TW211567B

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Publication number: TW211567B
Application number: TW081105338A
Authority: TW
Original assignee: Zambeletti Spa L
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-06
Publication date: 1993-08-21
Also published as: WO1993001186A1; ES2173866T3; ATE214390T1; KR100241662B1; JPH07502485A; EP0596897B1; DE69232484D1; CA2112744A1; IE922187A1; MX9203939A; US5441956A; NZ243436A; EP0596897A1; AU2194892A; JP3253077B2; PT100658A; AU662007B2; DE69232484T2

Description

1.1ϋί/ν Α6 Β6 五、發明説明（其及以法方備製其物生衍啉喹異穎新於〇關用偽應明之發上本藥醫於

ί 體 Ο 體受 L 受種 ί Η 三統鴉這条類且經 WPZ 3— 並神三，邊少群周至族及有 } 榧在 a 中存 P 之錄 P 類記 a 人及k括立及包建 a , 菩 t 種妥 1 物已 e 多前 d 許目 * 於 U 在 E r d J. Α. Η.等人 Naturel977, 267 ,4 9 5 ) 〇所有三種類鴉片受體之亞型的促動可導致動物模型之鎮痛作用（antinociception)。特別地，颶於胜delta催動肌之研究顯示delta受髏之促動可使得S齒動物和霣長動物産生鎮痛作用，並且可誘發人類之睡床上的止痛（Yaksh T.L.和 OnofriQ,B.M.Lancet 1983,1386)。一些實驗建議這些delta止痛劑亦可能不會有與nu和kappa促動有開之一般副作用（Galligan等人於 J.Pharn.Exp.Ther. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 9 84 ,2 2 9,6 4 1 ) 〇 WO/8900995掲示了雜環縮合環氣嗎啡衍生物，其為所讀之delta遴擇性拮抗劑，並且EP- A — 29 5783掲示了可待因（code i ne)衍生物，其為所謂主要作用於delta受體之止痛劑。申請人目前己發現了一種新穎之雜環縮合八氫異喹啉衍生物，其為選擇性delta類鴉片受體配合體，因此可作為具有治療效用之止痛劑。本發明提供了式（I)之化合物，或其溶劑化物或S 本紙張尺度遑用中8困家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（）

A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製其中R為直鐽或支鏈Ci—s烷基，C3 一 7環烷基，c 4 _ 6環院基院基，C3 一 5嫌基，方基，方院基或咲喃一 2 —基烧基； Ri和尺2可相同或不同地分別為氫，羥基，__3烷氣基，較佳為甲氣基，或鹵素； R3為氫，羥基或Ci _3烷氣基，較佳為甲氣基； *H e t ”為一可選擇性被取代之單或稠合雜環；較佳為具有芳族特性，包含5至1 0镳琛原子並且於毎個環中至多包括四個選自氣，氮和硫之雜原子；和Rs可相同或不同地分別為氫，Ci _3烷基，較佳為甲基，齒素，硝基，CF3 , «基，Ci _3烷氣基羰基，NH2 , Ci _3烷羰基胺基，羥基，_3烷氧基，較佳為甲氣基，或苯甲基。 R之例子為甲基，乙基，琛丙基甲基，丙基，或2 _苯基乙基。丁本紙張尺度通用中困國家檁準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（）

Ri和1^2之例子為氫，羥基或甲氣基，其可於芳族環之任何位置。 >Het >之例子為吲跺.N —甲基矧跺，N —乙基吲哚，N —苯甲基1«丨跺，苯並呋喃，苯並《咱並，喹啉並和喹噁啉並。 R4和Rs之例子為氳，甲基，乙基，氟，氯，羥基 ,甲氣基，或苯甲基。式（I)之化合物，或其溶劑化物或a類較佳地為藥學上可接受或大致上為純化之形式。藥學上可接受之形式待別地表示不包括一般藥學添加物如稀釋劑和載臞，並且於正常劑量水準不包括被認為有毒物質之藥學可接受程度的纯度。 . 大致上為純化之形式一般包括至少50% (不包括一般藥學添加物），較佳為75%,更佳為90%且最佳為 95%之式（I)的化合物或其鹽類或溶劑化物。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製一種較佳藥學上可接受之形式為結晶形式，包括於藥學組成物中之形式。若為3類或溶劑化物時，其他之離子和溶劑部分必須為無毒的。式（I)化合物之藥學上可接受之鹽類的例子包括酸加成鹽與傳統藥學酸，例如馬來酸，氫氣酸，氫溴酸，磷酸，乙酸，富馬酸，水揚酸，擰檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壞血酸和甲烷磺酸。式（I)化合物之藥學上可接受之溶劑化物的例子包 -5 - 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度返用中a Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*)

iC A6 B6 五、發明説明（括水合物。式（I)化合物可以順式或反式存在，並且本發明可擴大至此二種形式以及其對映異構和其混合物包括消旋化物。本發明部提供了一種製備式（I)化合物之方法，包括將式（II)之化合物：

R

X Y (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中X和Y為其中之一氣代且同時另一者為氫或氣亞胺，及R, Ri , Rz和R3如式（I)所定義，與式（I I I)之化合物反應： R4

Het'— NH, 2 (HI) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 3r f A6 B6 五、發明説明（其中He t >為如式（I)所定義之He t的開環前驅物 ,R4和Rs如式（I)所定義，且接下來可遘擇地進行一個或兩値下述步驟： a) 將所得之式（I)化合物轉化為另一式（1)之化合物， b) 形成所獲得式（I)化合物之鹽類ίΒ/§5η容商本發明之製法的例子如下： i)為製備式（I)之化合物，其中Het&2* 3, 2 —吲哚，2, 3 —或3, 2 — N 一甲基昭時，2， 3—或3， 2—苯並呋喃或者2, 3一或3， 2一苯並味嗶並，且Ri和112不為羥基，將式（式（111&)之化合物於？丨3〇11 應： )之化合物舆缠合狀況下反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

：Qr RS

X一KH 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ina)

-S ，或—0 —，且其中 X 為一 ΝΗ-, -NMe-R4和R5如式（I)所定義。 i ί)為製備式（I)之化合物，其中Het^N_甲基 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中B B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)

66 AB 五、發明説明（）吲哚，N —乙基吲哚，或N —苯甲基吲跺，且R i和R 2 不為羥基；將式（I)之對應化合物，其中He t為吲哚，於質子墮性之溶劑（如THF或DMF)的存在下與甲基，乙基和苯甲基鹵化物和強鹺（如氫化納或氫化鉀）反應。 i i i)為製備式（I)之化合物，其中R*或112為羥基；於昇高溫度下，例如25t：至100T,採用路易士酸（如BBr3 )或濃HI或HBr水溶液去甲基化式（ I)之化合物其中Ri或112為甲氣基。 iV)為製備式（I)之化合物，其中He t為2, 3 —或 3, 2_喹啉並且Ri和尺2不為羥基；將式（I I)之化合物與式（I I I b)之化合物於甲烷磺酸存在下反應

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製其中R4和Rs如式（I)所定義。 V)為製備式（I)之化合物，其中Het為2, 3 —或3 ,2 —喹噁琳基且1^1和112不為羥基；將式（I I)之本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000 (H) ,ii乩 A 6 B6 五、發明説明（式得獲可應反鉀化氣丁特和酯戊異酸：硝物亞合與化物之合} 化 a

X la) o' (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) R3 胺亞氣或氫 ο 為義者定 1 所另 } 時 I 同 ί 且式代如氣 3 一 R 之和中 2 其R 為 . Υ 1 和R X , 中 R 其及式與物合化 \—/ ·· a 合 I 縮 I 中 (F 式 Μ 之 D 得流所迺將於著物接合化之

C I 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 4 R 中其式

之知習為代氣為 Υ 且 C 氫義為定 X 所中 } 其 I 物 ( 合式化如之 5 ), R I 和 I 本紙張尺度逍用中8國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000 (H) 五、發明説明（

d d u J 2 9 9 > 1 如，例, m 由e 可 h 且 c 並，物 d 合e 化 Μ 式由可們他地擇。選備可製法

Λ6 B6

D 5 3 . 方 J 之於述人所等中 . 8 B 4

物生衍啶吡之物合化 \1/ V

\J IV 甲銨基態烯液乙於基以甲著與接 , 且義並定，所應 } 反 1 化 ί 環式 η 如 0 2 S R η 和 i 1 b R ο . R R 之中間其 _ 式由可。物備合製化而之化} 氫 I 化 I 催 ί 或式應些反這原，還地行擇進選鋰可之中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製知合習化所知藝習技由門可此或照物依合行化進。知氫備習為製為 Υ 而可且術物代技合氧移化為轉之 ><基 } 中羰 V 其一 I 物 7 ί 合，式化 6 之之法 9 方 8 之 9 知 1 習 * 以 I 物 . 式

C S 易 η 容 a 很 Γ 可 T 者 . 或 k , Γ 物 e 合 P 〇化 , 備售 . 製市 S } 為 ‘ 7 物 8 合 1 化 1 之本紙張尺度逍用中國國家接準(CNS)甲4規格(210X297公《) 81. 5. 20.000(H) Α6 Β6 Ϊ1此：五、發明説明（）地由市售化合物製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如前所述，式（I)之化合物以超過一種之立體異構形式存在並且本發明之製法可製備其混合物。傾別之異構物可由式（I I)之對映異構地純中間産物製備。式（I I)化合物之®別形式可藉由採用光學活性酸如酒石酸或0 , 0 / —二一 P —甲苯醛酒石酸析解而彼此分開。可選擇地，不對映之合成可提供形成餹別形式之途徑。式（I)之化合物可藉由舆適當之有機或碥物酸反應而轉化為其藥學上可接受之酸加成鹽。式（I)化合物之溶劑化物可由適當溶劑結晶或再結晶而形成。例如水合物可由水溶液或含水之有機溶劑溶液中結晶或再結晶而形成。同樣地，不為蕖學上可接受之式（I)化合物的鹽類或溶劑化物可作為製備藥學上可接受之鹽類或溶_化物有用的中間産物。因此，這些鹽類或溶劑化物亦形成了本發明之一部分。經濟部中央標準局員工消费合作社印製式（I)化合物於標準試驗之活性顯示他們對於治療疼痛是很有效的。因此本發明亦提供了式（I)之化合物，或其於藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，偽用於作為一種活性治療物質。

本發明進一步提供了一種藥學組成物其偽包含式（I -11- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遑用中8國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*)

