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Description
279859 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明篚醣 本發明係闞於新穎、有效、具高度血管埋擇性之二氫吡 啶類極短效鈣桔抗劑。本發明化合物可非常有效地降低血 壓，且由於其作用期搔短，可於靜脈內拖用後棰有效地產 生可控也壓控制作用。本發明亦有關製備該等化合物之方 法，及用於其腌用之適當《藥組合物。此外，本發明亦有 關本發明化合物用於翳療之用途。 本發明背醫 可控血壓控制作用對多數急性臨床狀況極為重要，例如 對進行心臓手術，腦部手術，齒形矯正手術或微手術之大 多數病人而言。在該等狀況下，使血壓迅速而安全地降至 預定之程度、維持於該程度一段預定之時間並隨後迅速回 復正常通常係重要的。 雖然目前臨床上已有數種用於該目的之藥物，但無一者 可真正充分有效地控制血壓。最常用於該目的之藥物為硝 基氫氰酸納，硝基甘油及耐卡地平（nicardipine )。硝 基氫氰酸納係一種舊存有效之極短效化合物，其係大多數 國家唯一具逋當作用性質（即主要造成動脈擴張）而可用 之蕖物。然而，其有用性受其數種嚴重之副作用所限制。 其主要缺點為氰化物中毒之危險。其次一缺點為對冠狀動 脈疾病之病患造成區域性心肌血涑。硝基甘油亦極短效， 但其效價太低，致使除高劑量使用外，並非真正有效，高 劑量則亦造成不希望之心臓输出血降低。射卡地平係一種 二氫吡啶類鈣拮抗劑，具高度之血管埋擇性，且效價高， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I I —^ 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 但其如該類化合物一樣，作用期遇長。
因此，現存用於靜脈內施用之新穎、短效、可控性抗高 血颳藥之明顯醫藥需求。本發明化合物可用於該目的。 生前技I 二氫吡啶類降血壓性鈣拮抗劑已被用於預防及治療各棰 心臓血管疾病（Opic LH. Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs. K 1 u w e r Academic P u b 1 . 1 990. ISBN 0-7923-0872-7 )。其發展之主要重點係鑑定 具長效之安全、高效價蕖物.。然而，從無致力於發展短效 二氫吡啶者。 少數與本發明化合物類似之化合物業纆掲示（EP 0 474 129 A2 ； Tetrahedron Letters 32 , 5805-8, (1991)； Tetrahedron Letters 33, 7157-60, (1992))° 揭示者為： 甲基新戊醣氧基甲基1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2’，3’-二氛笨基）-3,5-吡啶二羧酸 甲基新戊醢氧基甲基1,4-二氲-2,6-二甲基-4-(2’_三氟 甲基笨基）-3,5-吡啶二狻酸_ , 甲基新戊醯氧基甲基1,4-二氳-2,6-二甲基-4-苯基 -3,5-吡啶二羧酸酯， 甲基新戊醣氧基甲基1,4-二氳-2,6-二甲基-4-(3’-硝基 苯基）-3,5-吡啶二羧酸酯， 甲基異丁釀氧基甲基1,4 -二氫-2,6 -二甲基-4-(3硝基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ； —裝一~ I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 270五、發明説明（3 ) A7 B7 苯基）-3,5 -吡啶二梭酸酯， 甲基 丁醢氧基甲基 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3’_硝基苯 基）-3,5 -吡啶二羧酸酯， 甲基丙醯氧基甲基 1,4-二氬-2,6-二甲基-4-(3’-硝基苯 基）-3,5 -吡啶二羧酸酯， 甲基乙醢氧基甲基1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3’-硝基笨 基）-3,5 -吡啶二羧酸酯。 該等化合物·之製備係用以輔助習用長效二氫吡啶純鏡像 異構物之合成，其路藥用途並未經揭示。 