TW201301B - - Google Patents

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^01301 A 6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明俗開於含氮雜環之新穎氟烷《苄胺基衍生物， 含前述化合物之藥學組成物以及前述化合物在治療及預防 發炎和中揠神經条統疾病以及多種其他疾病方面的用途。 本發明亦關於前述物質P受體拮抗劑之合成中所用的新穎 中間饅。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物質P是天然産生之十一碩肽，其像靥於速激肽（t-achyk in in)族条之肽，後者乃以它們對平滑肌組雜之迅速 剌激作用命名。更詳細而言，物質P俗為哺乳類中産生之 蕖學活性神經肽（其原先像由腸分離出）且具有如D.F. Veber 4 2丄.在美國專利4680283號中述及之特殊胺基酸 序列。物質P及其他速激肽之廣泛涉及於神經疾病的致病 學中已於此藉中充份地說明。例如，物質P近年來業經證 明與疼痛或偏頭痛之轉移（見於B.E.B· Sandberg Journal of Medicinal Che·i s t ry » 25，1009 (1982)), 以及中樞神經疾病（諸如焦盧及神經分裂症），呼吸道及 發炎疾病（諸如氣喘及類風湄性明節炎），風滬病（諸如 纖維織炎），以及胃腸疾病及费腸道疾病（諸如，潰瘍性 结腸炎及Crohn’s疾病，等（見於D. Reeoli , > Tirens in Cluster Headache · ” F · S i cuter i e t a 1.· , E1 sev i -er Scientific Publishers， A鳳sterda·， 85—95頁(1987 ))有蘭。 在近幾年來，曾作多種霄試以提供物質P及其他速激 肽之拮抗_以更有效地治療以上所列之各種症狀和疾病。 少數迄今述及之前述拮抗劑本質上通常僳類似肽的，因此 本紙張尺度遑用中家#毕(0阳)甲4規格(210x 297公«) -3 - 81. 5. 2G,000(B) ,01301 A6 B6 五、發明説明（2 ) ,就代謝觀點而言太易於解離而不能作為疾病治療中之實 用治療劑。反之，本發明之非肽性拮抗劑就代謝觀點而言 ，遠較上述試劑穩定而不具有此一缺點。 具有物質P受體拮抗劑活性之奎寧琢衍生物及相藺化 合物載述於PCT專利申諳案PCT/US 89/ 05338 (1989年11月20日申請）及美國專利 申請案糸列编號557442 (1990年7月23曰申 請）中，前述二述均被指定為和本案公用的。類似化合物 載於PCT專利申請案PCT/US 91/02853 及PCT/US 91/03369 (分別申鯖於 1991年4月25日及1991年5月15日）中。這 些申餹案亦被指定為和本案公用的。 可用物質P拮抗剤之哌啶衍生物及相關之含氮雜琛化 合物載於美國專利申讅案条列编號590,423 ( 1990年9月28日申請）和美國專利申請案条列編號 619361 (1990年11月2 8日申請）中，兩案 均指定為和本發明公用。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明總論： 本發明换鼷於下式化合物：

本紙張尺度遑用中國家揲毕(CNS)甲4規格(210x297公藿) -4 - 81. 5. 20,000(H) 01301 A6 B6 五、發明説明（3 ) 式中，X1示？1,任意經1 一 3個覦原子取代之（C2 — Cz〇)烷氧基或任意經1 一 3個氟原子取代之（Ci 一 C i 0 )院基； X2和X3各別選自鹵基，H,硝基，任意經1 一 3個氟 原子取代之（C: _Ci。）烷基，任意經1 一 3個氟原子 取代之（C/ 一 Cu)烷氣基，三氟甲基，羥基，苯基， 氣基，胺基，（Ci-Ce)烷胺基，二（Ci-Ce) 0

I

院胺基，一 C — NH —（Ci — C<y )焼基，（C! 一 Ce Ο B )烷基一 C 一 NH —（Ci )烷基，羥基（C2 — C4)烷基，（C: 一 C4)烷氧基（Ci-C4)烷基 Ο Ο 1 « 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) ，一 NH-CH 及一 NHC —（Ci 一〇6 )烷基；以及 Q示下式基圔： 本紙張尺度逍用中諷國家樣準(CHS)甲4規格(210x297公*) -5 - 81. 5. 20.000(H) ο 3 τΗ ο C3

66 AB 五、發明説明（4 )

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) /

或 川 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

VIII 本紙張尺度逍用中B 家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 一 6 _ 81. 5. 20,000(ii) Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 式中， R2示選自下列之基園：呋喃基，蟢嗯基，吡啶基， 吲跺基，聯苯基及苯基，其任意經1或2個各別選自下列 之取代基所取代：1 一 3個氣原子，（C: — C〃）烷氣 基（其任意經1 一 3値«原子取代，羧基，苯甲氣羰基及 (C2_C3)烷氧基一羰基；

Ri3選自（C3 —（：<)支鋪烷基，（C^-Ce) 支雜烯基，（C5—C7)環烷基，及Ri定義中提及之 基園； R2示Η或（C: _Ce )烷基； R3示苯基，聯苯基，菜基，吡啶基，二苯甲基，_ 嗶基或呋喃基，且R3基可任意經1一 3値各別選自鹵基 ,(〇2—（：：。）烷基（其任意經1一3齒氟原子取代） 及（Cl _Ci。）烷氧基（其任憲經1 一 3镝氟原子取代 )之取代基所取代； Y示（CHah ，其中，1示整數1 一 3,或Y示下 式基園：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z示氧原子，硫原子，胺基，（Ci 一C3)烷胺基 或（CH2)„ ,其中，n示0, 1或2 ; 〇示2或3 ; ρ示0或1 ; 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Α6 Β6 ί.0130 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本I) R 4示呋喃基，睡嗯基，吡啶基，吲跺基，聯苯基， 或任意經1或2傾各別選自下列之取代基取代之苯基：鹵 基，（Ci 一 Ci〇)院基（其任意經1 一 3個氟原子取代 ),(C / 一 Ci。）烷镢基（其任意經1一 3摘氟原子取 代），羧基，（Ci)烷«基一羰基及苯甲氣羰基 t R5示睡嗶基，聯苯基或任意經1或2個(各別選自下 列之取代基所取代的苯基：鹵基，（C: 一 C,。）烷基（ 其任意經1 一 3但氟原子取代）和（Ci -C^)烷氣基 (其任意經1 一 3個氟原子取代）； 通式I中之二虚線中任一者及通式I中之虚線代表當 Q示通式I所示基豳時可能存在之任意雙鍵； X示（CH2),,其中，q示整數1 一 6,且前述（ CH2)«中之任一硪一碩單鍵可為碩一碩雙鍵，且其中前 述C Η 2)«之任一硪厚子可任意經Re取代，且其中前述 CH2)e之任一碩原子可任意經Rs取代； 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 m示整數0 — 8,且（CH2)»之任一硪一硪單鍵可 任意經磺一碩雙鍵或碩一磺參鍵所取代，而前述（CH2)» 之任一碩原子可任意經取代；

Re示選自下列之基圓：H, (Ci_Ce)直鋪或 支鏈烷基，（C 3 — C 7 )環烷基（其中，硪原子中之一 可任意經氮原子，氣原子或硫原子取代）；選自聯苯基， 苯基，葙滿基及蒹基之芳基；選自睡嘈基，呋喃基，吡啶 基，_唑基，異_唑基，噁脞基，異噁唑基，三唑基，四 本紙張尺度遑《中家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -8 - 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 L01301 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 唑基及確啉基之雜芳基；苯基（C2 - Ce )烷基，二苯 甲基及苯甲基，其中，任一前述芳基和雜芳基及前述苯甲 基，苯基（c2 _c« )烷基和二苯甲基之苯基部份可任 意經1或多個各別選自下列之取代基所取代：鹵基，硝基 ,(C 2 — C /。）烷基（其任意經1 一 3個《原子取代） ,(C ; 一 C 烷氧基（其任意經1 — 3個®原子所取 代）》胺基，翔基一（Ci 一 Cfi )院基，（C: 一 C 6 )铳氧基一 （C: 一C6)烷基； 〇

II (C! — c6 ) —烷胺基，（Ci 一 C6)烷基一 0 — C-, 0 « (Ci — Ctf )院基一 O — C —（C! 一 Ce )院基，（ 0 0 I 1

C·! 一 Ctf )院基一 C 一 0 —， （C·! 一 Ce )院基一 C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0

I —(Ci ~ C β )院基一 0 —， （Ci — C « ) 一 C —， 〇

II (C」一 Cff )院基一 C — (Ci—C<5)院基一，二一（ 本紙張尺度逍用中《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -9 - 81. 5. 20,000(H) ^01301 A 6 B6 五、發明説明（8 ) Ο

II

Cl _c<r )烷胺基，一 CNH —（C, 一 C6 )烷基， 0 g (Ci -ce ) —烷基一 C 一 NH —（Ci 一 Ce )烷基 Ο 0 I η ，一 NHCH 和一 NHC - (C; —C5 )烷基；且其中 前述二苯甲基之一苯基部份可任意為棻基，Ρ*嗯基，呋喃 基或吡啶基取代； R7示Η,苯基或（Ci _Ctf )烷基； 或者R6和1^7輿其迪接之硪原子一起形成具有3至 7個碩原子之飽和硪環，其中，前述硪原子之一可任意經 氣原子，氮原子或硫原子取代； 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) R8和R9各別選自Η，羥基，鹵基，胺基，合氣基 (C = 0),睛，翔基一（C! _C<i )院基，（Ci 一 C6)烷镢基一（Ci-Ce)烷基，(C ! 一 C 6 )惊 胺基，二（Ci 一 Ce )院.胺基；（Ci 一 c«)院氣基， 〇

II (C! 一 C<s )院基一o — c —， （C! 一 c<?)院基一 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210 x 297公》) 81. 5 . 20.000(H) -10 - A 6 B6 經濟部中央標準局I工消费合作社印製 -^0130¾- 五、發明説明（9 ) Ο 0II II Ο — C — (Ci 一 C<i)烷基，（（：2—（：6)烷基一〇 〇 回 一 Ο —， （Cl 一 C6)烷基一 C 一（Ci-C6)烷基 〇I 一 0_， （Ci 一 Ce )院基一 C 一， （C! —Ce )院 0 II 基一 C 一（Ci 一 C6 )烷基一，及R6定義中所示之基 圍； 0 B R20 示 NHCRi2, NHCH2Ri2, NHS〇2R!2 ，或Rtf , R8和只9之任一定義中所示之基園之一； 示肟基（ = NOH)或Re，R8和R9中之 任一定義中所示基圃之一； Ri2 示（Ci —Ctf)烷基，H,苯基（C: - Ce )烷基或任意經（C: 一 Ce )烷基取代之苯基； 唯其先決條件為（a )當m示0時，R 〃不存在，（ b) Re , Rs , R 〃及RU均不舆R7和其連接之碩原 子形成一環，（c )當Q示通式VI所示基釀時，R *和R 9 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度遑用中國國家#準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -11 _ 81. 5 . 20,000(fl) A 6 B6 ς〇13〇Χ 五、發明説明（10) 不缠接至相同碩原子上，（d)當只*和只9連接至同一 碩原子時，則R8和Rs中之一各別選自H,氣原子，（ Cj —Ce )院基，翔基一（C·! 一 C<?)院基及（Ci 一 C« )烷氣基一 （Ci 一 ce )烷基，或者Re和只3 與其連接之硪原子形成（C3 )飽和硪環，其和它 們所連接之含氮琛形成螺旋化合物，（e)通式I之氮原 子不為鍵結至Q和其所連接之經取代苯甲基上之雙鍵，（ f)當Q示通式（VH)所示基國而q示2且R8或R3中 之一不5_趣基一（Ci —C.6 )院基或5 —（C·! 一 Ce )烷氣基一 （Ci — )烷基時，則另一 Re或1^示 5 — （C; 一 C3 )烷基或Η ; (g)當Q示通式VB基圍 而q = 2時，則R8和R3均不為4 一羥基一（Ci一 Ce )烷基或4 一（C』一 Ce )烷氣基一（C, 一 Cd烷 基，以及（h)當χι , X2和X3均不為經氣取代之烷 氣基時，至少一但R1, R3, R4, R5, Re, R7 和只2 3示經氟取代烷氣基所取代之芳基； 或其藥學上可接受之鹽類。 本發明亦鼷於通式I化合物之藥學上可接受鹽加成鹽 及鹸鹽。可用以製備本發明前述鐮化物之藥學上可接受酸 加成鹽用之酸你為形成無毒性酸加成鹽之酸（例如，含有 藥學上可接受陰離子之鹽類）之酸，諸如，氫氣酸鹽，氫 溴酸鼸，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，亞硫酸鹽，磷酸鹽 ，磷酸氫鼸，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，擰檝氫酸鹽， 酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽 ϋ尺度逍用中«家樣準(CNS)甲4規格(210x297公酱) 81. 5 . 20.000(H) (請先閲讀背面之注意ί項再場寫本頁) / 裝. 訂- 線- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 6 B6 201301 五、發明説明（Π) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，葡康酸盏，糖酸鹽，苯酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽 ，苯磺酸鹽，對一甲苯磺酸麴及帕莫酸鹽 (pamoate) 〔 亦即，1, 1 / 一伸甲基一雙（2 —羥基一 3 —棻酸鹽） 3 〇 如本文中所用地，、、烷基〃一詞除非另外指明，否則 係包括氰基，氟基，溴基及碘基。 如本文中所用地，a烷基〃一詞除非另外指明，否則 係包括具有直鍵，支鏈或琛狀部份或其組合之飽和單價烴 類。 如本文中所用地，"一或更多値取代基〃一詞包括1 傾至以可使用鍵结位置之可能數目為基準之最大數目取代 基。 通式I所示之理想化合物傈為式中，R2 , R4, R5 和R7示苯基，R2示H, R3示任籯經氯，氯原子取代 之苯基，任意經1 一 3傾《原子取代之（Ca — Ce )烷 基或任意經1 一 3個氰原子取代之（Ci _Ctf )烷氧基 ,m示0而η示3或4。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 通式I之特別理想化合物你為： (2S, 3S) —3— （5—第三丁基一2—甲氡苯甲基 )胺基一2— （3—三氟甲氣基苯基）哌啶； (2S， 3S) _3— （2—異丙氣基一5—三戴甲氧基 苯甲基）胺基一2—苯基一1一呢陡； 本纸張尺度逍用中«家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) -13 - 81. 5. 20.000(H) 01301 01301 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（12) (2S, 3S) _3— （2—乙氣基一5—三氣甲氣基苯 甲基）胺基一2 —苯基一 1_哌啶； (2S, 3S) — 3_ (5 —第三丁基一 2—三氟甲氣基 苯甲基）胺基一 2 —苯基哌啶； 2— （二苯基甲基）一 N- (2 —甲氣基一 5_三氟甲氧 基苯基）甲基）一1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 -胺； (2S, 3 S ) — 3 —〔 5 —氣基一 2 — （2, 2，2 — 三氟乙氣基）苯甲基〕胺基一2 —苯基哌啶； (2S, 3S) —3— （5—第三丁基一2—三氟甲氣基 苯甲基）胺基一 2 —苯基哌啶； (2S, 3S) —3— （2—異丙氣基一5—三氟甲氯基 苯甲基）胺基一2-苯基哌啶； (2S, 3S) —3— （2—二氣甲氣基一5—三氟甲氡 基苯甲基）胺基一2—苯基哌啶； (2 S , 3 S ) 一 2 —苯基一 3 —〔2 —（2, 2，2_ 三氟乙氧基苯甲基）胺基哌啶；以及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -14 - 81. 5. 20.000(H) 01301 A6 B6 五、發明説明（13) (2S, 3S) —2 —苯基一3 — （2 —三银甲氧基苯甲 基）胺基哌啶。 其他通式I化合物像為： 3 —〔N — （2 —甲氧基一 5 —三氟甲氧基苯甲基）一胺 基〕一 5，5 —二甲基一 2 —苯基吡咯烷； 3 —〔N— (2 —甲氧基一 5 —三氟甲氧基苯甲基）一胺 基〕一4, 5 —二甲基一 2 —笨基耻略院； 3— (2—環丙氣基一5—三氰甲氣基苯甲基）一胺基一 2 —苯基哌啶； 3_ (2—環丙基甲氣基一5—三氣甲氣基苯甲基）一按 基一2—苯基哌啶； 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 3— （2—二氟甲氣基一5—苯基苯甲胺）一胺基一2— 苯基哌啶； 3— （5—琿丙基甲氧基一2—二氟甲氧基苯甲基）一胺 基一2—苯基哌啶； 3 — （ 2 —甲氣基苯甲基）一胺基一 2 —（ 3 —三氰甲氧 本紙張又度逍用中家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐〉 -15 - 81. 5 . 20.000(H) -01301 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14) 基苯基）哌啶； 3 — (2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯甲基）胺基一2 — (3—三氟甲氣基苯基）呢啶； 2— 苯基一3— （5—正丙基一2—三氟甲氣基苯甲基） 胺基哌啶； 3— （5—異丙基一2—三氟甲氧基苯甲基）胺基一2— 苯基哌啶； 3— （5—乙基一2—三氟甲氧基苯甲基）胺基一2—苯 基呢症； 3— （5—第二丁基一2—三氟甲氧基苯甲基）胺基一2 一苯基哌啶； 3 — （5 —二氟甲氣基一2 —甲氣基苯甲基）胺基一 2 — 苯基哌啶； 3— （2—甲氧基一5—三氟甲氧基苯甲基）胺基一2— 苯基哌啶； 3— （2—甲氣基一5—三氣甲氣基苯甲基）胺基一2— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *tT_ L 轉· 本紙張尺度遑用中家樣準(CHS) T 4規格(210x297公*) _ 16 _ 81. 5. 20.000(H) έ66 五、發明説明（15) 苯基高呢啶； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2—二苯甲基一3— （2—甲氣基一5—三毎甲氣基苯甲 基）胺基吡咯烷； 2—二苯甲基_3— （2—甲氧基一5—三氣甲氧基苯甲 基）胺基高哌啶； 3 —〔2，5 —雙（2，2，2 —三氰乙氣基）苯甲基〕 胺基一2—苯基哌啶； 2—苯基一3— （3—三氣甲氣基苯甲基）胺基嚒啶； 2— 二苯甲基一3— （2—甲氧基一5—三篇甲«基苯甲 基）胺基哌啶； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1一 （5* 6—二氟己基）一3— （2—甲氣基一5—三 氟甲氣基苯甲基）胺基一2—苯基哌啶； 1 一（6 —羥基己基）一 3—（2 —甲氣基一 5 —三氣甲 氧基苯甲基）肢基一2—苯基哌啶； 3— 苯基一4一 （2—甲氧基一5—三氟甲氣基苯甲基） 胺基一 2 —氮雜二琛〔3. 3. 0〕辛烷； 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -17 - 201301 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 4一二苯甲基一5— (2—甲氧基一5—三氟甲氧基苯甲 基）胺基一 3 —氮雜二環〔4. 1. 0〕庚烷； 4 一 （2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯甲基）胺基一 3_ 苯基一 2 —氣雜二環〔4. 4. 0〕癸院； 2—苯基一3— （2—甲氣基一5—三氟甲氣基苯甲基） 胺基奎寧環； 8—二苯甲基一N_ (2—甲氣基一5—三氣甲氣基苯甲 基）一 9 一氮雜三環〔4. 3. 1. 〕癸一 7 —胺 參 9 9一二苯甲基一N— (2—甲氣基一5—三氣甲氣基苯甲 基）一10 —氮雜三環〔4. 4. 1. 05,2°〕十一碩一 8 -胺； 9一二苯甲基一N— (2—甲氧基一5—三氟甲氧基苯甲 基）一 3 —硫雜一 10 —氮雜三琛〔4. 4. 1. 05,20 〕十一碩一 8 —胺； 8—二苯甲基一N— (2—甲氣基一5—三氟甲氣基苯甲 基）一 9 一氣雜三環〔4. 3. 1. 04,9〕癸一 7 —胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，可* 線. 本紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS)甲4規格(210X297公*) -18 - 81. 5. 20,000(1〇 A 6 B6 ^01301 五、發明説明（17) 5, 6—五伸甲基一2—二苯甲基_3— （2—甲氧基一 5—三氟甲氣基苯甲基）胺基奎寧環； 5, 6—三伸甲基一2—二苯甲基一3— （2—甲氣基一 5—三氟甲氣基苯甲基）胺基奎寧環； 9 一二苯甲基一 N— ( (2 —甲氧基一 5 —三氣甲氣基苯 基）甲基）一3 —氧雜一 10 —氮雜三環〔4 . 4 . 1 . 〇 + 一硪 _ 3 _ 胺； 8 —二苯甲基一N ( (2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯基 )甲基〕一7—氮雜三環〔4. 4· 1. Ο5，”〕十一碩 一 9 一胺；以及 2 —二苯甲基一N— ( (2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯 基）甲基）一1 一氤雜二環〔3. 2. 2〕壬_3 —胺。 本發明亦闋於下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R14 R16 R17