UcH, A 6 B6 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )之化合物，或其於藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，以及藥學上可接受之載體。本發明提供了式（I)之化合物，或其於藥學上可接受之s類或溶劑化物之使用於製備一種藥劑，用以治療疼痛。此類藥劑以及本發明之组成物可藉由對本發明之化合物摻合適當之載體而製備。它可以傳统之方式包含稀釋劑 ,黏著劑，《充劑，分解劑，加味劑，増色劑，潤滑劑或防腐。可採用這些傳統之賦形劑作為例如製備習知止痛剤的組成物。較佳地，本發明之藥學组成物為單位劑量之形式以及適合用於轚藥或獸Η方面之形式。例如，此類製劑可以軎寫或印有指示之包装的形式以作為治療疼痛之藥劑。本發明之化合物的適當劑量範圃決定於所準備採用之化合物以及患者之狀況。它亦將特別地決定於吸收能力以及給藥之頻率和途徑。經濟部中央標準局員工消费合作社印製本發明之化合物或組成物可以任何途徑施用，並且最好以單位劑量之形式或為患者可以單一劑量自己施用之形式。較佳地，本組成物適合於口服，直腸的，局部的，非經腸的，靜脈内的或肌肉内的給藥。製劑可設計得能夠缓慢地釋出活性成分。組成物可為，例如，片錠，膠囊，小藥囊，小藥瓶， -1 2- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 2ii 汕7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 粉末，顆粒，錠劑，可重製粉末，或者液體製劑，例如溶液或懸浮液，或坐藥之形式。適合用於口服給藥之組成物可包括傳統之賦形劑如黏著劑，例如糖漿，阿拉伯驪，明暖，山梨糖酵，黃耆謬，或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖，糖，玉米一澱粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘胺酸；片錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；分散劑，例如澱粉，聚乙烯-吡咯烷酮，澱粉乙醇酸納或撤晶纖維素；或者蕖學上可接受之凝結劑如月桂基碕酸納。固體組成物可由傳統之方法如摻合，燠充，製錠等等來製備。可利用反覆的摻合操作以將活性成分散至含有大量填充劑之組成物。當組成物為片錠，粉末，或錠劑之形式時可採用任何適用於配製固腥组成物之載體，例如硬脂酸镁，澱粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，稻米粉末或白堊。片錠可依照一般藥學習慣中所習知的方法包衣，特別是腸溶衣。組成物亦可為可消化喔囊之形式，例如含有本化合物之明膠，如果需要的話，包括載體或其他賦形劑。經濟部中央標準局员工消費合作社印製組成物之口服液形式可為，例如，乳膠液，糖漿，或酏劑，或為於使用前可加水或其它適當溶媒而重新諝製之乾烽製品。此類液體製劑可包括傅統添加劑，如懸浮_，例如山梨糖醇，糖漿，甲基纖维素，明謬，羥甲基纖維素 ,羧甲基鐵雒素，硬脂酸鋁謬，氫化之可食用油；乳化劑，例如卵磷脂，山梨耱醇酐單油酸酯，或阿拉伯膠；水溶 -13- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,, Λ6 Cl _B6 五、發明説明（）性或非水性溶媒，其包括食用油，例如杏仁油，分睡椰子油，油酯，例如甘油酯，或丙二醇，或乙醇，甘油，水或一般鹽水；防腐劑，例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨糖醇；以及如果需要的話，包括加味剤或增色劑。本發明之化合物亦可經由非口服之途徑施用。依照一般之藥學程序，組成物可配製為坐藥以用於直腸給藥。他們亦可配製為II學可接受液體中之水溶性或非水溶性溶液 ,懸浮液或乳液，例如無菌無發熱質之水或非經腸可接受之油或液體混合物。該液醱亦可包括鎮薗商I,抗氧化劑或其他防腐劑，缓衝液或溶霣，以使得該溶液與血液，增两劑，懸浮劑或其他藥學上可接受之添加劑為等滲。此類形式可以單位劑量之形式存在如安瓿或可棄置注射装置或者多劑量形式者如可由其中抽出適當劑量之小瓶或者為可用於製備注射裂劑之固體形式或濃缩物。如前所述，化合物的有效劑量決定於所使用之待別低合物，患者之狀況及給藥之頻率和途徑。一般適合之單位剤量為20至1000毫克，較適合者為30至500毫克，更持別地為 50, 100, 150, 200, 250 ,300, 350, 400, 450,或500毫克。這些化合物之單位剤量可一天一次或多次，例如2, 3,或 4次來施用，如此對70公斤之成人而言，毎曰绝劑董之範圍約為100至3000毫克。可選擇地，單位劑量將包括2至20毫克之活性成份並且，如果需要的話，可多 -14- (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5 . 20,000 (H) Α6 Β6 - 五、發明説明（）次施用以獲得前述之每日劑量。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本發明亦提供了一種治療和/或預防哺乳動物特別是人類之疼痛的方法，其包括對需要此類治療和/或預防之哺乳動物施以有效量之式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。在施用本發明之化合物時並未産生不可接受之毒性效應〇以下之實施例說明了本發明之化合物及其製備並且其结構列於表I。以下之敘述例說明了新穎之中間産物的製備。敘述例1 (-)一 2 —乙基一 4aa— (3 —甲氣基苯基）一1， 2， 3，4，4a, 5， 6， 7， 8， 8a/9 _ 6 — 氣代 —十氫異喹啉將5. 97克（20. 77毫莫耳）之（土）一 2- 乙基一4aa — (3 —甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4, 4a, 5, 6，7，8，8a/9 — 6 —氣代一十氫異喹啉經濟部中央標準局员工消費合作社印91 溶於80毫升之無水乙醇。将8. 02克（20. 77毫莫耳）之（+ ) —二一 0, 0 — — p —甲苯睡一 D —酒石酸溶於8 0毫升之無水乙酵。再將兩者加入游離鹸之熱溶液中。在稍微加溫後，過濾該溶液並靜置而结晶出較不溶之非對映異構鹽。將該鹽自無水乙醇中再結晶直至旋轉動力 -1 5 - 81. 5. 20,000〇〇本紙張尺度遑用中Β困家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐)

五、發明説明（）經濟部中央標準局员工消t合作社印製固定以獲得 5 • 6 2 克之 ( + ) 一二 — 0 * 0 — P — 甲苯 m — D — 酒石酸鹽〇熔點為 1 6 1 — 1 6 3 〇 C 3 8 Η 4 3 N 0 1 〇之元素分析理論值 C t 6 7 • 7 4 Η 9 6 • 4 3 ； N » 2 . 0 8 寅倒值： C » 6 7 • 3 0 * Η t 6 • 4 7 N 参 2 • 0 3 C a J D = + 5 7 • 4 2 ( C = 2 於甲酵中 ) 將該酒石酸鹽溶於 5 % N a 0 Η 溶液中 t 以 C Η Ζ C 1 Z 萃取並於真空下蒸發 i容剤而轉化為游離齡以産生 2 • 3 克之標題化合物 ( 理論值之 7 7 % ) 〇 C a ]iC J D 1 = — 8 3 * 8 5 ( C = 2 於 C Η C 1 3 中 ) I • R * 和 N * Μ • R • 光譜與外消旋化物相同〇敘述例 2 ( + ) 一 2 一乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氧基苯基 ) — 1 » 2 3 9 4 t 4 a 5 9 6 t 7 t 8 » 8 a β — 6 — 氣代 — 十氫異喹啉將由敘述例 1 之第一次结晶的母液於真空下蒸發至乾湎〇以 5 % N a 0 Η 溶液處理殘餘物並以 C Η 2 C 1 2 萃取可獲得 2 ♦ 7 5 克之游離 m $ 將其溶於 4 5 毫升之無水乙醇〇將 3 • 7 8 克 ( 9 • 6 莫耳 ) ( — ) — —>. — 0 . 0 - — Ρ — 甲苯醯 — L — 酒石酸溶於 4 5 毫升無水乙醇 * 再加入該游離驗之熱溶液中並靜置以結晶非對映異構鹽 0 白無水乙醇中再結晶該鹽至旋轉動力固定 » 可得到 5 • 8 2 克之 ( — ) 一二 — 0 ， 0 - 一 P — 甲苯醯 — L — 酒石酸 -1 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度遑用中《國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) UM，五、發明説明（） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製鹽 0 熔點為 1 6 2 — 1 6 3 V 〇 C 3 8 Η 4 3 Ν 0 1 〇之元素分析理論值 C 9 6 7 • 7 4 » Η » 6 • 4 3 N f 2 * 0 8 實測值 C t 6 7 • 4 2 » Η » 6 • 4 1 N $ 2 • 0 5 〇 C α = — 5 5 • 3 6 ( C = 2 於 Μ e 0 Η 中 ) 將該酒石酸鹽溶於 5 % N a 0 Η 溶液中 9 以 C Η ζ C 1 Ζ 萃取並於真空下蒸發溶劑而轉化為游離 m 以産生 2 • 4 克之標題化合物 ( 理論值之 7 7 % ) 〇 C α = + 8 2 • 2 0 ( C = 2 於 C Η C 1 3 中 ) I • R • 和 N • Μ • R • 光譜與外消旋酒石酸鹽相同〇實施例 1 2 — 乙基 — 4 a α — ( 3 — 羥基苯基 ) — 1 9 2 * 3 » 4 » 4 a ， 5 9 1 1 9 1 1 a β — 八 «1 m C 2 9 3 — 8 異喹啉氫氛化物在室溫及氮氣下 % 於 0 • 4 9 3 毫升 ( 5 * 2 2 毫其耳 ) 之二溴化硼於 1 5 毫升之無水氰仿的攪拌溶液中逐滴加入 3 1 3 毫、克 ( 0 • 8 6 8 毫莫耳 ) 之 2 — 乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氧基苯基 ) — 1 2 ， 3 » 4 t 4 a > 5 9 1 1 1 1 1 a β — 八氫吲 m C 2 f 3 — S ] 異喹啉於 3 毫升之無水氣仿中的溶液〇 3 0 分鐘之後 » 將該溶液傾倒至含有 1 5 克冰之 1 * 5 毫升濃 N Η 4 0 Η 中並攪拌 3 0 分鐘〇過濾並收集沈澱以 C Η Ζ C 1 Ζ 萃取濾液 • 經硫酸納乾燥 $ 於真空中蒸發 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a困家揉準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H)

(J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（）後再於沈澱合併。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以矽膠急驟柱層色層分析法對固體殘餘物進行色層分析，再以 CH2 C 12 / MeOH / 濃 NH4 0H,比例分別為79 : 15 : 1之混合物洗提，可産生108毫克之固體，再將其加入於5毫升之甲醇中並以HC 1/E t 2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱以産生6 0毫克之標題化合物，熔點為277—278它。 C23 H26 N2 〇. HC1之元素分析理論值 C, 72. 14;H, 7. 11;N, 7. 32;

Cl, 9 . 26; 實测值 C, 71. 69;H, 7. 01 ;N, 7. 25;

Cl, 9 . 00。 I.R. ( K B r ) ：3450；3260；3200; 1600 ； 1450cm _1〇實施例2 2 —甲基一4aa — （3 — 經基苯基）一1, 2, 3, 4 ,4a, 5, 11, llaa —八氫吲哚〔2, 3 - g ] 異喹啉氳氛化物將250毫升（0. 72毫莫耳）之4act — （3 — 甲氣基苯基）一1， 2, 3，4, 4a, 5, 11, 11 α —八氫吲呤〔2, 3 — g〕異喹啉與0. 4毫升（4. 3 2毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所逑步驟反應。

以矽膠急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物，再以C -18- 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國Η家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製五、發明説明（） Η Ζ C 1 2 / Μ e 0 Η / 濃 Ν Η 4 0 Η t 比例分別為 8 6 ： 1 0 : 〇 • 6 之混合物洗提 t 可産生 1 8 0 毫克之標題化合物，熔點為 2 0 0 — 2 0 7 1C 〇 C Ζ ζ Η Z 4 Ν ζ 0 之元素分析理論值 C 9 7 9 • 4 8 Η % 7 • 2 8 N $ 8 • 4 3 » 實測值 C 9 7 9 • 0 9 Η % 7 • 1 1 N f 8 • 2 1 9 I • R • ( K Β Γ ) ·· 3 4 0 0 3 2 8 0 2 9 0 0 » .· 1 5 9 5 1 4 7 0 C m -1 〇實施例 3 2 一乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 » 2 9 3 » 4 9 4 a t 5 t 1 1 * 1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 1 3 — S ] 異唼啉氳氛化物將 5 3 2 毫克 ( 1 • 6 4 毫莫耳 ) 之 2 — 乙基一 4 a a 一 ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 9 2 参 3 f 4 » 4 a » 5 6 ， 7 • 8 t 8 a β — 6 — 氣代 — 十氣異喹啉氫氯化物和 3 5 7 毫克 ( 2 • 4 7 毫莫耳 ) 之氫氣化苯基聯胺溶於以 Η C 1 飽和之 3 3 毫升甲醇 0 溶液於氮氣下迴流 3 小時接著於室溫下冷卻〇於真空下蒸發反應混合物 • 将殘餘物溶於乙酸乙酯中並以 1 N 過量之氫氧化 m 處理接著以乙酸乙酯萃取混合物〇將合併之萃取物經硫酸納乾燥並於真空下蒸發〇以矽膠急驟柱層色層分析法對固體殘餘物進行色層分析 9 再以 C Η 2 C 1 2 / Μ e 0 Η / 濃 N Η 4 0 Η 比例 -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20.000(H)

66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）分別為94 : 5 : 0. 5之混合物洗提，可産生457毫克之游離鹸，再將其加入於1 〇毫升之丙酮中並以HC 1 /Et2 Ο使其pH值為酸性。過濾，冲洗和乾燥沈澱可獲得4 0 0毫克之標題化合物，熔黏為168—171*0。 Cz 4 Hz 8 N2 〇. HC 1之元素分析理論值 C, 72. 61;H, 7. 36;Ν· 7. 06; Cl, 8 . 93; 實測值 C, 72. 35; Η, 7. 25; N, 6. 99; Cl, 8 . 75〇 I.R. (KBr) ：3400 ； 3200； 1605； 1 4 6 0 cm ~1 〇 N.M.R. (CDCl]) : δ 8.10 (s broad, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.20 300 MHz (free base) (m, 1H)； 7.08 (m, 5H)； 6.62 (m, 1H)； 3.68 (s, 3H) ； 2.85-3.10 (in, 6H) ； 2.58 (m, 2H)； 2.45 (m, 3H) ； 2.00 (in, 2H)； 1.10 (t, 3H). 實施例4 4 3. cc ~~ (3 —甲氣基苯基）一 2 —甲基一 1» 2， 3， 4,4a. 5， 11, llaot —八氫吲哚〔2, 3 — g 〕異喹啉 500毫克（1. 83毫莫耳）之2_甲基一 4aot —(3 — 甲氣基苯基）一1，2，3，4，4 a , 5 , 6 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度边用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 02

ο ο

66 AB 五、發明説明（） 9 7 » 8 » 8 a α _ 6 — 氧代 — 十氫異喹啉和 3 9 6 毫克 ( 2 ♦ 7 4 毫莫耳 ) 之氫氛化苯基聯胺以依照實施例 3 所述之步驟反應〇於開始反應之後 t 以矽膠急驟柱層色層分析法對固體殘餘物進行色層分析 9 再以 C Η 2 C 1 Ζ / Μ e 0 Η / 濃 N Η 4 0 Η t bb 例分別為 1 0 0 3 ： 0 • 3 之混合物洗提 > 可産生 2 5 0 毫克之標題化合物 9 熔點為 2 0 2 — 2 0 6 〇 C 2 3 Η Ζ 6 N 2 0 之元素分析理論值 C t 7 9 • 7 3 Η t 7 • 5 6 • Ν 9 8 • 0 9 實測值 C » 7 9 • 5 0 Η t 7 * 3 1 • Ν t 7 • 8 8 I • R • ( K B Γ ) ： 3 4 0 0 3 1 2 0 2 7 9 0 1 6 0 0 ； 1 5 8 0 C m - 1 0 N.M.R. (CD3OD) : δ 7.3-6.65 (ra, 8H); 3.67 (s, 3H)； 3.33 300 MHz (m, 1H)； 3.03 (m, 1H) ； 2.88 (in, 1H); 2.73 (m, 1H)； 2.59 (m, 1H)； 2.51 (m, 1H) 2.40-2.20 (m, 7H); 1.63 (m, 1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製實施例5 2 — 甲基一4act — （3 — 羥基苯基）一1, 2, 3,4 ,4 a , 5 , 11, llaot —八簋明1 除〔2, 3_g〕異喹啉氫氛化物將1. 92克（5. 54毫莫耳）之2 —甲基一 4a -2 1- 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公a) 81. 5. 20.000(H) 明説明發、五

