TW202530207A - Ｍｔａ協同性的ｐｒｍｔ５抑制劑 - Google Patents
Ｍｔａ協同性的ｐｒｍｔ５抑制劑Info
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Abstract
本發明關於作為蛋白質精胺酸N-甲基轉移酶5(PRMT5)的MTA協同性抑制劑的化合物。特別是，本發明關於MTA協同性的PRMT5抑制劑，包含該化合物的醫藥組合物及其使用方法。
Description
本發明關於作為蛋白質精胺酸N-甲基轉移酶5(PRMT5)的MTA協同性抑制劑的化合物。特別是，本發明關於MTA協同性的PRMT5抑制劑，包含該化合物的醫藥組合物及其使用方法。
蛋白質精胺酸甲基轉移酶(PRMT5)因調節基因轉錄、核醣體生物合成、mRNA剪接、蛋白質翻譯、DNA損傷反應和免疫功能，對於維持細胞內部正常穩定狀態非常重要。(Musiani, D. et. al., Proteomics profiling of arginine methylation defines PRMT5 substrate specificity. Sci. Signaling 2019, 12 (575), eaat8388) PRMT5為II型精胺酸甲基轉移酶，可對稱地二甲基化組蛋白和非組蛋白。PRMT5可催化S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)將一個甲基轉移到蛋白質L-精胺酸殘基的胍基官能團的ω-氮(ω-單甲基化)上和第二個甲基轉移到另一個ω-氮，以產生對稱性二甲基精胺酸(sDMA)。(Gary, J.D., and Clarke, S. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol 1998, RNA and protein interactions modulated by protein arginine methylation. 61, 65–131)
由於PRMT5涉及多種功能，PRMT5的完全失活對大多數的細胞株是致命的。因此，PRMT5被認為是細胞活力的一個必要基因（McDonald, E. R., et. al., Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependency and Synthetic Lethal Reasoning Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening. Cell 2017, 170 (3)，577−592）。PRMT5 是腫瘤學中具吸引力的藥物標靶。目前已開發出數種針對 PRMT5 催化口袋(catalytic pocket)的有效且具選擇性的抑制劑。然而，考慮到PRMT5在正常組織穩態中的重要作用，單純抑制PRMT5可能造成毒性而且限制了治療範圍。
甲硫腺苷(MTA)是SAM的內源性競爭者，會部分抑制PRMT5，但不會抑制其他PRMT家族成員。研究顯示，藉由MTA抑制PRMT5可降低甲基化活性，並使細胞對PRMT5抑制劑敏感化。MTA是甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的受質且可被MTAP轉化為5-甲基硫代核糖1-磷酸 (MTR-1-P)，因此，在MTAP野生型細胞中，MTA不會累積而降低對PRMT5活性的影響。反之，MTAP同型合子性缺失的細胞將導致MTA在細胞內累積，造成PRMT5活性下降 (Kryukov, G. V. et al., MTAP deletion confers enhanced dependency on the arginine methyltransferase PRMT5 in human cancer cells. Science 2016, 351 (6278), 1214−1218)。因此PRMT5的MTA協同性抑制會選擇性在MTAP同型合子性缺失細胞中抑制PRMT5活性。
MTAP同型合子性缺失在癌症中相對常見，約有15%發生率。較高的發生率常見於膠質母細胞瘤、膀胱癌、非小細胞肺癌和胰臟癌。 這種缺失起因於它過於接近 P16/CDKN2A 腫瘤抑制基因座。p16/CDKN2a 的同型合子缺失通常會包括鄰近基因的共同缺失，例如 MTAP (Mavrakis, K. J. et al., Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science 2016, 351 (6278), 1208−1213)。
在MTAP缺失的癌症中，我們意識到利用MTA協同機制，可以選擇性的抑制癌細胞中PRMT5 活性，從而降低對正常組織細胞的影響，將可為多種癌症提供治療益處。因此，需要開發新的MTA協同性的PRMT5抑制劑，其能夠在MTAP缺陷的細胞中抑制PRMT5活性。
本發明化合物是具MTA協同性的PRMT5抑制劑，可提供這種治療益處，其負調節在細胞中與MTA結合的PRMT5活性，特別是MTAP缺陷細胞，或用於治療各種與MTAP相關的癌症。
本發明的一個方面是提供一種式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(I)
其中環A、環B、Y、L、R
1、R
2、R
3、R
A、R
B、m、n、p和q如下所定義：
環A選自5-11元單環或稠合雙環芳基、5-11元單環或稠合雙環雜芳基；
環B選自6元單環雜芳基、8-11元稠合雙環雜芳基、8-11元稠合雙環雜環基、10-15元稠合三環雜芳基、10-15元稠合三環雜環基；
Y為O或S；
L為#-C(=O)-NH-$，其中#與
相連，$與環B相連；
R
1為C
1-C
5烷基、C
1-C
5烷氧基；其中該C
1-C
5烷基、C
1-C
5烷氧基、任選地被1-3個選自下列的基團取代：氘、鹵素、氧代基、-CN、-OH、-NH
2、任選被1-3個R
z取代的C
1-C
6烷基、任選被1-3個R
z取代的C
1-C
6烷氧基、任選被1-3個R
z取代的C
1-C
6鹵烷基、任選被1-3個R
z取代的C
1-C
6鹵烷氧基、任選被1-3個R
z取代的C
3-C
6環烷基、任選被1-3個R
z取代的-NH(C
1-C
6烷基)、任選被1-3個R
z取代的-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、任選被1-3個R
z取代的C
3-C
6環烷基、任選被1-3個R
z取代的5-15元單環或稠合雙環或稠合三環雜環基、任選被1-3個R
z取代的5-15元單環或稠合雙環或稠合三環芳基或5-15元單環或稠合雙環或稠合三環雜芳基；
R
2和R
3獨立地為氫、氘、鹵素、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
其中R
1、R
1所連接的氮原子、R
2和R
3所連接的碳原子和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成螺環結構；
R
A為氘、鹵素、羥基、氧代基、氰基、硝基、胺基、-C
1-C
6烷基、氰基C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、-C
1-C
6烷基-C
1-C
6烷氧基、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6鹵烷基、-O-(C
1-C
6鹵烷基)、-NH-(C
1-C
6鹵烷基)、-N(C
1-C
6鹵烷基)(C
1-C
6鹵烷基)、五氟化硫基、C
1-C
6鹵代烷氧基或鹵代環烷基、-S(O)
2-(C
1-C
6烷基)、-S(=O)(C
1-C
6烷基)NRz、-S(=O)(=NR
z)(C
1-C
6烷基)、-P(=O)(C
1-C
6烷基)
2、任選被1-3個R
z取代的4-8元雜環基、任選被1-3個R
z取代的5-8元雜芳基、任選被1-3個R
z取代的6-10元芳基、任選被1-3個R
z取代的C
3-C
6環烷基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
A形成氧代基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
A與它們所連接的碳原子共同構成C3-C8環烷基；
R
B為氘、鹵素、羥基、氧代基、硫酮基、氰基、硝基、胺基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、-(C
1-C
6烷基)-OH、C
3-C
8環烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6鹵烷氧基或C
3-C
8鹵代環烷基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
B與它們所連接的碳原子共同構成C
3-C
8環烷基或6-7元雜環基，或者
連接在不同碳原子上的兩個R
B連接形成6-7元環；
R
z獨立地選自氘、鹵素、C
1-C
6烷基、-CN、-OH、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6鹵烷氧基、C
3-C
6環烷基、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)或-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、(C
1-C
6烷基)C(O)NH-、(C
1-C
6烷基)C(O)-、苯基、五氟化硫基、5-6元雜芳基或4-6元雜環基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
z形成氧代基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
z與它們所連接的碳原子共同構成C
3-C
8環烷基；
m為1或2；
n為0或1；
p為0、1、2、3或4；
q為0、1、2、3、4或5。
本發明的一個方面是提供一種式(IC-1)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-1)
其中環A、環B、Y、L、R
2、R
3、R
A、R
B、m、n、p和q如下所定義：
環A選自8-11元稠合雙環芳基及8-11元稠合雙環雜芳基；
m為1或2；
環B選自6元單環雜芳基、8-11元稠合雙環雜芳基、8-11元稠合雙環雜環基、10-15元稠合三環雜芳基及10-15元稠合三環雜環基；
Y為O或S；
L為#-C(=O)-NH-$，其中#與
相連，且$與環B相連；
n為0或1；
各R
2和各R
3獨立地為氫、氘、鹵素、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
R
A為氘、鹵素、羥基、氧代基、硫酮基、氰基、硝基、胺基、C
1-C
6烷基、氰基C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、-C
1-C
6烷基-C
1-C
6烷氧基、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6鹵代烷基、-O-(C
1-C
6鹵代烷基)、-NH-(C
1-C
6鹵代烷基)、-N(C
1-C
6鹵代烷基)(C
1-C
6鹵代烷基)、五氟化硫基、C
1-C
6鹵代烷氧基或C
3-C
6鹵代環烷基、-S(O)
2-(C
1-C
6烷基)、-S(=O)(=NR
z)(C
1-C
6烷基)、-P(=O)(C
1-C
6烷基)
2、任選被1-3個R
z取代的4-8元雜環基、任選被1-3個R
z取代的5-8元雜芳基、任選被1-3個R
z取代的6-10元芳基、任選被1-3個R
z取代的C
3-C
6環烷基，或者，
連接在同一個碳原子上的兩個R
A形成氧代基，或者，
連接在同一個碳原子上的兩個R
A與它們所連接的碳原子共同構成C
3-C
8環烷基；
R
B為氘、鹵素、羥基、氧代基、氰基、硝基、胺基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、-(C
1-C
6烷基)-OH、C
3-C
8環烷基、C
1-C
6鹵代烷基、C
1-C
6鹵代烷氧基或C
3-C
8鹵代環烷基，或者，
連接在同一個碳原子上的兩個R
B與它們所連接的碳原子共同構成C
3-C
8環烷基或6-7元雜環基，或者，
連接在不同碳原子上的兩個R
B連接形成6-7元環；
R
z獨立地選自氘、鹵素、C
1-C
6烷基、-CN、-OH、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵代烷基、C
1-C
6鹵代烷氧基、C
3-C
6環烷基、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)、(C1-C6烷基)C(O)NH-、(C1-C6烷基)C(O)-、苯基、五氟化硫基、5-6元雜芳基或4-6元雜環基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
z形成氧代基，或者
連接在同一個碳原子上的兩個R
z與它們所連接的碳原子共同構成C
3-C
8環烷基；
p為0、1、2、3或4；及
q為0、1、2、3、4或5。
本發明的一個方面是提供一種式(IC-2)的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-2)
其中環A、環D、Y、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6、R
2、R
3、R
A、R
B、m、p和q如下所定義：
Z
3、Z
6為N或CR
e；Z
4、Z
5為N、NH、NR
e或CR
e，且Z
4和Z
5中的至少一個是N或NH；其中
為單鍵或雙鍵，且雙鍵位置隨Z
4和Z
5為N或NH而改變；
R
e為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、-NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、-NH(C
1-C
6烷基)或-N(C
1-C
6烷基)(C
1-C
6烷基)；
環D為與10元環稠和的5至6元環烷基、5至6元雜環基、5至6元芳基、5至6元雜芳基或不存在；
m為1或2；
環A如前文中所定義；
Y、R
2、R
3、R
A、R
B、p、q如前文中所定義。
本發明的一個方面是提供一種式(IC-3)的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-3)
其中環A、W
4、W
5、W
6、Y、L、R
2、R
3、R
A、R
B、m、p和q如下所定義：
-W
4-W
5-W
6-為下列之任一者：(1)-CR
f=N-NR
f-、(2) -NR
f-N=CR
f-、(3)-CR
fR
g-O-CR
fR
g、(4)-S-N=NR
f-、(5)-CR
f=N-S-、（6）-CR
fR
g-CR
fR
g-NR
f-、或（7）不存在；
R
f、R
g獨立地為氫、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵代烷基，或者為連接在同一個碳原子上的兩個R
f和R
g形成之氧代基，或者連接在同一個碳原子上的兩個R
f和R
g與它們所連接的碳原子共同構成之C3-C8環烷基，或者R
f和R
B連接形成6-7元環；
m為1或2；
環A如前文中所定義；
Y、L、R
2、R
3、R
A、R
B、p、q如前文中所定義。
本發明的另一方面是提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量的式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，以及一或多種其醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。本發明的醫藥組合物是作為MTA協同性的PRMT5抑制劑。
本發明的另一方面是提供使用式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者用以製造MTA協同性的PRMT5抑制劑藥物或藥劑的用途。
本發明的另一方面是提供一種用於治療癌症的方法，其包含對有需要的個體投與治療有效量的式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，以抑制該個體中的癌症的生長。式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者可單獨使用或與另一治療劑和/或療法組合使用。
本發明的另一方面是提供一種用於製備式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者的方法。
參照以下本發明的各種實施例、實例和具有其相關描述的表的詳細描述，可以更輕易地理解本發明。除非另外定義，否則本文中所用的所有術語(包括技術和科學術語)均具有與本發明所屬領域的一般技術人員通常所理解的相同的含義。另外，應進一步地理解，對於被定義在常用詞典中的術語，應解釋為具有與在相關領域的情形下一致的含義，並且，除非本文明確地表述，否則該術語不應以理想化或僅以過度正式的意義解釋。亦可理解的是，本文所用的表述方式係僅以描述特定實施例為目的，而非具有限制的意圖。
定義
此章節中所闡述的定義用意在於闡明本申請全文所用的術語。術語“本文中”意指整個申請案。
必須注意的是，除非本文中另外明確規定，否則，本文中所用的單數形式“一”和“該”皆包括複數個所指稱者。因此，除非本文中另外要求，單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
通常，本文中的範圍表述為從“約”一個特定值和/或至“約”另一特定值。當表述此類範圍時，一個實施例包括從一個特定值和/或至另一特定值的範圍。類似地，當值通過使用詞語“約”表述為近似值時，可以理解為該特定值構成另一個實施例。應進一步理解每一個範圍中的端點在相關性和獨立性上，均是重要的。如本文所使用，術語“約”是指±20%、較佳是±10%和甚至更較佳是±5%。
如本文所使用，“任選經取代”一詞意指取代是可選的。在期望取代的情況下，此類取代意指在指定原子上的任何數目的氫被選自指定基團的選項置換，限制條件為不超過指定原子的正常價數，且該取代產生穩定化合物。舉例來說，當取代基是酮基(即=O)時，則會置換原子上的2個氫。“經取代”基團所指的取代基的實例是存在於本文中所公開的示例性化合物和實施例中的該等取代基，並且可包括但不限於，鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、烷胺基、胺烷基、二烷胺基、羥烷基、烷氧烷基、羥烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷基等。
如本文所使用，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。用作基團首碼語的“鹵”意指基團上的一或多個氫經一或多個鹵素置換。
本文所用的術語“烷基”指含有1至12個碳原子的單價、飽和、直鏈或支鏈烴基。較佳地，烷基是C
1-C
8烷基。更較佳地，烷基是C
1-C
6烷基。烷基可以是未經取代或經一或多個取代基取代。C
1-C
6烷基的實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有異構形式)和己基(包括所有異構形式)、庚基(包括所有異構形式)、辛基(包括所有異構形式)及其類似物等。
除非另有指明環數量，本文中所用的術語“環烷基”是指具有環狀構型的飽和單價烴基，包括單環、雙環、三環和更多環的烷基(且為多環時，包括稠合和橋連雙環和螺環部分)，其中各環狀部分具有3至12個碳原子。較佳地，環烷基具有3至8個碳原子。更較佳地，環烷基具有3至6個碳原子。當環烷基含有超過一個環時，該環可為稠合或非稠合的且包括雙環基團。稠合環一般是指在其間共用兩個原子的至少兩個環。此類環烷基包括，例如單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等，或雙環、多環或橋連環結構，如金剛烷基及其類似物等。
除非另有指明環數量，“雜環基”意指3至9個環原子的飽和或部分不飽和單價單環基團或5至12個環原子的飽和或部分不飽和單價稠合雙環基團，其中一或多個，例如一、二、三或四個環雜原子獨立地選自以下：-O-、-S(O)
x- (x是0、1或2)、-N=、-N(R
y)-(其中R
y是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，其餘環原子是碳。一或兩個環碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另外說明，否則基團的原子價可位於基團內的任何環的任何原子上，只要原子價規則允許即可。特定地說，當原子價位置位於氮原子上時，R
y不存在。更具體地說，術語“雜環基”包括但不限於：哌啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吖丁啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4-哌啶酮基、2-氧代哌嗪基、四氫吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代嗎啉基、全氫氮呯基(perhydroazepinyl)、吡唑啶基、二氫咪唑基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎寧環基、異噻唑烷基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，和其衍生物，以及N-氧化物或其受保護衍生物。
除非另有指明環數量，術語“芳基”意指單價的6至14員單或雙環，例如8至11員單或雙環，其中雙環中的環中的至少一者為碳芳香族環。代表性實例包括但不限於：苯基、聯苯、萘基、茚基等。包含雙環的芳基中，其中所包含的任何非芳香族環可為前述的環烷基或雜環基，只要總環原子數量符合此處芳基的定義。於芳基的一個具體態樣中，包含環烷基與芳基的稠合雙環或雜環基與芳基的稠合雙環，其中環烷基或雜環基的一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換，且其中雜烷基包含一或二個環雜原子獨立地選自以下：-O-、-S(O)
x- (x是0、1或2)、-N=、-N(R
y)-(其中R
y是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，其餘環原子是碳。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另有說明，否則，原子價可位於芳基的任何環的任何原子上，只要原子價規則允許即可。
除非另有指明環數量，“雜芳基”意指單環、稠合雙環或稠合三環的5至14個環原子的單價基團，其含有一或多個例如一、二、三或四個獨立地選自以下的環雜原子部分：-O-、-S(O)
n- (n是0、1或2)、-N-、-N(R
x)-(R
x是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，且其餘環原子是碳，其中包含雙環或三環基團的稠合環中的至少一者是包含環雜原子的芳香族環。包含雙環或三環基團的雜芳基中，其中所包含的任何非芳香族環可為前述的環烷基或雜環基，只要總環原子數量符合此處雜芳基的定義。於雜芳基的一個具體態樣中，包含環烷基與雜芳基的稠合雙環或雜環基與雜芳基的稠合雙環，其中環烷基或雜環基的一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換，且其中雜烷基包含一或二個環雜原子獨立地選自以下：-O-、-S(O)
x- (x是0、1或2)、-N=、-N(R
y)-(其中R
y是氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，其餘環原子是碳。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另有說明，否則，原子價可位於雜芳基的任何環的任何原子上，只要原子價規則允許即可。特定地說，當原子價位置位於氮上時，R
x不存在。更具體地說，術語“雜芳基”包括但不限於：苯并環戊烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶、2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶、6,7-二氫-5H-環戊烷并[b]吡啶、𠳭烷基、異𠳭烷基、3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶、5,8-二氫-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶、1,3,4,5-四氫苯并[c]氧雜氮雜環庚三烯基、茚烷基、苯酞基、吲哚啉基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基等)、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、吡啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、嗒𠯤基、二嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、四氫呋喃并吡啶基、吡啶并四氫呋喃基、四氫吡喃并吡啶基、吡啶并四氫吡喃基、四氫吡喃并苯基或苯并四氫吡喃基、吡啶并噁唑基、噁唑并吡啶基、吡啶并吡咯基、吡咯并吡啶基、二唑并苯基、苯并二唑基、苯并噁唑基、噁唑并苯基，和其衍生物，或N-氧化物或其受保護衍生物。
本文所用的術語“環”指“環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環基”的不以自由基形式存在的“環烷環”、“芳環”、“雜芳環”、“雜環”。
如本文所使用的「醫藥學上可接受的鹽」是指所公開的化合物的衍生物，其中透過製備其醫藥學上可接受的酸或堿鹽來修飾母體化合物。醫藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼性殘基(如胺)的礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的鹼金屬鹽或有機鹽；等。醫藥學上可接受的鹽包括由母化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成的常規無毒鹽或四級銨鹽。適合無毒性酸包括但不限於無機和有機酸，如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。本發明的化合物的鹽的非限制性實例包括但不限於：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
如本文所使用，術語“幾何異構體”包括但不限於：順式和反式；E-式和Z-式；c-、t-和r-式；內式和外式；R-、S-和內消旋式；船式、椅式、扭轉式、包封式和半椅式；和其組合。
如本文所使用，術語“對映異構體”是指彼此互為不重疊鏡像的一對立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是外消旋混合物。術語“對映異構體”用於在適當時是指外消旋混合物。“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱但彼此不為鏡像的原子的立體異構體。可根據Cahn-Ingold-PrelogR-S系統指定絕對立體化學。當化合物是純對映異構體時，在各手性碳處的立體化學可由R或S指定。可根據其在鈉D線的波長下使平面偏光旋轉的方向(右旋或左旋)而將經拆分化合物表示為(+)或(-)。本文中所述的某些化合物可含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體、和其它立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-。本發明打算包括所有此類可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間混合物。光學活性(R)-和(S)-異構體可使用手性合成組元或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。如果化合物含有經雙取代的環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。
如本文所使用，“前藥”意指包括在將此類前藥對個體投與時，經由體內生理作用(如水解、代謝等)釋放根據式(I)的活性母體藥物的任何共價鍵結載劑。製備和使用前藥所涉及的適用性和技術為所屬領域的一般技術人員所熟知。式(I)的化合物(母化合物)的前藥可通過以使得變體在常規操作中或體內裂解為母化合物的方式修飾化合物中存在的官能團來製備。“前藥”包括其中羥基、胺基或硫氫基鍵結至任何基團的式(I)的化合物，當前藥對個體投與時，該基團裂解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離硫氫基。前藥的實例包括但不限於式(I)的化合物的衍生物和代謝物，其包括可生物水解部分，如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲和可生物水解磷酸酯類似物。在特定實施例中，具有羧基官能團的式(I)的化合物的前藥是羧酸的低碳烷基(例如C1-C6)酯。羧酸酯宜通過酯化分子上存在的任一羧酸部分而形成。
本發明還包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記的化合物，其與本發明的化合物完全相同，除了其中有一個或多個原子被具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子品質或質量數的原子所取代外。本發明的化合物中適合包含的同位素實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14 (即14C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。被同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線和/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的被同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的醫藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D
2O、丙酮-d
6或DMSO-d
6。
如本文所使用，術語“溶劑化物”意指進一步包括化學計量或非化學計量的藉由非共價分子間力結合的溶劑的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。如果溶劑為水，則溶劑化物亦可稱為“水合物”，例如半水合物、單水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物等。
化合物
本發明提供一種式(I)的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(I)
其中基團定義如前文所述。
本發明還提供一種式(IC-1)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-1)
其中基團如前文所定義。
於一個實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，環B選自8-11元稠合雙環雜芳基及10-15元稠合三環雜芳基。
於一個實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，環B選自8-11元稠合雙環雜芳基及8-11元稠合雙環雜環基，較佳為8-11元稠合雙環雜芳基。
於一個實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B選自10-15元稠合三環雜芳基及10-15元稠合三環雜環基，較佳為10-15元稠合三環雜芳基。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中n為0。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中n為1，較佳環B為9-10元稠合雙環雜芳基，更佳環B為9元稠合雙環雜芳基。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中n為1，較佳環B為10-15元稠合三環雜芳基，更佳環B為12-13元稠合三環雜芳基。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中m為1。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中m為0。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B為10-15元稠合三環雜芳基，較佳環B為12-13元稠合三環雜芳基。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B選自
、
、
或
，波浪線表示連接處，且R
B、p如前述實施例中所定義。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，波浪線表示連接處。
於前述實施例中，在式(I)或式(IC-1)中，其中環B選自
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
於一個實施例中，本發明還提供具有式(IC-2)化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-2)；
其中基團定義如前文。
於一個實施例中，在式(IC-2)中，其中Z
3與Z
6的一者為N且另一者為CR
e；且其中Z
4為N、NH或NR
e且Z
5為CR
e。
於一個實施例中，在式(IC-2)中，其中Z
3與Z
6各自獨立地為CR
e；且其中Z
4為N、NH或NR
e且Z
5為CR
e。
於一個實施例中，在式(IC-2)中，其中環D與10元環稠和形成的基團選自
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
R
B、p如前述實施例中所定義。
於一個實施例中，在式(IC-2)中，其中環D不存在。
於一個實施例中，在式(IC-2)中，其中：環D與10元環稠和形成的基團選自
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
於一個實施例中，本發明還提供具有式(IC-3)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者：
(IC-3)；
其中基團定義如前文。
於一個實施例中，在式(IC-3)中，其中-W
4-W
5-W
6-與吡啶稠合形成的環選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
於前述實施例中，在式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)中，其中環A選自
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、或
；
＊表示螺環連接點；
R
A、q如前述實施例中所定義。
於前述實施例中，在式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)中，其中 (1)R
1、R
1所連接的氮原子、R
2和R
3所連接的碳原子和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成的螺環結構，或(2) R
2和R
3所連接的碳原子、相鄰的氮原子、相鄰的亞甲基和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成的螺環結構，所述螺環結構選自
、
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或
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在一個實施例中，式(I)化合物為式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)化合物。在一個實施例中，式(I)化合物為式(IC-1)化合物。在一個實施例中，式(IC-1)化合物為式(IC-2)化合物。在一個實施例中，式(IC-1)化合物為式(IC-3)化合物；或前述的醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者。
在另一較佳的實施例中，本發明提供一種選自以下的化合物：
；或前述的醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者。
醫藥組合物、用途和方法
本發明的化合物或衍生物（例如，醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者）可以作為純化學品在治療上投與，但將該化合物以醫藥組合物或調配物的型式來進行投與更有效益。因此，本發明還提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量的式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，以及一或多種醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。
醫藥組合物可以各種劑型投與，包括但不限於：固體劑型、液體劑型、口服劑型、腸胃外劑型、鼻內劑型、栓劑、口含錠、糖衣錠、口服、控制釋放劑型、脈衝釋放劑型、速釋劑型、靜脈內溶液、懸浮液或其組合。化合物可透過例如口服或非消化道途徑投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、透皮、呼吸道(氣霧劑)、直腸、陰道和局部(包括口腔和舌下) 等途徑投與。
本發明的一個實施例中，式(I)的化合物或衍生物經口服投與。對於口服投與，所提供的化合物為適合於個體攝取的單位劑型，如錠劑、丸劑、糖衣錠劑、口含錠、膠囊、粉末、顆粒、水溶液、懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液等。劑型可以是作為錠劑或錠劑配製的控制釋放劑型。用於口服用途的劑型可包括與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。
“賦形劑”通常是指添加至藥理學組合物中或另外用作媒劑以進一步輔助投與化合物的物質，通常是惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於：惰性稀釋劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、起泡混合物和吸附劑。如需要，錠劑可用材料包覆包衣以延遲在胃腸道中的吸收。組合物也可例如通過進一步調配來配製成咀嚼錠劑。
本發明使用口服方式投與的醫藥組合物以下列方式獲得：將式(I)的化合物或衍生物與固體賦形劑混合在一起，進行研磨，然後添加適合的其它(活性)化合物(如果需要的話)進行加工，以獲得錠劑或丸劑。適合的固體賦形劑除了先前提及的那些之外還有碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其它植物的澱粉；纖維素，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和膠，包括阿拉伯膠和黃蓍膠；以及蛋白質，如明膠和膠原蛋白。
用於口服用途的膠囊包括但不限於：活性成分與固體稀釋劑混合的硬明膠膠囊、和活性成分與水或油(如花生油、礦物油或橄欖油)混合的軟明膠膠囊。錠劑核心外層可包覆合適的糖衣。濃縮糖溶液可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波莫凝膠(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣錠核添加色素或著色劑來區別或特色化活性化合物劑量的不同（組合）。
醫藥組合物還可選擇性進一步包含適合的固相或凝膠相載劑。此類載劑的實例包括但不限於：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和如聚乙二醇的聚合物。
本發明的化合物和醫藥組合物包括以一治療有效量的活性成分進行投與，以達到預期的目的。術語“治療有效量”是指式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，單獨投與或與組合放射線或抗癌藥，以單劑量或多劑量方式進行投與，提供接受治療的個體想要的療效。該化合物的毒性和療效可利用標準醫藥步驟在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定IC
50值。如本文所使用，“IC
50”是指藥劑可能產生50%最大抑制反應時的藥劑濃度。
式(I)化合物或衍生物的實際投與量係由醫師依相關條件決定，包括待治療的病況、腫瘤的大小和類型、可能的投與途徑、實際投與的本發明化合物、相較於其它療法的刺蝟信號通路調節劑投與時間、個體的類型、物種、年齡、重量、性別和醫學病況、個體的腎和肝功能以及其病癥的嚴重程度。要在療效範圍內達到藥物濃度的最佳精確度，需要一種基於藥物到達標靶位點的動力學方案。此包括了藥物的分佈、平衡和消除。在一些情況下，低於前述範圍下限的劑量可能是超量，但在其它情況下，卻可能還可以採用更大劑量。
藉由本發明的方法待治療的“個體”意指人類或非人類動物，如靈長類、哺乳動物和脊椎動物。
“體內”意指在活的個體內，如在動物或人類內。在本文中，藥劑可於體內作治療使用，以延緩或消除異常複製細胞的增殖。藥劑也可在體內用作預防劑，以防止異常細胞增殖或與此相關症狀的表現。
“體外”意指在活的個體之外。體外細胞群的實例包括細胞培養物和生物樣品，如來自人類或動物的流體或組織樣品。此類樣品可通過所屬領域中熟知的方法獲得。示例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液和唾液。示例性組織樣品包括腫瘤和其活檢體。在本發明中，本發明化合物可應用於治療性和實驗性的多種應用中。
“癌症”是指細胞增殖性疾病狀態，其包括但不限於：心臟癌症，如肉瘤(例如，血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌，如支氣管癌(例如，鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌和腺癌)、肺泡癌(例如，細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤和間皮瘤；胃腸癌症，如食道癌(例如，鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤)、胃癌(例如，淋巴癌瘤和平滑肌肉瘤)、胰腺癌(例如，導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌和血管活性腸肽瘤)、小腸癌(例如，腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤和纖維瘤)、大腸癌(例如，腺癌、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤和平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症，如腎臟癌(例如，腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤和白血病)、膀胱和尿道癌(例如，鱗狀細胞癌、移行細胞癌和腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌和肉瘤)、睾丸癌(例如，精細胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤和脂肪瘤)；肝臟癌，如肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤和血管瘤；骨癌，如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(例如，網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(例如，骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經系統癌症，如顱骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、黃瘤和骨炎畸形)、腦膜癌(例如，腦膜瘤、脊膜肉瘤和神經膠質過多)、腦癌(例如，星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤和先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤和肉瘤；婦科癌症，如子宮癌(例如，子宮內膜癌)、子宮頸癌(例如子宮頸癌和腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(例如，卵巢癌[例如漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌和類別不明癌]、粒層膜細胞腫瘤、史脫力-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤和惡性畸胎瘤)、外陰癌(例如，鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤和黑色素瘤)、陰道癌(例如，透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤[例如，胚胎橫紋肌肉瘤]和輸卵管癌)；血液癌症，如血液癌(骨髓白血病（急性和慢性）、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤和骨髓發育不良症)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）；皮膚癌，如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺腺癌，如神經母細胞瘤；或乳癌。
