TW479056B - Pharmaceutical composition of benzothiophene compound for treatment of central nervous system disorders - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479056 第87105186號專利申請案 汝 中文說明書修正頁（90年4月) ^ 卜 五、發明説明（彳） 技術領域_ 本發明係關於治療之藥物方法。明細言之，本發明係關 於使用一類經取代苯并[b]噻吩化合物治療沮喪、搖擺心 情及阿茲海默氏症。 發明背景 除了有廣知文獻記載雌激素作用在停經後婦女之生殖組 織、骨與膽固醇代謝外，已知雌激素有許多作用係與身體 和行為有關之中樞神經系統。 在更年期知女’焦慮、沮喪、t張及易怒開始於停經期 附近且與減少雌激素含量有關。雌激素置換療法建議用於 治療這些病徵（參見 j· Malleson，Lancet, 2: 158 (1953)及 R. Wilson 等人·，J. Am. Geriatric Soc.. 11:347 (1963))。 雌激素對抗沮喪及搖擺心情之保護作用機制不甚明瞭， 但可能與雌激素潛在作用於生物產生胺（如血清素）有關 (參見 M· Aylward，I_nt. Res. Communications System Med. ^L，1: 30 (1973)。 在記憶與認知增強之領域中，S · P h i 11 i p s等人， Psychoneuroendocrinology. 17: 485-495 (1992)已報導於接 受雌激素之手術停經婦女，在立即與遲發性回想試驗 (i m m e d i a t e a n d d e 1 a y e d r e c a 11 t e s t s )之分數上優於 未給予雌激素之相似情況婦女。於停經後婦女之前膽性研 死中 ’ A. H. Paganini-Hill 等人，Am. J. Epidemiol.. 140(3): 2 5 6-261 (1994)證實雌激素使用者其有阿茲海默氏症之危 險低於未使用雌激素之婦女。另外患阿茲海默氏症之危險 會隨雌激素劑量增加及雌激素使用期之增加而顯著 -4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂· 參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 479056 Μ Β7 五、發明説明（2 減少。 在又獻中所有這些研究引導漸增認知雌激素置換療法識 中樞神經系統病症如停經後婦女之沮喪、搖擺心情及阿兹 海默氏症係-有前景療法。然而，由於長期雌激素療法輿 發展生殖、、且織癌之危險有關的缺點、使彡些有前景之潍激 ，素置換療法之用途受到沖銷。 婦女使用雌激音蓄Θ^ . 、平，敦素置換潦法3至6年後，發展子宮内膜癌 / nr、未使用3至6倍；若使用j 〇年後，則比例昇至i 〇 :。漸多又獻建議長期使用(即1〇彳5年)讓乳 至5 0百分比。 曰 和搖;r而Ϊ發* #化合物，其不但能具有雌激素對沮喪 和搖擺心情及治疼Ρ斗 _潦阿炫垮默氏症的同樣有利作用，但缺乏 對生殖組織之有害作用。 ^月摘述 本發明提供一種户恭办、As Α 海默氏症之中樞神;燎選自近喪、搖擺心情及阿兹 之治療有效量之化2統Μ病患之方法，包括投與下式

479056 A7 五、發明説明（3 或其醫藥上可接受鹽或前藥。： 在上述結構中，反1及尺2分別爲羥基及具有一至四個碳原子 之烷氧基。 R與R4分別爲甲基或乙基，或R3與R4 一起和彼等接附氮 原子形成N-吡咯啶基、甲基_N_吡咯啶基、二甲基_N_吡咯 -哫基、N-六氫吡啶基、嗎福啉基或六亞甲亞胺基環。 本發明化合物係選擇性雌激素受體調劑（SERM，s )，即化 合物能在一或多種所欲標的組織產炎雌激素激動作用，而 在生殖組織（如乳房或子宮）產生雌激素拮抗作用及/或最 少（即臨床上不顯著）之激動作用。 詳細説明 在整個説明書與附屬申請專利範固中，一般術語帶有其 尋常定義。 一 術語"烷基，，係一單價基，其衍生自甲烷、乙烷或直鏈或 支鏈烴中移去一個氫原子，且包括如甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。 烷氧基思扎上述烷基經由氧原子接附至母體分子部份 :包括如曱乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 彳、第二丁氧基、異丁氧、第三丁氧基等。本發明中，甲 氧基係較佳燒氧基。 文中所用術語"冑藥"意指本發明化合 可代謝裂解之基以產生本發明之、 、:〜 放&骨头活性化合物。明細言 <，此前藥化合物包括並中卜诂姓姓丄 ^ 一枯八中上述結構中取代基R1與R2或者 或R係已被醫藥上可接受輕基保考 歹丞保遠基（體内可代謝裂解） •6-

本紙張尺(CNS 479056 Μ . _________ 五、發明説明（4 ) 所保護羥基而產生本發明對應單藉:基或二羥基化合物。保 護藉基之基團見敘於第二章，丁. W. Grene等人"Protective Groups in Organic Synthesis，"第二版，John Wiley & Sons， Inc·，New York，1991。前藥羥基保護基較佳爲簡單醚與酯 術語”病患"係關哺乳動物，其須搖擺心情、沮喪或阿茲 海默氏症治療。須知天竺鼠、狗、貓、鼠、小白鼠、倉 鼠、兔及靈長動物，包括人（男與女)係該術語定義範圍之 病患。 本發明較佳化合物包括6_羥基_2_(4_羥苯基）_3_[4·(2_六氫 峨淀乙氧基）本乳基]苯幷[b] Ρ塞吩或其醫藥上可接受鹽或 前藥；及6·羥基-2-(4-甲氧苯六氫吡啶乙氧基）苯 氧基]苯幷[b]i吩或其醫藥上可接受鹽或前藥。 本發明化合物之製法 製備本發明化合^之一路徑的起梦物基本上如C D Jones於美國專利第4>18,〇68及4，133；{14號所述製備。起 始物具有式: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^OR6 1 其中Θ及R6分別爲- Η或羥基保護基。 R5及R6羥基保護基係一部份合成過程期pE1 # 、 狂，月間將彼等引用， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479056 A7 B7 五、發明説明（5 ) 以保護化學操作中其它有可能反應:，然後於合成稍後階段 移除。由於帶有此保基之化合物在當作化學中間物時相 當重要（雖然某些衍生物亦展現生物活性），其正確結構並 不嚴苛。形成、移除及再形成此保護基之許多反應見述於 許多標準操作，包括例如，Prote—ctive Groups in Organic -Chemistry，Plenum Press (London and New York, 1973); Greene，T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York，1981)及 The Peptides，第 I 卷，Schrooder and Lubke，Academic Press，（Lodon and New York，1965) o 代表羥基保護基包括，例如烷基、烷氧 基、-CCKCi-Cs烷基）、-S02-(C4-C6烷基）及-CO-Ar，其中 Ar係苄基或視需要經取代苯基。術語”經取代苯基”係關 一苯基，具有二或多個選自烷基、Ci-C#烷氧、基、 硝、鹵素及三（氯或氟）曱基之取代基。術語”鹵素·•係關 溴、氯、氟及破。 就式U匕合物而言，較佳R5及116取_代基係甲基、異丙 基、芊基及甲氧甲基。化合物其中R5及R6各爲甲基係經由 上述Jones專利之製程而製備。 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 .亦可製備式！_化合物，其中選擇性移除R5羥基保護基， 留下R6當作部份終產物之羥基保護基。此亦可用於其中選 擇性移除R6羥基保護基，留下R5當作羥基保護基。例如， R5可爲異丙基或芊基且R6爲甲基。異丙基或芊基部份可經 由標举程序選擇性移除，且留下R6甲基保護基當作部份終 產物。 -8- 一-___ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） B7 五 、發明説明（6 μ如反應流程圖I所示，製備某些未發明化合物之方法的 第一步驟包括在式化合物位置3上R7選擇性放一個離去 基，以形成式化合物，與4_(經羥基保護）酚偶合該反應 <產物，形成式1_化合物，且選擇性移除反8羥基保護基而 形成式^化合物。在反應流程圖I所示接續步驟中，於最 末$步驟中選用羥基保護基义5、以與…，若羥基保護基反5與 R6存在，則可選擇性移除羥基保護基Rs。 反應流程圖I .Ο： r50^^c

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 OR8 0 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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於反應流程圖I之第一步驟中，於式1_起始物之第3位置 上經由標準程序’選擇性置放一合宜離去基。合宜R7離去' 基，包括磺酸鹽如甲磺酸鹽、4-溴苯磺酸鹽、甲苯績酸 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 479056 ^ΪΓ20

發明説明（ 第87105186號專利申請案 中文說明書修正頁（9〇年12月） 鹽、乙橫酸鹽、異丙續酸鹽、心甲氧苯續酸鹽、心硝苯續 酸鹽、2-氯.苯磺酸鹽、三氟磺酸鹽等，齒素如溴、氯與 &及其它有關離去基。然而，為了確使離去基之適當置 放，最好用鹵素，以溴為特佳者。 用標準程序進行本反應。例如，用較佳自化劑時，一當 量此，齒化劑（較佳為溴）與一當量之式^基質於合宜溶= (如氯仿或乙酸）反應。該反應典型係在溫度約4〇t至約 80°C時進行^ 上述反應步驟之反應產物，式1化合物，與4_(經羥基保 濩）酚1，以形成L之化合物，其中R8係選擇性移除羥基保 護基。一般，酚之4_羥基保護基可為任何已知保護基，其 可選擇性移除，在此情形時，式主化合物之R5 (若有）及R6 播須移除。當R5及/或R6非為甲氧甲基與苄基時，較佳R8 保護基包括甲氧甲基。其中，以芊基係特佳者。經羥 基保護）酚反應物係市售或可以經由標準程序製備。 式I與式1化合物間偶合反應係如Ullman反應為已知技藝 且 般以^準程序進行[見，如’’Advanced Organic

Chemistry: Reactions，Mechanisms，and SyΓucture，,，4版，3- 16, (J. March, ed.3 John Wiley & Sons, Inc. 1992); Jones, C.D·，J. Chem. Soc. Perk. Trans. L 4:407 (1992)] ° 一般’若有多至一當量氧化銅（I)催化劑與合宜溶劑存 在’於惰性環境中迴流加熱當量之二個芳基基質。最好， 係在一當量氧化亞銅存在時，用一當量4-芊氧基酚與一當 量式1化合物（其中R7係溴）反應。 •10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 90. 4 A7 B7 第871〇5186號專利申請案 中文說明書修正頁（9〇年4月） --—-- 五、發明説明（） 此反應之合宜溶劑係於整個反應中依然呈惰性之溶劑或 其W 口物。典型為有機鹼，特別是經阻礙鹼如2,4,6-柯淋 蚣係較佳溶劑。 用於此步驟中溫度一般足以進行偶合反應之完成，因而 將影響所需量和時間。當在惰性環境（如氫）迴流加熱反應 混合物時，完成時間通常約2 〇至約6 〇小時。 接著用式化合物偶合式2_化合物而形成式i化合物，其 係經由已熟知還原步驟以選擇性移除式i化合物之羥基保 羞基而製備。當有R6經基保護基存—在時，則所選擇程序將 不會影響R5。 當R8係較佳苄基部份，且r5&r6 (若存在）係甲基，則經 由標準氫解步驟進行本方法步驟。典型地，將式i基質加 至一合苴落劑或其混合物，接著加入質子予體，以加速反 應及合宜加氫催化.劑。 合宜催化劑包括貴金屬及氧化物如撐體（如碳或碳酸鈣） 上之鈀、鉑及氧化铑。其中，鈀/碳，特別是10%鈀/碳係 較佳者。此反應之合宜溶劑係於整個反應中依然呈惰性之 落劑或其混合物。典型地，乙酸乙酯與Ci_c4脂族醇（特別 係乙醇）係較佳者。就本發明而言，氫氯酸可視做一合宜 且較佳質子予體。 當在周遭溫度及約30 psi (206τ8仟帕斯卡）至約5〇 psi (344.7仟帕斯卡）進行反應時，本發明反應進行相當快 速。可以標準色析技術如薄層色析法監控反應之進展。 如反應流程圖11所示，一旦製備式主化合物便可與下式 ^ 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 - 479056 A7 B7 五、發明説明（9 ) 化合物反應 r4r5n-(ch2)-q 6