本紙張尺度逍用中«家螵準(CNS)甲4規格(210x297公《) -19 - 81. 5. 20.000(H) fml 〇13〇i A6 B6 五、發明説明（18) 式中，R 〃示三氟甲氣基或二氰甲氣基，R 〃示（Ci 一 C4 )烷基，Rie示二氟甲氣基或（Ci —C4 )烷基而 R 17而三氟甲氣基，二氟甲«基，（Ci 一 C4 )烷基或 (C 2 — C 4 )烷氧基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦蘭於治療或預防選自下列之疾病用的藥學組 成物：發炎性疾病（例如，閬節炎，牛皮癖，氣喘和發炎 性腸疾病），焦廉，抑管或心情惡劣疾病，結賜炎，精神 病，疼痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和 #炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（9_ ois on ivy);剌激血管的疾病，諸如心痛，偏頭痛及R-eynaud’s疾病；鐵維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及嚙 伊紅血球的瓜仁蟲病；反射交感性失餐症，諸如，肩部/ 手部症候群，播性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相鼷之 驅《疾病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾 病，諸如，阿Η海黙氏疾病，和A IDS相關之痴呆症， 糖尿病性神經受性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有 關之疾病，諸如，金身红斑性狼瘡，以及風濕性疾病，諸 如哺乳類（包括人類）之鐵維織炎，其包括有效治療或預 防前述疾病數置之通式I化合物或其藥學上可接受之加成 鹽，以及藥學上可接受之載龌。 本發明亦鼷於治療或預防選自下列之疾病用的方法： 發炎性疾病（例如，鼷節炎，牛皮癖，氣囔和發炎性腸疾 病），焦廉，抑管或心情惡劣疾病，結腸炎，精神病，疼 痛，胃與食管的反流疾病；過敏病，諸如，湄疹和鼻炎， 本紙張尺度遑用中國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公 -20 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 -013C1 五、發明説明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛 (poison ivy);剌撖血営的疾病，諸如心痛，偏頭痛及Reyna-ucTs疾病；纖雒費性和膠原疾病，諸如，硬皮症及喃伊红 血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/手部 症候群，謅性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相閬之驅醱 疾病，末梢神經神經變性病，神經病，神經病理性疾病， 諸如，阿茲海黙氏疾病，和A IDS相鼸之痴呆症，糖尿 病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有鼷之 疾病，諸如，金身紅斑性狼瘡，以及風湄性疾病，諸如哺 乳類（包括人類）之纖維織炎，其包括投服有效治療或預 防前述疾病數量之通式I化合物或其藥學上可接受之加成 鹽至前述哺乳類。 本發明亦關於拮抗哺乳類（包括人類）中之物質P作 用的藥學組成物，其包含物質P拮抗數置之通式I化合物 或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載鼸。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明亦皤於拮抗哺乳類（包括人類）中之物質P作 用的方法，其包括投服物霣P拮抗數置之通式I化合物或 藥學上可接受鹽至前述哺乳類。 本發明亦關於治療或預防哺乳類（包括人類）因遇量 物質P所引起之失常用的藥學組成物，其包含物質P拮抗 广 數置之通式I化合物或其藥學上可接受鹽類，以及藥學上 可接受之載醑。 本發明亦鼸於治療或預防晡乳類（包括人類）因物霣 P過*所引起之失常的方法，其包括投服物質P拮抗數量 本紙張尺度遑用中國覼家楳毕(CHS)甲4規格(210x297公*) -21 - 81. 5. 20.000(H) 01301 A6 B6 五、發明説明（20) 之通式I化合物或其藥學上可接受鹽至前述哺乳類。 本發明亦關於治療及預防遘自下列症狀用之藥學組成 物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發炎性疾病（例如，豳節炎，牛皮癣，氣喘和發炎性 腸疾病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，结腸炎，精神病 ，疼痛，费與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕疹和鼻 炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（poison ivy); 刺檄血管的疾病， 諸如心 痛，傾頭痛及Rey-naud’ s疾病；纖維變性和睡原疾病，諸如，硬皮症及唾 伊紅血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/ 手部症候群，癮性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相鬭之 驅體疾病，末梢神經變性病，神經病，神經病理性疾病， 諸如，阿玆海黙氏疾病，和A IDS相開之痴呆症，糖尿 病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有藺之 疾病，諸如，金身紅斑性狼篇，以及風濕性疾病，諸如哺 乳類（包括人類）之鐵維嫌炎，其包括在其受體位置上拮 抗物質P之有效數量通式I化合物或其藥學上可接受之加 成鹽，以及藥學上可接受之載鼸。 本發明亦闋於治療或預防選自下列之疾病用的方法： 發炎性疾病（例如，関節炎，牛皮癖，氣囔和發炎性腸疾 病），焦盧，抑罾或心情惡劣疾病，结腸炎，精神病，疼 痛，费與食管的反流疾病；遇敏病，諸如，濕疹和鼻炎， 慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（poison ivy);剌激血管的疾病，諸如心痛，傾頭痛及Reynaud· 本紙張尺度遑用中家#準(015)甲4規格(210x297公釐) -22- 81. 5 . 20.000(H) A6 B6 ^〇13〇 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s疾病；纖維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及噻伊红血 球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部/手部症 候群，謅性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相鼷之驅釅疾 病，末梢神經變性病，神經病，神經病理性疾病，諸如， 阿Η海黙氏疾病，和A IDS相鼷之痴呆症，糖尿病性神 經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有闋之疾病， 諸如，全身红斑性狼瘡，以及風濃性疾病，諸如晡乳類（ 包括人類）之纖維織炎，其包括投服在其受《位置上拮抗 物質P之有效數量通式I化合物或其蕖學上可接受之加成 鹽至前述哺乳類。 本發明亦颶於治療或預防哺乳類（包括人類）之疾病 用的藥學組成物，其治療或預防僳由物質P媒介之神經傅 導降低而逹成，其包含在其受《位置上有效拮抗物質P作 用之數量的通式I化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及 藥學上可接受之載醱。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明亦圃於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病的 方法，其處理或預防係由物質P媒介之神經傳導降低而達 成，其包括投服在其受龌位置上拮抗物質P作用之有效數 躉通式I化合物或其蕖學上可接受之鹽類至前述晡乳類。 本發明亦鼷於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病之 藥學组成物，其治療或預防#由物質P媒介之神經傳導降 低而達成，其包含治療或預防前述疾病之有效數董通式I 化合物或其藥學上可接受鹽類以及藥學上可接受之載 本發明亦鼷於治療或預防哺乳類（包括人類）疾病之 本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) -23 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 1,01301 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法，其治療或預防係由物質P媒介之神經傳導降低而達 成，其包括投服治療或預防前述疾病之有效數量通式I化 合物或其藥學上可接受之鹽類至前述哺乳類。 通式I化合物具有光學活性中心，因而存在有不同的 對掌異構體形態。本發明像關於通式I化合物之所有光學 異構體及所有立醱異構物，及其混合物。 以上通式I包括等於以上所示，但一或多傾氫或硪原 子為其放射活性同位素所取代之化合物。前述放射標記化 合物可用為代謝作用藥物動力研究中及结合分析中之研究 及診斷工具。研究方面之特定用途包括放射配位基结合分 析，自動放射照相研究及醑内结合研究，而診斷方面之特 定用途包括人腦臛内，结合於發炎相两组鐵（例如，免疫 類細胞或直接涉及發炎性腸疾病，等之細胞）中之物質P 受鼸的研究。通式I之放射標記形態化合物包括其氚和 C 〃同位素 本發明之詳細説明： 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 通式I化合物可如下列反應製程及討論中所述製成。 除非另外指明，以下反應製程及討論中之R、R2, R3 ,R4, R5, R7, R8, R9, R10t R11, R13, R ，X，Z，Q，Y，m，n，〇，p，q，x，y 和 z悉如上定義。 本紙張尺度逍用中家樣準(CNS>T 4規格(210x297公*) -24 - 81. 5 . 20.000(H) fj 01301 A 6 B6 五、發明説明（23)

α-ΝΗ 2

XI

X

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度通用中家樣毕(CMS)甲4規格(210X297公*) -25 - 81. 5. 20,000(H) -r 一 ο 3 ο 66 ΑΒ 五、發明説明（24) 製稈 2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装* <Q = VII, 〇> (Q = VII , b : 〇〉 訂· 線< 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國家樣毕(CNS)肀4規格(210X297公*) -26 - 81. 5. 20.000(H) .Γ-一 ο 3 1 ο 66 ΑΒ 五、發明説明（25) 製稈 3

NH R6 2

X2 X3

XVI

(請先閲讀背面之注意事項再攝窝本頁) 裝- (Q = VIII. » f 〇) (Q = νΠ I, = 〇> 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度逡用中家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -27 - 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 - 五、發明説明（26) 通式I化合物可由製程1和2中所示之方法製成。 關於製程1 ,通式X化合物可藉由使用無機強酸（諸 如藎氣酸，氫溴酸或氫碘酸），在室溫至酸之回流溫度下 水解移除甲氣基苯甲基。理想的是，反應在氫溴酸中，回 流溫度下進行。此一溫度（産生對應之通式XI化合物） 通常進行2小時。 對於式中Q示通式VO或VI所示基圃之化合物而言，宜 使用H2 ,在包含金屬之催化剤（諸如鉑或鼦）存在下處 理它們而以移除甲氧基苯甲基。通常此一反應僳在反應惰 性溶爾（諸如乙酸或低级酵）中，在約0 C至約5 0 之 溫度下進行。（或者，這些化合物亦可使用溶解金屬（諸 如氨中之鋰或納），在約一 3 0 *0至約一 7 8 1C下處理， 或者使用甲酸鹽，在耙之存在下處理，或者使用琛己烷， 在耙之存在下處理）。理想的是，前述化合物用氫氣，在 耙/硪之存在下，在甲酵/乙酵之混合物中，在包含氫氯 酸之水或甲酵/乙酵中，在約2 5 t：之溫度下處理。 所得通式X I化合物可藉由與適當之通式XI化合物 反應而被轉化成對應之通式I化合物（如製程1中所示） 。此一反應通常你在邇原薄I (諸如《基簠硼化銷，三乙醯 毎基氪硼化銷，氬硼化銪，Η2和金羼催化劑，鋅及氫氛 酸，硼烷二甲基硫化物或甲酸）存在下，在約一 60TC至 約50¾之溫度下進行。此一反應之適當反應惟性溶劑包 括低级酵類（例如，甲酵，乙酵及異丙酵），乙酸和四氫 呋喃（THF)。理想的是，溶劑像為乙酸，溫度為約 Λ張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) : 81. 5. 20.000(H) {請先閲讀背面之注意事項再規窝本頁) 裝· 訂 線- ί〇0130ί 五、發明説明（27) 2 5*C,而邇原劑為三乙醛氣基氫硼化鈉。 或者，通式XI化合物和通式XI化合物之反應可於 乾燥劑之存在下或者使用設計用以共沸方式移除所産生之 水的裝置進行以産生下式所示亞胺： 0^^