66 AB 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 α - (3 -甲氧基苯基）一 1, 2, 3, 4,4a, 5 , 11, llct 一八氳吲哚〔2, 3 — s〕異喹啉與3. 1 4毫升（33. 24毫莫耳）三溴化硼如實施例1所述之步驟反應。將固體殘餘物加入甲醇中並以HC 1 /E tz 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱以産生1. 4克之標題化合物，熔點大於300t：。 C2 2 H2 4 N2 0. HC 1之元素分析理論值C, 71. 62;H, 6. 83;N, 7. 59; Cl, 9 . 61; 實測值C, 66. 94;H, 6. 53;N, 6. 92; Cl, 8 . 96; I. R . (KBr) ： 3420； 3250； 2600；；1580； 1460cm _1〇實施例6 2 -甲基一 4act — （3 -甲氣基苯基）_1, 2, 3, 4,4a, 5， 11， l.laa —八氣明| 梅〔2, 3 — g 〕異喹啉氫氧化物半水合物 6. 0克（19. 36毫莫耳）之2 —甲基一4act —(3—甲氣基苯基）一1, 2, 3, 4,4a, 5, 6 ,7 , 8, 8aa — 6 —氣代--異喹琳氫氛化物和4 .2克（29. 04毫莫耳）之氫氮化苯基聯胺以依照實施例3所述之步驟完全地反應。以矽膠急班柱層色層分析法純化固體殘餘物，再以CH2 C 12 / MeOH /濃N -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 五、發明説明（） H4 0H.比例分別為90 : 7 : 0. 7之混合物洗提， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可獲得3. 68克之游離鹼，再將其加入於1:1之丙酮 /甲醇之混合物中並以HCl/Et2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱以産生3.1克之檫題化合物，熔點大於300¾。 C23 Hz 6 N2 〇. HC1/2H2 〇之元素分析理論值 C, 70. 48;H, 7. 20;N, 7. 15;

Cl, 9 . 05; 實測值 C, 70. 41 ;H, 7. 25;N, 6. 99; C 1 , 9 . 0 4; 丁 1. R. (KBr) ：3410;3150；1605； 1580; 1465; 1040cm 叫〇實施例7 2, 6 — 二甲基一 4act - (3 — 羥基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 11, lla/9 -八氳蚓11朵〔2, 3 _ g〕異喹啉 950毫克（2· 63¾某耳）之2, 6 —二甲基一經濟部中央標準局员工消费合作社印製 4 a α — (3 —甲氣基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 11, 1 1 a/3 —八氫吲跺〔2, 3 — s〕異喹啉和 1. 5毫升（15. 08毫莫耳）之氫氣化苯基鞴胺以依照實施例1所述之步驟完全地反應。以矽膠急班柱層色層分析法純化固體殘餘物，再以CHz Clz/MeOH/ 瀑NH4 OH,比例分別為86 : 10 : 0. 6之混合物 -23- 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中國Η家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) 21ϊ'〇<> i Α6 Β6 五、發明説明（）洗提，可獲得130毫克之檫題化合物，熔黏為252— 2 5 4 TC 〇 C23H26N2〇 I.R. (KBr) :3420; 1580； 1470； 1235 cm" N.M.R. (CD3〇D): δ 7.5-6.4 (ra,8H)； 3.5 (s,3H); 3.4-2.1 (ra,llH); 80 MHz 2.35 (s,3H).

實施例 8 2 » 6 — 二甲基一 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) 一 1 t 2 參 3 參 4 • 4 a » 5 ,1 1 t 1 1 a 0 — 八 m 蚓哚 C 2 參 3 一 8 ] 異喹啉於 0 V » 氮氣下，將 2 0 0 毫克 ( 0 * 5 8 毫莫耳 ) 2 一甲基 — 4 a a — (3 — 甲氣基苯基 ) — 1 9 2 9 3 ， 4 » 4 a » 5 » 1 1 ,1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 $ 3 一 S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製〕異喹啉溶於2毫 Ο . 6 5毫莫耳）之2毫升二甲醒胺，接著逐滴加入0 碘並使反應混合物劑並將殘餘物加入之萃取物經Na2 升二甲匿胺之溶液逐滴加入2 6¾克（ 60—65%NaH分散於含有礦物油的懸浮液中。於0*C攪拌混合物1小時 .04毫升（0. 65¾莫耳）之甲基冷卻室溫。40分鐮後於真空下蒸發溶水中，再以CH2 C 12萃取。將合併 S〇4乾燥並於宾空下蒸發至乾湎。 -24- 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H)

五、發明説明（）以矽膠急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物，再以（ i 一 Pr) 2 〇/MeOH / 濃 NH4 0H,比例分別為 85 : 15 : 0. 4之混合物洗提，可獲得50毫克之標題化合物，熔點為1 28 — 1 30*0。 C24H28N2〇 I.R. (KBr) ： 2910; 1610; 1580； 1470； 1240 cm'1 N.M.R. (CDC13): δ 7.4-6.9 (m,7H); 6.8-6.5 (m,lH); 3.65 (s,3H); 80 MHz 3.5 (s,3H); 3.3-2.1 (mfHH)； 2.35 (s,3H). ’ 實施例9 2 -甲基一 4act -苯基一1， 2, 3, 4, 4a, 5, 11, llayS —八氫吲跺〔2, 3-s〕異喹啉於室溫及氮氣下，將873毫克（6. 3 1毫莫耳）之磺酸鉀和798毫克（4. 42毫莫耳）之1_苯基一 5 —氯四唑加入1. 4克（4. 2 1毫莫耳）之2 —甲基經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 —4 a α — (3 — 翔基苯基）—1，2，3 , 4 , 4a, 5, 11, lla/3 -八氫吲跺〔2, 3 — g〕異喹啉於 20毫升之二甲醛胺。將反鼴混合物加熱隔夜至7Ot, 於真空下蒸發溶劑，將殘餘物加入水中並以EtOAc萃取。將合併之萃取物經Na2 S〇4乾燥並於真空下蒸發至乾涸。 -25- 81. 5. 20,000 (H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張疋度遑用中國因家橾準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 211^ A6 B6 五、發明説明（）以矽顧急驟柱層色層分析法純化粗産物，再以（i _ Pr) z O/MeOH / 濃 NH4 OH,比例分別為 86 :10:0. 6之混合物洗提，可獲得1. 0克之2_甲基 _4aa — 苯基一1, 2, 3, 4, 4a, 5, 11， 1 1 a/9_八氳吲睬〔2, 3 — g〕異喹啉，熔黠為1 1 0-1 1 5 ^ 〇 C29H28N60之元素分析理論值 C. 73. 08;H. 5. 92;N, 17. 64 » » 實測值 C, 79. 50;H, 7. 31 ;N, 7. 88; I. R . ( K B r ) :3400;3120;2790; 1600 ; 1580cm 一1。 N.M.R. (CDC13) : 6 7.8-6.9 (m,13H); 3.1-2.0 2.35 80 MHz (s,3H). 將此中間産物溶於35毫升之冰醏酸，並於60C, 60ps i壓力下及一催化劑量之10%披把炭存在下，經濟部中央標準局員工消費合作社印製於P a r r裝置中氫化直至H2之理論量消耗完。過濾催化劑並於真空下蒸發溶劑。將殘餘物加入水中，以遇量之 40%Na0H使其pH值為齡性並以E t OAc萃取。將合併之萃取物經Na2 S〇4乾燥並於真空下蒸發至乾涸。以矽膠急驟柱層色層分析法純化粗産物，再以CH2 C lz /MeOH/濃 NH4 OH,比例分別為 90 : 8 -2 6 - 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中困B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 _ 五、發明説明（） ··0· 5之混合物洗提，可獲得100毫克之標題化合物。熔點為221 — 223它。 C22H24N2 I.R. (KBr) : 3200； 2940; 1470； 1455； 1280 cm'1 N.M.R. (CDC13)： 7.7 (s broad,1H)； 7.45-6.85 (m,9H); 3.0-1. 80 MHz (m,HH); 2.35 (s,3H). 簧施例1 0 2 — 甲基 _4act — （3 — 羥基苯基）一l, 2, 3,4 ,4a, 5, 11， lla^Q -八氫苯並呋喃〔2, 3 - s〕異喹啉將900毫克（2. 59牽莫耳）之2 —甲基一4a cx — (3 —甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4,4a, 5 , 11, lla/3 —八氫吲跺〔2, 3 — g〕異喹啉與1. 47毫升（15. 5毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步驟反應。以矽膠急驟柱層色層分析法純化粗産物，再以CH2 Cl2/MeOH/ 濃 NH4 OH,比例分別為 86: 1 0:0. 6之混合物洗提，可産生550毫克之標題化合物，熔點為258 — 26 It。 C2 2 H2 3 NO2之元素分析理論值C, 79. 25;H. 6. 95;N, 4, 20; -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製本紙張尺度遑用中國a家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 五、發明説明（）實测值 C. 76. 81 ;H. 6. 86;N，4. 05; I.R. (KBr) ：3440；2910；1590； 1450 ； 1230cm 叫。 N.M.R· (DMSO-d6) : 69.1 (s,lH); 7.5-6.4 (m,8H); 3.5-2.1 (m,llH); 80 MHZ 2.35 (s,3H). 實施例1 1 2 -甲基一 4act - (3 -甲氣基笨基_1» 2· 3.4 ,4a, 5, 11, lla/3 — 八氬苯並呋喃〔2，3 _ s〕異喹啉氩氣化物将3. 90克（26. 8¾莫耳）之〇一苯基羥基胺氫氛化物和3. 28奄升（50. 64毫某耳）之甲烷磺酸加入3. 92克（12. 66莫耳）之2 —甲基一4aa- (3 -甲氣基苯基一1, 2, 3，4, 4a, 5 , 8 , 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a /3 — 6 —氣代一十氫異喹啉氳氣化物於24 0毫升無水乙醇之溶液中並於氮氣下迺流2小時。於稟空下蒸發反應混合物；將殘餘物加入水中，以過量之20%NaOH使其pH值為鐮性並以E t OAc萃取。將合併之萃取物經 Na2 S04乾燥並於真空下蒸發至乾湎。以矽睡急思柱層色層分析法純化粗産物，再以CH2 C丨2 /Me〇H /濃NH4 OH,比例分別為94. 5:5:0. 5之混合物洗提，可獲得1. 2克之游離齡，再將其加入丙酮中 _ 2 8 _ 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中«家猱準(CNS)甲4規格(210x297公釐）