1,5 -苯并噻雜箪衍生物業經揭示（EP 0416 479 A1 )可 作為短效鈣拮抗劑，用於治療罹患嚴重心臓血管疾病之病 人0 太馘明銳明 業經發現式（I )1,4-二氫吡啶可有效作為極短效、強效 及血管選擇性之抗高血壓藥，可用於靜脈内胞用， 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中1^及1?2分別選自由氫，氯，溴，硝基，氰基及三氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基所組成之群，而“及“分別選自直鍵或岐鍵低碳（1-5個碳原子）烷基，並包括所有光學異構物，先決條件為 當|}3為甲基且1^為第三丁基時，1U/IU不為氫/氫，氫/ 2’ -三氟甲基及2’ -氯/ 3’-氯，且當R3為甲基而1^/ R2為氫/3’-硝基時，1?4不為甲基，乙基，丙基，異丙基 及第三丁基。 本發明較佳之化合物為： ⑴ 乙醯氧基甲基甲基 4-(2’，3’-二氯笨基）-2,6 -二甲 基-1,4 -二氫吡啶-3,5 -二羧酸酯， ⑵ 丙醢氧基甲基甲基 4-(2’，3’-二氛苯基）-2,6 -二甲 基-1,4 -二氫吡啶-3,5 -二羧酸酯， ⑶ 丁醯氧基甲基甲基 4-(2’，3’-二氯苯基）-2,6 -二甲 基-1,4 -二氳吡啶-3,5 -二羧酸酯， ⑷ （4$)-丁醣氧基甲基甲基4-(2’，3’-二氛苯基 )-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯， ⑸ （41〇-丁醢氧基甲基甲基4-(2’，3’-二氯笨基 )-2,6 -二甲基-1,4 -二氫吡啶-3,5 -二羧酸酯，及 ⑹ 異丁醢氧基甲基甲基 4-(2’，3'-二氛苯基）-2,6 -二 甲基-1 , 4-二氫吡啶-3, 5-二羧酸酯。 本發明特佳之化合物為： ⑴ 丁醢氧基甲基甲基 4-(2',3’-二氛笨基）-2,6 -二甲 基-1,4-二氫吡啶-3 ,5-二羧酸酯， ⑵ （4S)-丁醢氧基甲基甲基4-(2 ’，3 ’-二氯苯基） -2,6-二甲基-1,4 -二氫吡啶-3,5 -二羧酸酯，及 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X297公釐） I I n 一 I裝— I I訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 279S59
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5) (3) (4R)_丁皤氧基甲基甲基4-(2',3’-二氯笨基） -2,6 -二甲基-1,4 -二氫吡啶-3,5 -二羧酸酯。 製備方法 本發明化合物可依下述方法製備。然而，本發明不限於 該等方法，本發明化合物亦可依習知技藝製備。 方法A : 本發明式（I)化合物可如下示者，在始之存在下使經適 當取代之對應1,4-二氫吡啶單羧酸（Π )與乙醣氧基氛甲烷 進行檷準之烷化反應而製得：
其中Ri-h具前文所述之定義，該鹼係如氫化納，碳酸氫 纳，三乙胺，而X為標準之離基，如鹵原子，甲苯磺酸酯 或甲磺酸酯。可使用極性質子惰性溶劑為溶劑，如二甲基 甲醯胺。 方法B : 本發明式（I)化合物可如下示者，使適當之苯亞甲基化 合物U >與胺基丁烯酸酯（IV)縮合而製得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） r I I裝 I I訂 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A B7 五 明 説 明 發 \—/ 6
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ΝI Η I 0 人 化 基 甲 亞 苯 之 當 .. 通得 使製 ，而 者合 。 示縮 義 下η 定 如(V 之 可酯 述 物酸 所 合烯 文 化丁 前I)基 具(I胺 h 式)m _ : 明 Rac 發 中法本物 其方 合
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7) A7 B7
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N——Η I 與： —得 製 醛而 甲應 苯反 當I) 適(V 使酯 ，酸 者烯 。 示丁 義 下基 定 如胺 之 可及 述 物丨 所 合 文 化酯 前 丨酸 H 具 < 乙 r4式醯 | .. 明乙 R1D發之 中法本當 其方 適 λ! C〈：A.
