformina/gliburida 250/1.25mg en comparación c metformina/gliburida 500/2.5 mg y metformina (figu 10 10) .

Ningún evento adverso nuevo o inesperado anormalidades en el laboratorio sucedieron en l sujetos que recibieron una combinación fija 15 etiqueta abierta de larga duración metformina/gliburida.

La eficacia significativamente mejor de combinación fija metformina/gliburida en cualqui 20 resistencia de dosis quedó evidenciada por l reducciones superiores de todos los parámetr glicémicos (HbA?c, glucosa post-prandial, glucosa ayuno y fructosamina) en comparación con el placeb gliburida y metformina en terapia. 25 Un efecto sinérgico de la combinación de baja dosis en atacar los defectos metabólicos múltiples para mejorar la función de la célula beta y la sensibilidad a la insulina como se evidencio por la glucosa de plasma post-prandial y las excursiones de insulina, para alcanzar una función metabólica mejorada y un control glicémico.

Una frecuencia superior de pacientes con la combinación fija de la terapia de metformina/gliburida alcanzó un objetivo terapéutico glicémico de un HbA?c < 7%.

La disminución glicémica eficiente de los objetivos terapéuticos para cualquier línea base HbA?c en comparación con la terapia del placebo, gliburida y metformina. Como terapia inicial, la gliburida y metformina se mostraron que tenían un asentamiento en la respuesta glicémica para niveles de línea base de HbA?c > 9% mientras que la terapia de combinación fija de metformina/gliburida tubo disminuciones increméntales adicionales en HbA?c para los niveles de línea base HbA?c de > 9%.

Una ganancia en peso limitada temprana paralelamente mejoró el control glicémico, en comparación con la monoterapia de gliburida; sin embargo, el peso permaneció estable con el tiempo.

Ningún efecto adverso de las terapias de combinación fija en el perfil de lípidos (colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos), o diferencias importantes a partir del placebo o de cualquier monoterapia de gliburida y metformina.

La eficacia favorable y la tolerancia de la combinación fija metformina/gliburida 250/1.25 mg soporta su uso como la dosis inicial de inicio en terapia de primera línea.

Los resultados anteriores claramente muestran que el tratamiento de la diabetes con una formulación de baja dosis de metformina/gliburida de la invención (250 mg/l.25 mg) es al menos equivalente en eficacia a la forma de dosis superior (500 mg/2.5 mg) , ya que resulta en efectos laterales reducidos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una formulación farmacéutica de baja dosis para un tratamiento de primera línea de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, caracterizada porque comprende una combinación de baja dosis de metformina y al menos algún otro agente antidiabético, que proporciona al menos sustancialmente una eficacia equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, pero sustancialmente con una reducción de los efectos laterales, como se compara con las combinaciones de metformina y el otro agente antidiabético utilizadas en dosis diarias sustancialmente mayores como se prescriben en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes. 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis diaria de la formulación comprende más de dos tercios de la dosis diaria de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes .
3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente una quinta parte de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria de la metfomina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
4. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque una dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente 25% de la dosis diaria de inicio de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente 60% de la dosis mantenida de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primer línea en el tratamiento de la diabetes.
5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque incluye metformina en una cantidad para proporcionar una dosis diaria dentro del intervalo de aproximadamente de 160 mg hasta aproximadamente de 750 mg .
6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis diaria del otro agente antidiabético está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un décimo de la dosis diaria del otro agente antidiabético utilizado en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera linea en el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria del otro agente antidiabético utilizado en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de diabetes .
7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis diaria de la metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un quinto de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente de dos tercios de la dosis mantenida diaria de metformina utilizado en la prácti médica generalmente aceptada para terapia de prime línea para el tratamiento de diabetes, y la dosis diar del otro agente antidiabético está dentro del interva que comprende una dosis diaria de inicio de menos de décimo de la dosis diaria de inicio del otro agen antidiabético utilizado en la práctica médi generalmente aceptada para terapia de primera línea pa el tratamiento de diabetes, hasta una dosis manteni diaria de aproximadamente de dos tercios de la dos mantenida diaria del otro agente antidiabético utiliza en la práctica médica generalmente aceptada para terap de primera línea para el tratamiento de diabetes.