本發明還涉及式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者的用途，其用於製造用於調節刺蝟途徑的藥物。
此外，本發明涉及一種用於在有需要個體內治療癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者。
本發明也涉及式（I）化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者用於治療癌症的用途。
式(I)的化合物或衍生物可作為單一活性藥劑投與，或與其它已知癌症治療並同投與。
術語“並同”意指式(I)的化合物或衍生物可在一或多種其它抗腫瘤療法之前、之後或與其同時進行投與，或與其他抗癌劑之任何組合在其投與之前、之後或同時進行投與。因此，式(I)的化合物或衍生物與第二抗癌劑可作為單一組合物投與或作為兩個個別組合物同時或依序投與。同樣地，式(I)的化合物或衍生物與化學療法或放射線療法可同時、個別或依序投與。所屬領域的技術人員瞭解與抗癌療法並同投與的式(I)的化合物的量是足以增強抗癌療法效果的量，或是足以與抗癌療法一起誘導細胞凋亡或細胞死亡以維持抗血管生成作用的量。
除非另外規定，否則如本文所用的術語“第二抗癌劑”是指一種能夠抑制或預防腫瘤的生長或阻礙惡性(癌)細胞的成熟和增殖的藥劑。適合與式(I)的化合物組合使用的第二抗癌劑包括但不限於：標靶癌症藥物，如曲妥珠單抗(trastuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、依維莫司(everolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)、帕泊昔布(palbociclib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、茲烏阿法利貝(ziv-aflibercept)、瑞戈非尼(regorafenib)、依馬替尼甲磺酸鹽(lmatinibmesylate)、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotideacetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、德諾單抗(denosumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕佐泮尼(pazopanib)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、維甲酸(tretinoin)、達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧比努單抗(obinutuxumab)、依魯替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)、布林莫單抗(blinatumomab)、蘇拉尼布(soragenib)、克卓替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二順丁烯二酸鹽(afatinibdimaleate)、色瑞替尼(ceritnib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、奧希替尼(osimertinib)和萊西單抗(necitumumab)；烷基化劑，如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、氮芥、鏈脲菌素、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、三亞乙基蜜胺、替莫唑胺(temozolomide)和2-氯乙基-3-肌氨酸醯胺-1-亞硝基脲(SarCNU)；抗生素或植物堿，如放線菌素-D、博萊黴素、念珠藻素、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、光神黴素(mitramycin)、諾維本(navelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、拓朴替康(topotecan)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)和依託泊苷(etoposide)(VP-16)；激素或類固醇，如5α-還原酶抑制劑、氨魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、氯三芳乙烯、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、屈他雄酮(dromostanolone)、雌莫司汀(estramustine)、乙炔基雌二醇、氟他胺(flutamide)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基孕酮、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、米托坦(mitotane)、尼魯胺(nilutamide)、潑尼松龍(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、他莫昔芬(tamoxifen)、睾內酯(testolactone)、睾固酮(testosterone)、去炎松(triamicnolone)和諾雷德(zoladex)；合成製劑，如全反式視黃酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡鉑(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)，順-二氨二氯鉑(順鉑)、達卡巴嗪(dacarbazine)、戈利德爾(gliadel)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羥脲、左旋咪唑、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(也稱為解腎腺瘤(lysodren)或米托坦(mitotane))、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、丙卡巴肼和甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec
®)；抗代謝產物，如氯去氧腺苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-去氧柯福黴素(2'-deoxycoformycin)、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-去氧尿苷(5-FUdR)、吉西他濱(gemcitabine)、喜樹堿、6-巰嘌呤、甲氨喋呤和硫鳥嘌呤；和生物製劑，如α干擾素、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)、粒細胞集落刺激因數(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因數(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、白介素-2和賀癌平(herceptin)。
除非另外規定，否則如本文所用的術語“治療(treating)”意指逆轉、緩解、抑制或預防此術語所應用的病症或病況或此病症或病況的一或多個症狀的發展或症狀。除非另外規定，否則如本文中所用的術語“治療(treatment)”是指如上文所定義的“治療(treating)”行為。
化合物合成
本發明還涉及一種用於製備式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者的方法。本發明的化合物可由所屬領域的技術人員使用傳統有機合成方法和商業上可購得的材料進行製備。
在一個實施例中，本發明關於用於製備式(I)、式(IC-1)、式(IC-2)或式(IC-3)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者的方法。
以下實例係以說明為目的，並非意欲構成限制。所屬領域的技術人員可以改變實例中的流程或步驟以獲得所欲產物。
實例
實例 1 ： 化合物 084 的合成 步驟 1 ：向
中間體 84-10（134 mg, 0.55 mmol）的乙腈（1.5 mL）溶液中加入1-甲基咪唑（109 mg, 1.32 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸酯（93 mg, 0.33 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時後加入
中間體 84-11（50 mg, 0.22 mmol），並在室溫下攪拌16小時。反應液用乙腈（5 mL）稀釋後過濾，濾餅用乙腈（1 mL）洗滌後，濃縮濾液。粗產物以製備型HPLC（Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
3HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 9 min）純化，得到白色固體
化合物 084（10.19 mg, 0.02 mmol, 產率10.26 %）。
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.72 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89–7.73 (m, 2H), 7.65–7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.45 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.51 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
中間體 084-10 的合成 步驟 1 ：在-10℃下，向
化合物 84-1（10.0 g, 49.96 mmol）的THF（四氫呋喃）（100 mL）溶液中加入二異丙基胺基鋰（25 mL, 50.0 mmol, 2.0 M）。反應液在-10℃下攪拌20分鐘後加入氰基膦酸二乙酯（8.96 g, 54.96 mmol）。反應液在-10℃下攪拌10分鐘後，用水（300 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（100 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（300 mL）洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 84-2（16.7 g, 48.09 mmol, 產率96.26%）。
步驟 2 ：將
中間體 84-2（16.7 g, 48.09 mmol）的三氟化硼乙醚錯合物（30 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘。反應液用飽和NH
4Cl（氯化銨）水溶液（100 mL）淬滅後用乙酸乙酯萃取（50 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。經過濾濃縮後，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 84-3（8.32 g, 39.78 mmol, 82.71% 產率）。
步驟 3 ：將
中間體 84-3（8.3 g, 39.68 mmol）和10%Pd/C（鈀/碳）（800 mg）的THF（四氫呋喃）（50 mL）混合物在室溫和氮氣氛圍下攪拌2小時。反應液過濾，濾餅用THF（四氫呋喃）（10 mL）洗滌。濃縮濾液，得到紅色固體狀
中間體 84-4（5.2 g, 24.62 mmol, 產率62.05%），粗產物直接用於下一步。
步驟 4 ：在-78℃和氮氣下，向
中間體 84-4（1.5 g, 7.10 mmol）的THF（四氫呋喃）（15 mL）溶液中滴加二異丙基胺基鋰（7.81 mL, 15.62 mmol, 2.0 M）。反應液在-78℃下攪拌30分鐘後，加入氰基甲酸甲酯（1.21 g, 14.21 mmol）。反應液在-78℃下攪拌3小時後，用飽和NH
4Cl（氯化銨）水溶液（30 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥。經過濾及濃縮後，所得粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到紅色油狀
中間體 84-5（800 mg, 2.82 mmol, 產率39.77%）。
步驟 5 ：在-40℃下，向
中間體 84-5（800 mg, 2.82 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入LiAlH
4（氫化鋰鋁）（214 mg, 5.65 mmol）。反應液在-40℃下攪拌1.5小時，用硫酸鈉淬滅後過濾。濾餅用乙酸乙酯（10 mL）洗滌。濃縮濾液，得到無色油狀
中間體 84-6（190 mg, 0.77 mmol, 產率27.43%），粗產物直接用於下一步。
步驟 6 ：將
中間體 84-6（190 mg, 0.77 mmol）、Boc
2O（二碳酸二叔丁酯）（338 mg, 1.55 mmol）和TEA（三乙胺）（314 mg, 3.10 mmol）的CH
2Cl
2（二氯甲烷）（1.0 mL）混合物在室溫下攪拌3小時。反應液濃縮後，以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到白色固體狀
中間體 84-7（180 mg, 0.52 mmol, 67.28% 產率）。
步驟 7 ：在室溫下，向
中間體 84-7（160 mg, 0.46 mmol）的CH
2Cl
2（二氯甲烷）（2 mL）溶液中加入TsCl（對甲苯磺醯氯）（177 mg, 0.93 mmol）、TEA（三乙胺）（70 mg, 0.69 mmol）和DMAP（4-二甲胺基吡啶）（5.7 mg, 0.05 mmol）。反應液在室溫下攪拌10小時，用水（10 mL）淬滅後並用乙酸乙酯（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌後用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。得到黃色油體狀
中間體 84-8（200 mg, 0.40 mmol, 產率86.42%），粗產物直接用於下一步。
步驟 8 ：將
中間體 84-8（500 mg, 1.00 mmol）和NaH（氫化鈉）（90 mg, 1.50 mmol）的DMF（5 mL）混合液在室溫下攪拌18小時。反應液在0℃下用水（1 mL）淬滅後濃縮。粗產物以矽膠板層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到白色固體狀
中間體 84-9（300 mg, 0.92 mmol, 產率 91.56%）。
步驟 9 ：將
中間體 84-9（40 mg, 0.12 mmol）和三氟乙酸（0.1 mL, 1.34 mmol）的二氯甲烷（1 mL）混合液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應液，得到棕色油狀
中間體 84-10（8 mg, 0.12 mmol, 產率 100%），粗產物直接用於下一步。
中間體 084-11 的合成 步驟 1 ：在氮氣下，將
中間體 84-12（5 g, 21.73 mmol）、雙聯硼酸頻那醇酯（16.56 g, 65.2 mmol）、醋酸鉀（6.40 g, 65.2 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物）（3.18 g, 4.35 mmol）的二甲亞碸（150 mL）溶液加熱到100℃並攪拌16小時。待反應完全後，反應液冷卻到室溫並過濾。濾液加水（500 mL），用乙酸乙酯（300 mL）萃取。有機層合併後用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化得到黃色固體狀
中間體 84-13（5.9 g, 21.29 mmol, 產率97.96 %）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 84-13（700 mg, 2.53 mmol）、
中間體 84-14（563.81 mg, 3.03 mmol）、X-Phos Pd G3（213.8 mg, 0.25 mmol）、X-Phos（240.83 mg, 0.51 mmol）和磷酸鉀（1.072 g, 5.05 mmol）的二噁烷（5 mL）溶液加熱到100℃並攪拌16小時。待反應完全後，反應液冷卻到室溫並過濾。濾液加水（20 mL），用乙酸乙酯（30 mL）萃取。有機層合併後用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化得到白色固體狀
中間體 84-15（630 mg, 2.46 mmol, 97.33% 產率）。
步驟 3 ：將
中間體 84-15（90 mg, 0.35 mmol）及氫氧化鋰（133 mg, 3.51 mmol）溶解於甲醇（3 mL）和水（0.6 mL）的混合溶液中，加熱到60℃並攪拌16小時。待反應液完全，將反應液用1.0 N 鹽酸水溶液調節到pH =3，固體析出。過濾後，濾餅用水洗滌（3 mL）。固體經過減壓乾燥後得到白色固體狀
中間體 84-11（54 mg, 0.22 mmol, 產率63.47%）。
實例 2 ： 化合物 112 的合成 步驟 1 ：在冰浴中，向
中間體 84-10（250 mg, 1.10 mmol）和TEA（三乙胺）（0.46 mL, 3.30 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入草醯氯單乙酯（180 mg, 1.32 mmol）。反應液在室溫下攪拌0.5小時，用水（10 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（3 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。得到黃色油狀粗產物
中間體 112-1（250 mg, 0.76 mmol, 產率 69.43%），粗產物直接用於下一步。
步驟 2 ：將
中間體 112-1（200 mg, 0.61 mmol）的THF（四氫呋喃）（1 mL）和氨-甲醇溶液（1 mL, 7M）溶液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮後，粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 112-2（160 mg, 0.54 mmol, 產率87.79%）。
步驟 3 ：將
中間體 112-2（131 mg, 0.44 mmol）、
中間體 76-3（100 mg, 0.44 mmol）、銅粉（5.6 mg, 0.09 mmol）、碘化亞銅（126 mg, 0.66 mmol）、碳酸銫（430 mg, 1.32 mmol）和N,N'-二甲基乙二胺（116 mg, 1.32 mmol）的1,4-二噁烷（2 mL）混合物在氮氣下、100℃攪拌10小時。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗產物以製備型HPLC（管柱: Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm,流動相: A: 10mM NH
4HCO
3/ H
2O B: CAN, 40%A-50%B: Ret 9.0 min）純化，得到白色固體狀
化合物 112（19.28 mg, 0.04 mmol, 產率9.85%）。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.74–4.64 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.25–4.15 (m, 2H), 2.96 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
中間體 76-3 的合成 步驟 1 ：將
化合物 39-5(4.0 g, 7.44 mmol)加入TFA (30 mL)溶液中並在90℃下攪拌過夜。反應完成後，反應溶液冷卻至室溫後濃縮。粗產物以製備型HPLC (Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm, 流動相: 0.1% FA/H
2O B:CH
3CN) 純化，得到白色固體狀
中間體 76-1(1.4 g, 6.57 mmol, 產率88.3%)。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 76-1(1.0 g, 4.69 mmol) 加入(二甲胺基)二甲氧基甲烷 (30 mL)溶液中並在120℃下攪拌過夜。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫後濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）純化，得到白色固體狀
中間體 76-2(750 mg, 2.38 mmol, 產率50.71%)。
步驟 3 ：向
中間體 76-2(1.0 g, 3.54 mmol)之甲醇/水 (20 mL 1:1)溶液中加入氫氧化鈉(0.57 g, 14.18 mmol)，在120℃下攪拌過夜。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫後濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到白色固體狀
中間體 76-3(500 mg, 1.86 mmol, 52.56% 產率)。
實例 3 ： 化合物 122 的合成 步驟 1 ：在室溫下，將
中間體 122-9（30 mg, 0.13 mmol）加入乙腈（2 mL）中，再依次加入
中間體 84-11（61 mg,0.26 mmol）、
N-甲基咪唑（31 mg, 0.39 mmol）和
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（53 mg, 0.59 mmol）。混合液攪拌2小時後過濾。濾餅用水（5 mL）洗滌，乾燥，再以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10 µm-19*250 mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：40-50%，滯留時間: 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 122（6.30 mg, 0.01 mmol, 產率10.80%）。
化合物 122-9 的合成 步驟 1 ：在-10℃下，在
中間體 122-1（100 g, 476 mmol）的四氫呋喃（1000 mL）溶液中，加入二異丙基胺基鋰（25 mL，50.0 mmol，2.0 M）。反應溶液在-10℃氮氣氛圍下攪拌20分鐘後，加入氰基磷酸二乙酯（85 g, 524 mmol）。攪拌30分鐘後，反應液用冰水（1000 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（800 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（1000 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液後，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 4/1）純化，得到棕色油狀
中間體 122-2（130.0 g, 364.15 mmol, 產率76.47 %）。
步驟 2 ：在0℃下，將
中間體 122-2（130 g, 364 mmol）加入三氟化硼-乙醚溶液（900 mL）中，然後在室溫下攪拌16小時。反應完成後，用飽和氯化銨溶液（800 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（800 mL）萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液（800 mL）洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液。殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到淡黃色固體狀
中間體 122-3（63.5 g, 289.99 mmol, 產率80.38 %）。
步驟 3 ：在0℃下，將
中間體 122-3（63.5 g, 289.99 mmol）加入乙醇（700 mL）中，再加入硼氫化鈉（65.77 g, 1.74 mol），然後在80℃下攪拌半小時。反應完成後，反應液用冰水（700 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（600 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（800 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，得到棕色油狀
中間體 122-4（54.0 g, 244 mmol, 產率8 4.4%）。
步驟 4 ：在-78℃下，在
化合物 122-4（54 g, 244 mmol）的THF（四氫呋喃）（600 mL）溶液中加入二異丙基胺基鋰（269 mL, 2.0 M, 538 mmol）後，在-78℃氮氣氛圍下攪拌30分鐘。然後加入氰基甲酸乙酯（48.4 g, 489 mmol），將混合物攪拌3小時。反應液用飽和氯化銨溶液（600 mL）淬滅，用乙酸乙酯（500 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（800 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到棕色油狀
中間體 122-5（42.0 g, 143.34 mmol, 產率56.66 %）。
步驟 5 ：在-40℃下，在
中間體 122-5（42.0 g, 143 mmol）的THF（四氫呋喃）（450 mL）溶液中加入氫化鋁鋰（115 mL, 2.5 M, 287 mmol），反應液攪拌1.5小時。反應用水（300 mL）淬滅後，再將混合液在0℃攪拌30分鐘。在室溫下，將二碳酸二叔丁酯（62.5 g, 287 mmol）加入反應液中，然後在室溫下攪拌該混合溶液16小時後過濾。濾液用乙酸乙酯（500 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（800 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到淡黃色固體狀
中間體 122-6（15.0 g, 51.19 mmol, 產率29.53%）。
步驟 6 ：在室溫下，將
中間體 122-6（15.0 g, 51.19 mmol）加入THF150 mL）中，然後依次加入TEA（三乙胺）（8.5 g, 102 mmol）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）（6.2 g, 61.4 mmol）和TsCl（對甲苯磺醯氯）（12.8 g, 81.9 mmol），反應液攪拌16小時加水(150 mL)淬滅後，用二氯甲烷（150 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（300 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到白色固體狀
中間體 122-7(14.0 g, 27.50 mmol, 產率65.12 %)。
步驟 7 ：在0℃下，在
化合物 122-7（14.0 g, 27.50 mmol）的
N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）溶液中加入氫化鈉（2.20 g, 55.00 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。反應液用冰水（250 mL）淬滅後用乙酸乙酯（150 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（400 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到白色固體狀
中間體 122-8(1.4 g, 4.15 mmol, 產率15.1%)。
步驟 8 ：將
中間體 122-8（50 mg, 0.15 mmol）加入二氯甲烷（2 mL）中，再加入三氟乙酸（0.2 mL）。在室溫下攪拌2小時後，反應液減壓濃縮，加水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，然後用乙酸乙酯（2 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濃縮濾液，得到黃色固體狀
中間體 122-9（30 mg, 0.13 mmol, 產率85.71%）。
實例 4 ： 化合物 123 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 123-1a（500 mg, 2.32 mmol）和
化合物 123-1（486 mg, 2.32 mmol）於四氫呋喃（8 mL）之溶液中加入雙(三甲基矽基)胺基鋰（1.0
N在四氫呋喃溶液中, 2.56 mL, 2.56 mmol），然後冷卻至-5℃。反應溶液攪拌1個小時，再升溫到室溫攪拌1小時。反應完全後，加入水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到黃色油狀物
中間體 123-2（300 mg, 0.74 mmol, 產率31.94%）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，在
中間體 123-2（300 mg, 0.74 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入10%濕Pd/C(鈀/碳)（50 mg, 0.05 mmol），然後以氫氣環境置換並攪拌16小時。過濾後，濾餅用甲醇（2 mL）清洗。將濾液減壓濃縮，再以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 123-3（120 mg, 0.35 mmol, 產率47.25%）。
步驟 3 ：在室溫下，將
中間體 123-3（110 mg, 0.32 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL），反應溶液攪拌3小時後減壓濃縮，粗產物將殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）中後攪拌，再用二氯甲烷（5 mL）萃取，有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，得到黃色固體狀
中間體 123-4（50 mg, 0.21 mmol, 產率64.24%）。
步驟 4 ：在氮氣氛圍及室溫下，向
中間體 84-11（90 mg, 0.37 mmol）的乙腈（1.5 mL）溶液中加入N
,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（78 mg, 0.28 mmol）和
N-甲基咪唑（92 mg, 1.11 mmol）後，攪拌溶液30分鐘，然後再加入
中間體 123-4（45 mg, 0.19 mmol），反應溶液攪拌16個小時。混合物用乙腈（5 mL）稀釋後過濾。濾餅用乙腈（2 mL）洗滌後減壓濃縮，殘留物以殘留物HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, 滯留時間8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 123（1.43 mg, 0.003 mmol, 產率1.65%）。MS m/z (ESI): 467.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.87–4.57 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.41–4.22 (m, 2H).
實例 5 ： 化合物 131 的合成 步驟 1 ：在
中間體 122-8（150 mg, 0.44 mmol）的二噁烷/水= 1: 1（10 mL）溶液中加入亞鐵氰化鉀（749 mg, 1.77 mmol）、Xphos G3（75 mg, 0.09 mmol）及醋酸鉀（87 mg, 0.89 mmol），在100℃氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液過濾，用冰水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到無色油狀
中間體 131-1（100 mg, 0.35 mmol, 產率79.30%）。
步驟 2 ：在
中間體 131-1（100 mg, 0.35 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入鹽酸二噁烷溶液（3 mL），在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到白色固體狀
中間體 131-2（60 mg, 0.33 mmol, 產率98.61%）。
步驟 3 ：在
中間體 131-2（30 mg, 0.16 mmol）的乙腈（1 mL）溶液中加入
中間體 84-11（98 mg，0.41 mmol）、
N-甲基咪唑（33 mg, 0.41 mmol）、
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（68 mg，0.24 mmol），在室溫下攪拌16小時。用水（2 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（2 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液後，殘留物以粗產物製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 20/1）純化，再以HPLC（柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [Heptane-EtOH(0.1%NH
3H:O)]; B% 10%-10%,10 min）純化，得到白色固體狀
化合物 131（4.71 mg, 10 umol, 產率 7.08%）。MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76–7.68 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.24 (d,
J= 28.0 Hz, 2H), 3.00–2.90 (m, 2H), 2.44 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
實例 6 ： 化合物 133 的合成 步驟 1 ：將
中間體 122-8（100 mg, 0.30 mmol）、
中間體 133-1（77.74 mg, 0.30 mmol）、碳酸鉀（122.85 mg, 0.90 mmol）、Pd(PPh
3)
4（四(三苯基磷)鈀）（34.29 mg, 0.03 mmol）混合於1,4-二噁烷（4 mL）和水（1 mL）溶液中，在80℃氮氣氛圍下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加水（3 mL）稀釋，再用乙酸乙酯（3 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（6 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液後，殘留物粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到白色固體狀
中間體 133-2（80 mg, 0.20 mmol, 產率68.60%）。
步驟 2 ：在
中間體 133-2（80 mg, 0.20 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.2 mL），在室溫下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，然後加水稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8。用乙酸乙酯（2 mL）萃取，合併的有機層用飽和食鹽水（6 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到黃色固體狀
中間體 133-3（50 mg, 0.17 mmol, 產率84.75%）。
步驟 3 ：在室溫下，
中間體 133-3（50 mg, 0.17 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中加入
中間體 84-11（82.59 mg,0.34 mmol）、
N-甲基咪唑（41.98 mg, 0.51 mmol）和
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（71.67 mg, 0.26 mmol），在室溫下攪拌2小時。過濾反應液，濾餅用水（2 mL）洗滌，乾燥，再以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：40-50%，滯留時間: 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 133（21.03 mg, 0.04 mmol, 產率23.86%）。MS m/z (ESI): 518.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97–7.80 (m, 1H), 7.71–7.55 (m, 4H), 7.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.34–4.14 (m, 2H), 2.97–2.86 (m, 2H), 2.44 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
實例 7 ： 化合物 134 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 123-2（3.3 g, 8.16 mmol）加入甲醇（50 mL）中，冷卻到0℃後，分批加入硼氫化鋰（267 mg, 12.24 mmol）。將混合液緩慢升溫至室溫後，攪拌20分鐘，再將反應液用油浴加熱到50℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮粗產物，殘留物用飽和氯化銨溶液（50 mL）洗滌，用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，粗產物殘留物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 134-1（2 g, 5.31 mmol, 產率65.12%）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 134-1（1.9, 5.05 mmol）的甲醇溶液（25 mL）中加入Pd/C（鈀/碳）（10%含量的活性碳混合物，100 mg, 0.09 mmol），然後用氫氣置換三遍。混合液在室溫及氫氣氛圍下攪拌16小時。反應完全後，將反應液過濾，固體用甲醇（2 mL）洗滌，將濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇= 50/1）純化，得到白色固體狀
中間體 134-2（1.3 g, 3.75 mmol, 產率74.34%）。
步驟 3 ：在-5℃及氮氣氛圍下，將
中間體 134-2（500 mg, 1.44 mmol）和碘化亞銅（550 mg, 2.89 mmol）加入乙腈（8 mL）中，再加入亞硝酸異戊酯（203 mg, 1.73 mmol）後攪拌溶液20分鐘。然後升溫到80℃再攪拌溶液16小時。待反應完全，將反應液冷卻到室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷（2 mL）洗滌，將濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，再經過HPLC（流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：40-50%，滯留時間：8 min）純化，得到白色固體狀
中間體 134-3（100 mg, 0.30 mmol, 產率21.03%）。
步驟 4 ：在室溫下，向
中間體 134-3（100 mg, 0.30 mmol）的二氯甲烷（0.5 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL, 6.71 mmol），溶液攪拌3小時。反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，然後在40℃下減壓濃縮。得到
中間體 134-4（70 mg, 0.31 mmol, 100%產率），粗產物直接使用於下一步。
步驟 5 ：在室溫下，向
中間體 84-11（148 mg, 0.61 mmol）的乙腈（2.5 mL）溶液中加入
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（128 mg, 0.46 mmol），
N-甲基咪唑（151 mg, 1.83mmol），反應液攪拌30分鐘，然後加入
中間體 134-4（70 mg, 0.31 mmol），反應液在室溫下攪拌16小時。待反應完全後，反應液用二甲基亞碸（3 mL）稀釋後過濾。濾餅用二甲基亞碸（1 mL）洗滌2次。濾液以製備型HPLC（流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：40-50%，滯留時間：8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 134（50.37 mg, 0.11 mmol, 產率36.37 %）。MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J= 4.0, 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.32 (s, 1H).
