[go: up one dir, main page]

TW202144345A - Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑 - Google Patents

Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202144345A
TW202144345A TW110109246A TW110109246A TW202144345A TW 202144345 A TW202144345 A TW 202144345A TW 110109246 A TW110109246 A TW 110109246A TW 110109246 A TW110109246 A TW 110109246A TW 202144345 A TW202144345 A TW 202144345A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
membered
Prior art date
Application number
TW110109246A
Other languages
English (en)
Inventor
李阿敏
李素靜
王鵬
黨超杰
劉丹
Original Assignee
大陸商北京加科思新藥研發有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 filed Critical 大陸商北京加科思新藥研發有限公司
Publication of TW202144345A publication Critical patent/TW202144345A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及式（I）的KRAS 突變蛋白抑制劑，含該抑制劑的藥物組合物及其應用。

Description

KRAS　突變蛋白抑制劑
本發明涉及KRAS突變蛋白抑制劑、含有該抑制劑的組合物及其用途。
RAS代表一組189個胺基酸的單體球狀蛋白質(21kDa分子量)，其與質膜相連，並且其結合GDP或GTP任一者。RAS起著分子開關的作用。當RAS含有結合的GDP時，其處於休眠或關閉位置並且是「無活性的」。當細胞暴露於某些促進生長的刺激物時，RAS被誘導將其結合的GDP交換為GTP。在結合GTP的情形下，RAS被「開啟」，並且能夠與其它蛋白質(其「下游靶標」)相互作用並將它們激活。RAS蛋白本身將GTP水解回GDP從而使其自身變成關閉狀態的固有能力非常低。關閉RAS需要被稱作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其與RAS相互作用，並大大地加快GTP向GDP的轉化。RAS中影響其與GAP相互作用或將GTP轉化回GDP的能力的任何突變都將導致蛋白質的長時間激活，並因此向細胞發出信號，告訴其繼續生長和分裂。因為這些訊號導致細胞生長和分裂，所以過度活躍的RAS訊號傳導可能最終會導致癌症。
在結構上，RAS蛋白含有G結構域，所述結構域負責RAS的酶促活性、鳥嘌呤核苷酸結合及水解(GTP酶反應)。其還含有被稱為CAAX盒的C末端延伸區，所述延伸區可以被翻譯後修飾，並且負責將蛋白質靶向細胞膜。G結構域其含有磷酸結合環(P環)。P環代表核苷酸在蛋白質中結合的袋，並且這是帶有保守胺基酸殘基的結構域的剛性部分，所述保守胺基酸殘基是核苷酸結合及水解所必需的(甘氨酸12和賴胺酸16)。G結構域還含有被稱為開關I區(殘基30-40)和開關II(殘基60-76)區，這兩者都是蛋白質的動態部分，因為該動態部分在靜態和加載狀態之間轉化，其常常被表示為「彈簧加載」機制。主要的相互作用是由蘇胺酸-35和甘胺酸-60與GTP的γ-磷酸酯形成的氫鍵，它們分別維持開關I區和開關II區處於其活性構象。在GTP水解和磷酸酯釋放後，這兩者鬆弛成非活性GDP構象。
RAS亞家族中最著名的成員是HRAS、KRAS和NRAS，它們主要與許多類型的癌症有關。RAS基因的三種主要亞型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突變都是人類腫瘤形成中最常見的事件。發現約30％的所有人類腫瘤中的RAS基因攜帶一些突變。值得注意的是，在25-30％的腫瘤中檢測到KRAS突變。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中致癌突變的發生率要低得多(分別為8％和3％)。最常見的KRAS突變見於P環中的殘基G12和G13處以及殘基Q61處。
G12C是KRAS基因的頻繁突變(甘胺酸-12突變為半胱胺酸)。已經在約13％的癌症發生、約43％的肺癌發生以及在幾乎100％的MYH相關息肉病(家族性結腸癌症候群)中發現了這種突變。然而，用小分子靶向該基因具有挑戰性。
因此，儘管在此領域中已取得進展，但本領域中仍然需要用於例如通過抑制KRAS、HRAS或NRAS來治療癌症的改進的化合物及方法。本發明滿足此需求並提供其他的相關優勢。
一方面，本發明提供式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
（I） 其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R21 或R22 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R3 選自-C1-14 烷基、-C2-14 烯基、-C2-14 炔基、-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14 碳環基、
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，每個環C在每次出現時獨立地選自C3-14 碳環或3-14元雜環、每個環D在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或5-10元雜芳環，其中，所述的-C1-14 烷基、-C2-14 烯基、-C2-14 炔基、-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14 碳環基、
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4 選自
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
或
Figure 02_image014
； 每個G1 、G2 、G3 或G4 在每次出現時獨立地選自N或CH； 每個n1、n2、n3、n4或n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n1和n2不同時為0，n3和n4不同時為0； 所述的
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
或
Figure 02_image022
獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； 每個R41 在每次出現時獨立地選自
Figure 02_image024
或
Figure 02_image026
； 每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR5 C(=O)、S(=O)2 或NR5 S(=O)2 ；
Figure 02_image024
中的
Figure 02_image028
選自
Figure 02_image030
或
Figure 02_image032
； 當
Figure 02_image028
是
Figure 02_image030
時，R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當
Figure 02_image028
是
Figure 02_image030
時，R4a 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b 和R4c 與它們都連接的碳原子形成C3-10 碳環或3-10元雜環，所述的C3-10 碳環或所述的3-10元雜環任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳環或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當
Figure 02_image028
是
Figure 02_image030
時，R4a 和R4c 與它們分別相連的碳原子形成C3-10 碳環或3-10元雜環，該C3-10 碳環或3-10元雜環任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 當
