JP2001518898A

JP2001518898A - 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターによる中枢神経系疾患の処置

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Publication number: JP2001518898A
Application number: JP54310198A
Authority: JP
Inventors: ベイルズ，ケリー・ルネ; ブライアント，ヘンリー・アールマン; ポール，スティーブン・マーク; ナドラー，メアリー・パトリシア
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2001-10-16
Also published as: TW479056B; HUP0002031A3; CN1260792A; CA2286455A1; KR20010006219A; PL336701A1; AU733421B2; US20020013342A1; HUP0002031A2; US6077852A; NO994901L; BR9809389A; NZ500175A; NO994901D0; EA002360B1; TR199902700T2; NZ514146A; IL132278A0; EP0986556A1; EA199900913A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（ａ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、炭素原子１〜４のヒドロキシおよびアルコキシであり；Ｒ³およびＲ⁴は独立にメチルまたはエチルであるか、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する窒素原子とともに、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはヘキサメチレンイミノ環を形成する］で示される選択的エストロゲンレセプター調節物質を投与することによる、そのような処置を必要とする患者において、うつ病、気分変動、またはアルツハイマー病を処置する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】選択的エストロゲンレセプターモジュレーターによる中枢神経系疾患の処置技術分野本出願は、処置の医学的方法に関する。より具体的には、本発明は、置換されたベンゾ[ｂ]チオフェン化合物のクラスの、その処置を必要とする患者における、うつ病、気分変動、およびアルツハイマー病の処置のための使用に関する。発明の背景閉経後の女性における、生殖組織、骨およびコレステロール代謝に対するエストロゲンのよく報告されている効果に加え、エストロゲンは、身体的および行動的な結果を伴う中枢神経系における多くの作用を有することが知られている。更年期の女性において、不安、憂鬱、緊張および短気は、閉経期あたりに始まりエストロゲンレベルの低下と関係し得る。エストロゲン置換療法は、これらの病状の処置に薦められてきた（J．Malleson，lancet，2:158(1953)およびR．Wil sonら，J．Am．Geriatric Soc.，11:347(1963)を参照）。うつ病および気分変動に対するエストロゲンの保護効果のメカニズムはよく分かっていないが、セロトニンのような生体アミンに対するエストロゲンの潜在的な作用に関連しているのかもしれない（M．Aylward，Int．Res．Communications System Med．Sci.，1:30(1973)参照）。記憶および認識増強の分野では、エストロゲンを投与した、外科的に閉経した女性は、即時および遅延想起試験におけるスコアが、エストロゲンを投与しない同じ女性よりも高かったことが、S．Phillipsら，Psychoneuroendocrinology，1 7:485-495(1992)に報告されている。閉経後の女性における、前向きコーホート研究において、A．H．Paganini-Hillら，Am．J．Epidemiol.，140(3):256-261(1 994)は、エストロゲン使用者では、アルツハイマー病の危険性がエストロゲンを使用しなかった女性と比較して低いことを実証した。さらに、エストロゲン用量の増加に伴ってアルツハイマー病の危険性が有意に減少し、エストロゲン使用の存続を増大させた。これら試験のすべては、エストロゲン置換療法が、閉経後の女性における、うつ病、気分変動およびアルツハイマー病のような中枢神経系疾患の将来有望な処置であるという、文献における発展的な認識を導いた。しかしながら、これらのエストロゲン置換療法の将来有望な使用は、生殖組織の癌の進行の危険性に関わる長期間のエストロゲン療法の欠点によって相殺される。エストロゲン置換療法を受けている女性の子宮内膜の癌の発生率は、３〜６年の使用で、非使用者と比較して３〜６倍であり、１０年間のエストロゲン置換療法の後ではその危険率は１０倍に増加する。文献の発展的な部分は、長期間（即ち１０〜１５年）の治療が、乳がんの危険性において３０〜５０パーセントの増加を引き起こすことを示唆している。したがって、うつ病および気分変動とアルツハイマー病に対する処置に同じ有益な効果を有するが、生殖組織に対する有害な作用は有さない、エストロゲンに代わる化合物の開発が必要をされる。発明の簡単な要約本発明によれば、以下の構造を有する化合物の治療上有効な量を投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において、うつ病、気分変動、およびアルツハイマー病から選択される中枢神経系疾患を処置する方法が提供される。前記の構造ではＲ¹およびＲ²は独立にヒドロキシおよび炭素原子１個から４個までのアルコキシで構成される群から選択される。Ｒ³およびＲ⁴は独立にメチルまたはエチルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する窒素原子とともにピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはヘキサメチレンイミノ環を形成する。本発明の化合物は選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ類）であって、すなわち所望の標的組織１種またはそれ以上ではエストロゲン作動性は示すが、他方では、たとえば乳腺または子宮のような生殖器官では、エストロゲン拮抗性および／または最小な（すなわち臨床的な有意性のない）作動性を示す。詳細な説明本明細書および添付する請求項では一般的な用語はその通常の意味を有する。用語「アルキル」はメタン、エタン、または直線状または分枝状の炭化水素から水素原子１個を除去することによって誘導される１価の残基を示し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２級−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、その他のような基を含む。「アルコキシ」は親分子の部分に酸素原子を介して結合する前記定義のようなアルキル基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２級−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、その他のような基を含む。本発明ではメトキシは好適なアルコキシ基である。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」はヒトの体内で代謝的に切断されて治療的に活性な本発明化合物を産生する基を有する本発明の化合物を意味する。このようなプロドラッグ化合物には、殊に前記構造において置換基Ｒ¹およびＲ² の一方または双方がヒドロキシ基であって、体内で代謝的に切断されて対応する本発明のモノヒドロキシまたはジヒドロキシ化合物を与える薬学的に許容し得るヒドロキシ保護基によって保護されているものを含む。ヒドロキシ保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅほか著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、２版、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９１年、の第２章に記載されている。単純なエーテル基およびエステル基はプロドラッグ用のヒドロキシ保護基として好適である。「患者」なる用語は、気分変動、うつ病またはアルツハイマー病に対する処置が必要な哺乳類を意味する。雄性および雌性両方の、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、およびヒトを含む霊長類が、この用語の意味の範囲内にある患者の例である。本発明の好適な化合物には次のものを含む：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグ；および６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグ。本発明化合物の製造本発明の化合物を製造するための経路の一つにおける出発物質は本質的にＣ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓが米国特許第４４１８０６８号および第４１１３３８１４号に記載しているようにして製造される。この出発物質は式１：［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に−Ｈまたはヒドロキシ保護基である］で示される。Ｒ⁵およびＲ⁶のヒドロキシ保護基は合成経路の一部で化学的操作の過程で反応するかも知れない基を保護するために意図的に導入し、次に後の合成段階で除去する基である。このような保護基を有する化合物は第一義的に化学的中間体として重要なので（誘導体の一部も生物学的活性を示す）、その厳密な構造は重要ではない。そのような保護基の形成、除去および再形成については多数の反応が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、「P ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｗｉｌｅｙ社（ニューヨーク、１９９１年）；および「Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチド類）」、Ｉ巻：ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的著作に記載されている。