其中R4與R5如上定義，且Q係溴或較佳爲氯， 合物。然後去除式21化合物保護而形成式I。 反應流程圖II

OR6

N R3 R4^N^X〇 R4 £ Q ---^ 0 R5〇 、s z

0Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .€衣·

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工a, R5 = R6 lb, R5 = H 工 c, R6 = H H -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） Λ7、發明説明（1〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^反應流程圖π所示方法中第一步驟，以標準程序進行 ,】·、。式i化合物係市售的或熟習該項技術者以已知方式 製備最好用化合物之鹽酸鹽。於本發明化合物之^ 特佳具體例中，用2_氯乙基六氫㈣鹽酸鹽。 、 人:般，在至少約4當量鹼金屬碳酸鹽（較佳爲碳酸铯）及 否宜落劑存在下，用2當量式i化合物與至少 基質反應。 田！ 此反應 < 合罝溶劑係於整個反應中依然呈惰性之溶劑或 其混合物。N，N-二曱基甲醯胺，特別係其呈無水形式係較 佳者此步驟所用溫度應足以進行此燒化反應之完成。 2地，周遭溫度足夠且較佳。本反應最好係在惰性環 (特佳係氣下）進行。 在較佳反應條件下，完成此反應將須要约1 6至約2 〇 時。可經由標準色析技術監測反應進展。 於製備本發明化合物之方法中，如下所示反應流程 工工1，式i化合物於鹼性溶液中與過量式L之烷化劑反應 Q-(CH2)n_Q， 8 其中Q與Qf係相同或相異離去基。合宜離去基係如上 述〇 典境 圖 所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 '、訂 -13- 本紙張尺度適财關格（2Κ)χ— 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 479056 A7 ^___ 五、發明説明（11 ) 反應流程圖iii

工a, R5 = R6 = η 工b, r5 == Η 工c, R6 = Η 此^元化反應之較佳驗性溶液含惰性溶劑如甲乙酮（ΜΕκ ) 或DMF於碳酸钾。此溶液中，式^_化合物未經保護經基轉 變成苯氧化物離子，其置換任一烷化劑之離去基。 此反應進行最佳情形係當含反應物與試劑之鹼性溶液被 .予迴流且讓該反應完成。當用MEK當作較佳溶劑時，反' 應時間約6小時至約2 0小時。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί^χ 297公釐1 ' " -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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第87105186號專利申請案 I 中文說明書修正頁（9〇年4月） Α7 ~一一-

12^ 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後將此步驟反應產物，式2J匕合物與式UJ匕合物，經 由標準技術形成式2_化合物，其中式I化合物選自1β六氫 说淀、1·峨咯啶、甲基吡咯啶、二甲基-丨_吡咯啶、4_嗎 淋、二甲胺、二乙胺、二異丙胺或丨_六亞甲基亞胺。最 好’用式化合物之鹽酸鹽，以六氫吡啶鹽酸鹽係特佳 者。遠反應典型係於惰性溶劑如無水DMF中用式9之燒基 化化合物且熱至約60°C至約uo°c溫度時進行。當加熱混 合物至約90 °C較佳溫度時，該反應僅需約3 〇分至約1小 時。然而’反應條件之改變會影-寿反應反成所需時間。可 經由標準色析技術監測反應步驟之進展。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經由已知步驟裂解式[化合物之R5及若存在R6羥基保護 基而仔到式I之某種較佳化合物。此保護基之形成與移除 之許多反應見述許多標準操作，例如Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York，1981)及 The Peptides，第 I 卷，Schrooder and Lubke，Academic Press，（Lodon and New York，1965) 0 移除較佳R7及/或R8羥基保護基（特佳為甲基與甲氧甲基） 之方法，基本上如下實例所述。 另外，製備本發明化合物之方法見反應流程圖I V。於所 示方法中，氧化式化合物之硫原子而形成颯化物1上，然 後與親核基反應以引入式L化合物之氧原子連接物。然後 還原式1 2之砜化物部份以提供本發明某些化合物。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 kl B7 五、發明説明（13