Figure 02_image028
是
Figure 02_image032
時，R4a 不存在，R4b 不存在，R4c 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4d 是鹵素； 每個R42 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代； 任選地，兩個R42 與它們均相連或分別相連的原子形成C3-6 碳環或3-6元雜環，所述的C3-6 碳環或所述的3-6元雜環獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R5 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-PO(R5 )2 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R5 或R6 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基；或 R5 和R6 與它們均相連或分別相連的原子形成3-10元雜環，所述的3-10元雜環獨立地任選地進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2 的雜原子，且所述的3-10元雜環獨立地任選地被1個R51 、2個R51 、3個R51 、4個R51 、5個R51 或6個R51 取代或不取代； 每個R51 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R7 或R8 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基。
在一些實施方式中，本發明提供式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I) 其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；鹵素；-NRa Rb ；-C1-6 烷基；-OC1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-OH；-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN 或-OH取代的-O-C1-6 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；或-C3-6 碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-6 烷基； R21 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R22 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R3 選自-C6-10 芳基或5-10元雜芳基，每個5-10元雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述的-C6-10 芳基或5-10元雜芳基在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不取代； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-CN、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或-C3-6 碳環基； R4 選自
Figure 02_image034
，所述
Figure 02_image034
中的
Figure 02_image037
獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； n1或n2獨立地選自1、2、3、4、5或6； R41 選自
Figure 02_image039
； R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基或-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 ； 每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-CN或被鹵素取代的-C1-6 烷基。
在一些實施方式中，R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；-F；-Cl；-Br；-NRa Rb ；-C1-3 烷基；-OC1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-OH；-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基或6元碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
在一些實施方式中，R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-SO2 CH3 、-CN、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 或3元碳環基。
在一些實施方式中，R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-CH3 或-CF3 。
在一些實施方式中，R11 選自-OH或-NH2 ；且R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-F或-Cl。
在一些實施方式中，R1 選自：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、或
Figure 02_image177
。
在一些實施方式中，R21 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl的-C1-3 烷基；-C2-3 烯基；或-C3-6 碳環基。
在一些實施方式中，R21 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
在一些實施方式中，R21 選自-F或-Cl。
在一些實施方式中，R21 選自-F。
在一些實施方式中，R22 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；-C2-3 烯基；或-C3-6 碳環基。
在一些實施方式中，R22 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
在一些實施方式中，R22 是氫。
在一些實施方式中，R3 選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，所述的雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，所述的苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 或5個R31 取代或不取代。
在一些實施方式中，R3 選自苯基或6元雜芳基，所述的雜芳基包含1個2選自N的雜原子，所述的苯基或所述的6元雜芳基在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不取代。
在一些實施方式中，R3 選自
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image183
，所述的
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image183
在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不取代。
在一些實施方式中，每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-CN、-OH、-O-C1-3 烷基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 碳環基。
在一些實施方式中，每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基。
在一些實施方式中，每個R31 在每次出現時獨立地選自甲基或異丙基。
在一些實施方式中，R3 選自
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