代表的なヒドロキシ保護基には、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）および−ＣＯ−Ａｒを含む。このＡｒはベンジルまたは所望であれば置換されたフェニルである。用語「置換フェニル」はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで構成される群から選択された置換基１個またはそれ以上を有するフェニル基を示す。用語「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを示す。式１で示される化合物について、好適なＲ⁵およびＲ⁶置換基はメチル、イソプロピル、ベンジルおよびメトキシメチルである。Ｒ⁵およびＲ⁶がおのおのメチルである化合物は前記引用Ｊｏｎｅｓ特許に記載の操作によって製造される。式１で示される化合物はまたＲ⁵のヒドロキシ保護基を選択的に除去し、Ｒ⁶のヒドロキシ保護基を最終産物の一部として残したものとして製造される。Ｒ⁶のヒドロキシ保護基を選択的に除去し、Ｒ⁵のヒドロキシ保護基を最終産物の一部として残す場合も同様である。例えばＲ⁵をイソプロピルまたはベンジル、Ｒ⁶をメチルとすることができる。このイソプロピル基またはベンジル基を標準的操作で選択的に除去し、Ｒ⁶メチル保護基を最終産物の一部として残留させる。反応式Ｉに示す通り、本製法の第一工程は脱離基Ｒ⁷を式１で示される化合物の３位に導入して式２で示される化合物を形成すること；この反応生成物を４− （保護ヒドロキシ）フェノール３と結合して式４で示される化合物を形成させること；およびＲ⁸ヒドロキシ保護基を選択的に除去して式５で示される化合物を形成させること；を含む。反応式Ｉに示す各工程の順序では、ヒドロキシ保護基Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸は最終工程でヒドロキシ保護基Ｒ⁵およびＲ⁶が存在しても、ヒドロキシ保護基Ｒ⁸が選択的に除去できるように選択される。反応式Ｉ反応式Ｉの第一工程では適当な脱離基を標準的操作法によって式１で示される出発物質の３位に選択的に導入する。適当なＲ⁷脱離基にはたとえばメタンスルホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート、トリフレート、その他のようなスルホネート；たとえばブロモ、クロロおよびヨードのようなハロゲン；その他の関連する脱離基を含む。しかしながら脱離基の良い導入を確保するためには前記ハロゲンが好適であり、ブロモは特に好適である。本発明は標準的な操作法を使用して実行する。例えば好適なハロゲン化剤を用いる時には好ましくは臭素であるハロゲン化剤１当量と式１で示される基質１当量とを、たとえばクロロホルムまたは酢酸のような適当な溶媒中で反応させる。この反応は典型的には約４０℃から約８０℃までの温度で進行させる。前記工程から得た反応生成物である式２で示される化合物を４−（保護ヒドロキシ）フェノール３と反応させてＲ⁸が選択的に除去できるヒドロキシ保護基である式４で示される化合物を形成する。一般にフェノールの４−ヒドロキシ保護基はこの例では式３で示される化合物のＲ⁵および、存在するならばＲ⁶基を除去せずに選択的に除去できるいかなる既知の保護基であってもよい。好適なＲ⁸保護基にはＲ⁵および／またはＲ⁶がメトキシメチルでない場合のメトキシメチル、およびベンジルを包含する。これらの保護基の中でベンジルは特に好適である。４−（保護ヒドロキシ）フェノール反応剤は商業的に購入できるか、または標準的操作法によって製造できる。式２で示される化合物と式３で示される化合物との間の結合反応は当技術分野ではウルマン反応として知られており、一般に標準的操作法に従って進行させる［たとえば「Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ・Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（最新有機化学：反応、機構および構造）」、４版、３〜１６頁（Ｊ．Ｍａｒｃｈ編、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、１９９２年）；Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｄ．著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ、４巻：４０７頁（１９９２年）参照］。一般にアリール置換体２個の当量を酸化銅（Ｉ）触媒１当量までおよび適当な溶媒の存在下に不活性雰囲気中で加熱還流する。好ましくはＲ⁷がブロモである式２で示される化合物１当量を４−ベンジルオキシフェノール１当量および酸化第一銅１当量の存在下に反応させる。この反応のために適当な溶媒は反応の間は不活性な溶媒または溶媒混合物である。典型的には有機塩基、特にたとえば２，４，６−コリジンなどのような立体障害を受けている塩基が好適な溶媒である。この工程で採用する温度は一般にこの結合反応を完結するために十分なものであって、それに必要な時間に影響を与える。この反応物を、たとえば窒素のような不活性雰囲気下に加熱還流する時は完了に至る時間は通常約２０分から約６０時間までである。式２で示される化合物と式３で示される化合物の結合で式４で示される化合物を形成した後、式４で示される化合物のヒドロキシ保護基Ｒ⁸を、良く知られている還元操作によって選択的に除去することによって、式５で示される化合物を製造する。選択した操作はＲ⁵ヒドロキシ保護基および、存在するならＲ⁶ヒドロキシ保護基に影響を与えないことが必須である。Ｒ⁸が好適なベンジル基であり、Ｒ⁵および、存在するならＲ⁶ヒドロキシ保護基が各々メチルである時には、本工程は標準的な加水素分解操作によって実行する。典型的には式４で示される基質を適当な溶媒または溶媒混合物に加えた後、反応促進のためにプロトン供与体を加え、および適当な水素化触媒を加える。適当な触媒には、たとえば炭または炭酸カルシウムのような担体上の、たとえばパラジウム、白金、および酸化ロジウムのような貴金属および酸化物を含む。これらの中でパラジウム炭、特に１０％パラジウム炭は好適である。この反応のための溶媒は反応の間は不活性であり続ける溶媒または溶媒混合物である。典型的には酢酸エチルおよびＣ₁〜Ｃ₄−脂肪族アルコール、殊にエタノールが好適である。本反応では塩酸は適当で好適なプロトン供与体として役立つ。常温および約３０ｐｓｉ（２０６．８キロパスカル）から約５０ｐｓｉ（３４４．７キロパスカル）までの圧力下に進行させる時には、本反応は極めて迅速に進行する。この反応の進行を、たとえば薄層クロマトグラフィーのような標準的クロマトグラフィー技術によって監視してもよい。反応式ＩＩに示す通り、式５で示される化合物を製造するには、式６：Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ−(ＣＨ₂)₂−Ｑ６［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記定義の通りである。およびＱはブロモまたは、好ましくはクロロである］で示される化合物と反応させて式７で示される化合物を形成する。式７で示される化合物を次に脱保護して式Ｉで示される化合物を形成する。反応式ＩＩ反応式ＩＩに示す製法の第一工程では反応を標準的な操作によって実行する。式６で示される化合物は商業的に購入できるか、または当技術分野の通常の熟練者によく知られている手段によって製造される。好ましくは式６で示される化合物の塩酸塩を使用する。本発明化合物の特に好適な場合には、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。一般に式５で示される基質少なくとも約１当量を式６で示される化合物２当量と好ましくは炭酸セシウムであるアルカリ金属炭酸塩少なくとも約４当量および適当な溶媒の存在下に反応させる。この反応に適する溶媒は反応を通して不活性な溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水体は好適である。この工程に採用する温度はこのアルキル化反応を完結するために十分な温度とすべきである。典型的には常温が十分で好適である。本反応は好ましくは不活性雰囲気、特に窒素中で進行させる。好適な反応条件下ではこの反応は約１６時間から約２０時間の間に完結するであろう。この反応の進行は標準的クロマトグラフィー技術によって監視できる。本発明の化合物を製造する別の方法を反応式ＩＩＩに示すが、式５で示される化合物をアルカリ溶液中で過剰量の式８：Ｑ−(ＣＨ₂)_n−Ｑ’ ８［式中、ＱおよびＱ’は同一または相異なる脱離基である］で示されるアルキル化剤と反応させる。適当な脱離基は前記した。反応式ＩＩＩこのアルキル化のために適当な好適なアルカリ溶液は、たとえばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはＤＭＦのような不活性溶媒中の炭酸カリウムを含む。この溶液中では式５で示される化合物の非保護ヒドロキシ基はフェノキシドイオンに変換され、これがアルキル化剤の脱離基の一つと置換する。この反応は反応剤と試薬とを含むアルカリ溶液を還流させて反応完結まで進行させる時には最適に進行する。ＭＥＫを好適な溶媒として用いる時は反応時間は約６時間から約２０時間までの範囲である。この工程の反応生成物である式９で示される化合物を次に標準的技術によって１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたは１−ヘキサメチレンイミンから選択される式１０で示される化合物と反応させて式７で示される化合物を形成する。好ましくは、式１０で示される化合物の塩酸塩を採用するが、ピペリジン塩酸塩は殊に好適である。この反応は典型的には式９で示され、アルキル化された化合物を用い、たとえば無水ＤＭＦのような不活性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃までの範囲の温度に加熱して実行する。混合物を好適な温度約９０℃に加熱する時には、反応は約３０分から１時間しか要しない。しかしながら反応条件の変化は反応完結までに必要な時間に影響する。この反応工程の進行は標準的クロマトグラフィー技術によって監視できる。ある種の好適な式Ｉで示される化合物はよく知られている操作によって式Ｉで示される化合物のＲ⁵ヒドロキシ保護基および、存在すればＲ⁶ヒドロキシ保護基を切断して製造する。