TW450816B - Pharmaceutical composition comprising imidazo [1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for the treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia - Google Patents

Description

f 450816 A7 ____B7_五、發明説明（1 ) 本發明有關一種咪唑並〔1，2-a〕肶啶一3-乙 醯胺衍生物之新穎治療用途，其係治療帕金森氏症、帕金 森氏症癥候群、其他錐髖外神經癥候群帕金森氏症陽 性f)、強迫観念-強迫行爲疾病及其他強迫觀念-強迫 行爲癥候群、及額面和皮質下癡呆· 該咪唑並〔1 ，2 - a〕吡啶一3~乙醢胺衍生物係 掲示於EP — B — 005056 3中且具有逋式（I ) 其中

(請先《讀背面之注f項再填寫本r)

訂 經濟部令央標準局貝工消费合作杜印製 、Xt丨，其中X :及X 2佃別 係氫或齒索原子、C 烷氧基、Ci-e烷基或cf3、 CH3S -、CH3S〇2 -或—N02，1Ri 及 r2個別表 示氫原子或直鏈或支鏈Ci_S烷基，其係不經取代或經一 個或多個鹵素原子、羥基、一 N ( Cp4烷基）2、胺甲醢 基或c id 4烷氣基所取代，或烯丙基、或炔丙基、或 c3_e環烷基，或笮基、或苯基’但RaSRs不能同時皆 爲氫•或一 NRiR2表示含有由3個至6個碳原子之雜環 一 A 表示棻基或基團

l·. 或式

N

之雜環，其中X係〇，s，CHOR’或N 本纸浪尺度遥用tilH家梯準（CNS) A4规格（210X297公釐） 4 50 8 1 6 A7 B7 五、發明説明（2 ) 一 R，Ra係氫或笮基，且R係氫、烷基 '或苯基’ 其不經取代或經甲氧基或鹵索原子所取代* 此等咪唑並〔1 ，2 — a〕吡啶一 3 -乙醵胺衍生物

中*具下式（ 乙醯胺特佳 Y )之咪唑並 2 - a〕Jft 淀—3 —

經濟部中央樣率局男工消费合作社印簟 其中 -R a 係鹵索，較佳係氣，或Ci-4烷基； -Y 係鹵素，較佳係氣，或C —4烷基；且 -R 1 及尺2相同或相異且係氫或Ci_4烷基，而若比登 Zolpidem) 〔N N，6 —三甲基_ 2 — (4 — 甲基苯基 )咪唑並〔1 ，2 — a〕吡啶—3_乙醢胺半酒石酸鹽特 性。 本發明亦有關一種藥學組成物，其包含前述活性要索 及至少一種薬學上可接受之輔劑。軍元劑型之該組成物較 佳包含由5至2 Omg活性要素。 若比登〔N，N，6 —三甲基一 2- (4 —甲基苯基 )咪唑並〔1 ，2 — a〕吡啶—3-乙醣胺半酒石酸鹽〕 n煎辱矣僅充作安服薬。治療失眠症時，係於就寢時服 本纸張尺A適用中困國家梂準（CNS )八4規格（210X297公釐）

5 45031 6 A7 B7 經濟部中央棣準局貞工消费合作社印策 五、發明説明（3‘） 用5-20mg若比登。 v— 若比登之吸收迅速且:完合）即使係經口給藥亦然*在 人體內之絕對生物利用率約7 0%。健康自願者口服 l〇mg若比登時，在0. 5 — 3小時後達到尖峰血漿濃 度，而血漿半生期係0. 7—3. 5小時·殘留未鍵結於 血策蛋白質之分率約8% (Thenot et al.，Pharmacoki-net i c s and metabolism of zolpiden in various an i n-a1 species and in humans, in: Sauvanct, Langer and Morse 11 i, Imidazo-pyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988; Depoortere et al., Zolpidem ,a novel non-benzodiazepine hypnotic， I，Neuropha-rmacological and behavioural effects, J. Pharmacol, Exp. Ther·， 237:649-60,1986)* 雖然若比登具有苯並二氮雜革之功效特性•但當劑置 增加時，此者之出現順序不同•產生鎮靜及安眠效果之剤 量逮比產生其他效果所需者低得多（抗驚厥、舒解焦慮及 肌肉鬆她）（Z i vkov i c e t a 1.，P· Bar thou i 1 (Ed.), Insomn i e et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1 9 9 0 )。若比登縮短睡眠開始潛期及夜間醒覺之次數，而 增加整體睡眠時間*弗馬茲尼（Flumazenil)拮抗若比登 之所有功效，如同其對苯並二氣雜革之作用（Depoortere et a 1., Zolpidem, a novel non-bcnzodiazepine hypnotic, I， Neuropharnacological and behavioural effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237:649-60, (請先H讀背面之注$項再埃寫本3T)

- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45081 6 A7 A7 B7 Μ濟部中央標半局員工消費合作社印製 五'發明説明（4) 1 98 6 )·若比登之急性、亞急性及慢性毒性皆最小（J. C. Friedmann, A. Prenez, Safety evaluation of zo1 -pidem, in: Sauvanet, Langer, Morselli, Im idazopyr-idince in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988) o 於患者髗內之安全性研究顯示若比登係安全薬物，其 可能誘發通常與劑置有關之反效果，且可視爲其藥學性質 之延伸•此類反效果包括眩釁、頭痛及紊亂（R. Palmin-teri， G.Narbonnc, Safety profile of zolpiden， in: 厂 Sauvanet, Langer, Horse 11i, Imidazopyr i dines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988) · 若比登與苯並二氮雜草之相異處在於其與ω受體部位 之鍵結具有不合型之趨式》GABA-A受賸複體包含供 GAB Α — Α所用之受體ν供C5 —離子使用之通道及ω 部位（供苯並二氮雜草、咪唑並吡啶、環吡咯酮所用之辨 識部位）。若比登與ω部位相互作用，如用苯並二氮雜革 般地藉著增加C 通道因GABA而開啓之頻率而增強 受體對GABA之反應。大部分苯並二氮雜革對各種ω受 體次常型ω2、ω3)之遘擇性皆較差· 相反地，重酤係指出許多咪唑並〔1 ，2 — a〕吡碇 -3 —乙醯胺（包括若比登及阿比登（alpiclem).)對 ωι(ΒΖι)受體次常型顯示高度選擇性（Langer et a 1. , zolpidem and alpidem：two imidazopyridines with selectivity for ω i- and ω 3_ receptor subty- (請先閱讀背面之注f項再4寫本3Γ)

訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 450816 A7 B7 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印装 五、發明説明（5 ) pes, in： G. Biggio, E. Costa ( Eds. ) , GABA and ben-zodiazepine receptor suptypes, Raven Press, NY, 1990) · 咪唑並〔1，2 — a〕吡啶一 3 —乙醯胺阿比登具 有式（I I)，其中Y及R3兩者皆係氣，而1^及1^2兩 者皆係C 烷基•阿比登顯然具優越之舒解焦慮作用， 且係ίϋι ( Β Ζι)受體次常型之選擇性拮抗劑，亦可降低 黑質網部之活性（G. Mereu et.al., Reduction of reticulata aeurona1 activity by zo1p idem and a 1p-idem , two i m i dazopyr i dines with high affinity for type I benzodiazepine receptor , Eur. J. Pharmacol ,179: 339-345,1990) e 於老鼠及猴類鶄內之體外研究及體內研究顯示若比登 選擇性地鍵結於苯並二氮雜革受體之次常型B Z 1 (ωι) 上 * 髏外進行之研究（A r b i 1 1 a e t a 1 ·，P h a r in a c ο 1 〇 g i c a 1 profile of the i mi dazopyr i d i ne zolpidem at benzodiazepine receptors and c1octrocorticogram in rats, Naunyn-Schmiedeberg's Arch, Pharmacol., 330： 2 4 8 - 2 5 1，1 9 8 5 )及 IS 內者（Z i v k o v i c e t a 1 · , P. B a t h o-u i1 ( Ed)， Insomn i e e t Imidazopyridines，Excerpta Med ica，1990)顯示若比登在誘發由GAB A激能機構所 調節之效果方面，較苯並二氮雜革有效· 在腹部淡蒼《I及黑質網部中發現最高密度之Β Ζι受 IS ( Langer et a 1. , Receptors involved in the aiech- 本纸張尺度適Λ中國國家搮率（CNS > A4规格{ 210X297公釐)~~~

4 5081 6 a7 B7 經濟部中央檫率爲貝工消费合作社印裝 五、發明説明（6 ) anism of action of zolpidem ， in: Sauvanet, Lang-er and Morse 11ί, Im i dazopy r i d i nes in sleep disord-ers, Raven Press, 1 988 )，胲二者係基底神經結之兩個 输出結構*相對地，在另一種中樞神經系統（CNS)結 構中，或係B Z 2受體佔優勢（尾核，被殼）或同時存有 BZ1&BZ2受體（額骨與頂骨皮質、立腦）。 然而*若比登充作安眠藥之已知治療用途及構成本發 明目的者並無任何關連。 現在已發現若比登可治療帕金森氏症、帕金森氏症癥 候群、其他椎髏外神經癥候群帕金森癥候群陽性〃） 強迫觀念一強迫行爲疾病及其他強迫觀念一強迫行爲癥候 群、及額面和皮質下癡呆。 帕金森氏症（P D )之特徴係在黑質緻密部及其在紋 狀證中之多巴胺激導性突出物（尾核及被殼）中出現變性 損傷*該疾病於臨床上之特徴係出現下列三種主要徵兆中 之至少兩種：運動徐緩、值硬、震颤*在百種人口中， PD之罹患率係每1〇〇，〇〇〇人有84至18 7人· 在PD中，紋狀鳢多巴銨激導性神經支配之降低，經 由兩個別俥導途徑（直接及間接）使淡蒼髖之內部區段的 活性過高（Vitek et al.，Soc· Neurosci. Abstracts, 1 9:1 584，1 993),其對下列兩結構具有抑制效果： (a )對立腦前外核而言，造成腦部皮質某些區域之 立腦的刺激減低，尤其是補充運動區（L. Cote, M. D. Crutcher， The basal ganglia, in:E. R_ Kandel， J. 本紙張尺度適用18國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -9 -

4 508 1 6 at B7 經濟部中央#準局貝工消费合作社印« Λ、發明説明（7 ) H. Schwartz, T. M. JesselCEds. )tPrinciplesof Neural Sciences, Elsevier, 1991 ); (b )對橋腦核腳而言，使前庭脊柱及網狀脊柱下行 路徑之刺激降低· 此種在P D內所發現之淡蒼體內部區段之抑制性活動 過度係經由以下兩種俥導途徑達成：（1) '直接f傳導‘ 途徑：此種途徑中，多巴銨具有由〇1受體所調節之刺激 效果*因此，在P D中•伸入淡蒼體內部區段之被般神經 元的多巴胺激導性黑質紋狀镰刺激降低，使內部淡蒼《之 被殼的抑制降低，因此被刺激：（2): ^間接#傅導途 徑：此傳導途徑中*多巴銨具有由D2受藿調節之抑制效 果•因此，在PD中，伸入淡蒼«外部區段內之被殼神經 元之多巴銨澉導性黑質紋狀體抑制之降低，使外部淡蒼體 之披般抑制性增加•而降低外部淡蒼髏對丘腦下核上之外 部淡蒼懂之抑制效果降低；結果立腦下核被刺激，而依序 刺激淡蒼體之內部區段· 多年來，最廣泛用以治療P D之薬物係左旋多巴（ levodopa) (L — dopa)，多巴敍代謝先質，其無法 使血一腦障壁交聯。大部分L_d 〇 p a係於到達CNS 作用部位之前定期代謝•因此，單獨使用之L 一 d 〇 p a 僅有在極高劑S下具有抗帕金森氏症效果；常造成嚴重副 作用（食慾喪失、噁心及嘔吐，起立性血壓過低等）* 因此，常簡便地結合L-d 〇 p a與產生DOPA脫 羧酶之未稍抑制性之薬物•此等薬物（本哲載（bensera- (請先閾讀背面之注意事項再填寫本X*) .)/ 訂 本紙張尺度逋用肀圉國家捸準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） -10 - 4 50 81 6 A7 B7 經濟部中央揉準局工消费合作社印装 五、發明説明（8 ) zide)及卡必_多巴（carbidopa)防止L —多巴於末稍代 謝（即到達CNS之前），因此減低達到療效所锊之L-d 〇 p a劑量·故亦降低前述副作用* PD患者中•長期使用L — d opa治療（即使同時 給予末稍d 〇 p a -脫羧酶抑制劑）經常產生其他令人不 悅之副作用，諸如常見之因對L - d 〇 p a過敏所致之運 動困難（頭、頸及軀幹之舞蹈狀移動）。 使用L 一 d 〇 p a治療之主要缺點係此藥物隨著時間 喪失其對P D患者之原始功效•使用L _ d 〇 p a連績治 療數年後，帕金森症癥候群顯然愈無法以藥物控制*亦常 開始有運動性能之波動（開-關式波動）：、開〃時期： 特徽係在給予L- d 〇 p a後之數小時期間，持績有良好 之運動性能，在全日中與具有運動癥候群加重惡化之特色 之 ''關^時間交替。在開始以L 一 d 〇 p a治療之前，未 發現此種開關效應· L — d 〇 p a於PD患者體內渐進式地喪失功效之情 況產生數個複雜之治療問題》已有人提出使用可能最低劑 童之該薬物開始給藥對此情況有所幫助。然而，現在正在 討論於疾病早期完全使用L - d 〇 p a之適當性· 多巴胺促進藥物（溴克瑞汀（ bromocriptine )、 里蘇瑞（lisuride)、波者賴（pergolide))直接作用 於多巴胺激導性受體上，且可能取代L — d 〇 p a ，其亦 可與之結合使用者。然而，多巴胺-促進藥物亦產生主要 副作用（精神性紊亂，噁心、囁吐、血壓過低、紅斑性肢 ¥紙張纽適用中081家揉準（〇阽）八4胁（21(^297公釐)' " (請先Μ讀背面之注f項*填寫本I·)