66 AB 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（）並以HC 1/Et2 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得900毫克之標題化合物。熔點為246 - 2 4 8 1。 C23H2SN2O.HCI之元素分析理論值 C, 71. 95;H, 6. 83;N, 3. 65; C 1 , 9 . 2 4; 賁測值 C, 69. 22;H, 6. 59;N, 3. 53; Cl, 1 0 . 1 0 〇 1. R. (KBr) ：3430 ； 2400； 1600；；1580； 1450cm _1〇 MS (E.I.)(free base): ： 347 (M+)； 203. N.M.R. (CDC13 ) (free base):<S 7.3-6.5 (m,8H) ； 3.53 (s,3H)； 3.15 300 MHz (d,lH); 2.8-2.75 (m,4H)； 2.65 (d,lH)； 2.35-2.15 (m,3H)； 2.25 (s,3H); 1.35 (m,2H). 實施例1 2 2, 9 -二甲基一4aa — （3 -羥基苯基）一1,2, 3,4, 4 a . 5, 11, lla;S — 八氫苯並呋喃〔2 ,3 - s〕異喹啉將820毫克（2. 07毫莫耳）之2, 9 —二甲基 —4 a α — (3 — 甲氣基苯基）一 1, 2, 3 , 4 , 4 a ,5, 11, lla/3 —八氫矧哚〔2. 3 — g〕異喹啉與1. 2毫升（12. 42毫莫耳）三溴化硼依照如*施 -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（）例1所述之步驟反應。由40毫升之丙酮/MeOH,比例為9:1之混合物中結晶出固體殘餘物。過濾，沖洗並乾燥沈澱，可産生288¾克之檬題化合物，熔點為292 — 296TC。 3 Hz 6 Nz 0之元素分析 1. R. (KBr) : 3210; 1610; 1460 cm-1 N.M.R. (DMSO-d6): 56.45-7.20 (ra,8H); 3.95-4.45 (m,2H)； 2.85 80 mz (s,3H)； 2.38 (s,3H); 2.00-3.80 (m,l〇H). 實施例1 3 2, 9 —二甲基一 4aa — （3 -甲氣基苯基）一 1, 2 • 3.4,4a, 5， 11, lla/Q —八氫矧哚〔2, 3 — s〕異喹啉氫氡化物 1. 5克（4. 84毫其耳）之2 —甲基一 4aa — (3 — 甲氧基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 6, 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 7, 8, 8a/S — 6 —氣代一十氫異喹啉氩氮化物和0. 77克（4. 84毫莫耳）之氫氯化對甲苯基聯胺以依照實施例3所述之步驟反應。於真空下蒸發反混合物；將殘餘物加入CHz C 1 2和INNaOH之混合物中，再以CHz C 12萃取。將合併之萃取物經Na2 S〇4乾燥並於真空下蒸發至乾 -30- 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家#毕似5)甲4規格(210x297公龙) iiou 五、發明説明（） A6 B6 涸。將固體殘餘物加入 Μ e 0 Η 中並以 Η C 1 / E t Z 〇使其 P Η 值為酸性〇過濾 » 冲洗和乾燥沈澱可播得 1 • 1 克之標題化合物〇熔點為 2 4 5 — 2 5 0 X： 0 C Z 4 Η Ζ 8 Ν Ζ 0 • Η C 1 之元素分析理論值 C 9 7 2 • 6 0 Η » 7 • 3 6 Ν f 7 音 0 5 實測值 C » 7 0 6 9 ； Η > 7 4 5 ； Ν t 6 7 3 t I.R. (KBr) : 3410; 3210; 1600； 1470； 1250 cm"1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 N.M.R. (CD3OD) : 57.5-6.6 (m,8H); 3.6 (s,3H), 3.4-2.3 (m,llH)； 80 MHz 2.7 (s,3H); 2.4 (s,3H). 實施例1 4 2 —甲基—4aa — （3 —翔基苯基）一 9 一氰一1, 2 ,3,4,4a, 5, 11, lla/3 -八氫吲 B朵〔2， 3 — g〕異喹啉將1. 1克（3. 0毫莫耳）之2 —甲基一 4act — (3 — 甲氣基苯基）一 9 一氟一 1, 2. 3, 4,4a, 5, 11, lla/3 —八氫矧哚〔2, 3 — g〕異喹啉與 1. 7毫升（18. 0毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1 所述之步驟反應。由MeOH中結晶出固體殘餘物。過濾，沖洗並乾燥沈澱，可産生580毫克之標題化合物，熔點大於300 -3 1- 本紙張尺度遑用中B B家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 丄

66 AB 五、發明説明（）經濟部中央標準局员工消費合作社印製 to C 2 2 Η 2 3 F Ν 2 0 之元素分析理論值 C > 7 5 • 4 0 Η > 6 • 6 1 N 9 7 • 9 9 F » 5 • 4 2 t 實測值 C 9 7 3 • 6 3 t Η f 6 • 4 6 > N $ 7 • 7 7 > F ， 5 • 2 9 费 I • R • ( K B r ) 3 2 8 0 2 9 4 0 1 5 9 5 * 1 4 6 0 = 1 2 5 5 C m - 1 〇實施例 1 5 2 一甲基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 9 — Μ — 1 9 2 9 3 ， 4 9 4 a 9 5 » 1 1 > 1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 » 3 — g ] 異喹啉氫氯化物 1 • 5 克 ( 4 • 8 4 毫莫耳 ) 之 2 — 甲基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 2 * 3 9 4 t 4 a 5 9 6 * 7 • 8 » 8 a β — 6 — 氣代 — 十氫異喹啉氫氣化物和 0 • 7 9 克 ( 4 • 8 4 毫莫耳 ) 之 4 — 氟苯基聯胺氫氛化物以依照實施例 3 所述之步驟反應可由 Μ e 0 Η 中結晶出 1 • 4 7 克之標題化合物 9 熔點大於 3 0 0 〇 C Z 3 Η 2 5 F N 2 0 • Η C 1 之元素分析理論值 C 9 6 8 • 9 0 9 Η » 6 • 5 3 Ν 9 6 * 9 8 » C 1 » 8 • 8 4 F » 4 • 7 3 » 實測值 C t 6 8 * 8 1 Η » 6 * 5 6 Ν f 6 8 3 C 1 » 8 8 3 > F 梦 4 6 2 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中國8家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) b ο 丨X 2

66 AB 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（） I . R . (KBr) ：3440；3200；1605； 1 4 5 5 cm 1 〇實施例1 6 2 —甲基—4aa — （3 —翔基苯基）一 7 —氯一 1, 2 ,3,4,4a， 5， 11， lla;9 —八氫吲哚〔2, 3 _ g〕異喹啉將600毫克（1. 58毫莫耳）之2 —甲基一 4a α - (3 —甲氣基苯基）一 7 — 氣一 1, 2, 3,4,4 a, 5, 11, lla/S —八氫吲哚〔2， 3-g〕異喹啉與1. 7毫升（18. 0毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步驟反應。由Me QH中结晶出固匾殘餘物。過濾，沖洗並乾燥沈澱，可産生200毫克之標題化合物，熔點大於300 C2 2 H2 3 c 1 Nz 0之元素分析理論值 C, 72. 02;H, 6. 32;N, 7. 64; Cl, 9 . 66; 實測值 C , 7 0 · 4 2 ; H , 6 . 2 5 ; N , 7 . 3 8 ; Cl, 9 . 36; I.R. (KBr) ：3250；2850；1590； 1450 ； 1245cm 、實施例1 7 2 -甲基一 4aa - (3 —甲氣基苯基）一 7 —氛一1, -33- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度逡用中a a家樣準(CNS)甲4規格(210ΧΜ7公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（） 2, 3,4,4a, 5 , 11, lla/9 —八氫吲哚〔2 ,3 - g〕異喹啉氫氯化物 1. 5克（4. 84毫莫耳）之2 —甲基一 4aa — (3 — 甲氣基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a；S — 6 —氣代一+氫異喹啉氫氯化物和〇. 87克（4. 84毫莫耳）之2 —氰苯基聯胺氫氯化物以依照實施例3所述之步驟反應。以矽謬急驟柱層色層分析法純化固臑殘餘物，再以C H2 C 12 /MeOH/濃 NH4 OH,比例分別為 86 :10 : 0. 6之混合物洗提，可獲得1. 2克之游離_ ，再将其加入50毫升之丙酮中並以HC 1/Et2 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得920毫克之標題化合物。熔點大於300C。 C23 H2 5 NOz . HC1之元素分析理論值 C，66. 18;H, 6. 28;N, 6. 71 ;

Cl, 1 6 . 99; 實測值 C, 64. 58;H, 6. 11 ;Ν· 6. 51 ; 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線.

Cl, 1 5 . 89; I. R . (KBr) ：3420；3205；2480； 1600； 1470； 1250cm _1〇 N.M.R. ( CD 3〇D) :5 7.4-6.6 (m,8H); 3.65 (s,3H); 3.6-2.5 (m, 80 MHz 2.85 (s,3H). -34- 本紙張尺度遑用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) A6 B6 .五、發明説明（）實施例1 8 2 —甲基一 4act — (3 —羥基苯基）一 9 —氣一 1, 2 ,3,4,4a, 5, 11, lla>8-八氫吲哚〔2， 3 — g〕異喹啉氫氣化物將960毫克（2. 5毫莫耳）之2 —甲基一 4aot —(3 —甲氣基苯基）一9 —氛一1, 2, 3, 4, 4a ,5, 11, lla/3 -八氫矧哚〔2, 3-g〕異唼啉與1. 4毫升（15毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步费[反應。將固體殘餘物加入MeOH中並以HC 1/Et2 Ο 使其pH值為酸性。過濾，冲洗和乾燥沈礙可獲得4 10 毫克之標題化合物。熔黏大於300t。 C22H23N2〇.HC1之元素分析

Calcd. C,65.50; Η,5.99； N,6.94; Cl,17.50;

Found C,61.39; H,5.71； N,6.40; Cl,16.88. I.R. (KBr) ： 3410； 3210; 1580； 1460 cm-l 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 N.M.R. (DMSO-d6) ： 66.50.7.60 (m,8H); 3.95-4.45 (m,2H)； 2.95 80 MHz (s,3H); 1.90-3.90 (m,l〇H). 實施例1 9 -35- 81. 5 . 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中β B家樣芈(CNS)甲4規格(210x297公;¢) Α6 Β6 五、發明説明（） 2 —甲基一 4a α — (3 —甲氣基苯基）一 9 一氛一 1, 2, 3,4,4a, 5, 11， lla/9 —八氫吲哚〔2 ,3_g〕異喹啉氫氛化物 1. 5克（4. 84毫其耳）之2 —甲基一 4act- (3 — 甲氣基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a/3 — 6 —氣代一十氫異喹啉氫氢化物和0. 87克（4. 84毫莫耳）之2 —氯苯基聯胺氫氛化物以依照實施例3所述之步思反應。於真空下蒸發溶劑並自MeOH中结晶出固龌殘餘物。過濾，冲洗和乾燥沈澱可獲得1. 2克之擦題化合物。熔點大於300¾。 C2 3 H2 s N〇2 . HC 1之元素分析理論值 C, 66· 10;H, 6. 27;N, 6. 71 ;

Cl, 1 6 . 90; 實測值 C, 64. 52;H, 6. 11 ;N, 6. 59;

Cl, 16.58; I.R (KBr) : 3340; 2920; 1600； 1500; 1330 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 N.M.R (CD3〇D) : δ 7.4-6.6 (m,8H)； 4.0-2.4 3.6Ξ 80 MHz (s,3H); 2.75 (s,3H). 實施例2 0 2 —乙基_6 —甲基一 4act_ (3 —甲氣基苯基）一 1 ,2.3,4,4a, 5, 11, llayS — 八氫吲 -36" 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) ·- ?χ

66 ΑΒ 五、發明説明（） 2，3 — g〕異嗤琳盤氱化物將900毫克（2. 5毫莫耳）之2_乙基一 4aa -(3 — 甲氧基苯基）一 1, 2, 3 . 4 . 4a. 5, 1 1, 11α —八氫吲哚〔2, 3 — g〕異嗤淋，66毫克 (2. 8毫莫耳）之60-65^NaH與0·171毫升（2. 7 5毫莫耳）之甲基碘依照如實施例8所述之步驟反應。以矽膠急驟柱層色層分析法純化粗産物，再以CH2 Cl2/MeOH/ 濃 NH4 OH,比例分別為 94. 5 ·· 5 : 0. 5之混合物洗提，可獲得1. 2克之游離鹹，再將其加入丙酮中並以HC 1/E t2 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得900毫克之標題化合物。熔點為246 — 248T。 C2 s H3 〇 N2 0. HC1 I. R. ( K B r ) ：3310；2940；2405； 1610； 1580； 1470cm 叫。元素分析：經濟部中央標準局員工消費合作社印製理論值 C, 73. 06; H, 7. 60; N, 8. 63; C 1 , 6 . 8 2; 實測值 C, 72. 28;H, 7. 57;N, 8. 82;

Cl, 6 . 6 8 〇實施例2 1 2 —乙基一 6 —甲基一 4a α — (3 —羥基苯基）一 1, -37- 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中國Β家樣準(CNS)甲4規格(210x297公着)

66 AB 21ϊοί^ 五、發明説明（） 2, 3，4，4a， 5,11, lla/3 -八氫吲哚〔2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,3_g〕異喹啉氳氣化物將410毫克（1. 13毫莫耳）之2 —乙基—4a a — (3 —甲氣基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5 , 11, 11a召一八氫矧哚〔2, 3 — g〕異喹啉與0. 6 4毫升（6. 8毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步驟反應。以矽醪急班柱層色層分析法純化固匾殘餘物，再以C Hz C 12 / MeOH / 濃 NH4 OH,比例分別為 86 :10:0. 6之混合物洗提。將産物溶於MeOH中並以HC 1/Et2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得200毫克之標題化合物。熔點大於300 C 〇 C24H28N2O. HC1 I. R.游離 ϋ (KBr) ：3420； 1580； 14 70； 1230cm _1〇實施例2 2 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 —甲基一 4aa —苯基一9 —甲氣基一1, 2, 3, 4 ,4a, 5 , 11， lla/3 —八氫 D3|B$〔2， 3 — g ] 異喹啉 900毫克（3· 22毫某耳）之2 —甲基一4aa 一苯基一1, 2，3, 4，4a, 5. 6, 7，8, 8a /3_6 —氣代一十氫異喹啉氫氛化物和562毫克（3. -3 8 - 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 Β6 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 毫莫耳 ) 之 4 一甲氣基苯基聯胺氫氮化物以依照實施例 3 所逑之步兀全地反應 0 以矽膠急癍柱靥色層分析法純化固體殘餘物 9 再以 C Η 2 C 1 2 / Μ e 0 Η / 濃 N Η 4 0 Η 9 比例分別為 9 3 ： 7 ： 0 • 5 之混合物洗提 » 可獲得 6 0 0 毫克由 A C 0 Ε t 中結晶之純游離〇過濾 9 沖洗和乾燥沈澱可獲得 4 0 0 •tar 克之標題化合物〇熔黏為 2 0 1 — 2 0 3 X：〇 C 2 3 Η 2 6 Ν Z 0 I • R • ( K Β Γ ) 3 4 1 0 2 9 3 0 1 6 2 5 9 1 1 5 9 5 ; 1 4 6 5 C m -1 元素分析理論值 C I 7 9 • 7 3 > Η 9 7 • 5 6 Ν » 8 • 0 9 » 實測值 C » 7 9 • 7 4 Η • 7 • 5 8 Ν 参 8 • 0 5 0 實施例 2 3 2 — 甲基一 4 a α — 苯基 — 9 — 羥基 — 1 9 2 » 3 * 4 » 4 a > 5 $ 1 1 » 1 1 a β — 八氫吲 m [ 2 » 3 — g ] 異喹啉將 1 • 6 克 ( 4 • 6 毫莫耳 ) 之 2 — 甲基 — 4 a α — 苯基一 9 — 甲氧基 — 1 > 2 > 3 t 4 9 4 a » 5 1 1 1 9 1 1 a β 一八氫吲哚 C 2 t 3 — g ] 異喹啉與 2 • 6 毫升 ( 2 7 . 6 毫莫耳 ) 三溴化硼依照如實施例 1 所述之步驟反應〇以矽膠急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物 » 再以 C Η Z C 1 Z / Μ e 0 Η / 濃 Ν Η 4 0 Η t 比例分別為 8 -39- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度逡用中a a家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐> 81. 5. 20,000〇〇 i i 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 7 : 13 : 0. 8之混合物洗提。將産物溶於MeOH中並以HC 1/Et2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獾得2 0〇毫克之標題化合物。熔點大於3 0 0 t 〇 C22H24N2O. HC1 I. R . (KBr) ：3470；3250；2940; 1630 ί 1595cm —1 元素分析：理論值C, 71· 63;Η, 6. 83;Ν· 7. 59;