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ο 1X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27QS59 五、發明説明（8) 與： —得 製 醛而 甲應 苯反 當V) 適(I 使酯 ，酸 者烯 。 示丁 義 下基 定 如胺 之 可及 述 物X) 所 合(I 文 化酯 前 丨酸 I ί 乙 式醯 - 明乙 R Ε 發之 中法本當 其方 適
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I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 n ——訂 ~線 273859五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1.1 I I I _I I ΙΊ ^ I ^ n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 279859 五、發明説明（11 ) 方法A至Η中每一方法，均可視情況將所得化合物轉化 為光學異構物。 篇m m領 式（I )化合物一般可注射施用。 其劑型可為： -立即可用或用以稀釋之液態溶液， -使用前與通當載劑調用之冷凍乾嫌或填充粉劑。 該溶液坷含有共溶劑，界面活性劑及/或複合劑，>乂蝤 加式（I )物質之溶解度。 該溶液亦可含有他種姐份Μ調整pH,張性等，並可方便 地圼各種劑量單位。 襄里袢g 本發明式（I )化合物具短效、有效之抗高血壓作用。業 於靜脈輸液投予即時高血懕大老鼠（SHR )後評估該化合 物。係於15分鐮内，一步步地增加输液速率，至平均動脈 血屋較對照量下降30 %, Μ測定作用期間之長短。輸液停 止後，測定血壓回復正常（對照量之70Χ至90Χ )所需之時 ^ ^裝 訂 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物血 蘖脈 。動 1% 表30 於鼠 示老 ，大 間壓 期血 用高 ◦ 作低} 1 -表降斤14 代步公表 _ ”步/ 間一耳 時内莫 復鐮微 恢分毫 5 S 1 ( 之於量 得係之 所價需 。效所 間之壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 279S59 A7 B7 五、發明说明（12
人 R 甲基 乙基 - (R，S)-丙基 (R )-丙基 (S)-丙基 異丙基 恢復時間（分） 3 . 3 4 效價（毫微莫耳/公斤） 285 173 47 76 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 硝基氫氰酸納 0.8 240 耐卡地平 35.5 26 福樂地平 30.2 26 (Felodipine) 用於人之治療劑量預計介於0.01-100毫克/小時。 结論 本發明之試驗數據頭示，該等化合物具極短效之抗高血 壓作用，其恢復時間與硝基氫氰酸納相近，後者係現今最 常用於手術時及手術後高血歷之治療藥。 本發明化合物係靥分類為鈣拮抗劑之藥物，因此，不會 於長期输液時產生毒性代謝物，該現象係硝基氫氣酸納所 發生者，因而使其之用途受限。 I 111 —II —Μ n n n ^ I n 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210·ΧΦ5公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 因此，本發明較安全，且較現存之療法遘用於手術時及 手術後血壓控制治療。 奮例 玆以下文實例詳细說明本發明，但不應κ其為本發明之 限制。 實例1: 乙醚氧基甲基甲基 4-(2’，3二氯笨基）-2,6- 二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯 於氮氛画中，將乙酸氣甲酯（0.137克，1.26奄奠耳）加 至1,4-二氫-2,6-二甲基- 4-(2’，3’-二氣苯基）-5-羧甲基 -3-吡啶羧酸（0.3克，0.83¾莫耳）及碳酸氳納（0.14克 ,1.69毫莫耳）於DMF (15奄升）中之經攪拌混合物中。將 反應混合物加热至80C,歷18小時。蒸發溶劑，加入水。 以二氯甲烷萃取，於确酸納上乾嫌萃液，濃播之。閃曆析 [矽膠，二氯甲烷-二氯甲烷/甲酵（9/1)梯度]所得油質， 得無色結晶（0.17 克，48¾)，熔點：144.5-147.6 1C。 ^-NMR (CDCU) ： 7 . 30-7.04 (Ar , 3H)； 5.97(s, 1H)； 5.73(d, J=5.5Hz, 1H)； 5.69(d, J=5.5HZ, 1H)； 5.46(s, 1H)； 3.60(s, 3H)； 2.32(s, 3H)； 2.30(s, 3H); 2.03(s, 3H)°13C-NMR(CDC13): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46； 146.77； 143.85； 132.86； 131.15； 129.83; 128.31; 126.98; 103.97; 101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26。 