45081 6 A7 B7 缠濟部中央梂率局WC工消费合作社印11 五、發明説明（9 ) 痛病）·如同L_dopa，此等效應足以使該治療拥置 不同* P D之蕹物物治療中之研究目前正檢視下列種類之蓽 物：新穎之多巴銨激導性促進劑、兒某酚一〇 -甲基一轉 移酶抑制劑，谷胺醯胺激導性NMDA受髖之拮抗劑、谷 胺酸蘸釋放抑制劑（D. B. Caine, Treatment of Parkinson’s Disease, N· Engl. J. Med. ， 329:1021-1027， 1993) · 先前已有人提出，理論上作用於GABA激導性系統 之藥物對 PD 具有價值（J. Jankovich, C. D. Marsden, Therapeutic strategies in Parkinson’s disease, in; J. J an kov i ch, E. Tolosa ( Eds. )，Parkinson's disease and movement disorders, Urban & Schwarzen-berg，1 988 ) *然而·顯示此等藥物可實際證明有效之實 驗證據極少。有個別之記錄顯示在經予據推側會降低 '衰 弱^·效應之GABA促進劑普加拜（progabide)後， PD患者體內有些微有利之效應產生（K. J. Bergman, Progabide: a new GABA-mimetic agent clinical use, Clin. Neuropharmacol., 8:6-13,1985) e 近來，亦有記錄顯示新穎之神經外科研究，可在P D 患者體內誘發後腹部淡蒼《之趨異髖性損傷（Lai tinen et a 1., Lekse1Γ s posteroventra1 pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease, J. Neurosurg ·， 76:53-61, 1992; Iacono and Lonser， Reversal of 本紙張尺度通用t SB家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ' (请先Μ讀背面之注$項再填寫本Ϊ-) Φ -. 450 8 1 6 a? B7 經济部中央揉率局—工消费合作社印«. Λ、發明説明（ίο) Parkinson's akinesia by pallidotomy, Lancet 343: 418-419, 1994)。此項研究顯然較胚胎組織移植物更爲有 效，且可全面改善該疾病之三個主要癥候（運動困難、偃硬 、霣顫）* 此法之治療效果係因由淡蒼體內部區段所產生之，且 定向至（a )在一隻手上之立腦（前外側核）及（b)於 另一手上之橋腦腳核（J. E. Hoover, P. L. Strick, Multiple output channels in the basal ganglia, Science 259:819-821,1993)· 發明者首先係在將處方之若比登當作睡眠誘發劑之 6 2歲女性患者身上發現若比登治療帕金森氏症之效果* 該患者已罹患帕金森氏症多年，且亦已於約兩年前出現強 迫観念-強迫行爲及癡呆，其係於在半腦之外殼中之皮質 下局部缺血性腦血管損傷所致。該患者所具之精神損壤可 定義爲皮質下癡呆，特徵同於額面癡呆（M. A. Albert et a 1., The 'subcortical dementia# of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosur. Psychiat， 37：121-130, 1974; R. D'Antona et al., Subcortical dementia, Frontal cortex hyopmetabo1i sm detected by positron tomography in patients with progress i-ve supranuclear palsy, Brain 108:785-799, 1985) * 強迫觀念一強迫行爲之主要特徵係特定語言覆誦（在一天 中之大部分時間皆強迫性地重覆某些字或辭）* 應強調強迫觀念-強迫行爲疾病如同帕金森氏症一般 本紙張尺度適用中國«家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐)~~ ~~ -13 - (請先《讀背面之注意事項再填寫本Jr) 4508 1 6 經濟部中央梯準局Λ工消费合作社印製 五、發明説明（11) ，似乎亦因涉及基底神經結之神經俥導途徑官能障礙所致 (J. L. Cummings, K. Cunningham, Obsessive-compulsive disorder in Huntington’s disease, Biol. Psychiatry 3 1:26 3-270, 1 992.; Laplane et al., Obsessive compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112: 699-725’ 1989)。 給用10mgg比登後•患者無嗜睡跡象，但帕金森 氏症癥候群（運動困難及僅硬）及強迫觀念-強迫行爲癥 候群，（語言覆誦停止）皆有明顯改善。患者亦顯示某程度 之辨識力改善，癡呆癥候群令人意外地緩解。 於此患者身上進行以安慰劑對照之雙盲點研究*以評 估各種物質對帕金森氏症及強迫觀念行爲癥候群之可能效 果。 若比登係分兩次給藥，且產生相當於L-d 〇 p a之 抗帕金森氏症效果，係B Z部位之促進劑•但對8 21受 體無選擇性之藥物，諸如托若稜（triazolam)(半生期 短之苯並二氮雜革）及若比登克隆（環吡咯酮）則對帕金 森氏症癥候群無效果。 分兩次給槊之若比登同時消除強迫觀念及強迫行爲癥 候群•並於神經性精神病試驗中明顯改善辨識性能，幾乎 完全緩解了瘦呆* 相對地，L_d 〇 p a及若比克隆皆對強迫行爲或辨 戮性能無任何影響*托若稜僅對強迫行爲及辨識性能有輕 本紙張尺度適用中國两家揉车（€：^)八4规^(2丨0)<297公漦) <請先W1I背面之注$項再填寫本I-) -訂. eK. -14 - 45 0 8 1 6 經濟部中央揉準局Λ工消费合作社印氧 Λ、發明説明（l2) 微效果。 首次觀察之結果•於1 〇個已被臨床診斷爲串有P D 之患者身上’進行以安慰劑對照之雙盲研究，使用Ward 及 Gibb規則（C. D. Ward, ff.R.G. Gibb, Research diagnostic criteria for Parkinson* s disease. Adv. Neurol·， 53:245-249， 1990)。 PD患者組之人口統計及臨床特性列於表1 * P D組之特性 總數 η = 1 0 性別比（m/f) 3/7 平均年齡（SD) 69.9(12.0)年 平均疾病期（SD) 9. 0(6. 8)年 平均 Hoehn - Yahr 計分（SD) 2 . 9(1. 2 ) 使用 U n i f i e d P a r k i n s ο η ’ s D i s e a s e R a t i n g S c a 1 e (UPDRS— I I I ) (S. Fahn, R. L. Elton,United Parkinson's Disease Rating Scale Developmental Commitee， United Parkinson’s Disease Rating Scale, in: S. Fahn et a 1., Recent developments in Park i n-son*s disease, MacMillan, 1987)。之運動檢驗部分評 估運動現象之嚴重性。根捸文獻中之現行規則，運動改善 在UPDRS—I I I中等於減少2096計分之遮斷值時 本紙張乂度通用中國S家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -15 -