實例 8 ： 化合物 135 的合成 步驟 1 ：向
中間體 122-8（150 mg, 0.44 mmol）的二噁烷/水=1:1（10 mL）溶液中加入亞鐵氰化鉀（749.25 mg, 1.77 mmol）、Xphos G3(75.07 mg, 0.09 mmol)、醋酸鉀(87.04 mg, 0.89 mmol)。反應液在100℃氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液過濾，用冰水（10 mL）淬滅後用乙酸乙酯（6 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液粗產物後，殘留物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到無色油狀
中間體 135-1（100 mg, 0.35 mmol, 79.30%）。
步驟 2 ：向
中間體 135-1（100 mg, 0.35 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入鹽酸二噁烷溶液（3 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到白色固體狀
中間體 135-2（60 mg, 0.33 mmol, 產率98.61%）。
步驟 3 ：向
中間體 135-2（25 mg, 0.14 mmol）的乙腈（1 mL）溶液中加入
中間體 135-3（125.55 mg，0.34 mmol）、
N-甲基咪唑（27.85 mg, 0.34 mmol）、
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（57.11 mg，0.20 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。反應液用水（2 mL）淬滅，用乙酸乙酯（2 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（4 mL）洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮濾液粗產物後，殘留物以製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 20/1）純化，得到無色油狀
中間體 135-4（16 mg，0.02 mmol，18.09%產率）。
步驟 4 ：向
中間體 135-4（16 mg, 0.03 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 ml）。反應液在80℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後濃縮。粗產物以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, 滯留時間6.8 min）純化，得到白色固體狀
化合物 135（1.0 mg, 2.49 umol, 8.12%產率）。MS m/z (ESI): 402.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, Methanol-
d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.83–4.76 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.28 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 3.00 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
中間體 135-3 的合成 步驟 1 ：在0℃下，向
化合物 76-3(1.0 g, 4.40 mmol)的DMF (15 mL) 溶液中分批加入NaH (0.53 g, 13.21 mmol, 純度 60%)。反應溶液在0℃下攪拌30分鐘後，加入4-(氯甲基)-1-甲氧基苯(2.07 g, 13.21 mmol)後，在室溫下攪拌過夜。反應溶液用水 (50 mL) 淬滅，然後用EtOAc (30 mL)萃取。合併的有機層用水 (20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾及減壓濃縮。粗產物以快速管柱層析法(SiO
2，用DCM:MeOH = 10:1洗脫) 純化，得到白色固體狀
化合物 135-5(1.2 g, 2.57 mmol, 58.30%產率)。
步驟 2 ：將
化合物 135-5(1.0 g, 2.14 mmol)、二苯胺(1.16 g, 6.42 mmol)、X-PHOS(0.41 g, 0.86 mmol)、XPhos Pd G3(0.36 g, 0.43 mmol)和Cs
2CO
3(1.39 g, 4.28 mmol)的混合物溶於二噁烷(20 mL)中，脫氣後吹掃氮氣三次，於110℃攪拌2小時，減壓濃縮後，以快速管柱層析法(SiO2，PE: EtOAc = 3:1 洗脫)純化，得到
化合物 135-6(700 mg，1.03 mmol，48.35%產率)，為白色固體。
步驟 3 ：向
化合物 135-6(1.0 g, 1.76 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中加入NaOAc(0.36 g, 4.40 mmol)和NH
2OH.HCl(0.24 g, 3.52 mmol)，混合物於室溫攪拌過夜，用水(50 mL)稀釋，用EtOAc(50 mL)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗
化合物 135-7(1.0 g)，為白色固體，直接用於下一步。
步驟 4 ：向
化合物 135-7(120 mg, 0.30 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(41 mg, 0.30 mmol)和DIEA(77 mg, 0.59 mmol)，反應溶液在室溫下攪拌2小時。反應溶液用水(20 mL)淬滅，用EtOAc(10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物通過快速管柱層析法(SiO
2，用PE: EtOAc = 3:1洗脫)純化，得到
化合物 135-8(100 mg, 0.16 mmol, 產率 53.10%)，為黃色固體。
步驟 5 ：向
化合物 135-8(100 mg, 0.20 mmol)的MeOH(8 mL)和H
2O(1 mL)溶液中加入NaOH(31.7 mg, 0.79 mmol)。混合物於室溫下攪拌過夜。將反應溶液濃縮後凍乾乾，得到粗產物
化合物 135-3(100 mg)，為白色固體，無需進一步純化，直接用於後續步驟。
實例 9 ： 化合物 136 的合成 步驟 1 ：向
中間體 136-1（30 mg, 0.13 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入
中間體 84-10（29.4 mg，0.13 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（43.6 mg，0.16 mmol）和N-甲基咪唑（27.7 mg，0.34 mmol），混合物在室溫下攪拌17小時。混合物用乙酸乙酯（30 mL）萃取並用水（10mL）洗滌3次。合併的有機層經飽和硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物以製備型 HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：40-60%，滯留時間: 9.0 min）純化，得到白色固體狀
化合物 136（7.98 mg, 0.02 mmol, 產率13.96%）。MS m/z (ESI): 441.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 5.41 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 5.04 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.88–4.73 (m, 2H), 4.31–4.17 (m, 2H), 2.97 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
中間體 136-1 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及內部溫度保持低於約 50℃下，向
中間體 136-2（3 g，25.18 mmol）的四氫呋喃（24 mL）溶液中加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷（4.83 g，37.77 mmol）。將反應混合物在 50℃ 下攪拌1小時，然後冷卻至25℃。向冷卻的溶液中加入溶有聯硼酸頻那醇酯（6.39 g, 25.18 mmol）、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶（0.41 g, 1.51 mmol)、甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體（0.49 g, 0.76 mmol) 的四氫呋喃（12 mL) 溶液。反應液加熱至65°C反應3小時後，冷卻至40℃，然後用異丙醇（3 mL）淬滅後，在相同溫度下攪拌20分鐘。將混合物減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/2）純化得到白色固體狀
中間體 136-3（4.5 g, 18.36 mmol, 72.91 % 產率）。
步驟 2 ：向
中間體 136-3（2 g, 8.16 mmol）的四氫呋喃（24 mL）溶液中加入[4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽]二氯化鈀(II)（0.31 g，0.41 mmol）和
中間體 136-4（2.16 g, 8.16 mmol），在氮氣氛圍及65℃下反應2小時。過濾反應混合物，濾餅用四氫呋喃和甲醇洗滌，真空乾燥得到淡黃色狀粗產物
中間體 136-5（650 mg, 2.72 mmol, 33.28 % 產率）。
步驟 3 ：向
中間體 136-5（600 mg, 2.83 mol）的水（12 mL）溶液中加入氫氧化鈉（1.2 mL，12.0 mmol，10 mol/L）。將所得溶液在80℃攪拌16小時。混合物用水沖洗後，將反應溶液加熱至55℃，加入HCl（37wt％，1.2mL）同時保持溫度低於約60℃。將產物漿液在55℃靜置約0.5小時，冷卻至20℃，然後再靜置1.0小時。過濾產物漿液並將濾餅用水(15mL）洗滌兩次及用異丙醇（15mL）洗滌兩次。將產物餅減壓濃縮後得到白色固體產物
中間體 136-1（350 mg, 1.51 mmol, 產率53.54 %）。
實例 10 ： 化合物 137 的合成 步驟 1 ：在室溫下，向
中間體 137-1（1.0 g，5.08 mmol）的二噁烷（10 mL）溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸脂（2.58 g，10.15 mmol）、乙酸鉀（1.49 g，15.23 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（0.37 g，0.51 mmol）。將反應液在80℃氮氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後，將混合物減壓濃縮。粗產物經管柱層析法（甲醇/二氯甲烷 = 0-30%）純化，得到乳白色固體
中間體 137-2（1.10 g，4.51 mmol，產率88.79%）。
步驟 2 ：在室溫下，向
中間體 137-5（300 mg，1.13 mmol）的二噁烷（10 mL）和水（2 mL）溶液中加入
中間體 137-2（414.07 mg，1.70 mmol）、磷酸鉀（720 mg，3.39 mmol）及XPhos Pd G
3（191.45 mmol，0.23 mmol）。反應液在90℃及氮氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後，混合物減壓濃縮，得到的粗
中間體 137-3 ，無需進一步純化，直接使用於後續步驟。
步驟 3 ：在室溫下，向
中間體 137-3（230 mg，1.09 mmol）的H
2O（10 mL）溶液中加入NaOH（435 mg，10.9 mmol）。將混合物在100℃氮氣下攪拌16小時。反應完成後，用甲酸溶液調節溶液的pH值至6.0。水溶液的酸化得到棕色沉澱物，過濾收集沉澱物。收集的沉澱物用水（10mL）洗滌後，再用乙酸乙酯（10 mL）洗滌，真空乾燥，將混合物減壓濃縮，得到的粗產物
中間體 137-4 ，無需進一步純化，直接用於後續步驟。
步驟 4 ：在室溫下，向
中間體 137-4（101 mg，0.44 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（0.05 mL，0.66 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（123 mg，0.44 mmol）及
中間體 84-10（50 mg，0.22 mmol）。將混合物在室溫氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，並經製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：10%-10%，滯留時間: 10 min）純化，得到乳白色固體
中間體 137（12.8 mg，0.03 mmol，產率13.14%）。MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]
+;
1H NMR
(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.85–7.80 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59–7.54 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.37 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 5.01 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31–4.16 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.43 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
實例 11 ： 化合物 139 的合成 步驟 1 ：向
中間體 122-8（250 mg, 0.75 mmol）的1,4-二噁烷（10 mL）和水（2.5 mL）溶液中加入
中間體 139-1（194.35 mg, 0.75 mmol）、碳酸鉀（307.13 mg, 2.25 mmol）和Pd(PPh
3)
4（四(三苯基磷)鈀）（85.73 mg, 0.08 mmol）。混合物在80℃及氮氣氛圍下攪拌3小時。反應液減壓濃縮後加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到白色固體狀
中間體 139-2（200 mg, 0.51 mmol, 產率68.72%）。
步驟 2 ：向
中間體 139-2（200 mg, 0.51 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫下攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加水稀釋後用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，然後用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮得到黃色固體狀
中間體 139-3（130 mg, 0.44 mmol, 產率87.25%）。粗產物直接用於下一步。
步驟 3 ：在冰浴下，向
中間體 139-3（130 mg, 0.44 mmol）和三乙胺（89.62 mg, 0.88 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中加入草醯氯單乙酯（90.51 mg, 0.66 mmol）。反應液在室溫下攪拌0.5小時，接著用水（5 mL）淬滅，再用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 139-4（130 mg, 0.33 mmol, 產率74.71%）。
步驟 4 ：將
中間體 139-4（130 mg, 0.33 mmol）的氨-甲醇（1 mL, 7M）溶液在70℃下攪拌3小時。反應液減壓濃縮。得到黃色固體狀粗
中間體 139-5（120 mg, 0.36 mmol, 產率99.40%），直接用於下一步。
步驟 5 ：將
中間體 139-5（120 mg, 0.36 mmol）、
化合物 76-3（89.74 mg, 0.43 mmol）、銅粉（25.12 mg, 0.43 mmol）、碘化亞銅（125.46 mg, 0.72 mmol）、碳酸銫（321.95 mg, 1.08 mmol）和
N,N'-二甲基乙二胺（58.07 mg, 0.72 mmol）的混合物於1,4-二噁烷（2 mL）的溶液在95℃及氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液減壓濃縮後加水（6 mL）稀釋，用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，再以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：40-50%，滯留時間: 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 139（34.58 mg, 0.07 mmol, 產率20.58%）。MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81–7.55 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.68 (q,
J= 10.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.25–4.13 (m, 2H), 2.92 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t,
J= 6.8 Hz, 2H).
實例 12 ： 化合物 140 的合成 步驟 1 ：向
中間體 134-4（101 mg, 0.44 mmol）的乙腈（2.5 mL）溶液中加入
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（184 mg, 0.65 mmol），
N-甲基咪唑（83 mg, 2.62 mmol），反應液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入
中間體 136-1（100 mg, 0.31 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。待反應完全後，反應液用二甲基亞碸（3 mL）稀釋後過濾。固體用二甲基亞碸（1 mL）洗滌2次，濾液以製備型HPLC（流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：40-50%， 滯留時間：8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 140（64.5mg, 0.15 mmol, 產率33.42%）。MS m/z (ESI): 443.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.84 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H),7.30 (dd,
J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.23–7.09 (m, 3H), 5.41 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 5.05 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.97 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.89 (d,
J= 10.4 Hz, 3H), 4.40 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.29 (d,
J= 10.4 Hz, 1H).
實例 13 ： 化合物 146 的合成 步驟 1 ：向
中間體 137-4（148 mg, 0.61 mmol）的乙腈（2.5 mL）溶液中加入
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（184 mg, 0.65 mmol），
N-甲基咪唑（83 mg, 2.62 mmol），然後在室溫下攪拌30分鐘，加入
中間體 134-4（100 mg, 0.31 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。待反應完全後，反應液用二甲基亞碸（3 mL）稀釋後過濾。固體用二甲基亞碸（1 mL）洗滌2次，濾液以製備型HPLC（流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：40-50%， 滯留時間：8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 146（32.23 mg, 0.07 mmol, 產率 16.74 %）。MS m/z (ESI): 442.1[M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.91–7.77 (m, 3H), 7.57 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43–4.22 (m, 2H).
實例 14 ： 化合物 149 的合成 步驟 1 ：向
中間體 149-1（50 mg，0.22 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中加入
中間體 84-10（243 mg，0.88 mmol），N-甲基咪唑（126 mg，1.54 mmol），N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（92 mg，0.33 mmol），反應液在室溫下攪拌10小時。待反應完成，向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。有機層合併，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH4HCO3；B: ACN，梯度：5-61%，滯留時間: 9.5 min）純化，得到
化合物 149（26.72 mg, 0.05 mmol, 產率24.99%）。MS m/z (ESI): 486.0，488.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.27 (s, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.30 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.15 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.07 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.01–2.87 (m, 2H), 2.49–2.35 (m, 2H).
實例 15 ： 化合物 155 的合成 步驟 1 ：將
中間體 122-8（200 mg, 0.59 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（180 mg, 0.71 mmol）、乙酸鉀（116 mg, 1.18 mmol）和Pd(dppf)Cl
2（43 mg, 0.06 mmol）的二甲基亞碸（3 mL）溶液在80℃及氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液加水（5 mL）稀釋後用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到黃色油狀
中間體 155-1（200 mg, 0.52 mmol, 產率 51.95%）。
步驟 2 ：向
中間體 155-1（200 mg, 0.52 mmol）的四氫呋喃（4 mL）和水（1mL）溶液中加入碳酸鈉（275 mg, 2.60 mmol）和30%過氧化氫溶液（1 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時。反應液用飽和硫代硫酸鈉溶液（5 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到白色固體狀
中間體 155-2（100 mg, 0.36 mmol, 產率70.42%）。
步驟 3 ：在冰浴下，向
中間體 155-2（100 mg, 0.36 mmol）的
N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）溶液中加入碳酸鉀（150 mg, 1.08mmol）和碘甲烷（103 mg, 0.72 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。反應液用水（5 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 155-3（60 mg, 0.21 mmol, 57.14%產率）。
步驟 4 ：向
中間體 155-3（60 mg, 0.21 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.2 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加水稀釋後用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，然後用乙酸乙酯（2 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮得到黃色固體狀粗
中間體 155-4（35 mg, 0.19 mmol, 產率 89.74%）。粗產物直接使用於下一步。
步驟 5 ：室溫下，向
中間體 155-4（30 mg, 0.19 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中依次加入
中間體 88-11（77 mg, 0.38 mmol）、
N-甲基咪唑（39 mg, 0.57 mmol）和
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（67 mg, 0.29 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，固體用水（5 mL）洗滌2次並乾燥，再通過製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-61%，滯留時間: 9.5 min），得到白色固體狀
化合物 155（4.13 mg, 0.01 mmol, 產率 6.30%）。MS m/z (ESI): 414.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (dd,
J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.88–6.77 (m, 2H), 4.57 (d,
J= 14.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.20 (d,
J= 29.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.85 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
實例 16 ： 化合物 160 的合成 步驟 1 ：向
中間體 135-2（40 mg, 0.22 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中依次加入
中間體 137-4（100 mg,0.44 mmol）、
N-甲基咪唑（53 mg, 0.66 mmol）和
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（91 mg, 0.33 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，用水（4 mL）稀釋後，用乙酸乙酯（5 mL）萃取3次。合併的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-61%，滯留時間: 9.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 160（2.37 mg, 6.00 umol, 產率2.80%）。MS m/z (ESI): 397.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.83–7.68 (m,5H), 7.56 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.37 (t, J = 3.6 Hz,2H), 5.01 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.32–4.05 (m, 2H), 3.00–2.87 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
實例 17 ： 化合物 163 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及室溫下，向
中間體 163-1（20 g，105.26 mmol）的二溴甲烷（150 mL）溶液中加入磷酸氫二鉀（55 g，315.8 mmol）和乙酸鈀（2.4 g，10.52 mmol）。反應液在130℃攪拌5天。反應液過濾後，濾液濃縮。粗產物以製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到
中間體 163-2（6.5 g，32.13 mmol，產率24.46%）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍及-78℃下向5
中間體 163-2（13 g，64.32 mmol）的入二氯甲烷（130 mL）溶液中加入二異丁基氫化鋁（70 mL,
1N, 70 mmol），然後攪拌在-78℃下2小時。加(250 mL）至反應液中，用乙酸乙酯（150 mL）萃取3次。有機層合併，用飽和食鹽水洗滌（500 mL），用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。粗產物以製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到
中間體 163-3（8 g，39.19 mmol，產率60.93%）。
步驟 3 ：在-20℃下，向
中間體 163-3（6 g，29.39 mmol）的入二氯甲烷（60 mL）溶液中加入三氟化硼乙醚（6.26 g，44.09 mmol）和三甲基氰矽烷（8.75 g，88.17 mmol）。反應液-20
oC攪拌30分鐘。加水（100 mL）至反應液中，再用乙酸乙酯（50 mL）萃取3次。合併有機層，用飽和食鹽水洗滌（100 mL），用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，粗產物以製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到
中間體 163-4（5.5 g，25.80 mmol，產率87.79%）。
步驟 4 ：在室溫下，向
中間體 163-4（5.5 g，25.80 mmol）和3-溴丙烯（9.36 g，77.41 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）溶液中加入氫化鈉（2.06 g，51.60 mmol）後，反應液攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（200 mL）後，用乙酸乙酯（50 mL）萃取3次。有機層合併，用飽和食鹽水洗滌（100 mL），再用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，粗產物以製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到
中間體 163-5（5.3 g, 20.93 mmol, 產率81.12%）。
步驟 5 ：室溫下，向
中間體 163-5（50 mg，0.22 mmol）、三氯化釕（0.21 g，0.79 mmol）、乙腈（10 mL）、四氫呋喃（10 mL）、水（10 mL）的混合物中，分批加入高碘酸鈉（8.45 g，39.49 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，粗產物以製備型TLC（二氯甲烷/乙腈 = 10/1）純化，得到
中間體 163-6（1.1 g，4.06 mmol，產率51.35%）。
步驟 6 ：在室溫及氮氣氛圍下，向
中間體 163-6（1 g，3.69 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中加入雷尼鎳（100 mg）。反應液在室溫下攪拌2小時後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以C18管柱層析法（乙腈/水 (0.1%FA) = 20/1）純化，得到
中間體 163-7（300 mg，1.09 mmol，產率29.56%）。
步驟 7 ： 中間體 163-7（300 mg，1.09 mmol）、N,N'-二環己基碳二亞胺（292 mg，0.79 mmol）、4-二甲胺基吡啶（173 mg，1.42 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液在室溫下攪拌10小時。反應液減壓濃縮，粗產物以製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 1/10）純化，得到
中間體 163-8（100 mg，0.39 mmol，產率35.67%）。
步驟 8 ：室溫下，向
中間體 163-8（40 mg，0.16 mmol）的四氫呋喃（3 mL）溶液中加入硼烷二甲硫醚（.03 mL，10.0 M, 0.3 mmol）。反應液迴流2小時後冷卻至室溫，向反應液中加入甲醇直至無氣泡產生。反應液減壓濃縮，粗產物通過粗產物以C18管柱層析法（乙腈/水 (0.1%NH
4HCO
3) = 20/1）純化，得到
中間體 163-9（12 mg，0.05 mmol，產率31.72%）。
步驟 9 ：室溫下，向
中間體 163-9（12 mg，0.05 mmol）和
中間體 84-11（12 mg，0.05 mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（32 mg，0.40 mmol）及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（21 mg，0.07 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-55%，滯留時間: 9.1 min）純化，得到
化合物 163（4.24 mg, 0.01 mmol, 產率18.11%）。MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.61 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 8.53–8.39 (m, 1H), 8.03–7.89 (m, 1H), 7.85–7.65 (m, 4H), 5.19–4.96 (m, 2H), 4.49 (d,
J= 19.2 Hz, 3H), 4.06–3.67 (m, 4H), 2.42 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 2.28–2.16 (m, 1H).
實例 18 ： 化合物 165 的合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 149-1（181 mg，0.65 mmol）和
中間體 134-4（50 mg，0.22 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（71 mg，0.87 mmol）及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（91 mg，0.33 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-60%，滯留時間: 8.5 min）純化，得到
化合物 165（30.66 mg, 0.06 mmol, 產率28.81%）。MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 76 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.92 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.82 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.46–4.39 (m, 4H), 4.33–4.25 (m, 2H), 4.18 (d,
J= 9.2 Hz, 1H).
實例 19 ： 化合物 162 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及0℃下，向
中間體 162-1（6.0 g，35.47 mmol）的氯仿（60 mL）溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺（6.31 g，35.47 mmol）後，溶液在室溫下攪拌6小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉（60 mL）淬滅，然後用二氯甲烷（100 mL）萃取3次，合併的有機層用飽和食鹽水（300 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 9/1）純化，得到乳白色
中間體 162-2（7.8 g，31.45 mmol，產率88.65%）。
步驟 2 ：在室溫下，向
中間體 162-2（2.0 g，8.06 mmol）的1,4-二噁烷（20 mL）溶液中加入雙聯硼酸頻那醇酯（4.09 g，16.13 mmol）、醋酸鉀（2.37 g，24.19 mmol）和(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀（1.18 g，1.61 mmol）。反應液在80℃下攪拌16小時後減下濃縮，粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到白色固體
中間體 162-3（2.2 g，7.45 mmol，產率92.46%）
步驟 3 ：在室溫下，向
中間體 137-5（500.0 mg，1.88 mmol）的1,4-二噁烷（10 mL）和水（2 mL）溶液中加入
中間體 162-3（832 mg，2.82 mmol）、磷酸三鉀（1.2 g，5.64 mmol）和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（318 mg，0.376 mmol）。反應液在90℃下攪拌16小時後減壓濃縮。粗產物以C18反相管柱（水（0.1%NH
3·H
2O）/MeCN = 3/2）純化，得到黃色固體
中間體 162-4（150 mg，0.57 mmol，產率30.40%）。
步驟 4 ：在室溫下，向
中間體 162-4（100 mg，0.38 mmol）的甲醇（5 mL）和水（5 mL）溶液中加入氫氧化鋰（80.0 mg，1.91 mmol），反應液在室溫下攪拌17小時。將反應混合物減壓濃縮，得到黃色固體
中間體 162-5（90 mg，0.36 mmol，產率95.09%）。粗產物直接用於下一步。
步驟 5 ：在室溫下，向
中間體 162-5（54 mg，0.22 mmol）和
化合物 84-10（50 mg，0.22 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（124 mg，0.33 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.11 mL，0.65 mmol）。將反應液在室溫下攪拌3小時，然後減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC管柱（Waters-CORTECS-C18-2.7µm-4.6*30mm，流動相: 0.1% (NH
4HCO
3，B:CH
3CN，梯度：36%-76%，滯留時間：8 min）純化，得到白色固體
化合物 162（4.73 mg，0.01 mmol，產率 4.68%）。MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]
+;
1H NMR
(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.79–7.70 (m, 2H), 7.64 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.40–5.31 (m, 2H), 5.04–4.96 (m, 2H), 4.28–4.21 (m, 2H), 4.21–4.13 (m, 2H), 2.98–2.91 (m, 2H), 2.45–2.39 (m, 2H).
實例 20 ： 化合物 164 的合成 步驟 1 ：在室溫下，向
中間體 162-5（54 mg，0.22 mmol）和
化合物 134-4（50 mg，0.22 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（125 mg，0.33 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.11 mL，0.65 mmol）。將反應液在室溫下攪拌3小時，然後減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC（Waters-SunFire-C18-10µm-19*250mm，流動相: A: 0.1% FA/H
2O，B:ACN, 梯度：21%-51%，滯留時間：8 min）純化，得到白色固體
化合物 164（4.82 mg，0.01 mmol，產率4.81%）。MS m/z (ESI): 460.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.83–7.75 (m, 2H), 7.39–7.31 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.93–4.79 (m, 2H), 4.42–4.34 (m, 2H), 4.33–4.22 (m, 2H).