そのような保護基の形成、除去および再形成について多数の反応が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ．Ｇｒｏｕｐｓ．ｉｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｗｉｌｅｙ社（ニューヨーク、１９８１年）；および「Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチド類）」、第Ｉ巻、ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的著作に記載されている。殊にメチルおよびメチキシメチルである好適なＲ⁷および／またはＲ⁸ヒドロキシ保護基を除去する方法は本質的には下記実施例に記載するようなものである。別法として本発明の好適な方法を反応式ＩＶに示す。ここに記載する製法では式２で示される化合物の硫黄原子を酸化してスルホキシド１１とし、これを次に求核基と反応させて式Ｉで示される酸素原子リンカーを導入する。式１２で示される化合物のスルホキシド部分を還元して本発明の化合物のある種のものを製造する。反応式ＩＶこの製法の第一工程では、式２で示される化合物を選択的に酸化してスルホキシド１２とする。この工程段階のためには既知方法多数が入手できる［たとえばＭａｄｅｓｃｌａｉｒｅ，Ｍ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４２巻（２０）：５４５９〜５４９５頁（１９８６年）；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ほか著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２巻（１４）：１２８７〜１２９０頁（１９８１年）；Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ，Ｊ．ほか著、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１１巻（１２）：１０２５〜１０３０頁（１９８１年）；Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｂ．ほか著、第３４回ナショナル有機シンポジウム、ウイリアムズバーグ、ＶＡ、１９９５年６月１１〜１５日）。しかしながら酸化剤の多くは所望の生成物への変換が不十分であり、ならびにスルホンへの過剰酸化がかなり見られる。しかし、好適な本工法は式２で示される化合物を式１２で示されるスルホキシドに高収率で変換し、スルホンは殆どまたは全く得られない。この工程は式２で示される化合物と過酸化水素約１ないし約１．５当量との約２０％から約５０％のトリフルオロ酢酸の塩化メチレン混合物を用いる反応を含む。この反応は約１０℃から約５０℃までの温度で行い、反応完結には通常約１時間から約２時間を必要とする。次に３位脱離基Ｒ⁷を式１３で示される所望の求核性誘導体で置換する。このような求核性誘導体は標準的方法によって製造される。本製法のこの工程では求核基の酸性プロトンを塩基、好ましくは僅かに過剰の水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、で極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはテトラヒドロフランの中で処理して除去する。採用できる他の塩基には炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを包含する。これに加えて、たとえばジオキサンまたはジメチルスルホキシドのような別の溶媒も採用できる。この脱プロトン化は通常約０℃および約３０℃の間の温度で実行され、反応完結には通常約３０分を要する。式ＸＩＶで示される化合物を次に求核剤の溶液に添加する。この置換反応は０℃と約５０℃の間の温度で、通常約１時間から約２時間進行させる。生成物は標準的操作法によって単離する。本製法の次の工程では式１４で示されるスルホキシドを式Ｉで示されるベンゾチオフェン化合物に還元する。所望する時は反応式ＩＶに示す本工程の生成物にあるヒドロキシ保護基を単数または複数除去でき、本製法のいかなる工程の生成物も塩を形成できる。式Ｉで示されるプロドラッグ化合物は、存在するなら６および／または４’位のヒドロキシ基を式：−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）で示される基でよく知られている操作法によって置換して製造する。たとえば、米国特許第４３５８５９３号を参照。例えば、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）を所望の時は式Ｉで示されるモノ− またはジ−ヒドロキシ化合物を、たとえば塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシルまたはアジ化アシル、または適当な無水物または混合無水物のような試薬と反応させる。この反応は、たとえばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶媒中で、またはたとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、その他の３級アミン溶媒中で好都合に実行される。この反応はまた、たとえば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、その他のような不活性溶媒中で行ってもよいが、これには、たとえば３級アミンのような酸捕捉剤（下記を除いて）を少なくとも１当量添加する。所望ならば、たとえば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。たとえばＨａｓｌａｍほか著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６巻：２４０９〜２４３３頁（１９８０年）参照。これらの反応は約−２５℃から約１００℃までの範囲の中庸な温度で多くは、たとえば窒素ガスのような不活性雰囲気下に実行する。しかしながら通常は常温が反応進行のためには適切である。６位および／または４’位−ヒドロキシ基のアシル化を不活性有機溶媒中での適当なカルボン酸の酸触媒反応によって実行してもよい。たとえば硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、その他のような酸触媒を使用する。前記のエステルプロドラッグ化合物はまた、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような知られている試薬によって形成するエステルのような適当な酸の活性エステルを形成することによって提供してもよい。たとえばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、３８巻：１９７９頁（１９６５年）およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、７８８：２０２４頁（１９７０年）参照。基−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）を与える前記技術は各々前記論議のような溶媒中で実施する。反応の過程で酸性生成物ができない技術では反応混合物中に酸捕捉剤を使用することは勿論不要である。式Ｉで示される化合物の６位および／または４’位のヒドロキシ基が式−ＯＳＯ₂（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）で示される基に変換されているものを所望の時にはＫｉｎｇとＭｏｎｏｉｒ著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９７巻：２５６６〜２５６７頁（１９７５年）が教示するように、前記モノ−またはジヒドロキシ化合物を、たとえば塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルアンモニウム塩のようなスルホン酸無水物または適当なスルホン酸誘導体と反応させる。ジヒドロキシ化合物は適当なスルホン酸無水物または混合スルホン酸無水物とも反応できる。このような反応は酸ハロゲン化物、その他との反応についての前記検討の欄に説明したような条件下に実行される。本発明化合物の薬学的に許容し得る塩の製造式Ｉで示される化合物での遊離塩基型は本発明医学的方法の処置に使用できるが、薬学的に許容し得る塩の型に製造し、使用することは好適である。この発明の方法に使用する化合物は各種有機酸および無機酸を用いて、主として薬学的に許容し得る酸付加塩を形成する。このような塩も本発明の範囲内に存在するものと意図されている。本明細書および添付請求項で使用する用語「薬学的に許容し得る塩」はＢｅｒｇｅ、ほか著、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻（１）：１〜１９頁（１９７７年）に開示されている型の塩を示す。適当な薬学的に許容し得る塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸、その他のような典型的な無機酸により形成する塩ならびに、たとえば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導された塩を包含する。そこで薬学的に許容し得る酸付加塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β− ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン −２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、その他を包含する。好適な塩は塩酸塩およびシュウ酸塩である。この薬学的に許容し得る酸付加塩は典型的には式Ｉで示される化合物を等モルまたは僅かな過剰モル量の酸と反応させることによって形成される。両反応剤は一般には、たとえばジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から１０日までの時間内に析出し、通常の手段によって濾過または溶媒除去することによって単離できる。この薬学的に許容し得る塩は一般的にそれらを誘導した元の化合物と比較して強化された溶解特性を有するので、液剤または乳剤としての製剤化に適していることが多い。医薬製剤この発明の化合物は、経口投与、直腸内投与、経皮投与、皮下投与、脈管内投与、筋肉内投与および鼻内投与を含む種々の経路によって投与される。