X2 X3 其再和如上所述之還原劑（宜為三乙醯氣基氫硼化納）， 在約室溫下反應。亞按之製備通常像在反應惰性溶劑（諸 如，苯，二甲苯或甲苯，宜為甲苯）中，在約25*0至約 1 1 0TC,宜在約溶劑之回流溫度下進行。遽當之乾燥割 /溶剤条统包括四氛化鈦/二氯甲烷，異丙《化鈦/二氯 甲烷和分子篩/THF。宜為四氯化鈦/二氨甲烷。 通式XI化合物亦可藉由舆下式所示適當化合物反應 而被轉化成通式I化合物： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

XII 式中，L示離去基（例如，氯基，溴基，磺基，甲苯礙酸 酯或甲烷磺酸酯）。此一反應通常在反應惟性溶劑（諸如 二氦甲烷或T H F ,宜為二氨甲烷）中，在約0 t：至約 60t!,宜在約25t!下進行。 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公曇) -29 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 _ 五、發明説明（28) 通式X I化合物亦可藉由與下式所示適當化合物之反 應而被轉化成對應之通式I化合物：

式中，L悉如上定義或眯唑，然後，再還原所生成之睡胺 。此一反應通常是在惰性溶劑（諸如THF或二氯甲烷） 中，在約一20t：至約60*C,宜在二氯甲烷中，約ου 下進行。所得醛胺之還原像藉由使用還原劑（諸如，硼烷 二甲基硫化物複合《，氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁），在 惰性溶劑（諸如乙醚或THF)中處理而完成。反應溫度 可為約Ot；至約溶劑之回流溫度。理想的是，還原你由使 用硼烷二甲基硫化物複合《，在THF中，約60*C下進 行。 當Q示通式I所示基圃時，通式X所示之起始物可如 美國專利申請案条列编號566338 (1990年7月 20日申請且讓渡給Pfizer Inc.)中所述製成。該案内容 併於本文中。 當Q示通式〇所示基圓時，通式X起始物可如美囲專 利申請案糸列532525 (1990年6月1曰申讅） 及PCT專利申請茱（199 1年4月25曰申請其優先 權且其名稱僳為> 3 —胺基一 2 —芳基奎寧琛〃中所述製 成。前述二案均讓渡給Pfizer Inc.且其内容均併於本文 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) -30 - 81. 5 . 20.000(B) m^Gl 五、發明説明（29) 中。 當Q示通式IV , V或W所示基園時，通式X之起始物 可如美國專利申請案条列編號557442 (1990年 7月23日申請及PCT専利申請案（199 1年5月 1 5日申請其優先權且其名稱為a奎寧琛衍生物〃）所述 製成。前述二案均讓渡給Pfizer Inc.且其内容併於本文 中。 當Q示通式VB所示基園時，通式X所示起始物可如下 列專利申請案（所有各案均謓渡給Pfizer Inc.)中所述製 成：美國專利申請案条列篇號619361 (1990年 11月28日申請）：美國專利申諳案条列纗號 675244 (1991年3月26日申誚）；美圔専利 申請案条列編號800667 (1991年11月27曰 申請）；以及PCT專利申請案条列编號PCT/US 9 2/ 0 0 0 6 5 (其指定美固且於1 9 9 2年1月4曰 申讅）。前4案之内容均併入本文中。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 酋Q示通式VI所示基園時，通式X起始物可如美固專 利申讅案条列590423 (1990年9月28日申讅 且讓渡給Pfizer Inc.)中所述製成。該案之内容併入本文 中。 製程2示出通式I化合物（式中，Q示通式VI所示基 國）之另一製法。 如製程2中所示地，通式XI化合物輿振基氫硼化銷 或三乙醯氣基鼉硼化銷及通式XI化合物之邇原性胺化反 本纸張尺度遑用中家糅準(CNS)甲4規格(210x297公 -31 - 81. 5 . 20.000(H) ^0130^- A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（30) 應産生通式XIV化合物。此一反應通常傜於棰性溶劑（諸 如乙酸或低級醇）中，在約至約50Ό下進行。甲醇 是為理想之溶劑而約2 5*C像為理想之溫度。反應混合物 之P Η值亦宜為約4 一 5。 通式XIV化合物之還原反應産生通式I化合物（式中 ，Q示通式VB所示基團而m示0 )。適笛之還原劑包括 THF中之硼烷二甲基硫化物，氫化鋰鋁，THF中之硼 烷及氪硼化鈉一四氛化鈦（IV)。最理想之結果傺由使用 THF中之硼烷二甲基硫化物而得。反應傺於約室溫至約 1 5 0*0,且宜在溶劑之回流溫度下進行。 如此形成之通式I化合物可藉由與逋笛之通式： RiC — （CH2) (式中，示鹵基，甲烷磺酸 酯或甲苯磺酸酯，且前述（CH “·中之一硪一硪單鍵可 任意經碩一硪雙鍵或碩一硪參鍵取代，而且前述 (CH2)«之一硪原子可任意經R 〃取代）所示化合物反 應而被轉化成具相同立醱化學之通式I化合物（式中，Q 示通式VII所示基圃而m不為0)。此一反應通常你在鐮（ 諸如三乙胺或第三丁氧化鉀）之存在下，在極性溶_ (諸 如，二氯甲烷或二氯乙烷）中，且在約室溫至約150Ϊ： 之溫度下進行。理想的是，反應在二《甲烷中，回流溫度 及三乙胺存在下進行。 通式XI所示起始物可如美固専利申請案条列编號 619361 (1990年11月28日申讅且讓渡給 Pfizer Inc.)中所述製成。該案内容併入本文中。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -訂' 線· 本紙張尺度遑用中釀家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -32 - 81. 5 . 20,000 00 A6 B6 五、發明説明（31) 製程3示出通式I化合物（式中，Q示通式VI所示基 園）之另一製法。 如製程3中所示地，在通式XV化合物存在下之通式 XI化合物的通原性胺化反應産生通式XVI化合物。可使 用還原劑之實例為金屬催化剤存在下之氫氣，氫硼化銪， 氰基氫硼化納及三乙醯氣基氫硼化納。此一反應通常在極 性溶劑（諸如乙酸或低烷酵）中，在脱水剤（諸如分子篩 )存在下，在約0 — 5 0 t：下進行。甲酵為理想溶剤而 2 5*C為理想溫度。亦宜為反應混合物之pH值在約4 一 5之間。 或者，通式XVI化合物可由使用下式化合物蘼化通式 X V化合物： (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 然後，邇原所生成之酵胺。醯化反應通常在極性溶劑（例 如，二氣甲烷，THF或乙醚）中，在約0 — 6〇t：溫度 下進行。理想之溶劑像為二氯甲烷而理想之溫度為約25 t：。可用以還原醛胺之還原劑實例像為氫化鋰鋁及硼烷二 甲基硫化物。還原反應通常在棰性溶剤（例如，乙醚， THF或DME)中，在約Ot：至約溶劑回流溫度，宜在 約室溫下進行。 通式XVI化合物可藉由舆甲酸銨，在耙/活性硪（例 本紙張尺度遑用中 II家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) -33 - 81. 5. 20,000(H) 01301 A6 B6 五、發明説明（32) 如，10 %耙/活性硪）存在下反應而被轉化成對應之通 式I化合物（式中，Q為通式v所示基囿而m==0)。通 常，使用極性溶劑（諸如乙酸乙酯或低烷酵*而反應你在 約室溫至約150t：之溫度下進行約〇. 5 — 24小時。 理想的是，反應在乙酵中，室溫下進行約3—24小時。 由前述方法製成之通式I化合物可使用如上所述製備 :通式I化合物（式中》Q示通式w所示基園而m#〇) 之方法而被轉化成m#0之相同化合物。 通式XV所示起始物可如美國專利申讅案条列编號 590423 (1 990年9月28日申請且讓渡給Pfi zer Inc.) 中所述製成。該案内容併於本文中。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 通式I化合物（式中，Q為通式I所示基園且Q和相 鄰氮原子間具有雙鍵）傜如下所示地，由Q=〇 (通式I 之Q)和適當苯甲胺之縮合反應製成。缩合反應通常僳在 非羥基溶劑（諸如苯，苯或THF)中，使用酸（諸如甲 烷磺酸或對一甲苯磺酸），在約20它至溶劑回流溫度間 之溫度下進行。理想的是，反應偽使用樟腦磺酸，在甲苯 中，回流下進行。 X3 X3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Q=II) 未詳載於前面賁驗部份中之其他通式I化合物之製備 本紙張尺度遑用中讓國家樑準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -34 * 81. 5 . 20.000(H) 01301 A6 B6 五、發明説明（33) 可使用熟悉此蕕之士習知之如上所述反應的组合完成。 在以製程1 一 3中所討論或説明之每一反應中，壓力 除非另外指明，否則並不重要。從約0. 5至約5大氣壓 力之K力通常是可接受的，且為了便利起見，以周壓（亦 即，约1大氣壓力）為宜。 通式I化合物及其蕖學上可接受之*類可用為物霣P 拮抗薄I ,亦邸，它們具有拮抗哺乳類之受體位置上之物質 P的作用，因此，它們可以充作治療經感染哺乳類之前述 失常和疾病用的治療薄。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本質上為驗性之通式I化合物可以和各種無機酸及有 機酸形成多種不同的鹽類。雖然前述鹽類必需為藥學上可 接受以投服至動物的，但實際上經常必需先從反應涯合物 中分離通式I化合物成藥學上不可接受之鹽類，然後，再 簡單地藉由使用鐮性試劑處理而轉化成解離鑛，隨之，再 轉化後一解離鐮成為藥學上可接受之酸加成蘧。本發明_ 化合物之酸加成鹽係由使用實質上相等數量之經選擇無機 酸或有機酸，在含水溶劑底質或適當有機溶劑（諸如甲醇 或乙醇）中處理齡化合物而輕易地製成。由小心地蒸發溶 劑而輕易得到所要之固態鹽類。 亦具酸性本質之通式I化合物（例如，R1示羧苯基 )可與各種藥學上可接受之陽離子形成齡鹽。前述鹽類之 實例包括鹼金羼鹽和驗土金屬鹽，尤其是納及鉀鹽。這些 鹽類均由傳统技術製成。用以製備本發明之藥學上可接受 鹼鹽之試剤的化學驗傈為和通式I之酸性化合物形成無毒 本紙»•尺度逍用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -35 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 1,01301 五、發明説明（34) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性鐮鹽者。前述無毒性_鹽包括源自前述藥學上可接受隕 離子（如納，鉀，鈣及鎂離子，等）者。遒些》類可由使 用含有所要蕖學上可接受陽離子之水溶掖處理對應之酸性 化合物，再蒸發所得溶液至乾（宜在減壓下）而軽易地製 成。或者，它們亦可由混合酸性化合物之低烷酵溶液和所 要之鹼金屬烷«化物，再以如上相同方式蒸發所得溶液至 乾而製成。在任一情況下，宜使用計置數量之試劑以確保 反應完金及所要最後産物之最大産率。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 通式I化合物及其蕖學上可接受之鹽類具有物質P受 體一結合活性，因而可用以治療及預防多種篇床症狀，前 述治療及預防你由物質P媒介之神經傅導減低而得。前述 症狀包括發炎性疾病（例如，鼸節炎，牛皮癖，氣囔和發 炎性勝疾病），焦慮，抑鬱或心情惡劣疾病，结腸炎，精 神病，疼痛，费與食管的反流疾病；過敏病，諸如，濕瘆 和#炎，慢性阻塞氣道疾病；過敏性疾病，諸如，野葛（ poison ivy);剌激血管的疾病，諸如心痛，偏頭痛及 Reynaud’s疾病；鐵維變性和膠原疾病，諸如，硬皮症及 嗜伊紅血球的瓜仁蟲病；反射交感性失養症，諸如，肩部 /手部症候群，箱性疾病，諸如，酒精中毒，和壓力相鼷 之驅體疾病，末梢神經變性病，神經病，神經病理性疾病 ，諸如，阿玆海黙氏疾病，和A IDS相鼸之痴呆症，糖 尿病性神經變性病及多重硬化症，和免疫增強或壓抑有閬 之疾病，諸如，金身紅斑性狼磨，以及風游性疾病，諸如 晡乳類（包括人類）之纖維鐵炎。因此，逭些化合物易於 本紙張尺度遑用中諷家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -36 - 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央櫺準局英工消费合作社印製 L01301 A6 ___B6_ 五、發明説明（35) 在鷗床上被用為控制和/或治療晡乳類（包括人類在内） 之任一前述睡床症狀之物霣P拮抗劑。 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽類可以經口，非 經腸或局部途徑投服。通常，造些化合物之投服剤量宜在 毎天約5. Omg至約1 500呢範園内，但依治療對象之 疆重及症狀及所選擇之特定投服途徑而必.需改變。但是， 最宜為使用每天約0 . 0 7 ig至約2 1 *8 / kg範園内之爾 置。然而，依所處理動物之種類及其對前述藥物之各別反 應，以及所邇擇之蕖學组成物種類及投藥期間與間隔而必 霈改變。在某些情況下，低於前述範園下限之剤量可能更 為恰當，但在其他情況下，可能使用更大之劑量而不引起 任何有害的副作用，只要前述較大劑置先分成金天投服之 幾镝小劑量。 