實例 21 ： 化合物 166 的合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 162-3（1.0 g，3.39 mmol）的二噁烷（10 mL）和水（1 mL）溶液中加入
中間體 166-1（0.63 g，3.39 mmol）、四(三苯基膦)鈀（0.39 g，0.34 mmol）和碳酸鈉（0.72 g，6.78 mmol）。反應液在氮氣氛圍及100℃下攪拌10小時後冷卻至室溫。固體析出，過濾，濾餅用水（30 mL）洗滌。乾燥得到
中間體 166-2（300 mg，1.09 mmol，產率32.28%）。
步驟 2 ：室溫下，將
中間體 166-2（300 mg，1.09 mmol）和氫氧化鋰（137 mg，3.28 mmol）的甲醇（5 mL）和水（1 mL）溶液在50℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮。加入1M稀鹽酸調節pH到3。過濾混合液，濾餅乾燥後得到
中間體 166-3（200 mg，0.77 mmol，產率70.26%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 166-3（136 mg，0.52 mmol）、
化合物 134-4（40 mg，0.17 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（57 mg，0.70 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（73 mg，0.26 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10 mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-70%，滯留時間: 8.1 min）純化，得到
化合物 166（26.56 mg, 0.06 mmol, 產率32.28%）。MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.39 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.41–7.25 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.95–4.80 (m, 2H), 4.47–4.38 (m, 5H), 4.37–4.27 (m, 2H).
實例 22 ： 化合物 167 的合成 步驟 1 ：向
中間體 167-1（2.5 g，7.22 mmol）和碘化亞銅（2.75 g，14.44 mmol）的乙腈（30 mL）溶液中，在0℃下滴加亞硝酸異戊酯（14.4 g，12.27 mmol）。滴加完畢後，將反應液升溫到80℃並攪拌2小時。待反應完全後，冷卻到室溫後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到淡黃色固體狀
化合物 167-2（0.9 g，1.97 mmol，產率27.27%）。
步驟 2 ：在一氧化碳氛圍下，將
中間體 167-2（900 mg，1.97 mmol）、[雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)（144 mg，0.2 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）和甲醇（2 mL）溶液加熱到100℃並攪拌16小時。待反應完全，將反應液冷卻到室溫後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到淡黃色固體狀
中間體 167-3（350 mg， 0.98 mmol，產率49.7%）。
步驟 3 ：向
中間體 167-3（150 mg，0.42 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入三氟乙酸 （1 mL），反應液在室溫下攪拌3小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮得到黃色固體狀的粗產物
中間體 167-4（110 mg, 0.42 mmol，100%產率），直接使用於下一步。
步驟 4 ：在氮氣氛圍下，將
化合物 84-11（66 mg, 0.27mmol）、
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（115 mg, 0.41 mmol）、
N-甲基咪唑（134 mg, 1.63 mmol）的乙腈（3 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘後，加入
中間體 167-4（70 mg, 0.27 mmol）。反應液在室溫下攪拌16個小時。待反應完全，反應液用二甲亞碸（5 mL）稀釋後過濾。濾液以製備型-HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% FA/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, 滯留時間8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 167（38.56 mg, 0.08 mmol, 產率29.43%）。MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.20–8.16 (m, 2H), 7.89 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.77–4.64 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.38–4.26 (m, 2H).
實例 23 ： 化合物 901 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 167-3（1.3 g，3.64 mmol）的甲醇（10 mL）溶液冷卻到0℃，小心緩慢加入硼氫化鋰（3.17 g，14.55 mmol），然後反應液升溫到室溫並攪拌2小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL）萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到淡黃色固體狀
中間體 901-1（1 g，2.77 mmol，76 % 產率）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 901-1（200 mg，0.55 mmol）的甲苯溶液（5 mL）中滴加濃硫酸（217 mg，2.21 mmol）。滴加完畢後，將混合液加熱到110℃並攪拌16小時。將反應液冷卻到室溫，然後減壓濃縮得到黃色固體狀的粗產物
中間體 901-2（134 mg, 0.55mmol, 產率100%）。粗產物直接使用於下一步。
步驟 3 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 84-11（80 mg, 0.33 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(138 mg, 0.49 mmol)和N-甲基咪唑（162 mg, 1.97 mmol）的乙腈(2 mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘後，加入
中間體 901- 中間體 901-2（80 mg, 0.33 mmol）到反應液中。混合液在室溫下攪拌16個小時。待反應完全，反應液用二甲亞碸(5 mL)稀釋後過濾。濾液以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 9.5 min）純化，得到到白色固體狀
化合物 901（24.68 mg，0.06 mmol，產率17.22 %）。MS m/z (ESI): 467.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.57 (d,
J= 36.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.10 (s, 2H).
實例 24 ： 化合物 178 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 136-1（76 mg, 0.33 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(138 mg, 0.49 mmol)和N-甲基咪唑（162 mg, 1.97 mmol）的乙腈（2 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 901-2（80 mg, 0.33 mmol）。混合液在室溫下攪拌16個小時。待反應完全，反應液用二甲亞碸（5 mL）稀釋後過濾。濾液以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 9.5 min）純化，得到到白色固體狀
化合物 178（14.18 mg，0.03 mmol，產率9.41 %）。MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.45 – 5.36 (m, 2H), 5.10 – 5.01 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80 – 4.69 (m, 2H), 4.22 – 4.12 (m, 2H), 4.10 (s, 2H).
實例 25 ： 化合物 1036 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及0℃下，將氫化鈉（21.03 mg, 0.88 mmol）加入
中間體 123-3（200 mg, 0.58 mmol）的二甲基乙醯胺（4 mL）溶液中，混合液攪拌0.5小時。然後滴加碘甲烷（55 μL, 0.88 mmol），在0℃下再攪拌0.5個小時，然後將溫度升溫至室溫再攪拌1小時。待反應完全後，向反應液加入水（10 mL），然後用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到
中間體 1036-1（160 mg, 0.45 mmol, 76.85%）為黃色油狀物。
步驟 2 ：向
中間體 1036-1（160 mg, 0.45 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌3小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液（5 mL）後用二氯甲烷（5 mL）萃取。合併後的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，得到黃色固體狀的粗產物
中間體 1036-2（110 mg, 0.43 mmol, 95.61%），直接使用於下一步。
步驟 3 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 84-11（100 mg, 0.39 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（219.01 mg, 0.78 mmol）和N-甲基咪唑（0.19 mL, 2.34 mmol）的乙腈（1.5 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 1036-2（113.45 mg, 0.47 mmol），混合液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全，反應液用DMSO稀釋（5 mL）後過濾，濾餅用DMSO（2 mL）洗滌後，將濾液減壓濃縮，粗產物以HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 1036（35 mg, 0.07 mmol, 18.67%）。MS m/z (ESI): 481.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
實例 26 ： 化合物 1040 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍0℃下，將氫化鈉（32 mg, 1.31 mmol）加入
中間體 123-3（300 mg, 0.88 mmol）的二甲基乙醯胺（4 mL）溶液中，混合液在0℃下攪拌0.5小時。滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（0.19 mL, 1.31 mmol）後，繼續在0℃下攪拌0.5個小時後升溫到室溫再攪拌1小時。待反應完全後，向反應液中加入水（10 mL），然後用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物經由以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到
中間體 1040-1（270 mg, 0.64 mmol, 72.60%）為黃色固狀物。
步驟 2 ：向
中間體 1040-1（270 mg, 0.64 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌3小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮。粗產物加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）攪拌，並用二氯甲烷（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（5 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮得到黃色固體狀的粗
中間體 1040-2（170 mg, 0.52 mmol, 89.00%）。粗產物直接使用於下一步。
步驟 3 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 84-11（90 mg, 0.31 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（173.96 mg, 0.62 mmol）和N-甲基咪唑（0.15 mL, 1.86 mmol）的乙腈（5 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 1040-2（100 mg, 0.47 mmol），混合液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全，反應液用DMSO（5 mL）稀釋後過濾。濾餅用DMSO（2 mL）洗滌，將濾液減壓濃縮，粗產物以HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 1040（16 mg, 0.03 mmol, 9.46%）。MS m/z (ESI): 549.3 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 4.93 – 4.62 (m, 4H), 4.42 (s, 3H), 4.40 – 4.31 (m, 2H).
實例 27 ： 化合物 902 的合成 步驟 1 ：在-78℃及氮氣氛圍下，向
中間體 902-1（1.00 g，4.10 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中滴加正丁基鋰（2 mL，5.0 mmol，2.5M正己烷溶液）。反應液在-78℃下攪拌2小時。然後以二氧化碳置換環境3次後，反應液在室溫下再攪拌2小時。向反應液中加入十水合硫酸鈉後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物經管柱層析法（二氯甲烷/甲醇= 8/1）純化，得到
中間體 902-2（1.00 g，4.78 mmol，產率116.69%）。
步驟 2 ：將
中間體 902-2（500 mg, 2.39 mmol）的氯化亞碸（3 mL）溶液加熱迴流3小時。反應液降溫後加壓蒸餾。將濃縮液緩慢滴加到甲醇（3 mL）中，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯萃取（5 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗產物以管柱層析（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到
中間體 902-3（290 mg，1.30 mmol，產率74.19%）。
步驟 3 ：在氮氣氛圍及冰浴下，向
中間體 902-3（290 mg，1.30 mmol）和
中間體 123-1a（280 mg，1.30 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中緩慢滴加雙(三甲基矽基)胺基鉀（1.43 mL，1.43 mmol，1 N）。反應液在冰浴中攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取（5 mL），合併有機層。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產物經管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到
中間體 902-4（60 mg，0.14 mmol，產率11.03%）。
步驟 4 ：冰浴下，向
中間體 902-4（60 mg，0.14 mmol）的甲醇（2 mL）溶液中緩慢加入硼氫化鋰（12 mg，0.56 mmol），然後在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入十水合硫酸鈉後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化，得到
中間體 902-5（40 mg，0.11 mmol，產率76.97%）。
步驟 5 ：向
中間體 902-5（40 mg，0.11 mmol）的甲苯（2 mL）溶液中滴加濃硫酸（43 mg，0.44 mmol）後，反應液加熱迴流10小時。反應液減壓濃縮，得到
中間體 902-6（30 mg，0.12 mmol），直接用於下一步。
步驟 6 ：室溫下，向
中間體 902-5（20 mg，0.08 mmol）和
中間體 84-11（40 mg，0.08 mmol）的乙腈（2 mL）液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（34 mg，0.12 mmol）和N-甲基咪唑（67 mg，0.82 mmol），將反應液攪拌2小時。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯萃取（5 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（10 mL），無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，粗產物以HPLC(Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：10-95%, 滯留時間: 10 min)純化，得到
化合物 902（6.73 mg, 0.01mmol, 產率17.54%）。MS m/z (ESI): 468.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.55 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (dd,
J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.92 – 4.70 (m, 3H), 4.55 – 4.44 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.37 – 4.28 (m, 1H), 4.23 – 4.13 (m, 1H), 4.11 (s, 2H)。
實例 28 ： 化合物 1039 的合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 123-3（500 mg, 1.46 mmol）、環丙基硼酸（1000 mg, 11.64 mmol）、碳酸鈉（310 mg, 2.92 mmol）和醋酸銅（530 mg, 2.92 mmol）的二氯乙烷（40 mL）溶液在70℃下攪拌2小時。反應液濃縮。粗產物經管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）純化，得到
中間體 1039-1（190 mg, 0.50 mmol, 34.02%）為白色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 1039-1（130 mg, 0.34 mmol）的二氯甲烷（3 mL）和三氟乙酸（0.5 mL）的混合溶液在25℃下攪拌2小時。將反應液濃縮並用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗
中間體 1039-2（100 mg, 0.35 mmol, 104.20%）為棕色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 84-11（100 mg, 0.41 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（170 mg, 0.61 mmol）和N-甲基咪唑（0.10 mL, 1.20 mmol）的乙腈（10 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘。加入
中間體 1039-2（113 mg, 0.40 mmol）後，反應液在25℃下繼續攪拌2小時。將反應液濃縮後用二甲基亞碸（3 mL）稀釋。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 1039（10.67 mg, 0.02 mmol, 5.26%）為白色固體。MS m/z (ESI): 507.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.83 – 4.71 (m, 1H), 4.68 – 4.54 (m, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.39 – 4.33 (m, 1H), 4.31 – 4.22 (m, 1H), 2.76 – 2.70 (m, 1H), 1.08 – 0.97 (m, 2H), 0.89 – 0.79 (m, 2H).
實例 29 ： 化合物 1038 的合成 步驟 1 ：向溶有
中間體 123-3（200 mg, 0.58 mmol）、氫化鈉（60 mg, 1.50 mmol, 60% w%）的N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中加入2-溴丙烷（0.2 mL, 2.13 mmol），反應液在50℃下攪拌2小時。向反應液加入水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗
中間體 1038-1（250 mg, 0.65 mmol, 111.31%）為白色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 1038-1（250 mg, 0.65 mmol）的三氟乙酸（1 mL）和二氯甲烷（5 mL）的混合溶液在25℃下攪拌2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL）萃取，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗
中間體 1038-2（240 mg, 0.84 mmol, 129.81%）為棕色固體，直接使用於下一步。
步驟 3 ：將溶有
中間體 84-11（100 mg, 0.41 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（175 mg, 0.62 mmol）和N-甲基咪唑（0.10 mL, 1.24 mmol）的乙腈（10 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘。之後加入
中間體 1038-2（110 mg, 0.39 mmol）。反應在25℃下攪拌2小時。反應液濃縮，粗產物經製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 1038（14.95 mg, 0.03 mmol, 6.73%）為白色固體。MS m/z (ESI): 509.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.85 – 4.76 (m, 1H), 4.70 – 4.62 (m, 1H), 4.62 – 4.50 (m, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.33 – 4.23 (m, 1H), 1.42 (d,
J= 6.8 Hz, 6H).
實例 30 ： 化合物 189 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 189-1（4.7 g, 21.45 mmol）的甲醇（40 mL）溶液中，在0℃下，緩慢滴加液溴（1.10 mL, 21.45 mmol）。滴加完畢後，繼續在0℃下攪拌1個小時。待反應完全後，加入水（30 mL），然後用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到
中間體 189-2（2.8 g, 9.39 mmol, 43.80%）為黃色固體。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 189-2（500 mg, 1.68 mmol）的1,4-二噁烷（5 mL）溶液中加入聯硼酸頻那醇酯（638.98 mg, 2.52 mmol）、乙酸鉀 (411.58 mg, 4.19 mmol)和 Pd(dppf)Cl
2(136.21 mg, 0.17 mmol)。反應液在80℃下攪拌2小時。待反應完全後，反應液過濾，減壓濃縮，得到黃色固體狀粗
中間體 189-3（400 mg, 1.16 mmol, 69.09%），直接用於下一步。
步驟 3 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 189-3（300 mg, 1.23 mmol）的1,4-二噁烷（8 mL）和水（0.8 mL）溶液中加入
中間體 136-4（553 mg, 1.60 mmol）、四(三苯基膦)鈀(0)（14 mg, 0.01 mmol）和碳酸鉀（51 mg, 0.37 mmol），混合液在80℃攪拌18個小時。反應完全後，向反應液中加入水（30 mL），然後用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到
中間體 189-4（350 mg, 1.12 mmol, 90.85%）為黃色固體。
步驟 4 ：向
中間體 189-4（200 mg, 0.64 mmol）的甲醇（2 mL）、四氫呋喃（2 mL）和水（2 mL）溶液中加入氫氧化鋰（54 mg, 1.28 mmol），反應液在75℃下攪拌3小時。待反應完全後，反應液用1M稀鹽酸調至pH~6。反應液減壓濃縮後凍乾，得到黃色固體狀的粗
中間體 189-5（237 mg, 0.64 mmol, 99.26%），直接用於下一步。
步驟 5 ：在氮氣氛圍下，將溶有
中間體 189-5（100 mg, 0.27 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（150 mg, 0.54 mmol）和N-甲基咪唑（0.13 mL, 1.61 mmol）的乙腈（5 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 134-4（74 mg, 0.32 mmol），混合液在室溫下攪拌16個小時。待反應完全，反應液用DMSO稀釋（5 mL）後過濾。濾餅用DMSO（2 mL）洗滌。濾液減壓濃縮，粗產物以HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 189（27.22 mg, 0.05 mmol, 19.92%）。
實例 31 ： 化合物 1102 的合成 步驟 1 ：在冰浴下，向
中間體 134-4（250 mg, 1.10 mmol）和三乙胺（0.46 mL, 3.30 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入草醯氯單乙酯（180 mg, 1.32 mmol）。反應液在室溫下攪拌0.5小時，然後用水（10 mL）淬滅，並用乙酸乙酯萃取（3 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到黃色油狀粗產物
中間體 1102-1（250 mg, 0.76 mmol, 69.43% 產率），粗產物直接用於下一步。
步驟 2 ：將溶有
中間體 1102-1（200 mg, 0.61 mmol）的四氫呋喃（1 mL）和氨甲醇溶液（1 mL, 7M）溶液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 1102-2（160 mg, 0.54 mmol, 產率87.79%）。
步驟 3 ：在室溫及氮氣氛圍下，向
中間體 1102-2（100 mg，0.37 mmol）的1,4二噁烷（2 mL）溶液中加入
中間體 1102-3（111 mg，0.37 mmol）、銅粉（5 mg，0.07 mmol）、碘化亞銅（105 mg，0.55 mmol）和碳酸銫（360 mg，1.11 mmol），反應液在100℃下攪拌10小時。向反應液中加入水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（5 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（10 mL）和無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘留物經管柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 = 1/3）純化，得到黑色液體
中間體 1102-4（0.1 g, 0.20 mmol，產率55.29%）。
步驟 4 ：室溫下，將溶有
中間體 1102-4（100 mg，0.20 mmol）的三氟乙酸（2 mL）溶液在80℃下攪拌5小時。反應液減壓濃縮，殘留物以HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm, 流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：5-21%, 保留時間: 9 min)純化，得到白的固體
化合物 1102（13.23 mg, 0.03 mmol, 產率14.94%）。MS m/z (ESI): 435.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.35 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.14 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.90 – 4.85 (m, 4H), 4.84 – 4.81 (m, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 2H), 4.36 – 4.18 (m, 2H).
實例 32 ： 化合物 1090 的合成 步驟 1 ：向
中間體 1090-1（10 g，38.46 mmol）於的水（40 mL）和二噁烷（200 mL）溶液中加入乙烯三氟硼酸鉀（15 g，111.98 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（1.57 g，1.92 mmol）和碳酸鉀（16 g，115.77 mmol），混合物在100℃下攪拌18小時。待反應完成後，加入水（50 mL），用乙酸乙酯（200 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉上乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1：100至1：10）純化，得到白色固體
中間體 1090-2（7.6 g，36.68 mmol，95.39%）。
步驟 2 ：向
中間體 1090-2（8.5 g，41.03 mmol）於的水（150 mL）和四氫呋喃（300 mL）的溶液中加入鋨酸鉀二水合物（0.76g，2.05 mmol)、過碘酸鈉（35.10 g，164.10 mmol）。混合液在25℃下攪拌1小時。反應完成後，加入水（200 mL），用乙酸乙酯（400 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1：100至1：10）純化，得到白色固體
中間體 1090-3（5.8 g，27.73 mmol，67.59%）。
步驟 3 ：在-78℃下向
中間體 1090-3（5.8 g，27.73 mmol）的二氯甲烷（100 mL）溶液中加入DAST（15 mL，138.65 mmol），反應液從 -78℃下緩慢升至室溫後攪拌2小時。反應完成後，加入水（50 mL），用乙酸乙酯（100 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1：100至1：10）純化，得到白色固體
中間體 1090-4（6 g，1.51 mmol，5.46%）。
步驟 4 ：向
中間體 1090-4（6.1g，26.39 mmol）的乙醇（70 mL）和水（35 mL）溶液中，加入鐵粉（7.37 g，131.95 mmol）和氯化銨（7.06 g，131.95 mmol），反應液在80℃下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物趁熱通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。濾液減壓濃縮後用水（50 mL）稀釋混合物，用乙酸乙酯（100 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，得到粗
中間體 1090-5，直接用於下一步。
步驟 5 ：向
中間體 1090-5（4.8 g，23.86 mmol）的乙腈（100 mL）溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺（4.25 g，23.86 mmol），反應液在氮氣氛圍下於20℃攪拌1小時。反應完成後，反應液中加入水（30 mL），用乙酸乙酯（60 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚=1：100至1：5）純化，得到白色固體
中間體 1090-6（5.8 g，20.71 mmol，86.79%）。
步驟 6 ：向
中間體 1090-6（500 mg，1.79 mmol）的二噁烷（15 mL）溶液中，加入雙聯頻哪醇硼酸酯（545 mg，2.15 mmol）、醋酸鉀（525 mg，5.35 mmol）和Pd(dppf)Cl
2（145 mg，0.18 mmol）。混合物在100℃下攪拌1.5小時。反應完成後，將反應混合物趁熱通過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液減壓濃縮，得到粗
中間體 1090-7，直接用於下一步。
步驟 7 ：將
中間體 136-4（250 mg，1.03 mmol）和
中間體 1090-7（336 mg，1.03 mmol）於的水（1 mL）和二噁烷（10 mL）溶液中，加入四(三苯基膦)鈀(0)（115 mg，0.10 mmol）和碳酸鉀（426 mg，3.08 mmol），反應液在80℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應混合物趁熱通過矽藻土過濾，用甲醇/二氯甲烷洗滌。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1）純化，得到黑色固體
中間體 1090-8（600 mg，1.02 mmol，99.16%）。
步驟 8 ：向
中間體 1090-8（400 mg，0.68 mmol）的四氫呋喃（2 mL）、水（2mL）和甲醇（2 mL）溶液中，加入氫氧化鋰（90 mg，3.76 mmol），混合物在75℃下攪拌3小時。反應完成後，反應液用2M稀鹽酸調節pH至3。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層，然後將水層凍乾得到粗
中間體 1090-9，直接用於下一步。
步驟 9 ：向
中間體 1090-9（200 mg，0.23 mmol）的二甲基亞碸（1 mL）溶液中，加入
中間體 134-4（74 mg，0.32 mmol）、1-甲基咪唑（0.14 mL，1.71 mmol）和TCFH（90 mg，0.32 mmol），混合物在25℃下攪拌1小時。反應完成後，反應液過濾後以製備型HPLC（SunFire-C18-10µm-19*250mm，流速：25 mL/min，流動相：A：0.1% FA/H
2O B：ACN) 純化，得到白色固體
化合物 1090（46.3 mg，0.09 mmol，43.56%）。MS m/z (ESI): 492.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.54 – 7.21 (m, 2H), 7.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.37 (t,
J= 3.2 Hz, 2H), 5.02 (t,
J= 3.2 Hz, 2H), 4.94 – 4.79 (m, 2H), 4.50 – 4.22 (m, 4H).
實例 33 ： 化合物 194 的合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 194-1（137 mg，0.74 mmol）、二噁烷（3 mL）和水（0.3 mL）溶液中加入
中間體 194-2（213 mg，0.81mmol）、磷酸三鉀（312 mg，1.47 mmol）、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（70 mg，0.07 mmol）和XPhos Pd G3（70 mg，0.15 mmol），反應液100℃攪拌16小時。反應完成後，將反應液過濾。濾液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮。粗產物用二氯甲烷洗滌（10 mL），得到
中間體 194-3（80 mg，0.31 mmol，產率42.39%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 194-3（60 mg，0.23 mmol）的甲醇（3 mL）和水（1 mL）溶液中加入氫氧化鋰（27 mg，1.15 mmol），反應液在50℃氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液降至室溫後減壓濃縮，加入1M稀鹽酸調節pH到5。收集固體，乾燥後得到
中間體 194-4（40 mg，0.17 mmol，產率70.52%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 194-4（60 mg，0.25 mmol）、
中間體 134-4（57 mg，0.25 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（3mL）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺（90 mg，0.74 mmol）、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（122 mg，0.32 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-70%，滯留時間: 8.1 min）純化，得到
化合物 194（6.6 mg, 0.01 mmol, 產率5.88%）。MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.16 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.83 – 4.62 (m, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 5H).
實例 34 ： 化合物 195 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將溶有
中間體 137-4（95 mg, 0.41 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（173 mg, 0.62mmol)和N-甲基咪唑（203 mg, 2.47mmol）的乙腈（2 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 901-2（100 mg, 0.41mmol），混合液在室溫下攪拌16個小時。待反應完全，反應液用二甲亞碸（5 mL）稀釋後過濾，濾液以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 9.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 195（14.18 mg，0.06 mmol，產率14.94 %）。MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 2H), 7.73 – 7.66 (m, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.37 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 5.01 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.63 – 4.37 (m, 2H), 4.28 – 4.00 (m, 4H).
實例 35 ： 化合物 196 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，將溶有
中間體 1036-2（100 mg, 0.30 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（183 mg, 0.65 mmol）和N-甲基咪唑（178 mg, 2.17 mmol）的乙腈（1.5 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入
中間體 137-4（78 mg, 0.30 mmol），混合液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全，反應液用DMSO（5 mL）稀釋後過濾，濾餅用DMSO（2 mL）洗滌，濾液減壓濃縮，殘留物以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 196（21.85 mg, 0.05 mmol,15.34%）。MS m/z (ESI): 469.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.78 – 4.20 (m, 4H), 3.20 (s, 3H).
實例 36 ： 化合物 1100 的合成 步驟 1 ：在室溫下，向
中間體 77-2（58 mg, 0.10 mmol）的二噁烷（2 mL）溶液中加入化合物
中間體 1102-2（30 mg, 0.10 mmol）、碳酸銫（66 mg, 0.20 mmol）、N,N'-二甲基乙二胺（13 mg，0.15 mmol）、碘化亞銅（29 mg，0.15 mmol）和銅粉（8 mg，0.12 mmol）。反應液在100℃氮氣氛圍下攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 18/1）純化，得到黃色固體
中間體 1100-1(10.00 mg, 12.61 umol, 產率12.47% )。
實例 37 ： 化合物 1045 的合成 步驟 1 ：在0℃下，向
中間體 1045-1（1.0 g, 3.92 mmol） 和咪唑（590 mg, 8.63 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入叔丁基二甲基氯矽烷（710 mg, 4.71 mmol）。將混合液緩慢升到室溫後攪拌16個小時。待反應完全後，反應液用水（50 mL）稀釋並用二氯甲烷（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌， 無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/50）純化，得到無色油狀
中間體 1045-2（1.4 g, 3.79 mmol, 96.68% 產率）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍，-78℃下，向
中間體 1045-2（1.0 g, 2.71 mmol）的四氫呋喃（15 mL）溶液中加入正丁基鋰溶液（1.62 mL, 4.06 mmol）後攪拌0.5小時。向該溶液中加入
中間體 1045-3（0.70 g, 4.06 mmol）的四氫呋喃（7 mL）溶液後，混合液在室溫及氮氣氛圍下攪拌6個小時。 反應完全後，反應液用水（50 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌， 無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到無色油狀
中間體 1045-4（330 mg, 0.71 mmol, 產率26.40%）。
步驟 3 ：向
中間體 1045-4（330 mg, 0.71 mmol）的四氫呋喃（15 mL）溶液中加入鹽酸（7.15 mL, 7.15 mmol），混合溶液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，反應液用水（50 mL）稀釋並用乙酸乙酯（30 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到無色油狀
中間體 1045-5（200 mg, 0.58 mmol, 產率80.54%）。
步驟 4 ：向
中間體 1045-5（150 mg, 0.43 mmol）的四氫呋喃（6 mL）溶液中加入三乙胺（87.4 mg, 0.86 mmol）和甲磺醯氯（34.63 mg, 0.3 mmol），反應液在70℃下攪拌3小時。待反應完全，反應液用水（30 mL）稀釋並用乙酸乙酯（20 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌， 無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到無色油狀
中間體 1045-6（76 mg, 0.23 mmol, 53.44% 產率）。
步驟 5 ：向
中間體 1045-6（76 mg, 0.23 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL），反應液在室溫下攪拌30分鐘。待反應完全後，反應液減壓濃縮得到粗
中間體 1045-7（50 mg, crude）直接用於下一步反應。
步驟 6 ：向
中間體 1045-7（50 mg, 0.23 mmol）和
中間體 84-11（50 mg, 0.23 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入 N-甲基咪唑（151 mg, 1.83mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（128 mg, 0.46 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘留物用二甲基亞碸（3 mL）溶解後過濾，濾液以製備型HPLC（流動相：A: 0.1% FA；B: ACN, 梯度：16-56%，保留時間：9.2 min）純化，得到白色固體狀
化合物 1045（31.4 mg, 0.07 mmol, 產率31.74 %）。MS m/z (ESI): 453.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.80 – 4.45 (m, 4H), 4.43 (s, 3H).