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社中製 於此方法之第一步驟中，式2_化合物選擇性被氧化成石風 化物。許多已知方法可用於該方法步驟[見，如 Madesclaire, M., Tetrahedron. 42 (20); 5459-5495 (1986); Trost，B.M·，等人.，Tetrahedron Letters. 22 (14); 1287-1290 (1981); Drabowicz，J.，等人.…Synthetic Communications. 11 (12); 1025-1030 (1981); Kramer，J.B·，等人.，34th National _ -16- 本紙^尺度適用中國國@^(〇奶）六4規格（210'乂 297公釐） 一 A7 B7 五、發明説明（14 經濟部中央欲準局員、工消費合作社印製 toani^ymposium, Williamsburg，VA·，1995 年 6 月 n_15 日]。然而，許多氧化物僅提供不良轉化成所欲產物以及 明顯過氧化成砜。不過，較佳方法係以高產量帶有些許或 無形成砜條件下將式2_化合物轉成式2^之砜化物。此方法 涉及式2_化合物與約1至約ι·5當量過氧化氫於約2〇%至約 -50%二氟乙酸於二氯甲燒的混合物之反應。進行該反應溫 度約10°C至約50°C，且通常須約！至約2小時才能完成。 接著，以式13所欲之親核性衍生物置換位置3離去基 R7。此親核性衍生物係以標準方法製備。 此方法之步驟中，親核基之酸性質子係用鹼處理（最好 稍過量氫化鈉或第三丁醇却），於鹽性非質子溶劑（最好係 DMF或四氫吱喃）移除之。可用其它驗包括碳酸卸與碳酸 铯。另外，可用其它溶劑如二„号燒或二甲亞颯。通常在約 〇C至約3〇 C溫度進行去保護作用歷時3()分完成。然後將 JXIV化合物加至親核性之溶液。在溫度介於0X：至約50 C間進行置換反應，通常約進行山小時 分離產物。 什千征斤 、：：發明方法之下個步驟中，還原式过之规化物成式Ϊ * I笨并嗔吩。 _ 視需要’移除反應流程圖Iv所示方法產物的羥基保護 基，可侍到万法中任何步驟產物之鹽。 當6-及/或4·-位置與其左—& — :; 工基存在時，經由已知步驟見例美國 ===’593號’用式侧(C心基）或偶心6垸 基)替換彼寺而製備式L之前藥醋化合物。 本紙張尺細侧 ·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Jm I- 1 I fn - 1··- -17- 4/州6 Μ 五、發明説明（Μ ) 例如，當需要-0C0(Cl-C6燒基），:則式[之單或二經基化 曰物與試劑如醯化氯、漠、氰化物或#氮化物，或用合宜 酐或混合酐反應。反應便利地在鹼性溶劑如吡啶、二甲吡 哫、喹啉或異喹啉，.或在三級胺溶劑如三乙胺、三丁胺、 甲基六氫峨咬等進行。反應亦可在传性溶劑如乙酸乙醋、 二曱基甲醯胺、二甲亞颯、二呤烷、〔甲氧乙烷、乙腈、 丙酮、甲乙酮等進行，其中該溶劑加入至少一當量酸清除 劑（除下列附註者外）如三級胺H要，可錢化催化劑 如4-甲胺基吡啶或4_吡咯啶吡啶。見如等人， M:2409_2433 (1980) 〇 這些反應通常在溫和溫度（約-25°C至約10(rc)，及惰性 環境如氮氣下進行。然而，周遭環境適合反應進行。 6-及/或4_位置之羥基的醯化亦可以合宜羧酸於惰性有機 溶劑之酸催化反應而進行。酸催化劑如硫酸、聚磷酸、甲 磺酸等。 經濟部中央壤準局農工消費合作社印製 上述酯前藥化合物亦可藉形成合宜酸之活性酯，如以已 知試劑如二環己基碳化二醯亞胺、醯基咪唑、硝基酚、五 氯驗、N-羥基琥珀醯亞胺及卜羥基苯幷三唑所形成酯而提 供之。見’例如 Bull. Chem. Soc. Japaj! 38:1979 (1965)，及 Chem. Ber.? 788 及 2024 (1970) 0 上述各提供-occkcvC6烷基）部份之技術係如上所述溶 劑進行。這些技術不會在反應時產生酸性產物，當然，不 用在反應混合物中使用酸去除劑。 當所述式I，其中式I化合物中6-及/或4，-位置羥基轉化 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 經濟部中央橡準局負工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（16 ) 成式-oso2(c2-c6烷基），則用磺酸:奸或合宜磺酸衍生物如 磺醯氯、溴或磺酸銨鹽與單式二羥基化合物反應，如King 及 Monoir，J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975)敎示。二 羥基化合物亦可與合宜磺酸酐或混合磺酸酐反應。此反應 係在如上述與酸自化物等所討論之條件下進行。 -本發明化合物之醫藥上可接受鹽的製備 雖然式I化合物之自由鹼形式可用於本發明醫用治法， 但最好製備及使用醫藥上可接受鹽形_式。用於本發明方法 之化合物主要與不同有機或無機酸形成醫藥上可接受酸性 加成鹽。亦可臆期此鹽列入本發明之範圍内。 用於整個説明書及申請專利範圍之術語”醫藥上可接受 鹽’’係指揭示於 Berge 等人 J. Pharmacentical Sciences，66(1): 1-19 (1970)文啟之各類型鹽。合宜醫藥上可接受鹽包括以 典型無機酸所形成之鹽，該等無機酸例如氫氯酸、氫溴 酸、氫破酸、硝酸、硫酸、磷酸、低磷酸，等等及衍生自 有機鹽之鹽，如：脂系單與二羧酸，苯基取代之烷酸、羥 基烷酸與羥基烷二酸、芳香酸、脂系與芳香系磺酸。此等 醫藥上可接受之有機酸加成鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、 ，三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲 酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、 甲基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧苯甲酸鹽、莕-2-苯甲酸鹽、溴 化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、0 -羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己燒-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化 物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·>裝. 、11 479056 癸二酸 焦硫酸 對溴苯 甲續酸 A7 B7 五、發明説明（17 ) ·· - 鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、：蘋果酸鹽、馬來酸鹽、 巍基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲續酸鹽、於檢酸 鹽、異菸礆酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、S太酸鹽、對酞酸鹽、 磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸 鹽、丙块酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水揚酸鹽 -鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽 鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽 磺酸鹽、氣苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2,羥乙磺酸鹽 鹽、菩-1-續酸鹽、签-2-續酸鹽、_甲苯續酸鹽、二甲苯 續酸鹽、酒石酸鹽、等等。當然，較佳鹽爲鹽酸鹽及草酸 鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽典型地係由式I化合物與等莫 耳或過量之酸反應形成。反應物通常結合於互溶溶劑如乙 醚或乙酸乙酯。鹽一般在約1小時至1 〇天内由溶液中沈凝 出且可過濾分離或以昔知方式汽提溶劑。 醫藥上可接受鹽與衍生化合物相較常有增進溶解特性， 因而常比液體或乳液之調配物更令人順眼。 醫藥調配物 <本發明化合物可利用許多不同途徑投藥，包括經口、 __ ~ 直 腸、經皮膚、皮下、靜脈内、肌内及鼻内，此等化合物最 好於投藥前先調配，其選擇將由參之醫師決定。因此本發 明另二方面爲醫藥組合物，其包含有效量式I化合物，/ 其醫藥上可接受之鹽，可視需要含有效量之雌激素或$ 酮，及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。 -20- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ： —「·裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；} 、11 經濟部中央徐準局負工消費合作社印製 479056 kl B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（18 此調配物之總共活性成份包括0:1%至99 9%重量計之調 配物。"醫藥上可接受"係指載劑、稀釋劑、賦形劑及必 須與碉配物之其它成份配合而不危害其接受者之鹽。 調配物可特定配成呈固體或液體形式口服，非腸系注 射，局部或氣溶膠給藥，或以栓劑方式供直腸或降 -藥。 "、口 本發明之醫藥組合物可以口、直腸、陰道内、非腸系、 局部（以粉末、軟膏、乳霜或滴劑）、頰或舌下或如口或鼻 之喷劑投給人及其它哺乳動物。文中術語，，非腸系給藥 係關給藥模式，包括靜脈内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、 皮下或關節内注射或灌流。 供非腸系之本發明醫藥組合物，包括滅菌水性或非水性 2液、分散劑、_懸浮劑、或乳劑以及滅菌粉末，其在使用 則立即重組成減菌溶液或懸浮劑。合宜滅菌水性與無水性 載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，包括水、生理食鹽水 洛液、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇·、聚（乙二醇）等）及 其合罝混合物，蔬菜油（如橄欖油）及可注射有機酯（如油 酸乙酯）。維持適當流動性，例如使用塗覆物（如卵磷 ^月曰），於分散劑及懸浮劑中維持合宜顆粒大小，及使用界 面活性劑。 非腸系組合物亦可含佐劑如防腐劑、濕劑、乳化劑及分 散劑。可併入抗菌與抗眞菌劑（例如巴拉（paraben)、氣丁 醇、酚山梨酸等）確保預防微生之作用。亦可視需要包括 等張劑如糖、氣化鈉等。可併入延遲吸收劑（如單硬脂酸 -21 - 本纸張尺度適财目目家標準（CNS ) A4規格公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 五 、發明説明（19 ) Μ Β7 鋁與明膠）製備延長吸收之注射調紇物。 在某些情形中，爲了要延長藥物作用，以下列皮下或肌 肉内注射延緩藥物吸收。此作用可使用低水溶性之液體懸 浮劑或結晶或非晶形物質，或者將藥物溶解或懸浮於油性 媒劑中而達成。當含有低水溶性藥物形式之懸浮劑採皮下 或肌肉内注射，則藥物吸收率視其分解率而定。 發月化6物之注射波狄特（dep〇t)"調配物係於生物 可降解聚合物如聚（乳酸）、聚（乙二酸）、乳酸與乙二酸之 共聚物、聚（鄰酯）及聚（酐）等技藝中已知物質中，形成藥 物之微膠囊物質而製備。視藥物對聚合物之比例及所用特 別聚合物之性質，可控制藥物之釋出率。 減菌注射調配物，例如以經過留滞細菌濾器過濾作用， 或於預防混合，抑或製造時或剛投藥前低溫滅菌混合物之 成份（如實例中雙槽注射器之包裝）而完成。 經濟、那中央榡準局員工.消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑與粒劑。 在此固體劑型中，活性成份至少混合二種惰性、醫藥上可 接文載劑如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或（a)填充劑或增量 蜊如澱粉、乳糖、葡萄糖、木蜜糖、及矽酸，（b)黏合劑 如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚（乙烯吡咯啶）、蔗糖 與阿拉伯膠’（c)保濕劑如甘油，（d)崩解劑如洋菜膠-洋菜 膠、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、藻酸、矽酸鹽及碳酸 内(e);谷液阻滯劑如石壞，（f)吸收加速劑如四級按化合 物（S)濕劑如韓壎醇及單硬脂酸甘油，（h)吸收劑如高嶺 土及乾土，及⑴潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、 -~___ -22- 本琴尺度朝^家轉（CNS ) Μ規_) 479056 A 7 ---------B7 五、發明説明（20 ) 固態聚（乙二醇）、月桂基硫酸鈉及:其混合物。在膠囊、鍵 劑及九劑中，劑型亦可含緩衝劑。 相似之固態組合物亦可包括用賦形劑如乳糖及高分子量 聚（乙二醇）等填充軟或硬殼明膠囊。 固態劑型如錠劑、糖衣錠、膠囊-、丸劑與粒劑亦可用塗 -覆物或殼料如醫藥調配物技藝中廣知之腸衣或其它塗覆物 製備。塗覆物可含遮光劑或特別適合消化道中釋出活性成 份之藥劑，例如於胃中釋出活性成份之酸性可溶塗覆物， 或於腸道中釋出活性成份之鹼性可溶塗覆物。 亦可用邵份爲製備膠囊調配物之丸劑之微膠囊將活性成 份微包膠於持續釋出之塗覆物中。 本發明口服之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮劑、糖漿 及酏劑。除了系性成份外，液體調配物可包含技藝中常用 惰性稀釋劑如水或其他醫藥上可接受溶劑、溶解劑與乳化 劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸 苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（特別係 棉花子、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油、甘 油、四氳吱喃醇、聚（乙二醇）、山梨醇之脂肪酸酯及其混 ,合物。 經濟部中央標準局員工.消費合作社印製 除了惰性稀釋劑外，液體π服調配物亦包括佐劑如濕 劑、乳化劑及懸浮劑，與甜味劑、矯味劑及香劑。 除了活性成份外’液體懸浮劑可含懸浮劑如乙氧化異硬 脂醇、聚乙烯山梨醇及脱水山梨醇酯、微晶纖維素、間氫 '氧化鋁、皂土、洋菜膠-洋菜膠及黃蓍膠及其混合物。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格·（ ---- 經濟部中央標準局員工、消費合作社印製 kl 五、發明説明（21 ) —-^---— 直腸或陰道内投缝> 人、 <、、且&物均係用合宜非刺激性賦形劑 二：S :種*發明之化合物而製備，，亥賦形劑如可可 二 '聚f 一醇或任何栓蠟，其於室溫時呈固態，但在體溫 液心因而可在直腸或陰道腔内釋出活性成份。將化 I物/合於融㈣中，形成所欲形狀iL讓它硬化形成已完成 -栓劑調配物。

本發明化合物亦可0 _ π I 月曰貝粗形式投藥。如先前技藝所 1、^貝姐#何生自磷脂質或其它脂·質。以分散於水性介 :之單或多層水性液質形成脂質體調配物。可用形成脂質 之任何非母性’醫藥上可接受與可代謝脂質。除一或多 γ =發月活性化合物’呈脂質體形式之本發明組合物可含 L疋劑、賦形劑、防腐劑等等。較佳液體係磷脂質及卵鱗 脂，均爲天然或人工的。 形成月曰貧體I方法係已知技藝，如Presc0tt，Ed，Methods in Cell Biology，χιν 册 ’ Academic press，紐約，Ν γ (1976)，p. 33 et seq o 本發明之方法 如上所述，雌激素對停經婦女之搖擺心情與沮喪有利且 '相信亦對較年長病患之記憶與認知有利。欲用做此病況之 治療劑，需要將藥物投給病患歷時一段時間。然而，有關 長期使用雌激素之缺點及伴隨生殖組織癌之危險減緩長期 使用雌激素。雌激素之取代物必須在腦中有雌激素之有利 作用而在乳房與子宮沒有相關有害作用。此外，該取代物 '必須能越過血腦障壁以行使所欲作用。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格·（ 21〇χ]97公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· •d. 479056 第871〇5186號專利申請案 中文說明書修正頁（9〇年4月）

五、發明説明（ 本發明化合物擁有所欲條件，即係在某些組織而欠缺 (或有取少有害激動作用）在乳房與子宮有似雌激素作用之 選擇性雌激素受體調節劑（SERM's)。此外，以下列數據 口且只，已發現本發明化合物能越過血腦障壁且在實驗室動 物口服後能在腦中具有效含量。 藏不同組鎩之化合物分佈 雌性費雪爾（Fischer) 344鼠（約1 2週大）給予單一 口管飼 劑量，5亳克/公斤（30 mCi/公斤）η匕標記卜羥基_2_(‘甲 氧苯基）-3-[4-(六氫吡啶乙氧基）苯氧基]苯并[b]嘧吩鹽酸 鹽於50% pEG 300/50%水。該化合物之結構及該標記碳之 位置如下：