好ましくはこれらの化合物は投与前に製剤化するが、その選択は担当医師が決定するものである。そこで、本発明の別の側面は式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を含み、所望ならば有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンおよび薬学的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物である。そのような製剤では全活性成分が、その製剤中では重量比として０．１％から９９．９％まで含まれる。「薬学的に許容し得る」は、担体、希釈剤、添加剤、および塩がその製剤中の他の成分と適合し、服用者に危険があってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は容易に入手できるよく知られた成分を用いて、当分野でよく知られている操作法によって製造される。例えば、式Ｉで示される化合物を単独でまたはエストロゲンまたはプロゲスチン化合物との組合せにおいて、通常の添加剤、希釈剤または担体を使用して製剤化し、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、注射剤、エアロゾル剤、粉剤、その他に成形する。このような製剤では全活性成分が、その製剤中での重量比として０．１％から９９．９％まで含まれる。「薬学的に許容し得る」は、担体、希釈剤、添加剤、および塩がその製剤中の他の成分と適合し、服用者に危険があってはならないことを意味する。この製剤は特定的に固体または液体の剤型の経口投与のために；非経口投与、局所投与またはエアロゾル投与のために；または坐剤による直腸内または腟内投与のために；製剤化してもよい。この発明の医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳類に経口的、直腸内的、腟内的、非経口的、局所的（粉剤、軟膏剤、クリーム剤またはドロップ剤を用いて）、バッカル的、舌下的に、または経口または鼻内の噴霧剤として、投与できる。本明細書では用語「非経口投与」は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下または関節内の注射または点滴を含む投与形態を示す。非経口投与のためのこの発明の医薬組成物は水性または非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤ならびに使用直前に無菌液剤または懸濁剤に再構成される無菌の粉剤を含む。適当な無菌の水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または基剤には水、生理的食塩水、エタノール、ポリオール類（たとえばグリセリン、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、その他およびそれらの適切な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）および、たとえばオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性はたとえばレシチンのようなコーティング剤を使用することによって；分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子径を維持することによって；および界面活性剤を使用することによって；保持する。非経口投与組成物は、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでもよい。微生物の作用防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、その他の抗菌剤および抗カビ剤の添加によって確保する。たとえばショ糖、塩化ナトリウム、その他のような等張剤の添加も好ましい。注射製剤の長期間吸収は、たとえばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのように吸収を遅延させる薬剤の添加によって行ってもよい。場合によっては、薬剤の効果を延長するためには皮下注射または筋肉内注射の後に薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは水溶性の低い結晶性または無晶性物質の液性懸濁剤を使用することによって、または油性基剤に薬剤を溶解または懸濁することによって達成される。水溶性の低い薬剤を含有する懸濁剤の皮下注射または筋肉内注射の場合にはその薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。この発明の化合物の「デポ」注射製剤は、たとえば当技術分野で報告されているポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）のような生分解性ポリマー中に薬剤をマイクロカプセル化したマトリックスを形成することによって製造する。薬剤とポリマーとの比率および採用するポリマーの特性に依存して薬物放出速度を制御できる。注射用製剤は、例えば無菌濾過によって、またはその混合物の成分を混合前、製造時、または投与直前に滅菌することによって無菌化できる（例えば二室シリンジ包装など）。経口投与用の固体用量剤型にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、粉剤および顆粒剤を包含する。このような固体用量剤型では活性成分を、たとえばクエン酸ナトリウムまたは燐酸ジカルシウムのような不活性な薬学的に許容し得る担体少なくとも１種および／または（ａ）たとえば澱粉、乳糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；（ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリヂン）、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）グリセリンのような湿潤剤；（ｄ）たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；（ｆ）たとえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）たとえばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレートのような湿潤化剤；（ｈ）たとえばカオリンおよびベントナイトクレーのような吸着剤；および（ｉ）たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリ（エチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤；およびこれらの混合物；と混合する。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合には用量剤型は緩衝剤を含有してもよい。類似した型の固体組成物として、乳糖ならびに高分子量ポリ（エチレングリコール）、その他のような添加剤を使用して軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルに充填されたものを含むことがある。たとえば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤、および顆粒剤のような固体の用量製剤は、たとえば腸溶性コーティングまたはその他の医薬製剤分野でよく知られているコーティングのような、コーティング剤またはシェル剤を用いて製造することができる。このコーティングは不透明化剤または、例えば活性成分を胃で放出させるための酸可溶性コーティングまたは活性成分を小腸で放出させるための塩基可溶性コーティングなど、のように活性成分を消化管の特定部分に放出させる薬剤を含有していてもよい。この活性成分はまた持続放出性コーティングしてマイクロカプセル化し、そのマイクロカプセルをピル剤またはカプセル製剤の成分としてもよい。この発明の化合物の経口投与用液体用量製剤には液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含する。活性成分の他に、液体製剤は、たとえば水またはその他の薬学的に許容し得る溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（殊に綿実油、グランドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物のような当分野で通常使用されている不活性な希釈剤、溶解剤および乳化剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、液体経口用製剤は、たとえば湿潤化剤、乳化剤、および懸濁剤、および、たとえば甘味剤、矯味剤および芳香剤のようなアジュバントを含有してもよい。液体の懸濁剤は活性成分に加えて、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイトクレイ、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。直腸または腟内投与用の組成物は本発明の化合物１種またはそれ以上を、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスであって、室温で固体であるが体内では液体になって直腸内または腟腔内で融解して活性成分を放出するような適当な非刺激性添加剤と混合することによって製造される。本願の化合物を融解したワックスに溶解し、所望の形に成形し、固化させて坐剤製剤を完成する。本発明の化合物はまたリポソームの形で投与することもある。当分野で知られているように、リポソームは一般に燐脂質またはその他の脂質から誘導される。リポソソーム製剤は単層または多層の水化液体結晶であって、これは水性媒体中に分散される。リポソームを形成でき、非毒性で薬学的に許容し得る代謝可能な脂質はいずれも使用できる。リポソーム剤型の本組成物は本発明活性化合物１種またはそれ以上に加えて、安定化剤、添加剤、保存剤、その他を含有できる。好適な脂質は天然産および合成の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成法は、例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ・ｉｎ・Ｃｅｌｌ・Ｂｉｏｌｏｇｙ（細胞生物学の手法）」、ＸＩＶ巻：Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、ＮＹ（１９７６年）、３３頁以下に記載されているように、この技術分野で知られている。