45081 6 經濟部t央標準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（l3) ，視爲明顯，（T. Gasser et al., Apomorphine test for dopaminergic responsiveness in patients with previously untreated Park i nson* s disease, Arch, Neurol· 49:im- 1 1 34, 1 992 )。 若比登給薬之單一口服劑量l_〇mg *於給藥後1小 時評估效果*結果於於表2 · 吾人發現若比登與安慰劑不同地，在所有P D患者組 中，皆明顯改善運動癥候群* PD患者組於UPDRS — I I I上所得之計分 U P D R S - I I I計分： 平分值（S D ) 安慰劑 基線 給藥後1小時 改善％ 若比登 基線 給薬後1小時 改善％ 41.1(21.9) 40.4(21.4) p = n.s. 0.8(7.1) 43.5 ( 22. 1 ) 33.9(18.2) p<0. 009 19.4(20.7) 統 If·方法：Wi 1 coxon Signed Rank Test 吾人結果特別顯示在10個患者中有6個•若比登對 帕金森氏症癥候群產生0%之明顯改善*於對應者內 本纸法尺度逍用t國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先《讀背面之注f項再填S本r) _ 16 — A7 B7 4508 16 經濟部中央揉丰局貝工消费合作社印装 Λ、發明説明（14) 所評估之改善百分比介於2 1%及6 5%之間。 對若比登反應較佳之患者髓內顯示對僵硬、運動不隹 及運動遲緩之改善，而對姿勢及步態有正面效果·亦改善 臉部表情及靜止和姿勢振顫。 此時個別分析兩副群P D患者之性能，即，若比登對 應者及非對應者（表3)。 g__a_ 對應及非對應PD患者之UPDRS — I I I計分 對應者 非對應者 安慰劑 基線 44.0 ( 22.8) 36.7(23.1) 1小時後 43.2 ( 23.7 ) 36.2 (20.0 ) 改善％ 2.3(7.5) -1.5(6.9) 若比登 39.5(21.7) 基線 46.2(24.0) 39.2(21.4) 1小時後 30.3(16,8) 0.6(5.9) 改善％ 31.9(16.7) 統計法：kolmogorov - Smirnov 分析結果顯示對應副組中運動改善之平均百分比係 31. 9%，而非對應組則係0. 6%。 兩副組患者之年齡、疾病期或P D嚴重性差異皆不明 -17 - 本纸張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注f項异填*本Jf) Φ. 訂· Λ.. C卜· 4508 1 6 A7 B7 經*部-6-央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（15) 顯（表4 )。 ^ 對應組及非對應組P D患者之特色 對應組 非對應組 (η = 6 ) (n = 4) 年齡 68. 0(13.9) 72.7(9.6) p-n. s. 病期 10.0(8.4) 7.5(4.2) ρ=η·s. Hoehn-Yahr 3.0(1.1) 2.7(1. 5) ρ=π.s. 統計方法：Kolraogorov-Smirnov 儘管如此，雖差異不大，但對慜組之平均疾病期較長 且嚴重性較髙•兩組間疾病期之差異平均2 5 % ·若使用 Hoehn - Yahr檫度計算則嚴重性係（0 % )若基於 UP DRS — I I I於基線狀況下所得之截面積（即未處 理）計算，則係14.5— 16.6%。 吾人試樣中PD患者數童有限•可能無法在兩副組 PD患者中確認不用之臨床或人口統計學特性（若比登之 對應組及非對應組）· 然而，令人感興趣的是發現在4個最嚴重之患者中有 3個（患者編猇1，2，1 0)且6個較不嚴重之患者中 有3個之*動癱候群獏得明顯改善（患者準號3、4、7 )·無明顯改善之4個患者中，有3個具有溫和PD (患

本纸張尺度適用中國•家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -18 - 89. 8. 08 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 450816 Α7 Β7 五、發明說明（) 者編號5、6、8)且一個具嚴重之PD (患者編號9)。 兩個嚴重病患（編號1及2 )於雙盲條件下亦給予單 一劑量的250毫克L-dopa及25毫克的卡必多巴*若比登之 抗帕金森症效果實質上比得上兩情況下之L-dopa者（患者 編號1之改善：若比登=+29. 5%»L-d〇pa= +26. 6%;患者編號2之改良：若比登=+65. 2 %，L — dopa= + 69%)。患者編號 1，2 及 7 亦 長期地以若比登治療（高達4年）：產生令人滿意之結果 ，於UPDRS計分中之改善範圍由2 7%至5 2% ·此等患 者經口給予高達5 0-6 Omg/日之薬物，分成3次或 4次日劑量》因此，該藥物於此等條件下具一有效的之抗 帕金森症作用，而無明顯之副作用（尤其無嗜睡現象）· 令人感興趣的足若比登在10個患者中有6個無嗜睡 現象。尤其，在四個最嚴重皐者身上有三個無嗜睡現象· 在四個患者身上發現強度不同之嗜睡現象：其中一個患者 (編號3 )僅具溫和之嗜睡現象，而其他兩者（編號4及 6)顯示中度嗜睡性，但此者在UPDRS之運動試驗期 間無法防止其協力操作*最後，患者編號9具有嚴重之 PD，具嚴重之嗜睡情況，而使其難以在UPDRS之運 動試驗中共同操作。 此種臨床研究之結果顯示至少在P D患者之次群數中 *若比登可充作帕金森氏症藥物* 在對若比登缺乏反應之5、6、8及9號患者中，應 本紙張尺度適用中國國家標準(⑽Μ規格⑽_