〇ch3 ：·裝------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *代表輻射標記之位置 乙丫3 5 3 3 8 1 -[14(：]鹽酸鹽係6-羥基-2-(4-甲氧苯基）-3 [4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基）苯氧基]苯并[b]噻吩-14C]鹽酸鹽。 在每個時點：殺此動物’收集血液，離心肝醣化血液 獲4于血衆。以下法收集各情形中血液檢體，用〇 · 9 〇/。食鹽 [3 且 水 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 第87105186號專利申請案 A7 咏.‘以 中文說明書修正頁（90年4月） Β7 , :「 Γ丨 五、發明説明（22a) 溶液灌流動物且手術移除腦、腦下垂體、股骨、卵巢、子 宮及肝且分開置於容器中。腦進一步區分為下視丘、海馬 體小腦及大腦皮質。所有檢體貯存在-70°C。 以液體閃燦分光計決定各檢體之放射性。直接計算血 漿，同時在進行液體閃爍計數前先均勻化、消化或氧化其 它組織。處理前秤重所有組織。將肝與大腦均勻化於0.9% 食鹽水溶液且氧化等份均勾物。乾燥後直接氧化腦下垂 體、海馬體、下視丘、卵巢、子宮及小腦。在進行液體閃 爍計數前用30%過氧化氫及濃過氯酸（2/1 v/v)混合物消化 股骨。 在Packard Model 307氧化機上氧化檢體且所得14C02被捕 捉供液體閃爍計數用。將各組織檢體之放射性轉變成每克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -25A '丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479056 Α7 ----- Β7_ 五、發明説明（23 ) ' 組織相當毫微克（比活性=16.3 dpm/ng)。計算每個檢體區 線下（AUC0-24"'時）0至24小時區域。 肝與大腦皮質均勻物質係以HPLC與315 nm之UV分析以 決定若這些組織之放射性確實係因初始給予第一級代謝物 之藥物，6-羥基-2-(4-羥苯基）—3_[4-(六氫吡啶乙氧基）苯氧 -基]苯弁[b]嘧吩，或有葡糖甞酸共軛物。在給藥8小時後 得到大腦皮質檢體及給藥4與8小時後收集到肝藏檢體。 用乙腈沈澱均勻物中蛋白質且蒸乾上清液。以動相物重組 合殘餘物且用初始動相物，含6〇% 0 〇5 M 7/ 17% 甲醇/17〇/〇 乙腈（v/v/v)，注入SynChr〇paksCD_i〇〇 柱。 來自均勾物峰之滯留時間與得自6_羥基气4_甲氧苯基）_3 [4-( /、氫吡呢乙氧基）苯氧基]苯幷[b]喳吩及其代謝物 基_2-(4-羥苯基）_3_[4_(六氳吡啶乙氧基）苯氧基]苯幷^ 吩所得峰之滞留時間相比較。 所有組織之放射性見於下表1之數據。 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 _ _26_ 本纸張尺度適用中國國家蘇^( CNS ) A4規格（21〇χ 297公楚） 479056 第87105186號專利申請案 中文說明書修正頁（90年4月） A7 B7 五、發明説明（24) 表1 經雌鼠F344 口服單一劑14C_6-經基-2-(4-甲氧苯基）_3-[4_ (7T虱p比淀乙氧基）表氧基]未并[b] p塞吩後放射性之平均藥 物動態參數 組織 p * ^max (ng/ml) Tmax (hr) AUC* (ng hr/mL) 血衆 53 ± 6 7 653+28 小腦 425 ± 25 8 5442+456 大腦 488 ± 37 8 6259 +560 股骨 523 土 193 t 8 6458+1666 海馬體 517 ± 37 8 7024+660 子宮 609 ±31 7 8093+311 下視丘 689 ± 112 8 8310+1295 卵巢 1321 土 187 7 16761 + 1785 腦下垂體 3203 土 608 8 37666 + 8829 肝 3839 ± 669 7 51913+3126 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 檢查表1所示數據指示放射活性物質見於所有組織，其峰含 量在投藥8小時達到，但肝臟峰含量在投藥4小時後達到除 外。最低濃度見於血漿而最高見於肝臟。小腦、大腦、海馬 體及下視丘放射性之Cmax及AUCg-24^均比血漿大，此顯示 投予母體化合物1 4 C - 6 -羥基-2 - (4 -甲氧苯基）-3 - [ 4 -(六氫吡 咬乙氧基）苯氧基]苯并[b]噻吩之後，輻射活性物係散佈入腦 部區域中。分析大腦皮質均句物（如上述）顯示放射活性係因 母化合物’ 14C-6-羥基-2-(4-甲氧苯基）_3-[4彳六氫吡啶乙 氧基）苯氧基]苯并[b]嘍吩及其二羥基代謝物，14C-6-羥基_ 2-(4-羥苯基）-3·[4-(六氫吡啶乙氧基）苯氧基]苯并[b]嘧吩， 比例約4 : 1。相對於母化合物或其二羥基代謝物之葡糖苷 -27- 鳙 適 準 標 家 ^lyyjjo A7 B7 ^ 衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸共扼體之峰未見於大腦皮質均勻物之HPLC色譜。然 而，肝臟均勻物之HPLC色譜顯示峰其滯留時間相對於母 ^匕合物及其葡糖甞酸共軛體 —中6-經基-2·(4-甲氧苯基）_3-丨2-Γ六氫p比淀乙氧基） 幷fbh塞吩相似於雌激素# 、11 •雌激素（如17b-孕二醇）調控基因轉錄係靠結合至存於某 些細胞群之胞漿上雌激素受體（ER)。ERi配體活化係複 合體之核轉移的必備事物，其中結合至13鹼基對迴文式 DNA —致序列（雌激素反應元件或ERE)開始轉錄裝置之組 件，其在合宜標的基因之活化達於最高峰。已證實不同基 因可受雌激素調節。此包括細胞骨蛋白、神經傳遞生化合 成及代謝酶及受體，以及其它激素和神經肽。在許多雌激 素反應基因包七卵黃生成素、c-f〇s、催乳素及黃體激素 中已鑑定出ERE，s。 在中樞神經系統中顯著似Ere序列已被鑑定爲p75ngr及 4 trkA ’二者均爲神經營養蛋白之訊息分子：神經生長因子 (NGF )、衍生自腦之神經生長因子（)及神經營養 蛋白-3。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 、已顯示BDNF及NGF促進培養物中產膽鹼神經元之存 活。推測若神經營養蛋白與雌激素間交互作用對基本前腦 神經兀（其在阿茲海默氏症中退化）之存活很重要，則雌激 章缺^：存在（如停經後）之臨床症狀可歸因於這些神經元之 喪:失。 一 常用雄激素空竭之模式係切除卵巢之成鼠。用不同 本紙張尺度適财關家縣7^7 28- c M 公 ?3 ?3 A7 B7 26> 第871〇5186號專利申請案 中文說明書修正頁（90年4月） 五、發明説明（ •表現物對卵巢切除鼠進行實驗以決定本發 性化合物，6-羥基-2-(4-甲氧苯基）_3 甘、朴"4 土 ’ J 虱吡哫乙氧 基）丰乳基]苯并吩及雌激素影響不同腦區域之其因 表現的相似性及/或相異性。明細言之，6週大的s— —雖鼠之卵巢係經販賣者切除。於適應實驗設施一星 期之後，開始每天皮下注射孕二醇苯甲酸叫別毫克/公 斤）或6-經基-2-(4-甲氧苯基六氫p比淀乙氧基）苯 氧基]苯并[b]嘧吩（1毫克/公斤）或媒劑（對照組）。 每日處理5週後，殺死動物，移除其腦且以微分割法收 集海馬體。在液態氮中快速冷凍海馬體且貯存在_7〇c>c。 由經過適當處理組及對照組之組織群中製備全部rna且用 3·寡核甞酸引子（選用特定mRNA (p〇1厂A+)族群）進行逆轉 錄。在含有隨機5’寡核酸（1〇鹼基對長，總共15〇)、反應 緩衝劑、Taq聚合酶及32PdTCP之混合物中進行聚合鏈酶 反應。 經放大40回後，在6% TBE-尿素凝膠上區分反應產物大 小，乾燥及曝照至X-光底片。所得mRNA展現型態與處理 組相互比較。如同觀察雌激素一般，在鼠海馬體中6-羥 基-2-(4-甲氧苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶乙氧基）苯氧基]苯并 [b]嘧吩產生基因活化或不活化之平行態。這些數據指出 6-喪基-2-(4-甲氧苯基）· 3 - [4-(2-六氫ρ比淀乙氧基）苯氧基] 苯并[b]嘍吩在海馬體（與人類阿茲海默氏症有關之關鍵腦 部）中產生類雌激素作用。 故，投與有效量本發明化合物，特別係6-羥基-2-(4-甲氧 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 0^------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479056 A7 B7 五、發明説明（27 經濟部中*.標準局員工消費合Α社印衆 苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶乙氧基）苯:氧基]苯并[b]嘍吩及其 初級代謝物，6-羥基-2-(4·羥苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶乙氧基） 苯氧基]苯幷[b]嘧吩可用於治療人類病患之阿茲海默氏 症。 ' · 用於文中術語”有效量"意指本發明化合物可減輕文中所 -述症狀或病症。本發明所投與化合物之特定劑量取決於該 情形有關特定環境，包括例如所投與之藥效和化合物，投 藥之路徑、病患狀態及欲治療之病況·。典型每日劑量將含 每天約5至約600毫克非毒性劑量之本發明化合物。每天 較佳劑量一般爲每天約1 5至約8 0毫克。 係依對病患劑量滴定之醫學標準實務決定精確劑量。意 即，開始投與較低劑量化合物，而漸漸增加劑量直到觀察 到所欲療效爲止。 提供下列實例以進一步描敘本發明化合物之製法。實例 並非用來限制如申請專利範圍所界定之本發明範圍。 下列實例之NMR數據係在GE 300 MHz NMR裝置中產生 的’且如典其它指示係用無水六気二甲亞亞職。 實例1 甲氧^羞-3-丨4-『2-(1-六氫吡啶基）乙氣基1笨氫某卜2_(4_甲 笨基）苯幷丨b~| p塞吩萆酸鹽之製偏 -30- μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公廣 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 11 I - 479056 ΑΊ Β7 五、發明説明（28 (COOH) 〜ο - h3co

och3 童ja: [6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)_3-溴]苯幷[b]嘍吩之製備 h3co

0CH3 藝裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁』 經濟部中*.標準局員工消費合作社印製 在6(TC，向[6-甲基甲氧苯基）]苯幷[b]嘧吩（27 0 克，100毫耳）於1·1〇升氯仿之溶液滴加溴（15 98克，100 毫莫耳）當作一溶於200毫升氯仿之溶液。當加成作用完成 時，冷卻反應至室溫，且眞空移除名劑以提供34 2克 (100%)如白色固體之[6-甲氧基_2_(4_甲氧苯基）溴]苯弁 [b]p塞吩。熔點 83-85°C。4 NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62 〇, 4H)，7.17 (dd，J = 8.6, 2·0 Hz，1H)，7.09 (d，J = 8.4 Hz，2H)。 FD 質譜：349，350。C16H13〇2SBr 之分析計算値：C， 55.03; H，3.75。實測値：c，54·79; H，3.76。 tMbl' [6_甲氧基甲氧苯基）-3-(4-苄氧基）苯氧基] 苯幷[b]遠吩之製備 31 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公發)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479056 五、發明説明（29 ) 〇CH‘ 在&下，向[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）-3-溴]苯并[b]嘍吩 (34.0克，97.4毫莫耳）於60毫升三甲基吡啶（c〇llidine)之 溶液加入4-芊氧基驗（38.96克），194.8毫莫耳）及氧化亞銅 (14.5克，97.4毫莫耳）。加熱迴流所得混合物48小時。一 旦冷至室溫，將混合物溶於丙酮（2〇〇毫升），且過濾、移除 無機固體。眞空濃縮濾液，將殘餘物溶於二氣甲烷（5〇〇毫 升）。用3N鹽fe(3 x 3 00^升）接著以in氫氯化鋼（3x300 毫升）沖洗二氯甲烷溶液。乾燥（硫酸鈉）有機層及眞空濃 縮。一旦以過濾法收集形成之白色固體。則殘餘物以1〇〇 毫升乙酸乙酯吸收[回收[6-甲氧基-2-(4_-甲氧苯基）]苯幷[b] 喳吩（4.62克，17.11毫莫耳）]。眞空濃縮濾液，然後經過 秒膠塾（二氯甲燒當作溶析劑）以移除基底物。眞空濃縮遽 液，且由己烷/乙酸乙酯中結晶殘餘物以提供7 i 9克如掺 灰白色晶狀固體之[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）-3-(4-苄氧基） 苯氧基]苯并[b]嘧吩。濃縮母液且在矽膠（己烷/乙酸乙酯 80:20)上色析，以提供另外1.81克產物。[6·曱氧基1(4-甲氧苯基）-3-(4-芊氧基）苯氧基]苯幷[b]遠吩之總產量係 9.00克（24%以回收起始物爲主）。用5N鹽酸酸化鹼性萃取 -32- &紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