8. La formulación farmacéutica de conformid con la reivindicación 1, caracterizada porque el ot agente antidiabético se utiliza en una dosis diaria co se utiliza en la práctica médica generalmente acepta para terapia de primera línea para el tratamiento diabetes .
9. La formulación farmacéutica de conformid con la reivindicación 1, caracterizada porque el ot agente antidiabético es uno o más de una sulfonilure un inhibidor de la glucosidasa, un tiazolidinediona, sensibilizador de insulina, péptido-1 como glucag (GLP-l), insulina, un agonista dual PPAR a/?, un meglitimida, y/o un inhibidor aP2.
10. La formulación farmacéutica de conformida con la reivindicación 9, caracterizada porque el otr agente antidiabético es uno o más de gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, cloropropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, insulina y/o KRP-297.
11. La formulación farmacéutica de conformida con la reivindicación 9, caracterizada porque el otr agente antidiabético es una sulfonilurea.
12. La formulación farmacéutica de conformida con la reivindicación 1, caracterizada porque l metformina se utiliza en una dosis diaria como s utiliza en la práctica médica generalmente aceptada par terapia de primera línea para el tratamiento de l diabetes .
13. La formulación farmacéutica de conformida con la reivindicación 12, caracterizada porque l sulfonilurea es gliburida.
14. La formulación farmacéutica de conformida con la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación proporciona al menos una reducció sustancialmente equivalente en la hemoglobina Ale e pacientes sin experiencia en el fármaco como combinaciones hechas de metformina y la sulfonilurea utilizadas en dosis como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primer línea en el tratamiento de diabetes, y/o la formulación proporciona al menos una reducción sustancialmente equivalente en la resistencia a la insulina en pacientes sin experiencia en el fármaco como combinaciones hechas de metformina y de la sulfonilurea utilizadas en dosis como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de diabetes y/o la formulación proporciona al menos una reducción sustancialmente equivalente en la excursión de la glucosa post-prandial y/o al menos un incremento sustancialmente equivalente en la insulina post-prandial como combinaciones hechas de metformina y la sulfonilurea utilizadas en la dosis como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de diabetes.
15. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la dosis diaria de la formulación causa una reducción sustancialmente de hipoglicemia en pacientes como se compara con las combinaciones de metformina y la sulfonilurea utilizadas en dosis como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
16. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la dosis diaria de la formulación causa efectos laterales gastrointestinales sustancialmente reducidos en pacientes como se compara con las combinaciones de metformina y la sulfonilurea utilizadas en dosis como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes .
17. Una formulación de baja dosis para el tratamiento de primera línea de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, caracterizada porque comprende una combinación de baja dosis de metformina y gliburida, que proporciona al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos, como se compara con las combinaciones de metformina y gliburida utilizadas en dosificaciones diarias sustancialmente altas como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de diabetes.
18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque una dosis diaria de la formulación comprende más de dos tercios de la dosis diaria de metformina y gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un quinto de la dosis diaria de inicio de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria de metfomina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, y la dosis diaria de la gliburida está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un décimo de la dosis diaria de inicio de gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis $4 mantenida diaria de gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
20. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque una dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente 25% de la dosis diaria de inicio de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente 60% de la dosis mantenida de metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primer línea en el tratamiento de la diabetes, y la dosis diaria de gliburida está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente 20% de la dosis diaria de inicio de gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente 60% de la dosis mantenida de gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primer línea en el tratamiento de la diabetes. 55
21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque incluye una dosis diaria de metformina desde aproximadamente 160 hasta menos de 750 mg, y una dosis diaria de gliburida desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3.75 mg .
22. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la gliburida o metformina se utiliza en una dosis diaria tal como se utiliza en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes.
23. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la formulación proporciona al menos una reducción esencialmente equivalente en la hemoglobina Ale, glucosa de plasma de ayuno, resistencia a la insulina y/o excursión de glucosa post-prandial y/o al menos un incremente sustancialmente equivalente en la insulina post-prandial en pacientes sin experiencia en el fármaco como combinaciones hechas de metformina y gliburida utilizadas en dosis diaria como se describe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
24. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la dosis 06 diaria de la formulación resulta en una incidencia sustancialmente reducida de la hipoglicemia en pacientes como se compara con las combinaciones de metformina y gliburida utilizadas en dosis diarias como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
25. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la dosis diaria de la formulación resulta en una incidencia sustancialmente reducida de efectos laterales gastrointestinales en pacientes como se compara con las combinaciones de metformina y la gliburida utilizadas en dosis diarias como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
26. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la metformina se utiliza en una relación de peso a la I gliburida dentro del intervalo desde aproximadamente 400:1 hasta aproximadamente 100:1.
27. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la metformina se utiliza en una relación de peso a la gliburida dentro del intervalo desde aproximadamente 250:1 hasta aproximadamente 150:1.
28. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la metformina y la gliburida se utilizan en una relación de peso entre sí de aproximadamente 200:1.
29. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque se diseña para administrarse y proporcionar metformina en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 55 hasta 500 mg de una a cuatro veces al día, con un mínimo de aproximadamente 160 mg de metformina diariamente, y un máximo de aproximadamente 750 mg de metformina diariamente, y la gliburida en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta 3.75 mg de una hasta cuatro veces al día.
30. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la metformina y la gliburida están en una forma de dosis simp1e .
31. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la metformina se presenta en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 150 hasta 400 mg para proporcionar una dosis diaria desde aproximadamente 160 hasta 750 mg de metformina, y la gliburida está presente 58 en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 1.5 mg .
32. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la metformina está presente en una cantidad de aproximadamente 250 mg y la gliburida está presente en una cantidad de aproximadamente 1.25 mg, y está en la forma de una tableta o cápsula.
33. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además incluye una tiazolidenodiona .
34. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la tiazolidenodiona es pioglitazona, rosiglitazona o troglitazona.
35. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, que comprende 250 mg de metformina y 1.25 mg de gliburida, caracterizada porque tiene al menos una eficacia sustancialmente equivalente a una formulación que comprende 500 mg de metformina y 2.5 mg de gliburida en el tratamiento de la diabetes con respecto a la reducción en la hemoglobina Ale, reducción en la resistencia a la insulina, incremento en los niveles de insulina post-prandial y/o reducción en la excursión de la glucosa post-prandial, mientras se fe proporciona una reducción de la incidencia sustancialmente de los efectos laterales adversos incluyendo la hipoglicemia y los efectos laterales gastrointestinales .
36. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la gliburida tiene una distribución del tamaño de partícula tal que al menos el 10% son menores de 3 µm y al menos el 10% son mayores de 40 µm.
37. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la gliburida tiene una distribución del tamaño de partícula tal que al menos el 25% son menores de 11 µm y al menos el 25% son mayores de 46 µm.
38. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la gliburida tiene una distribución del tamaño de partícula de aproximadamente 25% del valor de subtamaño no mayor de 6 µm, aproximadamente 50% del valor de subtamaño de 7 hasta 10 µm y aproximadamente 75% del valor de subtamaño no mayor de 23 µm.
39. Un método para el tratamiento de primera línea de la diabetes del tipo 2 en pacientes humanos sin experiencia en el fármaco, caracterizado porque comprende administrar a un paciente sin experiencia en ?6o el fármaco que necesite del tratamiento, como terapia de primera línea, una dosis baja terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica que comprende una combinación de baja dosis de metformina y al menos algún i otro agente antidiabético, que proporciona al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, pero con la reducción de los efectos laterales sustancialmente, como se compara con la metformina y el otro agente antidiabético utilizado en dosis diaria sustancialmente altas como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes .
40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un quinto de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes, y la dosis diaria del ?ß? otro agente antidiabético está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de' menos de aproximadamente un décimo de la dosis diaria de inicio del otro agente antidiabético utilizado en la práctica médica" generalmente aceptada para la terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente de dos tercio de la dosis mantenida diaria del otro agente antidiabético utilizado en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes.
41. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la combinación de baja dosis incluye metformina en una cantidad para proporcionar una dosis diaria dentro del intervalo de aproximadamente de 160 mg hasta aproximadamente de 750 mg.