實例2: 丙醢氧基甲基甲基4-(2 ’，3二氯笨基）-2, 6- 二甲基-1,4-二氮吡啶-3,5-二羧酸酯 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) I I —II I I 訂 I I 線 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 27D659 a7 B7 五、發明説明（μ ) 於氮氛園中·將丙酸氯甲酯（1.71克，14毫莫耳）加至 1,4-二篚-2,6-二甲基-4-(2',3’-二氯苯基）-5-羧甲基 -3-吡啶羧酸（5克，14¾奠耳）及氫化納（0.6克，14毫舆 耳）於DMF (25毫升）中之經攪拌混合物中。將反應混合物 加熱至80 歷16小時。蒸發溶劑，加入水。以二氯甲燒 萃取，於确酸納上乾嫌萃液，濃縮之。閃層析[矽膠，二 氯甲烷-二氯甲烷/甲酵（9/1)梯度]所得黃色結晶，得淡 黃色結晶（2.21 克，36%),熔點：123.8- 125.5C。 ^-NMR (CDC13) ： 7.30-7.03 (Ar, 3H)； 5.97 (s. 1H)； 5.75 (d, J=5.5Hz, 1H)； 5.72 (d, J=5.5 Hz, 1H)； 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.34-2.25 (b, 8H); 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 13C-NMR(CDC13): 173.11; 167.65； 165.83； 147.47； 146.70； 143.87； 132.86； 131.14； 129.83； 128.30； 126.96； 103.95； 101.94； 78.70; 50.92; 38.45; 27.25; 19.86; 19.25; 8.61° 實例3: 丁醢氧基甲基甲基4-(2· ,3’-二氯笨基）-2,6- 二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯 於氮氛國中，將丁酸氯甲醏（1.53克，11.21毫萁耳）加 至1,4-二氳-2,6-二甲基-4-(2’，3·-二氯笨基）-5-羧甲基 -3-吡啶羧酸（2.62克，7.35毫荑耳）及碳酸氫納（1.26克， 15奄莫耳）於DMF (130毫升）中之烴攪拌混合物中。將反 應混合物加熱至801C,歷24小時。遇蒸發溶劑。於矽 膠上，K 45«乙酸乙ϋ之異辛烷溶液層析粗製殘餘物。以 二異丙基醚再结晶，得無色结晶（2.20克，66%),熔點： -17 - 本紙張Jijt適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------i------、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) lSG.S-US.SteUMiUCDCU): 7.30-7.03 (, 3H); 5.89 (s, 1H)； 5.74 (d, J=5.5Hz, 1H)； 5.70 (d, J=5.5 Hz, 1H)； 5.46 (s, 1H)； 3.60 (s, 3H)； 2.33 (n, 8H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H)。13C-NMR(CDCU): 172.25; 167.61; 165.80; 147.43； 146.59； 143.82； 132.89； 131.11； 129.82； 128.30； 126.95； 103.97； 101.99； 78.63； 50.92； 38.49; 35.79; 19.91; 19.30; 18.01; 13.50° 實例4: (4S)-丁鼸氧基甲基甲基4-(2’，3’-二氯笨基 )-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯 於氮氛圍中，將丁酸氯甲酯（1.72克，12.6奄莫耳）加至 (4R 卜 1,4-二氫-2,6-二甲基- 4-(2，，3，-二氯苯基）-5-羧甲 基-3-吡啶羧酸（2.93克，8.23«奠耳）及碳酸氫納（1.38克 ,16.5奄奠耳）於DMF (150奄升）中之經攪拌混合物中。 將反應混合物加热至80t：,歷17小時。過濾，蒸發溶劑。 於矽膠上，以5¾乙酸乙酯之二氣甲烷溶液曆析粗製殘餘物 。以二異丙基醚再结晶，得無色結晶（2.62克，70¾ ),培 點：128-129 1〇。^1(光_值與實例3所示消旋混合物之值 相同。[α]〇20 = + 17.50 (甲酵中，U )。 實例5: (4R)-丁醣氧基甲基甲基 4-(2 ’，3 ’-二氯苯基 )-2,6-二甲基-1,4-二氳吡啶-3,5-二羧酸酯 於氮氛画中，將丁酸氯甲酯（1.16克，8.5奄莫耳）加至 (4S)-1,4-二氫-2,6-二甲基- 4-(2’，3*-二氣苯基）-5-羧甲 基-3-吡啶羧酸（2.0克，5.61毫莫耳）及碳酸氫納（0.96克 _ 18 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 線 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（16) ,11.4奄舆耳）於DMF (100毫升）中之經攪拌混合物中。 將反應混合物加热至80Ϊ,歷23小時。