17 ΑΊ B7 五、發明説明（30 物至ΡΗ=4，過滤收集所得殘餘物·且經乾燥以產生13.3克 回收44氧基紛。溶點跡。lHNMR(cDci3): (d, J = 8.8 Hz, 2H)? 7.39-7.24 (m, 7H), 6.90-6.85 (m? 7H) (98 (s，2H)，3.86 (s，3H)，3.81 _(s，3H)。FD 質譜·· 468。 C29H24〇4S之分析計算値：c，74·34-; H，516。實測値：c 74.64; H，5·29。 ’ 免[6-甲氧基-3-(4_甲氧苯基）_3_(4_羥基）苯氧基]苯弁 [b]嘍吩之製法

OH ό 請 A, 閲 讀 背 之 注* 意

I h3co

〇ch3 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 向[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）-3-(4-苄氧）苯氧基]苯幷[b] 喧吩（1.50克，3.20毫莫耳）於50毫升乙酸乙酯及1〇毫 升，10%溶於乙醇之濃鹽酸之溶液，加1〇%鈀/碳（3〇〇毫 克）。在40 psi時氫化混合物2 〇分鐘，之後以薄層色析法 判斷反應之元成。將混合物通過秒藻土以移除催化劑，且 眞空濃縮濾液成白色固體。將粗產物通過矽膠墊（氯仿當 做溶析劑）。濃縮後提供1·1〇克（91〇/〇)之[6-甲氧基_2-(4-甲 氧苯基）-3-(4-羥基）苯氧基]苯幷{b]p塞吩當作白色固體。 溶點· 123-126 C。NMR (DMSO-d(5) d 9.10 (s 1H) 7 59' (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.52 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.14 (d，J = 8·8 33- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） 479056 Α7 Β7 五、發明説明（31 )

Hz，1H)，6.95 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6.89 (dd，J = 8.8, 2·1 Hz， !Η)? 6.72 (d? J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s，3H)。FD 質譜：378。C22H1804S 之分析計算値：C， 69.82; H，4.79。實測値·· C，70.06; H，4.98。 [6-甲氧基-3_[4-[2-〇六氫>比啶基）乙氧基]苯氧 - 基]-2-(4-甲氧苯基）]苯并[b]P塞吩草酸鹽之製備 在A下，向[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）-3-(4-經基）苯氧基] 私幷[b]P塞吩（1.12克’ 2.97亳莫耳）於7毫升無水]sf，N-二甲 基甲醯胺之溶液加入碳酸铯（3·86克，U 88毫莫耳）。授 拌10分鐘後，加入2-氯乙基六氫ρ比咬鹽酸鹽（11〇克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 4 8 2莫耳）。在周遭溫度時檀拌所得混合物1 8小時。將 反應物分配於氣仿/水（各100毫升）間。分離各層且用氯仿 (3 X 50亳升）萃取水相。結合有機層且用水χ 1〇〇毫升） 沖洗。乾燥（硫酸鈉）有機層且濃縮成油體，其在秒膠（2 % 甲醇/氣仿）上色析。丨辰縮所欲邵份成油體，其溶於1 〇毫 升乙酸乙酯且用草酸（311毫莫耳）處現。攪拌10分鐘後， 過濾收集所形成白色沈澱物且乾燥以提供117克（90%)如 草酸鹽之[6_甲氧基-3-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基）苯氧 *基]-2_(4-甲氧苯基）]苯幷[b]嘧吩。熔點i97_2〇〇t>c (分 解）。1H NMR (DMS〇-d6) d 7.60 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7 55 (d J = 1·1 Hz，1H)，7.14 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.06 (d，J = 8·8 Hz， 2H), 6.91 (dd? J = 8.8? 1.1 Hz? 1H)? 6.87 (s, 4H)? 4.19 (t t! 2H)，3.12-3.06 (m，4H)，1.69-1.47 (m，4H)，1.44-1.38 (m， 2H)。FD 質譜·· 489。C29H31NO4S*0.88 H02CC02H 之分析 _ _34_ 本紙張尺度適用巾關家縣（CNS ) A4祕（2Κ)χΐ97公楚）— ---— 五、發明説明（32 ) Μ Β7 計算値：C，64.95; Η，5.80; Ν，2. 5.77; Ν，2.54。 實例2 基-3.-止[2-〇^·^^^^ ]苯氧基 μα-甲 惠^基）1苯幷fbl嘧吩輮酩睡 46、實測値：C，64.92; Η,

H3CO

och3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用水性驗處理實例1之草酸鹽以產生自由驗，接著用 乙醚飽和之鹽酸反應產生標題之鹽，溶點216_2坑 NMR (DMSO-d6) d 10.20 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J - 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0.Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (q, JAB = 9.0 Hz, 4H), 4.31 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (m, 4H)，2.97 (m，2H), 1.77 (m，5H)，1.37 (m，1H)。FD 質譜： 489。C^HnNCUS.l.OHCl 之分析計算値：C 66 21;H, 6 j; N，2·66。實測値：c，66·46; H，6]6; N，2.74。 ^ 實例3 [6-H基-ϋ[2·(1-吡咯啶基）乙氣基i茉氫某甲 苯基）]苯并[b~| p塞吩之製備 Η ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479056 Μ Β7 五 、發明説明（33 ) H3C〇

OCH3 依實例1化合物之相似方式製備標題化合物，熔點95_98 〇C。iH NMR (DMSO-d6) d 7.64 (d，J = 9·〇 Ηζ，2Η)，7·58 (d， J 一 2.0 Hz，1H)，7.18 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.00 (d，J = 9.0 Hz， 2H)，6.94 (dd5 J = 9.0, 2.0 Hz，1H)，6.86 (s，4H)，3.97 (t，J = 6 0 Hz，2H)，3.83 (s，3H)，4.76 (s，3H)，2.73 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2.51 (m，4H)，1.66 (m，4H)。FD質譜：477。C28H29N04S 之分析計算値：C，70·71; H，6·15; N，2.99。實測値：C， 70.59; H，6.15; N，3.01。 實例4 ♦ 技二〇^暴·3-『4-『2-(1-六亞甲亞胺基）乙氧基〗苯氣某 !氧苯基苯幷fbp塞吩鹽酸鹽之製借^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 H3C〇

OCH3 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） 479056 A7 B7 五、發明説明（34 ) 依實例1化合物之相似方式製備:標題化合物，熔點189-192°C。4 NMR (DMSO-d6) d 10.55 (bs，1H)，7.64 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.58 (d，J = 2.0 Hz，1Η)，7.19 (d，J = 9·0 Hz，1Η)， 7.00 (d，J = 9.0 Hz，2H)，6.95 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz，H)，6_86 (s， 4H)，3.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.83 (s: 3H)，3.76 (s，3H)，2.80 -(t，J = 6.0 Hz，2H)，2.66 (m，4H)，1.53 (m，8H) 〇 C30H33NO4S· 1.0 HC1 之分析計算値：C，66.71; H，6.35; N，2.59。實測 値：C，66.43; H，6.46; n，2.84。 · 實例5 『6-甲氧基-3-『4-『2-(1-队义二乙胺基）乙氧基1苯氧基1-2-(4- 甲氧苯基苯幷『bl嘧吩鹽酸鹽之製備 H3C〇

〇ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1化合物之相似方式製備標題化合物，熔點196-198Ό。4 NMR (DMSO-d6) d 10.48 (bs，1H)，7.64 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.59 (d，J = 2.0 Hz，1Η)，7.19 (d，J = 9.0 Hz，1Η)， 7.00 (d，J = 9.0 Hz，2H)，6.97 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz，1H)，6.87 (q，Jab = 9.0 Hz，4H)，4.25 (m，2H)，.3.83 (s, 3H)，3.77 (s，、 3H)，3.54 (m，2H)，3.09 (m，4H)，2.00 (m，3H)，1.88 (m， -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ΑΊ B7 五

依實例1化合物之相似方式製備標題化合物，溶點2〇8_ 、發明説明（35 3H)。C28H31N04S.1.5 HC1 之分析計算値：c，63 18; H，6 15; N，2.63。實測値：◦，63·46; Η，5·79; N，2.85。 實例6 丨4-『2·(嗎啉基）乙氧基1苯氧基甲氧苯 丨bl唼吩鹽醢鹽之製储 -

-HCI

0CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 211 C。4 NMR (DMS0-d6) d 10.6 (bs，1H)，7.63 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.60 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.20 (J = 9.0 Hz，1H)，7.00 (d，J = 9.0 Hz，2H)，6.97 (dd，J = 9.0，2.Q Hz，1H)，6.91 (q， JAB = 9.0 Hz，4H)，4.29 (m，2H)，4.08-3.91 (m，4H)，3.82 (s， 3H)，3.77 (s，3H)，3.59-3.42 (m，4H)，3.21-3.10 (m，2H)。 C28H29NO5S*1.0 HC1 之分析計算値：c，63.09; H，5.73; N， 2.65。實測値：C，63.39; H，5.80; N，2.40。 實例7 ]j·巍基-3-『4-『2-(l-六氫p比淀基）乙氧基1苯氧基藉笨 基笨幷丨bl嘧吩之製備 、 -38-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 A7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 )

將[6·甲氧基-3_[4·[2-(ΐ-六氫吡啶）乙氧基]苯氧基]_2_(4_ 甲氧苯基）苯幷[b]屢吩鹽酸鹽（1〇 〇〇克，19 〇5毫莫耳）溶 於500毫升無水二氣甲烷且冷至8(rc。向此溶液加入二漠 化硼（7.20毫升，76.20毫莫耳）。在8。(：攪拌所得混合物25 小時。藉倒入冷至0°C之飽和碳酸氫鈉之揽拌溶液（i升）以 淬火反應。分離二氯甲烷層且將殘餘固體溶於甲醇/乙酸 乙醋。然後用％甲醇/乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取水層。結 合及乾燥（硫酸鈉）所有之有機萃取物（乙酸乙酯與二氯甲 虎）。眞空濃縮提供焦黑色固體，其經-色析（二氧化矽，L 7%甲醇/氯仿）以提供7· 13克（81%)如白色固體之[6-羥基· 3-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基；|苯氧基卜2-⑷龜苯基苯弁 [b]喳吩。熔點 93°C。4 NMR (DMSO-d6) d 9.73 (bs，lH)