42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente antidiabético es uno o más de una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, una tiazolidinediona, un sensibilizador de insulina, péptido-1 como glucagon (GLP-l), insulina, un agonista dual PPAR a/?, una meglitimida, y/o un inhibidor aP2. l?2
43. El método - de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el otro agente antidiabético es uno o más de gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, cloropropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, insulina y/o KRP-297.
44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la sulfonllurea es gliburida o glipizida.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la combinación de baja dosis de metformina y al menos algún otro agente antidiabético se formulan con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para proporcionar una formulación farmacéutica de dosis baja.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la formulación farmacéutica es una forma de dosis sencilla o una forma de dosis separada para cada componente antidiabético activo .
47. Un método para el tratamiento de primera línea de la diabetes del tipo 2 en pacientes humanos sin experiencia en el fármaco, caracterizado porque comprende administrar a un paciente sin experiencia en el fármaco que necesite del tratamiento, como terapia de lß3 primera línea, una dosis baja terapéuticamente efectiva de una combinación de metformina y gliburida, que proporciona al menos una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos, como combinaciones hechas de metformina y la gliburida utilizadas en dosis diarias sustancialmente altas como se prescribe en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea en el tratamiento de la diabetes.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque una dosis diaria de metformina está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un quinto de la dosis diaria de inicio de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria de la metformina utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, y la dosis diaria de gliburida está dentro del intervalo que comprende una dosis diaria de inicio de menos de aproximadamente un décimo de la dosis diaria de inicio de gliburida 184 utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, hasta una dosis mantenida diaria de aproximadamente dos tercios de la dosis mantenida diaria 5 de gliburida utilizada en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes. ^
49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque en la 10 combinación de baja dosis, la metformina está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 55 hasta aproximadamente 750 mg, y la dosis diaria de metformina menor de aproximadamente 800 * g, pero mayor de aproximadamente 160 mg, y la gliburida 15 está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3.75 mg .
50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la combinación de baja dosis de metformina y gliburida se formula con 20 uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para proporcionar una formulación farmacéutica de baja dosis.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la formulación farmacéutica es una forma de dosis sencilla.
52. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina se utiliza en una relación de peso a la gliburida dentro del intervalo desde aproximadamente 400:1 hasta aproximadamente 100:1.
53. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina se utiliza en una relación de peso a la gliburida dentro del intervalo desde aproximadamente 250:1 hasta aproximadamente 150:1.
54. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina y la gliburida se utilizan en una relación de peso entre sí de aproximadamente 200:1.
55. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina se administra en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 125 hasta 750 mg de una a cuatro veces al día, con la condición de que la dosis máxima para metformina es de aproximadamente 750 mg, pero más de aproximadamente 225 mg, y la gliburida se administra en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.75 hasta 3.75 mg de una a cuatro veres al día.
56. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 150 hasta 350 mg, y la gliburida está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 1.5 mg .
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la metformina está presente en una cantidad de aproximadamente 250 mg y la gliburida está presente eu una cantidad de aproximadamente 1.25 mg .
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la dosis de metformina/gliburida 250 mg/l.25 mg se administra una vez al día.
59. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la dosis de metformina/gliburida 250 mg/l.25 mg se administra a pacientes con una línea de base HbAlc > 9% o ayuno de glucosa > 200 mg/dL dos veces al día, con dosis incrementadas, cuando sea necesario, en incrementos de 250 mg/l.25 mg cada 2 semanas, hasta la dosis diaria mínima efectiva necesaria para realizar un control glicémico adecuado, hasta un máximo de aproximadamente de 750 mg de metformina y 3.75 mg de gliburida por día.
60. El método de conformidad con la reivindicación 47, en donde la combinación de baja dosis comprende 250 mg de metformina y 1.25 mg de gliburida, caracterizado porque tiene al menos una eficacia sustancialmente equivalente a una formulación que comprende 500 mg de metformina y 2.5 mg de gliburida en el tratamiento de la diabetes con respecto a la reducción en la hemoglobina Ale, reducción en la resistencia a la insulina, incremento en los niveles de insulina post-prandial y/o reducción en la excursión de la glucosa post-prandial, mientras se proporciona una incidencia que reduce sustancialmente los efectos laterales adversos incluyendo los efectos laterales de hipoglicemia y gastrointestinales.
61. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la gliburida tiene una distribución de tamaño de partícula tal que al menos el 10% son menores de 3 µm y al menos el 10% son mayores de 40 µm.
62. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la gliburida tiene una distribución de tamaño de partícula tal que al menos el 25% son menores que 11 µm y al menos el 25% son mayores que 46 µm.
63. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la gliburida tiene una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 25% del valor subtamaño no mayor de 6 µm, aproximadamente 50% del valor de subtamaño de 7 a 10 µm y aproximadamente 75% del valor de subtamaño no mayor de 23 µm .
64. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque los efectos laterales sustancialmente reducidos son la hipoglicemia y/o efectos laterales gastrointestinales que son diarrea, nausea/vómito y/o dolor abdominal.
65. El método de conformidad con la reivindicación- 64, caracterizado porque la incidencia de hipoglicemia en los pacientes sin experiencia en el fármaco resultante del uso de la combinación de metformina-gliburida de baja dosis es de 1/3 o menos que esto en los pacientes tratados con el doble de metformina-gliburida presente en la metformina-gliburida de baj a dosis .
66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la incidencia de efectos laterales gastrointestinales en pacientes sin experiencia en el fármaco resultante del uso de la combinación de metformina-gliburida de baja dosis es del 20% menos que en pacientes tratados con el doble de la cantidad de cada uno de la met formina-gliburida presente en la metformina-gliburida de baja dosis.
67. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la combinación de metformina-gliburida se administra junto con una tiazolidenodiona . 5
68. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la tiazolidenodiona es pioglitazona, rosiglitazona o m troglitazona.
69. Un método para reducir la glucosa en la 10 sangre en un paciente humano hiperglicémico, caracterizado porque comprende administrar al paciente humano que necesite del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación I ? farmacéutica de baja dosis de conformidad con la 15 reivindicación 1.
70. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque es para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la formulación se administra como una terapia de primera línea en un 20 paciente sin experiencia en el fármaco.
71. Un método para reducir la resistencia a la insulina y/o reducir la hemoglobina Ale y/o incrementar los niveles de insulina post-prandial y/o reducir la excursión de glucosa post-prandial, en pacientes humanos 25 diabéticos, caracterizado porque comprende administrar al paciente humano que necesite del tratamiento, una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1.
72. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el paciente humano es un paciente sin experiencia en el fármaco y la formulación se administra como una terapia de primera línea .
73. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la metformina se administra en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 225 hasta 750 mg por día.
74. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la metformina se administra en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 160 hasta aproximadamente 400 mg de 1 a 4 veces al día y el otro agente antidiabético es una sulfonilurea que se administra en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 1.5 mg de 1 a 4 veces al día, con una dosis máxima diaria de metformina de aproximadamente 750 mg y una dosis mínima diaria de metformina de aproximadamente 225 mg .
75. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la gliburida se utiliza en una dosis diaria como se utiliza en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes.
76. El ' método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la metformina se utiliza en una dosis diaria como se utiliza en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona una formulación farmacéutica antidiabética de baja dosis, especialmente adaptada para el tratamiento de la diabetes del Tipo II en pacientes sin experiencia en el fármaco, que incluye una combinación de metformina (utilizada en una cantidad reducida (menos de 800 mg de metformina por día) comparada con la que se utiliza en la práctica médica generalmente aceptada) y al menos algún otro agente antidiabético tal como una sulfonilurea, por ejemplo, gliburida, cuya combinación proporciona al menos aproximadamente una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco, como las formulaciones antidiabéticas hechas que contienen metformina utilizada en dosis prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes, pero con efectos laterales sustancialmente reducidos, tales como hipoglicemia y/o aflicción gastrointestinal. Un método para el tratamiento de la diabetes en pacientes sin experiencia en el fármaco también se proporciona utilizando la formulación anterior para reducir la resistencia a la insulina y/o la excursión de glucosa post-prandial y/o PA/a/ 2002 \ 2<io la hemoglobina lAc, y/o el incremento de la insulina post-prandial, por lo cual se trata la diabetes. PA/a/ 2002\ f^0