本發明化合物可單猜地或舆蕖學上可接受之載《或稀 釋劑一起；由前述3種途徑之一投服，而此投服可以單一 或多重劑量進行。更詳細而言，本發明之新穎治療劑可以 多種不同剤型投服（亦邸，它們可以和各種藥學上可接受 之惰性載涯結合成片劑，膠囊，錠劑，糖衣錠，硬式糖果 ，粉末，噴灑劑，洗劑，軟膏，水性懸浮液，注射溶液， 酊劑，糖漿，等）。前述載觴包括固態稀釋劑或缜料，惰 性水性介質及各種無毒性有機溶繭，等。但是，口服藥學 组成物可經適當地甜化和/或諝味。通常，本發明之治療 上有效化合物在前述劑型中之濃度係為約5. 0_70重 置％ 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装- 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中困家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) -37 - 81. 5 . 20.000(H) Μ 01301 Α6 Β6 五、發明説明（36) 為供口服，可使用包含各種賦形爾（諸如微晶狀鐵維 素，檸檬酸納，硪酸鈣，磷酸二鈣及甘胺酸）以及各種崩 散劑（諸如澱粉（宜為玉米，馬鈴罄或芡粉澱粉），精按 酸及某些複合矽酸鹽），以及例如聚乙烯基吡咯烷酮，m 糖，明謬及阿拉伯謬之μ劑。此外，此外，藺滑劑（諸如 硬脂酸鎂，月桂基硫酸納及滑石粉）對製片薄用途而言經 常是極其有用的。類似種類之固態组成物亦可被用為明Β 謬囊中之填料；此方面之理想物質亦包括乳糖或牛奶糖以 及高分子量聚乙二酵。當水性懸浮液和/或酊Μ供供口服 之用時，活性成份可和各種甜化剤或香料，色料或染料， 以及，若合宜的話，乳化和/或懸浮剤，以及，諸如水， 乙醇，丙二醇，丙三酵及其各種類似组合之稀釋_结合。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) 為供非經腸投服，可使用在芝麻或花生油中或在含水 丙二酵中之本發明之治療性化合物溶液。水溶液若必要時 可經適笛缓衝且先使掖態稀釋劑成為等張性。這些水溶掖 像適供靜脈内注射。油性溶液適供動脈内，肌内及皮下注 射。所有這些在無菌條件下之溶液的製備僳由熟悉此藝之 士習知之標準製藥技術輕易完成。 此外，當治療皮虜之發炎症狀時，投服者亦可以局部 塗布本發明之化合物且依照標準用藥方法，宜使用箱劑， 凍子，凝膠，糊剤，軟膏，等。 本發明化合物之充作物霣Ρ拮抗劑活性可由它們之抑 制牛尾組鐵中之受體位置上的物質Ρ的结合能力（使用放 射活性配位基以利用自動放射術而以肉眼觀察速激肽受體 本紙張尺度遑用中家«竿(CNS)甲4規格(210x297公*) -38 - 81. 5. 20.000(H) ,0130 A6 B6 五、發明説明（37) )而測定。本文所述化合物之物霣P拮抗活性可使用M.A. Casoieri et al. ., Journal of Biological Chemistry· Vol· 258，5158頁（1983)中所述之檫準分析方法評估。 此一方法基本上涉及測定在前述分離牛组織中之受«位置 上，減低50%放射標記物質P配位基所需之各化合物濃 度，因而提供每一測試化合物之IC5。特性值。 在此一方法中，牛尾组鐵供從一 7 0 冷凍器中取出 並在50鼸稹（w./v.)冰冷50mM Tris ( 亦01，三甲胺，其係為2 —胺基一 2 —理甲基一 1，3 — 丙二醇）氫氱酸鹽缓衝液（PH7. 7)中均化。均化物 再於30000><0下_心20分鐘。九粒再度想浮於 50體稹Tr i s缓衝液中，再度均化後，於30000 XG下再度離心20分鐘。再將九粒懸浮於40讎積冰冷 之50mM Tris缓衝液（ρΗ7· 7)中，該缓衝 液含有2mM氦化鈣，2mM氣化鎂，40g/m)2枯草 桿菌素，4〇Wg/mi 白派汀（leupept in) , 2 以 g 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,chymostat in和2 0 0 g/m又胎牛血淸球蛋白。此一 步驟完成组織製劑之製備。 再依下列方式進行放射配位基結合方法，亦即，由加 入lOOwi測試化合物（使濃度為lwM)，再加入 100w)2放射性配位基（使最終濃度為0. 5mM), 最後再加入8 0 0 w β如上所述製成之组織製劑而開始反 應。因此，最後臞積為1. Omi,再旋轉反應混合物並 於室溫（約200下孵餐20分鐘。再使用细胞收集器 本紙張尺度遑用中家《準(CNS)甲4規格(210X297公*) -39 - 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 201301 五、發明説明（38) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 過濾該管，玻瑰纖維濾布（Whatman GF/B)用5 0 m Μ Tr i s缓衝液（ρΗ7. 7)洗滌4次，在遇濾前，濂 布已先浸漬2小時。再以Beta計數器拥定在5 3 %計數效 率下之放射活性，使用樣準统計方法計算10〃值。 本發明化合物充作控制各種精神失常用致類神經病症 試薄的抗一精神活性可由它們之抑制天竺竄之物質P—誘 發或物質P拮抗劑誘發之蓮動遇度的能力之研究而決定。 此一研究可由先投服對照化合物或本發明之適當拥試化合 物至天竺鼠，再用導管經》内注射物質P或物質P拮抗爾 至天竺鼠，其後，測定它們對前述剌激之各別麵動反應。 本發明藉下列實例說明。但是，吾人了解本發明並不 限於這些實例之詳細细節。 實例1 : 2 —（二苯基甲基）一N —（（2 —二氣甲氱基）苯基）. 甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛一 3 —胺 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A . 2 — （二氟甲氣基）苯甲醛： 於装有冷凝管及氣髏入口管之5 0 Om ί三頸圓底瓶 中加入 5. Og (40. 98 mmo 1)水楊経，150mi 二噁烷，及 150m)2 (164ium〇l)之 1· IN 氫氧化 鈉水溶液。在反應混合物加熱至60t：時，讓一氛二《甲 烷氣體在反應混合物内起泡，再於此一溫度下攪拌反應混 合物2小時。冷卻反應混合物並用乙醚萃取。有機層在班 本紙張尺度遑用中«家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -40 - 81. 5. 20.000(H) ^01301 A6 __B_6_ 五、發明説明（39) 酸納上乾燥，過濾及蒸發。殘餘物在矽騵上靥析，用己院 /乙酸乙酯作為洗提液而得淡黄色油狀物，1. 63g ( 2 3 %) 〇 1 3)： .7(H-F),1H), 1 Η ), 1 Η ), 7.81 ( m , 1 Η ), Ο 3) :112.2, ,115.7, 119. 1 1 2 5. 6, 1 2 5. 7, 2 7.5, 1 2 8.8, 52. 71, 1 5 2. 73 1 7 0 0 ( C = 0 ) 〇 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 H NMR (δ, CDC 6 • 6 4 ( t > J = 7 2 7 • 1 6 ( d 9 J = 7 » 7 • 2 4 ( t 9 J = 7 f 7 • 5 3 ( m 9 1 H ) 9 1 0 • 2 9 ( s 9 1 H ) I 3 C — Ν Μ R (c D C 1 1 1 5 • 6 » 1 1 5 « 6 4 5 9 1 1 9 • 2 9 1 1 9 • 5 t 1 2 5 • 8 * 1 2 5 • 9 9 1 1 2 8 • 9 $ 1 3 5 • 7 9 1 » 1 8 8 • 4 〇 I R ( C m -i 9 neat) Μ S (%) • 1 7 2 ( 1 1 7 1 ( 4 8 ) » 1 2 2. ( 4 1 2 0 ( 6 9 ) 9 1 0 4 ( 3 9 2 ( 5 5 ) f 9 1 ( 4 9 ) 6 5 ( 4 9 ) t 6 3 (7 6 ) 元 素 分析 • 參 理論值 C 8H 6 C 5 4 • 5 0 > H 3 7 實測值：C 54.68 0 0 ,母腥）， 5),121(82), 7),95(40), ,7 6(3 9), ,51(81)。 F^Oi* Ι/4Η2Ο ： 1 〇 ,Η 3.33〇 81. 5. 20,000(Η) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中驕《家«準(CNS)甲4規格(2〗0乂297公货) -41 _ 1,01301 A 6 B6 五、發明説明（40) Β· 2—（二苯基甲基）一N —（2 —二氟甲氣基）苯基 )甲基一 1 一氰雜二琛〔2. 2. 2〕辛一 3 —胺 於裝有氮氣入口之2 5 m 2國底瓶中加入5 0 0 *g ( 1. 71·重〇1) 2 —二苯基甲基一 1 一氮雜二瓌〔2. 2 .2〕辛一 3 - 按（依 Warawa，e t a 1 .，J . Med - Che·. · U, 497 (1974),之方法製成），8. 5 mi甲酵， 3 8 3 ag (2. 2 3ι«ιη〇1) 2-(二氟甲氣基）一苯甲醛 及2 16ag (3. 4 2»〇1)氱基氫硼化銪。反鼴於室溫 下攪拌30小時，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機靥 ,用食鹽水洗滌，於硫酸納上乾燥，再加以蒸發。為了移 除最後微量之未反應胺，混合物用三乙醣氣基氫糴化銪， 在乙酸中，室溫下處理16小時，再以含水氳镇化銪及二 氯甲烷純化處理。殘餘物由異丙酵結晶而得白色固鼸， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂· 線· 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 Ρ · 1 4 4 一 1 4 7 t： t 2 0 6 ns ( 2 7 96) 〇 Ν Μ R ( δ 9 C D c 1 3 ) « « > > 1 . 2 7 ( m t 1 H ) f 1 . 4 — 1 • 8 ( m 9 2 H ) 9 1 . 9 0 ( m > 1 H ) f 2 參 0 5 ( m 9 1 H ), 2 . 6 3 ( m f 1 H ) 9 2 • 7 8 ( m 9 2 H ), 2 . 8 8 ( m ， 1 H ) t 3 • 1 9 ( m » 1 H ), 3 . 4 5 (A B 4 9 J Λ B = 13. 5 9 △ V = 10 5 • 5 $ 2 H ) 9 3 . 7 2 ( d d » J 8 t 1 2 t 1 H ) 9 本紙張尺度遑用中釅β家掭华(CNS)甲4規格(210X297公 -42 - 81. 5 . 20.000(H) i：0130i A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（41) 4 * 4 3 (d > J = 1 2 » 1 H ) 9 6 • 3 1 ( t 9 . J = 7 4 ( H — F ) t 1 H ) » 6 • 5 5和7 • 0 — 7 • 4 (m t 1 4 H ) O 1 3 C —— N M R ( C D C 1 3 ) :20. 0 , 2 4 . 9 9 2 5 • 4 t 4 2 • 0 t 4 5 • 8 9 4 9 • 4 » 4 9 • 5 » 5 5 • 0 t 6 1 • 8 t 1 1 6 • 3 t 1 1 9 • 0 9 1 2 5 • 4 f 1 2 6 • 0 9 1 2 6 • 5 t 1 2 7 • 5 t 1 2 7 • 8 9 1 2 7 • 9 t 1 2 8 • 0 * 1 2 8 • 4 f 1 2 8 • 5 t 1 2 8 • 6 » 1 2 9 • 1 f 1 2 9 • 2 » 1 3 0 • 0 t 1 3 1 • 6 9 1 4 3 • 2 9 1 4 5 • 2 9 1 4 9 • 3 o I R ( C m -1 t neat) 2 9 4 0 ( c — H ) 9 1 5 9 9 ( c = c ) O Μ S (96) 4 4 9 ( < 1 f 母醱+ 1 ) » 2 9 1 ( 5 1 ) 9 2 8 1 ( 1 0 0 ) > 8 4 ( 6 6 ) f 4 9 ( 6 9 ) 〇 元素分析理論值c 2 8 H 3 0 F 2 N 2 0 • • c 7 4 • 9 8 > Η 6 • 7 4 9 N 6 • 2 5 o 實測值 • • C 7 4 7 2 * H 6 • 7 0 9 N 6 • 2 3 實例2 : (2S, 3S) —N— （2—甲氣基一5-三氣甲氣基苯 基）甲基一 2 —二苯甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2· 2〕 本紙張尺度遑用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5 . 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< 訂- 線- 乂 -43 - -0130^- -0130^- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（42) 辛烷一3 —胺甲烷磺酸鹽 檫題化合物係依類似實例1中所述之方法，用2—甲 氧基一5—三氣甲氣基苯甲醛取代步驟B中之2— （三篇 甲氧基）苯甲醛。