Cl, 9 . 61; 實測值 C, 66. 73;Η, 6. 32;Ν, 7· 01 ;

Cl, 8 . 98。實施例2 4 2 —甲基一 4aot - (2 —甲氣基苯基）一1, 2, 3, 4,4a, 5 , 11. 11a 卢一八氬吲哚〔2· 3 - g 〕異喹啉氫氛化物 4. 0克（12. 91毫其耳）之2_甲基一 4act —(2 — 甲氣基苯基一1, 2, 3, 4,4a, 5, 6, 7，8，8a卢一 6 -氧代一十氫異喹啉氫氛化物和2. 8克（19. 37毫其耳）之苯基聯胺氫氛化物以依照實施例3所述之步想完金地反應。以矽膠急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物，再以CHz C 12 /MeOH/濃N H4 0H,比例分別為86 : 10 : 0. 6之混合物洗提 -40- 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） ,可獲得3. 0克之游離鹺，再將其加入甲醇中並以HC 1/Etz 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈礙可獲得2. 3克之標題化合物。熔黏為284~28et：〇 c23h26n2o.hci之元素分析理論值 C, 72. 14;H, 7. 11;N, 7. 32; Cl, 9 . 26; 實測值 C , 7 2 . 1 8 ; Η，7 . 1 Ο ; N , 7 . 3 Ο ; Cl, 9 . 21； A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 5 2 — 甲基一4aa — （2 —翔基苯基）一 1, 2, 3, 4 ,4a, 5, 11， lla/3 —八氫吲哚〔2, 3 - g ] 異喹啉氫氮化物將900毫克（2. 60毫莫耳）之2_甲基一 4a α — (2 —甲氣基苯基）一 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 11, lla/9 —八氫吲哚〔2, 3 — g〕異喹啉與1. 5毫升（15. 6毫其耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步驟反應。以矽膠急费t柱層色層分析法純化固體殘餘物 -41· 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 vl·_ 五、發明説明（），再以 CH2 Cl2/MeOH / 濃 NH4 OH,比例分別為79 : 15 : 1之混合物洗提，可獲得640毫克之游離鹼，再將其加入4 : 1丙酮/甲醇之混合物中並以Η C 1/Et2 Ο使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得54 5毫克之標題化合物。熔點大於3 0 0P。 C22 Η24 Ν2 0. HC 1之元素分析理論值C, 71. 63;Η, 6· 83;Ν, 7. 59; C 1 , 9 . 6 1 ; 實測值C, 70. 95;Η, 6. 83;Ν, 7· 39; C 1 , 9 . 4 3； I.R. (ΚΒγ) ：3220；3140；1600； 1465； 1440； 1240cm _1。實施例2 6 2 一甲基一4a〇(~· (3 —甲氣基苯基）一 1» 2， 3» 4,4a, 5, 12, 12a;8 —八氳吲跺〔2, 3 — g 〕異喹啉將4. 7毫升之甲烷磺酸加入1. 〇克（3. 1毫其耳）之2 —甲基_4aa_ (3 —甲氧基苯基一1，2， 3,4, 4a, 5, 6, 7 , 8, 8a 冷一6 -氣代一十氫異喹啉和1. 15克（9. 6毫莫耳）之2 —胺基苯甲醛於32毫升無水乙醇之溶液中。將該溶液於氮氣下迴流 14小時並於真空下蒸發溶劑。將殘餘物加入飽和NaH C〇3溶液和AcOE t中。將有機層經Na2 S〇4乾 -42 — (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂. 線- 本紙張尺度逡用中國國家標孕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 丄經濟部中央標準局员工消t合作社印製五、發明説明（）燥並於真空下蒸發至乾涸〇以矽膠急思柱層色層分析法純化固體殘餘物 9 再以 C Η Ζ C 1 Ζ / Μ e 0 Η / 濃 N Η 4 0 Η 9 比例分別為 9 2 ： 8 ： 0 • 7 之混合物洗提 9 可獾得 4 1 0 毫克之擦題化合物〇熔黏為 1 5 9 — 1 6 2 〇 C Ζ 4 Η 2 6 N 2 0 I • R • ( Κ B Γ ) = 2 9 4 0 » 2 9 2 0 f 1 6 0 0 » 1 5 8 0 • 1 2 5 0 C m - 1 〇元素分析 • 理論值 C 8 0 • 4 1 » Η • 7 • 3 1 » Ν 9 7 • 8 2 f 實 m 值 C 9 7 9 • 5 0 • Η t 7 • 3 0 Ν » 7 • 4 9 〇 * 施例 2 7 2 — 甲基 — 4 a α — ( 3 — 羥基苯基 ) — 1 9 2 » 3 • 4 » 4 a • 5 9 1 2 » 1 2 a β — 八氫吲 η C 2 * 3 — 8 ] 異喹啉將 4 1 0 毫克 ( 1 • 1 4 毫 Μ 耳 ) 之 2 — 甲基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 I 2 » 3 » 4 9 4 a » 5 « 1 2 ♦ 1 2 a β — 八氫吲哚 C 2 S 3 — g ] 異唼啉與 0 • 7 毫升 ( 6 * 8 4 毫莫耳 ) 三溴化硼依照如實施例 1 所逑之步驟反應 0 以矽醪急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物 9 再以 C Η Z C 1 Ζ / Μ e 0 Η / 濃 Ν Η 4 0 Η » 比例分別為 7 9 1 5 2 之混合物洗提 t 可獲得 2 0 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 7 5 V d e C • 〇 C Z 3 Η 2 5 Ν 2 0 -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 2il^_：_ 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I • R • ( κ Β Γ ) : 2 9 2 〇 ; 2 7 9 5 ; 1 6 1 5 : 1 5 8 0 1 4 9 0 1 2 4 0 C m - • 1 元素分析：理論值 C > 8 0 • 2 0 Η t 7 * 0 2 N » 8 • 1 3 實測值 C > 8 0 * 〇 6 Η 9 7 • 1 0 N t 8 • 0 6 〇實施例 2 8 2 — ( 2 — 苯基乙基 ) — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 9 2 9 3 9 4 1 4 a » 5 * 1 1 > 1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 9 3 一 8 ] 異喹啉 6 7 〇毫克 ( 1 • 8 1 毫莫耳 ) 之 2 — ( 2 — 苯基乙基 ) — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 f 2 9 3 9 4 » 4 a » 5 » 6 9 7 9 8 f 8 a β — 6 — 氣代 — 十氫異喹啉氫氛化物和 2 6 2 毫克 ( 1 • 8 1 毫莫耳 ) 之苯基聯胺氫氛化物以依照實施例 3 所述之步驟完全地反應 0 由甲醇 / 丙酮之混合物中結晶出粗産物可獲得 6 8 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 7 1 — 2 7 5 V 0 C 3 0 Η 3 2 Ν Ζ 〇實施例 2 9 2 — ( 2 — 苯基乙基 ) — 4 a α — ( 3 — 羥基苯基 ) — 1 t 2 » 3 » 4 1 4 a * 5 1 1 1 9 1 1 a β — 八氩 C 2 1 3 — g ] 異喹啉將 6 8 0 毫克 ( 1 • 5 6 毫莫耳 ) 之 2 — ( 2 — 苯基乙基一 4 a α 一 ( 2 一甲氣基苯基 ) — 1 2 9 3 > 4 t -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度通用中a B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000〇〇 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五乂發明説明（） 4 a » 5 ， 1 1 > 1 1 a β 一八氫吲 D* C 2 1 3 一 S ] 異喹啉與 0 • 9 毫升 ( 9 * 3 6 毫莫耳 ) 三溴化硼依照如實施例 1 所述之步驟反應〇以矽驂急驟柱層色層分析法純化固體殘餘物 9 再以 C Η 2 C 1 Ζ / Μ e 0 Η / 濃 Ν Η 4 0 Η > 比例分別為 9 4 • 5 • 5 : 0 • 5 之混合物洗提 » 可獲得 1 8 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 3 3 — 2 3 6 V 〇 C Z 9 Η 3 〇 N Z 0 之元素分析理論值 C 8 2 • 4 3 Η 9 7 • 1 6 t Ν 9 6 . 6 3 » 實測值 C 9 8 1 * 5 2 • Η 9 7 * 1 2 • Ν » 6 • 4 7 9 I • R • ( Κ B Γ ) 3 4 0 0 ; 3 3 0 5 ； 2 9 2 0 » 1 5 8 0 • 1 4 5 0 C m - X 〇實施例 3 0 2 — 乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 6 — 苯甲基一 1 9 2 » 3 1 4 9 4 a » 5 » 1 1 t 1 1 a β — 八氫吲昤 C 2 ， 3 — 8 ] 異喹啉將 6 8 0 毫克 ( 1 • 8 9 毫莫耳 ) 之 2 — 乙基 — 4 a a — ( 3 — 甲氧基苯基 ) — 1 » 2 » 3 ， 4 9 4 a 参 5 > 1 1 9 1 1 a /3 — 八氫吲哚 C 2 * 3 — g ] 異喹啉 » 8 5 毫克 ( 2 • 0 毫莫耳 ) 之 6 0 — 6 5 % N a Η 與 3 6 0 毫克 ( 2 • 0 毫荑耳 ) 之苯甲溴依照如實施例 8 所述之步驟反應〇在反應進行之後費可由甲醇 / 丙酮之混合物中結晶出 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t Γ* τ ί.ν . 衣紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公《) 81. 5. 20,000(H)