9.68 (bs，1H)，7.45 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7·21 (d，J = 1.8 HZ， 1H)，7.04 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.84 (dd，J = 8·6, 1.8 HZ，1H (經遮蔽))，6.81 (s，4H)，6.75 (d，J = 8·6 Hz，2H)，3.92 (t，J = 5·8 Hz，2H)，2.56 (t，J = 5.8 Hz，2H)，2.36 (m，4H)，1.43 (m ' 4H)，1.32 (m，2H)。FD質譜：462。C27H27N04S 之分析計算 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

479056 A7 B7 五、發明説明（37 値：C，70,20; H，5.90; N，3.03。實測値：C，69·96; H，5.90; N， 3.14 ° 實例8 『6_經基-3-『4 -『氮p比淀基）·乙乳基1豕氧基1-2-(4-¾豕 基）1苯并『bh塞吩草酸鹽之製備 " (COOH)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、γ'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由自由態鹼中製備80%產率之標題化合物，熔點246-249 °C (分解）。NMR (DMSO-d6) d 7.45 (d，J = 8·6 Hz，2H)， 7.22 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.05 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.87 (dd，J =8.6, 1.8 Hz，1H (經遮蔽)），6.84 (s，4H)，6.75 (d，J = 8.6 Hz， 2H)，4.08 (bt，2H)，3.01 (bt，2H)，2.79 (m，4H)，1.56 (m，4H)， 1.40 (m，2H)。FD 質譜：462。C27H27N〇4S*0.75 H2C002H 之 分析計算値：C，64.63; H，5.42; N，2.64。實測値：C，64.61; H，5.55; N，2.62 ° 實例9 『6-羥基六氫吡啶基）乙氧基1苯氧基1-2-(4-羥苯 基）1苯幷『bl噻吩鹽酸鹽之製備 、 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 479056 ΑΊ Β7 五、發明説明（38

On；

HCI Ό

用鹽酸飽和乙醚處理對應自由態驗而製備91%產率之標 題化合物，熔點 158-165°C。4 NMR (DMSO-d6) d 9.79 (s， 1H)，9.74 (s，1H)，7.40 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7.23 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.04 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6.86 (q，JAB = 9·3 Hz，4H)， 6.76 (dd，J = 8.6，2.0 Hz，1)，6.74 (d，J = 8·6 Hz，2H)，4.26 (bt，2H)，3.37 (m，4H)，2·91 (m，2H)，1.72 (m，5H)，1.25 (m， 1H)°FD 質譜：461。C27H27N〇4S*1.〇 HCI 之分析計算値： C，65.11; H，5.67; N，2.81。實測値：C，64·84; H，5·64; N， 2.91 0 · 會例1 0 2 - τι 基 氧 苯 Τ— 基 氧 乙 V) 基 啶 咯比 基 苯 羥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 備 製I 之 吩一、噻一 #J苯一

C

Η 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

479056 kl ___ B7 五、發明説明（39 ) 依相似於上面實例7所用方式，：由實例3之產物製備標 題化合物；熔點 99-113°C。4 NMR (DMSO-d6) d 9.75 (s， 1H)，9.71 (s，1H)，7.50 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.25 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.09 (d，J = 9·0 Hz，1H)，6.85 (s，1H)，6.80 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d? J = 9.0 Hz；2H)? 3.93 (m? 2H), 2.73 -(m，2H)，2.53 (m，4H)，0.96 (t，J = 7.0 Hz，4H)。C26H25N04S· 0.5 HC1 之分析計算値：C，68.40; H，5.74; N，3.07。實測 値：C，68·52; H，6·00; N，3.34 ° - 實例1 1 『6-羥基-3-Γ4-『2-(1-六亞甲亞胺基）乙氧基1笨氧基1-2-(4-羥 苯基）1笨幷丨bl遠吩之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ，依相似於上面實例7所用方式，由實例4之產物製備標 題化合物；熔點 125-130Ό。4 NMR (DMSO-d6) d 9.75 (s， 1Η)，9.71 (s，1H)，7.50 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7·26 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.09 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.85 (s，3H)，6.80 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz，1H)，6·79 (d，J - 9 〇 Hz)，3·94 (t，J = 6.0 Hz，2H)， 2.80 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.66 (m，4H)，1.53 (m，8H)。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準格（υ〇χ 297公趋i~" 479056 A7 B7 五、發明説明（40 ) C28H29N04S 之分析計算値：C，70土； Η，6·15; N，2 94。實 測値：C，70.67; H，6.31; N，2·93。 實例1 2 Γ6-羥基-3-Γ4-[2·Π-Ν,1^ ^基）乙氧基1笨氣某卜9-Μ-淼 笨基）1苯#叩破吩之iA ·

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依相似於上®實例7所用方式，由實例5之產物製備標 題化合物；熔點 137-141Ό。4 NMR (DMSO-d6) d 9.75 (s， 1Η)，9.71 (s，1H)，7·49 (d，J = 9·0 Hz，1Η)，7.25 (d，j = 2·0 Hz，1H)，7.09 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.85 (s，4H)，6.80 (dd，J = 9.0, 2·0 Hz，1H)，6.79 (d，J = 9.0 Hz，2H)，3.95 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，3.74 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.51 (m，4H)，1.66 (m，6H)。 < C26H27N04S 之分析計算値：c，69·46; H，6.05; N，3.12。實 測値：C，69·76; H，5·85; N，3.40。 實例1 3 此輕基-3-|>丨2-(1-嗎啉基）乙氧基1苯氣基μ2_(4_身苯基）] 苯幷『bl^吩鹽酸鹽之劍错·· ' ___ -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

、1T 479056 Μ Β7 五、發明説明（41

HCI

依相似於上面實例7所用方式，由·實例6之產物製備標 題化合物；熔點 157_162°C。4 NMR (DMSO-d6) d 10.60 (bs，1H)，9.80 (s，1Η)，9.75 (s，1Η)，7.50 (d，J = 9.0 Hz，2H)， 7.28 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.10 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.92 (q，JAB =9.0 Hz，4H)，6.81 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz，1H)，6.80 (d，J = 9.0 Hz, 2H)，4.30 (m，2H)，3.95 (m，2H)，3.75 (m，2H)，3.51 (m， 4H)，3.18 (m，2H)。C26H25N05S*HC1 之分析計算値·· C， 62.46; H，5.24; N，2.80。實測値：C，69.69; H，5·43; N， 2.92。 - 實例1 4 [6-¾基-3 -丨4-『2-(1-ττ鼠p比淀基）乙氧基1苯氧基1-2-(4-甲氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 幷苯 1— \—^基苯 、噻

Η C 〇 _-44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 479056 A7 五 、發明説明（42 免6-甲氧基苯幷[b]嘍吩麵:酸之製備

H3CO

-OH

巳 0H 在-60 C經由注射器滴加正丁基輕（76.2亳升，〇· 122莫 耳，1.6 Μ乙燒溶液）加至6-甲氧基苯并[b]p塞吩（m3克， 0-U1莫耳）於150毫升無水四氫呋喃（TIIF)之溶液，檀掉 3 0刀鐘後，經由注射器引入确酸三異丙醋（3 $ 2毫升， 〇· 122莫耳）。該所得混合物逐漸溫熱至，然後分配於 1N鹽酸與乙酸乙酯（各300毫升）間。分離各層，且以硫酸 鈉乾燥有機層。眞空濃縮產生白色固體，其由乙醚己垸中 搗泥。過遽提供16.4克（71% )如白色固體之6_甲氧基苯幷 [b] ρ塞吩-2-S朋酸。溶點 200。〇 (分解）。4 NMR (DMSO-d6) d 7·83 (s，1H)，7.78 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7..51 (d，J = 2.0 Hz， 1H)，6.97 (dd，J = 8.6, 2.0 Hz，1H)，3.82 (s，3H)。FD 質講： 208 〇 ^ 免驟b)_: [6-曱氧基-2-(4-甲續酷氧苯基）]苯幷[b] P塞吩之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h3c〇

〇s〇2ch3 向6-甲氧基苯并[b]嘧吩-2-i朋酸（3.00克，14·4毫莫耳）於 100毫升甲苯之溶液，加入4-(甲磺醯氧基）苯基溴化物' (3· 98克，15· 8毫莫耳）及16毫升2· 0N碳酸鈉溶液。攪掉 45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 479056 kl B7 五、發明説明（43 10分鐘後，入肆三苯基膦赵（㈣免，052毫莫耳），且迴 流加熱所得混合物5小時。一旦由有機相中沈澱產物讓反 應混合物冷卻至周遭溫度。移除水相且眞空濃縮有機層成 固體。由乙醚中搗泥產生一固體，其經過濾及眞空乾燥產 生3.70克（77% )如焦黑色固體之[6:甲氧基-2_(4_甲磺醯氧 苯基）]苯幷[b]噻吩。熔點 197_2〇rc。lHNMR(DMS()_d6) d 7.82-7.77 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz，1H)，7.4G (d，了 = 8.7 Hz，2H)，6.98 (dd，jr = 8.7, 1.5 Hz， 1H)，3.80 (s，3H)，3.39 (s，3H)。FD質譜：334。Ci6Hi4〇4S2之 刀析 4 算値· C，57.46; H，4.21。實測値：c，57.76; H， 4.21。 ， ，， 兔驟c): [6-羥基甲磺醯氧苯基）]苯幷[b]噻吩之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4

HO £p OSO 2CH； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫氮氣下向[6-甲氧基-2-(4-曱磺醯氧苯基）]苯幷[b] p塞吩（9.50克’ 28.40毫莫耳）於無水二氯甲烷（2〇〇毫升）之 溶液加入三溴化硼（14.20克，5.36毫升，56.8毫莫耳）在。 在周遭溫度時攪拌所得混合物3小時。緩慢倒入過量冰水 淬火反應。激烈攪;拌3 0分鐘後，過濾、收集白色沈澱物， 用水沖洗數次，然後眞空乾燥以提供8.92克（98%)如白色 固體之[6-羥基-2-(4-曱磺醯氧苯基）]苯幷[b]嘧吩。熔點 239-243X：。咕 NMR (DMS0-d6) d 9.70 (s，1H)，7.76 (d，J = -46- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f )

479056 A7 ----------B7 五、發明説明（44 ) 8·7 Hz，2H)，7.72 (s，1H)，7.62 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7.38 (d，J 一 8.7 Hz，2H)，7.24 (d，J = 1 7 jjz，1H)，6.86 (dd，J = 8.7，1.7

Hz，1H)，3.3 8 (s，3H)。FD 質譜：320。C15H1204S2t 分析計 算値：C，56·23; H，3.77。實測値：C，56.49; H，3.68。 竟ϋΐ: [6_苄氧基-2-(4-甲磺醯氧苯基）]苯弁[b]嘧吩之製備 OS02CH3