Μ . Ρ • 1 3 5 t： Ν Μ R (C D Cl 3 ) δ 1 . 8 — 2 • 3 ( m , 2 H ) 9 2 . 2 — 2 • 8 ( m , 6 H ) 9 2 . 6 6 ( S t 6 H ) 9 3 • 5 6 ( s » 3 H ) » 3 . 3 _ 3 • 7 ( m , 3 H ) 9 3 . 9 〇 ( m t 3 H ) 9 4 • 1 6 ( m 9 2 H ) t 5 . 0 6 ( m t 1 H ) » 5 * 2 0 ( b r 9 1 H ) 5 . 5 0 ( m 9 1 H ) t 5 • 6 0 ( b r » 1 H ) 6 . 7 7 ( d 9 1 H , J = 9 • 2 ) » 7 . 0 2 ( m 9 1 H ) » 7 . 2 —— 7 • 8 ( m , 1 1 H ) 9 8 . 0 0 ( b r » 1 H ) 9 1 0 • 8 ( b r » 1 H IR (cm-2, KBr) :3180,3140, 3 0 0 0, 1 5 0 0, 1 2 0 0, 1 0 6 2, 7 8 2 〇 實例3 : (2 S , 3 S ) 一 2 —苯基一 3 —〔2 - (2, 2· 2 — 三氣乙氧基）苯甲基〕胺基哌啶氫氦酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装· 訂 線· 本紙張尺度遑用中β國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -44 - 81. 5. 20.000(H) ^01301 Α6 Β6 五、發明説明（43) A. 2— （2, 2, 2—三氣乙氣基）苯甲醛 在裝有回流冷凝管之圓底瓶中，氰氣氛園下放入 〇· 2g (lm 重 〇1) 2- (2, 2, 2-三 «乙氣基）苯 睛(J- 〇rg. Chem. , 377 (1983))和 5m 又甲酸。於此一 溶液中加入約0. 2g阮來錁，再於回流下加熱混合物 90分鐘。混合物經矽藻土過濾，濾拼用水和氦仿（ CHC)23 )洗鲦。分離各層，水層用三份氯仿萃取。綜 合之有機部份用飽和重硪酸銷及水洗滌，於硫酸銷（ NaaSOd上乾燥且加以濃縮（旋式蒸發器）而得 176呢黄色固態樣題化合物，111.?.33 — 34*0〇 B. (23,33)_2—苯基一3—〔2—（2,2, 2 —三E乙氧基）苯甲基〕胺基哌啶氳氛酸鹽 經濟部中央標準局貝工消f合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在晒底瓶，氟氣氛國下放入1 12ig (0. 63»«〇1 )(2S, 3S) —3 —胺基一 2 — 苯基哌啶，155« (0. 7 6 «mol)以上A步鼸裂得之醛及約2 m文之乙酸 ，再於室溫下攪拌1小時。於此条統中逐份地加入294 呢（1. 39 mmol)三乙醛氣基氳硼化銷，混合物於室溫 下攪拌過夜。用旋式蒸發器濃縮混合物並於1M氫氣化納 水溶液（NaOH)和二氛甲烷（CH2C22)間分配。 分離各層，水層用三份C H 2C 2 2萃取。綜合有機部份用 3份2 IL含水HC$萃取，萃取液用2 含水N a Ο Η鐮 化，混合物用四份萃取。這些CH2Ci?2萃取 本紙張尺度遑用中《«家標毕(CNS)甲4规格(210x297公龙) -45 - 81. 5. 20,000(H) A6 B6 1.01301 五、發明説明（44) 液於Na2S〇4上乾燥且加以濃缩。將所得油狀物溶入約 乙酸乙酯中並用經氫氦酸（HCi2)飽和之乙醚處 理。收集所得白色固« (73«g, m. p. >275t!) 。此一物質藉由在1 IL含水NaOH和CH2CJ?2間分配 而轉化成其解離齡。此解離驗（5 8ns)由閃蒸管柱層析 (用氣仿（CHCi23 ),随之用1 : 19甲酵/ CHCi：»洗提）而得32呢油狀物。如上所述地轉化解 離鹺成為對應氫氰酸鹽而得17is標題化合物，m. p. > 2 7 5 *C 〇 (諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央樣準局工消費合作社印製 N Μ R (解離_ 9 C D C 1 3 ) δ 1 . 4 4 ( m , 1 H ) 9 1 • 6 3 ( m , 1 H ), 1 . 8 8 ( m , 1 H ) f 2 • 1 ( m ,1 H ) 9 2 . 8 0 ( m , 2 H ) t 3 • 2 6 ( m , 1 H ), 3 . 3 8 ( d , 1 H t J = 1 5 ) » 3 . 6 6 ( d , 1 H t J = 1 5 ) 9 3 . 8 8 ( s , 1 H ) $ 4 • 0 8 ( m , 2 H ), 6 . 6 8 ( d , 1 H $ J 6 ) 9 6 . 9 0 ( m , 1 H ) » 6 . 9 8 ( d , 1 H f J = 6 ) 9 7 . 1 6 ( m , 1 H ) 9 7 • 2 6 ( m , 5 H )O H R M S理論值C 2 0 H 2 4 F 3 N 2 0 3 (母鼸H h ： L ) ·· 5 . 1 8 3 5 〇 實測值 • • 3 6 5 • 1 9 8 0 o 元素分析：理論值CwHnFaNaO · 2HC 1 · 81. 5 . 20.000(H) 本紙張尺度逍用中《家掭準(CNS)甲4規格(210X2974*) -46 - A6 B6 20130 五、發明説明（45) l/3H2〇：C, 54. 19, Η, 5. 84； (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Ν, 6. 32。實測值：C, 54. 22,Η, 5. 57 ,Ν , 6 . 2 8 〇 實例4 : (2S· 3S) —3— （2—甲氧基_5—三氟甲氣基苯 甲基）胺基一2 —苯基哌啶氫氡酸鹽 Α. 2—甲氧基一5—三戴甲氣基苯甲醛 在圃底瓶中，氮氣氛圍下放入3. 63m)2 (28 m««〇l) 4 —三氟甲氣基酚及25mJ2丙酮。於此一攪拌溶 液中加入7. 75s (56··〇1)硪酸鉀及3. 48mi (56«a〇l)甲基碘化物，再於室溫下攪拌反應混合物過 濾。由抽氣遇濾移除固鼸而濾餅用丙酮洗提。濃缠濾缩而 得6· 5g固髖/油混合物。此混合物用CHCi3稀》 且過雒而濾液經濃縮而得5. 5g 1 —甲氣基一 4 一三 氟甲氧基苯，黃色油狀物。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1 Η N M R ( C D C 1 3) δ 3 . 7 8 ( s , 3 Η )，6.83(d，lH，J = 12)，7.1〇(d, 1Η, J = 12)。質譜m/z: 192 (母釀）。 在氮氣氛圍下，國底瓶中放入1一甲氣基一4一三氰 甲氣基苯（5. 5g, 29·η〇1)及 llOmi? CH2Ci?2。於此糸統（冷卻於冰/丙酮浴内）中在約1 分鐘時間内加入3. (34nm〇l) 四氛化鈦（ 本紙張尺度逍用中鷉家揉準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -47 - 81. 5 . 20.000(H) 1,01301 五、發明説明（46) T i CJ2* )。攪拌反應混合物30分鑪並於此条统中加 入5. 6 9m ί (6 3·里〇1) α, α-二氰甲基甲基醚。 讓冰浴消失且於室溫下播拌混合物遇夜。将混合物小心地 傾入水中並用三份C H 萃取。逭些綜合萃取液用水 和食鹽水洗滌，乾燥（Na>S〇4)及濃缠而得6. 06 s油狀物。不鈍物質由閃蒸管柱層析（250g矽膠）纯 化，使用1:9乙酸乙酯/己烷洗提而得920明含少許 不純物之標題化合物及3. 27g纯禳題化合物。 XH N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 3 • 9 4 ( s 9 3 H ) 9 7 0 0 (d » 1 H 9 J =9 ) 9 7 • 3 8 ( d d » 1 H » J = 3 9 9 ) 9 7 .6 6 (d » 1 H « J = 3 ), 1 0 . 4 ( s 9 1 H ) o 質譜 m / z • * 2 2 0 (母 讎）0 B ♦( 2 S 9 3 S ) 3 ( 2 - 甲 氣基一 5 一三 氟甲氧 基苯甲基）胺基一2—苯基哌啶氫氛酸鹽 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 在氮氣氛圍下，國底瓶中放入5 2 5明：（2. 4«!1通〇1 )2 —甲氧基一 5 —三氰甲氧基苯甲醛，350«g ( 2 . 0 »m〇l) ( 2 S , 3 S ) — 3 -胺基一 2 -苯基噘啶 及5m文乙酸。在室溫下攪拌反應混合物3天並用旋式蒸 發器濃縮。殘餘物在1N含水氫氣化納和氰仿（ CHCi23 )間分配而混合物3份氯彷萃取。綜合氯仿萃 取液用3份1N含水氬氡酸萃取。綜合HCi?荦取掖用濃 本紙張尺度遑用中瞩家揉卒(CNS)甲4規格(2KIX297公*) -48 - 81. 5 . 20.000(H) ^01301 ^01301 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（47) 氫軀化銷水溶液_化並用4份氬仿萃取。氰仿萃取液經乾 燥（Na2S〇4)且用旋式蒸發器濃縮而得7 6 0呢油狀 物。將此油狀物溶入乙酸乙酯中，再於溶液中加入經氫氰 酸（H C )飽和之乙醚。由抽氣遇濾收集所得白色固鼸 並用乙醚洗提而得600明標題化合物，m. Ρ. > 2 5 0 t： 〇 N M R (解離鐮，C D C 1 3) δ A 6 B6 1 . 3 6 ( s , 1 H ) $ 1 • 5 4 (m , 1 H ), 1 . 8 6 ( m , 1 H ) f 2 * 0 6 (m , 1 H ), 2 . 7 6 ( m , 2 H ) » 3 • 2 2 (m , 1 H ), 3 . 3 2 ( d , 1 H 9 J = 1 5 ) 3 . 4 8 ( s , 3 H ) t 3 . 5 8 ( d , 1 H f J = 1 5 ) > 3 . 8 5 ( d , 1 H f J = 3 ) 9 6 . 5 7 ( d , 1 H 9 J = 9 ) 9 6 . 8 0 ( d , 1 H f J = 3 ) 9 6 . 9 2 ( d d , 1 H » J = 3 9 9 ), 7 . 2 2 ( m , 5 H ) 〇 HRMS理論值C 2 0 H 2 3 F 3 N 2 0 • 2 ♦ 380. 1711。實測值：380. 1704。 元素分析：理論值〇2。^123卩31'12〇2*211〇1· 0 . 2 Η 2〇 ： C 52.57, Η 5.60, Ν 6. 13。實測值：C 5 2 . 5 8, Η 5.40, Ν 5.97。 ........................f …^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度ϋ用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) -49 - 81. 5 . 20.000(H) ί：0130Χ 五、發明説明（48) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實例5 : (2S, 3S) —1 — （5，6—二甲氧基乙基）一 3 — 2—甲氣基一5—三氟甲氣基苯甲基）胺基一2—苯基哌 啶氫氣酸鹽 於氮氣氛圍下，圓底瓶中放入2 5 0呢（0 . 6 6 mmol) (2S, 3S) — 3 — （2 — 甲氣基一5 —三氣甲 氧基苯甲基）胺基一 2 —苯基哌啶，2mi四氫呋喃（ THF)及0· 28mi? (2. OmiM三乙胺。於此条 統中加入475呢（2. 0 nmo 1) 5，6 —二甲氣基一1 一甲礎醒氣基己院（由1, 5, 6 —己三酵条列acetoni- de形成（丙酮，對一甲苯磺酸），乙酵化反應（乙睡氱三 乙胺，T H F ) , acetonide 裂解（60% 乙酸/水）， 二甲基化反應（氫化納，甲基碘化物，THF),去乙醛 化反應（甲氧化鈉，甲醇）和甲烷磺酸酯形成（甲烷磺酵 氣，三乙胺，THF)製成），再於50 — 60t：下加熱 混合物4天。反應混合物在CHCj?3和飽和含水重碩酸 銷之間分配並用3份CHC)?3萃取。綜合之有機部份經 乾燥（Na2S〇4),過濾及濃縮而得853呢橙色油狀 物。不純物質由閃蒸管柱層析（35g矽謬）純化，使用 1:19甲醇/氰仿洗提而得185明黄色油。將此油溶 入乙酸乙酯中並加入經HCi飽和之乙醚。濃缩混合物而 殘餘物用乙醚碾磨而得1 90ng標題化合物。 1 Η N M R (解離, C D C 1 3 ) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. f 本紙張尺度遑用中《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -50 - 81. 5 . 20.000(H) -01301 五、發明説明（49) 1 • 1 5 (m , 2 Η ) 9 1 3 8 ( m ,6 H ), 1 • 7 6 (m , 2 Η ) 9 1 • 9 6 ( m ,3 H ), 2 • 5 0 (m , 2 Η ) t 3 • 1 6 ( m ,2 H ), 3 2 6 (m , 9 Η) 9 3 • 4 6 ( s .3 H ), 3 • 5 8 (d , 1 Η , J = 1 5 ) » 6 • 5 2 (d , 1 Η , J = 9 ) t 6 脅 6 9 (m , 1 Η ) 9 6 • 8 6 ( m ,1 H ), 7 參 2 2 (m , 5 Η ) 〇 Η R Μ S 理論值 C 3 9 F 3 N 2 0 4 ： 5 2 4 • 2 8 6 16 Ο 實測 值 « • 5 2 4 • 2 8 6 3 4。 元 素 分析 :理論值 C 2 β H 3 9 F 3 N 2 0 4 , 2 H C 1 ♦ 0 • 7 5 Η 2〇 ： C 5 5. 0 3, H 7 . 0 0 , Ν 4 • 5 8 。實测值 ：C 5 5 • 0 4 9 H 7 . 1 > Ν 4 • 5 1 ο 實例 6 • • ( 2 S » 3 S )一 2 一 苯基 一 3 一 ( 2 一 三氟甲 氣基苯 基 ) 胺 基 哌啶氫氣酸 鹽 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣氛圍下，圓底瓶中放入3. Omi (23m»〇l )三氟甲氣基苯及251115苯。將此条统冷卻於冰/丙酮 浴中，再於攪拌溶液中加入4. lmi? (45m«〇l) α, α—二氣甲基甲基醚。於此条統中逐份加入6.13g ( 46«m〇l)氣化鋁（Ai?C)2：r ) 〇加完之後，讅反應混 合物缓缓溫熱至室溫並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物 本紙張尺度逍用中國國家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公*) -51 - 81. 5. 20,000 ⑻ -01301 A 6 B6 五、發明説明（50) 缓缓傾入水中並用三份二氣甲烷萃取。綜合有機部份用水 洗滌，乾燥（Na2S〇4)且用旋式蒸發器濃縮而得 3. 7g油狀物。包含4一和2—三氟甲氣基苯甲醛混合 物之此一物質經閃蒸管柱層析（160g矽膠）純化，使 用1:49乙酸乙酯/己烷洗提而得500呢富含2—三 氟甲氧基苯甲醛之物質。 經濟部t-央標準局貝工消費合作社印製 在氮氣氛圍下，圃底三角瓶中放入1 5 5 mg ( 0.88 mmol) ( 2 S，3 S ) — 3 — 胺基一 2 — 苯基哌 啶，以上製得之醛及2mi?乙酸。於此糸統中加入370 mg (1. 8inm〇l)二乙醯氣基氫硼化鈉並於室溫下攪拌過 夜。濃缩混合物而殘餘物在1N含水氫氣化納和二氦甲烷 間分配並用3份二氯甲烷萃取。综合之有機部扮用三份 1 N HC2萃取。酸萃取物用1N含水NaOH鹼化及 用3份二氮甲烷萃取。二氣甲烷萃取物經乾燥及濃縮而得 190呢油狀物，將其置於閃蒸管柱曆析（5 g矽騮）純 化，使用1:9甲醇/氣仿洗提而得95呢標題化合物之 解離篇。將解離鹼溶入乙酸乙酯中，再於溶液中加入經氫 氣酸飽和之乙醚。由抽氣過濾收集所得白色固體且用乙醚 洗滌而得72呢標題化合物，m. p. 23 1 — 233t； N M R (解離鹼，C D C 1 δ 1 . 4 0 (m , 1 Η ) ,1 . 6 0 (m , 1 Η ), 1 . 8 4 (m , 1 Η ) ，2 . 0 5 (m , 1 Η ), 2 . 7 8 (m , 2 Η ) ，3 . 2 2 (m , 1 Η ), f紙張足度逡用中家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公*) -52 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 01301 a6 ___B6__ 五、發明説明（51) 3.42 ( d , 1H, J = 1 5 ), 3. 56 ( d , 1 H , J = 1 5 ), 3.86(d,lH,J = 3), 7. 08 (m, 4H) , 7. 24 (m, 5H) 0 質譜：m/ z 3 5 0 (母體）。 元素分析：理論值C isH^iF 3N5O # 2 H C 1 · Ο. 2 5 Η 2〇 ： c 5 3 . 3 4 , Η 5 . 54, N 6. 54。實測值：c 53.19, Η 5 . 4 〇 ,N 6 . 5 4 〇 實例7 : (2S, 3S) —3— （2—羥基一5—三氟甲氧基苯甲 基）胺基一2—苯基呢旋氫氣酸鹽 A· 2—羥基一5—三氰甲氧基苯甲醛 在氮氣氛圍下，圓底瓶中放入3 0 0 mg ( 1 . 4 mmo 1 )2—甲氧基一5—三氣甲氣基苯甲醛和30mi二氱甲 烷。於此糸統中（冷卻於乾冰/丙酮浴中）於約1分鐘内 加入0· 26mi (2. 7腿《〇1)三溴化硼（ΒΒγ3 ) 。攪拌反應混合物1小時，乾冰/丙酮浴用冰浴取代並攪 拌混合物1小時。於此条统中缓慢加入ΙΟιηί飽和重破 酸納水溶液，隨之加入10mΡ水，再溫熱混合物至室溫 。混合物用二份二氛甲烷萃取，萃取液經乾燥（ Na2S〇4)及濃縮。將所得油狀物（280ng)溶入 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中《 家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) -53 - 81. 5. 20.000(H) A6 B€ 五、發明説明（52) 中，溶液用2份1 M_含水NaOH萃取。綜合 含水萃取液用2M含水HC ί酸化且用3份二氛甲烷萃取 。逭些二氣甲烷萃取液經乾燥（Na2S〇4)及濃縮而得 2 0 0mg標題化合物。 "Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 6.96(d,lH,J = 9), 7.36(m, 2H),9.84(s, 1H), 10. 9 ( s , 1 H ) 〇 B. (2S,3S) —3— （2—羥基一5—三氣甲氣基 苯甲基）_2—胺基一2—苯基哌啶氫氣酸鹽 依類似實例4之化合物的方式，用2_羥基一5—三 氟甲氧基苯甲醛取代2—甲氣基一5—三氣甲氣基苯甲醛 而製得標題化合物。 N M R (解離鹼.C D C 1 3 ) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二 装. 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 6 0 ( m , 3 H ) 9 2 • 0 4 ( m » 1 H ), 2 . 7 6 ( m , 1 H ) f 2 * 8 8 ( m $ 1 H ), 3 . 1 8 ( m , 1 H ) f 3 • 4 2 ( s ， 2 H ), 3 . 9 0 ( m , 1 H ) $ 6 • 5 2 ( m » 1 H ), 6 . 6 4 ( d , 1 H * J = 9 ) » 6 . 8 9 ( m , 1 H ) f 7 • 3 0 ( m t 5 H )o HRMS理論值C i 9 H 2 1 F 3 N 2 0 2 : » 6 . 1 5 4 5 〇 實測值 ♦ • 3 6 6 • 1 5 6 2 〇 元素分析：理論值〇191^21卩31^2〇2，21^(：1· 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210 x 297公釐) -54 - 81. 5. 20.000(H) ^01301 A 6 B6 五、發明説明（53) l/3H2〇：C, 51. 25；H, 4. 90； N, 6. 29。實測值：C， 51. 30;H,4. 75 ;N , 6 · 2 2 〇 實例8 : (2 S , 3 S ) 一 3 —（5 —氣基一 2 - C 2 , 2，2 — 三氟乙氧基〕苯甲基）胺基一 2 -苯基哌啶氫氛酸豔 A. 5—氯基一2— （2, 2, 2—三氯乙氣基）苯甲醛 在氮氣氛圍下，國底瓶中放入880mg (22mmol) 60%氫化納（NaH)和12m$ N, N—二甲基甲 醯胺。於此糸統中於約15分鐘内，經注射器加入2. 9 mi? (4g, 40mm〇l) 2，2，2 —三氟乙酵並於室溫 下攪拌20分鐘。於此条統中加入1. 72g (10«·〇1 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) )2，5 —二氛基苯臃，再於9 0 t：下加熱混合物3天。 冷卻混合物至室溫，傾入50mi? 2M含水HCJ^中並 用3份乙醚萃取。綜合有機部份經乾燥（N a 2S〇4)及 灌缩而得2. 5s固體。不纯物質由閃蒸管柱靥析純化， 用1 : 49乙酸乙酯/己烷洗提而得1 . 4g 5 —氣基 一2— （2， 2， 2—三氟乙氣基）苯牖，白色固體。 Μ. ρ· 61-62t： 在氮氣氛圍下，裝有回流冷凝管之鼷底瓶中放入 400mg (1. 7 mmol)以上腈及l〇m又甲酸。於此条 參紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4规格(210X297公釐） 55 - 81. 5. 20.000(H) -01301 A 6 B6 五、發明説明（54) 統中加入約5 Ο Omg阮來錁且於回流下加熱混合物6小時 並於室溫下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物，再用水 及CHCJ?3清洗該墊。分離各層而水層用3份CHC^3 萃取。綜合之有機部份經乾燥及濃縮而得2 7 Omg標題化 合物。 2 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 4 . 4 2 ( m , 2 Η ), 6. 86 (d, 1H, J = 10), 7.46 ( m , 1 H ), 7 . 8 0 ( d , 1 H , J = 3 ), 1 0 . 3 ( s , 1 H ) 〇 質譜：m/z 238 (母體）e B. (23,33)—3—（5—氣基一2—〔2,2, 2 —三氟乙氣基〕苯甲基）胺基一 2 —苯基哌啶氬氣酸鹽 標題化合物像依類似實例4中所述之方法，使用5— 氣基一2_ (2, 2, 2—三氣乙氣基）苯甲醛取代2— 甲氣基一5—三氟甲氣基苯甲醛而製成。 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 裝. 訂- 線< 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Μ . P • 2 6 7 一 2 6 9 V N Μ R ( 解離驗 ,C D C ] L 3 )δ 1 . 4 ( m f 1 Η ) 9 1 .6 ( m , 1 Η ) 9 1 . 8 2 ( m 9 1 Η ) 9 2 . 0 2 ( m 9 1 Η ) 2 . 7 8 ( m 9 2 Η ) t 3 . 2 (m , 1 Η ), 3 . 3 ( d 9 1 Η 9 J = 15 ) 9 *紙張尺度遑《中家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5 . 20.000(H) -56 - Α6 Β6 五、發明説明（55) 3 5 4 ( d f 1 H t j = 1 5 ) 9 3 8 4 ( d f 1 H > j = 3 ) f 4 0 ( m t 2 H ) t 6 5 4 ( d 9 1 H t j = 1 0 ) 9 6 9 2 ( d > 1 H f j = 3 ) * 7 0 4 ( m » 1 H ) » 7 • 2 4 (m » 5 H ) o 元 素 分析 • 理 論 值 C 2 0 H 2 2 C 1 F 3 N 2 0 ♦ 2 H c 1 9 5 0 • 9 1 * H t 5 • 1 3 i N ,5 • 9 4 0 值 • • C 9 5 0 • 8 9 • H » 4 8 4 ； N » 5 9 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 實例9 : (2S, 3S) —2—苯基一3— （3—三氟甲氧基苯甲 基）胺基哌啶氫氛酸鹽 標題化合物係依類似實例4中所述之方法，由使用3 一三氟甲氣基苯甲醛取代2 —甲氣基一 5 —三氟甲氣基苯 甲醛而製成。 Μ . ρ .〉2 7 5 ΐ： 〇 N M R (解離驗，C D C 1 3 ) δ 1. 4 (m, 1H) , 1. 56 (m, 1H), 1.78(m,lH),1.96(m,lH), 2.76(m,2H),3.18(m,lH), 3 . 30 (d, 1H, J = 1 5 ), 3. 4 6 ( d , 1 H , J = 1 5 ), 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 私紙張尺度逍用中國國家櫺毕(CNS)肀4規格(210X297公*) -57 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 i,013Ci 五、發明説明（56) 3 . 8 4 (d , 1 Η » J =3 ), 6 . 7 9 (s , 1 Η ) f 6 . 8 5 (d , 1 Η » J =6 ), 6 . 9 4 (m , 1 Η ) » 7 . 12 7 . 2 4 (m , 5 Η ) Ο 元素分析：理論值CuHuFaNsO · 2HC 1 : C, 53. 91 ;H, 5. 48;N, 6. 62。實測值 ：C, 53. 84；H, 5. 07；N, 6. 59〇 實例10—23和26之標題化合物像依類似實例4 中所述之方法，使用適當醛取代2—甲氧基一5—三氟甲 氣基苯甲醛而製成。製備必要醛之反應順序示於以下表1 中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線< 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 表紙張尺度逍用中 B家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -58 - 81. 5. 20.000(H) λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Γ; A