實例 38 ： 化合物 1093 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及室溫下，向氫化鈉（2.23 g, 55.85 mmol，60%）的四氫呋喃（100 mL）溶液中加入
中間體 1093-1（8.6 mL, 111.70 mmol），然後在65℃下向反應液中緩慢滴加巴豆腈（11 mL, 134.45 mmol），反應繼續在65℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液降溫後用氫氧化鈉水溶液（50 mL, 2M）淬滅，用甲基叔丁基醚（50 mL）萃取，水相用濃鹽酸酸化至pH~1後繼續用二氯甲烷（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=10:1）純化，得到
中間體 1093-2（3.4 g, 27.17 mmol, 24.33%）為無色油狀物。
步驟 2 ：在-78℃下，向溶有
中間體 1093-2（3.5 g, 27.97 mmol）和二異丙基乙胺（9.27 mL, 55.94 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢滴加三氟甲磺酸酐（6.50 mL, 39.16 mmol）。反應溶液在-78℃下攪拌2小時。反應完全後，用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）淬滅並用二氯甲烷（50 mL）萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗
中間體 1093-3（7.0 g, 27.22 mmol, crude）為黑色固體，直接用於下一步。
步驟 3 ：將溶有
中間體 1093-3（200 mg, 0.78 mmol）、
中間體 194-2（646.54 mg, 2.33 mmol）、四(三苯基膦)鈀（89.9 mg, 0.08 mmol）、碳酸鉀（322.4 mg, 2.33 mmol）的1,4-二噁烷（10 mL）和水（1 mL）溶液，在氮氣氛圍90℃下攪拌18小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以管柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=2:1）純化，得到
中間體 1093-4（200 mg, 0.39 mmol, 49.79%）為黃色固體。
步驟 4 ：將溶有
中間體 1093-4（180 mg, 0.70 mmol）及氫氧化鋰（69 mg, 2.86 mmol）於的水（5 mL）、四氫呋喃（5 mL）和乙醇（5 mL）混合溶液在75℃下攪拌3小時。反應完全後，反應液用鹽酸（2.8 mL, 1M）淬滅並過濾，濾餅在真空下乾燥得到
中間體 1093-5（80 mg, 0.33 mmol, 47.00%）為黃色固體。
步驟 5 ：向溶有
中間體 1093-5（70 mg, 0.29 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（120 mg, 0.43 mmol）和N-甲基咪唑（0.11 mL, 1.43 mmol）的乙腈（7 mL）溶液中加入化合物
中間體 134-4（120 mg, 0.52 mmol）。反應溶液在25℃下攪拌1小時。反應完全後，反應液濃縮並用二甲基亞碸（3 mL）稀釋。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；）純化，得到
化合物 1093（16.98 mg, 0.04 mmol, 12.46%）為白色固體。MS m/z (ESI): 455.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
6)
dδ 7.88 – 7.79 (m, 3H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 1H), 7.16 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.47 – 5.25 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.66 (br s, 2H), 4.35 – 4.27 (m, 2H), 1.41 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實例 39 ： 化合物 202 的合成 步驟 1 ：向溶有
中間體 1038-2（50 mg, 0.22 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（75 mg, 0.27 mmol）和N-甲基咪唑（0.04 mL, 0.53 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入
中間體 137-4（50 mg, 0.18 mmol）。反應液在25℃下繼續攪拌2小時。反應完全後，將反應液濃縮並用二甲基亞碸（3 mL）稀釋。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 202（13.02 mg, 0.03 mmol, 14.91%）為白色固體。MS m/z (ESI): 497.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.97 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.59 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.38 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 5.02 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.73 – 4.69 (m, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 2H), 4.36 – 4.23 (m, 2H), 1.42 (d,
J= 6.8 Hz, 6H).
實例 40 ： 化合物 203 的合成 步驟 1 ：向
中間體 203-1（180 mg，0.39 mmol）的二噁烷（2 mL）溶液中加入亞鐵氰化鉀（145 mg，0.39 mmol）、醋酸鉀（95 mg，0.97 mmol）、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（32 mg，0.08 mmol）和甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（46 mg，0.06 mmol），反應液在100℃下攪拌18小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1）純化，得到
中間體 203-2（100 mg，0.37 mmol，95.83%），為白色固體。
步驟 2 ：向
中間體 203-2（80 mg，0.30 mmol）的四氫呋喃（2 mL）、水（2 mL）和甲醇（2 mL）的混合溶液中加入氫氧化鋰（45 mg，1.88 mmol），反應液在75℃下攪拌3小時。反應完全後，用稀鹽酸（2M）將反應液pH調整至3。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層，然後對水層進行凍乾，得到粗產品
中間體 203-3，直接用於下一步。
步驟 3 ：向
中間體 203-3（90 mg，0.09 mmol）的二甲基亞碸（1 mL）溶液中加入
中間體 134-4（30 mg，0.13 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（37.10 mg，0.13 mmol）和N-甲基咪唑（43 mg，0.53 mmol），反應液在25℃下攪拌1小時。反應完全後，粗產物以製備型HPLC（SunFire-C18-10µm-19*250mm，流速：25 mL/min，流動相：A：0.1% FA/H
2O B：ACN) 純化，得到
化合物 203（5.38 mg，0.01 mmol，11.91%），性狀為淡黃色固體。MS m/z (ESI): 467.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.03 (s, 1H), δ 7.94 – 7.79 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 1H), 7.20 – 7.07 (m, 3H), 5.44 – 5.35 (m, 2H), 5.03 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), δ 4.94 – 4.80 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (dd,
J= 10.4, 49.2 Hz, 2H).
實例 41 ： 化合物 204 的合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 204-1（500 mg，2.04 mmol）的二噁烷（5 mL）和水（0.5 mL）溶液中加入
中間體 204-2（380 mg，2.04 mmol）、四(三苯基膦)鈀（236 mg，0.2 mmol）和碳酸鉀（0.56 g，4.08 mmol）。反應液在氮氣氛圍及100℃下攪拌10小時。將反應液降至室溫後有固體析出。將混合液過濾，濾餅用水（10 mL）洗滌並乾燥，得到
中間體 204-3（200 mg，0.89 mmol，產率43.72%）。
步驟 2 ：室溫下，將溶有
中間體 204-3（200 mg，0.89 mmol）和氫氧化鈉（143 mg，3.57 mmol）的水（2 mL）溶液在85
oC下攪拌10小時。將反應液降至室溫，加入稀鹽酸（1M）調節pH到3，有固體生成。將混合液過濾，濾餅乾燥得到粗
中間體 204-4（150 mg，0.62 mmol，69.14% 產率），直接使用於下一步。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 204-4（100 mg，0.41 mmol）和
中間體 134-4（94 mg，0.41 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（172 mg，0.61 mmol）和N-甲基咪唑（236 mg，2.87 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時後加入水(10 mL）萃滅，用乙酸乙酯（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（10 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM FA；B: ACN, 梯度：10-60%, 滯留時間: 10 min）純化，得到
化合物 204（2.36 mg, 0.01mmol, 1.26% 產率）。MS m/z (ESI): 454.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.31 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.94 – 4.86 (m, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.42 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 10.0 Hz, 1H).
實例 42 ： 化合物 205 的合成 室溫下，向
中間體 1102-2（100 mg，0.33 mmol）的1,4-二噁烷（2 mL）溶液中加入
中間體 144-4（84 mg，0.33 mmol）、銅粉（4.0 mg，0.06 mmol）、碘化亞銅（90 mg，0.06 mmol）和碳酸銫（311 mg，0.96 mmol）。用氮氣置換體系3次後，反應液在100℃攪拌10小時。向反應液中加入水（10 mL）後用乙酸乙酯（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮。殘留物以製備型HPLC(Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm, 流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：5-85%, 滯留時間: 7 min)純化，得到
化合物 205（18.27 mg, 0.04 mmol, 11.61% 產率）。MS m/z (ESI): 472.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
6) δ
d10.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d,
J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.86 – 4.75 (m, 2H), 4.49 – 4.42 (m, 2H), 4.39 – 4.22 (m, 2H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 2.22 – 2.15 (m, 2H).
實例 43 ： 化合物 1088 的合成 步驟 1 ：在0℃和氮氣氛圍下，向丙腈 (7.9 mL，112 mmol) 的 DMSO (80 mL)溶液中加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液 (112 mL，112 mmol，1.0 M)。將反應液攪拌15分鐘後，加入
中間體 1088-1(10.0g，55.8mmol)，然後加熱至50℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(400mL)稀釋並以乙酸乙酯(800mL)萃取。使用1.5M HCl溶液將水層的pH值調至接近6.5。過濾所得固體，用水(1000mL)洗滌，然後用丙酮(1000mL)洗滌，並在真空下乾燥。將固體在MTBE(1000mL)中攪拌12h，過濾，並真空乾燥，得到棕色固體
中間體 1088-2(4.6g，22.8mmol，40.8％產率)。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，將
中間體 134-4（50 mg, 0.25 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（104 mg, 0.37 mmol）和N-甲基咪唑（99.65 μL, 1.25 mmol）的乙腈（3 mL）溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後向反應液中加入化合物
中間體 1088-2（57 mg, 0.25 mmol）。混合液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全，反應液用DMSO（5 mL）稀釋後過濾，固體用DMSO（2 mL）洗滌。濾液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（waters-xbridge-C18-10um-19*250mm, 流動相: 0.1% NH
4HCO
3/H
2O B:CH
3CN, 梯度: 55% B - 85% B, Ret 8.5 min）純化，得到白色固體
化合物 1088（16 mg, 0.03 mmol, 15.64%）。MS m/z (ESI): 413.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.00 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.75 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (d,
J= 44.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
實例 44 ： 化合物 208 的合成 將
中間體 95-4（80 mg, 0.35 mmol）、
中間體 1102-2（104 mg, 0.35 mmol)、銅粉（26 mg, 0.42 mmol）、碘化亞銅（99 mg, 0.52 mmol）、碳酸銫（227 mg, 0.70 mmol）和(1R,2R)-N,N-二甲基-1,2-二氨基環己烷（99 mg, 0.70 mmol）的1,4-二噁烷（1.5 mL）混合液用氮氣置換3次後，在封管中加熱到95℃並攪拌16小時。待反應冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC（流動相：A: 10mM NH4HCO3；B: ACN, 梯度：40-50%，保留時間：8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 208（1.87 mg, 0.004 mmol, 1.2 %產率）。MS m/z (ESI): 450.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.33 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.87 – 4.74 (m, 2H), 4.41 – 4.18 (m, 2H).
實例 45 ： 化合物 209 的合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 204-1（200 mg, 0.82 mmol）
、中間體 1093-3（630 mg, 2.45 mmol）
、碳酸鉀（340 mg, 2.46 mmol）和四三苯基磷鈀（94 mg, 0.08 mmol）溶於於水（1 mL）和1,4-二噁烷（10 mL）的混合溶液中。反應液在90℃氮氣氛圍下攪拌18小時。反應完全後，將反應液過濾並濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=1:1）純化，得到
中間體 209-1（200 mg, 0.44 mmol, 54.17%）為黃色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 209-1（300 mg, 1.33 mmol）和氫氧化鈉（320 mg, 8.00 mmol）的水（10 mL）溶液在85℃下攪拌18小時。反應完全後，將反應液過濾。水相用鹽酸（1M）酸化至pH=4，再次過濾。濾餅用水（10 mL）洗滌並真空乾燥，得到
中間體 209-2（84 mg, 0.34 mmol, 25.83%）為黃色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 209-2(100 mg, 0.41 mmol）
、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（172 mg, 0.61 mmol）和N-甲基咪唑（0.10 mL, 1.22 mmol）的二甲基甲醯胺（3 mL）溶液在25℃下攪拌10分鐘後，加入
中間體 134-4（200 mg, 0.87 mmol）繼續攪拌2小時。反應完全後，將反應液過濾。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 甲酸/水 B: 乙腈；流速: 25；）純化，得到
化合物 209（1.56 mg, 0.00 mmol, 0.80%）為白色固體。MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.52 – 5.32 (m, 3H), 5.00 – 4.80 (m, 4H), 4.41 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 1.43 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實例 46 ： 化合物 210 的合成 步驟 1 ：向
中間體 210-1（400 mg，2.33 mmol）的水（2mL）和二噁烷（20 mL）溶液中，加入
中間體 194-2（2500 mg，2.71 mmol）、XPhos Pd G3 （195 mg，0.23 mmol）、XPhos（165 mg，0.35 mmol）和磷酸鉀（1480 mg，6.97 mmol）。反應液在100℃下攪拌18小時。反應完全後，將反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1）純化，得到
中間體 210-2（900 mg，1.86 mmol，79.88%） ，性狀為黑色固體。
步驟 2 ：向
中間體 210-2（800 mg，1.65 mmol）的四氫呋喃（4 mL）、水（45 mL）和甲醇（4 mL）溶液中，加入氫氧化鋰（400 mg，9.53 mmol）。混合物在75℃下攪拌3小時。反應完全後，用稀鹽酸（2M）將反應液pH調整至3。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層，然後對水層進行凍乾，以得到粗產物
中間體 210-3，直接用於下一步。
步驟 3 ：向
中間體 210-3（500 mg，0.44 mmol）的二甲基亞碸（2 mL）溶液中，加入
中間體 134-4（150 mg，0.65 mmol）、TCFH（184 mg，0.66 mmol）和1-甲基咪唑（210.00 μL，2.63 mmol）。混合溶液在25℃下攪拌1小時。反應完全後，將混合物過濾，再以HPLC（SunFire-C18-10µm-19*250mm，流速：25 mL/min，流動相：A：10 mM NH
4HCO
3/ H
2O B：ACN) 純化，得到白色固體
化合物 210（2.1 mg，0.00 mmol，1.09%）。MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.50 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.77 – 4.70 (m, 2H), 4.41 – 4.31 (m, 2H).
實例 47 ： 化合物 211 的合成 步驟 1 ：室溫下，向入
中間體 211-1（25.0 g，99.42 mmol）的甲醇（250 mL）和水（25 mL）溶液中，加入氯化銨（53.2 g，994.19 mmol）和鐵粉（27.3 g，55.84 mmol）。混合溶液用氮氣置換3次後，在80℃下攪拌5小時。反應液過濾，濾液中加入水（200 mL），用乙酸乙酯萃取（150 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（200 mL），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到白色固體狀
中間體 211-2（20.1 g, 90.75 mmol, 產率91.28%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 211-2（19.0 g，85.79 mmol），的氯仿（250 mL）溶液中，在攪拌下加入醋酸鉀（8.4 g，85.79 mmol）和醋酸酐 （13.1 g，128.68 mmol）。反應液用氮氣置換3次後在65℃攪拌2小時。將反應液降溫至0℃，加入亞硝酸異戊酯（10.05 g，85.79 mmol）和1,4,7,10,13,16-六氧環十八烷（2.72 g，10.29 mmol）後，在65℃下攪拌18小時。將反應液泠卻至室溫，加入碳酸氫鈉飽和水溶液調節pH到7，用二氯甲烷萃取（150 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（200 mL）洗滌後用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）純化，得到黃色固體狀化合物，用（石油醚/二氯甲烷 = 15/1, 200 mL）洗滌，得到白色固體狀
中間體 211-3（14.0 g, 60.22 mmol, 產率70.20 %）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 211-3（300 mg，1.29 mmol）和
中間體 211-4（434 mg，1.94 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（7 mL）溶液中，加入碘化鈉（193 mg，1.29 mmol） 和碳酸鉀（445 mg，3.23 mmol）。混合溶液在80℃下攪拌3小時。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（15 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥過濾，並濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到白色固體狀
中間體 211-5（150 mg, 0.40 mmol, 產率30.94 %）。
步驟 4 ：在室溫下，將
中間體 211-5（150 mg, 0.40 mmol）加入氯化氫和1,4二噁烷溶液（4.0 M，5mL）中。反應液在室溫下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，加水稀釋後，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH = 8，然後用乙酸乙酯萃取（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，得到黃色固體狀
中間體 211-6（130 mg, 0.47 mmol,），直接用於下一步。
步驟 5 ：室溫下，向
中間體 211-6（130 mg, 0.47 mmol）的二甲基亞碸（5 mL）溶液中，加入碳酸鉀（195 mg，1.41 mmol）。反應液經氮氣置換3次後，在120℃下攪拌16小時。加水（20 mL）至反應液中，用乙酸乙酯萃取（10 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到白色固體狀
中間體 211-7（60 mg, 0.25 mmol, 產率 53.19%）。
步驟 6 ：室溫下，將
中間體 211-7（60 mg, 0.25 mmol）、
中間體 1102-2（90 mg, 0.30 mmol）、銅粉（19 mg, 0.30 mmol）、碘化亞銅（95 mg, 0.50 mmol）、碳酸銫（245 mg, 0.75 mmol）和N,N'-二甲基乙二胺（44 mg, 0.50mmol）的1,4-二噁烷（3 mL）混合物在90℃和氮氣氛圍下攪拌16小時。反應液通過矽藻土過濾，濾液以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：40-50%，保留時間: 8.5 min）純化，得到白色固體狀
化合物 211（1.79 mg, 0.004 mmol, 1.55% 產率）。MS m/z (ESI): 459.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.89 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.86 – 4.77 (m, 2H), 4.41 – 4.34 (m, 3H), 4.26 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H).
實例 48 ： 化合物 919 的合成 步驟 1 ：在-78℃及氮氣氛圍下，向
中間體 919-1（25 g, 114 mmol）和
中間體 123-1a（36.5 g，1.71 mol）的THF（500 mL）溶液中滴加KMHDMS（342 mL）。反應混合物在-78℃下反應1小時後，加熱至室溫反應2 h。反應用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用飽和食鹽水（1000 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮後，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到粗產物，再經反相柱層析法（乙腈/水(三氟乙酸 0.1%) = 35%）純化，得到黃色固體
中間體 919-2（1.1 g，2.65 mmol，產率2.33%）。
步驟 2 ：在0℃及氮氣氛圍下，向
中間體 919-2（110 mg，2.65 mmol）、CaCl
2（552 mg，10.6 mmol）的THF（10 mL）/EtOH( 5mL )溶液中，分批次加入硼氫化鈉（261 mg，7.95 mmol）。反應混合物在 0℃下攪拌0.5小時，然後加熱至室溫下攪拌2 h。將反應用水淬滅，並用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（70 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 4/1）純化，得到白色固體
中間體 919-3（495 mg，1.28 mmol，產率48.03%）。
步驟 3 ：在氫氣氛圍下，向
中間體 919-3（495 mg，1.28 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入10% Pd/C（50 mg）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物過濾濃縮得到白色油狀
中間體 919-4（440 mg，1.25 mmol，產率97.46%）。
步驟 4 ：向
中間體 919-4（440 mg, 1.25 mmol）和CuI（481 mg，2.50 mmol）的MeCN（20 mL）溶液中滴加亞硝酸異戊酯（177 mg，1.51 mmol）。反應混合物在室溫下反應0.5小時，然後加熱至80℃反應16小時。反應液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到無色油狀
中間體 919-5（230 mg，0.68 mmol，產率53.68%）。
步驟 5 ：向
中間體 919-5（495 mg，1.28 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入HCl和1,4-二噁烷（3 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物濃縮得到白色固體
中間體 919-6（150 mg，0.63 mmol，產率92.50%）。
步驟 6 ：向
中間體 919-6（70 mg, 0.29 mmol）和
中間體 84-11（84 mg，0.35 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入TCFH（121 mg，0.43 mmol）和N-甲基咪唑（59 mg，0.72 mmol）。反應混合物在室溫下反應16小時。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，再以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%NH
3H:O)];B% 10%-10%,10min）純化，得到
化合物 919（27.28 mg，0.06 mmol，產率20.37%）。MS m/z (ESI): 464.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 – 8.51 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 – 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 – 7.59 (m, 1H), 7.57 – 7.53 (m, 1H), 7.32 – 7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.75 (brs, 2H), 4.42 (s, 4H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H).
實例 49 ： 化合物 213 的合成 步驟 1 ：向溶有
中間體 213-1(48 mg, 0.15 mmol)和三乙胺(0.06 mL, 0.44 mmol)的二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，加入碘甲烷(0.05 mL, 0.73 mmol)。反應液在 50℃下攪拌3小時。反應完全後，反應液加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（50mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=6:1）純化，得到白色固體狀
化合物5 (60 mg, 0.15 mmol, 產率100.70%)。
步驟 2 ：將溶有
中間體 213-2(60 mg, 0.18 mmol)的二氯甲烷(5 mL)和三氟乙酸(1 mL)溶液在25℃下攪拌2小時。使用TLC(二氯甲烷:甲醇=20:1)以確定反應是否完全且有一個新點出現在平板上。反應液濃縮得到粗產物
中間體 213-3(60 mg, 0.17 mmol, 96.10%)為紅色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 84-11(40 mg, 0.17 mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(70 mg, 0.25 mmol)和N-甲基咪唑(0.05 mL, 0.66 mmol)的二甲基亞碸(1 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘後，加入
中間體 213-3(40.00 mg, 0.17 mmol)。反應混合物在25℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應液過濾，粗產物經HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 213(10.68 mg, 0.02 mmol, 13.86%)為白色固體。MS m/z (ESI): = 467.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.27 (d,
J= 29.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
實例 50 ： 化合物 1041 的合成 步驟 1 ：在0℃下，向溶有
中間體 123-3(780 mg, 2.28 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.5N, 0.91 mL, 2.28 mmol)。反應液在0℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液用十水合硫酸鈉淬滅並過濾。有機層濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=5:1）純化，得到
中間體 213-1(140 mg, 0.43 mmol, 產率18.71%)為白色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 213-1(120 mg, 0.37 mmol)的二氯甲烷(5 mL)和三氟乙酸(1 mL)溶液在25℃下攪拌2小時。使用TLC(二氯甲烷:甲醇=20:1) 確定反應是否完全且在板上有一個新點生成。反應液濃縮，得到粗產物
中間體 1041-1(80 mg, 0.35 mmol, 產率 95.91%)為紅色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 84-11(100 mg, 0.41 mmol) 、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (170 mg, 0.61 mmol)和N-甲基咪唑 (0.16 mL, 2.06 mmol) 的二甲基亞碸 (1 mL) 溶液在25℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 1041-1(100 mg, 0.44 mmol)。反應混合物在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮後，溶於二甲基亞碸 (3 mL)中。粗產物以HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25)純化，得到
化合物 1041(34.1 mg, 0.07 mmol, 產率18.12%)為白色固體。MS m/z (ESI): = 453.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (dd,
J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.96 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.82 (d,
J= 1.7 Hz, 2H).
實例 51 ： 化合物 215 的合成 步驟 1 ：向
中間體 215-1（2 g, 7.49 mmol）和
中間體 215-1a（1.81 g，11.23 mmol）的1,4-二噁烷（40 mL）和水（10 ml）溶液中，加入碳酸銫（4.88 g, 14.98 mmol）和Pd(dppf)Cl
2（0.55 g, 0.75 mmol），反應混合物在100℃及氮氣氛圍下反應3小時。反應溶液用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到黃色固體
中間體 215-2（1.1 g，4.97 mmol，產率66.41%）。
步驟 2 ：在-78℃及氮氣氛圍下，向
中間體 215-2（1 g, 2.4 mmol) 和
中間體 123-1a（1.03 g，4.8 mmol） 的THF（50 mL）溶液中滴加KMHDMS（7.2 mL）。反應混合物在-78℃下反應1小時後，升至室溫再反應2小時。反應用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（1000 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（SiO
2，PE/EA=3/1）純化，得到粗產物，再以液相管柱層析法（MeCN/H
2O(TFA 0.1%)=35%）純化，得到黃色固體
中間體 215-3（143 mg，0.36 mmol，產率15.0%）。
步驟 3 ：在0℃及氮氣氛圍下，向
中間體 215-3（890 mg，2.14 mmol）及CaCl
2（948.75 mg，8.55 mmol）的THF（10 mL）/EtOH( 5ml )溶液中，分批次加入硼氫化鈉（242.55 mg，6.41 mmol）。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時後升至室溫再攪拌2小時。將反應用水淬滅，並用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（70 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以管柱層析法（PE/EA = 1/4）純化，得到白色固體
中間體 215-4（440 mg，1.13 mmol，產率53.0%）。
步驟 4 ：在氫氣氛圍下，向
中間體 215-4（440 mg，1.13 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入Pd/C（50 mg），反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物過濾濃縮得到白色油狀
中間體 215-5（348 mg，0.97 mmol，產率86.0%）。
步驟 5 ：向
中間體 215-5(348 mg, 0.97 mmol) 和CuI（361 mg，1.9 mmol） 的MeCN（20 mL）溶液中滴加亞硝酸異戊酯（133 mg，1.14 mmol）。反應混合物在室溫下反應0.5小時，升至80℃再反應16 h。反應溶液用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（SiO
2，PE/EA=1/1）純化，得到得到無色油狀
中間體 215-6（110 mg，0.32 mmol，產率33.97%）。
步驟 6 ：向
中間體 215-6（110 mg，0.32 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入HCl的1,4-二噁烷（3 mg）溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮得到白色固體
中間體 215-7（70 mg，0.29 mmol，產率90.62%）。
步驟 7 ：向
中間體 215-7( 70 mg, 0.29 mmol ) 和
中間體 84-11（84 mg，0.29 mmol） 的DMF（2 mL）溶液中加入TCFH（121 mg，0.43 mmol）和N-甲基咪唑（59 mg，0.72 mmol）。反應混合物在室溫下反應16溶液。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，粗產物通過製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，再以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%NH
3H:O)];B% 10%-10%,10min）純化，得到
化合物 215（6.5 mg，0.01 mmol，產率4.81%）。MS m/z (ESI): 466.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 3H), 7.02 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (d,
J= 15.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.33 (d,
J= 33.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
實例 52 ： 化合物 216 的合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍及-78℃下，向
中間體 216-1（20.0 g, 109.76 mmol）和
中間體 216-2（19.4 g, 110 mmol)的四氫呋喃（100 mL）溶液中滴加雙(三甲基矽烷基)氨基鉀（1.0 M, 165 mL, 165 mmol）。滴加完畢後，將混合液在-78℃攪拌2個小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨（100 mL）淬滅，加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 m L）萃取。有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌， 無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到黃色油狀
中間體 216-3（3.22 g, 9.49 mmol, 8.65% 產率）。
步驟 2 ：在氮氣氛圍及-78℃下，向
中間體 216-3（3.22 g, 9.49 mmol）的甲苯溶液（20 mL）中加入二異丁基氫化鋁溶液（1.0 M, 28 mL, 28 mmol）。反應混合物在-78℃下攪拌2個小時。反應完全後，反應液用甲醇（20 mL）淬滅並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（甲醇/二氯甲烷 = 1/10）純化，得到黃色固體
中間體 216-4（1.5 g, 4.38 mmol, 產率46.18%）。
步驟 3 ：在0℃下，向
中間體 216-4（1.5 g, 4.38 mmol）的甲醇 (20 mL）溶液中加入硼氫化鈉（0.25 g, 6.57 mmol），反應混合物在室溫下攪拌1個小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨（50 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（30 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌， 用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮， 粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到黃色油狀
中間體 216-5（150 mg, 0.44 mmol, 產率9.94%）。
步驟 4 ：向
中間體 216-5（150 mg, 0.44 mmol）的甲醇（1.5 mL）、四氫呋喃（1.5 mL）和水（1.5 mL）溶液中加入氯化銨（235 mg, 4.4 mmol）和鐵粉（123 mg, 2.2 mmol）。反應混合物在80℃下攪拌1小時。待反應完全，反應液過濾。濾液用水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（甲醇/二氯甲烷 = 1/10）純化，得到白色固體
中間體 216-6（140 mg, 0.23 mmol, 產率100%）。
步驟 5 ：在0℃下，向
中間體 216-6（140 mg, 0.23 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入碘化亞銅（170 mg, 0.89 mmol）和亞硝酸異戊酯（62 mg, 0.53 mmol）。反應液在0℃下攪拌1個小時後，將反應液升溫至80℃再攪拌攪拌2個小時。待反應完全後，反應液過濾。濾液減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚 = 1/3）純化，得到淡黃色油狀
中間體 216-7（17 mg, 0.06 mmol, 產率12.84%）。
步驟 6 ：向
中間體 216-7（17 mg, 0.06 mmol）的二氯甲烷（3 mL)溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌30分鐘。待反應完全後， 反應液減壓濃縮得到粗產物
中間體 216-8（10 mg, crude），不需進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟 7 ：向
中間體 216-8（10 mg, 0.05 mmol）和
中間體 84-11（13 mg, 0.06 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中加入 N-甲基咪唑（25 mg, 0.3 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 （21 mg, 0.08 mmol）。反應混合液在室溫下攪拌1小時。待反應完全後，反應液過濾。濾液以製備型HPLC（流動相：A: 0.1% FA；B: ACN, 梯度：16-56%， 保留時間：9.2 min）純化，得到白色固體狀
化合物 216（13.53 mg, 0.03 mmol, 產率63.31 %）。MS m/z (ESI): 422.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.51 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 0.6H), 7.93 – 7.74 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.20 (m, 2H), 7.01 – 6.97 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.70 (brs, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.38 – 4.30 (m, 2H).