向[6-羥基-2-(4-甲磺醯氧苯基）]苯并p塞吩（3 2〇克， 1〇·〇毫莫耳）於75毫升無水DMF之溶液加入Cs2C03 (5.5 克’17.7毫莫耳）及苄醯氧（1.72毫升，11.〇毫莫耳）。激烈 檀拌所得混合备2 4小時。眞空移除溶劑，將固體殘餘物 懸浮於200毫升水。過濾收集白色沈澱物且用水沖洗數 次。一旦眞空乾燥，將粗產物懸浮於丨：1己烷：乙醚。收 集固體以提供3.72克（91%)如白色固體之[心苄氧基-2-(4-甲㉟酿氧苯基）]苯并[bp塞吩。溶點i98-202°C。4 NMR (DMSO-d6) d 7.81-7.78 (m，3H)，7.72 (d，J = 8.7 Hz，1H)， 7.64 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.47-7.30 (m，7H)，5.15 (s，2H)，3.39 (s，3H)。FD 質譜 410。 步驟e): [6-罕基-2-(4-¾苯基）]苯幷[b] p塞吩之製備

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479056 A7

在氮氣周遭溫度下，向[6-芊氧塞-2-(4-甲磺醯氧苯基 苯并[b]喳吩（12.50克，30.50毫莫耳）於300毫升無水DMF 之溶液，加X少部份氫化H铭（2 · 3 2克，61 · 0亳莫耳）。然 後在周遭溫度攪拌混合物3小時，且小心將混合物倒入過 量冰冷1.0 N鹽酸以淬火。用乙酸乙酯萃取水相。然後用 -水冲洗有機相數次，以硫酸鋼乾燥且眞空濃縮成固體。色 析（二氧化矽，氯仿）提供8.75克（87%)如白色固體之[心爷 氧基-2-(4-邊苯基）]苯幷[b]屬吩 '溶點212-216°C。4 NMR _SO-d6)d 9.70 (s，1H)，7.63 (d，J = 8.7 Hz，1H)， 7.56 (d，J = 2.2 Hz，1Η)，6.80 (d，J = 8.6 Hz，2H)，5.13 (s， 2H)。FD 質譜：331。C21H1602S 之分析計算値：C，75 88; H，4.85。實測値：c，75.64; H，4.85。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ϋί1·* [6-苄氣基-2-(4_甲氧苯基）]苯幷[b]P塞吩之製備

經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 在氮氣周遭溫度下，向[6-苄氧基-2-(4-羥苯基）]苯并[b] 達％ ( 8.50克’ 26.40宅莫耳）於200毫升無水DMF之溶液加 入少部份氫化鈉（1.66克，4.15毫莫耳）。一旦氣體停止冒 泡，滴加碘甲烷（3.25毫升，52.18毫莫耳）。在周遭溫度 攪拌反應物3小時。然後眞空移除溶劑，且殘餘物分配於 水/乙酸乙酯間。分離各層，.用水沖洗有機相數次。然後' (硫酸鈉）乾燥有機相且眞空濃縮以提供9 〇〇克（98%)如白 ______ - 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—— ~— 479056 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 色固體之[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯‘）]苯并[b]嘧吩。熔點 180-18514^11(01^0-(16)(1 7.67-7.58 (111,511),7.46- 7·29 (m，5H)，7.02 (dd，J = 8.8, 2·2 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8·7 Hz，2H)，5.13 (s，2H)，3.76 (s，3H)。FD 質譜：346。 C22H18〇2s 之分析計算値：c，76.27·; H，5.24。實測値：c， -76.54; H，5.43。 ϋδΐ: [6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基）]苯幷[b]嘧吩之製備

在周遭溫度時，將[6-苄氧基-2-(4-甲氧苯基）]苯弁[b]屢 吩（1〇·〇克，28.9毫莫耳）與1〇·〇克固體碳酸氫鈉一起置於 200毫升氯仿。向此懸浮劑滴加溴（1.50毫升，29.1亳莫耳） 歷時30分，當作溶於1〇〇毫升氣仿之溶液。一旦加成作用 完成，加入水（200毫升）且分離各層。-乾燥（硫酸鈉）有機 相且眞2濃縮成一白色固體。由二氯甲燒/曱醇中結晶， 提供10.50克（85%)如白色固體之[6-芊氧基_2_(4·甲氧苯 * 基）_3 -溴]苯幷[b] p塞吩 d6) d 7.70 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7.65-7.60 (m，3Η)，7·47_7 3〇 (m，5H)，7·19 (dd，J = 8.8，2·2 Hz，1H)，7·06 (d，J = 8.7 Hz 2H)，5.17 (s，2H)，3.78 (s，3H)。FD質譜：346。C22H1702SBr 之分析計算値：C，62.13; H，4.03。實測値·· c，6187; H、 4.00。 ’ -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d 五 、發明説明（47 免遂处[6_爷氧基甲氧苯基）溴]苯幷[b]嘍吩-(S-氧 化物）之製備·‘ · 11 〇

och3 用！·5當量溶於三氟乙酸於二氯甲烷之混合物的過氧化 氫氧化步驟g)產物而製備標題化合物。由乙酸乙酯中結 晶作用分離出如白色固體之產物·。熔點202-205 。] NMR (DMSO_d6) d 7·80 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.68 (d，J = 8·, Hz，2H)，7.55 (d，J == 8.4 Hz，1H)，7.47-7.32 (m，6H)，7·1〇 (d， J = 8.7 Hz，2H)，5.23 (s，2H)，3.80 (s，3H)。FD 質譜：441 CnHnOsSBr之分析計算値：c，59 87; H，3·88。實測値：59.59; H，3.78。 堂·[6-苄氧基-3-[4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯 基]-2-(4-甲氧苯基）]苯并[b]嘧-吩（S-氧化物）之製 α Η7 C，氧備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

用呈酸酸性4-(2-六氫p比淀乙氧基）驗與上面步驟i)之產 -50 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 物反應產生如黃色油體之標題化合:物。ijj NMR (DMSO-d6) d 7.76 (d，J = 2·2 Hz，1Η)，7.62 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.44-7.30 (m，5H)，7.12 (dd，J = 8.6, 2·2 Hz，1H)，7.03-6.93 (m，5H)， 6.85 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5.18 (s，2H)，3.94 (bt，J = 5.8 Hz， 2H), 3.73 (s, 2H), 2.56 (bt, J = 5.8 Hz, 2H)? 2.37-2.34 (m? -4H)，1.45-1.32 (m，6H)。FD 質譜：592。（：35ΙΙ35Ν058 之分析 计算値·· C，72·26; H，6·06; N，2.41。實測値：c，72.19; H， 5.99; N，2·11 〇 [6-苄氧基-3·[4-[2-(1_六氫吡啶基）乙氧基]苯氧 基]-2-(4-甲氧苯基）]苯并[b]噻吩之製備

還原上面步驟i)之產物產生標題化合物，分離後佔95% 總產率。以色析（Si〇2，1-5%甲醇/氯仿）純化提供一掺灰 白色固體，熔點 l〇5-l〇8°C。A NMR (DMSO-d6) d 7.62 (d， J = 2.2 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7·45·7.30 (m，5H)， 7.15 (dd, J = 8.6 Hz，1H)，7.00-6.94 (m，3H)，6.82 (s，4H)， 5.13 (s，2H)，3.92 (bt，J = 5.8 Hz，2H)，3.72 (s，3H)，2.55 (bt，、 J = 5.8 Hz，2H)，2.37-2.34 (m，4H)，1.44-1.31 (m，4H)。FD 質 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4/9056 A7 B7 五 、發明説明（49 譜：565。C35H35N04S 之分析計算 I : C，74.31; 6.24; N， 2.48。實測値：◦，74.35; H，6.07; N，2.76。 fikl: [6-羥基-3-[4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯氧基>2-(4-甲氧苯基〇]苯幷[b]嘧吩之製備

On

〇ch3 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 向[6-苄氧基-3-[4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基）]袁幷[b]嘧吩（8.5〇克，15.0毫莫耳）於3〇〇毫 升，5:1乙醇/乙酸乙酯之溶液，加入鈀黑（1·50克），甲酸 铵（3.50克，55.6毫莫耳）及30毫升水。加熱迴流所得混合 物且TLC監測。約3小時後，判斷反應完成且冷卻溶液至 周遭溫度。以矽藻墊過濾反應物以移除催化劑，且眞空濃 縮濾液成固體。分配濃縮物於飽和碳酸氫鈉溶液及5 %乙 醇/乙酸乙醋間。分離各層，（硫酸鋼）乾燥有機相且眞空 濃縮。色析（二氧化矽，1-5%甲醇/氯仿）粗產物以提供 6·50克（91%)如泡沫體之[6-羥基-3-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙 氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基）]苯幷[b]噻吩，其一旦用己 烷研製則轉變成固體。熔點174_176°C。4 NMR (DMSO-d6) d 9.77 (s，1H)，7.56 (d，J = 8.8 Hz, 2H)，7·23 (d，J = 2.0 Hz， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）

、1T 47^0^0 Α7

五、發明説明（50 ) 1H)，7.07 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.93 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6.81 (s，4H)，6.76 (dd，J = 8.6, 2.0 Hz，1H)，3·91 (bt，J = 3.9 Hz， 2H)，3.71 (s，3H)，2.55 (bt，J = 5.9 hz，2H)，2.38-2.33 (m， 4H)，1.46428(^611) 4D 質譜.：475。c28H29N〇4S 之分析 计算値：C，70.71; H，6.15，N，2·94。實測値：c，7〇·46; H， -5·93; N，2.71。 實例1 5 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫p比里基丄乙氧基丄萎氧基·μ2_(4_甲氳 苯基）1苯#『b~] ρ塞吩鹽酸鹽之製備

/乙酸乙酯中結晶使實例1 4之產物轉變成對應鹽酸鹽，產 率 85% ;熔點 156-16(TC。"H NMR (DMSCUd6) d 10 28 (bs 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1Η)，9.85 (s，1H)，7.56 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7·25 (d，J = 2.0

Hz，1H)，7.06 (d，J = 8·7 Hz，1H)，6.93 (d5 J = 8 8 Hz 2H) 6.87 (q，JAB = 9·3 Hz，4H)，4.27 (bt，J = 5·9 Hz，2H)，3.71 (s， 3H)，3.44-3.31 (m，4H)，2.98-2.88 (m，2H)，1.74」6〇 (m，5H)，、 1.36-1.29 (m，1H) FD質譜：475。CmHmNOa·! 〇 HC1 之分 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

479056 Μ _ Β7 五、發明説明（51 ) 析計算値：C，65.68; Η，5.90; Ν，2:73。實測値：C，65.98; Η，6.11; Ν，2.64。 實例1 6 基-3-Γ4-丨2-Π-六氫吡啶基)乙氧基1苯氧基1-2-(4-羥 苯基）丄苯幷fbl p塞吩之製備

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

皇遵[6-甲氧"基-2-(4-苄氧苯基）]苯幷[b]嘧吩之製備XX h3c〇*

、1T 經濟部中央標_局負工消費合作社印裝 依實例14步驟a)至g)之一般程序，得到產率73%之標題 化合物，熔點 217-221 °C。iHNMR(DMSO-d6)d7.63-7.60 (m，3H)，7·59-87·26 (m，7H)，7.02 9d，J = 8·7 Hz，2H)，6 96 (dd，J = 8.8, 2·2 Hz，1H)，5.11 (s，2H)，3·88 (s，3H)。FD 質 譜：346。C22H1802S 之分析計算値：C，76 27; H，5 24。實、 測値：C，76.00; H，5.25。 -54- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 A7 B7 52 五、發明説明（ 免[6-甲氧基·2-(4-芊氧苯基）溴]苯幷[b]p塞吩 Η3〇0^α〇