450Q]6 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 五、發明説明（17) 強調即使是L — d 〇 p a緊急給予具不同嚴重性之PD患 者群時•在約2 0%患者中仍無法明顯改善運動癥候群。 此非對應組對緊急給藥之百分比仍髙於患中度P D之患者 (A. J. Hughes, A.J. Lccs, G.M. Stern ,Apomorphin-e test to predict dopaminergic responsiveness in Parkinsonian syndrones, Lancet 336 ( 2) :32-34, 1990)。 因此，可假定咪唑並吡啶對可能具有更嚴重疾病形式 r 之帕金森氏症患者次群特別有效*所發現之唯一副作用係 嗜睡，但此者非常態且強度變化*亦令人意外的是安眠藥 若比登應具有極小（若有）之睡眠誘發效果，至少在PD 患者次群中如此。 在老鼠髖內，使用cainate誘發實驗條紋損傷後， 在淡蒼體、黑質網部及內脚核內發現苯並二氮雜革之鍵結 增加(Pan et, a 1. , Character i zat ion of benzodiazepine receptor changes in substantia nigra, globus pa 11i dus and entopeduncu1ar nucleus after striatal lesions, J. Pharmacol, Exper, Therapeutics, 230： 768- 775，1 984 )。可假定在PD中，亦可將在淡蒼體及 /或黑質網部中之BZ受體向上調整，而增加對GABA _ B O Z受體促進劑之反應•此等結構對P D之疾病生理 學而言係決定性者，在睡眠誘導中則不具明顯角色•在淡 蒼體內部區段及/或黑霣網部中之向上調節現象一方面可 說明P D中之若比登療效，另一方面，實際上，在PD患 本紙張尺度逍用中國國家揉準{ CNS ) A4规格（210X297公釐)~ -20 - (請先閱讀背面之注$項再填寫本Γ) 4508 1 6 A7 B7 it濟部中央揉準局負工消费合作杜印*. 五、發明説明（18) 者髖內，若比登可能不具誘導睡眠之效果，或至少安眠效 果低於在正常人身上所一般發現者· 理論上 > 在若比登誘導淡蒼體內部面段之選擇性抑制 之藥學效果，及後腹部淡蒼球切開術形式之神經外科效果 間，亦可引出令人感興趣之同質物*兩種治療形式皆可對 P D之所有主要癥候群具有療效。顯然，藥物治療已對L 一 d 〇 p a無反應之P D患者之有效代用形式之利用性（ 基於給予若比登），在某些情況下顯示了可避免神經外科 之危除及複雜性之逋當解決方式* 吾人亦於具有 Steele-Richardson-Olszewski 癥候 群之5 9歲患者身上進行以安慰劑對照之雙盲研究（進行 性核上麻痺）。此雄性患者已罹患此疾病4年*經口給予 若比登（1 Omg)時•改良數種臨床擞候，諸如構音困 難、核上垂直及側向視線麻痺、運動不能及運動徐緩、姿 勢安定性及步驟· 在UPDRS-I I I上之患者計分（考慮Steele-Richardson-Olszewski 癥候群之許多運動癥候群） 介於 3 9 (無藥物之基線）至2 6 (給予若比登後），顯示明 顯之運動改善（ + 33%)，而給予安慰劑後於 UPDRS — I I I計分中之改善不明顯（ + 5%)。 此項觀察之重要性在於Steele-Richardson-Olszewski癥候群患者極少對藥物治療有反應（A，J. Hughes, A. J. Lees, G. M. Stern, Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in Parkins- <锖先閩讀背面之注意事項再填寫本Jr) 本纸張尺度適用中國囲家棣準（CNS > A4洗格（210X297公釐） 4 5 0 8 1 6 A7 B7 經濟部中央榉準局貝工消费合作杜印製 耳、發明説明（l9) on i an syndromes, Lancet, 336 ( 2 ) : 32-34, 1 99 0 ) * 近來對 S t e e 1 e - R i c h a r d s ο n - 01 s z e vr s k i 癥候群患者 之腦部組嫌的post-Bortera研究顯示紋狀體及淡蒼髏中 GABA 激導性傳導降低（R. Levy et al.,Alterat ions of GABAergic neurons in the basal gang 1ia of patients with progress i ve supranuclear palsy : an in situ hybridization study of GADβτ messenger RNA, Neuroloy 45:1 27-1 34，1 995 ) · 相同研究證實選擇性地 作用於基底神經結之GABA激導性系統之GABA激導 性促進藥物，具有治療 Steele-Richardson-Olszewski 癥候群患者之潛在價值*吾人於81:^16-1^(：11&1'(13〇11-Olszewski癥候群中觀察到之效果可根據若比登作用於淡 蒼體內部區域及黑質網部-即包括基質神經結之傅導途徑 的GAB A激導性输出結構一之事實而說明*換言之，若 比登因爲可作用於紋狀體|下游#且而與傳導途徑有關之 結構上，故於帕金森氏症陽性之狀況中較L_ d 〇 p a有 效。 就此類預備臨床發現及前述病理學考纛而言，若比登 可能不僅於P D及績發性帕金森氏症癥候群具有某個程度 之功效，於其他錐髖外神經癥候群，諸如歸類爲·帕金森 氏症陽_性#標題下者亦然，其中Steel e-Richardson-Olszewski癥候群即其中一種· ''帕金森氏症陽性"用於 具有各種除錐體外神經及帕金森氏症癥候以外之各種癥候 群且可能係各種結構（基底神經結、黑質及其他腦部結構 本紙尺度ΐϊ用中國a家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） ' -22 - <请先《讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央楯準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2〇) )損害後績發之疾病*歸類於^帕金森氏症陽性I標題下 之癥候群包括 Steele-Richardson-Olszewski 嫌候群、 皮質-基底神經結變性、多系統萎縮、威爾森氏症、 Hallervorden-Spatz症、亨丁頓氏症及神經棘細胞症。 已證實在亨丁頓氏症（HD)中，GABA激導性神 經元有選揮性之損失，諸如針對淡蒼體及黑質網部之內部 和外部面段之紋狀體抑制性突出神經元。該次群G A B A 激導性胂經元之選擇性神經變性視爲舞蹈病及眼球運動異 常（HD之早期特性）之似合理說明（R. L. Albin, Selective neurodegeneration in Huntington's Disea-se, Ann, Neurol. 38 : 835-836，1 995 )。而先前已有人 建嫌於HD患者體內有利於G A B A激導性傅遞之策略 (R.D. Adams, H, Victor, Principles of Neurology, McGraw-Hill, 1 985 ) ·然而，使用GAB A模擬藥物治 療HD目前爲止僅獲得有限之成功。 根據前述病理性考量及吾人對帕金森氏症隣性之預備 數據，咪唑並吡啶（包括若比登）可成功地治療HD之運 動及辨識性癥候群。咪唑並吡啶類中，選擇性公^促進藥 物（如若比登及阿比登）實際上可視爲對基底神經結中之 GABA激導性系統具有特異性之GAB A激導性促進劑 。因此，就選擇性GABA激導性神經元之損失而言，咪 唑並吡啶可於HD中表現代用治療法•可恢復淡蒼體及黑 質網部之抑制效果/ 因此，若比登具有下列價值： (請先閲讀背面之注$項再填寫本1) 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7450 81 6 Β7 «濟部中央梯準扃貞工消费合作杜印装 五、發明説明（21) (1)罹患PD及帕金森氏症之患者係有各式各樣之 成因（感染因子、毒性因子、藥物、頭部損傷、血管及腫 瘤損傷等），PD及帕金森氏症兩情況下若比登皆可用於 (單獨或與L — d 〇 p a或多巴胺促進劑）已對L 一 d 〇 p a或多巴胺促進劑無反應之患者（例如疾病晚期） ，亦可用於已因副作用而中斷此等薬物之治療的患者： (2 )具有其他錐體外神經癥候群之患者，諸如歸類 爲 ''帕金森氏症陽性 ，即 Steele-Richardson-Olszeffs-ki癥候群（進行性核上麻痺）、皮質-基底神經結變性 、多系統性萎縮（Striatonigral變性、Shy-Drager痛候 群、橄攬體橋腦小腦變性）、威爾森氏症 、Hallervorden -Spatz症、亨丁頓氏症、神經棘細胞症· 如前述者，自發性帕金森氏症有各種帕金森氏症癥候 群或可在各種因子之後繚發之帕金森氏症形式（感染因子 、毒性因子、藥物、頭部損傷、血管及腫痏損傷等）。 