66 AB 五、發明説明（57) 表1 通式XI化合物之製備 -C«H2X,X2X3 起始物 S願頃序 2-(2,2,2-.乙)雜 2-讎苯睛 d，e 2喝基-5-三氣甲氧基苯基 2-甲氣基-5-三氣甲氣基苯甲醒 f 3-三氟甲氧基苯基 一 市售 5-縫-2-(2,2,2-球乙讎)^* 2,5-二氣基苯腈 d，e 5-第三丁基-2-三氟甲氣基苯基 三氣基甲氣基苯 e»h 2-乙氧基-5-三氣甲氧基苯基 4-nm甲氧基酣 i，a 2-二^甲氧基-5-三氟甲氧基苯基 2H5-三氣甲甲薛 j 5-異丙基-2- (2，2， 4-異丙基-确錢 d，a 2-異丙觸^5-三氣甲氣基苯基 4-H氣甲氣勘》 kta 5-第三丁基-2-二Μ甲 4-mn丁麵 a，j 2,5-雙(二^甲織)苯基 2,5-1絲甲K j 二^ 甲氧基-5-二1 甲 5-β»-2·«基苯甲醛 l.j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公；¢) -59 - 81. 5. 20.000(H)

66 AB 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（58) 表1 贼XI化飾; -CeH^XiX^Xa 起始物 smm 2-二^甲氣基-5-異丙基苯基 4-異丙麵 a，j 2-二^甲氧基-5-硝基苯基 2-^基-5-硝基苯甲醒 j 5-二甲1^-2-(2,2,2-三氣乙氧基） 2-^S-5-硝鮮睛 d· 1 *6 5-乙賺*-2-(2,2,2-HS 乙讎） 鞋 5-硝基-2-(2,2,2-H® 乙讎)-苯睛 lD»Cf G 2-二^甲^^-5-乙基苯基 4-乙基-甲氣基苯 a.f, j 5~^G^2-二^甲氣基苯基 5-^-2·^基苯甲醛 j 2-三氣甲氣基苯基 — 市售 2-甲«-5-三氣甲氣 4-三氣甲氣》 b，a 2-二Μ甲^^-5-甲苯基 5-甲基-2-甲甲醛 f.j (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 玎 線 本紙張又度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -60 - 81. 5. 20,000〇〇 A 6 B6 (〇l3〇i 五、發明説明（59) »由檁進涂棵魁備涌式XI化会物用：^試制 a ) C 1 2C Η 0 C Η 3, T i C 1 4 b )甲基碘化物 c )乙醯氯 d) NaOCH^CFa e) 阮來鎳，HC〇2H f ) B B r 3 g) t —第三丁基氣化物/ A1C；13 h) C12CH〇CH3/A1C13 i) 乙基碘化物 j ) C 1 F 2C H k )異丙基溴化物

l) Η 2, Pd/C, HCHO m) H2-Pd/BaS〇4 實例1 0 : (2 S , 3 S ) 一 3 —〔5 —氣基一 2 —（2，2，2 三氣乙氧基）苯甲基〕胺基一 2 -苯基哌啶氬氦酸鹽 Μ. ρ. 267 - 269Ό〇 1 Η N M R (解離驗；C D C 1 3 ) δ 1.40 ( m , 1 Η )，1. 60 ( m , 1 Η )， 1. 8 2 (m，1 Η )，2.02 (m , 1 Η )， 2.76(m，2H)，3.20(m，lH), 3 . 28 ( d , 1 Η , J = 1 5 ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中《國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) _ 61 _ 81. 5· 20,000(H) ο 3 -X ο 66 ΛΒ 五、發明説明（60) 3 • 5 2 (d f 1 H t j = 1 5 ) 9 3 • 8 4 (d $ 1 H 9 j = 3 ) > 4 • 0 0 (m t 2 H ) f 6 • 5 4 (d t 1 H 9 j = 1 0 ) 9 6 • 9 2 (d t 1 H » j = 3 ) t 7 • 0 4 (m t 1 H ) $ 7 • 2 4 (m » 5 H ) o Η R M S理論值 ♦ * C 2 0 H 2 2 C 1 F 3 N 2 0 • 3 9 8 • 1 3 6 8 o 實测值 • « 3 9 8 • 13 5 2 O 元素分析 :理論值C 2 0 H 2 2 C 1 F 3 N 2 0 ♦ 2 H Cl ：C 9 5 0 • 9 1 • 9 H » 5 • 1 3 • N ，5 • 9 4 〇 實测值 • • C 5 0 • 8 9 • f H » 4 • 8 4 ； N $ 5 • 9 3 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例1 1 : (2S， 3S) —3_ (5—第三丁基一2—三氟甲氣基 苯甲基）胺基一2-苯基哌啶氫氯酸鹽 M . P • 2 6 2- 2 6 4 t： 1 H N M R (解離_ 9 C D c 1 3 ) δ 1 . 2 0 ( s , 9 H ) » 1 • 4 0 (m , 1 H ), 1 . 5 2 ( m , 1 H ) t 1 • 8 4 (m , 1 H ), 2 . 0 6 ( m , 1 H ) 9 2 • 8 0 (m , 2 H ), 3 . 2 2 ( m , 1 H ) f 3 . 3 8 ( d , 1 H 9 J = 1 5 ) 9 3 . 5 8 ( d , 1 H » J 1 5 ) t 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -62 - A 6 B6 -0130- 五、發明説明（61) 3. 86 ( d , 1 Η , J = 3 )， 6.98(m,lH),7.12(m,2H), 7· 26 (m, 5H) 〇 HRMS 理論值：C23H2SF3N2〇 : 406. 2225。實測值：406. 2271。 元素分析：理論值C23HhF3N2〇 · 2HC 1 · 1 / 3 Η 2 Ο ： C, 56. 92；H, 6. 56; N, 5. 77。實測值：C, 56. 99;H, 6·41 ；N , 6 . 0 3 〇 實例1 2 : (2 S , 3 S ) — 3 —〔5—異丙基一2 — （2，2, 2 一三氣乙氣基）苯甲基〕胺基一 2 -苯基呢淀氫氣酸鹽 M . Ρ . > 2 8 0 t： 〇 NMR (解離驗；CDC13) δ 1.12(m,6H),1.4(m,lH), 1.62(m,lH),1.82(m,lH), 2.08(m,lH),2.76(m,3H), 3 · 2 2 ( m，1 H ), 3.30(d,lH，J = 15), 3 . 38 ( d , 1H, J = 1 5 ), 3.82(d,lH,J = 3), 4 . 0 2 ( m , 2 H ), 6. 5 6 (d, 1 H , J = 1 0 ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 一 63 - 81. 5. 20.000(H) ,01301 Α6 Β6 五、發明説明（62) 3 )

6 . 7 8 ( d， 1 H , J 6. 94 ( m , 1 Η ) , 7. 2 4 ( m , 5 Η ) HRMS 理論值 C23H3〇F：rN2〇 (Μ+1)： 407. 2303。實測值：407. 2287。 元素分析：理論值C23H29F3N2〇 · 2HC 1 l/2H2〇：C, 56. 55, Η, 6. 60, (2,2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N 5 • 7 0 〇 實測值 • • C 9 5 6 • 1 7 ； • > N 9 5 • 7 7 Ο 實 例 1 3 • • ( 2 S » 3 S ) 一 3 — [ 5 一 二 甲 胺 基 一 2 2 — 三 氟 乙 氣 基 )苯甲 基 ] 胺 基 一 2 — 苯基 Μ • Ρ • 2 5 0- 2 5 2 V Ο 2Η Ν Μ R (解離齡 • t C D c 1 3 )δ 1 • 4 0 ( m , 1 Η ) » 1 • 6 0 (m 1 • 8 6 ( m , 1 Η ) » 2 • 1 0 (m 2 • 8 2 ( m , 8 Η ) » 3 • 2 2 (m 3 • 3 4 ( d , 1 Η 9 J = 1 5 ) » 3 • 5 8 ( d , 1 Η 9 J 1 5 ) t 3 • 8 8 ( d , 1 Η t J = 3 ) » 4 • 0 0 (m , 2 Η ) 9 6 • 4 2 (d , 1 Η » J = 3 ) » 6 • 5 0 ( m , 1 Η ) 9 6 • 6 4 ( d , 1 Η » J = 1 0 ) 9 1 Η ), 1 Η ), 1 Η ), 表紙張尺度遑用中Β Η家樣準(CHS)甲4規格(210x297公釐） -64 81. 5_ 20.000(H) 1.013G1_B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（63) 7 • 3 0 ( m » 5 Η ) ο Η R Μ S 理論值 C 2 2 Η 2 8 F 3 N 3 O • • 4 0 7 • 2 1 7 8 0 實 測 值 • 4 0 7 . 2 1 7 9 〇 實 例 1 4 ( 2 S 9 3 s ) — 3 一 ( 2 一 二 氟 甲幸ζ 基 — 5 — N , N 二 甲 胺 基 苯 甲 基 ) 胺 基 — 2 — 苯 基 哌啶氫氣酸鹽 Μ • Ρ • 2 4 3 一 2 4 5 (dec ) 〇 2Η Ν Μ R ( 解 離 m • C D c 1 3 ) δ 1 • 4 4 ( m 9 1 Η ) 9 1 • 7 2 ( m t 2 H ), 2 • 1 0 ( m f 1 Η ) f 2 • 8 4 (m t 8 H ), 3 • 2 1 ( m 9 1 Η ) » 3 • 2 8 (d » 1 Η 9 J = 1 5 ) 9 3 • 5 5 (d t 1 Η 9 J = 1 5 ) t 3 • 8 8 ( d 9 1 Η 9 J = 3 ), 6 參 0 8 ( t 9 1 Η 9 J = 7 2 ) f 6 • 3 6 ( d f 1 Η f J = 3 ), 6 • 4 6 ( d d 9 1 Η t J = 3 , 9 ) 9 6 • 8 6 ( d 1 1 Η $ J = 9 ), 7 • 2 8 (m » 5 Η ) 〇 Η R Μ S 理論值 C 2 1 Η 2 7 F 2 N 3 O • • 3 7 5 • 2 1 2 2 O 審 測 值 • • 3 7 5 . 2 1 3 8 〇 元 素 分析 • 理論值 c 2 1 Η 2 7 F 2 N 3 0 ♦ 3 Η C 1 ♦ l/2H2〇：C, 51. 07；H, 6. 44； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度遑用中β國家楳毕(CHS)甲4規格(210x297公货) -65 - 81. 5. 20,000(H) 0130^ 五、發明説明（64) N，8 . 5 1。實測值：C , 5 0 ;N , 8 . 2 8 〇 A6 B6 7 ；Η , 6 . 0 8 實例1 5 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 S » 3 S ) 一 3 一 c 2 5 一 雙 (二氟 胺 基 — 2 一 苯 基 哌啶 氫 氣酸鹽 Μ • P • 2 3 8 一 2 3 9 V Ο 7 Η N M R ( 解離_ C D c 1 3 ) δ 1 • 6 .4 ( m 9 3 Η ) » 2 • 0 4 ( m 2 * 7 6 ( m f 2 Η ) f 3 • 1 8 ( m 3 • 2 8 ( d 9 1 Η 9 J = 1 2 ) » 3 • 5 2 ( d 9 1 Η » J = 1 2 ) > 3 • 8 4 ( d f 1 Η » J = 3 ) » 6 • 1 2 ( t 9 1 Η f J = 7 5 ) 9 6 • 4 0 ( t f 1 Η f J = 7 5 ) » 6 • 7 5 ( m t 2 Η ) » 6 • 9 4 ( d t 1 Η t J = 9 ) 9 7 • 2 4 ( m f 5 Η ) o Η R M S 理論值 C 2 0 H 2 2 F 4N 2 0 2 ► 8 • 1 6 1 2 o 實 測 值 • • 3 9 8 • 1 5 1 6 • • s 9 3 S ) 一 3 一 ( 5 一 第三丁 基 一 2 1 Η ) 1 Η ) 苯甲基）胺基一2—苯基呢啶氫氛酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)T4規格(210x297公釐） 66 - 81. 5. 20,000(ii) .· ο 3 ο e(w