-X

66 AB 五、發明説明（）經濟部中央標準局員工消費合作社印製粗産物而獲得 8 6 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 8 3 — 2 8 8 t： 0 C 3 1 Η 3 4 Ν 2 0 實施例 3 1 2 — 乙基 — 4 a α — ( 3 — 羥基苯基 ) — 6 — 苯甲基 — 1 t 2 > 3 > 4 梦 4 a » 5 ， 1 1 » 1 1 a β — 八氫吲 C 2 9 3 — 8 ] 異喹啉將 8 6 0 毫克 ( 1 • 0 毫莫耳 ) 之 2 — 乙基 — 4 a α — ( 2 — 甲氣基苯基 ) — 6 — 苯甲基 — 1 2 3 参 4 > 4 a • 5 * 1 1 資 1 1 a β — 八氫 «1 哚 C 2 t 3 — g 3 異喹啉與 1 • 1 毫升 ( 1 1 • 4 毫莫耳 ) 三溴化硼依照如實施例 1 所述之步驟反應 0 於熱甲醇中碾製粗産物再過濾梦冲洗和乾燥可獲得 3 8 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 6 〇 — 2 6 2 〇 C 3 〇 Η 3 Ζ N Ζ 0 之元素分析理論值 C » 8 2 • 5 3 Η 7 * 3 0 Ν 9 6 • 4 2 9 實測值 C > 8 1 • 9 9 Η I 7 • 3 5 Ν 9 6 • 2 9 I • R • ( Κ B Γ ) ： 3 〇 2 0 2 9 4 〇 ·> 1 5 8 〇 = 1 4 7 0 1 2 3 5 C IT1 - • 1 〇實施例 3 2 2 » 6 — 二乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 » 2 » 3 t 4 » 4 a 5 • 1 1 9 1 1 a β 一八氫吲 m 2 » 3 一 g 異喹啉 -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中國S家搮準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製將 5 4 5 毫克 ( 1 . 5 1 毫莫耳 ) 之 2 — 乙基 — 4 a α — ( 3 — 甲氣基苯基 ) — 1 » 2 » 3 * 4 9 4 a > 5 » 1 1 ， 1 1 a β — 八氫吲 m [ 2 « 3 — g ] 異喹啉 > 6 0 毫克 ( 1 • 6 毫莫耳 ) 之 6 0 — 6 5 % N a Η 與 1 8 1 毫克 ( 1 • 6 毫其耳 ) 之乙基溴依照如實施例 8 所述之步思反應〇在反應進行之後 9 可由甲醇 / 丙酮之混合物中结晶出粗産物而獲得 6 2 0 毫克之標題化合物 0 熔點為 2 7 8 — 2 8 1 t： 0 C Ζ 6 Η 3 Z Ν Z 0 實施例 3 3 2 » 6 — 二乙基 — 4 a α — ( 3 一羥基苯基 ) — 1 9 2 * 3 9 4 f 4 a f 5 9 1 1 9 1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 * 3 — g ] 異喹啉將 6 2 0 毫克 ( 1 • 6 毫莫耳 ) 之 2 • 6 — 二乙基 — 4 a a — ( 3 — 甲氧基笨基 ) — 1 ， 2 t 3 9 4 > 4 a » 5 t 1 1 9 1 1 a β — 八氫吲哚 C 2 $ 3 — 8 ] 異喹啉與 0 • 9 毫升 ( 9 • 6 毫莫耳 ) 三溴化硼依照如實施例 1 所述之步驟反應〇於熱甲醇中碾製粗産物 » 再過 m > 沖洗和乾燥可獲得 2 5 0 毫克之標題化合物〇熔點為 2 5 9 — 2 6 2 t：。 C25H3〇Nz〇 -47· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,1T. 本紙張尺度遑用中a困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2.U⑹ 五、發明説明（） I.R. (KBr)： 2980; 2920; 1610； 1580; 1455; 1350 cm"1 實施例3 4 2 —正—丙基_4aa — （3 —甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4,4a, 5, 11, lla/S —八氫吲跺〔2, 3 一 g〕異唼啉氫氱化物 900毫克（2. 98毫莫耳）之2 —正一丙基_4 act - (3 -甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4,4a, 5 ,6,7,8, 8a/S — 6 —氣代一十氳異喹啉氫氛化物和43 1毫克（2. 98毫莫耳）之苯基聯胺氫氛化物以依照實施例3所述之步揉完全地反應。以矽謬急驟柱層色層分析法純化固鼸殘餘物，再以CH2 C丨2 / MeOH /濃NH4 OH,比例分別為93 : 7 : 0. 5之混合物洗提，可獲得游離鹺，再將其溶於MeOH中並以HC 1 /E t2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得420毫克之檫題化合物。熔黏大於30010。 C2 4 H2 8 N2 〇. HC 1之元素分析理論值 C, 73. 06;H, 7. 60;N, 6. 82; Cl, 8 . 63; 實測值 C , 7 2 . 8 1 ; Η , 7 . 5 1 ; N， 6 · 7 8 ; Cl, 8 . 1 0 〇實施例3 5 2 -正一丙基一 4aa — (3 -翔基苯基）_1，2，3 -4 8 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度逍用中困國家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(fl) B6 五、發明説明（），4， 4a, 5, 11， 11a 召一八氫吲跺〔2, 3 - g〕異喹啉氫氯化物將360毫克（0. 93毫莫耳）之2 —環丙基甲基 -4 a α - (3 — 甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4,4a ,5, 11, lla/3 -八氫吲哚〔2, 3 — g〕異喹啉與0. 57毫升（5. 58毫莫耳）三溴化棚依照如實施例1所述之步驟反應。將固體殘餘物加入甲醇中並以HC 1/E t2 Ο使其 P Η值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可播得18 0毫克之標題化合物。熔點大於300C。 C24H28N2O. HC1 I. R . ( K B r ) ：3455；3260；3200； 1600； 1455cm _1 元素分析：理論值 C, 72. 61 ;H, 7. 36;N, 7. 06;

Cl, 8 . 93; 經濟部中央標準局员工消费合作社印製實測值 C , 7 1 . 0 8 ; Η , 7 . 2 5 ; N , 6 · 8 0 ;

Cl, 8 . 21。實施例3 6 2 —環丙基甲基一 4aa — （3 —甲氣基苯基）一1, 2 ,3,4,4a, 5, 11, lla/3 -八氫吲哚〔2, 3_g〕異喹啉氫氣化物 -49- 81. 5. 20(000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（）將800毫克（2. 28毫莫耳）之2 —環丙基甲基 —4 a α — (3 —甲氣基苯基）一 1，2，3，4，4a ,5, 8, 8a/3 — 6 —氣代一十氳異喹啉與340毫克 (2. 28毫莫耳）三溴化硼依照如實施例3所述之步斑反應。以矽膠急驟柱層色層分析法純化固醱殘餘物，再以 CH2 C 12 /MeOH/濃 NH4 OH,比例分別為 9 3 : 7 : 0. 5之混合物洗提，可獲得游離鹹。再將其溶於MeOH中並以HCl/Et2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得360毫克之標題化合物。熔點大於300T。 C26 H3 。N2 0. HC1 元素分析：理論值C, 73. 82;H, 7. 39;N, 6. 62;

Cl, 8 . 38; 實測值C, 73.48;H, 7. 25;N, 6. 58;

Cl, 8 . 0 1 〇實施例3 7 2 —環丙基甲基一 4aa — （3 —羥基苯基）一 1, 2, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3，4, 4a, 5, 11, lla/9 -八氫吲哚〔2, 3 _S〕異喹啉氫氛化物將360¾克（0. 93毫其耳）之2 —環丙基甲基 -4 a α - (3 — 甲氣基苯基）一 1, 2, 3, 4, 4 a ,5 . 11， llayQ -八氫吲哚〔2, 3-g〕異喹啉與0· 57毫升（5. 58毫莫耳）三溴化硼依照如實施 -5 0 - 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家橾準(CNS)甲4規格(210x297公釐) t-j 五、發明説明（）例1所述之步驟反應。將固體殘餘物加人甲醇中並以HC 1/Etz ◦使其 P Η值為酸性。過濾，冲洗和乾燥沈濺可獲得180毫克之標題化合物。熔點大於30010。

C25H28N2O.HCI 1. R . ( K B r ) ：3450;3260；3200； 1600 ； 1450cm -1〇元素分析：理論值 C, 73. 42;H, 7. 15;N, 6. 85;

Cl, 8 , 67; 實測值 C , 7 2 . 9 1 ; Η , 6 · 8 1 ; N , 6 . 5 1 ;

Cl, 8 . 0 9 〇實施例3 8 (+ ) — 2 —乙基一 4aa— (3 —甲氣基苯基）一 1· 2, 3, 4, 4a, 5, 11， lla>3 -八氫吲哚〔2 ,3 — s〕異喹啉氫氣化物經濟部中央標準局员工消費合作社印製將2. 3克（8. 0毫莫耳）之（一）一2 —乙基一 4aa— (3 — 甲氣基苯基）一1, 2, 3. 4, 4a ,5, 8, 8ay3 — 6 —氣代一十氫異喹啉與1. 17克 (8. 10毫莫耳）氫氛化苯基聯胺依照如實施例3所述之步驟反應。將固腥殘餘物加入20毫升丙酮中並以HC l/Etz Ο使其pH值為酸性。過濾，冲洗和乾燥沈澱 -5 1 - 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中困國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*)

Mi V "

AB 五、發明説明（）可獲得1. 36克之標題化合物。熔點為274—277

Co C24H28N2O. HC1 C a = +147. 0 (C=l 於 MeOH 中）理論值C, 72. 61;H， 7. 36;N, 7. 06;

Cl, 8 . 93; 實測值 C, 72. 44;H, 7. 37;N, 7. 01 ;

Cl, 8 . 9 2 〇 I . R .和N . M . R .光譜與消旋化物之值相同。實施例3 9 . (+ ) — 2 —乙基—4aa — （3 —翔基苯基）一1, 2 ,3,4,4a, 5 , 11, lla/S —八氫吲哚〔2, 3 - g〕異喹啉氫氣化物將1. 41克（3. 93毫其耳）之（+ ) — 2 -乙基一 4aa_ (3 — 甲氣基苯基）一1, 2, 3, 4, 4 a , 5, 11， lla/9 —八氫吲哚〔2， 3-g〕異喹經濟部中央標準局员工消费合作社印製啉與2. 2毫升（23. 58毫莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步驟反應。將固體殘餘物加入熱甲醇中，再將其加入丙酮中並以 HC 1/E t2 0使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得0. 9 5克之標題化合物。熔點大於300TC。 -52- 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) --V·.-·4-

66 AB 五、發明説明（） C23H26N20.HC1 〔a〕p° =-141. 1 ( C = 1 於 M e Ο Η 中）元素分析：理論值 C, 72. 1 4 ； Η , 7 . 1 1 ; Ν , 7 . 3 2 ；

Cl, 9 . 26; 實測值 C, 71. 72;H, 7. 18;N, 7. 19;

Cl, 9 . 39; I. R.和N. M. R.光譜與消旋化物之值相同。實施例4 Ο (一）一2 -乙基一 4act — （3 -甲氣基苯基）一1, 2 . 3,4,4a, 5, 11, lla/S —八氳吲哚〔2 ,3_g〕異喹啉氫氛化物將2. 4克（8. 35毫莫耳）之（一）一 2 —乙基 -4 a a - (3 -甲氣基苯基）一 1. 2, 3,4,4a ，5, 8, 8a/9 — 6 -氣代一十氫異喹啉與1. 2克（ 8. 40毫莫耳）氫氛化苯基聯胺依照如簧施例3所述之步驟反應。經濟部中央標準局员工消費合作社印製將固體殘餘物加入20毫升丙酮中並以HC 1/E t 2 ◦使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得1 .55克之標題化合物。熔點為273 — 2761C。 C a =-143. 1 (C=l 於 MeOH 中）理論值 C, 72. 61 ;H, 7. 36;N, 7. 06;

Cl, 8 . 93； -53- 81. 5. 20,000(Η) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货) C V'0 1 c.i

66 AB 五、發明説明（）實测值 C, 72. 38;H, 7. 41 ;N, 7. 00;

Cl, 9 . 0 0 〇 I. R.和Ν. Μ. R.光譜與消旋化物之值相同。實施例4 1 (一）一乙基一 4act — （3 — 羥基苯基）一 1, 2 ，3， 4， 4a, 5, 11, lla/3 —八氫吲晬〔2. 3_g〕異喹啉氫氛化物將1. 65克（4. 58毫其耳）之（一）一 2 —乙基一 4aa— (3 — 甲氣基苯基）一 1, 2, 3,4,4 a , 5, 11, lla>3 —八氫吲哚〔2, 3 — s〕異喹啉與2. 6毫升（27. 50¾莫耳）三溴化硼依照如實施例1所述之步®反應。將固體殘餘物加入熱甲醇中，再將其加入丙酮中並以 HCl/Et2 〇使其pH值為酸性。過濾，沖洗和乾燥沈澱可獲得1.1克之標題化合物。熔點大於300t。 C a ] p =-141. 5 (C=l 於 MeOH 中）經濟部中央標準局员工消費合作社印製理論值 C, 72. 14;H, 7· 11 ;N, 7. 32;

Cl, 9 . 26; 實測值 C, 71. 62;H, 7. 13;N, 7· 14; C 1 , 9 . 3 4 〇 I . R .和N . M . R .光譜與消旋化物之值相同。 -54- 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中B 家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) Λ6 Β6 五、發明説明（）藥學數據受體親和力研究組織的製備放射性受轚之結合於de 1 t a, mu和kappa 配位係於依照Koster 1 i tz (1981)之方法所製備之天竺鼠新鮮腦均等質上進行。不含小腦之整個腦偽於50mM之Tr i s —缓衝液中均質化並於4900 g之加速度下離心1 0分鐘。所得之小丸接著於相同之缓衝液中再懸浮•於37¾ 下培育4 5分鐘並再次離心。所得到1. 9毫升之最终均等質（1 : 1〇〇於Tr i s— 〇t, pH7. 4)偽用於結合分析。結合於d e 1 t a配位經濟部中央標準局員工消f合作社印製為進行結合實驗，於30 nM之未標示DAGO之存在下，採用結合於mu和de 1 t a配位之3 H — DAD LE以防止mu结合。於本次結合分析中採用接近K 濃度之放射性配位體以評估本發明之化合物。藉由加入Mr 2266, 2. 5uM而決定非特定之結合。於25t下培育試管40分鐘並藉由經Whatman GF — G過濾器過濾而自游離中分離结合之配位體。於過濾器中之结合放射性的程度係於過濾計數器中溶解後以閃爍計數器測量。平衡解離常數（Κ〇 )和最大結合量（Bmax)偽由分析飽和曲線而決定，而抑制常數（Κί )則由競爭實 -5 5 _ 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公釐) 01