實例 53 ： 化合物 217 的合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 217-1(50 mg, 0.19 mmol) 、2- (7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯("HATU") (110 mg, 0.29 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL, 0.94 mmol)的二甲基甲醯胺(“DMF”) (1.5 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘後，加入化合物
中間體 1038-2(100 mg, 0.35 mmol)至溶液中，並在25℃下繼續攪拌2小時。反應完全後，將反應液過濾。粗產物經高壓液相質譜法分離(Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；)得到
化合物 217(35.35 mg, 0.07 mmol, 34.78%)為白色固體。MS m/z (ESI): = 530.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.89 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.36 (q,
J= 3.2 Hz, 2H), 5.00 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.54 (p,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.23 (m, 2H), 4.22 – 4.10 (m, 2H), 1.41 (d,
J= 6.8 Hz, 6H).
中間體 217-1 的合成 步驟 1 ：向
中間體 217-2（3.00 g，11.34 mmol）的二噁烷（60 mL）溶液中，加入雙聯頻哪醇硼酸酯（3.46 g，13.61 mmol）、醋酸鉀（3.34 g、34.03 mmol）和Pd（dppf）Cl
2（0.5 g，0.68 mmol）。混合液在100℃下攪拌2小時。反應完成後，將反應溶液趁熱通過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下除去溶劑，得到粗產物
中間體 217-3，直接用於下一步。
步驟 2 ：向
中間體 217-4（1g，4.11 mmol) 的二噁烷（60 mL）和水（4 mL）溶液中加入
中間體 217-3（1.92 g，6.1.17 mmol、四三苯基膦鈀（0.48 g，0.41 mmol）和碳酸鉀（1.71 g，12.34 mmol）。混合液在80℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液趁熱通過矽藻土過濾，用甲醇及二氯甲烷洗滌。濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1）純化，得到
中間體 203-1（1.1 g，3.95 mmol，產率95.98%），為黑色固體。
步驟 3 ：向
中間體 203-1（550 mg，1.97 mmol）的四氫呋喃（5m mL）、水（5mL）和甲醇（5 mL）的混合溶液中，加入氫氧化鋰（350 mg，15.87 mmol）。混合液在75℃下攪拌3小時。反應完成後，將反應液用稀鹽酸（2M）調節至pH至3。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層，然後將水層凍乾，得到粗產物
中間體 217-1，直接用於後續合成步驟。
實例 54 ： 化合物 218 的合成 向
中間體 1045-7（30 mg, 0.13 mmol）和
中間體 137-4（30 mg, 0.13 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入 HATU（74 mg, 0.2 mmol）和DIPEA （34 mg, 0.26 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘留物用二甲基亞碸（3 mL） 溶解後過濾，濾液以製備型HPLC（流動相：A: 0.1% NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：16-56%， 保留時間：9.2 min）純化，得到白色固體狀
化合物 218（6.58 mg, 0.01 mmol, 產率11.44 %）。MS m/z (ESI): 442.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.96 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.59 – 7.54 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.42 – 5.34 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.08 – 4.97 (m, 2H), 4.82 – 4.31 (m, 4H).
實例 55 ： 化合物 219 的合成 向
中間體 162-5（30 mg, 0.13 mmol）和
中間體 134-4（28 mg, 0.13 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中加入HATU（74 mg, 0.2 mmol）和DIPEA（34 mg, 0.26 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮。粗產物用二甲基亞碸（3 mL）溶解後過濾。濾液以製備型HPLC（流動相：A: 0.1% NH
4HCO
3；B: ACN, 梯度：16-56%， 保留時間：9.1 min）純化，得到白色固體狀
化合物 219（18.19 mg, 0.04 mmol, 30.48 % 產率）。MS m/z (ESI): 460.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.84 – 7.80 (m, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 5.45 – 5.41 (m, 2H), 5.24 – 5.16 (m, 2H), 5.12 – 5.08 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.52 – 4.49 (m, 2H), 4.45 (s, 1H).
實例 56 ： 化合物 220 的合成 室溫下，向
中間體 162-5（50 mg, 0.20 mmol）和化合物
中間體 901-2（63 mg, 0.26 mmol）的二甲基亞碸（2 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（82 mg，1.01 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（113 mg，0.40 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-70%，保留時間: 8.1 min）純化，得到化合物
化合物 220（12 mg, 0.03 mmol, 產率12.58%）。MS m/z (ESI): 473.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.73 – 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 5.39 - 5.38 (m, 2H), 5.02 - 5.01 (m, 2H), 4.80 - 4.79 (m, 2H), 4.21 – 4.05 (m, 6H).
實例 57 ： 化合物 221 的合成 將溶有
中間體 162-5(50 mg, 0.20 mmol)、HATU (120 mg, 0.32 mmol) 、二異丙基乙胺(0.18 mL, 1.01 mmol)的二甲基甲醯胺(1 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘。加入
中間體 1038-2(100 mg, 0.35 mmol)，反應液繼續在25℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應液過濾，並用HPLC-MS (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 甲酸/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 221(10 mg, 0.02 mmol, 9.58%)為白色固體。MS m/z (ESI): 515.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.91 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.37 (d,
J= 4.2 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.39 – 4.22 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 6.8 Hz, 6H).
實例 58 ： 化合物 222 的合成 步驟 1 ：向
中間物 222-1（8.50 g，28.70 mmol）於的水（30 mL)、甲醇（30 mL）和四氫呋喃（30 mL）溶液中加入氫氧化鋰（4 g，95.33 mmol）。反應混合物在75℃下攪拌18小時。反應完成後，用稀鹽酸（2 M）調節反應液的pH＝3，在反應液中形成固體。過濾溶液，濾餅用100 mL的水洗滌，真空乾燥，得到粗
化合物 222-2 ，直接用於下一步。
步驟 2 ：將溶有
中間體 222-2（8 g，29.84 mmol）和CDI（9.68 g，59.69 mmol）的N,N二甲基甲醯胺（100 mL）溶液，在65
oC下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入到0℃的氨水（1500 mL，33% 純度）中。將混合物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應液真空濃縮並過濾。用200 mL水洗滌濾餅，真空乾燥，得到
中間體 222-3。
步驟 3 ：向
中間體 222-3（8 g，29.95 mmol）的N,N二甲基甲醯胺（100 mL）溶液中加入三聚氯氰（3.3 g，17.90 mmol）。混合液在65℃下攪拌18小時。反應完成後，加入水（50 mL）。用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液調整到pH＝9後過濾。用水（200 mL）洗滌濾餅，真空乾燥，得到
中間體 222-4。
步驟 4 ：將溶有
中間體 222-4（7.5 g，30.11 mmol）的氧氯化磷（70 mL）溶液在100℃下攪拌18小時。反應完成，將反應液真空濃縮後，加水（100 mL）。用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整到9後，用乙酸乙酯（100 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。以管柱層析法（乙酸乙酯： 石油醚=1/100至1/10）純化，得到白色固體
中間體 222-5（7.5 g，28.04 mmol，93.11%）。
步驟 5 ：向
中間體 222-5（6.5 g，24.30 mmol）的乙醇（65 mL）溶液中加入水合肼（52 mL）。混合物在80℃下攪拌0.5小時。反應完成後，過濾反應液，得到白色固體
中間體 222-6（5.00 g，19.00 mmol，78.21%）。
步驟 6 ：向
中間體 222-6（50 mg，0.19 mmol）的二甲基亞碸（2 mL）溶液中加入
中間體 134-4（65 mg，0.28 mmol）、三乙胺（80 μL，0.58 mmol）和Pd（dppf）Cl
2二氯甲烷錯合物（16 mg，0.02 mmol）。混合物在100℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應液過濾。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-70%，保留時間: 8.1 min）純化，得到
化合物 222（10.9 mg，0.02 mmol，11.82%），為黃色固體。MS m/z (ESI) = 439.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.62 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd,
J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 7.17 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.89 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 4.75 (d,
J= 17.4 Hz, 2H), 4.49 – 4.27 (m, 2H).
實例 59 ： 化合物 223 的合成 步驟 1 ：向
化合物 223-1（2 g, 5.77 mmol）和溴化亞銅（1.7 g, 11.85 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入亞硝酸叔丁酯（1.1 mL, 9.17 mmol）。反應液在80℃下攪拌4小時。反應液經水（100 mL）和氨水（2 mL）稀釋後，用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（四氫呋喃：石油醚 = 0-10%）純化，得到淡黃色膠狀
中間體 223-2（1.28 g, 2.03 mmol, 35.11%, 65% purity）。
步驟 2 ：向
中間體 223-2（1 g, 2.44 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑（1.1 g, 2.59 mmol）。反應液在25℃下攪拌12小時。將反應液加水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡黃色固體
中間體 223-3（1.59 g, 2.45 mmol, 100.66%），直接用於下一步。
步驟 3 ：向甲基三苯基溴化膦（4 g，11.20 mmol）的四氫呋喃（15 mL）溶液中加入氫化鈉（0.43 g，10.80 mmol，60% purity）。反應液在20℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 223-3（1.59 g，2.45 mmol）。反應液在在60℃下攪拌6小時，用飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅後，用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚 = 0-5%）純化，得到淡黃色油狀
中間體 223-4（500 mg，1.23 mmol，50.16%）。
步驟 4 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 223-4（500 mg，1.23 mmol）、乙酸鉀（365 mg, 3.72 mmol）和四丁基溴化銨（480 mg, 1.49 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（6 mL）溶液中加入醋酸鈀（28 mg, 0.12 mmol）。反應液在100℃下攪拌8小時後，用水（50 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：石油醚 = 0-5%）純化，得到淡黃色油狀
中間體 223-5（200 mg, 0.31 mmol, 24.97%）。
步驟 5 ：向
中間體 223-5（50 mg, 0.15 mmol）的二氯甲烷（0.5 mL）溶液中加入三氟乙酸（120 μL, 1.57 mmol）。反應液在20℃下攪拌2小時。反應液濃縮後，得到淡黃色油狀
中間體 223-6（34.61 mg, 0.15 mmol, 99.99%）。
步驟 6 ：將
中間體 223-6（34.61 mg, 0.15 mmol）、
中間體 223-7（60 mg, 0.18 mmol）和三乙胺（65 μL, 0.47 mmol）的四氫呋喃（1 mL）混合溶液在20℃下攪拌2小時後濃縮。粗產物以製備型HPLC（C18, 0.05% 碳酸氫銨溶液/乙腈）純化，得到
化合物 223（2.8 mg, 0.01 mmol, 4.05%），為白色固體。MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.56 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.63 (m, 2H), 4.61 - 4.24 (m, 5H).
中間體 223-7 的合成 向
中間體 84-11（500 mg, 2.06 mmol）和三乙胺（350 μL, 2.52 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入氯甲酸異丁酯（270 μL, 2.08 mmol）。反應液在20℃下攪拌2小時，用水（50 mL）和乙酸乙酯（50 mL）稀釋後，過濾除去固體。濾液用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到淺棕色固體
中間體 223-7（200 mg, 0.58 mmol, 28.30%。MS m/z (ESI): 343.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.84 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (dd,
J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.15 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.02 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 0.96 (d,
J= 6.4 Hz, 6H).
實例 60 ： 化合物 224 的合成 室溫下，向
中間體 217-1（30 mg，0.11 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中加入
中間體 901-2（41 mg，0.17 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（44 mg，0.34 mmol）和HATU（65 mg，0.17 mmol）。反應液在室溫下攪拌3小時後過濾。濾液加水（3 mL）後用乙酸乙酯（1 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（3 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A：10mM NH
4HCO
3；B：ACN，梯度：10-65%，保留時間：14 min）純化，得到
化合物 224（9.73 mg, 0.02 mmol, 產率17.52%）。MS m/z (ESI): 489.9,491.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.93 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.99 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.84 – 4.74 (m, 2H), 4.20 – 4.10 (m, 2H), 4.09 – 4.01 (m, 3H), 3.97 – 3.89 (m, 1H).
實例 61 ： 化合物 225 的合成 室溫下，向
中間體 217-1（30 mg，0.11 mmol）的N，N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中加入
中間體 1045-7（39 mg，0.17 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（44 mg，0.34 mmol）、HATU（65 mg，0.17 mmol）。反應液於室溫下攪拌3小時後過濾。濾液加水（3 mL），用乙酸乙酯（1 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（3 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC（Welch-Xtimate-C18-5μm-21.2*150mm，流動相：A：10mM NH
4HCO
3；B：ACN，梯度：10-65%，保留時間：11.4 min）純化，得到化合物
化合物 205（28.25 mg, 0.06 mmol, 產率52.38%）。MS m/z (ESI): 475.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.82 (d,
J= 1.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.39 – 5.28 (m, 2H), 5.19 – 5.08 (m, 2H), 4.99 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.43 – 4.34 (m, 2H), 4.32 – 4.17 (m, 2H).
實例 62 ： 化合物 228 的合成 步驟 1 ：向
中間體 123-3(300 mg，0.88 mmol)、氫化鈉(100 mg, 2.50 mmol)的二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中加入
中間體 228-1(0.16 mL, 1.75 mmol)。反應混合物在50℃下攪拌18個小時。反應完全後，反應液加水（30 mL）並用乙酸乙酯（20 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌並濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法 (石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)純化，得到
中間體 228-2(350 mg, 0.87 mmol, 99.74%)為白色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 228-2(350 mg，0.87 mmol)的二氯甲烷(5 mL)和三氟乙酸(2 mL)溶液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮得到粗
中間體 228-3(340 mg，0.82 mmol，93.88%)為紅色油狀物，直接用於下一步。
步驟 3 ：將溶有
中間體 137-4(50 mg, 0.22 mmol) 、HATU (130 mg, 0.34 mmol) 及
N,N-二異丙基乙胺 (0.19 mL，1.09 mmol)的
N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液在25℃下攪拌30分鐘。加入
中間體 228-3(70 mg, 0.23 mmol)，反應液繼續在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液過濾。濾液以HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 228(8.52 mg, 0.02 mmol, 7.57%)為白色固體。MS m/z (ESI): 513.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.94 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd,
J= 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.36 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.99 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.33 – 4.28 (m, 2H), 3.90 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
實例 63 ： 化合物 229 的合成 步驟 1 ：向溶有
中間體 123-3(500 mg，1.46 mmol)和氫化鈉 (120 mg，3.00 mmol)的
N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中加入
中間體 229-1(0.65 mL, 4.38 mmol)。反應液在50℃下攪拌18個小時。反應完全後，反應液加水（30 mL），並用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化，得到
中間體 229-2(489 mg, 1.04 mmol, 71.16%)為無色油狀物。
步驟 2 ：將溶有
中間體 229-2(200 mg, 0.43 mmol)的二氯甲烷(5 mL)和三氟乙酸(2.5 mL)溶液在 25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮得到粗
中間體 229-3(110 mg, 0.38 mmol, 52.46%)為黃色固體，直接用於下一步。
步驟 3 ：將溶有
中間體 229-3(40 mg, 0.17 mmol)、HATU (100 mg, 0.26 mmol)和二異丙基乙胺(0.15 mL, 0.87 mmol)的二甲基甲醯胺(1 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘。加入
中間體 137-4(40 mg, 0.14 mmol)到反應液中，並繼續在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液過濾。濾液以HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 甲酸/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 229(2.24 mg, 0.00 mmol, 2.49%)為白色固體。MS m/z (ESI): 499.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.96 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 – 7.84 (m, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.40 – 5.36 (m, 2H), 5.04 – 4.99 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 – 4.71 (m, 1H), 4.61 – 4.54 (m, 1H), 4.39 – 4.24 (m, 2H), 3.83 – 3.77 (m, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 2H).
實例 64 ： 化合物 230 的合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 229-3(40 mg, 0.17 mmol)、HATU (100 mg, 0.26 mmol)和二異丙基乙胺 (0.14 mL, 0.80 mmol)的二甲基甲醯胺（0.5 mL）溶液在25℃下攪拌10分鐘。加入
中間體 84-11(40 mg, 0.14 mmol)至反應液中，並繼續在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液過濾。濾液用HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 230(3.88 mg, 0.01 mmol, 4.73%)為白色固體。MS m/z (ESI): 511.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.55 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.00 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.85 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.83 – 4.78 (m, 1H), 4.71 – 4.62 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.40 – 4.37 (m, 1H), 4.35 – 4.29 (m, 1H), 3.85 – 3.78 (m, 2H), 3.66 – 3.58 (m, 2H).
實例 65 ： 化合物 1042 的合成 步驟 1 ：在0℃和氮氣氛圍下，向三苯基磷（103 mg, 0.39 mmol）的四氫呋喃（1.5 mL）溶液中加入DIAD（78 μL, 0.40 mmol）後，將
化合物 1042-1（150 mg, 0.28 mmol）和硫代乙酸（28 μL, 0.39 mmol）的四氫呋喃（1.5 mL）溶液滴加到反應液中。將混合物於0℃下攪拌2小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯和石油醚 = 0-10%)純化，得到
中間體 1042-2（90 mg, 0.17 mmol, 62.63%）為淺黃色油狀。
步驟 2 ：在25℃和氮氣氛圍下，向
中間體 1042-2（99 mg, 0.19 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中加入胺乙醇溶液 (1.0 mL, 2.0 mol/L)。混合物於25℃攪拌2小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，並以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯和石油醚 = 0-10%)純化，得到
中間體 1042-3（932 mg, 0.07 mmol, 38.58%）為淺黃色油狀。
步驟 3 ：在25℃和氮氣氛圍下，向
中間體 1042-3（13 mg, 0.03 mmol）的二氯甲烷（2.0 mL）溶液中加入三氟乙酸 (0.4 mL, 5.23 mmol)。混合物於25℃下攪拌1小時。反應完成後，濃縮反應液以得到粗
中間體 1042-4（17 mg, 0.03 mmol, 98.98%）為黃色油狀。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。
步驟 4 ：在25℃和氮氣氛圍下，向
中間體 84-11（13 mg, 0.03 mmol）和HATU（33 mg, 0.09 mmol）的DMSO（1.0 mL）溶液中加入DIEA (11 mg, 0.09 mmol)。混合物於25℃下攪拌半小時。向反應液中加入
中間體 1042-4（17 mg, 0.03 mmol）的DMSO（1.0 mL）溶液，繼續於25℃攪拌1.5小時。反應完成後，加水（20 mL）到反應液中後過濾。濾餅以矽膠板層析法（CH2Cl2/MeOH = 15/1）純化，得到
化合物 1042（4.44 mg, 0.01 mmol, 16.04%）為白色固體。MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 1H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.19 (m, 2H), 4.78 – 4.57 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.41 – 4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 2H).
實例 66 ： 化合物 232 的合成 步驟 1 ：向
中間體 232-1（10 g, 37.45 mmol）和
中間體 232-1a（13 g，44.94 mmol）的1,4-二噁烷（160 mL）和水（40 ml）溶液中加入碳酸鉀（29.3 g, 74.9 mmol）和Pd(dppf)Cl
2（3.3 g, 3.74 mmol）。將反應混合物在100℃氮氣下攪拌3小時。反應完成後，加水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（200 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（500 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，並物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 232-2（8.0 g，36.20 mmol，產率96%）。
步驟 2 ：在-78℃和氮氣氛圍下，向
中間體 232-2（5.6 g, 13.44 mmol) 和
中間體 123-1a（5.4 g，13.44mmol）的四氫呋喃（250 mL）溶液中滴加LiHMDS（3.0 M, 13 mL, 40.32 mmol）。反應混合物在-78℃下攪拌1小時後，升至室溫再攪拌2小時。反應用飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅，用乙酸乙酯（100 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮並以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 2/3）純化，得到黃色固體
中間體 232-3（1.5 g，3.6 mmol，產率26.78%）。
步驟 3 ：在0℃及氮氣氛圍下，向
中間體 232-3（450 mg，1.0 mmol）、氯化鈣（474 mg，427 mmol）的四氫呋喃（10 mL）和乙醇（5mL）溶液中加入硼氫化鈉（121 mg，3.20 mmol）。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時後，升至室溫再攪拌2小時。將反應物用水淬滅，並用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（70 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮並以管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/4）純化，得到白色固體
中間體 232-4（220 mg，0.56 mmol，產率53.0%）。
步驟 4 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 232-4（90 mg，0.23 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入Pd/C（10%, 20 mg）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應液過濾濃縮，得到白色油狀
中間體 232-5（80 mg，0.22 mmol，產率95%）。
步驟 5 ：向
中間體 232-5（50 mg, 0.14 mmol）和碘化亞銅（63 mg，0.28 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中滴加亞硝酸異戊酯（24 mg，0.03 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時後，升至80℃繼續攪拌16小時。反應用水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（5 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，並以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到無色油狀
中間體 232-6（30 mg，0.09 mmol，產率62%）。
步驟 6 ：向
中間體 232-6（30 mg，0.09 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（3 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時後，將反應物減壓濃縮，得到白色固體
中間體 232-7（20 mg，0.08 mmol，產率92%）。
步驟 7 ：向
中間體 232-7（20 mg, 0.08 mmol）和
中間體5a（20 mg，0.08 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入TCFH（35 mg，0.12 mmol）和N-甲基咪唑（17 mg，0.2 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液濃縮，並以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%NH
3H:O)]; B% 10%-10%,10min）純化，得到
化合物 232（9.8 mg，0.02 mmol，26%產率）。MS m/z (ESI): 466.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.70 – 8.63 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.51 – 7.46 (m, 1H), 7.16 – 7.07 (m, 1H), 6.95 – 6.86 (m, 1H), 6.38 – 6.27 (m, 1H), 4.87 – 4.85 (m, 2H), 4.84 – 4.71 (m, 4H), 4.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
實例 67 ： 化合物 233 合成 步驟 1 ：在室溫下，向
中間體 75-6（300 mg, 0.64 mmol）的二噁烷（3 mL）溶液中加入
中間體 1102-2（193 mg, 0.64 mmol）、碳酸銫（418 mg, 1.28 mmol）、N,N'-二甲基乙二胺（112 mg, 0.96 mmol）、碘化亞銅（184 mg，0.96 mmol）和銅粉（50 mg，0.77 mmol）。混合物在95℃及氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到白色固體狀
中間體 233-1（100 mg, 0.15 mmol, 產率22.69%）。
步驟 2 ：在室溫及氮氣氛圍下，將溶有
中間體 233-1（100 mg, 0.15 mmol）的三氟乙酸（2 mL）溶液攪拌16小時。反應液濃縮並以製備型TLC（二氯甲烷/甲醇 = 16/1）純化，再以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%FA)]; B% 10%-10%,10min）純化，得到白色固體狀
化合物 233（24.5 mg, 0.05 mmol, 產率37.69%）。MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.88 - 7.86 (m,1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.89 - 4.88 (m, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
實例 68 ： 化合物 234 合成 將溶有
中間體 166-3(110 mg, 0.42 mmol) 、HATU (240 mg, 0.63 mmol)和二異丙基乙胺(0.37 mL, 2.11 mmol)的二甲基亞碸(1 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘。加入
中間體 1038-2(120.17 mg, 0.42 mmol)。反應液繼續在25℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應液過濾並以HPLC-MS (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 甲酸/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物 234(15.24 mg, 0.03 mmol, 產率6.47%)為白色固體。 MS m/z (ESI): 527.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.44 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.60 – 4.49 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.39 – 4.30 (m, 4H), 1.42 (d,
J= 6.9 Hz, 6H).
實例 69 ： 化合物 237 合成 向
中間體 166-3（50 mg, 0.19 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入 HATU（72.0 mg, 0.19mmol）和N,N-二異丙基乙胺（73 mg, 0.57 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。向反應液中加入
中間體 1045-7（50 mg, 0.22 mmol），反應液在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，反應液過濾，濾液以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%FA)]; B% 10%-10%,10min）純化，得到白色固體狀
化合物 237（27.51 mg, 0.06 mmol, 產率30.74 %）。MS m/z (ESI): 472.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.40 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.31 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 5.15 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.50 – 4.34 (m, 7H).
實例 70 ： 化合物 238 合成 步驟 1 ：在氮氣氛圍下，向
中間體 1042-3（18 mg, 0.05 mmol）的甲醇（2.0 mL）溶液中加入醋酸碘苯（56 mg, 0.17 mmol）和胺基甲酸銨（14 mg, 0.18 mmol）。將混合物於25℃攪拌1小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，並以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：二氯甲烷和甲醇 = 0-7%)純化，得到
中間體 238-1（21 mg, 0.05 mmol, 96.33%）為白色固體。
步驟 2 ：在25℃及氮氣氛圍下，向
中間體 238-1（21 mg, 0.06 mmol）的二氯甲烷（2.5 mL）溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL, 6.53 mmol)，將混合物於25℃攪拌1小時。反應完成後，混合物減壓濃縮得到粗產物
中間體 238-2（27 mg, 0.05 mmol, 97.31%）為黃色油狀。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。
步驟 3 ：在25℃及氮氣氛圍下，向
中間體 84-11（24 mg, 0.05 mmol）和HATU（32 mg, 0.08 mmol）的DMSO（1.0 mL）溶液中加入DIEA (10 mg, 0.08 mmol)，將混合物於25℃下攪拌半小時後，加入
中間體 238-2（27 mg, 0.05 mmol）的DMSO（1.0 mL）溶液。將混合液於25℃攪拌一個半小時。反應完成後，將反應液倒入水（20 mL）中並過濾。濾餅以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：二氯甲烷和甲醇 = 0-10%)純化，得到
化合物 238（19.68 mg, 0.04 mmol, 69.61%）為淺黃色固體。MS m/z (ESI): 500.9 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 8.55 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 – 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.96 – 4.75 (m, 3H), 4.51 – 4.30 (m, 5H), 4.12 – 4.00 (m, 2H).