近來，在良身注射美伯利定_( meperidine)同質物之 薬癱者身上發現帕金森氏症形式，其非法合成係產生 MPTP 及 MPPP · 實際上，1 一甲基一 4 —苯基一 1 ，2，3，6 —四 氫吡啶（MPTP或N-MPTP)及1 —甲基一 4 —苯 基-4 一丙氧哌啶（MPPP)係選擇性地破環黑質中之 多巴胺激導性神經元，並於人類及其他靈長類中誘發帕金 森氏症癥候群，其臨床、吻合病原及生化現象及藥物反應 類似自發性帕金森氏症（Davies et al., Chronic Park- 纸張尺度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐)~~ -ώ4 - (請先閱讀背面之注f項再填寫本 4 5 0 8 1 6 A7 B7 «濟部中央揉率局負工消费合作杜印裝 五、發明説明（22) insonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues, Psychiatry Res. 1,249-254( 1 9 7 9 ); Langston et a 1., Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, Science 219, 979-980 (1983); Burns et al., A primate model of parkinsonism; Selective destruction of dopaminergic neurons in the pars conpacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-l,2,3 ,6-1etrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80，4546-4550, July 1 983 )。 自發性帕金森氏症及由MP T P所誘發之帕金森氏症 之間之相似點（B u r n s e t a 1. , T h e n e u r 〇 t ο X i c i t y. 〇 f 1 -methyl-4-phenyl-l,2,3,6,-tetrahydropyridine in the monkey and oan, Can. J. Neur. Sci. 11, n. 1 ( supplement), 1 66-1 68, February 1 984 )。造成帕金森 氏症係由毒素所誘發之理論。 雖然本發明之目的並非必要提供成躓應任何一種若比 登在治療帕金森氏症時之效果之理論說明，但可提出以下 理論· 若比登與苯並二氮雜革不同地，同時選擇性抑制（a )淡蒼體之內部®段及（b)黑質網部· (a )由若比登所誘發之淡蒼體內部區段之抑制，藉 著立腦及橋腦腳核兩者之內部淡蒼證而減低過度抑制；而 激發捕充運動區域及下行網狀脊柱和前庭脊柱路徑· -25 - 本纸浪尺度適用中國國家揉準（CNS Μ4规格（210Χ297公釐） <請先Η讀背面之注$項再4寫本貧) 4 50 8 1 6 A7 B7 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印製 五、發明説明（23) (b )由若比登所誘發之黑質網部之抑制藉立腦（腹 側核）黑質網部狀低抑制，而刺激哺乳動物區· 吾人亦發現若比登可治療強迫觀念-強迫行爲病症· 其他強迫觀念-強迫行爲癥候群及額面和皮質下癱呆· 強迫観念—強迫行爲疾病（OCD)係一種精神病， 特徵係強迫觀念重複出現（重複性思想或概念）及強迫行 爲（重複行爲，通常係強迫觀念所致）· 根據與一般人口中超過18歲之患者之訪談|調査發 現之OCD之週期或感率係介於1. 9及3%間（L. L. Judd, L. Y. Huey, in: Harrison’s Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 1987)。 強迫觀念一強迫行爲疾病之病理學中，特別重要之角 色係由涉及基底神經結（尾核、被殼及淡蒼體）、立腦及 額面腦皮質。傳導途徑之官能障礙所扮演（Hymas et a 1. , The neurology of obsessional slowness, Brain, 114: 2203-2233, 1991; J. L. Cummings, K.Cunningham ,Obsessive-compulsive disorder in Huntington's Disease, Biol, Psychiatry, 31: 263-270 ,1992; D. Lap 1 ane et a 1. , Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal gang 1i a lesions, Brain, 1 1 2 : 699-725, 1 989 ) * 0 C D患者通常可藉單光子放射電牖斷層掃描（ SPECT)及陽電子放射断層撤描（PET)偵測腦代 謝及流動之變化，尤其是額葉及基底神經結內（L. R. 本紙張尺度適用_困國家標準（〇呢）八4规格（210父297公釐) " ' -26 - (請先《讀背面之注$項再塢寫本If) 450816 經濟部中央樣準局貝4消费合作社印簟 A7 £7_ Λ、發明説明（24) Baxter et a 1., Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder： a comparison with rates in unipolar depression and in normal controls, Arch, Gen. Psychiatry, 44:211-218, 1987 ) · 己有數個研究顯示0CD或類似強迫觀念-強迫行爲 癱候群亦於患者體內出現大多數影響基底神經結之神經性 癥候群（Laplane et al·，Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain, 112： 699-725,1989; Hymas et a 1., The neur 1 o1gy of obsessional slowness, Brain, 1 14 : 2203- 2233 ,1 991 ) ·該種神經性癥候群包 括Gilles de la Tourette癥候群、毒性及缺氧性腦疾、 自發性帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、Sydenham’s舞蹈 症、亨丁頓氏症· 5 —羥色胺再攝取抑制劑（克洛米普明（chloriaip-ramine) ' 弗路西汀 （ fluoxetine) 目前視爲用於治療強 迫觀令一強迫行爲疾病之最有效藥物（J. Anath，eld i pram i nc ： an anti-obsessive drug, Can. J. Psychiatry, 31^253-258, 1986; R. Fontanine, G. Chouinard, An open clinical trial of fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder, J. Clin. Psychopharmacol.，6:98- 1 01,1 986 ) * 有關此等藥物效. 果之發現係5 —羥色胺激導性系統與強迫觀念一強迫行爲 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）~ ' -27 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本r) Φ 訂 -----F·.. 4 5 0 8 ] 6 A7 B7 經濟部中央揉準局属工消费合作社印策 五、發明説明（25) 疾病病原有關之主要間接證據（In sel et a 1.，Obsessive -compulsive disorder and serotonin： is there a connection?,Bio1. Psychiatry ,20:1174-1188,1985) o 通常，苯並二氮雜革對0 C D之主要癥候群的影響極 小 ’（P. T. Lelliot, W· 0 ilonteiro, Drug trea-tment of obsessive-conpu1 sive disorder, Drugs, 31:75-80, 1986; T. Perse, Obsessive-compulsive disorder： a treatment review, J. Clin Psychiatry, 49： 48-55, 1 9 88 )。