*濾，蒸發溶劑。 將粗製殘餘物溶於二氣甲烷中，K碳酸S納溶液沖洗。於 确酸納上乾煉有機曆，蒸發之。先K45X乙酸乙》之異辛 烷溶液使混合物再结晶，接著Μ二異丙基醚再结晶，得無 色结晶（1.08克，42¾)，熔點：128-1291C°NMR光譜值與 實例3所示消旋混合物之值相同。[a]D2° =-21.5° (甲酵 中，U )。 實例6: 異丁釀氧基甲基甲基4-(2',3’-二氣笨基 )-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯 於氮氛園中，將異丁酸氣甲酯（2.93克，21毫輿耳）加至 1,4-二氳-2,6-二甲基- 4-(2’，3'-二氯苯基>-5-羧甲基 -3-吡啶羧酸（5.11克，14毫莫耳）及碳酸氫納（2.39克， 28毫莫耳）於DMF (250奄升）中之纆攢拌混合物中。將反 應混合物加热至80它，歷18小時。蒸發溶劑。將粗製殘餘 物溶於二氱甲烷中，Μ碳酸氫納溶液沖洗。乾燥有機蹰， 蒸發之。於矽膠上梯度溶析（二氯甲烷至2 5¾乙酸乙酯之 二氛甲烷溶液）層析殘餘物。以二異丙基醚再結晶，得無 色结晶（3.35 克，52%),熔點：WSOqUMMCDCU); 7.30-7.04 (, 3H)； 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H)； 5.71 (d, J=5.5 Hz, 1H)； 5.68 (s. 1H)； 5.47 (s, 1H)； 3.60 (s, 3H)； 2.49 (m, 1H)； 2.33 (s, 3H)； 2.31 (s, 3H); 1.10 (m, 6H)°13C-NMR(CDC13): 175.66; 167.62; 165.77; 147.44; 146.47; 143.78; 132.97; -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T裝. 訂 270659 A7 B7 五、發明説明（17 ) 131.24； 129.81； 128.33； 126.93； 103.99； 102.06； 78.89; 50.86; 38.63; 33.69; 19.83; 19.22; 18.55。 I I ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公告本 修正補充 申請曰期 83.09.29 案 號 _ 83-V08995 ’類 別 c〇nv m\ 中文說明書修正頁（84年7月） A4 C4 9 |專利説明書 中 文 發明 新型 英 文 姓 名 國 籍 短效二氫吡啶，其製備方法及含彼等之醫藥組合物 "SHORT-ACTING DtHYDROPYRIDINES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM” 1. 傑爾·葉馬·安德生 2. 洛夫·克里斯·威特隆 3. 瑪格利特·諾蘭達 均瑞典 裝 發明 創作> 住、居所 1. 瑞典法拉斯S-430法加瑞路PL4131號 2. 瑞典阿金S-436卡爾岡納瓦街10號 3. 瑞典摩恩得S-431亞利加坦街18號 訂 瑞典商亞斯托股份有限公司 姓 名 (名稱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 瑞典 線 國 籍 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 瑞典賽得特來S-15185克瓦伯蓋格街丨6號 克萊斯*威赫姆森 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 第83108995號專利申請案 公7&859請專利範圍修正本(84年7月） 修正 補充龄年7 4 申請專利範圍L 一檷式（I )之化合物0 0. u 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R i及R 2分別.選自由氮，氯，溴所組成之群，而 民3及1^分別選自直鐽或岐鏈低碳（1-5個碳原子）烷 基，並包括所有光學異構物，先決條件為當R3為甲基 且1U為第三丁基時，iU/L不為氫/氫，氫/2’-三 氟甲基及2’ -氯/3’ -氯，且當R3為甲基而“/^為 氫/ 3’ -硝基時，h不為甲基，乙基，丙基，異丙基 及第三丁基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 ⑴ 乙醢氧基甲基甲基4-(2 ’，3 ’ -二氯苯基）-2 , 6-二甲基-1,4 -二氫吡啶，3,5 -二羧酸酯， ⑵ 丙豳氧基甲基甲基4 -(2\3^-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4 -二氫吡啶_3,5 -二羧酸酯， ⑶ 丁醯氧基甲基甲基4-(2’，3· -二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4 -二氫吡啶_3 ,5 -二羧酸酯， ⑷ （45)-丁醯氧基甲基甲基4-(2’，3。