本発明の方法上記のように、エストロゲンは閉経後の女性の気分変動や鬱病に有益な効果があり、年配の患者の記憶と認識に対しても有益な効果があると考えられている。そのような病状に対する治療剤として用いるには、薬剤を患者に長期間にわたり投与する必要がある。しかしながら、エストロゲンの長期間使用による障害および付随する生殖組織癌の危険性はそのようなエストロゲンの長期間使用では緩和される。エストロゲンの代用物は、乳房や子宮に対する関連有害作用なしに脳においてエストロゲンの有益な効果がある必要がある。さらに、そのような代用物は所望の効果を発揮するには血液脳関門を通過することができる必要がある。本発明の化合物は所望の特性を有する、ある組織に対してはエストロゲン様作用があるが乳房および子宮に対してはない（または最小のアゴニスト作用を有する）、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）である。さらに、下記データから明らかなように、本発明のある化合物は、血液脳関門を通過し、実験動物に経口投与した後に脳中で有効レベルにあることがわかっている。雌Ｆ３４４ラットの種々の組織における本発明化合物の分布雌Ｆ３４４ラット（約１２週齢）に対し、単回経口胃管栄養法用量の、５０％ＰＥＧ３００／５０％水中の¹⁴Ｃ−標識６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−(ピペリジノエトキシ)フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェン・塩酸塩５ｍｇ／ｋｇ（３０ｍＣｉ／ｋｇ）を投与した。ラット３匹から血液と組織を、投与前と投与後２、４、８、および２４時間の各時点で回収した。各時点で動物を屠殺し、血液試料を回収し、ヘパリン化血液を遠心して血漿を得た。各例で血液試料を回収後、動物を０．９％生理食塩水溶液で還流し、脳、下垂体、大腿、卵巣、子宮、および肝臓を外科的に取り出し、別々の容器に入れた。さらに脳を視床下部、海馬、小脳、および大脳皮質に分けた。試料はすべて−７０℃ に貯蔵した。各試料の放射能を液体シンチレーション分光法で測定した。血漿は直接カウントしたが、他の組織はホモジナイズするか、消化するか、または酸化した後に液体シンチレーションカウントを行った。組織はすべて処理前に重量を測定した。肝臓および大脳を０．９％生理食塩水溶液中でホモジナイズし、ホモジネートの部分標本を酸化した。下垂体、海馬、視床下部、卵巣、子宮、および小脳は乾燥後に直接酸化した。大腿は３０％過酸化水素と濃過塩素酸（２／１ｖ／ｖ）の混合物で消化し、次いで液体シンチレーションカウントを行った。試料をPackard Model307 Oxidizerで酸化し、得られた¹⁴ＣＯ₂を液体シンチレーションカウントのために捕捉した。各組織試料中の放射能を組織１グラムあたりのナノグラム当量に換算した（比活性＝１６．３ｄｐｍ／ｎｇ）。各試料について０−２４時間曲線下面積（ＡＵＧ_O-24hr）を計算した。肝臓および大脳皮質のホモジネートの一次代謝物、６−ヒドロキシ−２−(４ −ヒドロキシフェニル)−３−[４−(ピペリジノエトキシ)フェノキシ]−ベンゾ［ｂ］チオフェン、またはそのグルクロニドコンジュゲートをＨＰＬＣおよび３１５ｎｍでのＵＶ検出により分析し、これら組織中の放射能が実際に最初に投与した薬剤によるものであるかを検討した。大脳皮質試料を投薬８時間後に得、肝臓試料は投薬４および８時間後に回収した。ホモジネート中のタンパク質をアセトニトリルで沈殿させ、上清を蒸発させて乾燥した。残留物を移動相中で再構成し、６０％０．０５ＭＫＨ₂ＰＯ₄（ｐＨ７）／１７％メタノール／１７％アセトニトリル（ｖ／ｖ／ｖ）からなる初期移動相を用いてSynChropak SCD−100カラムに注射した。ホモジネートから得られるピークの保持時間を、６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−(ピペリジノエトキシ)フェノキシ] ベンゾ［ｂ］チオフェン、およびその代謝物の６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(ピペリジノエトキシ)フェノキシ]−ベンゾ［ｂ］チオフェンの真正な試料から得られるものと比較した。表１のデータに示す通り、すべての試料に放射能がみられた。表１雌Ｆ３４４ラットに¹⁴Ｃ−６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３− [４−(ピペリジノエトキシ)フェノキシ]ベンゾ［ｂ］チオフェンを単回経口投与した後の放射能の平均薬物動態パラメータ表１に示したデータを調べてみると、投与後４時間でピークレベルに達した肝臓以外は、すべての組織において、ピークレベルが投与後８時間後に達する放射性物質がみられた。最も低い濃度は血漿に、最も高い濃度は肝臓にみられた。小脳、大脳、海馬、および視床下部について、放射能のＣ_maxとＡＵＣ_O-24hrは両者とも、血漿において観察される値よりも大きかった。これは、元の化合物、¹⁴ Ｃ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−[４−（ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンの投与後、放射能が脳の領域内へと分散したことを示している。大脳皮質ホモジネート（上記）の解析は、放射能が、元の化合物¹⁴Ｃ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−[ ４−（ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンと、そのジヒドロキシ代謝物である¹⁴Ｃ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）− ３−[（４−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンの両方に、およそ４：１の比率で帰することを示している。もとの化合物またはそのジヒドロキシ代謝物のいずれかのグルクロニドコンジュゲートに対応するピークは、大脳皮質ホモジネートのＨＰＬＣクロマトグラムでは観察されなかった。しかしながら、肝臓ホモジネートのＨＰＬＣクロマトグラムは、その持続時間が本発明の化合物およびそのグルクロニドコンジュゲートに対応するピークを示した。海馬におけるエストロゲンに対する６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（ピペリジノ−エトキシ）フェノキシ）ベンゾ[ｂ]チオフェンの類似性１７ｂ−エストラジオール等のエストロゲンは、ある特定の細胞集団の細胞質に存在するエストロゲンレセプター（ＥＲ）への結合により、遺伝子転写を調節する。ＥＲのリガンド活性化は核への輸送に欠くことができない。そこでは、１３塩基対のパリンドロームＤＮＡコンセンサス配列（エストロゲン応答エレメント、即ちＥＲＥ）への結合によって、適当な標的遺伝子の活性化を達成する転写装置の構築が始まる。エストロゲンによって調節される様々な遺伝子が同定されている。これらには、細胞骨格タンパク質、神経伝達物質の生合成および代謝酵素並びにレセプター、並びに他のホルモンおよび神経ペプチドが含まれる。ＥＲＥの遺伝子は、ビテロゲニン、ｃ−ｆｏｓ、プロラクチン、および黄体形成ホルモンを含む、多くのエストロゲン応答性遺伝子おいて同定されている。中枢神経系において重要であるＥＲＥ様配列は、ｐ７５^ngrおよびｔｒｋＡにおいて同定されており、その両者は、ニューロトロフィン、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経成長因子（ＢＤＮＧＦ）、およびニューロトロフィン− ３のシグナル伝達分子として働く。ＢＤＮＧＦおよびＮＧＦは、培養細胞においてコリン性神経の生存を促進することが示されている。ニューロトロフィンとエストロゲンとの間の相互作用が、基底の前脳神経（アルツハイマー病において退化する）の発達と生存に重要であるならば、（閉経後のように）エストロゲン欠乏が存在する臨床的状態は、これら神経の消失の一因となり得ると考えられる。一般的に使用されているエストロゲン枯渇のモデルは、卵巣切除した成体ラットである。実験は、卵巣切除したラットにおいて示差的ｍＲＮＡディスプレイを用いて行い、様々な脳の領域における遺伝子発現に影響を及ぼして、本発明の代表的な化合物である６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−[４ −（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェンとエストロゲンとの間の類似性および／または相違を決定した。具体的には、雌性のＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（６週齢）、を販売元により卵巣切除した。実験施設に１週間順化させた後、エストラジオールベンゾエート（０．０３ｍｇ／ｋｇ）もしくは６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−[４−（２ −ピペリジノエトキシ）フェノキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン（１ｍｇ／ｋｇ）、またはビークル（対照）による毎日の皮下注射を開始した。毎日の処置を５週間行った後、動物を殺し、脳を取り出して、顕微解剖により海馬を採集した。海馬を最初に液体窒素中で凍結し、−７０℃で保存した。全ＲＮＡを、適当な処置群および対照群のプールされた組織から調製し、特定のｍＲＮＡ（ポリ−Ａ＋）集団を選択するために、３'オリゴヌクレオチドプライマーを使用して逆転写した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、ランダム５'オリゴヌクレオチド（長さ１０塩基対；合計１５０個）、反応緩衝液、Ｔaqポリメラーゼ、および³²ＰdＴＣＰを含むカクテル中で行った。４０回の増幅を行った後、反応生成物を、６％ＴＢＥ−尿素ゲルでサイズ分画し、乾燥してＸ線フィルムに感光させた。得られたｍＲＮＡディスプレイパターンを処置群の間で比較した。６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）− ３−[４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンは、エストロゲンについて観察されたのと同様の、ラット海馬における遺伝子活性化または不活化のパターンをもたらした。