實例 71 ： 化合物 239 合成 步驟 1 ：將
中間體 239-1（20 mg, 0.16 mmol）、亞硝酸鈉（22 mg, 0.32 mmol）及硫酸（20.00 μL, 0.32 mmol）依次加入到水（1 mL）中後，加入溴化亞銅（46 mg, 0.32 mmol）。將混合物在0℃下攪拌2小時。反應完全後，向反應液中加水（5 mL）。水層用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。濃縮濾液，並以矽膠板層析法（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化，得到
中間體 239-2（6 mg, 0.03 mmol, 19.9%）為白色固體。
步驟 2 ：向
中間體 239-2（60 mg，0.32 mmol）的二噁烷（6 mL）和水（0.6 mL）的溶液中加入XPhos Pd G3（54 mg，0.06 mmol）、XPhos（60 mg，0.13 mmol）、磷酸鉀 (200 mg，0.094 mmol）和
中間體 194-2（120 mg，0.43 mmol）。混合物在100℃下攪拌2小時。反應完成後，向反應液中加水（5 mL）。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。粗產物以矽膠之薄層板層析法（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化，得到
中間體 239-3（55 mg，0.21 mmol，66.83%），為黃色固體。
步驟 3 ：向
中間體 239-3（45 mg，0.17 mmol）於水（2.25 mL）、四氫呋喃（2.25 mL）和甲醇（2.25 mL）溶液中加入氫氧化鋰（4.16 mg，0.17 mmol）。混合物在75℃下攪拌1小時。反應完成後，用2M稀鹽酸水溶液調節反應液pH至3，形成粗
中間體 239-4固體。用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層，然後凍乾，得到粗
中間體 239-4，合併粗
中間體 239-4直接用於下一步。
步驟 4 ：向
中間體 239-4（10 mg，0.04 mmol）的二甲基亞碸（1 mL）溶液中加入
中間體 134-4（15 mg，0.07 mmol）、TCFH（18 mg，0.06 mmol）和1-甲基咪唑（20 μL，0.25 mmol）。反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應完成後，反應液過濾後以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%NH
3H:O)]; B% 10%-10%,10min）純化，得到
化合物 239（0.4 mg，0.00 mmol，產率2.15%）,性狀為白色固體。MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 – 7.78 (m, 2H), 7.74 – 7.60 (m, 3H), 7.34 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (brs, 2H), 4.39 – 4.30 (m, 2H).
實例 72 ： 化合物 1044 合成 步驟 1 ：在0℃及氮氣氛圍下，向
中間體 1042-4（40 mg, 0.12 mmol）的二氯甲烷（3.0 mL）溶液中加入間-氯過氧苯甲酸（60 mg, 0.30 mmol）。將混合物於0℃度攪拌1小時後，將溫度升到25℃再攪拌1小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮，並以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：二氯甲烷和甲醇 = 0-5%)純化，得到
中間體 1044-1（28 mg, 0.07 mmol, 產率64.06%）為淺黃色固體。
步驟 2 ：在25℃及氮氣氛圍下，向
中間體 1044-1（28 mg, 0.07 mmol）的二氯甲烷（3.0 mL）溶液中加入三氟乙酸 (0.3 mL, 3.92 mmol)。將混合物於25℃攪拌1小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮得到
中間體 1044-2（26 mg, 0.07 mmol, 產率 99.85%）為黃色油狀。無需進一步純化直接用於下一步。
步驟 3 ：在25℃及氮氣氛圍下，向
中間體 84-11（29 mg, 0.07 mmol）和HATU（42 mg, 0.11 mmol）的二甲亞碸（1.0 mL）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺 (14 mg, 0.11 mmol)。將混合物於25℃攪拌0.5小時。向反應液中加入
中間體 1044-2（26 mg, 0.07 mmol）的二甲亞碸（1.0 mL）溶液後，反應液於25℃下再攪拌1.5小時。 反應完成後，將反應液倒入水（20 mL）中，過濾。濾餅以Pre-TLC（CH
2Cl
2/MeOH = 10/1）純化，得到得到
化合物 1044（7.8 mg, 0.02 mmol, 產率21.65%）為白色固體。MS m/z (ESI): 501.9 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ: 8.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 – 8.24 (m, 2H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 7.87 (dd,
J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.92 – 4.73 (m, 2H), 4.57 – 4.35 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.23 (s, 2H).
實例 73 ： 化合物 242 合成 步驟 1 ：向
中間體 242-1（2500 mg，15.24 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液中，在-78℃下加入LDA（9.15 mL，18.29 mmol）。混合物在-78℃下攪拌30分鐘後，加入氰基甲酸乙酯（1.81 mL，18.29 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液。反應液在氮氣下於-78℃攪拌1小時。反應完成後，反應用飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅。用乙酸乙酯（50 mL）萃取所得溶液。合併的有機層用食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯=20/1）純化，得到
中間體 242-2（800 mg，3.39 mmol，產率22.23%），性狀為無色液體。
步驟 2 ：向
中間體 242-2（1200 mg，5.08 mmol）的二噁烷（24 mL）和水 （4.8 mL）溶液中加入
中間體 194-2（1700 mg，6.13 mmol）、四(三苯基膦)鈀（450 mg，0.39 mmol）和碳酸鉀（2107 mg，15.25 mmol）。混合物在100℃下攪拌18小時。反應完成後，待反應液冷卻至室溫後加水（5 mL）和乙酸乙酯（20 mL），有大量固體析出。固體過濾並減壓乾燥，得到粗
中間體 242-3，為褐色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 242-3（1700 mg，6.53 mmol）的氧氯化磷（32 mL，0.38 mmol）溶液在10℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮，以除去大部分氧氯化磷，然後緩慢加入到200 mL飽和的碳酸氫鈉溶液中。反應液用乙酸乙酯（50 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，以得到
中間體 242-4（1200 mg，4.31 mmol，產率65.92%），為紅色固體。
步驟 4 ：向
中間體 242-4（800 mg，2.87 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺（0.94 mL，7.18 mmol）和碳酸鉀（1190 mg，8.61 mmol）。混合物在80℃下攪拌18小時。反應完成後，向反應液中加水（50 mL），水層用乙酸乙酯（100 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化，得到
中間體 242-5（1000 mg，1.85 mmol，產率64.28%），為黃色固體。
步驟 5 ：向
中間體 242-5（300 mg，0.79 mmol）的甲醇（3 mL）、水（3 mL）和四氫呋喃（3 mL）溶液中加入氫氧化鋰（115 mg，2.74 mmol）。混合物在75℃下攪拌1小時。 反應完成後，用稀釋的鹽酸水溶液（1M）將反應液pH調至6。反應液減壓濃縮後凍乾，得到粗
中間體 242-6直接用於下一步。
步驟 6 ：向
中間體 242-6（280 mg，0.77 mmol）的二甲基亞碸（10 mL）溶液中加入
中間體 134-4（260 mg，1.13 mmol）、TCFH （320 mg，1.14 mmol）和1-甲基咪唑（380 μL，4.77 mmol）。混合物在25℃攪拌1小時。 反應完成後，向反應液中加水（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL）萃取水層。合併的有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化，得到
中間體 242-7（60 mg，0.10 mmol，產率13.58%），為黃色液體。
步驟 7 ：在於80℃及氮氣氛圍下，將溶有
中間體 242-7（60 mg，0.10 mmol）的三氟乙酸（1 mL，13.07 mmol）溶液攪拌18小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC（管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相:[庚烷-EtOH(0.1%NH
3H:O)]; B% 10%-10%,10min）純化，得到
化合物 242（18.65 mg，0.04 mmol，產率36.35%），為白色固體。MS m/z (ESI): 457.1 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.69 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 2H), 7.72 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 1H), 7.16 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.75 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 4.48 – 4.27 (m, 2H).
實例 74 ： 化合物 243 合成 步驟 1 ：在-20℃及氮氣氛圍下，向
中間體 243-1（10.0 g, 49 mmol）的乙酸酐（80 mL）溶液中滴加硝酸（3.3 mL,78.4 mmol）。滴加完畢後，將混合物逐漸加熱至室溫後攪拌2小時。反應完全後，將反應液滴加至冰水中淬滅反應。稀釋的反應液用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚 = 1/3）純化，得到黃色油狀
中間體 243-2（5.8 g, 23.29 mmol, 產率47%）。
步驟 2 ：在0℃下，向
中間體 243-2（5.8 g, 23 mmol）的DMF（50 mL） 溶液中加入NaH（1.16 g，46 mmol）。反應混合物在0℃下攪拌1個小時。向反應液中滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯（17.51 g, 34.5 mmol），並在室溫下攪拌3小時。反應液用氯化銨飽和溶液（200 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（100 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（200 mL）洗滌， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/10）純化，得到黃色固體
中間體 243-3（3.2 g, 8.4 mmol, 產率36%）。
步驟 3 ：向
中間體 243-3（1.6 g, 4.2 mmol）的二噁烷（30 mL）和水（6 mL)溶液中加入
中間體 243-4（2 g，8.44 mmol）、X-phos Pd G3（0.36 g，0.42mmol）、X-phos（0.40 g，0.84 mmol）和磷酸鉀（2.7 g，12.66 mmol）。在氮氣氛圍下，反應混合液在95℃下反應2小時。待反應完全後，反應液加水（100 mL）稀釋並用乙酸乙酯（100 m L）萃取。有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到白色固體
中間體 243-5（423 mg, 1.04 mmol, 產率24%）。
步驟 4 ：向
中間體 243-5（450 mg, 1.11 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中加入Pd/C（10%, 45 mg）。反應混合液在氫氣及室溫下攪拌2小時。待反應完全，反應液過濾，用甲醇洗滌三次，濾液減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 = 100%）純化，得到紅色固體
中間體 243-6（43 mg, 0.11 mmol, 產率10%）。
步驟 5 ：向
中間體 243-6（100 mg, 0.27 mmol）的甲醇（5 mL）和水（0.5 mL）溶液中加入氫氧化鋰（111 mg, 0.27 mmol）。反應混合液在室溫下攪拌3小時。待反應完全，將反應液減壓濃縮，得到白色固體粗
中間體 243-7（100 mg, 0.13 mmol）。
步驟 6 ：向
中間體 243-7（100 mg, 0.27 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入
中間體 134-4（63 mg, 0.27 mmol）、TCFH（116 mg，0.41 mmol）、N-甲基咪唑（57 mg，0.69 mmol）。 反應液在室溫下攪拌16小時。待反應完全，反應液以C18矽膠管柱層析法（70%乙腈在1%NH
4HCO
3的H
2O中）純化，凍乾後得到白色固體
中間體 243-8（20 mg, 0.03 mmol, 產率12%）。
步驟 7 ：向
中間體 243-8（50 mg, 0.09 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL）。反應混合液在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物加入氨-甲醇（5 mL），並在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，粗產物減壓濃縮，在甲醇中漿化，再在乙腈中漿化，得到白色固體
化合物 243（21 mg, 0.056mmol，產率54%）。MS m/z (ESI): 443.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.86 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 4.79 (d,
J= 13.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 5H).
中間體 243-4 合成 向
中間體 243-9（3.0 g, 28 mmol）和雙聯硼酸頻那醇酯（14.2 g, 56 mmol）的正己烷（100 mL）溶液中加入甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體（1.85 g, 2.8 mmol）和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶（1.5 g, 2.6 mmol）。在氮氣氛圍下，反應混合液在50℃下攪拌1小時。待反應完全後，反應液加水（100 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（100 m L）萃取。有機層用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/5）純化，得到白色固體
中間體 243-4（6.4 g, 27.46 mmol, 產率98%）。MS m/z (ESI): 234.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.74 (s, 1H), 4.05 (d,
J= 1.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
實例 75 ： 化合物 245 合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 213-1(200 mg, 0.61 mmol)、溴乙酸乙酯(203.45 mg, 1.22 mmol)和碳酸鉀(252.54 mg, 1.83 mmol)的二甲基甲醯胺(1 mL)溶液在50℃下攪拌18小時。待反應完全後，反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併的有機層減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷 = 8/1/1)純化，得到
中間體 245-1(100 mg, 0.24 mmol, 39.61%)為白色固體。
步驟 2 ：向
中間體 245-1(90 mg, 0.22 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中加入硼氫化鈉(40 mg, 1.06 mmol)。反應混合物在25℃下攪拌18小時。反應完全後，反應液加水（2 mL），用乙酸乙酯（2 mL）萃取。有機層減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法(DCM /MeOH = 30/1)純化，得到
中間體 245-2(80 mg, 0.21 mmol, 98.92%)為白色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 245-2(90 mg, 0.24 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)和三氟乙酸(0.5 mL)溶液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮得到粗
中間體 245-3(70 mg, 0.18 mmol, 94.69%) 為棕色固體。直接用於下一步。
步驟 4 ：將溶有
中間體 84-11(75 mg, 0.31 mmol) 、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (110 mg, 0.39 mmol)和N-甲基咪唑(0.07 mL, 0.84 mmol)的二甲基亞碸(2 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘。向反應液中加入
中間體 245-3(76 mg, 0.28 mmol)後，在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液過濾並以HPLC-MS (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25；)純化，得到
化合物245 (5.44 mg, 0.01 mmol, 產率3.60%)為白色固體。MS m/z (ESI): 497.2 [M+H]
+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (dd,
J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 4.73 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.26 (d,
J= 30.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (q,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.24 (d,
J= 7.0 Hz, 2H).
實例 76 ： 化合物 247 合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 213-1(150 mg, 0.46 mmol) 、
中間體 247-0(0.68 mL, 4.57 mmol)和碳酸銫(1500 mg, 4.60 mmol)的二甲基甲醯胺(10 mL)溶液在100℃下攪拌18小時。反應完全後，反應液中加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機層減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 5/1)純化，得到
中間體 247-1(100 mg, 0.17 mmol, 產率37.18%)為無色油狀物。
步驟 2 ：將溶有
中間體 247-1(100 mg, 0.20 mmol)的三氟乙酸 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1 mL)溶液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮得到粗
中間體 247-2(50 mg, 0.20 mmol, 產率83.89%)為黃色固體，直接用於下一步。
步驟 3 ：將溶有
中間體 84-11(80 mg, 0.33 mmol) 、HATU (188 mg, 0.50 mmol)和二異丙基乙胺 (0.29 mL, 1.65 mmol)的二甲基亞碸(2 mL)溶液在25℃下攪拌10分鐘。反應液加入
中間體 247-2(104 mg, 0.33 mmol)後，在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液過濾並以製備型HPLC (Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25)純化，得到
化合物 247(10 mg, 0.02 mmol, 產率5.61%)為白色固體。MS m/z (ESI): 541.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.93 – 4.61 (m, 4H), 4.42 (brs, 6H), 4.34 – 4.15 (m, 4H), 3.70 – 3.62 (m, 2H).
實例 77 ： 化合物 251 合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 251-1（10 g，48.78 mmol）的1,2-二氯乙烷（100 mL）溶液中加入3,4-二氫-2H-吡喃（8.2 g，97.56 mmol）和三氟乙酸（0.2 mL）。反應液在室溫下攪拌10小時。反應完全後，反應液加水（300 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL）萃取，有機層用飽和食鹽水（300 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 =4/1）純化，得到無色固體狀
中間體 251-2a和
中間體 251-2b（8 g，27.67 mmol，產率56.72%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 251-2a和
中間體 251-2b（1.4 g，4.84 mmol）的1,4-二噁烷（15 mL）溶液中，在攪拌下依次加入
中間體 194-2（1.34 g，4.84 mmol）、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯（0.23 g，0.48 mmol）、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（0.20 g，0.24 mmol）和磷酸鉀（2.06 g，9.68 mmol）。混合液經氮氣置換三次後，在100℃下迴流10小時。反應完成後，待反應液冷卻至室溫後過濾。濾液加水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到白色固體狀
中間體 251-3a和
中間體 251-3b（800 mg，2.44 mmol，產率50.47%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 251-3a和
中間體 251-3b（3.80 g，11.61 mmol）的乙醇（40 mL）溶液，在攪拌下加入對甲苯磺酸（0.20 g，1.16 mmol）。在氮氣氛圍下，反應液在80℃迴流3小時。待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。濃縮液在乙腈中漿化（30 mL），得到灰色固體
中間體 251-4（2.00 g，8.22 mmol，70.83% 產率）。
步驟 4 ：室溫下，向
中間體 251-4（0.50 mg，2.06 mmol）的乙腈（6 mL）溶液在攪拌下依次加入N,N-二異丙基乙胺（1.59 g，12.33 mmol）和N-甲基嗎啉（0.10 g，1.03 mmol）。混合液氮氣置換三次後，在冰浴下滴加氧氯化磷（1.23 g，8.02 mmol）。反應液在室溫下攪拌30分鐘，升溫至60℃後攪拌12小時。待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 25/1）純化，得到黃色固體狀
中間體 251-5（200 mg，0.76 mmol，37.18% 產率）。
步驟 5 ：室溫下，向
中間體 251-5（200 mg，0.76 mmol）的DMF（2 mL）溶液在攪拌下加入碳酸鉀（317 mg，2.29 mmol）、碘化鈉（344 mg，2.29 mmol）和叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯（257 mg，1.15 mmol）。反應液用氮氣置換三次後，在80℃下攪拌3小時。反應完成後，待反應液冷卻至室溫後過濾。濾液加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱層析法（乙腈/水(0.1% FA) = 3/2）純化，得到白色固體
中間體 251-6a（50 mg，0.12 mmol，16.16% 產率）和
中間體 251-6b（150 mg，0.37 mmol，48.75% 產率）。
步驟 6 ：室溫下，將溶有
中間體 251-6a（50 mg，0.12 mmol）的鹽酸二噁烷溶液攪拌1小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮，得到
中間體 251-7（35 mg，0.11 mmol，產率93.0%）
步驟 7 ：將溶有
中間體 251-7（35 mg，0.11 mmol）和碳酸鉀（95 mg，0.69 mmol）的DMSO（0.5 mL）溶液在120℃下攪拌4小時。待反應液冷卻至室溫後過濾。濾液加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得到白色固體狀
中間體 251-8（10 mg，0.04 mmol，32.45% 產率）。
步驟 8 ：室溫下，向甲醇（0.5 mL）/水（0.1 mL）混合溶液中加入
中間體 251-8（10 mg，0.04 mmol）和氫氧化鋰（6.26 mg，0.15 mmol）。反應液在50℃下攪拌10小時。反應液減壓濃縮及乾燥後，得到
中間體 251-9（9 mg，0.04 mmol，產率94.97%）。
步驟 9 ：室溫下，向
中間體 251-9（9 mg, 0.04 mmol）和
中間體 134-4（16 mg, 0.07 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中加入N-甲基咪唑（17 mg，0.21 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（14 mg，0.05 mmol）。反應混合液在室溫下攪拌3小時後減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：30-40%，保留時間: 10.5 min）純化，得到
化合物 251（1.0 mg, 產率 6.07%）。MS m/z (ESI): 465.9 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, MeOD-
d 4)δ8.46–8.41 (m, 2H), 7.82–7.74 (m, 3H), 7.32–7.29 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.55–4.51 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (t,
J= 5.6 Hz, 2H).
實例 78 ： 化合物 253 合成 室溫下，向
中間體 1036-2（190 mg, 0.74 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液加入
中間體 162-5（220 mg, 0.89 mmol）、N-甲基咪唑（304 mg, 3.71 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（416 mg, 1.48 mmol）。反應液在50℃下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%,10min)純化，得到類白色固體
化合物 253(30 mg, 0.06 mmol, 產率8.32% )。MS m/z (ESI): 487.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.63 (s, 2H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 1H), 5.48 - 5.47 (m, 2H), 5.08 - 5.07 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 3.19 (s, 3H).
實例 79 ： 化合物 254 合成 室溫下，向
中間體 1040-2（70 mg, 0.22 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液加入
中間體 162-5（86 mg, 0.35 mmol）、N-甲基咪唑（53 mg, 0.65 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（90 mg, 0.32 mmol）。反應液在50℃下攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%, 10min)純化，得到類白色固體
化合物 254(30 mg, 0.05 mmol, 產率25.06% )。MS m/z (ESI): 555.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.36 (m, 2H), 5.00 - 4.99 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 4H).
實例 80 ： 化合物 257 合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 123-3（500 mg，1.46 mmol）的甲苯（6 mL）溶液在攪拌下加入1-甲基-4-哌啶醇（252 mg，2.19 mmol）和氰基亞甲基三正丁基膦（564 mg，2.34 mmol）。反應液經氮氣置換三次，在100℃下攪拌12小時。反應完成後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 = 25/1）純化，得到黃色油狀
化合物 257-1（350 mg，0.80 mmol，產率54.52%）。
步驟 2 ：室溫下，將溶有
中間體 257-1（150 mg，0.34 mmol）的鹽酸二噁烷（2 mL）溶液在室溫下攪拌1小時後，減壓濃縮，得到
中間體 257-2（100 mg，0.29 mmol，產率86.34%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 257-2（100 mg, 0.40 mmol）和
中間體 162-5（137 mg, 0.40 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺（156 mg，1.21 mmol）和HATU（230 mg，0.60 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時後減壓濃縮。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：26-56%，保留時間:11 min）純化，得到
化合物 257（13.66 mg, 0.02 mmol, 產率 5.95%）。MS m/z (ESI): 285.6 [1/2M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.94 – 7.87 (m, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.41 – 5.30 (m, 2H), 5.03 – 4.91 (m, 2H), 4.38 – 4.23 (m, 4H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 2.95 – 2.84 (m, 2H), 2.38 – 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 2H)
實例 81 ： 化合物 258 合成 步驟 1 ：室溫下，將
中間體 123-3（400 mg，1.17 mmol）加入乙腈（5 mL）中，攪拌至溶解。經氮氣置換體系3次後，加入氫化鈉（36 mg，1.17 mmol）。反應液在室溫下攪拌10小時後，加入溴乙腈（144 mg，1.2 mmol）。反應液在室溫下攪拌10小時，加水（10 mL），用乙酸乙酯（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/2）純化，得到無色液體
中間體 258-1（250 mg, 0.66 mmol，產率56.10%）。
步驟 2 ：室溫下，向100 mL單口瓶中加入
中間體 258-1（100 mg，0.26 mmol），加入二氯甲烷（1 mL）攪拌至溶解。然後滴加三氟乙酸（0.25 mL），反應液室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到無色液體
中間體 258-2（80 mg, 0.28 mmol，產率108.44%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 258-2（80 mg，0.28 mmol）和
中間體 162-5（113 mg，0.46 mmol）的N,N二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中滴加N-甲基咪唑（82 mg，1.42 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（280 mg，0.43 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時。有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，粗產物以HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A：10mM NH
4HCO
3；B：ACN，梯度：5-95%，保留時間：8.3 min）純化，得到
化合物 258（28.45 mg, 0.06 mmol, 產率19.56%）。MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.40 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 8.00 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 7.91 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.31 (d,
J= 12.54 Hz, 1H), 5.15 (d,
J= 6.18 Hz, 2H), 4.47 – 4.39 (m, 7H).
實例 82 ： 化合物 259 合成 室溫下，向
中間體 213-3（126 mg, 0.49 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液中加入
中間體 166-3（230 mg, 0.89 mmol）、N-甲基咪唑（202 mg, 2.46 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（276 mg, 0.98 mmol）。反應液在50℃下攪拌5小時，冷卻至室溫後減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱層析法HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH2 250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%, 10min)純化，得到乳白色固體
化合物 259(60 mg, 0.12 mmol, 24.48% 產率)。
實例 83 ： 化合物 260 合成 步驟 1 ：在室溫及氮氣氛圍下，向
中間體 123-3（700 mg, 2.04 mmol）和
中間體 260-1a（451 mg，2.45 mmol）的N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入碳酸銫（1.3 g, 4.09 mmol）。反應液在60℃下攪拌16小時後加水（2 mL），並用乙酸乙酯萃取（5 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（2 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/4）純化，得到白色固體
中間體 260-1（400 mg, 1.00 mmol, 產率49.10%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 260-1（560 mg, 1.41 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中加入溴化鋅（1.27 g, 5.62 mmol）。反應液在室溫及氮氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後，反應液減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱層析法（乙腈/水(0.1% FA) = 1/3）純化，得到白色固體
中間體 260-2（110 mg, 0.34 mmol, 產率71.98%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 260-2（40 mg, 0.13 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液加入
中間體 162-6（53 mg, 0.21 mmol）、N-甲基咪唑（55 mg, 0.67 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（75 mg, 0.27 mmol）。反應液在50℃下攪拌3小時後冷卻至室溫，並減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HC產率OOH)]; B% 10%-10%,10min)純化，得到乳白色固體
化合物 260(25 mg, 0.05 mmol, 35.28% )。MS m/z (ESI): 529.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.48 - 5.44 (m, 3H), 5.02 – 4.99 (m, 4H), 4.93 - 4.89 (m, 2H), 4.35 – 4.25 (m, 4H).
實例 84 ： 化合物 261 合成 步驟 1 ：在室溫及氮氣氛圍下，向
中間體 123-3（300 mg，0.88 mmol）的甲苯（3 mL）溶液中加入
中間體 261-1a（76 mg，0.88 mmol）和氰亞甲基三正丁基膦（317 mg，1.31 mmol）。反應液在100℃下攪拌10小時，加水（10 mL），並用乙酸乙酯（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，粗產物以管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/2）純化，得到無色液體
中間體 261-1（130 mg, 0.32 mmol，產率36.05%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 261-1（130 mg，0.32 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中滴加三氟乙酸（0.25 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時後減壓濃縮，得到無色液體
中間體 261-2（98.36 mg, 0.32 mmol，產率100%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 261-2（98 mg, 0.32 mmol）和
中間體 162-5（127 mg，0.51 mmol）的N,N二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中滴加N-甲基咪唑（131 mg，1.60 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（135 mg，0.48 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時。有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，粗產物以HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A：10mM NH
4HCO
3；B：ACN，梯度：10-95%，保留時間：9.3 min）純化，得到
化合物 261（12.48 mg, 0.02 mmol, 產率7.20%）。MS m/z (ESI): 542.4 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d,
J= 7.77 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 7.80 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 7.93 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 12.52 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.40 – 5.30 (m, 2H), 5.03 – 4.96 (m, 2H), 4.89 – 4.80 (m, 1H), 4.34 – 4.23 (m, 4H), 3.67 – 3.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
實例 85 ： 化合物 272 合成 步驟 1 ：在0℃及氮氣氛圍下，向
中間體 123-3（400 mg, 1.17 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入氫化鈉（60 mg, 1.52 mmol, 60% purity）。反應液在0℃下攪拌30分鐘後，加入氘代碘甲烷（220 mg, 1.52 mmol）。反應液在0℃下攪拌3小時後，加水(2 mL)，並用乙酸乙酯萃取（5 mL）。合併的有機層用飽和食鹽水（2 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚= 1/3）純化，得到白色固體
中間體 272-1（80 mg, 0.22 mmol, 19.05% 產率）。
步驟 2 ：在室溫條件下，向
中間體 272-1（20 mg, 0.06 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入鹽酸二噁烷（4 N, 1.00 mL, 5.00 mmol）溶液。反應液在室溫，氮氣氛圍下攪拌3小時。反應完成後，反應液減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱層析法純化（乙腈/水(0.1% FA) = 2/3）得到白色固體
中間體 272-2（10 mg, 0.04 mmol, 69.30% 產率）。
步驟 3 ：在室溫下，向
中間體 272-2（67 mg, 0.26 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液中加入
中間體 162-5（96 mg, 0.39 mmol）、N-甲基咪唑（106 mg, 1.29 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（145 mg, 0.52 mmol）。反應液在50℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%,10min)純化，得到乳白色固體
化合物 272(20 mg, 0.04 mmol, 產率15.81 )。MS m/z (ESI): 490.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.90 – 7.89 (m, 1H), 7.82 – 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 5.39 - 5.36 (m, 2H), 5.01 - 4.99 (m, 2H), 4.34 – 4.25 (m, 4H).