66AB 五、發明説明（65) Μ • P • 2 6 3 一 2 6 4 V (dec ) 〇 7 Η N M R (解離鹼 • C D C 1 3 ) δ 1 • 2 4 ( s f 9 H ) 9 1 • 4 2 ( m , 1 H ), 1 • 6 2 ( m t 1 H ) » 1 • 8 0 ( m , 1 H ), 2 • 1 0 ( m t 1 H ) t 2 • 8 0 ( m , 2 H ), 3 • 2 4 ( m t 2 H ) » 3 • 5 8 ( d t 1 H > J = 1 2 ) 9 3 • 8 7 ( b r s 9 1 H ) f 6 • 1 8 ( t $ 1 H 9 J = 7 2 ) f 6 • 8 6 ( d 1 H f J = 6 ) f 7 • 0 0 ( b r s t 1 H ) 9 7 • 1 2 ( m 9 1 H ) » 7 • 2 4 ( m , 5 H )O Η R M S理論值C 2 3 H 3 0 F 2 N 2 0 4 2 . 8 • 2 3 2 1 〇 實測值 • • 3 8 8 • 2 3 3 6 〇 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- L -缚- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -.. 實例1 7 : (2S, 3S) —3— （2—異丙氧基一5—三氟甲氧基 苯甲基）胺基一2—苯基哌啶氫氛酸鹽 M . P • 2 4 5 一 2 4 6 V (dec )〇 N M R (解離_ » C D C 1 3 ) δ 1 . 0 8 ( d 9 3 H » J = 6 ) 1 . 1 2 ( d t 3 H 9 J = 6 ) » 1 . 4 0 ( m » 1 H ) » 1 • 6 4 ( m , 1 H ), 1 . 8 7 (m 9 1 H ) t 2 • 0 8 ( m , 1 H ), 表紙張尺度遑用中國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) -67 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（66) 2 7 8 ( m 9 2 H ) t 3 • 0 2 ( m » 1 H )， 3 3 4 ( d t 1 H f J = 1 5 ) 9 3 5 1 ( d 9 1 H 9 J = 1 5 ) 9 3 8 5 ( d $ 1 H > J = 2 ) $ 4 2 8 ( m t 1 H ) t 6 0 1 ( d f 1 H f J = 9 ) » 6 8 2 ( m f 1 H ) f 6 • 9 1 ( m » 1 H )， 7 2 4 ( m t 5 H ) o Η R Μ S 理論值 C 2 2 H 2 7 F 3 N 2 0 • • 4 0 8 • 2 0 2 4 〇 實 測 值 • 4 0 8 • 2 0 1 9 〇 元 素 分析 • « 理論值 C 2 2 H 2 7 F 3 N 2 〇 2 ► 2 H C 1 C 9 5 4 • 8 9 • > H 9 6 • 0 7 • N f 5 • 8 2 〇 實 測 值 • • C 9 5 4 5 0 ♦ » H f 6 • 2 4 • N ,5.7 0

L0130I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實例1 8 : (2S, 3S) —3— （2—二氟甲氣基一5—三氟甲氣 基苯甲基）胺基一2—苯基哌啶氫氛酸鹽 Μ. P. 257-2591 (dec)。 N M R (解離齡；C D C 1 3 ) δ 1.4 4 (m, 1H) , 1. 58 (m, 1H), 1. 78 (m, 1H) , 2. 03 (m, 1H), 2. 78 (m, 2H) , 3. 20 (m, 1H), 3 . 32 (d, 1 H , J = 1 5 ), 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) -68 - 81. 5. 20,000(H) L01301 A 6 B6 五、發明説明（67) 3. 54 ( d , 1 Η , J = 1 5 )， 3.87(d,lH,J = 2)， 6.15(t，lH，J = 72), 6. 94 ( m , 3 H ) , 7.26 ( m , 5 H ) 〇 · HRMS 理論值 CHHnFsNsO：?: 2HC 1 · l/3H2〇：C, 48. 50；H, 4. 81 ； N, 5. 65。實測值：C, 48. 45;H,4. 57 ;N，5 . 6 6 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例1 9 : (2 S ，3 s ) 一 3 — ( 2 一 乙氧 基 一 5 - 三氟 甲 氣基 甲基 ) 胺基 一 2 — 苯 基 哌啶 氫 氣酸鹽 Μ • Ρ • > 2 7 5 *c (dec )〇 2 Η Ν Μ 解離齡 • » c D c 1 3 ) δ 1 .1 3 ( t t 3 H f J =6 ) t 1 .3 8 ( m » 1 H ) 9 1 . 7 0 (m ，2 Η ), 2 .0 6 ( m f 1 H ) 9 2 . 7 4 (m ，2 Η ), 3 .2 2 ( m 9 1 H ) t 3 .3 0 ( d t 1 H > J =1 5 ) 9 3 . 6 8 ( m , 3 H ), 3 . 8 4 ( b r s , 1 H ), 6.55(d,lH,J = 9)， 6 . 7 9 ( b r s , 1 H ), 6.90(m,lH),7.2(m,5H)〇 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國家«準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -69 - 81. 5 . 20,000 01) -013°- A6 B6 五、發明説明（68) HRMS 理論值 C22H25F3N2〇2: 394. 1868。賁測值：394. 1875。 元素分析：理論值C2JίH25F3N202♦2HCl: C, 53. 97；H, 5. 82；Ν, 6· 00。 實測值：C, 53. 85;Η, 5· 79;Ν, 5· 95 實例2 0 : (2S, 3S) —3— (2—二氟甲氣基一5—硝基苯甲 基）胺基一2—苯基哌啶氫氛酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 J Η N M R (解離_ • » c D C 1 3 ) δ 1 5 0 ( m f 1 H ) f 1 • 6 6 ( m , 1 H ), 1 9 8 ( m f 2 H ) f 2 • 8 2 ( m , 2 H ), 3 2 8 ( m 9 1 H ) 9 3 4 2 ( d t 1 H f J = 1 5 ) 9 3 6 4 ( d f 1 H $ J = 1 5 ) 9 3 9 5 ( d 9 1 H $ J = 2 ) t 6 3 0 ( t 9 1 H 9 J 7 2 ) » 7 0 8 ( d 9 1 H 9 J = 8 ) 9 7 3 0 ( m 9 5 H ) » 8 • 0 4 ( m , 2 H )O F A B H R M S理論值C i s H 2 J F SN 3〇 3 (M + • • 3 7 8 • 1 6 2 9 〇 實测值 • # 3 7 8 . 1 5 9 7 〇 實例2 表紙張尺度逍用中a Η家«準(CNS)T4規格(210x297公¢) -70 - 81. 5. 20.000(H) ^0130-i- A 6 w__B_6 五、發明説明（69) (2 S 9 3 S )一 3 一 (2 一 —* VO 一》甲W是 — 5 — 異丙基 甲基） 胺基 一 2 —苯基哌啶氫氯酸鹽 Μ • Ρ • 2 4 5 一 2 4 7 V (dec ) O J Η Ν Μ R (解離鹼； C D c 1 3 ) δ 1 • 1 9 (2d f 6 Η f J = 7 ) 9 1 • 5 0 (m , 1 Η ) f 1 • 7 5 ( m » 2 H ), 2 • 1 2 (m , 1 Η ) f 2 • 8 3 ( m f 3 H ), 3 • 2 5 (m , 1 Η ) 9 3 • 3 5 (d , 1 Η , J = 1 4 ) 9 3 « 6 0 (d , 1 Η , J = 1 4 ) 9 3 • 9 0 (d , 1 Η , J = 3 ), 6 • 2 0 (t , 1 Η , J = 7 5 ) f 6 • 9 0 (m , 2 Η ) t 7 • · 0 0 (m t 1 H ), 7 • 3 0 (m , 5 Η ) 0 Η R M S理論值C 22ϋ 2 8 F 2 N 2 O • • 3 7 4 • 2 1 7 0 〇 實测值 • • 3 7 4 . 2 2 0 7 〇 元素分析 :理論值C ^ H 2 8 F 2 N 2 0 參 2 H c 1 · l/3H2〇:C, 58. 28;H, 6. 67; N, 6. 18。實测值：C, 58. 17;H, 6. 52 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ；N , 6 . 17。 賁例2 3 : (2S, 3S) —3 — 〔5 —乙酵胺基一 2 — （2, 2, 2 —三氟乙氧基）苯甲基〕胺基一 2 —苯基哌啶氫氣酸鹽 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公*) -71 - 81. 5. 20.000(H) ^,01301 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（70) Μ . Ρ • >270 t： 1 (dec ) 〇 Ν Μ R (解離鹼 c D c 1 3 ) δ 1 . 4 6 (m , 1 Η ) » 1 t 8 2 ( m t 1 H ) 9 2 . 0 8 (m , 1 Η ) t 2 • 1 2 ( s 9 3 H ) 9 2 . 7 6 (m， 2 Η ) f 3 • 2 0 ( m t 1 H ) 9 3 . 4 8 (d , 1 Η 9 j = 1 5 ) f 3 . 5 8 (d , 1 Η 9 j = 1 5 ) f 3 . 8 2 (m , 1 Η ) 9 4 • 0 8 ( m f 2 H ) 9 6 . 4 4 (m , 1 Η ) 9 6 . 5 8 (d , 1 Η 1 J = 1 0 ) 9 6 . 7 8 (m , 1 Η ) » 7 • 2 6 ( m 9 5 H ) 9 7 . 5 8 (m , 1 Η ) 0 2 3 • ♦ S , 3 S )-3- ( 2 一 二氟甲氧基 —— 5 —— 乙基苯 胺基 — 2 一苯基哌啶氫氣酸鹽 Μ . Ρ • 2 5 4 - 2 5 5 t： 0 2 Η Ν Μ R (解離蠔 C D c 1 3 ) δ 1 . 1 2 (t , 3 Η 9 J = 1 0 ) * 1 . 3 6 (m , 1 Η ) 9 1 • 4 4 ( m 9 1 H ) f 1 . 8 2 (m , 1 Η ) * 2 • 1 0 ( m f 1 H ) t 2 . 4 8 (q , 2 Η » J = 1 0 ) » 2 . 8 ( m , 1 Η ) 9 3 • 1 0 ( m 9 1 H ) f 3 . 3 4 (d , 1 Η t J = 1 5 ) t (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂 線. k紙張尺度遑用中國·家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -72 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（71) 3 . 58 ( d , 1 H , J = 1 5 ), 3.9(d,lH,J = 3), 6. 12 ( t , 1 H , J = 8 5 )， 6. 7 8 ( s , 1 H )，6. 90 ( m , 2 H )， 7 . 2 8 ( m , 5 H ) 〇 元素分析：理論值CHH2eF2N*0 · 2HC 1 : C，58. 19;H，6. 51;N, 6. 47。實测值 ：C, 57. 90；H, 6. 52；N, 6. 64〇 實例2 4 : 順式一3— （5—第三丁基一2—甲氡基苯甲基）胺基一 2— （3—三氟甲氣基苯基）吡啶氫氣酸鹽 A.順式一5—硝基一6— （三«甲氣基苯基）哌啶一2 一酮 在氮氣氛圍下，國底瓶中放人15g (79··〇1) 3 經濟部中央樣準局兵工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 一三氟甲氣基苯甲醛，80mi乙醇，11s (0. 26 mmol)乙酸銨及12. 6m又（79mm〇l) 4-硝基丁酸 甲酯，再於回流下加熱混合物6小時。冷卻至室溫之後， 濃縮混合物。殘餘物質與約2 0 0ιη)2 CHCi?3攪拌 約30分鐘，過濾及加以濃縮。殘餘物由閃蒸管柱層析純 化（用1 :49甲醇/氯彷，隨之，1 : 19甲酵/氮仿 洗提）而得24g 5—硝基一6— （3—三氟甲氣基苯 基）哌啶一 2 —酮。 本紙張尺度逡用中鼸家糅準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -73 - 81. 5 . 20.000(H) 五、發明説明（72) 在圓底瓶中放入2 0 g (6 6 mmol)以上製得之産物 ,1 3 g K0H及lOOmi乙醇，再於室溫下攪拌混 合物90分鐘。於此条统中加入約35m)2 33%硫酸/ 乙醇。將混合物傾入1 50m)2水中並用1 OOmi部份 之CHCi3萃取。綜合萃取液用水洗滌，乾燥（ Na2S〇4)及濃縮。不純物質由管柱層析（300g矽 膠）純化，使用乙酸乙酯，隨之，1:99甲醇/乙酸乙 酯洗提而得5. 8g包含約12%對應反式一異構物之順 式一5—硝基一6— （3—三氟甲氣基苯基）呢啶一2— 酮。此一物質由二度層析純化而得4. 6g順式一産物。 B.順式一5—胺基一6— （3—三氟甲氣基苯基）哌啶 一 2 —酮 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣氛囫下，在三頸國底瓶中（裝有溫度計及機械 攪拌器）中放入此一物質及THF (200miM ,甲醇 (50mi2)及水（5miM之混合物。於此一攪拌溶液 中加入鋁汞齊（由使用乙醚洗滌4. lg鋁箔並浸入2% 含水HgC)^中30 — 45秒鐘並用乙醚洗滌而製成） ，再於室溫下攪拌過夜。經矽藻土墊遇濾涯合物並用 THF洗滌該墊。濃縮濾液，溶入乙酸乙酯中並用30 mi經HCi?飽和之乙醚處理。濃縮而得3. 7g不純順 式一5—胺基一6— （3—三氟甲氣基苯基）哌啶一2— 酮，蜡狀固體，m. p. 126 — 130T：。 本紙張疋度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -74 - 81. 5. 20.000(H) -0130 A6 B6 五、發明説明（73) C.順式一 3 — （5 —第三丁基一 2 —甲氧基苯甲基）胺 基一2_ (3—三氟甲氣基苯基）哌啶氫氣酸鹽 在氮氣氛圍下，國底瓶中放入0. 38g (1.4 mmol)以上製得之胺，6m又乙酸和0. 32 g ( 1. 66mm〇l) 5 —第三丁基一 2 —甲氣基苯甲醛。混合 物經攪拌45分鐘。於此一糸統中逐份加入0. 65s ( 3. Ommol)三乙醯氣基氫珊化鈉，再於室溫下攪拌混合 物過夜。濃縮混合物並於氣仿和HsO間分配並以1N含 水NaOH齡化。分離各層且用2份CHCi3萃取水靥 。綜合有機部份用H2〇洗滌，乾燥及加以濃缩。粗産物 由閃蒸管柱層析純化而得0·4g順式一5— （5—第三 丁基一2—甲氣基苯甲基）胺基一6— （3—三氣甲氣基 苯基）哌啶一 2 _酮。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣氛圍下，圓底瓶内放入0. 4g (0. 9m»ol )以上製得産物和1 Omi THF。於此条统中加入 2 . 2 m ( 4 . 4 ·β〇1)之2 M THF中的糴烷甲基 硫化物複合饈並缓缓加熱混合物及使之回流4小時。冷卻 混合物至室溫，加入2m又甲酵至此条統且濃缩混合物。 於此条統中加入5mJ^乙酵及2. 45 K2C〇3,再於 回流下加熱混合物8小時並於室溫下攪拌遇夜。濃缩混合 物且於水和間分配。分離各層，水層用3份 萃取。綜合有機部份經乾燥及濃缩而得油狀物 。將油狀物溶入乙酸乙酯中，用經HCί飽和之乙醚處理 溶液。濃縮而得7 Obs標題化合物，蟮狀固髖。 本紙張尺度遑用中國家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) -75 - 81. 5 . 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（74) Μ . P • 2 4 7 V 一 2 4 9 V o ΧΗ N Μ R (解離皤 C D C 1 3 ) d 1 . 2 6 ( s » 9 H ) » 1 • 6 ( m ,1 H ) 1 . 9 0 (m > 2 H ) 9 2 • 1 2 ( m , 1 H ), 2 . 8 0 ( m $ 2 H ) 9 3 • 2 4 ( m , 1 H ), 3 . 3 6 ( d 1 1 H 9 J = 1 5 ) 9 3 . 4 8 ( s > 3 H ) 9 3 . 6 4 ( d f 1 H » J = 1 5 ) 9 3 . 8 6 ( m » 1 H ) 9 6 . 6 0 ( d 9 1 H t J = 1 0 ) » ^OlSUi. (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 7 . 1 8 ( m , 6 Η ) 〇 HRMS 理論值 CHH3iN2〇2F3: 436. 2330。實測值：436. 2326。 實例2 5 : 順式一2— （3, 5—二溴苯基）一3— （2—甲氣基一 5—三氟甲氣基苯甲基）胺基哌啶 檫題化合物像由實例25中所述之類似方法製成，但 初始反應産物之硝基取代基〔6 —（3, 5 —二溴苯基） 一 5 —硝基哌啶一 2 —酮〕由条列氣化裂解（0^ , KCTBu),肟形成（Η2Ν0Η)及阮來鎳一催化邇原 反應轉化成肢基。由此一方法分離出之固體的再结晶（異 丙酵），隨之，用飽和含水重硪酸鈉處理而得（2S, 3S) —對掌異構醱；〔α〕《 (馬來酸鹽）： 本紙張尺度遑用中Β β家樣準(CNS)甲4规格(210x297公 -76 - 81. 5. 20,000(H) ^〇13〇i A 6 B6