'^

66 AB 五、發明説明（）經濟部中央標準局员工消費合作社印製驗的分析 ( Η i 1 1 1 9 1 0 : S C a t C h a Γ d 1 9 4 9 ; C h e η S 和 Ρ Γ U S 〇 f f 1 9 7 3 梦 G 1 1 1 a η 等人 1 9 8 0 ) 而決定 ο 结合於 m U 配位 ( Μ a S η a η J • • 1 9 8 2 ) 將 3 Η 一 C D 一 A 1 a Z t Μ e P h e 4 » G 1 y — 0 1 5 Ε η k e Ρ h a 1 1 η (3 Η — D A G 0 ) * m 擇性结合於 m U 受體之 e η k e Ρ h a 1 i η 類似物 $ 加入生物基質並於 2 5 V 下培育 4 0 分鐘 t 經 w h a t m a η G F — C 過濾器過濾 > 再以冰冷之 T r i S 缓衝液冲洗〇接著乾燥過濾器 9 溶解於過濾計數器並偵 m 其放射性〇於 1 0 - 6 Μ η a 1 〇 X Ο η e 之存在下測定非持定之結合〇結合於 k a P Ρ a 配位 k a P P a 配位之结合偽採用高菜擇性之 k a P P a 類鴉 Η 配合體 3 Η 一 B R L 5 2 5 3 7 A ( S b a C C h i Μ 9 1 9 9 0 ) 0 於 2 5 下培育含有冷配位饈和未標示配位饅之最終均等質 4 0 分鐘 1 經 W h a t m a η G F 一 C 玻璃濾盤過濾並沖洗 0 结合於過濾器之放射性係以液體閃爍分光光度測定法測定〇鏤痛效應老鼠尾巴輕擊試驗所採用之方法係基於 D 9 A m 〇 U Γ 和 S m i t h 於 -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中B B家標準(CNS)甲4規格(210x297公;Jt) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（） J . Pharmacol. Exp. Ther. 72, 7 4 (19 4 1)所述者。採用體重為29 — 3 5克之雄査爾斯河鼠（瑞士種） Ο 所有動物於實驗之前均無限制的供應食物和水並任意地將每10隻分為一組。在施用試驗化合物之前，毎隻動物之反應時間偽藉由將一光束距焦於其尾巴，測定其經過一段潛伏期而産生反射性之退縮的時間；只有潛伏期為3 - 8秒之老鼠才被用於進行以下之藥物效應評估。將試驗化合物溶於蒸皤水或者含有◦. 1M AMS 之蒸餾水中並依照Hy 1 den和Wi 1 cox,於Eu r . J. Pharmacol. 67, 3 1 3 (1 9 8 0 )中所述之方法，以經椎管内之途徑，5u 1/毎隻老鼠之最終體積施用。於開始實驗之前4小時以戊基巴比特魯（80ms/ Kg i. p.)麻醉老鼠並以配置有可丟棄之30號1 /2时針的1魯厄氏注射器（Hami 1 ton) 切開尾巴背部之皮虜。藥劑傜以椎管内的施用途徑於L5 和L 6之棘狀突施用。每隻對照組之老鼠單獨地施用5 w 1之適當溶媒。在進行處理前1 0分鐘再將老鼠置於熱源下並再次测定反應時間。保護數目之百分比偽由反應時間相對於預先處理之值 -5 7 - A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂- 線· 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) w ο

66 AB 明説明發 Λ 五比分百之數總鼠老中組以偽其定決來百數鼠老的〇倍示兩表為來 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -58- 本紙張尺度遑用中Β國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(Η) V. 2 6 6 ΛΠ 五、發明説明（經濟部中央標準局员工消t合作杜印製〇 Ο 32 ：c2h5 ! ! ! UJ 32 U1 u> 50 3 3 Β 彐〇 Ο 〇 o W Π Ο X K ffi u> £ OJ _ 5：| SC x\ » 1 1 1 1 M Μ η Μ 抖 • 力 ΓΟ (SJ Ν3 ro U) u> 1 OJ 1 OJ 1 Het s cs 豭渴 w K ffi 5C DC cj Ο Μ tsj o to CJ a: ro σ\ tc NJ 00 z N·) ts PO ro K ΪΌ σ> 'Z M Ο o 〇〇 in • o H* 〇 to |_Λ NJ N> m ο σ\ 〇 1 1 1 1 餑 f〇 η fsj N) ο 〇 σ\ Μ 00 Ο、 η -J·?- 73

3° ^ (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度边用中a困家標华（CNS) Ή規怙（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（） Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準局貞工消伢合作杜印3i 贓蹒鹏鹏蹒鹏鹏厮姆鹏賻 m 薪 m 溼溼 m 菹宜 m m H-* <〇 00 »—* 〇> Η* <J1 μ- A Η- OJ μ-* rsj Η» Η— ►-* 〇 to αο a\ <J1 〇 U) Λ C*J 〇〇 OJ Ο OJ 52 cu Ο OJ S OJ Ο OJ OJ 2 OJ s OJ o ΟΛ o OJ JO 3 3 3 3 3 3 3 B 3 3 3 3 B 3 〇〇 U) Ο 〇〇 u> 〇 Ο 工 ϋύ Ο Ο 工 OJ 〇 Ο X Ui 〇 X Ο 工 OJ o 〇工 Ul 〇 ja h- X 工工工工工 JZ 工 3：工 X 工工工工 ja ro 工工工工工工工工 Ζ ZL· X X 551 $31 k 551 ;〇 cu St 洪 ΓΟ UJ 1 PSJ OJ 1 ro OJ 1 rvj OJ 1 rsa 〇ϋ 1 Μ OJ 1 ro 1 IV> u» 1 基 OJ Λ rv> (jj rvj OJ 1 ΓΌ cu 1 cs f\J CJ 1 l^l fNJ OJ i PO u> 5= 滔 m 雜雜菊弟 rr m m 1 9-C1 1 ! 9-C1 1 7-C1 7-C1 9-F 9-F 1 Ο OJ ! 9-CH. | 1 ° 工 X JZ 1 6-CH i 1 ^ \ 6-CH. ! 3 i _I 工工：〇 <J1 D ΓΟ U» 〇 ro rvj 〇 ro u> 〇 ro no 〇 ΓΟ OJ 〇 rvj PO ο o no OJ η ro 〇 ro n ro ro n o no Οϋ Ο ro OJ ο ro ro ΓΟ <jn oo OJ rv> υι Pvj OJ ΓΌ ΟΙ f\j CJ f\> 00 ro a\ PO tn ro ttj rvj 00 no σ\ f\3 <J\ fM 〇 ο z ο Z o z 2 ΓΝ3 2 ro z ro o z ro 〇 i ΓΟ g f\J z rvj 2 ro o 2 ro 〇 z rvi 〇 ΖΣ rvj 〇 ο ο Ο o i s s s § MM :r rvj o ! >300 1 >300 >300 >300 I >300 1 >300 ru LH 1 j 292-Z96 1 σ> PO (jy 00 1 l\J • (Ni 奪 »-- (Vi 00 1 ro cn ro 1 >300 1 >300 癍 r\a cjt 03 ro <J\ μ- no l\J CO t— 当 ro -P> ο3 -6〇本紙張尺度逍用中國國家楳率（CNS) T4規格（210x297公;¢) 81. 7. 20,000張（II) (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線. C" 0'... Λ 6 Jf 經濟部屮央櫺準局CX工消伢合作社印製 • - 五、發明説明（） Μ Μ m M Μ M 謙窟譜震. Μ M 證諼渣 S 鸢 S S' ΓΟ 00 r\J Ι>0 ΓΝ3 <-Π ru ro OJ f\3 ro ΓΟ S -Ό ο ο u> S OJ s o o ο ΓΟ o ro 〇工 u> CO OJ OJ 工 en 工 (SI ?σ. fVJ 〇 ro B 3 彐 o o 3 彐 Ο Ο 工 OJ ο 工 ο 工 OJ o o n 工 U3 nr 工 Ο O o 〇Λ> 30 — 工工工工工 IE 工 zc 工 ro OJ η ΓΜ ϋϋ no OJ ro CO ro OJ ΓΟ C*J ro OJ ro OJ ΓΟ OJ ΡΟ OJ ί—1 1 Μ 礙 1 1 -C3 UTJ 1 冱 1 1 1 品工 ① Μ 赛菜 rt· m Κ〇 <n <y> τσ 工工工工 3：〇 ο ο OJ ο 工 CO ο 工 OJ ϋΐ 〇 ο 〇 ο r> 〇 ο ο ο ΡΟ OJ ίΜ ro IN) ro CO ro r\3 ro CO ro en nr ΙΕ 工工工 3：工工工 r\> Μ ΡΌ rvj <T> ΓΜ l>0 Oi l\J 00 Φ z ζ ΖΖ z z 2 z z 'Z. ο ο 〇 o o 〇 ο o ο 工 o -wrf IC :r o —Λ —Λ ΓΟ ΓΟ ro ro ΓΟ m *^4 1—* ««J αι LT* ① V 2 V ο μ-* V w 1 ΓΟ cn α. ω ο 1 1—» <Ji r\j o 1 ro CD σ\ OJ o I ro s o I ο 線- (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度遑用中a明家榀準（CNS)T4規格（210x297公龙）一έ I 一 81. 7. 20,000張（1【) Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消"合作杜印製五、發明説明（） _ m S| _ 讀 i| 讀 if 繩諸薪 §Γ 諸 §r Sf 諸諸 §r 蠢溼 OJ OJ U1 OJ OJ f\) OJ ro 〇 η 〇工 S ro ο U) 工 αι ο ro 3 \ o OJ 31 3 1 〇〇〇工 o ro 工 w\ o ro 工 cn o ro rr un o ro JZ (-Π IX o ro o ro TO 3 3 3 B 3 3 3 3 〇 Ο Ο OJ 〇〇工 OJ 〇〇 o CO 〇 o 3： OJ o TO H-* IE ZC 工工工工 3：工 ΖΠ 73 ro >51 ;〇 OJ ΓΌ ro ι>ο ro ΓΟ ΓΟ ro ro no U) u> 〇J OJ OJ OJ cu 〇J 孟 LjZi 1 Jti vS ct 晶孬孬工工 3： 3T 1 〇 ΓΟ 工 U1 σ> 1 ο r\j 工 cn 1 ο ro 5 cn 1 s ro 5 u: TO U1 〇 ro cn 工 ΓΟ CO z ΓΟ ο ο ro σι X w f\J ο 〇 X ro α> ζ ro ο 〇 ro cn 工 s ro ο 〇 ro αι X w z ro 〇 ο ro Ο) JZ OJ f\) z f\) o ο 舌 ojI ro z ro 〇 o 〇J a: w z fNJ 〇 o l\J 工 z r\3 〇 Φ 屮工 ο s 舌 >300 >300 >300 >300 1 259-262 277-281 260-262 283-288 > » .11 —1 » 233-236 1 1 瑢戴。c ! I| (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 紲I (龜裝.....盯· ·…線- 本紙》尺度边用中8«家榣毕（CNS)T4規怙(2]0χ297公龙）-42- 81. 7 . 20,000¾ (II) 0%2 r Λ 明説明發、五經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 f \ly CNS /\ 標家 9 a 中用边度尺 % 紙本 1 ._ ---- ;實施例41 1 1 — |實施例 1 1 !實旆例39 1 « 1 1 i實施例38 1 1 〇 ΓΌ <-η Ο ro X cn o r\) 工〇 f\i JZ cn 3 1 Ο m-OCH^ 1 m - OH m-0CH3 P3 K-* 工工 a: TO ro Η-反式 1 Η-反式 H-反式j η-反式| 1 R0 ： Het O 1 1 t ______l_1 2,3- η引哚 2,3-吲哚 2,3-叫哚 2,3-吲哚工 nr JZ 工 70 1-Π 〇 ro OJ 工 ro z INJ Ο o a: r〇 00 z ro 〇工 o —Λ r> r〇 OJ 工 ro Ch z ro O 工 o Ο 工 03 Z ro o 工 o 1 分子式 1 1 1 ! >300 1 1 | 1 I 273-276 1 1 | 1 丨 >300 1 —1-- 1 1 j 274-277 1 1 ! m點 ! Point °C 1 1 1 t—* H-* αι 1 -143.1 1_t 1 · +141.1 1 ;+147.0 1 1 20 ! [a]D ! C=l, MeOH ! 0 1 (s) 張 00 oc 20. (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線- 一 — 五、發明説明（）藥理學表 66 ΛΠ ，類鴉片受禮結合抑_制惑受/纂害實施例 r% 0 μ 輕擊老鼠尾巴 •毫克/老鼠V KinM i.t. 1 16.4 2071 / >1000 0.010 5 16.0 309 >1000 7 33.6 306 >1000 10 10.1 104 >1000 12 61.9 678 m Λ Λ >ιυυυ 16 16.4 568 >1000 39 6.24 2258 >1000 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 經濟部屮央櫺準局员工消"合作社印31 本紙张尺度遑用中8國家標準（CNS)肀4規格（210X297公龙) 81. 7. 20.000张（I!)