實例 86 ： 化合物 273 合成 室溫下，向
中間體 213-3（40 mg, 0.15 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液加入
中間體 217-1（38 mg, 0.15 mmol）、N-甲基咪唑（31 mg, 0.38 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（63 mg, 0.23 mmol）。反應液在室溫下攪拌3小時後，減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%,10min)純化，得到乳白色固體
化合物 273(13 mg, 0.03 mmol, 產率17% )。MS m/z (ESI): 503.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.90 – 7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.39 – 7.37 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.40 – 5.30 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.35 – 4.30 (m, 1H), 4.28 – 4.24 (m, 1H), 4.20 – 4.11 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
實例 87 ： 化合物 274 合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 213-3（400 mg, 1.17 mmol）、環丙基硼酸（1.6 g, 18.7 mmol）、碳酸鉀（485 mg, 3.51 mmol）和醋酸銅（933 mg, 4.67 mmol）的1,2-二氯乙烷（10 mL）溶液在70℃下攪拌4小時。反應完全後，反應液濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到
中間體 274-1（360 mg, 0.94 mmol, 產率80.57%）為白色固體。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 274-1（20mg, 0.05 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入鹽酸二噁烷（4 N, 1 mL, 4.00 mmol）溶液。反應液在室溫及氮氣氛圍下攪拌3小時。反應完成後，反應液減壓濃縮。粗產物經C18矽膠管柱層析法（乙腈/水(0.1% FA) = 2/3）純化，得到白色固體
中間體 274-2（2 mg, 0.01 mmol, 產率13.55%）。
步驟 3 ：室溫下，向
中間體 274-2（100 mg, 0.35 mmol)）的N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液中加入
中間體 162-5（132 mg, 0.53 mmol）、N-甲基咪唑（145 mg, 1.77 mmol）和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（200 mg, 0.71 mmol）。反應液在50℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。粗產物以C18矽膠管柱HPLC (管柱: Welch ultimate XB-NH
2250*50*10um, 流動相: [庚烷-EtOH(0.1% HCOOH)]; B% 10%-10%,10min)純化，得到乳白色固體
化合物 274(30 mg, 0.06 mmol, 產率16.52% )。MS m/z (ESI): 513.0 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)δ 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.53 – 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.29 -7.28 (m, 1H), 5.40 - 5.37 (m, 2H), 5.02 - 5.00 (m, 2H), 4.31 – 4.23 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.03 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.81 (m, 2H).
實例 88 ： 化合物 276 合成 室溫下，向
中間體 257-2（200 mg，0.59 mmol）和
中間體 217-1（156 mg，0.59 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（165 mg，0.59 mmol）和N-甲基咪唑（145 mg，1.77 mmol）。反應液在室溫下攪拌10小時。反應液加水（10 mL），並用乙酸乙酯（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A：10mM FA；B：ACN，梯度：10-95%，保留時間：8.6 min）純化，得到
化合物 276（11.82 mg, 0.02 mmol, 產率3.42%）。MS m/z (ESI): 586.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.88 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.40 – 5.30 (m, 2H), 4.99 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.34 – 4.24 (m, 2H), 4.19 – 4.07 (m, 3H), 2.86 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (t,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.61 (d,
J= 12.0 Hz, 2H).
實例 89 ： 化合物 279 合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 123-3（380 mg, 1.11 mmol）、
中間體 279-1a（213 mg, 1.67 mmol）、碳酸鈉（307 mg, 2.22 mmol）和醋酸銅（443 mg, 2.22 mmol）的1,2 -二氯乙烷（5 mL）溶液在40℃下攪拌16小時。反應完全後，反應液濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到
中間體 279-1（300 mg, 0.71 mmol, 產率63.68%）為黃色油狀物。
步驟 2 ：室溫下，將
中間體 279-1（100 mg，0.2 mmol）的甲醇（2 mL）溶液中加入Pd/C(鈀/碳)（251 mg，2.02 mmol，60%），然後在室溫下攪拌12小時。反應完全後，反應液濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，得到
中間體 279-2（20 mg, 0.04 mmol, 產率19.9%）為白色固體。
步驟 3 ：將溶有
中間體 279-2（30 mg, 0.07 mmol）的三氟乙酸（1 mL）和二氯甲烷（1 mL）溶液在25℃下攪拌5小時。反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL）淬滅，用乙酸乙酯（2 mL）萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗
中間體 279-3（10 mg, 0.03 mmol, 產率43.56%）為棕色固體。
步驟 4 ：將溶有
中間體 162-5（22.8 mg, 0.09 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（34 mg, 0.12 mmol）和N-甲基咪唑（25 mg, 0.31 mmol）的N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 279-3（20 mg, 0.06 mmol）。反應液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮，加入二甲基亞碸（3 mL）。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 279（10 mg, 0.02 mmol, 產率29.32%）為白色固體。MS m/z (ESI): 557.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.50(m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.38 - 5.35 (m, 2H), 5.01 - 4.99 (m, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 5H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 1.62 - 1.61 (m, 2H).
實例 90 ： 化合物 280 合成 步驟 1 ：將溶有
中間體 280-1（20 mg, 0.04 mmol）的三氟乙酸（1 mL）和二氯甲烷（1 mL）溶液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應用飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL）淬滅，用乙酸乙酯（2 mL）萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗
中間體 280-2（4 mg, 0.01 mmol, 產率26.18%）為棕色固體。
步驟 2 ：將溶有
中間體 162-5（23 mg, 0.09 mmol）、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（35 mg, 0.12 mmol）和N-甲基咪唑（25 mg, 0.31 mmol）的N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 280-2（20 mg, 0.06 mmol）。反應在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮並用二甲基亞碸（3 mL）溶解。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 280（5 mg, 0.01 mmol, 產率14.62%）為白色固體。MS m/z (ESI): 555.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.13(m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.04 -6.02 (m, 1H), 5.37 - 5.36 (m, 2H), 5.01 - 4.99 (m, 2H), 4.37 – 4.27 (m, 6H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 2.34 (s, 2H).
實例 91 ： 化合物 283 合成 將溶有
中間體 217-1（12 mg, 0.05 mmol）、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（14 mg, 0.04 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（6.0 mg, 0.05 mmol）的N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 283-1（10 mg, 0.03 mmol）。反應液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮並用二甲基亞碸（3 mL）溶解。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 283（2 mg, 3.49 umol, 產率11.39%）為白色固體。MS m/z (ESI): 573.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.89 - 7.88(m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.37 - 5.34 (m, 2H), 5.00 - 4.98 (m, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 3H), 4.19 – 4.12 (m, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.39 – 2.35 (m, 2H), 1.61 - 1.60 (m, 2H).
實例 92 ： 化合物 185 合成 向
中間體 217-1（158 mg，0.30 mmol）的二甲基亞碸（3 mL）溶液中加入
中間體 134-4（130 mg，0.57 mmol）、1-甲基咪唑（190 μL，2.39 mmol）和TCFH（167 mg，0.60 mmol）。混合物在20℃下攪拌2小時。反應完成，粗產物以製備型HPLC（SunFire-C18-10µm-19*250mm，流速：25 mL/min，流動相：A：10 mM NH
4HCO
3/ H
2O B：ACN)純化，得到
化合物 185（16.86 mg，0.04 mmol，產率11.87%），為白色固體。MS m/z (ESI): 476.3 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.78 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.00 (t,
J= 3.2 Hz, 2H), 4.94 – 4.77 (m, 2H), 4.39 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 2H), 4.14 (d,
J= 9.2 Hz, 1H).
實例 93 ： 化合物 284 合成 將溶有
中間體 217-1（12 mg, 0.05 mmol）、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（14 mg, 0.04 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（6.0 mg, 0.05 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液在25℃下攪拌30分鐘後，加入
中間體 284-1（10 mg, 0.03 mmol）。反應液在25℃下攪拌2小時。反應完全後，反應液濃縮並用二甲基亞碸（3 mL）溶解。粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm；流動相: A: 10mM 碳酸氫銨/水 B: 乙腈；流速: 25）純化，得到
化合物 284（2 mg, 3.52 μmol, 產率11.69%）為白色固體。MS m/z (ESI): 571.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.93 – 7.91 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 – 7.55 (m, 1H), 7.14 – 7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.04 – 6.03(m, 1H), 5.36 – 5.35 (m, 2H), 5.00 – 4.98 (m, 2H), 4.38 – 4.15 (m, 6H), 3.87 – 3.85 (m, 2H), 2.34 (s, 2H).
實例 94 ： 化合物 287 合成 步驟 1 ：在0℃下，向
中間體 1036-2（210 mg，1.00 mmol）的二氯甲烷（6 mL）溶液中加入三乙胺（124 mg，1.23 mmol）和草醯氯單乙酯（123 mg，0.9 mmol）。反應液在0℃下攪拌3小時後減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到黃色固體
中間體 287-1（200 mg，0.56 mmol，產率68%）。
步驟 2 ：將溶有
中間體 287-1（200 mg，0.9 mmol）的氨（5 mL，7 M in 甲醇）溶液在室溫下攪拌18小時。將反應液減壓濃縮。得到黃色固體
中間體 287-2（170 mg，0.52 mmol，產率92%）。
步驟 3 ：向
中間體 76-3（34 mg，0.15 mmol）和
化合物 6（50 mg，0.15 mmol）的1，4-二噁烷（2 mL）溶液中加入銅粉（11 mg，0.18 mmol）、碘化亞銅（34 mg，0.18 mmol）、碳酸銫（99 mg，0.31 mmol）和N,N'-二甲基乙二胺（20 mg，0.23 mmol）。將反應液在100℃及氮氣氛圍下攪拌10小時。反應液用水（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（30 mL）萃取。合併的有機層用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，粗產物以製備型HPLC（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A: 10mM NH
4HCO
3；B: ACN，梯度：5-61%，保留時間: 9.5 min）純化，得到白色
化合物 287（6 mg，0.01 mmol，產率8.3%）。MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CH
3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 – 7.86 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 – 7.48 (m, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 5.00 – 4.96 (m, 1H), 4.92 – 4.88 (m, 1H), 4.50 – 4.45 (m, 1H), 4.40 – 4.36 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
實例 95 ： 化合物 288 合成 步驟 1 ：室溫下，向
中間體 288-1（500 mg，1.40 mmol）的三乙胺（5 mL）/水（1 mL）溶液中加入雙三苯基磷二氯化鈀（98 mg，0.14 mmol）和三苯基磷（73 mg，0.28 mmol）。用一氧化碳置換體系3次後，反應液迴流10小時。反應液過濾。濾液加水（20 mL）並用乙酸乙酯（10 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產物以矽膠管柱層析法（甲醇/二氯甲烷= 1/10）純化，得到白色固體
中間體 288-2（100 mg，0.31 mmol，產率22.16%）。
步驟 2 ：室溫下，向
中間體 288-2（100 mg，0.31 mmol）和
中間體 1036-2（79 mg，0.31 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）溶液中加入2-（7-偶氮苯並三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯（118 mg，0.31 mmol）和N，N-二異丙基乙胺（10 mg，0.31 mmol）。反應液在室溫下攪拌10小時後加水（10 mL），並用乙酸乙酯（5 mL）萃取。有機層用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗產物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化，得到白色固體
中間體 288-3（70 mg，0.12 mmol，產率40.25%）。
步驟 3 ：室溫下，將溶有
中間體 288-3（70 mg，0.12 mmol）的三氟乙酸（1 mL）溶液在80℃下攪拌3小時後，減壓濃縮。粗產物以高效能液相層析法（Waters-Xbridge-C18-10µm-19*250mm，流動相：A：10mM FA；B：ACN，梯度：0-66%，保留時間：13.2 min）純化，得到
化合物 288（3.20 mg, 0.01 mmol, 產率5.82%）。MS m/z (ESI): 441.2 [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d,
J= 7.72 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd,
J= 8.8, 2.00 Hz, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.79 – 4.49 (m, 2H), 4.43 – 4.19 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
實例 96 ：利用與上述實施例1至95中所述的類似步驟，可合成式（I）的其他具體化合物。
生物實例 ： 實例 A ： 基於 TR-FRET 檢測的 PRMT5 抑制性生物實例：
實例A：基於TR-FRET檢測的PRMT5抑制性
將實例化合物製備成10 mM和20 mM DMSO儲備液，再將儲備液調配成適當的連續稀釋濃度成測試化合物，在384孔微板的每孔中加入4 μL測試化合物。然後，於每孔中加入5μL PRMT5酶和MTA混合物溶液，在室溫下培養30分鐘。
混合組蛋白H4肽和S-腺苷甲硫氨酸成PRMT5受質溶液，每個孔中加入8μL PRMT5受質溶液以啟動反應。反應在室溫下培養90分鐘後，每孔再用Protin-A-Eu、抗組蛋白H4（對稱二甲基R3）抗體和鏈黴親和素-d2的混合液終止反應。然後在BMG讀板器上以TR-FRET方案在615 nm和665 nm處讀取微板，使用Graphpad Prism繪製抑制百分比與測試化合物濃度的關係圖，以計算IC50。
表1：TR-FRET MTA+活性數據
實例 B : MTAPdel HCT116 及 野生型 HCT116 細胞株的 細胞增殖試驗
| 實例化合物編號 | TR-FRET MTA+ IC 50(nM) |
| 084 | 1.29 |
| 112 | 0.48 |
| 134 | 0.57 |
| 135 | 2.52 |
| 139 | 0.82 |
| 140 | 0.71 |
| 146 | 0.49 |
| 166 | 0.59 |
| 902 | 0.59 |
| 1045 | 0.58 |
| 234 | 0.86 |
| 237 | 0.55 |
| 253 | 0.49 |
第0天，將HCT116野生型和MTAP缺失型細胞接種在已加入10%FBS和1%青鏈黴素的MCCOYS 5A的384孔微板中，置於37℃ 5%CO
2恒溫培養箱培養。隔天，在384孔微版中每孔中加入40µL的DSMO作為控制組及不同濃度的實例化合物, 置於37℃，5% CO
2恒溫培養箱培養10天。在第10天，在每孔中入40µL的CTG溶液(Promega, Cat No. G7573)，置於37℃, 5% CO
2恒溫培養箱培養30分鐘。通過添加CellTiter-Glo試劑評估抑制率，並使用GraphPAD Prsim軟體計算IC50值。
IC50值計算:
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X: 化合物濃度log值
Y: 抑制率%
表2：化合物對於HCT116-MTAPdel和野生型的HCT116細胞系的抗增值數效果(10天)
| 實例 | HCT-116 MTAP 缺失型 IC 50(nM) | HCT-116 WT IC 50(nM) |
| 084 | 12 | 1863 |
| 112 | 956 | 21220 |
| 122 | 13 | 2327 |
| 123 | 15 | 5469 |
| 131 | 9 | 2246 |
| 133 | 40 | 961 |
| 134 | 6 | 1247 |
| 135 | 2369 | 42920 |
| 136 | 134 | 10270 |
| 137 | 34 | 7898 |
| 139 | 351 | 7320 |
| 140 | 366 | 14340 |
| 146 | 23 | 3515 |
| 149 | 1 | 129 |
| 155 | 17 | 3503 |
| 160 | 71 | 9320 |
| 162 | 11 | 2059 |
| 163 | 28 | 2758 |
| 164 | 25 | 1762 |
| 165 | 3 | 234 |
| 166 | 2 | 478 |
| 167 | 151 | 15080 |
| 901 | 2 | 266 |
| 178 | 46 | 4648 |
| 1036 | 3 | 502 |
| 1040 | 3 | 652 |
| 902 | 11 | 2799 |
| 185 | 14 | 1297 |
| 1039 | 3 | 425 |
| 1038 | 3 | 434 |
| 189 | 139 | 1888 |
| 1102 | 10150 | ＞50000 |
| 1090 | 9 | 915 |
| 194 | 261 | 3401 |
| 195 | 10 | 2257 |
| 196 | 11 | 2289 |
| 1100 | 1356 | 17590 |
| 1045 | 3 | 322 |
| 1093 | 104 | 6890 |
| 202 | 11 | 1427 |
| 203 | 17 | 328 |
| 204 | 49 | 329 |
| 205 | 4020 | 3438 |
| 1088 | 620 | 14410 |
| 208 | 4758 | 13430 |
| 209 | 810 | 23950 |
| 210 | 163 | 8476 |
| 211 | 6845 | 27340 |
| 919 | 283 | 12670 |
| 213 | 4 | 1448 |
| 1041 | 4 | 802 |
| 215 | 15 | 2321 |
| 216 | 32 | 3147 |
| 217 | 4 | 711 |
| 218 | 13 | 1340 |
| 219 | 4 | 233 |
| 220 | 4 | 551 |
| 221 | 8 | 531 |
| 222 | 5027 | 9886 |
| 223 | 8 | 897 |
| 224 | 3 | 315 |
| 225 | 2 | 343 |
| 228 | 6 | 1268 |
| 229 | 38 | 3303 |
| 230 | 32 | 4618 |
| 1042 | 13 | 1316 |
| 232 | 16 | 1932 |
| 233 | 28 | 9066 |
| 234 | 0.2 | 175 |
| 237 | 0.1 | 59 |
| 238 | 31 | 19100 |
| 239 | 28 | 1319 |
| 1044 | 17 | 2363 |
| 242 | 200 | 4910 |
| 243 | 1375 | 16810 |
| 245 | 15 | 2091 |
| 247 | 80 | 5328 |
| 251 | 8191 | 8473 |
| 253 | 6 | 984 |
| 254 | 5 | 974 |
| 257 | 18 | 2540 |
| 258 | 16 | 3664 |
| 259 | 3.4 | 431 |
| 260 | 10.8 | 3289 |
| 261 | 70 | 10300 |
| 272 | 8 | 2280 |
| 273 | 5 | 1739 |
| 274 | 4 | 1229 |
| 276 | 7 | 1071 |
| 279 | 11.3 | 832 |
| 280 | 11.2 | 1450 |
| 283 | 6 | 438 |
| 284 | 9 | 1061 |
| 287 | 3832 | ＞50000 |
| 288 | 1837 | 10300 |
本發明以具體實施例來描述及說明本發明，且這些描述和說明並非用來限制本發明。所屬領域的技術人員可以在不脫離本發明專利申請範圍所定義的真實精神和範圍的情況下，進行各種改變及替換等同物。圖例並不一定完全按比例繪製。由於制程和容許誤差的情況下，本發明中的制程重制與實際設備之間可能存在差異。可能有其它實施例未在本發明中被特別說明。本說明書和圖式應被用來說明而非用以限制。可修改特定狀態、材料、物質組成、方法或制程，使之適合本發明的目標、精神和範圍。所有此類修改皆落在所附的專利申請範圍內。雖然本文中所揭露的方法已依特定次序執行的特定操作加以描述，但可瞭解這些操作可以被組合、細分或重新排序以形成等效方法，而不脫離本發明的教導。因此，除非本文中特別指示，否則操作的次序和分組並非本發明的限制。
Claims (18)
- 一種式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者， (I) 其中環A、環B、Y、L、R 1、R 2、R 3、R A、R B、m、n、p和q如下所定義： 環A選自5-11元單環或稠合雙環芳基、5-11元單環及稠合雙環雜芳基； 環B選自6元單環雜芳基、8-11元稠合雙環雜芳基、8-11元稠合雙環雜環基、10-15元稠合三環雜芳基及10-15元稠合三環雜環基； Y為O或S； L為#-C(=O)-NH-$，其中#與 相連，$與環B相連； R 1為C 1-C 5烷基或C 1-C 5烷氧基；其中該C 1-C 5烷基或C 1-C 5烷氧基任選地被1-3個選自下列的基團取代：氘、鹵素、氧代基(oxo)、-CN、-OH、-NH 2、任選被1-3個R z取代的C 1-C 6烷基、任選被1-3個R z取代的C 1-C 6烷氧基、任選被1-3個R z取代的C 1-C 6鹵烷基、任選被1-3個R z取代的C 1-C 6鹵烷氧基、任選被1-3個R z取代的C 3-C 6環烷基、任選被1-3個R z取代的-NH(C 1-C 6烷基)、任選被1-3個R z取代的-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、任選被1-3個R z取代的C 3-C 6環烷基、任選被1-3個R z取代的5-15元單環或稠合雙環或稠合三環雜環基、任選被1-3個R z取代的5-15元單環或稠合雙環或稠合三環芳基、及5-15元單環或稠合雙環或稠合三環雜芳基； R 2和R 3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； 其中R 1、R 1所連接的氮原子、R 2和R 3所連接的碳原子和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成螺環結構； R A為氘、鹵素、羥基、氧代基、氰基、硝基、胺基、C 1-C 6烷基、氰基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵烷基、-O-(C 1-C 6鹵烷基)、-NH-(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6鹵烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、五氟化硫基、C 1-C 6鹵代烷氧基或鹵代環烷基、-S(O) 2-(C 1-C 6烷基)、-S(=O)(C 1-C 6烷基)NR z、-S(=O)(=NR z)(C 1-C 6烷基)、-P(=O)(C 1-C 6烷基) 2、任選被1-3個R z取代的4-8元雜環基、任選被1-3個R z取代的5-8元雜芳基、任選被1-3個R z取代的6-10元芳基、任選被1-3個R z取代的C 3-C 6環烷基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R A形成氧代基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R A與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基； R B為氘、鹵素、羥基、氧代基、硫酮基、氰基、硝基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6烷基)-OH、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基或C 3-C 8鹵代環烷基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R B與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基或6-7元雜環基，或者 連接在不同碳原子上的兩個R B連接形成6-7元環； Rz獨立地選自氘、鹵素、C 1-C 6烷基、-CN、-OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)C(O)NH-、(C 1-C 6烷基)C(O)-、苯基、五氟化硫基、5-6元雜芳基或4-6元雜環基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R z形成氧代基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R z與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基； m為1或2； n為0或1； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3、4或5
- 如請求項1之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中該化合物具有式(IC-1)： (IC-1) 其中環A、環B、Y、L、R 2、R 3、R A、R B、m、n、p和q如下所定義： 環A選自8-11元稠合雙環芳基及8-11元稠合雙環雜芳基； m為1或2； 環B選自6元單環雜芳基、8-11元稠合雙環雜芳基、8-11元稠合雙環雜環基、10-15元稠合三環雜芳基及10-15元稠合三環雜環基； Y為O或S； L為#-C(=O)-NH-$，其中#與 相連，且$與環B相連； n為0或1； 各R 2和各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R A為氘、鹵素、羥基、氧代基、硫酮基、氰基、硝基、胺基、C 1-C 6烷基、氰基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-N(C 1-C 6鹵代烷基)(C 1-C 6鹵代烷基)、五氟化硫基、C 1-C 6鹵代烷氧基或C 3-C 6鹵代環烷基、-S(O) 2-(C 1-C 6烷基)、-S(=O)(=NR z)(C 1-C 6烷基)、-P(=O)(C 1-C 6烷基) 2、任選被1-3個R z取代的4-8元雜環基、任選被1-3個R z取代的5-8元雜芳基、任選被1-3個R z取代的6-10元芳基、任選被1-3個R z取代的C 3-C 6環烷基，或者， 連接在同一個碳原子上的兩個R A形成氧代基，或者， 連接在同一個碳原子上的兩個R A與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基； R B為氘、鹵素、羥基、氧代基、氰基、硝基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6烷基)-OH、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基或C 3-C 8鹵代環烷基，或者， 連接在同一個碳原子上的兩個R B與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基或6-7元雜環基，或者， 連接在不同碳原子上的兩個R B連接形成6-7元環； R z獨立地選自氘、鹵素、C 1-C 6烷基、-CN、-OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 3-C 6環烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、(C 1-C 6烷基)C(O)NH-、(C1-C6烷基)C(O)-、苯基、五氟化硫基、5-6元雜芳基或4-6元雜環基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R z形成氧代基，或者 連接在同一個碳原子上的兩個R z與它們所連接的碳原子共同構成C 3-C 8環烷基； p為0、1、2、3或4；及 q為0、1、2、3、4或5。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中該化合物具有式(IC-2)： (IC-2) 其中環A、環D、Y、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、R 2、R 3、R A、R B、m、p和q如下所定義： Z 3、Z 6為N或CR e；Z 4、Z 5為N、NH、NR e或CR e，且Z 4和Z 5中的至少一個是N或NH；其中 為單鍵或雙鍵，且雙鍵位置隨Z 4和Z 5為N或NH而改變； R e為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、-NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-NH(C 1-C 6烷基)或-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； 環D為與10元環稠和的5至6元環烷基、與10元環稠和的5至6元雜環基、與10元環稠和的5至6元芳基、與10元環稠和的5至6元雜芳基或不存在； m為1或2； 環A如請求項1中所定義；及 Y、R 2、R 3、R A、R B、p、q如請求項1中所定義。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中該化合物具有式(IC-3)： (IC-3) 其中環A、W 4、W 5、W 6、Y、L、R 2、R 3、R A、R B、m、p和q如下所定義： -W 4-W 5-W 6-為下列之任一者：(1)-CR f=N-NR f-、(2)-NR f-N=CR f-、(3)-CR fR g-O-CR fR g、(4)-S-N=NR f-、(5)-CR f=N-S-、（6）-CR fR g-CR fR g-NR f-、或（7）不存在； R f、R g獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基，或者為連接在同一個碳原子上的兩個R f和R g形成之氧代基，或者連接在同一個碳原子上的兩個R f和R g與它們所連接的碳原子共同構成之C 3-C 8環烷基，或者R f和R B連接形成6-7元環； m為1或2； 環A如請求項1中所定義； Y、L、R 2、R 3、R A、R B、p、q如請求項1中所定義
- 如請求項1之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1或2之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項3之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中Z 3與Z 6的一者為N且另一者為CR e；且其中Z 4為N、NH或NR e且Z 5為CR e。
- 如請求項3之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中Z 3與Z 6各自獨立地為CR e；且其中Z 4為N、NH或NR e且Z 5為CR e。
- 如請求項3之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中環D與10元環稠和形成的基團選自 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R B、p如請求項3中所定義。
- 如請求項3之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中環D不存在。
- 如請求項3之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中：環D與10元環稠和形成的基團選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項4之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中-W 4-W 5-W 6-與吡啶稠合形成的環選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至12中任一項之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ； 其中＊表示螺環連接點；及 R A、q如請求項1中所定義。
- 如請求項1至12中任一項之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其中： (1) R 1、R 1所連接的氮原子、R 2和R 3所連接的碳原子和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成的螺環結構，或 (2) R 2和R 3所連接的碳原子、相鄰的氮原子、相鄰的亞甲基和該環A的一個原子形成環基團，且此環基團與該環A以共用該一個原子的形式連接形成的螺環結構，所述螺環結構選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，其係選自： ；或前述的醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者，以及一或多種醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至15中任一項之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者或如請求項16之醫藥組合物之用途，用於製造治療癌症之醫藥品。
- 一種如請求項1至15中任一項之式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑化物、水合物或經同位素標記的前述任一者或如請求項16之醫藥組合物之用途，用於製造MTA協同性的PRMT5抑制劑。
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