於對數個患者進行之研究中*發現克洛那札盤 (clonazepam)對〇.CD患者具有某些益處（W· A. Hewlett et a 1., Clonazepam treatment of obsessions and compulsions, J. Clin. Psychiatry, 51 :158-161, 1990) *該槊物以重複劑置給藥達數個月之時間*開始處 理後一至兩週觀察該項優點。作者強調此種苯並二氮雜革 不平常，因其影響5 _羥色胺激導系統，雖其機構未完全 已知（Wagner et a 1 ：, Clonazepam-induced up-regu 1 a-t ion of serotonin-1 and serotonin-2 binding sites in rat frontal cortex, Adv. Neurol. 43:645-651, 1986) · 吾人根據I精神疾病之診断及統計手冊，修訂第3版 ^ ( D S Μ 111-11)(美國精神病協會，1^311丨1^- t on D. C. 1987)檢驗九個患有〇 CD之患者，其已經口 給藥單劑1 0 m g若比登· -28 _ 本纸張尺度適用中國國家榣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注f項再填寫本霣) 4508 16 A7 B7 經濟部中央揉率局Λ工消费合作杜印«. 五、發明説明（26) OCD患者之人口統計及臨床特性係列於表5中。g_ 0 C D組之特徽 總數 η = 9 性別比（m / f ) 4/5 平均年齡（SD) 49.6(22.1)歲 平均疾病期（SD) 9· 2(9· 6)年 於八個患者身上進行以安慰劑對照之雙盲研究；一個 患者於開放條件下給第（第9號）。. 使用Yale-Brown標度（由0_40)評估疾病之嚴重 性(Goodmann et a 1. , The Yale-Brown obsessive-compulsive scale, Arch. Gen. Psychiatry, 46 ： 1006-1011,1989 ) *標度改善2 5 則視爲明顯（Liebowitz 等人，J · C 1 i n. P s y c h o p h a r m a c o 1.，9 : 4 2 3，1 9 8 9 ) ·其中 四個患者（第1，2，3，4號）之OCD未併發神經性 疾病，視爲僅顯示精神病者•然而，其他五個患者中， OCD併發神經性疾病：患者第5號亦具PD，患者第8 號中度癡呆且患者第0、7及9號有帕金森氏症癥候群及 癡呆（6號患輕度，而其他兩者嚴重）* 所有四個癡呆患者中，精神損害皆可歸類爲皮質下癡 呆，特徵類似額面癀呆者（M. A. Albert et a I.，The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosur. Psychiatr., 37:121-130 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐）.. -29 - <婧先閲讀背面之注f項再填寫本3Γ) 4508 1 6 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（27) ,1974; A. J. Lees, E. Smith, Cognitive deficits in the early stages of Parkinson's Disease, Brain, 1 0 6:257-270,1 983 )。之個具有更嚴重之智力損害的患 者中（第7，8及9號），僅可使用Yale-Brown檩度與 強迫行爲之部分評估（範園0 — 20) »給薬後1個小時 評估效果•表6顯示在給予安慰劑或若比登之前或之後， 於雙盲條件下硏究之8個患者於Yale-Brown檫度上所得之 計分* * 雙盲研究中OCD患者（第8號）於Yale-Brown標 度上所得之計分 Y— BOCS計分 安慰劑 基線 給薬後1小時 %改善度 若比登 基線 給藥後1小時 %改善度 平均值（S D ) 20.7(6.9) 19.5(6.4) p = n.s. 4.9(15.2) 22.0(7.6) 9.5(6.8) p<0. 006 60.3(16.9) 統計方法：filcoxon 癥候試驗 本紙張尺度逋用中國國家標窣（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閩讀背面之注f項再稹寫本k) -30 - 4 50 81 6 A7 B7 經濟部中央揉準局貞工消费合作杜印家 五、發明説明（28) 此種皞床研究之結果顯示若比登在所有8個0 C D患 者體內產生明顯之症狀改善•患者之改善百分比範園由 3 3%至9 0%。僅有第2號患者對安慰劑顯示明顯反應 (32%改善）；然而，即使係此患者，由若比登所產生 之改善仍大幅高於由安慰劑所產生者•在開放條件下具有 嚴重癡呆且給予若比登之第9號患者顯示3 3%改善度* 具有前額型皮質下瘍呆之臨床癥候之四個◦ C D患者 中有三個（第6、7及8號患者），單劑口服10mg若 比登明顯改善癡呆之臨床癥候。 於嚴重智力損傷之第7號患者中進行以安慰劑對照之 雙盲神經性精神病研究*給予若比登後，於語言記憶、結 構行爲及演繹智能之試驗及對額面損害敏感之試驗中顯示 明顯改良。於Mini-Mental State檢驗中之計分（M. F. Foist.e in et a 1., Mini- Mental State： a practical method for grading the mental state of patients for clinician, J. Psychiat. Res, 12:189-198 , 1975 )由基線（無薬物）狀態下之1 0 (較差性能）至給予若 比登後之22(1Omg經口），意指性能就其年齡及教 育程度而言係介於正常範園內。相對地，給予安慰劑後之 計分爲8。因此第7號患者意外地幾乎完全舒解癡呆之癥 候* 輕度智力損傷之第6號患者於雙盲條件下比較若比登 及安慰劑·顯示識別功能，尤其是注意功能有臨床上之改 善，而舒解嫌呆*其於M i n i - M e n t a 1 S t a 1: e檢驗（ 本紙ft又度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X 297公釐1 (請先聞讀背面之注ί項再樓«本貧) -31 - 4508 1 6 A7 B7 經濟部中央橾準扃貞工消费合作社印装 五、發明説明（29) MMSE)中之計分由17(無藥物狀態之基線）增至 2 4(經口給予l〇mg若比登後），意指就其年齡及教 育程度而言，係介於正常範圍內之性能*相對地，給予安 慰劑後，其計分係18* 具有中度智力損傷之第8號患者之識別功能，尤其是 注意力功能中顯示臨床改善，並部分減輕癡呆· 9個0 C D患者中之7個無嗜睡症狀。其餘2個則有 溫和之嗜睡現象•數個OCD患者（第4，5，6，7， 9號）長期經口給予若比登（劑童介於2 0及6 Omg/ 曰間），所有情況下之薬物皆對強迫觀念及強迫行爲癥候 群產生明顯且持綾之改良（Y — BOCS計分之降低範園 係由30 %至80%)。 0 C D患者中，若比登之效果可能係因皮霣_紋狀賺 ——淡蒼球~立腦傅導途經中淡蒼體內部區段受到抑制，如 前所假設者（T · R. I n s e 1，T 〇 w a r d a n e u r 〇 - a n a t 〇 m y 〇 f obsessive-compulsive disorder, Arch. Gen. Psych i-atry，49: 739-744, 1 9 92 )。 此等結果就兩方面而言極令人感興趣：（a) OCD 患者體內，若比登可改善強迫觀念及強迫行爲癥候群，即 使係單一劑置後亦然•與5 -羥色胺激導性抗抑鬱劑在得 到效果之前需重複給藥數週之情況不同：（b)所得之治 療效果顯示GA B A激導性系統，其中皮質-紋狀體-立 腦傳導途徑可於0 C D之病理中扮演某一角色· 有趣地是0 CD皮質下癡呆（特徵同於額面癡呆）之 本紙張尺度適用中國國家揉準（ CNS ) A4規格（210X297公釐)~~ " (請先H讀背面之注f項存凑寫本Γ) 4508 1 6 A7 B7 五、發明説明（30) 患者體內對若比登之治療反應係藉改善辨識功能而達成· 某些罹患皮質下癡呆（第6及7號）中•若比登長期經上 給薬（劑置由30至60mg/日），於識別缺陷中產生 明顯持績已改善（MMS E計分之增置係由4 0%至 9 0%)。 (請先W讀背面之注f項再填寫本買) 經濟部中央揲準局員工消费合作社印装 本紙張尺度適用令國國家棣率（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） ^ 33 ~

Claims (1)

1. 公告本 A8 R8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一A:第8 5 1 0 4 4 8 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年6月修正 1 . 一種用於治療帕金森氏症、帕金森氏症癥候群、 (選自 Steele-Richardson-Olszewski 癀候群、皮質—基 底神經節變性、多系統性萎縮、威爾森氏症、 Hallervorden-Spatz症、亨丁頓氏症及神經棘細胞症之 )其它錐體外神經癥候群、強迫觀念及強迫行爲病症及其 他強迫觀念-強迫行爲癥候群、額面及皮質下癡呆之可經 口或非腸胃投予之薬學組成物，包含活性要素通式（I ) 之咪唑並〔1，2_ 吡啶衍生物 (锖先《讀背面之注意事項§寫本頁) 寫 *

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 -Y 表示氫或鹵素原子或Ci—4烷基* —A 表示某基或基團 X2 ，其中又1及}(2個別 係€或鹵素原子、Ci_4烷氧基' Ci-a烷基或CF3、 CH3S -、CH3S〇2 —或一 N02，且 R 1及 r 2個別表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210*297公釐）-1 - 450816 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 π氫原子或直鏈或支鏈c15烷基，其係不經取代或經一 個或多個歯素原子 '羥基、—N ( c14烷基）2、胺甲醅 基或c 1„4烷氧基所取代，或烯丙基、或炔丙基 '或 C 3-β環烷基、或笮基、或苯基，但Rikr2不能同時皆 爲氫’但若Y爲6 —氯基時，a不爲氯苯基，及至少一種 藥學上可接受之輔劑。 2·如申請専利範圍第1項之藥學組成物，其中該咪 哩並〔1 ’2 — a〕吡啶衍生物係具通式（I I)之咪唑 並〔1 ，2 — a〕吡啶—3 —乙醯胺

   (請先Μ讀背面之注意事項3窵本頁> ys 窵， 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中 —R 3係鹵素，或C 烷基； —Y .係齒素，或Ci-4院基；且 一 R i及R 2相同或相異且係氫或C 烷基 但若Y爲6 —氯基時，R3不爲氯基。 3.如申請專利範_第1項之藥學組成物，其中該咪 唑並〔1，2-a〕吡啶衍生物係具通式（I I)之咪哩 並il，2 — a〕吡啶一 3 —乙醣胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 x 297公溲> -2 - 訂---------線α. 45081 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   其中 -R 3係爲氯或c 1-4烷基： -Y 係爲氯或C 烷基；且 -R 1及R 2相同或相異且係氫或C 烷基 但若Y爲6 -氯基時，R3不爲氣基》 4.如申請專利範園第2項之藥學組成物，其中該咪 唑並〔1，2-a〕吡啶一 3 —乙醢胺係若比登（ Zolpidem) 〔N，N，6 —三甲基一2 - (4 —甲基苯基 )咪唑並〔1，2 — a〕吡啶一3 -乙醸胺半酒石酸鹽〕 〇 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組 成物，其係包含5至2 0毫克活性要素之單元劑型。 <锖先閱讀背面之注 /:.裝--- 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中圉困家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 3 - 申請曰期 85 年 4 月 15 EI 案 號 85104484 頰 別 附件一 a :第85104484號専利申請案中文說明軎修正頁 罗P89年8月呈

   霧！專利説明書 450816 中 文 發明 新型_ 英 文 姓 名 國 籍 用於治療與基底神經结神_導途徑官能障礙有随之神經性精和 箱候群的眯唑並[1 , 2 — a]吡啶，3—乙醯胺衍生物翳篥鈾 病 物 .... Pharmaceutical composition comprising imidazo 1,2-a pyridine-3-acetamide derivatives for the treatient of n(anrr>p.<；yf*hiat.rir. syndromes associated with Hysftinrt.'inr of the neural circuits of the basal ganglia (1)艾蘧娜*斑尼卡薩Benincasa，Elena 發明 創作 人 (1)義大利(1)義大利羅馬•塔斯比路一二四號 Via Tespi, 124, 00125 Roma RM, Italy 裝 住、居所 訂 姓 名 (名稱） 國 箝 (1)克萊頓一貿易投資公司 Clarendon-Trading E Investimentos LDA 線 申請人 住、居所 (事務所） (1)蒱萄牙(1)葡萄牙馬狄拉方丘瑪契斯路安德三號 3 Andar, Rua dos Murcas 88, Funchal, Madeira, Porti gal 代表人 姓 名 (1)伊泰羅•瑪西 Muci, Italo Arturo 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS)八4胁（2|0><297公着）

   公告本 A8 R8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一A:第8 5 1 0 4 4 8 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年6月修正 1 . 一種用於治療帕金森氏症、帕金森氏症癥候群、 (選自 Steele-Richardson-Olszewski 癀候群、皮質—基 底神經節變性、多系統性萎縮、威爾森氏症、 Hallervorden-Spatz症、亨丁頓氏症及神經棘細胞症之 )其它錐體外神經癥候群、強迫觀念及強迫行爲病症及其 他強迫觀念-強迫行爲癥候群、額面及皮質下癡呆之可經 口或非腸胃投予之薬學組成物，包含活性要素通式（I ) 之咪唑並〔1，2_ 吡啶衍生物 (锖先《讀背面之注意事項§寫本頁) 寫 *

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 -Y 表示氫或鹵素原子或Ci—4烷基* —A 表示某基或基團 X2 ，其中又1及}(2個別 係€或鹵素原子、Ci_4烷氧基' Ci-a烷基或CF3、 CH3S -、CH3S〇2 —或一 N02，且 R 1及 r 2個別表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210*297公釐）-1 -