これらのデータは、６−ヒドロキシ−２− （４−メトキシフェニル）−３−[４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ] ベンゾ[ｂ]チオフェンが、ヒトにおけるアルツハイマー病に関連する鍵となる脳の領域である海馬において、エストロゲン様の効果をもたらしたことを示している。したがって、有効量の本発明の化合物、特に６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ ]チオフェンおよびその一次代謝物である６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンの投与は、ヒトの患者におけるアルツハイマー病の処置に有用であろう。本明細書に使用される、「有効量」なる用語は、本明細書に記載された状態の症状を緩和することが可能な、本発明の化合物の量を意味する。本発明にしたがって投与される化合物の具体的な投与量は、例えば、投与する化合物の効力、投与経路、患者の状態、および処置する病状を含む、その症例を取り巻く特定の状況によって決定する。典型的な日用量は、非毒性レベルである約５ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の本発明化合物含む。好ましい日用量は、通常、約１５〜約８０ｍｇ／日であろう。正確な用量は患者のための用量を評価する医学的技術の標準的な基準に従って決定される。すなわち最初に低用量を投与し、その後に、所望の治療効果が観察されるまで徐々に用量を増加させる。以下の実施例は本発明化合物の製造をさらに例示するために提供する。これら実施例は添付する請求項が定義する本発明の範囲を限定するようには理解すべきでない。後続する実施例のＮＭＲデータはＧＥ３００ＭＨｚ−ＮＭＲ装置を用いて作製したものであって、特段の記載がない限り、無水のヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドを溶媒に使用した。実施例１［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造工程ａ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（２７．０ｇ、１００ミリモル）のクロロホルム１．１０Ｌ溶液に臭素（１５．９８ｇ、１００ミリモル）のクロロホルム２００ｍＬ溶液を６０℃で滴加した。添加完了後、反応物を室温まで放冷し、真空下に溶媒除去して３４．２ｇ（１００％）の［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．８３〜８５℃。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（３４．００ｇ、９７．４ミリモル）のコリジン６０ｍＬ溶液に４− ベンジルオキシフェノール（３８．９６ｇ、１９４．８ミリモル）および酸化第一銅（１４．５ｇ、９７．４ミリモル）をＮ₂下に添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、無機固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解した。この塩化メチレン溶液を３Ｎ−塩酸（３×３００ｍＬ）、続いて１Ｎ−水酸化ナトリウム（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。この残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解すると白色固体が生成、これを濾取して［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．６２ｇ、１７．１１ミリモル）を回収した。濾液を真空濃縮し、次にシリカゲルの短い床を通過（塩化メチレンで溶離）させてベースライン物質を除去した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて最初に７．１９ｇの［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを灰白色の結晶性固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル８０：２０）して生成物をさらに１．８１ｇを得た。［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの全収率は９．００ｇ（回収した出発物質を算入して２４％）であった。塩基性抽出物は５Ｎ−塩酸でｐＨ＝４まで酸性化し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して１３．３ｇの４−ベンジルオキシフェノールを回収した。ｍｐ．１００〜１０３℃。工程ｃ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ、３．２０ミリモル）の酢酸エチル５０ｍＬ溶液および濃塩酸の１％エタノール溶液１０ｍＬに１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を４０ｐｓｉで２０分間水素化した後、薄層クロマトグラフィーによって反応完了を確認した。この混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して白色固体を得た。粗製生成物をシリカゲル床を通過（クロロホルムで溶離）させた。濃縮によって１．１０ｇ（９１％）の［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４ −ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１２３〜１２６℃。工程ｄ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．１２ｇ、２．９７ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ溶液に炭酸セシウム（３．８６ｇ、１１．８８ミリモル）をＮ₂下に加えた。１０分間撹拌の後、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（１．１０ｇ、１．４８ミリモル）を加えた。得られた混合物を常温で１８時間撹拌した。反応物をクロロホルム／水（各１００ｍＬ）に分配した。両層を分離し、水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて水洗（２×１００ｍＬ）した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフ（２％メタノール／クロロホルム）した。所望の画分を濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、シュウ酸（３１１ｍｇ、３．４ミリモル）で処理した。１０分間撹拌後、白色の沈殿が生成し、これを濾取、乾燥して全収量１．１７ｇ（７０％）の［６− メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２ −（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンをシュウ酸塩として得た。ｍｐ．１９７〜２００℃（分解）。実施例２［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造実施例１で得られたシュウ酸塩を水性塩基と処理して遊離塩基を得た。続いてこれをＨＣｌ飽和ジエチルエーテルと反応させて表記の塩を得た。ｍｐ．２１６〜２２０℃。実施例３［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．９５〜９８℃。実施例４［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］− フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．１８９〜１９２ ℃。実施例５［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ −フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．１９６〜１９８℃。実施例６［６−メトキシ−３−［４−［２−（モルホリノ）エトキシ］−フェノキシ］− ２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．２０８〜２１１ ℃。実施例７［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩（１０．００ｇ、１９．０５ミリモル）を無水塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、８℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素（７．２０ｍＬ、７６．２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を８℃で２．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）に注入して反応を停止し、０℃に冷却した。塩化メチレン層を分離し、残留する固体をメタノール／酢酸エチルに溶解した。水層を５％メタノール／酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物（酢酸エチルおよび塩化メチレン）を全部集めて乾燥（硫酸ナトリウム）した。真空濃縮して黄褐色固体を得て、これをクロマトグラフ（二酸化ケイ素、１〜７％メタノール／クロロホルム）して７．１３ｇ（８１％）の［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．９３℃。実施例８［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造標記化合物を遊離塩基から８０％の収率で製造した。ｍｐ．２４６〜２４９℃ （分解）。実施例９［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造標記化合物をＨＣｌ飽和ジエチルエーテルで対応する遊離塩基を処理して９１％の収率で製造した。ｍｐ．１５８〜１６５℃。