五、發明説明（75) 4.1 1 ο (Μ e 〇 H 9 c _= 0 • 5 1 )o N Μ R (c D C 1 3 ) δ 1 . 3 6 ( m > 1 H ) t 1 • 5 0 ( m # 1 H ), 1 . 8 0 (m t 1 H ) t 2 • 0 4 ( m , 1 H ), .2 . 7 0 ( m $ 2 H ) 9 3 • 1 8 ( m , 1 H ), 3 . 3 0 (d 9 1 H t J = 1 8 ) 9 3 . 5 7 ( s 9 3 H ) 9 3 . 6 6 (d t 1 H t J = 1 8 ) f 3 . 7 5 ( m 9 1 H ) t 6 . 6 3 ( d t 1 H 9 J = 9 ) 9 6 . 8 6 ( d 9 1 H » J = 3 ) » 6 . 9 7 ( d d 9 1 H 9 J = 6 f 9 ), 7 . 3 2 ( m » 2 H ) 9 7 • 4 8 ( s , 1 H )O (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實例2 6 : (2S, 3S) —3— （2—二氟甲氣基一5—甲基苯甲 基）胺基一2—苯基哌啶氫氯酸鹽 標題化合物你由類似實例4中所述之方法製成。 Μ · p · > 2 7 5 t： 〇 2HNMR (解離驗；CDC13)5 1. 44 (m, 1H) , 1. 6 (m, 1H), 1.84(m,lH),2.10(m,lH), 2. 20 (s, 3 H ) , 2. 80 ( m , 2 H ), 3 . 2 2 ( m , 1 H ), 本紙張尺度逡用中家襻毕(CNS)肀4規格(210X297公釐) -Ti ll. 5. 20.000(H) ft俘1A :第81103685 S?專利申說案中文說芸摩正頁 ^0^01 _.9 , 民專_81年.12月修正 五、發明説明（76 ) 3. 34 ( d , 1 H , J = 1 5 ), 3. 58 ( d , 1H, J = 1 5 ), 3.90(d,lH,J = 3), 6. 10 ( t , 1H, J = 7 2 ), 6 . 8 4 ( m，2 H )， 7.26 (m， 5H) 〇 HRMS 理論值 C2〇H24F2N2〇： 3 4 7. 1 9 2 9 (M+l)。 實测值：3 4 7 . 1 9 1 1。 元素分析：理論值C2〇HhF2N2〇 * 2HC i ♦ 〇.2 5 Η 2 Ο ： C , 56. 6 7 ; Η , 6. 3 Ο ； Ν，6 . 6 1。實測值：C , 5 6 . 8 1 ; Η，6 . 16 ;Ν , 6 . 5 0。 實例2 7 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 (2 s_. 3 S_ .) — 3 — (2 — 二 氣 甲 氣¥ ) 胺 基-2 苯基 呢症 t Μ . Ρ • 2 4 3 — 2 4 4 ( 分解） ( 氣 氯 酸鹽） i Η Ν Μ R ( m 離 鹼； C D C 1 3 ) δ 1 . 4 〇 ( m 9 1 Η ) $ 1 • 6 0 ( m 9 1 Η )， 1 . 8 〇 ( m 9 1 Η ) f 2 * 〇 8 ( m 9 1 Η ), 2 . 7 8 ( m i 2 Η ) f 3 • 2 〇( m f 1 Η ), 3 . 3 2 ( d 9 1 Η , J = 1 2 ), 3. 58 ( d , 1 Η , J = 1 2 ) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） _ 78 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五 、發明説明 (77 3 * 8 6 ( d * 1 H 9 J = 3 ) f 6 • 1 2 ( t t 1 H y J = 7 2 ) » 6 • 9 8 ( m $ 3 H ) 1 7 • 1 2 (m t 1 Η ) 9 7 * 2 5 ( m » 5 H ) 0 Η R Μ S 理論值 C i 9 H 2 2 N 2〇 F 2 3 2 2 « 1 7 0 〇 0 實 測 值 « 3 3 2 * 1 6 8 7 0 元 素 分 析理 論值 c l 9 H 2 2 F 2 N 2 〇 « 2 H C 1 • 〇 * 5 Η 2 0 C 9 5 5 • 〇 7 H * 6 • 〇 8 N f 6 • 7 6 Ο 實 測 值 • C > 5 4 * 9 9 H f 5 • 7 8 9 N ， 6 • 6 1 Ο 實 例 2 8 ( 2 s_, 3 SJ — 3 — ( 5 — 氯 — 2 一 二 氣 甲 氧 苄 基 ) 胺 基 — 2 — 苯 基 呢症 Μ * P * 2 7 2 o — 2 7 4 °C ( 氫 氯 酸 鹽 ) ;Η N M R ( U71 m 離 鹼 C D C 1 3 ) δ 1 4 8 (m i 1 H ) » 1 * 6 4 ( m 1 1 Η ) 9 1 8 4 ( m 9 1 H ) 9 2 • 〇 8 ( m » 1 Η ) 9 2 8 4 ( m t 2 H ) t 3 . 2 4 ( m > 1 Η ) 9 3 3 4 ( d f 1 H 9 J = 1 5 ) 3 5 6 ( d t 1 H > J = 1 5 ) » 3 9 〇 ( d 9 1 H f J = 3 ) ， 6 1 2 ( t f 1 H t J = 7 〇 ) 9 6 9 〇 ( d > 1 H t J = 1 〇 ) > 7 〇 2 ( m 1 H ) 9 7 * 1 2 ( m f 1 Η ) 9 装- 訂 '丨-線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^纸張又度通用中固3家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） -79 一 81.9.25,000 ,51. Ο 3 ； Η , 5. 32 0130^ , α w : . w分 Α6 _ _^_ 五、發明説明（78 ) 7 . 3 ◦ ( m，5 Η )。 HRMS 理論值 C/SH2iClF2N2〇: 366. 1306。實測值：366. 1251。元素分 析理論值 C23HhC 1 F2N2〇 ♦ 2HC 1 ♦ l/3H2〇:C, 51. 20;H, 5. 33; N , 6 . 2 9。實測值：C ;N , 6 . 3 〇 〇 賁例2 9 : 基一 3 — (2 —甲氣基一5 — 3 9 °C (氫氣酸鹽） C D C 1 3 ) δ ,1 . 15 ( m , 4 Η ), ,1 . 7 ( m , 2 Η ), ,2 . 10 ( m , 1 Η ), ,2.55(m,lH), ,3.05 ( m , 1 H ), J = 1 0 ). t J = 1 ◦), J = 5 ), ,7.25 ( m , 1 H ) 〇 2 9 Y 3N2〇2： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印*'|农 s_, 3 s_) — 2 — 環 己 甲氧 苄 基） 胺 基 哌 啶 Μ . P .2 3 6 — 2 2 Η N MR ( 解 離 險 〇. 8 〇 (m 9 1 Η ) 1 . 4 〇 (m > 6 Η ) 1 . 9 〇 (m 9 1 Η ) 2 . 2 〇 (m f 1 Η ) 2 . 7 〇 (m t 1 Η ) 3 . 5 5 (d 7 1 Η » 3 . 8 5 (s f 3 Η ) 3 . 9 〇 (d f 1 Η I 6 . 7 5 (d 9 1 Η 9 7 . 〇 〇 (m 9 1 Η ) HR Μ S理論 值 C 2 0 Η 丨裝- -11- 太纸張尺度適用中囿囚家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297么'贷） 一 80 _ 81.9.25,000 ii〇i3〇,i〇. -a Ί A6 B6

7Q 五、發明説明（2 ) 386. 2174。實測值：386. 2156。元素分 析理論值 C2〇H23F3N2〇2* 2HC 1 : C, 52. 29;H, 6. 88;N， 6.1◦。實測值 ：C , 5 2. 4 8 ； Η , 6. 5 7 ; Ν , 6. 1〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -17 泉· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家橒準（CXS)甲4規格（210 X 297公贷） -81 - 81.9.25,000 01翁#· A6 B6 80 五、發明説明（ 對物質P受體拮抗劑（PC798 1 A)結合活性 經濟部t央標準局员工消費合作钍印5取

實例# K ^ ( η Μ ) * 實例K i ( η Μ ) * 1 2.1 14 2.1 2 15 5.1 3 1.4 16 1.0 4 0.23 17 0.5 5 1.2 18 0.9 6 0.6 19 0.3 7 3.5 20 15 8 0.7 21 0.3 9 2.4 22 12 10 (與實例8化合物 相同） 11 2.0 24 19 12 0 - 5 25 16 13 1.9 26 2.1 所示數據偽由數次分析得來 ，故以相對於 (2 S , 3 S )—2 —二苯甲基一3 — （2 —甲氣苄基）胺基D昆啶之 0 . 4 5 η Μ的值予以正規化。 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公兑） -82 - 81.9.25,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂. .来.

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 附件二A : 第81103685號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 .下式所示之化合物：

   式中，X2示！·！，任意經1— 3個氟原子取代之（C: 一 烷氧基或任意經1_3値氟原子取代之（Cz 一 C 2。）院基； X2和X3各別選自鹵基，H,硝基，任意經1 一 3値氣 原子取代之（C, 一 C,。）烷基，任意經1— 3値氟原子 取代之（C; 一 Cu)烷氧基，羥基，二（C / — C6) 〇 院胺基，及一NHC— （C: _C6)烷基；以及Q示下 式基圍： (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) —裝· 訂. 線- 蛵濟部中央標準局R工消费合作社印製 本纸張尺度適用中國國家螵準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）

   〇13〇^- A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍

   vi r (铕先閲讀背面之注意事項再埸寫衣頁) 經濟部中央榇準局R工消费合作社印® 式中， R 2示苯基 R 2 3示苯基 〇示2或3 X示（C Η山 m不整數0 - 8 經R 22取代； R"示（C3 _Cr )環烷基，或苯基，且其可任意 绖1或多値各別選自下列之取代基所取代：鹵基，（C, - C:。）烷氧基（其任意經1一 3個氟原子所取代）； R 7 示 Η ; R 8和R 3各別選自Η ; 示氫或（Ci _C6 )院氣基； RU示氫或（Cy — )烷氧基； 唯其先決條件為（a)當m示0時，Ri<5與之一 不存在，而另一者為氫；（b)當X2 , X2或X3不為 其中，q示整數1— 6; 且（CH2)m之任一碩原子可任意 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公穿） 2 ’裝. 訂. 線. Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再塡芎本頁) 氣取代烷氣基時，R6為一經氣取代烷氣基所取代之苯基 ;以及（C)當Q示通式I[所示基匾時，χι , X2或 X3至少一者為氟取代烷氣基； 或其藥學上可接受之鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，Q示通 式I基圍。 3.如申請專利範圍第丨項之化合物，式中，Q示通 式W基圃，其中，q示2, 3或4, m示0而R6示苯基 或經取代苯基。 4 ♦如申請專利範圍第1項之化合物，式中，X』示 5 —三氣甲氣基，χ2示η而X。示2 —甲氣基。 5. 如申請專利範圍第i項之化合物，式中，χ7示 2 —三氣甲氣基而每一χ2和Χ3示η。 -努. 6. 如申請專利範圍第丨項之化合物，式中，χ/示 2 — (2，2，2 —三氣乙氧基）而每一X2和X3示Η 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，Q示下 式;基圍：

   經濟部中喪揉準局8工消費合作社印製 Η 式中，X'示2 —三氣甲氣基，2 —甲氧基或2 — （2, 2，2 —二氣乙氧基），χ2示5 —齒基，5 — （C / 一 本紙朵又度適用中國國家襟準（CNS)甲4规格（21〇 X的7公笼） -3 " ,0130 A7 B7 Cl D7 六、申請專利範圍 )院基，或5 — （Ci — Ce )烷氣基（其任意經1 —3値氤原子取代，而R6示經或未經取代苯基。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，式中，q示 下式基圍：

   R- 式中，R 2和1^ 〃各別選自經或未經取代苯基，示2 一三氣甲氣基，2—甲氣基或2— （2， 2， 2—三氟乙 氣基），而X2示5 —鹵基，5 — （Ci -Cs )烷基或 5 — （Cy — C6 )烷氧基（其任意經1一3値氟原子所 取代）。 9.如申請專利範圍第丨項之化合物，其具有以下通 式： ^--------^------玎-----4^ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 栓濟部中夬襟準局S工消費合作社印製 X1

   式中，η示整數2 — 4, X2示Η或（C: —C4 )烷基 本纸張xjl遥用中國國家標竿（cns)甲4规格mo X Mm) 4 Μ 〇νΛ〇1 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 ,X2示OCF3或〇CHF2，而R6示任意經選自（ C 1 一 C 4 )烷基，(Ci —C4 )烷氣基，氣及氯原子 之取代基所取代的苯基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下 通式： X1

   請 先 閲 讀 背 事 項 再 % 本 頁 裝 訂 線 式中，η示整數2 — 4，X:示OCFj或OCHF2 , X2示（Ci — C4 )烷氧基，而Rs示任意經選自（ C; — C4 )烷基，（C; — C4 )烷氣基，氣及氯原子 之取代基所取代的苯基。

   11.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下 通式： 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

   本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*〉 一 5 — Α7 Α7 Β7 C7 £,„013〇 --- D7 、申請專翌範園 式中，X1示（Ci 一〇4 )烷基或Η, X2示OCFa 或〇CHF2 ,而二苯甲基中之一或二個苯基部份可任意 經選自（C;—C4)烷基，（C7-C4)烷氣基，氣 及氦原子之取代基所取代。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下

   式中，示〇CF3 或〇CHF2 , X2 示（C/—C4 )院氣基，而二苯甲基中之一或二値苯基部份可任意經選 自（Ci— c4)烷基，（C/—C4)烷氣基，氟及氯 咬子之取代基所取代。 13. 如申請專利範圍第i項之化合物，式中， 士 2-0CF3 或2 — OCHF2 ，X2 示 Η 而 X3 示（ f ·，一 c 4 )院基。 14. 如申請專利範圍第丨項之化合物，式中，χ/ 示 2 — OCF3 或 2 — OCHF2 , X2 示 Η 而X3 示（ C 2 — C 4 )院基。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中每一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公釐） ---------------1--------装------訂----線 (請先《讀背面之注意事項再瑣寫衣頁) 嬡濟部中喪样準局R工消費合作社印製 t 01301 A7 01301 A7 縵濟部中央標準局S工消费合作社印製 六、申請專利範圍 R7 ，R3 , R4 , R6和R/3(若存在的話）偽選自任 意經（C2-C<)烷基，（Ci-C4)烷氣基，氟原 子，氣原子或三氣甲氧基取代之苯基，每一 R2 , R7， Rs，R3和Ria (若存在的話）示H,而m = 0 (若Q 示通式VD基團）。 16. —種治療或預防哺乳類之選自下列疾病的藥學 組成物：發炎性疾病，焦廉，结腸炎，抑鬱或心情惡劣疾 病，精神病，疼痛，胃與食管的反流.疾病，過敏症（aH-ergies)，慢性阻塞氣道疾病.，過敏性疾病（hypersensitivity disorders), 剌 激血管 的疾病 ，纖維變性 及膠原 疾病，反射交感性失養症，瘸性疾病（addiction disorders) , 和 壓力相 關之驅體疾病 ，末 梢神經 變性病 ，神經 病，神經病理性疾病（neuropathological disorders), 和免疫增強或壓抑有關之疾病及風濕性疾病，其包含有效 預防或治療前述疾病數量之如申請專利範圍第1項之化合 物以及藥學上可接受之載體。 17. —種治療或預防哺乳類疾病的藥學組成物，前 述預防或治療偽而物質P媒介之神經傳導降低而達成，其 乜含拮抗其受體位置上之物質P作用之有效數量如申請專 州範圍第1項之化合物及藥學上可接受載體。 (請先閲讀背面之注意事項再碩寫衣頁) 丨裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -7 -