得到91%產物之標題化合物，嫁點125-1271。4 NMR (DMSO-d6) d 7.64-7.61 (m，4Η)，7.46-7.31 (m，5Η)，7.15-7.09 (m，3H)，5.15 (s，2H)，3.82 (s，3H)。FD 質譜：346。 C22H17〇2SBr之分析計算値·· C，62 13; H，4 〇3。實測値 ^ c， 62.33; H，3.93 〇 免驟c)-·· [6-甲氧基-2_(‘苄氧苯基）-3-溴]苯并[b]噻吩（S-氧 化物）~ 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

H^CO J〇rf； s II 〇

〇- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以色析（Si〇2，CHC13)分離出如黃色固體之標題化合物， 溶點 119-123 C。NMR (DMSO-dJ d 7·73 (d，J = 2 2 Hz lH)，7.68(d，J=8.8Hz，2H)，7.55(d，J=：8.5Hz，lH)，7.46-7.31 (m，5)，7.26 (dd，J = 8.5, 2·2 Hz，1H)，7.18 (d，J = 8.8 Hz， 2H)，5.16 (s，2H)，3.86 (s，3H)。FD質譜：44i。c22H17〇3SBr、 之分析計算値：C，59.87; H，3.88。實測値：c，6〇 13; H， _ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 479056 A7 B7 五、發明説明（53 ) ▼ - 4.10 0 步驟d): [6·甲氧基-3·[4-[2·(1-ττ氮口比淀基）乙乳基]本氧 基]-2-(4-苄氧苯基）]苯幷[b]嘧吩（S-氧化物）

k0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得到如黃色®體之標題化合物，熔點89-93°C。4 NMR (DMS0-d6) d 7.68 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7.62 (d，J = 8.8 Hz， 2H)，7.42-7.28 (m，5H)，7.08-6.92 (m，6H)，6.86 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5.09 (s，2H)，3.94 (bt，J = 5.8 Hz，2H)，3.81 (s，3H)， 2.56 (bt，J = 5·8 Hz，2H)，2.37-2.34 (m，4H)，1.45-1.31 (m， 6H)。FD 質譜：592。C35H35NO5S.0.25 EtOAc 之分析計算 値：C，71.62; H，6· 18; N，2.32。實測値：C，71.32; H，5.96; N， 2.71 。 步驟e): [6-甲氧基-3-[4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯氧 基]-2-(4-芊氧苯基）]苯幷[b]嘧吩 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479056 Λ7 B7 五、發明説明（54 ,Ν，

H3CO

J〇L .0 ΙΛα 〇 ko 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 得到91%產率之標題化合物，熔點106-110°C。bNMR (DMS0-d6) d 7.59 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.54 (d，J = 2.2 Hz， 1H)，7.42-7.28 (m，5H)，7.13 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.03 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6.8—2 (s，4H)，5.08 (s，2H)，3.92 (bt，J = 5.8 Hz， 2H)，3.78 (s，3H)，2·55 (bt，J = 5.8 Hz，2H)，2.37-2.33 (m， 4H)，1.44-1.31 (m，4H)。FD 質譜：565。C35H35N04S 之分析 計算値：C，74.31; H，6.24; N，2.48。實測値：C，74·26; H， 6.17; N，2.73。 步驟f): [6-甲氧基-3-[4-[2-(l-六氫吡啶基）乙氧基]苯氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基]-2-(4-羥苯基）]苯幷[b]嘧吩之製備

OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 479056 A7 B7 55 五、發明説明（

知到88%產率之標題化合物，熔點i47-15〇〇c。IjjnMR (DMSO-d6) d 9·72 (s，1H)，7.51 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.48 (d，J =8.6 Hz，2H)，7.11 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.88 (dd，J = 8·8, 2.2 Hz，1H)，6.81 (s，4H)，6·76 (d，J .= 8.6, 2H)，3.91 (bt，J = 5.9 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，2·55 (bt，J = 5.-9 Hz，2H)，2·38·2·33 (m， 4H)，1.46-1.28 (m，6H)。FD 質譜：475。C28H29N04S 之分析 计算値·· C，70.71; H，6·15; N，2.94。實測値：C，71.00; H， 6.17; N，2·94 〇 實例1 7 _344r[2-(l-六氫吡啶基）乙氣某1苯氧基蕤 蓋AJ 1苯#『bl嘧吩鹽酸鹽之製備 ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H3C〇

一口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以相似於實例1 5所用方式製備標題化合物，以產生標 題化合物，熔點 215-217T。NMR (DMS〇_d6) d 1〇 28 (bs，1H)，9.80 (s，1H)，7·52 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7.12 (d，J = 8·4 Hz，1H)，6.91-6.80 (m，5H)，6.78 (d，J = 8·6 Hz，2H)，4.27 (bt，J = 5·8 Hz，2H)，3.78 (s，3H)， 3.43-3.34 (m5 4H), 2.97-2.91 (m? 2H)3 1.78-1.61 (m, 5H)? -58 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公楚） 479056 A7 B7 五、發明説明（56 ) 1.36-1.29 (m，1H)。FD 質譜：475。C28H29NO4S.1.0 HC1 之 分析計算値：C，65.68; Η，5·90; N，2.73。實測値：C，65.87; Η，5·79; N，2.99 0 調配物實例 ' 下列調配物中，π活性成份”意指'式I化合物，或其鹽或 -溶劑合物。 調配物實例1 明膠囊 - 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 0.1 - 1000 澱粉，NF 0 - 650 可流動澱粉 - 0 - 650 矽酮液350厘史 0 - 15 調配物實例2 鍵劑 秦 成份 量（毫克/錠劑） 活性成份 2.5 - 1000 微晶纖維素 200 - 650 發煙二氧化矽 10 - 660 硬脂酸 5 - 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 479056 A7 B7 五、發明説明（57 ) 調配物實例3 錠劑 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 .25 - 1000 澱粉 45 聚乙烯吡咯酮（當作10%水溶液） 4 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 〇·5 滑石 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、11 活性成份、澱粉及纖維素通過4 5號美國篩且充份混 合。用所得粉末與聚乙烯吡咯酮之溶液，然後通過1 4號 美國篩。在50-g0°C乾燥所產生顆粒且通過1 8號美國篩。i 將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及滑石先通過6 0號美國 篩，然後加至顆粒，混合後，於壓錠機上壓擠成錠劑。 經濟部中央標準局員工消費合作；^印製 調配物實例4 懸浮劑 - 成份 量（毫克/ 5毫升） 活性成份 0.1 - 1000 毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0.10毫克 調味劑 q. v. 色劑 q. v. 純水加至 5毫升 __-60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ B7___ 五、發明説明（58 ) 藥品通過45號美國篩且與羧甲墓纖維素鈉和糖漿形成 一平順糊體。用一些水稀釋苯甲酸溶液、調味劑及色劑且 授掉加入。然後加入足量水以產生所須量。 調配物實.例5 氣溶膠 !份 量（重量百分比） 活性成份 0.25 乙醇 25.75 赉進劑22 (氯二氟甲烷） 70.00 用乙醇混合活性成份，且將混合物加至一部份推進劑 22，冷卻至30°C，且轉移至填料劑。然後加入所欲量至 不銹鋼容器且用剩下推進劑稀釋。 然後將閥單位配置到容 器。 調配物實例6 栓劑 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟中央標準局員工消費合作社印製 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 250 經脂肪酸飽和之甘油酉旨 2.000 將活性成通過6 0號美國篩且懸浮於經脂肪酸飽和之甘 油酯（先用少量所須熱熔化）。 然後將混合物倒入2克容積 之栓劑模並且冷卻。 紙 I本 -61 - 長尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） 479056 A7 B7 五、發明説明（59 ) 調配物實例f 可注射調配物 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 . 50毫克 等張食鹽水 1，000毫升 將上述成份之溶液以每分鐘約1毫升速率靜脈内投與給 病患。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 90.11 2 0 ϊ 87105186號專利申請案 請專利範圍修正本(9〇年 、申請專利範圍 1. 一種用以治療選白+ 所組达々錄:' 士 喪、搖擺心情及阿茲海默氏症 、， 群足中樞神經系統病症之醫藥組合物，並包 含具有下列結構之化合物， 八已

   裝 或其醫藥上可接受之鹽， 訂 其中R1及R2分別選自羥基與具有一至四個碳原子之烷 氧基；及 •線 R3與R4分別為甲基或乙基，或“與!^—起和彼等接附 氮原子形成Ν-吡咯啶基、甲基吡咯啶基、二甲 • 基-Ν-吡咯啶基、Ν-六氫吡啶基、嗎福啉基或六亞 甲亞胺基環。 2·根據申請專利範圍第1項'之醫藥組合物，其係用以治療 沮喪或搖擺心情。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用以治療 阿茲海默氏症。 4·根據申請專利範圍第}項之醫藥組合物，其中Rl&R2均 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8

   為♦至基。 5·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中Rl及R2均 為每基。 6.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中Rl及R2均 為髮基。 其中R1係羥基 其中R1係羥基 其中R1係羥基 其中R3與R4結 其中R3與R4結 其中R3與R4結 其包含具有下 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物， 且R2係具有一至四個碳原子之烷氧基。 8·根據申凊專利範圍第2項之醫藥組合物， 且R2係具有一至四個碳原子之烷氧基。 9·根據申凊專利範圍第3項之醫藥組合物， 且R2係具有一至四個碳原子之烷氧基。 1〇·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物， 合彼等接附氮原子形成N-六氫吡唉環。 11·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物 合彼等接附氮原子形成N-六氫p比咬環 12.根據申請專利範圍第3項之醫藥組 人 -、 ΰ私；， 口彼等接附氮原子形成Ν -六氫吼咬ρ 13·根據申請專利範圍第1項之醫藥叙4 列結構之化合物， 物’

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

   .或其醫藥上可接受鹽， 其中R2係羥基或甲氧基。 14·根據申凊專利範圍第丨3項之醫藥組合物，其中該化合 物係6-¾基-2-(4-甲氧苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶乙氧基）苯 氧基]苯并[b]噻吩或其醫藥上可接受之鹽。 K根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該化合 物係6-¾基-2-(4-羥苯基）-3-[4·(2-六氫吡啶乙氧基）苯氧 基]苯并[b]嘍吩或其醫藥上可接受之鹽。 M·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含具有下 列結構之化合物，

   或其醫藥上可接受鹽， 其中R2係羥基或甲氧基。 17·根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該化合 物係6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2-六氧毗啶乙氧基）苯氧 基]苯并[b]嘧吩或其醫藥上可接受鹽。 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 479056 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 18. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該化合 物係6-羥基·2-(4·甲氧苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶乙氧基）苯 氧基]苯并[b]噻吩或其醫藥上可接受鹽。 19. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中該鹽係 鹽酸鹽。 20. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該鹽係 鹽酸鹽。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）