実施例１０［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物は実施例３の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．９９〜１１３℃。実施例１１［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例４の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１２５〜１３０℃。実施例１２［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例５の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１３７〜１４１℃。実施例１３［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（モルホリノ）エトキシ］フェノキシ］− ２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造標記化合物を実施例６の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１５７〜１６２℃。実施例１４［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造工程ａ）：６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸の製造６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１８．１３ｇ、０．１１１モル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍＬ溶液に−６０℃でｎ−ブチルリチウム（７６．２ｍＬ、０．１２２モル、へキサン中１．６Ｍ−溶液）をシリンジから滴加した。３０分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（２８．２ｍＬ、０．１ 22モル）をシリンジで注入した。得られた混合物を徐々に０℃まで温め、次に１Ｎ−塩酸と酢酸エチル（各３００ｍＬ）の間に分配した。両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮で白色固体を得、これをエチルエーテル −ヘキサン中でかきまぜた。濾過すると白色固体として１６．４ｇ（７１％）の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸が得られた。ｍｐ．２００ ℃（分解）。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（３．００ｇ、１４．４ミリモル）のトルエン１００ｍＬ溶液に４−（メタンスルホニルオキシ）フェニルブロミド（３．９８ｇ、１５．８ミリモル）、続いて２．０Ｎ−炭酸ナトリウム溶液１６ｍＬを加えた。１０分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィン −パラジウム（０．６０ｇ、０．５２ミリモル）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。次に反応混合物を常温まで放冷すると有機層から生成物が沈殿した。水層を除去し、有機層を真空濃縮して固体を得た。酢酸エチル中でかきまぜて固体を得、これを濾取、真空乾燥して３．７０ｇ（７７％）の［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを黄褐色固体として得た。ｍｐ．１９７〜２０１℃。工程ｃ）：［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（９．５０ｇ、２８．４０ミリモル）の無水塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に室温で窒素ガス下に三臭化ホウ素（１４．２０ｇ、５．３６ｍＬ、５６．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を常温で３時間撹拌した。過剰の氷水に徐々に注入して反応を停止させた。３０分間激しく撹拌後、白色沈殿を濾取し、数回水洗し、次に真空乾燥して８．９２ｇ（９８％）の［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．２３９〜２４３℃。工程ｄ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（３．２０ｇ、１０．０ミリモル）の無水ＤＭＦ７５ｍＬ溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（５．７５ｇ、１７．７ミリモル）、続いて塩化ベンジル（１．７２ｍＬ、１１．０ミリモル）を添加した。得られた混合物を２４時間激しく撹拌した。溶媒を真空除去し、固体の残渣を水２００ｍＬに懸濁させた。白色沈殿を濾取し、数回水洗した。真空乾燥後、粗製生成物をヘキサン：エチルエーテル（１：１）に懸濁した。固体を集めると３．７２ｇ（９１％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１９８〜２０２℃。工程ｅ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１２．５０ｇ、３０．５０ミリモル）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液に窒素ガス下に常温で水素化アルミニウムリチウム（２．３２ｇ、６１．０ミリモル）を少量づつ加えた。この混合物を常温で３時間撹拌し、次にこの混合物を過剰の冷１．０Ｎ−塩酸に注意深く注入して反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を次に数回水洗し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）および真空濃縮して固体とした。クロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム）で８．７５ｇ（８７％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．２１２〜２１６℃。工程ｆ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５０ｇ、２６．４０ミリモル）の無水ＤＭＦ２００ｍＬ溶液に常温で水素化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．５ミリモル）を少量づつ窒素ガス下に加えた。ガス発生の停止後、ヨードメタン（３．２５ｇ、５２．１８ミリモル）を滴加した。反応物を常温で３時間撹拌した。次に溶媒を真空除去し、残渣を水／酢酸エチルの間に分配した。両層を分離し、有機層を数回水洗した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮して９．００ｇ（９８％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］べンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１８０〜１８５℃。工程ｇ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ、２８．９ミリモル）を固体の重炭酸ナトリウム１０．０ｇとともに常温でクロロホルム２００ｍＬに入れた。この懸濁液に臭素（１．５０ｍＬ、２９．１ミリモル）をクロロホルム１００ｍＬ中の溶液として３０分間にわたって滴加した。添加完了後、水（２００ｍＬ）を添加して、両層を分離した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して白色固体を得た。塩化メチレン／メタノールから結晶化すると１０．５０ｇ（８５％）の［６−ベンジルオキシ −２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１４６〜１５０℃。工程ｈ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキシド）の製造標記化合物は工程ｇ）の生成物をトリフルオロ酢酸と塩化メチレンとの混合物中で過酸化水素１．５当量を用いる酸化によって製造した。生成物を酢酸エチルから結晶化させて黄色固体として単離した。ｍｐ．２０２〜２０５℃。工程ｉ）：［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン −（Ｓ−オキシド）の製造前記工程ｉ）の生成物と４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノールとを塩基中で反応させて標記化合物を黄色油状物として得た。工程ｊ）：［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造前記工程ｉ）の生成物を還元して標記化合物を全収率９５％で単離した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１〜５％メタノール／クロロホルム）による精製で灰白色固体を得た。ｍｐ．１０５〜１０８℃。工程ｋ）：［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５０ｇ、１５．０ミリモル）のエタノール／酢酸エチル（５：１）３００ｍＬ溶液に白金黒（１．５０ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．５０ｇ、５５．６ミリモル）および水３０ｍＬを加えた。得られた混合物を加熱還流してＴＬＣで監視した。約３時間後に反応完了と判定し、溶液を常温まで冷却した。反応物をセライト床を通して触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して固体とした。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と５％エタノール／酢酸エチルとの間に分配した。両層を分離し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフ（二酸化ケイ素、１〜５％メタノール／クロロホルム）して６．５０ｇ（９１％）の［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを泡状物として得たが、これはヘキサン中でかきまぜると固体になった。