Claims

AT # - 81. Π·" 4 1 Β/ ：,C7 'i η D7 ______________ ϊ....... 六、申諸專H範® 1. 一種式（I)之化合物，或其溶劑化物或鹽類： R

6 R 基烷 I 基 3 羥 C , ，氫為別 5 ; 分 I 基地 1 烷同 C 苯不鐽，或支基同或烷相鐽基可直烷 2 為環 R R <,〇和中 -1 其 + R C 基烷環 C (請先閲讀背而之注意事項再嗔篇本頁) 基 C 氣或甲基為羥佳，較氫 , 為基 3 氣 R 基氧甲為佳較基氣烷為至佳中較璟値環每雜於合且稠並或子單原之環代個取 ο 被 1 性至擇 5 選含可包 1 . 為性 ” 持 t 族 e 芳 Η 有 " 具 •訂_ 經濟部中央標準局肖工消许合作社印製基 , 氧氫烷 ; 為 3 子別一原分 i 雜地 C 的同，氮不基和或羥氣同，自相素選可鹵個 5 , 四 R 基括和甲包 4 為多 R 佳 C 較基烷基氧甲為佳較乙基甲為 R 中其物合化之項 11 第圍範利〇專基請甲申苯如或 . , 2 R 個毎中其 ο » 基物乙合基化苯之 1 項 2 2 0 或或基 I 1 氣基第甲丙圍或 ,範基基利.羥甲專，基請氫丙申為環如 2 > . R 基 3 和本紙?長尺度遑用中困8家標準（CXS)甲4規格(210x297公f) AT B7 C7 D7 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製六、申請專刊.苑ffl 4 • 如串請專利範圍第 1 或 2 項之化合物 * 其 Η e t 為吲 m > N 一甲基吲 η > N — 乙基吲 * Ν — 苯甲基〇$ > 苯並呋喃 » 喹啉並 ο 5 如申請專利 A·** m 圍第 1 或 2 項之化合物 » 其中每値 R 4 和 R 為氫 » 甲基 » 乙基 » 氟 9 氯羥基 » 甲氧基或苯甲基 0 6 * — 種化合物 i 其 % 選 S 2 — 乙基 — 4 a a — ( 3 一羥基苯基 ) — 丄， » 2 t 3 * 4 9 4 a » 5 * 1 1 » 1 1 a β — 八氫吲哚丨、， 3 一 8 異喹啉 y 2 — 甲基 — 4 a a — t 2 一羥基本基 ) — 1 t 2 t 3 、 4 t 4 a » 5 » 1 1 » 1 1 a α — 八氫吲 [ 2 > 3 一 g ] 異喹啉 t 2 — 乙基 — 4 a a — ( 3 一甲氯基苯基 ) — 1 » 2 ♦ 3 » 4 t 4 a 1 5 * 1 1 > 1 1 a β 一八氫吲 η 2 * 3 — g 1 異喹啉 t 4 a α — ( 3 一甲氣基苯基 ) — 2 一甲基 — 1 » 2 » 3 • 4 » 4 a } 5 1 1 1 a α — 八 Μ 吲 ' t 3 — 3 ] 異喹啉 1 2 — 甲基一 4 a a — ( 3 — 羥基苯基 ) — 1 f 2 * 3 » 4 > 4 a » 5 1 1 1 1 1 a α — 八氫吲 r 2 i 3 一 S ] 異喹啉 > 2 一甲基一 4 a a — ( 3 — 甲氣基苯基 ) 一 1 9 2 > 3 > (請先閱讀背vg之注意事項再填宵本頁) .装· .訂· -線本紙張尺度遢用中ΒΒ家搮準（CXS)'M規格（210x297公釐）六、申綺專利範® ΒΤ C7 D7 4,4a, 5, 11, llaa -八氫吲晬〔2， 3 — g α 1 α a1a♦ 4 4 5 - Λ _ 15 - · ; α - α 基，；基 a 啉 aola 甲 a 琳甲4喹 4 a 4 ;二 4 喹二，異 I 1 I 琳 I ，異 I 4 1 基 1 基喹 6 4 、j 6 , S 甲，異，， g , 3 I - 1 ] 2 3 - 2 3 2 1 丨吲基氫苯八基 I 羥 Θ I a 3 i } 吲基氫苯八基 -氧 Θ 甲 a I 1 3 1 , 3 2 , , 2 2 2 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 I 5 啉 I ， ·· 基，喹基 a 啉 ; 甲 a 異甲 4 喹 5 啉 I 5 淋二4r j 二，異 , 喹基，樣 I g - 4 ] 甲 a 異甲 a 異 94 19 g - 4 ^ J - 4 ] ， 3 3 _ 2 g 2 S 2 3 2 3 f-Η 1 α a 4 lx ix α a 4 1 基甲 1 2 a 啉，2 4喹 2 c , 異，喃 4「J 1 咲 ,g I 並 3 - 丨苯 ,3 基氫 2 ，苯八 ,2 基 I 1 Γ、 0 - 跺 -基闻苯氫 3 3 op a 1i 5 3 (請先閱請背面之注意事項再填商本百) .蒗. 4 4 I , 3 3 , . 2 2 [ ,喃 1 呋 - 並基苯苯氫基八氣 | 甲召 I a 3 1 α a 4 σ1 a , 4 5 3 1 , 2 2 ,喃 1 咲 - 並 ) 苯基氫苯八基 -羥 CQ_ 2 , , 2 1 c _ns 丨吲基氫 ,1本八基 -氣卢甲 a | 1 3 1 基苯基羥 I 3 9 氟 2 •訂. .線. 本紙張尺度遑用中困囷家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） X·»- AT B7 C7 D7 六、申詩專Ή苑圊 5 I ，； I LO ，；aa 啉α, a 琳 Cd4 瘦 a a 4 樣 4 ，異 44 , 異 I 4 「> 1 ， 4、j 基，g 基 4 , g 甲 3 一甲， 3 11 3 - 3 ， 3 2 2 2 ， 2 \_|/ 吲氫 V / I β-a 1 1 1—_ ii 3 5 3 1 , 2 1 c I 跺氟蚓 I 氫 9 八 I I ) 召基 a 苯 1 基 1 氧，甲 1 基苯基羥一跺氯吲 I 氫 7 八 2 2 •,α 啉 a 喹 4 異 I 1, 基 g 甲 I I 3 2 基苯基氧甲 I 3 &琳°, 4 ^ a a , 異 4 4 4 /J 1 , ，S 基 4 3 1 甲，， 3 | 3 2 ，2, 5 5 3 1 a 1 1X , 2 1 Γ、 - 呤氯吲 - 氫 7 八 2 丨 , 2 1 C I 哚氛吲 I 氫 9 八 I I )θ. 基 id 苯基羥 1 1- (锖先閲讀背面之注意事項再填駕本頁) 經濟部中央標準局Μ工消贽合作社印製甲 1 αι α 1 II a a 1 345 4 ( 5 I , - 5 I ,., 基 a 啉基，； ., a a 啉甲4#甲 a 琳啉 a 4 喹一，異 I 4 喹喹 4 ，異 6416 ，異異 - 4 3 I g - 4 ] } 基， g 基 3 I 基，S S 甲 3 1 乙， 3 乙 3 I II ,312,1 3 3 2 2 2 2 2 2 , , 2 1 [ - 跺氯蚓 - 氫 9 八 _ - ) 基 a 苯 1 基 1 氣， } 吲基氫苯八基 I 氧 <〇. 甲 a | 1 3 1 3 1X 1X , 2 1 C _ 哚 } 吲基氫苯八基-羥点 .訂· .線. 本紙張尺度遢用中8 3家搮準（MS)甲4規格（210x297公¢) 基苯 Ia a 4 I 基甲 1 2 τΉ 5 a 4 ; 基啉甲喹 I 異 2 5 a 4 啉喹基甲 1 2 a 啉基 4 喹甲，異 - 4 : 2 A t B7 C7 D7 I 哚基吲氧氫甲八 I - 9 θ. 2 3 4 IBs 基吲羥氳 - 八 9 -I θ. 基 a 苯 1 I 1α , a 1 41 α 1 a ， 4 5 α a 4 1 α .~la , 4 5 I » ; $ a 啉甲 4 喹 I , 異 2 2 2 2 3 ， 2 1 c - 哚 > 吲基氫苯八基 - 氧 Θ -* 甲 a | 1 2 1 - 哚 ) 吲基氫苯八基 - 羥卢 1 a 2 1 ( 1 基苯基氧甲 I 3 a 2 2 1X 5 a 4 4 2 2 3 3 2 3 2 g 4 S 3 3 異 3 δ 4 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) s 3 g 1 3 2V__、吲氫 } 吲基氫苯八基 I 羥 Θ I a 3 2 ( 1 I , a 2 a1 4 ， ·， I 5 啉基，喹甲 a 異 - 4 「J 2 » 2 3 4 2 3 s 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製基乙基苯 I ; 2 啉 < 喔 I 異 2 2 2 3 a4 α 1 a . 4 5 } 吲基氫苯八基 -氣 CQ. 甲 a I 1 3 1 2 2 3 2 3 啉丨喹基異乙 :基 g 苯 aa4 3 γΉ 1 1Χ τχ 5a4 - 跺基氫苯八基 -羥 Θ I a 本紙張尺度適用中8 B家樣準（CXS)甲4規格（210x297公釐）六、申ϋ專十1範園 Β7 C7 D7 - 哚基吲甲氫苯八 - I 6 θ, ί a II; r-H 基 1 苯，基 1 氧 1 甲， I 5 3 ， ; <3啉琳 - 4 喹嗤 α - 異 s- a 4 ] 4 ,g g - 3 - 1 基，3 3 乙 2 , ， I , 2 2 2 1 Γ、 α1α1 一 1 ( » ; a a 1α1 |&淋45 4 a α4 喹 I - 5 4 5 a ’ 異基 a 啉基 , ; I 44 3 乙4喹乙 a 啉基 a 啉基 1 ,s 二，異二4喹丙4喹丙基 3 I 1 4 1, I -異一，異 I 乙，36 g 6 4 J 正 4 正 -2,,3- g _ g _ 2 2 2 ,3 2 3-2 3-2 α a 4 1 [ I 時基吲甲氬苯八 - I 6 ^ I a > ix 基 1 苯，基 1 羥 1 - , 3 5 2 , , 2 1 C I 跺 } 吲基氫苯八基一氯 Θ 甲 a I 1 3 1 I 哚 ) 吲基氫苯八基 -羥 Θ I a 3 1 ( 1 2 (請先閱讀背面之注意事項再嗔寫本頁) CJ 3 ， 3 2 , , 2 1 [ - 哚 } 吲基氫苯八基 -氣 Θ 甲 a I 1 3 1 3 .\ 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製 5 a 4 4 基 a 啉 .，甲 4 喹啉基，異喔丙 4 ! 異環，g ] - 3 -g 2 3 α1 a , 4 5 a a 4 I 基甲基丙環 1 2 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 3 I , 3 2 , > 2 1 : -0$ } 吲基氫苯/\ 基 I 羥 A I a 2 , , 2 1 c I 哚 }«f 基氫苯八基 -氣 Θ 甲 a I 1 3 1 基苯基羥 I 3 2 經濟部中央標準局员工消费合作社印级 AT ，‘ B~ 1 : C7 _ D7_ 六、申請專刊苑® 3,4,4a, 5 , 11, lla/3 -八氫吲哚〔2, 3 一 g〕異喹啉； (+ ) — 2 —乙基一4aa — (3 —甲氧基苯基）—1, 2,3,4,4a, 5, 11, lla/3 —八氫吲哚〔2 ,3 _ g ]異喹啉； (+ ) — 2— 乙基一 4aa — (3 —經基苯基）—1， 2 ，3,4, 4a, 5, llhllayS —八氫吲跺〔2, 3 — g〕異喹啉； (一）一 2 —乙基一4act — （3 —甲氧基苯基）一1, 2 , 3,4,4a, 5 , 11, 1 1 a /3 -八氫吲哚〔2 ,3 — g〕異唼啉； (—)一 2 —乙基一4aoc — (3 — 翔基苯基）一1，2 ，3,4,4a, 5, 11, lla/3 -八氫吲跺〔2, 3 - g〕異喹啉。 7 . —種製備如由請專利範圍第1至6項中任何一項之式 (I )化合物的方法，包括將式（I I )之化合物： (-先閑讀背面之注意事項再填寫本百) R

本纸張尺度遢用中B B家搮準（CNS) f 4規格（210x297公;¢) AT B7 C7 D7 經濟部中央標準局W工消费合作社印製六、申沆專Η範園其中X和Υ為其中之一氣代且同時另一者^為氫或氧亞胺，及R, , Rz和Rs如式（I)所定義，與式< I I I )之化合物反應：NHet'-NH2 (ΙΠ) 4 其中He t —為如式（I)所定義之He t的開環前驅物 ,R4和只5如式（I)所定義，且接下來可選擇地進行一痼或兩®下述步驟： a )將所得之式（I )化合物轉化為另一式（I )之化合物， b )形成所獲得式（I )化合物之鹽類和/或溶劑化物。 8.如申請專利範圍第7項之式（I I)的化合物，其為 (-)一 2 -乙基一4act — (3 —甲氧基苯基）一 1, 2, 3,4,4a, 5， 6, 7, 8， 8a/S-6 -氣代 -十氫異喹啉，或 (+ ) — 2 —乙基一4aa — (3 —甲氣基苯基）一1, 2, 3,4,4a, 5, 6, 7 , 8 , 8a/3 — 6 — 氣代一十氫異喹啉。 -8 - (請先閲讀背面之注意事項再邋寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A- AT B7 C7 D7_ 六、申锜專H.死圍 9. 一種用於治療疼痛的藥學组成物，其偽包括如申請專利範圍第1至6項中任何一項之化合物和其藥學上可接受之載體。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療疼痛。 (請先閑讀背Vg之注意事項再填駕本百) _汶. _訂· 粗濟部中央標準局员工消费合作社印製 •線. 本紙張尺度遑用中困Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢)