MX2008014887A

MX2008014887A - Nuevos derivados de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo y su uso medico.

Info

Publication number: MX2008014887A
Application number: MX2008014887A
Authority: MX
Inventors: Dan Peters; Gunnar M Olsen; Elsebet Oestergaard Nielsen; Daniel B Timmermann; Steven Charles Loechel
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2008-12-05
Also published as: MX2008014886A; AU2007267175A1; KR20090015155A; DK2032574T3; US20120172353A1; DE602007006486D1; IL193925A; NZ571288A; CA2653769A1; PT2032575E; ZA200807756B; US20090118266A1; CN101426790B; BRPI0708843A2; US8372832B2; US7807667B2; US8101598B2; RU2008139481A; DE602007005802D1; EP2032575B1

Abstract

Esta invención se refiere a un nuevo derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo y su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención se encuentra que son ligandos colinérgicos en los receptores acetilcolina nicotínicos. Gracias a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SCN), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la conclusión de abuso de sustancias químicas. Ar representa un grupo fenilo, fenilo que es sustituido con metilendioxi o etilendioxi.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 1, 4-DIAZA-BICICLO [3.2.2] NONIL OXADIAZOLILO Y SU USO MEDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de 1 , 4-diaza-bicilo{3.2.2]nonil oxadiazolilo y a su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Se encuentra que los compuestos de la invención son ligandos colinérgicos en los receptores de acetilcolina nicotínicqs . Gracias a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC) , el sistema nervioso periférico (SNP) , enfermedades o trastornos relacionados con contracción de músculo liso, enfermedades o trastornos endógenos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la conclusión del abuso de sustancias químicas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico por medio de dos tipos de receptores colinérgicos, los receptores de REF. : 196331 acetilcolina muscarínicos (mAChR) y los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) . Como está bien establecido que los receptores de acetilcolina muscarínicos dominan cuantitativamente sobre los receptores de acetilcolina nicotínicos en el área del cerebro importante para la memoria y cognición, y mucha investigación enfocada en el desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se han enfocado en la síntesis de moduladores del receptor de acetilcolina muscarínico. Sin embargo, recientemente ha emergido un interés en el desarrollo de moduladores de nAChR. Varias enfermedades están asociadas con degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia vascular y deterioro cognitivo debido a la enfermedad de daño cerebral orgánica relacionada directamente con alcoholismo. De hecho varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica , una deficiencia adrenergica o una deficiencia serotonérgica . WO 2004/029053 describe derivados de 1,4-diazabicicloalcano útiles como moduladores de los receptores nicotínicos. Sin embargo, los derivados de 1 , 4-diaza-biciclo {3.2.2 ] oniloxadioazolilo de la presente invención no han sido descritos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dedica a la provisión de moduladores nuevos de los receptores nicotínicos, moduladores que son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados por los receptores colinérgicos . Debido a su perfil farmacológico de los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos del sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS) , el sistema nervioso periférico (SNP) , enfermedades o trastornos relacionados con contracción de músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la conclusión del abuso -de sustancias químicas. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes de receptor in vivo (neuroformación de imágenes ) , y se pueden usar en forma marcada o no marcada . En su primer aspecto la invención proporciona nuevos derivados de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar representa un grupo fenilo, el fenilo es sustituido con metilendioxi o etilendioxi. En su segundo aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de 1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un profármaco de los mismos, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más la invención se refiere al uso de los derivados de 1 , -diaza-bicicIo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de una composición farmacéutica/medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación de receptores colinérgicos. En un aspecto final la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, trastorno, enfermedad o condición que responde a la modulación de receptores colinérgicos, y el método comprende la etapa de administrar a este cuerpo de animal vivo que lo requiera una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de 1 , -diaza-biciclo{3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la invención. Otros objetivos de la invención serán aparentes para la persona capacitada en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de 1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo En un primer aspecto nuevos derivados de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo son provistos. Los derivados de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención pueden ser representados por la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde Ar representa un grupo fenilo, el fenilo es sustituido con metilendioxi o etilendioxi. En una modalidad más pr-eferida el derivado de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar representa un grupo fenilo sustituido con metilendioxi.

En otra modalidad más preferida el derivado de 1,4- diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar representa un grupo fenilo sustituido con etilendioxi. En una modalidad que se prefiere más el derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención es 4- (5-benzo{l, 3 ] dioxol-5-il- [1,3 , 4]oxadiazol-2-il) - 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2Jnonano; o 4- [5- (2, 3-dihidro-benzo{l, 4] dioxin-6-il) - [1,3, 4 joxadiazol-2-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad que se prefiere más el derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la invención es sal ácido fumárico de 4- ( 5-benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il- [1,3, 4] oxadiazol-2-il ) -1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano o sal ácido fumárico de 4- [5- { 2 , 3-dihidro-benzo[l, ]dioxin-6-il ) - [1 , 3 , 4]oxadiazol-2-il] -1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano . Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas arriba se considera dentro del alcance de la presente invención. Sales Farmacéuticamente Aceptables El derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente aceptables) y formas pre- o profármaco del •compuesto de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos tales como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el formiato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embonato derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metansulfonato derivado de ácido raetansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, -el eftalato derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluensulfónico y similares. Estas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como ácido oxálico, el cual puede no considerarse farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la invención y su sal de adición con ácidos farmacéuticamente aceptable. Ejemplos · de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la invención incluyen, sin limitación, las sales sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisina y amonio y similares, de un compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Estas sales catiónicas pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Ejemplos adicionales de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencensulfonato, el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutanato, el glicolato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metansulfonato, el naftalen-2- sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbítato, el estearato, el succinato, el tartrato, el toluen-p-sulfonato y similares. Estas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Las sales metálicas de un derivado de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la invención incluyen sales metálicas alcalinas, tales como la sal sodio de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi. En el contexto de esta invención las "sales onio" de compuestos que contienen N también se contemplan omo sales farmacéuticamente aceptables . Las sales onio que se prefieren incluyen las sales alquil-onio, las sales cicloalquil-onio y las sales cicloalquilalquil-onio . Compuestos Marcados Los compuestos de la invención pueden usarse en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa normalmente encontrada en la naturaleza. El marcado permitirá fácil detección cuantitativa del compuesto. Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, trazadores por radio o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para formación de imágenes de receptor in vivo. El isómero marcado de la invención contiene de preferencia por lo menos un radionúclido como un marcador. Los radionúclidos emisores de positrones son todos candidatos para uso. En el contexto de esta invención el radionúclido se selecciona de preferencia de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 1C, 131I, 125I, 123I y 18F. El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede seleccionarse de Tomografía de Emisión de Posición ( PE ) , Tomografía Computada de Formación de Imágenes por Fotones Individuales (SPECT) , Espectroscopia por Resonancia Magnética (MRS) , Formación de Imágenes por Resonancia Magnética <MRI) , y Tomografía de Rayos X Axial Computada (CAT) , y combinaciones de los mismos. Métodos para Producir Derivados de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolilo El derivado de 1, 4-diaza-bicicloI3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención puede prepararse mediante métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud se conocen o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales a partir de químicos disponibles comercialmente . También un compuesto de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención usando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica La presente invención se dedica a la provisión de ligandos nuevos y moduladores de los receptores nicotínicos, los ligandos y moduladores son útiles para. el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos , y en particular el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) . Los compuestos de la invención que se prefieren muestran una pronunciada selectividad por el subtipo de receptor de acetilcolina oc7 nicotínico. Gracias a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades relacionadas con el SNP, enfermedades relacionadas con contracción de músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con neurodegeneración, enfermedades relacionadas con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la conclusión del abuso de sustancias químicas. En una modalidad preferida los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno cognitivo, déficit -de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, síndrome de Down, enfermedad de Alz eimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (TOC) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, noticepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos de ansiedad no TOC, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia transitoria, neurodegeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, discinesia tardía, hiperquinesia, dolor leve, dolor moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidades fantasmas, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia post-terapéutica o con lesión del nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase lútea tardío, fibromialgia , síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, desambientación fisiológica, arritmias, contracciones de músculo liso, angina de pecho, parto prematuro, diarrea, asma, discinesia tardía, hiperguinesia, eyaculación precoz, dificultad eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos de la piel inflamatorios, acné, rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, diarrea, o síntomas de abstinencia causados por la conclusión del uso de sustancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos tipo benzodiazepina y alcohol . En una modalidad más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de dolor, dolor leve o moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor post-operatorio, dolor de extremidades fantasmas, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia post-terapéutica o con Lesión de nervio periférico. En una modalidad todavía más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, condiciones o trastornos asociados con contracciones de músculo liso, trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hiperguinesia, eyaculacion precoz o dificultad eréctil. En una modalidad todavía más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno neurodegenerativo, anoxia transitoria o neurodegeneración inducida. En otra modalidad que se prefiere más de los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno inflamatorio, trastorno dérmico inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa o diarrea. En una modalidad preferida más los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de neuropatía diabética, esquizofrenia, déficits cognoscitivos o de atención relacionados con esquizofrenia o depresión. Finalmente los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de abstinencia causados por la conclusión del uso de sustancias adictivas. Estas sustancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas , fármacos tipo benzodiazepina y alcohol . El retiro de sustancias adictivas es en general una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad, dificultades para concentrarse, inquietud, ritmo cardiaco reducido, apetito incrementado y ganancia de peso. En este contexto "tratamiento" cubre tratamiento, prevención, profiláctica y alivio de síntomas de abstinencia y abstinencia así como tratamiento que resulta en un consumo voluntario reducido de la sustancia adictiva. En otro aspecto, los compuestos de la invención se usan como agente de diagnóstico, por ejemplo para la identificación y localización de receptores nicotínicos -en varios tejidos. Actualmente se contempla que una dosis adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API ) está dentro del intervalo de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1,000 mg API al día, preferiblemente alrededor de 10 a aproximadamente 500 mg de API al día, muy preferiblemente alrededor de 3 a aproximadamente 100 mg de API al día, dependiendo, sin embargo, del modo de administración exacto, la forma en la cual se administre, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo sub-micromolar y micromolar, es decir, de menos de 1 a aproximadamente 100 uM. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de 1,4-diaza- biciclo{3.2.2] nonil oxadiazolilo de la invención. Aunque un derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la invención para usarse en terapia puede administrarse en forma del compuesto crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, reguladores de pH, portadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos comunes. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de las mismas . La composición farmacéutica de la invención puede administrarse mediante cualquier ruta conveniente, la cual se adapta a la terapia deseada. Las rutas de administración que se prefieren incluyen la administración oral, en particular en tableta, en cápsula, en grajea, en polvo o en forma liquida, y administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede fabricarse por cualquier persona capacitada mediante el uso de métodos estándares y técnicas convencionales adecuadas para la formulación deseada. Cuando se desee, las composiciones adaptadas para dar una liberación prolongada del ingrediente activo pueden ser empleadas . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , inyección intraocular o infusión) , o aquellos en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración en aerosol líquido, o por sistemas de liberación prolongada. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación prolongada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en forma de artículos configurados, por ejemplo películas o microcápsulas . El derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede entonces ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis únicas de las mismas. Estas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas en polvo y gránulos, y líquidos, en particular soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires acuosos o no acuosos y cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosis única de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis única pueden contener cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo junto con el intervalo de dosificación diaria deseada que se empleará. El derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil oxadiazolilo de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención . Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en forma y tamaño deseados .

Los polvos y tabletas contienen de preferencia de cinco a diez a alrededor de setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" intenta incluir la formulación del compuesto activo como el material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual es a su vez en asociación con éste. De manera similar, sobres y pastillas se incluyen. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sobres y pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para administración oral . Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea es fundidla y luego vertida -en moldes de tamaño conveniente, dejada enfriar y de esta manera solidificar . Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contengan además del ingrediente activo portadores tales como los conocidos en la técnica como adecuados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución de polietilenglicol acuosa) . El derivado de 1, 4-diaza-biciclo{3.2.2]nonil oxadiazolilo de acuerdo con la presente invención puede entonces formularse para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis única en ampolletas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o en recipientes de varias dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenerse mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de solución, para su constitución con un portador adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y añadir colorantes, saborizantes , agentes estabilizadores y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida, destinadas para su conversión justo antes de usar en preparaciones en forma líquida para administración oral.

Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo estas preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares . Para administración tópica a la epidermis el derivado de 1, -diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificadores adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las -composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o aspersión. Las composiciones pueden ser provistas en forma.de una sola dosis o de varias -dosis. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo sea provisto en un empaque presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también pueden contener opcionalmente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante provisión de una válvula de dosificación. 4 Como alternativa los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base para polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis única por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de burbuja de los cuales el polvo pueda ser administrado por medio de un inhalador. Las composiciones destinadas para su administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones nasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización . Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar liberación prolongada del ingrediente activo . Las preparaciones farmacéuticas están de preferencia en formas de dosis única. En esta forma, la preparación es subdividida en unidades de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis única puede ser una preparación envasada, el envase conteniendo cantidades individuales de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosis única puede ser una cápsula, tableta, sobre o pastilla, o puede ser el número adecuado -de cualquiera de estos en forma envasada. Tabletas o . cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa o infusión continua son composiciones preferidas. Detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences ( aack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo que reduce los síntomas o condición. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED50 y LD50 pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándares en cultivos de células o animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación LD50/ED5o. Se prefieren composiciones farmacéuticas que -exhiben grandes índices terapéuticos. La dosis administrada debe por supuesto ser ajustada cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo que esté siendo tratado, así como la ruta de administración, forma de dosis y régimen, y el resultado deseado, y la dosis exacta debe por supuesto determinarse por el practicante. La dosis real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que esté siendo tratada, y está dentro de la discreción del médico, y puede variar por la titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas contienen alrededor de 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, de preferencia aproximadamente 1 a alrededor de 100 mg, muy preferiblemente alrededor -de 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis al día. Un resultado satisfactorio puede obteners-e en ciertos casos a una dosis tan baja como 0.1 ug/kg i.v. y 1 pg/kg p.o. El límite superior -del intervalo de dosificación se considera actualmente como de alrededor de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Las escalas preferidas son de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v. y alrededor de 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia Los deri ados de 1, 4-diaza-biciclo[3.2 ,2]nonil oxadiazolilo de la presente invención son valiosos receptores nicotínicos y por lo tanto útiles para el tratamiento de una gama de dolencias que incluyen disfunción colinérgica así como una gama de trastornos que responden a la acción de moduladores de nACh . En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad de un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación de receptores colinérgicos , y el método comprende administrar a este cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, que requiera una cantidad efectiva de un derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención. En una modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición se refiere al sistema nervioso central. Las indicaciones médicas preferidas contempladas de acuerdo con la invención son aquellas indicadas arriba. Actualmente se contempla que las escalas de dosificación adecuadas están dentro ele 0.1 a 1,000 mg al día, de preferencia 10 a 500 miligramos diarios, y muy preferiblemente de 30 a 100 miligramos diarios, dependiendo según sea usual del modo de administración exacto, forma en la cual se administre, la indicación para la cual se dirige la administración, el sujeto implicado, el peso corporal del sujeto implicado y además la pr-eferencia y experiencia del médico o veterinario a -cargo.

Ejemplos La invención se ilustra más con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no intentan de ninguna manera limitar el alcance de la invención reclamada. Ejemplo 1 Ejemplo de preparación Todas las reacciones que incluyen reactivos o intermediarios sensibles al aire se llevaron a cabo bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de tratamiento y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida . 1 , 4-Diazabiciclo [3.2.2 Jnonano (compuesto intermedio) El compuesto del títulos se preparó de acuerdo con J . Med . Chem . 1993 36 2311-2320 (y en consecuencia con el método ligeramente modifi-cado descrito abajo) . 1, 4-Diazabiciclo [3.2.2]nonano (compuesto intermedio) Á la solución de 1, 4-diazabiciclo [3.2.2 ] nonan-3-ona (15.8 g; 113 mmoles) en dioxano absoluto (130 mi) LiAIH4 (4.9 g; 130 mmoles) se le añadió bajo argón. La mezcla se llevó a reflujo durante 6 minutos y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua (5 mi en 10 mi de dioxano) por goteo, la mezcla se agitó durante 0.5 hora y después se filtró mediante un filtro de vidrio. El solvente se evaporó y el residuo se destiló usando un aparato Kugelrohr a 90°C (0.1 mbar) para producir , 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (11.1 g; 78%) como material higroscópico incoloro. 1 , 4-Diazabiciclo [3.2.2 ]nonan-3-ona (compues o intermedio) A la solución de clorhidrato de 3-quinuclidinona <45 g; 278 mmoles) en 90 mi de agua, se le añadió clorhidrato de hidroxilamina <21 g; 302 mmoles) y acetato de sodio (CH3COOHx3H20; 83 g; 610 mmoles), la mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora y luego se enfrió a 0°C. El material cristalino separado se filtró (sin lavado) y se secó al vacio para producir 40.0 g de oxima. La oxima de 3-quinuclidinona (40.0 g) se añadió durante 2 horas en porciones pequeñas a ácido polifosfórico precalentado a 120°C {190 g) . La temperatura de la solución durante la reacción se mantuvo a 130°C. Después de la adición de toda la oxima la solución se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura, después se transfirió a un recipiente tratado y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla ácida se neutralizó por una solución de carbonato de potasio (500 g en 300 mi de agua) , se transfirió a un matraz de 2,000 mi, se diluyó con 300 mi de agua y se extrajo con cloroformo {3 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, el solvente se evaporó y el residuo sólido se secó al vacío para producir 30.0 g (77%) de la mezcla de lactamas. La cristalización de la mezcla obtenida a partir de 1,4-dioxano {220 mi) dio 15.8 g (40.5%) de 1,4- diazabiciclo [3.2.2]nonan-3-ona como grandes cristales incoloros con pf de 211-212 °C. Método A 4- (5-Benzo[l, 3 ] dioxol-5-il- {1 , 3 , ] oxadiazol-2-il ) - 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano, sal ácido fumárico (compuesto Al) Una mezcla de 1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (6.36 g, 50.4 mmoles), 2-benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il-5-bencilsulfanil- [l,3,4]oxadiazol (15.0 g, 48.0 mmoles), DMF (20 mi) y N,N-diisopropiletilamina (13.0 g, 100.8 mmoles) se agitó a 100°C durante 2? horas. La cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo, 10% de metanol y 1% de amoniaco acuoso como solvente dio un producto crudo (7.9 g) . La cromatografía repetida sobre gel de sílice con cloroformo, 10% de metanol y % de amoniaco acuoso como solvente dio el producto como un sólido amorfo. El rendimiento 4.4 g <29%) . La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. La sal fumarato del producto se recristalizó a partir de isopropanol . Rendimiento a partir de base libre 3.2 g (61%).

LC-ESI-HRMS de [M+H]+ shows 315.1463 Da. Cale. 315.145716 Da, dev . 1.9 ppm . 4- [5- (2, 3-Dihidro-benzo[l, 4]dioxin-6-il) - [1,3, 4] oxadiazol-2-il] -1 , 4-diaza-biciclo[3.2.2 jnonano, sal ácido fumárico (Compuesto A2) Este compuesto se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 1 , 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano y 2-bencilsulfanil-5- (2, 3-dihidro-benzo[l , 4]dioxin-6-il) - [l,3,4]oxadiazol. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ shows 329.1616 Da. Cale. 329.161366 Da, dev. 0.7 ppm. Método B 2-Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il-5-bencilsulfanil- [1, 3, 4]oxadiazol (compuesto intermedio) Se añadió bromuro de bencilo (20.2 g, 118.1 mmoles) durante 5 minutos de periodo de tiempo a una mezcla de 5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-tiol (25 g, 112.5 mmoles), trietilamina (22.8 g, 225 mmoles) y etanol (200 mi, 99%) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió después hidróxido de sodio acuoso (150 mi, 1 M) y agua (100 mi) seguido por filtración. El producto se aisló como un sólido. Rendimiento 31.0 g (94%). Método C 5-Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il- [1,3,4] oxadiazol-2-tiol (compuesto intermedio) Hidrazida ie ácido benzo [1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (45.8 g, 254 inmoles) se añadió a una mezcla de hidróxido de potasio (15.7 g, 280 mmoles) y metanol (350 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió disulfuro de carbono (38.7 g, 508 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 20 horas, seguida por otra porción de disulfuro de carbono (12.7 g, 167 mmoles) y reflujo durante 4 horas. Se añadió agua (300 mi) y el exceso de disulfuro de carbono y metanol fue evaporado. La suspensión acuosa se acidificó al añadir ácido clorhídrico concentrado a pH 3-4. El producto se precipitó, se filtró y se lavó con agua (50 mi). Rendimiento 53.5 g (95%) como polvo amarillo. Método D Hidrazida de ácido benzo [1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (compuesto intermedio) Una mezcla de ácido benzo [1 , 3 ] dioxol-5-carboxílico (42.7 g, 257.0 mmoles) y cloruro de tionilo (163 g, 1.36 moles) se agitó a 65°C durante 6 días. La mezcla de cloruro de benzofl, 3 ]dioxol-5-carbonilo se evaporó, se resolvió en tetrahidrofurano (200 mi) y se añadió una mezcla de hidracina monohidratada (154.4 g, 3.08 moles) y tetrahidrofurano (250 mi) a -25°C, seguida por agitación durante 0.5 horas a -25°C. Se añadió agua (200 mi) seguida por filtración. El material sólido (35.0 g) fue aislado por filtración y otra porción de material sólido (10.8 g) fue aislada por extracción del filtrado con acetato de etilo, seguida por secado y evaporación. Rendimiento 45.8 g (99%). Ejemplo 2 Inhibición in vitro de la unión de 3H-g-bungarotoxina en cerebro de rata En este ejemplo la afinidad de un derivado de 1,4- diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de la invención para unirse a un subtipo a7 -de receptores nicotínicos se determina en un ensayo estándar llevado a cabo esencialmente como se describe por ejemplo en WO 2006/087306. El valor de prueba se presenta como una IC50 (la concentración de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de 3H-cc-bungarotoxina en 50%) . El resultado de este experimento se presenta en la siguiente tabla 1. Tabla 1 inhibición de la unión de 3H-g-bungarotoxina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo caracterizado porque se representa por la fórmula i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ar -representa un grupo fenilo, fenilo que es sustituido con metilendioxi o etilendioxi. 2. El derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar representa un grupo fenilo sustituido con metilendioxi. 3. El derivado de 1 , -diaza-biciclo [3.2.2 jnonil oxadiazolilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar representa un grupo fenilo sustituido con etilendioxi. 4. El derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2 Jnonil oxadiazolilo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- (5-benzo[l, 3]dioxol-5-il-[l, 3, 4] oxadiazol-2-il) - 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] -nonano o 4- [5- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4] di-oxin-6-il ) - [1,3, 4] oxadiazol-2-il] -1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2 ]nonil oxadiazolilo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal ácido fumárico de 4- <5-benzo[l, 3]dioxol-5-il- (1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] -nonano o sal ácido fumárico de 4- [5- (2 , 3-dihidro-benzo.l, 4] [dioxin-6-il) -[1,3, ]oxadiazol-2-il] -1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano . 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, junto con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 7. Uso del deriva-do de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonil oxadiazolilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o de una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una composición farmacéutica/medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación de receptores colinérgicos . 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastorno cognitivo, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (TOC) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, noticepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos de ansiedad no TOC, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia transitoria, neurodegeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, discinesia tardía, hiperquinesia, dolor leve, dolor moderado o severo, dolor de carácter agudo, •crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidades fantasmas, dolor de inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia post-terapéutica o con lesión del nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase lútea tardío, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, desambientación fisiológica, arritmias, contracciones de músculo liso, angina de pecho, parto prematuro, diarrea, asma, discinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación precoz, dificultad eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos de la piel inflamatorios, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, diarrea, o síntomas de abstinencia causados por la conclusión del uso de sustancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos tipo benzodiazepina y alcohol . 9. Un método de tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, trastorno, enfermedad o condición que responde a la modulación de receptores colinérgicos , caracterizado porque comprende la etapa de administrar al cuerpo animal vivo que lo requiera una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de 1,4-diaza-biciclo [3.
2.2 ] nonil oxadiazolilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.