二氛苯基 )-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3, 5 -二羧酸酯， 本紙_張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（2U) X 297公釐） (請先閲讀背面之注意寧項再場寫本頁) A8B8C8D8 六、申請專利範圍 一 : ⑸ （4R)-丁醯氧基甲基甲基4-(2 ’，3 ’-二氯笨基 )-2,6-二甲基τ1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯，或 ⑹ 異丁醯氧基甲基甲基4-(2’，3’-二氯笨基 )-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3 ,5-二羧酸酯。 3. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其特徵為 a)_ K式R4COOCH2X之化合物烷化式（H )化合物II 其中Ri-Ra如申請專利範圍第1項所定義，而X 係標準離基，或 b ) 使式（m )化合物 — — — — — —----- ---------II II (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^III -2 - 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 與式（ιν)之胺基丁烯酸酯縮合 0 0A A人 0 0 CH IV -其中iu-r4如申請專利範圍第1項所定義，或 ) 使式（V )化合物 I.»、人 〇與式（VI)之胺基丁烯酸酯縮合 ------.__(----裝---------訂----1----線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 人 CH 本紙張尺度適用中囿國家標準（CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 270659六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中IU-R4如申請專利範圃第1項所定義，或 d) 使式（硼）苯甲醛 I 。八Η VIII 與式（W)乙醯乙酸酯 u u人八人0 0、 VII 及式（VI)胺基丁烯酸酯反應 人 --------~ I---装---------訂----^ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH VI 其中Ri - R4如申請專利範圍第1項所定義，或 e) 使式（棚）笨甲醛 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一VIII 與式（IX)乙醯乙酸酯IX 及式（IV)胺基丁烯酸酯反應 0 .。人 其中iu-r4如申請專利範園第1項所定義，或 f) 使式（Η )亞苯基化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I — -1 I I I I —II 丨丨丨訂丨 ^ I I I I (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 279859 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍R 應 反 下 在 存 氨 於 酯 酸 乙 醢 乙 \ly W /IN 式 與(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 X R V /ίν 中式 其使 \—/ 或 義 定 所 項 1X 第 圔 範 利物 專合 請化 申基 如笨 亞 C。人‘訂 1 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應 反 下 在 存 氨 於 酯 酸 乙 醢 乙 \1/ X I /1> 式 與 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5^79859 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 其中Ra - R4如申請專利範圍第1項所定義，或 h ) 使式（VE)及式（I X )乙醢乙酸酯IX 與式（哪）苯甲醛於氨存在下反應 --------Λ----裝---------訂 | 線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫viii 其中Ri - R4如申請專利範圍第1項所定義 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C5 5 87y 2 '88 8>8 A B c D 六、申請專利範圍 根據申請專利範圍第_3項之方法，其特徴係製備根據申 請專利範圍第2項之化合物。 5- 一種用於降低血壓之轚藥组合物，其含有根據申請專利 範圍第1或2項之化合物為活性成份。 S. 根據申請專利範圍第5項之《藥組合物，係圼劑量單位 型態。 根據申請專利範圏第5項之B藥组合物，其含有活性成 份與路藥可接受載劑。 a 根據申請專利範圔第1或2項之化合爽，係作為轚療活 性物質。 · --------^----裝---------訂 ^ 系 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨〇 X 2g7公笼）
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