ｍｐ．１７４〜１７６℃。実施例１５ [６−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェノキシ]−２−（４−メトキシフェニル）]ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造実施例１４の生成物をＨＣｌ飽和ジエチルエーテル混合物の酢酸エチル溶液で処理し、続いてエタノール／酢酸エチルから結晶化することによって８５％収率で対応する塩酸塩に変換した。ｍｐ．１５６〜１６０℃。実施例１６［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造工程ａ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造実施例１４の工程ａ）から工程ｇ）までの一般操作法に従って、標記化合物を７３％収率で得た。ｍｐ．２１７〜２２１℃。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン標記化合物を９１％収率で得た。ｍｐ．１２５〜１２７℃。工程ｃ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキシド）標記化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）によって黄色固体として単離した。ｍｐ．１１９〜１２３℃。工程ｄ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン −（Ｓ−オキシド）標記化合物を黄色固体として単離した。ｍｐ．８９〜９３℃。工程ｅ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン標記化合物を９１％収率で得た。ｍｐ．１０６〜１１０℃。工程ｆ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を８８％収率で得た。ｍｐ．１４７〜１５０℃。実施例１７［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造実施例１５で採用した方法と類似の方法で標記化合物を製造して標記化合物を得た。ｍｐ．２１５〜２１７℃。製剤例下記製剤例で「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその塩または溶媒和物を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル剤成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分０．１〜１０００澱粉ＮＦ０〜６５０流動性澱粉０〜６５０液体シリコン３５０センチストローク０〜１５製剤例２：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）活性成分２．５〜１０００微結晶セルロース２００〜６５０二酸化ケイ素１０〜６５０ステアリン酸５〜１５製剤例３：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５〜１０００澱粉４５微結晶セルロース３５ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）４カルボキシメチルセルロースナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュ篩を通し、完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合し、次に米国局方１４メッシュ篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃から６０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュ篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュ篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合後、錠剤製造機で打錠して錠剤とする。製剤例４：懸濁剤成分量（ｍｇ／５ｍＬ）活性成分０．１〜１０００ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｇ安息香酸溶液０．１０ｍＬ矯味剤適量着色剤適量精製水を加えて５ｍＬに調製薬剤を米国局方４５メッシュ篩を通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性のペースト状にする。撹拌しながら安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を少量の水に溶解して添加する。次に十分量の水を加えて必要な容積とする。製剤例５：エアロゾル剤成分量（重量％）活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に注入して残りのプロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。製剤例６：坐剤成分量（ｍｇ／坐剤）活性成分２５０飽和脂肪酸グリセリド２０００活性成分を米国局方６０メッシュ篩を通し、あらかじめ必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに分散させる。次にこの混合物を公称2g容の坐剤金型に注入して放冷する。製剤例７：注射用製剤成分量（重量％）活性成分５０ｍｇ等張食塩水１０００ｍＬ前記成分の溶液を毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈注射する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ポール，スティーブン・マークアメリカ合衆国46032インディアナ州カーメル、ローレルウッド1145番 (72)発明者ナドラー，メアリー・パトリシアアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、アパッシュ・コート6176 番

Claims

【特許請求の範囲】１.以下の構造［式中、Ｒ¹およびＲ²は、炭素原子１〜４のヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；およびＲ³およびＲ⁴は、メチルまたはエチルから独立に選択され、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する窒素原子とともに、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはヘキサメチレンイミノ環を形成する］を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において、うつ病、気分変動、およびアルツハイマー病から選択される中枢神経系疾患を処置する方法。２.前記方法が、そのような処置を必要とする患者においてうつ病または気分変動を処置することを含む、請求項１記載の方法。３.前記方法が、そのような処置を必要とする患者においてアルツハイマー病を処置することを含む、請求項１記載の方法。４.Ｒ¹およびＲ²の両方がヒドロキシである、請求項１記載の方法。５．Ｒ¹およびＲ²の両方がヒドロキシである、請求項２記載の方法。６．Ｒ¹およびＲ²の両方がヒドロキシである、請求項３記載の方法。７．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²が炭素原子１〜４のアルコキシである、請求項１記載の方法。８．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²が炭素原子１〜４のアルコキシである、請求項２記載の方法。９．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²が炭素原子１〜４のアルコキシである、請求項３記載の方法。１０．Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合する窒素原子とともに、ピペリジノ環を形成する、請求項１記載の方法。１１．Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合する窒素原子とともに、ピペリジノ環を形成する、請求項２記載の方法。１２．Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合する窒素原子とともに、ピペリジノ環を形成する、請求項３記載の方法。１３．以下の構造［式中、Ｒ²はヒドロキシまたはメトキシである］を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において、うつ病または気分変動を処置する方法。１４．前記化合物が、６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３− [４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１３記載の方法。１５．前記化合物が、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３ −[４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１３記載の方法。１６．以下の構造［式中、Ｒ²はヒドロキシまたはメトキシである］を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において、アルツハイマー病を処置する方法。１７.前記化合物が、６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−[ ４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１６記載の方法。１８．前記化合物が、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３ −[４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ]ベンゾ[ｂ]チオフェンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１６記載の方法。１９.前記塩が塩酸塩である、請求項１３記載の方法。２０.前記塩が塩酸塩である、請求項１６記載の方法。