。
在一些實施方式中，R3 是
Figure 02_image191
。
在一些實施方式中，R4 選自
Figure 02_image034
，所述的
Figure 02_image034
中的
Figure 02_image037
獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 或4個R42 取代或不取代； n1選自1、2或3； n2選自1、2或3。
在一些實施方式中，R4 選自
Figure 02_image034
，所述的
Figure 02_image034
中的
Figure 02_image037
獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代； n1選自1或2； n2選自1或2。
在一些實施方式中，R4 選自
Figure 02_image197
，所述的
Figure 02_image197
中的
Figure 02_image200
獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代。
在一些實施方式中，R41 選自
Figure 02_image202
； R4a 、R4b 、或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基或-C1-3 亞烷基-N(C1-3 烷基)2 。
在一些實施方式中，R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -N(CH2 CH3 )2 或-CH2 -N(CH3 )(CH2 CH3 )。
在一些實施方式中，R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、甲基或-CH2 -N(CH3 )2 。
在一些實施方式中，R4a選自氫或-F； R4b 是氫； R4c 選自氫或-CH2 -N(CH3 )2 。
在一些實施方式中，R41 獨立地選自：
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
或
Figure 02_image207
。
在一些實施方式中，R4 選自
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
或
Figure 02_image213
，每個
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
或
Figure 02_image213
中的
Figure 02_image200
在每次出現時獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代。
在一些實施方式中，每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-CN；或被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基。
在一些實施方式中，每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；丙基；異丙基；-亞甲基-CN；-亞乙基-CN；-亞丙基-CN；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；或被-F取代的異丙基。
在一些實施方式中，每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；-亞甲基-CN或被-F取代的甲基。
在一些實施方式中，每個R42 在每次出現時獨立地選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CN、-CHF2 或-CF3 。
在一些實施方式中，R4 選自：
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
或
Figure 02_image280
。
在一些實施方式中，R4 選自：
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image224
或
Figure 02_image287
。
在一些實施方式中，R4 選自：
Figure 02_image224
。
在一些實施方式中，所述的化合物選自：
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
,
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
或
Figure 02_image478
。
另一方面，本發明提供製備式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，所述方法包括過渡金屬鈀或鎳試劑催化的根據如下反應方案1的式（II）的化合物與式（III）的化合物之間的偶聯反應或根據如下反應方案2的式（II’）的化合物與式（III’）的化合物之間的偶聯反應： 方案1：
Figure 02_image480
方案2：
Figure 02_image482
其中： 式（III）或式（II’）的化合物中的L為離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2 CF3 或-OTs；更優選地，所述的鹵素選自-F、-Cl、-Br、或-I；更優選地，所述的離去基團是-Cl或-Br； 式（II）或式（III’）的化合物中的X選自硼酸、硼酸酯或有機錫；更優選地，所述的X選自
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
或
Figure 02_image488
； 優選地，所述的偶聯反應是Suzuki偶聯反應或Stille偶聯反應； 優選地，所述的偶聯被過渡金屬鈀試劑催化；更優選地，所述的過渡金屬鈀催化劑是Pd(PPh3 )4 。
另一方面，本發明提供式（IV）的中間體、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image490
(IV) 其中： R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 或R3 的定義如本發明中那樣；且 R4 ’選自
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
或
Figure 02_image498
； 每個G1 ’、G2 ’、G3 ’或G4 ’在每次出現時獨立地選自NH或CH； 每個n6、n7、n8、n9或n10在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n6和n7不同時為0，n8和n9不同時為0； 所述的
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
或
Figure 02_image498
獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； 每個R42 的定義如本發明中的那樣。
在一些實施方式中，所述的式(IV)的中間體為式(IV’)：
Figure 02_image500
(IV’) n6或n7選自1、或2；且s選自0、1、2、或3； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 、R3 或R42 的定義如本發明中的那樣。
在一些實施方式中，所述的式(IV)的中間體選自：
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
,
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image552
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image582
、
Figure 02_image584
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image596
、
Figure 02_image598
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image654
、
Figure 02_image656
、
Figure 02_image658
、
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image664
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、
Figure 02_image682
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
或
Figure 02_image692
。
另一方面，本發明提供製備本發明的式（I’）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽的方法，所述的方法包括在鹼性條件下的根據如下反應方案3的式（IV’）的中間體與式（V’）的化合物之間的反應： 方案3：
Figure 02_image694
其中： 式（V’）的化合物中的L2 是離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2 CF3 或-OTs；更優選地，所述的鹵素選自-F、-Cl、-Br、或-I；更優選地，所述的離去基團是-Cl或-Br； 式（IV’）或式（I’）中的R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 、R3 、R42 、n6 、n7 或s的定義如本發明中那樣；且式（V’）中的R4a 、R4b 或R4c 的定義如本發明中那樣；優選地，R4a 、R4b 或R4c 是氫。
另一方面，本發明提供藥物組合物，其包括本發明所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，所述的化合物與所述的賦形劑的重量比的範圍為約0.0001至約10。在一些實施方式中，所述的化合物與所述的賦形劑的重量比的範圍為約0.01至約0.8。在一些實施方式中，所述的化合物與所述的賦形劑的重量比的範圍為約0.02至約0.2。在一些實施方式中，所述的化合物與所述的賦形劑的重量比的範圍為約0.05至0.15。
另一方面，本發明提供本發明所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽或本發明所述的藥物組合物在製備治療與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症的藥物中的應用。在一些實施方式中，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。在一些實施方式中，所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，提供一種治療患有與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給予治療有效劑量的本發明所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽或本發明所述的藥物組合物。在一些實施方式中，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。在一些實施方式中，所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，本發明提供用於治療與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症的本發明的所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽或本發明所述的藥物組合物。在一些實施方式中，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。在一些實施方式中，所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
定義
除非另有說明，本文所用的術語「鹵素」（“halogen” 或 “halo”）是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素基團包括-F、-Cl和-Br。更優選地的鹵素為-F或-Cl。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」包括具有直鏈或支鏈的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。類似地，C1-6 烷基中的C1-6 被定義為直鏈或支鏈排列中該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語「亞烷基」是指通過從如上定義的烷基除去氫原子而獲得的雙官能團。例如，亞甲基（即-CH2 -）、亞乙基（即-CH2 -CH2 -或-CH(CH3 )-）和亞丙基（即-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(-CH2 -CH3 ))-或-CH2 -CH(CH3 )-）。
術語「烯基」是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，「C2-6 鏈烯基」含有2至6個碳原子。例如，烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語「炔基」含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，「C2-6 炔基」含有2至6個碳原子。代表性的炔基包括但不限於，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語「烷氧基」基團是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」或「芳環」是指僅含有環碳原子的未取代或取代的單環或多環芳環系統。優選的芳基是單環或雙環6-10元芳環系統。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜環基」或「雜環」是指及含有一個或多個（如2、3、4、5或6個）環雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族環系，其包括單環的雜環（基）、雙環的雜環（基）、橋環的雜環（基）、稠環的雜環（基）及螺環的雜環（基）。優選的雜原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優選地，該雜環（基）是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度的三至十元環。雜環基或雜環的定義包括多個取代度（優選一個、兩個或三個取代度）。這種雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮雜環庚基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎福林基、硫代嗎福林基、硫代嗎福林基亞碸、硫代嗎福林基碸或噁二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」或「雜芳環」表示含有碳和至少一個雜原子的芳環系統。雜芳基或雜芳環可以是單環的或多環的，取代的或未取代的。單環雜芳基在環中可具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可包含1至10個雜原子。多環雜芳基環可含有稠合、螺環或橋環結合，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子（碳原子和雜原子）。雜芳基的實例包括，但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語「碳環基」或「碳環」是指取代或未取代的單環、雙環、橋環、稠環或螺環的僅包含碳原子的非芳族飽和環，「碳環」或「碳環基」包括不帶取代度的「環烷基」及帶有一個或多個取代度的碳環基或碳環。示例性的「碳環基」包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「氧代」是指氧與所連接的碳原子一起形成
Figure 02_image696
基團。
術語「-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 」是指被-N(C1-6 烷基)2 取代的如上定義的-C1-6 烷基。
術語「-C1-6 亞烷基-CN」是指被-CN取代的如上定義的-C1-6 烷基。
術語「雜烷基」是指如上定義的烷基中的任意兩個碳原子之間存在雜原子，例如N原子或O原子，例如「雜C2-6 烷基」表示在C2-6 烷基任意兩個碳原子之間存在N原子或O原子，包括但不限於-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 NHCH3 或-CH2 N(CH3 )2 等。
如本文所用，術語「組合物」旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。
本發明所述的化合物可以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了藥學用途，本發明所述化合物的鹽指非毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或堿/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽通常採用一種形式，該形式中鹼性氮原子被無機酸或有機酸質子化。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。通常，這種前藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用特定公開的化合物，或用可能未具體公開的化合物，但給予受試者後在體內轉化為特定化合物的化合物治療描述的各種病症。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規方法描述於例如「前藥設計」（“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.）。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立于該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應當理解，本發明所屬技術領域具通常知識者可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明包括所述化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體及其外消旋混合物、它們基本上純的拆分的對映異構體、所有可能的幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備這些化合物的合成方法的過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構體的混合物。
本發明所述「立體異構體」是指分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，其包括構型異構體和構象異構體，其中的構型異構體又包括幾何異構體和旋光異構體，旋光異構體主要包括對映異構體和非對映異構體。
本文提供的某些化合物可以作為阻轉異構體存在，其為構象立體異構體，當由於與分子的其他部分的空間相互作用而阻止或大大減緩圍繞分子中單鍵的旋轉時出現。本文提供的化合物包括所有的阻轉異構體，包括純的單獨的阻轉異構體，各自的富集的阻轉異構體或各自的非特異性混合物。如果圍繞單鍵的旋轉勢壘足夠高，並且構象之間的相互轉化足夠慢，則可以允許阻轉異構體的分離。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為1 H（氫），2 H（氘）和3 H（氚）。它們通常也表示為D（氘）和T（氚）。在本申請中，CD3 表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括13 C和14 C。使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑，本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備。
除非另有說明，當式（I）化合物的互變異構體存在時，本發明包括任何可能的互變異構體及其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
本發明的藥物組合物包含本發明所述的化合物（其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽）作為活性成分，以及藥學上可接受的載體和任選的其它的佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定的宿主，以及為病症（為治療該病症而正在施用該活性成分）的性質和嚴重程度，但該組合物包括適於口服、直腸、局部和腸胃外（包括皮下、肌肉內和靜脈內）給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域熟知的任何方法製備。
實踐中，根據常規藥物配製技術，本發明的式（I）代表的化合物或其前藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體組合成緊密混合物（intimate admixture）。載體可以採取多種形式，這取決於給藥途徑所需的製劑形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內）給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單位存在，例如每個含有預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑（cachets）或片劑。此外，組合物可以粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，式（I）代表的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這些方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備組合物。然後可以方便地將產品成形為所需的樣式。
所用的藥物載體/賦形劑可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酏劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓製或模塑製備，任選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓縮片劑可以通過在合適的機器中壓製如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製片劑可以通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。每片優選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，用於人口服給藥的製劑可含有與適當和方便量的載體物質混合的約0.5mg至約5g活性劑，載體物質可占總組合物的約0.05％至約95％。單位劑型通常含有約0.01mg至約2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、 100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1500mg或2000mg。
適合腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，優選應該防止如細菌和真菌的微生物的污染下保藏。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用於透皮裝置的形式。利用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約0.05wt％至約10wt％的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當地包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約0.001mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者每位患者每天約0.05mg至約7g。
然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決於包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度的多種因素。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
可以使用本文所述的合成方法和反應方案，由市售試劑合成本發明的化合物。概述特定合成路線的示例旨在為本領域的合成化學家提供指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要在本領域技術人員的技術和判斷範圍內進行修改。
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，否則所有份數和百分比均以重量計，所有溫度均為攝氏度。示例中使用了表1中的縮寫： 表1
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
DCM 二氯甲烷
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
THF 四氫呋喃
MeCN/ACN 乙腈
HATU 2-（7-氮雜苯并三氮唑）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
HOBT 1-羥基苯并三唑
LiHMDS 雙（三甲基矽基）胺基鋰
Hunig’s base/DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
EA 乙酸乙酯
min 分鐘
h 小時
Pre-TLC 製備薄層色譜法
prep-HPLC 製備高效液相色譜法
SFC 超臨界流體色譜
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
R.T./r.t./RT 室溫(20o C~30o C)
AcOH 乙酸
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀
NCS N-氯代丁二醯亞胺
Hex 正己烷
PPTS 4-甲苯磺酸吡啶鎓
IPA 異丙醇
DHP 3,4-二氫-2H-吡喃
a.q./aq 水溶液
AcOK/KOAc 醋酸鉀
NMP N-甲基吡咯烷酮
實施例1 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物1)；(M) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；和(P) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image698
Figure 02_image291
和
Figure 02_image293
步驟 1. 2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲醯)煙醯胺
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入2,6-二氯-5-氟煙酸(25.218 g, 120.09 mmol)及SOCl2 (100 mL)。混合物80o C攪拌2 h。將該反應冷卻至室溫並真空濃縮。混合物用CH3 CN稀釋(20 mL)，隨後在0 °C滴加NH3 .H2 O (100 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。過濾收集固體得25.101 g (粗品)的2,6-二氯-5-氟煙醯胺，其直接用於下一步反應。
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入2,6-二氯-5-氟煙醯胺 (25.101 g, 粗品)及THF (200 mL)。隨後滴加草醯氯 (21.884 g, 172.42 mmol)。將該混合物在80o C攪拌2 h。所得溶液真空濃縮。隨後在0 °C加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(19.830 g, 132.11 mmol)。混合物室溫攪拌1 h。然後加水(200 mL)淬滅該反應。所得溶液用二氯甲烷(3 x 200 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，殘餘物真空濃縮並加至矽膠柱上，用EA/正己烷(v/v=1:2)洗脫，得到42.01 g (91%)的2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲醯)煙醯胺，其為紅色油。LCMS:m/z = 385 [M+1]+ 。
步驟 2. 7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣氛圍，向其中加入2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲醯)煙醯胺 (42.01 g, 109.83 mmol)及THF (200 mL)並在室溫下攪拌。-10o C加入NaH (9.493 g, 237.33 mmol)。混合物室溫下攪拌2 h。將該反應液傾入水(200 mL)中。所得溶液用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，所得殘餘物真空濃縮並加至矽膠柱上，用EA/正己烷(v/v=61/4)洗脫，得25.11 g (65%)的7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其為紅色油。LCMS:m/z = 349 [M+1]+ 。
步驟 3. (S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (25.074g, 74.96 mmol)、乙腈(200 mL)、三氯氧磷(45.97 g, 299.81 mmol)及DIEA (58.12 g, 449.70 mmol)。混合物80o C攪拌2 h。反應降至室溫並真空濃縮。得4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3- 基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (30 g, 粗品)，其直接用於下一步反應。
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (30 g, 粗品)、乙腈(200 mL)、DIEA (58.12 g, 449.70 mmol)及(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (15.801 g, 78.90 mmol)。反應混合物室溫攪拌2 h。然後加水(500 mL)淬滅該反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 500 mL)，合併有機相並用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷(v/v=4/1)洗脫，得15.18 g (38.14% 兩步)的(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS:m/z = 531 [M+1]+ 。
步驟 4. (S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換250-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (14.708 g, 27.698 mmol)、二氯甲烷 (20 mL)及TFA (4 ml)。反應混合物室溫攪拌2 h。將該反應混合物真空濃縮。殘餘物用DCM (20 mL)溶於250-mL圓底燒瓶中，隨後加入DIEA (4 mL)。將反應混合物降至0o C並加入丙烯醯氯(6.756 g, 74.65 mmol)。混合物室溫攪拌1 h，然後加水(100 mL)淬滅該反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3 x 100 mL)，合併有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物矽膠柱純化，用EA/hexane(v/v=4/1)洗脫，得16.459 g的(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為紅色油。LCMS:m/z = 485 [M+1]+ 。
步驟 5. (S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換20-mL封管並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (1.485 g, 3.06 mmol)、(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)硼酸 (0.773 g, 4.09 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.356 g, 0.31 mmol)、碳酸鈉 (0.372 g, 3.51 mmol)及二氧六環(10 mL)和水(2 mL)。反應混合物80o C攪拌1 h。將該反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷(2/1)洗脫，得1.386 g (76%)的(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4- 三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色固體。LCMS:m/z = 596 [M+1]+ 。
步驟 6. 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6- 氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)
用氮氣置換100-mL圓底燒瓶並維持其氮氣氛圍，向其中加入(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.444 g, 2.42 mmol)、NCS (1.268 g, 9.50 mmol)和AcOH(20 mL)。混合物室溫攪拌1 d，然後加水(10 mL)淬滅該反應。所得溶液用乙酸乙酯 (3 x 10 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水(1 x 50 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC純化，用CH3 CN/H2 O(v/v=6/4)洗脫，得69 mg (5%)的4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物 1)，其為黃色固體。LCMS:m/z = 630 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.38 – 8.222 (m, 2H), 7.16 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 6.87 – 6.60 (m, 1H), 6.23 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.13 – 4.89 (m, 1H),4.59 – 4.26 (m, 2H), 4.22 – 3.94 (m, 1H), 3.92 – 3.44 (m, 3H), 2.75 (s, 1H), 1.93 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 1.50 – 1.32 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 – 0.82 (m, 3H)。
步驟 7. 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物1-1) & 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6- 三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物1-2)
採用如下條件，通過Chiral-Prep-HPLC分離純化4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(140 mg)的阻轉異構體混合物：柱子：CHIRALPAK IF, 2cm × 25cm，5um；流動相：((Hex:DCM(v/v=3:1)): IPA(v/v=4:1)； 檢測波長：UV 220nm，得29 mg (20.7%)的4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物1-1)，其為黃色固體。LCMS:m/z = 630 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (td,J = 16.5, 10.9 Hz, 1H), 6.30 (t,J = 15.7 Hz, 1H), 5.88 – 5.77 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.49 (dd,J = 38.5, 12.4 Hz, 2H), 4.15 (dd,J = 49.6, 13.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.57 (m, 2H), 3.51 – 3.32 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.11 (t,J = 14.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (dd,J = 11.4, 6.9 Hz, 3H)。 和28 mg (20.0%)的4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6- 三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物1-2)，其為黃色固體。LCMS:m/z = 630 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (td,J = 16.5, 10.9 Hz, 1H), 6.30 (t,J = 15.7 Hz, 1H), 5.88 – 5.77 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.49 (dd,J = 38.5, 12.4 Hz, 2H), 4.15 (dd,J = 49.6, 13.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.57 (m, 2H), 3.51 – 3.32 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.11 (t,J = 14.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (dd,J = 11.4, 6.9 Hz, 3H)。
實施例 2 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物 2);(M) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮; 和(P) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image702
Figure 02_image704
和
Figure 02_image706
步驟 1. 4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物2)
用氮氣置換20-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (0.71 g, 1.46 mmol)、(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸 (1.512 g, 7.24 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.183 g, 0.16 mmol)、Na2 CO3 (0.491 g, 4.63 mmol)、二氧六環 (8 mL)及水 (2 mL)。反應混合物80o C攪拌1 h。將反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物Prep-HPLC純化，用CH3 CN/H2 O(0.05%NH4 HCO3 )(v:v=2/1)洗脫，得0.181 g (30%)的4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物2)，其為黃色固體。LCMS: m/z =614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.16 – 4.83 (m, 2H), 4.64 – 4.20 (m, 2H), 4.20 – 3.89 (m, 1H), 3.89 – 3.40 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.57 – 1.28 (m, 3H), 1.28 – 1.02 (m, 3H), 0.93 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。
步驟2.(M) -(3S)-4-(7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用氮氣置換反應器並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(3S )-4-{7-氯-6-氟-(1M )-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d ]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 eq) (其在WO2020102730A1的第64頁並被稱為 “PIPAZOLINE”)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.02 eq)、NaOAc (4.0 eq)和二氧六環(4.0V)。隨後在65-85o C加入H2 O（3.0 V）。然後加入在二氧六環（2.70 V）中的(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸（1.15 eq）和H2 O（0.30 V）。將該反應混合物在75±5o C攪拌1h。採用巰基矽膠脫除鈀並用EA、MTBE和庚烷結晶得到(M )-(3S)-4-(7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS: m/z =660 [M+1]+ 。
步驟3.(M) -4-((S)-4-丙烯醯-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物2-1)
用氮氣置換反應器並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(M )-(3S)-4-(7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 eq)和DCM (10 V)。在5±5o C下加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(3.5 eq)。將該反應在20±5o C反應1h。用K2 CO3 水溶液和食鹽水洗滌該反應混合物，得到(M )-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的溶液。將K3 PO4 溶液(5 V, 1.15 eq)加入到該(M )-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的溶液中。隨後加入在0-10o C加入丙烯醯氯 (1.15 eq)。將反應分離、用5%食鹽水洗滌並在真空下濃縮。粗產品用乙醇重結晶得到(M)-4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡咯駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物2-1) LCMS: m/z =614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.37 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 – 8.25 (m, 1H), 7.20 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 – 6.72 (m, 1H), 6.22 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.57 – 4.27 (m, 2H), 4.26 – 4.02 (m, 1H), 3.79 – 3.49 (m, 2H), 3.35 – 3.23 (m, 1H), 2.85 – 2.70 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.55 – 1.34 (m, 3H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
步驟4.(P) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物2-2)
除了將步驟2中的(3S )-4-{7-氯-6-氟-(1M )-1-[4-甲基- 2-(丙基-2-基)吡啶-3-基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d ]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯替換為(3S )-4-{7-氯-6-氟-(1P )-1-[4-甲基-2-(丙基-2-基)吡啶-3-基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d ]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯以外，採用如化合物2-1的製備基本相同的步驟得到(P) -4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物2-2)。LCMS:m/z =614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 – 8.33 (m, 1H), 7.33 – 7.25 (m, 1H), 6.91 – 6.76 (m, 1H), 6.32 (dd,J = 16.7,4.7 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 10.6,1.9 Hz, 1H), 5.28 – 5.08 (m, 1H), 4.63 – 4.36 (m, 2H), 4.24 – 4.03 (m, 1H), 3.96 – 3.79 (m, 1H), 3.79 – 3.54 (m, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 0.5H), 3.26 – 3.15 (m, 0.5H),2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 3H), 1.46 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
實施例 3 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物3);(M) -4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮; 和(P)- 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image708
Figure 02_image710
和
Figure 02_image712
步驟 1. 4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用氮氣置換500-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (8.24 g, 23.63 mmol)、POCl3 (7.37 g, 48.06 mmol)、DIEA (8.32 g, 64.37 mmol)及乙腈 (80 mL)。混合物70o C攪拌1 h。將反應冷卻至室溫並真空濃縮，得4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其直接用於下一步。
用氮氣置換250-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(粗品)及乙腈(80 mL)。加入DIEA (6.01 g, 46.50 mmol)和哌嗪-1-甲酸第三丁酯(544 g, 29.21 mmol)。反應混合物室溫攪拌1 h。然後加水(50 mL)淬滅反應。反應液真空濃縮，殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷洗脫，得4.38 g (36% 兩步)的4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢 [2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS:m/z = 517 [M+1]+ 。
步驟 2. 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換250-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (4.37 g, 8.45 mmol)、TFA (15 ml)和二氯甲烷(40 mL)。反應混合物室溫攪拌0.5 h。將反應混合物真空濃縮，殘餘物用DCM (40 mL)溶於100-mL圓底瓶中，加入TEA (5.30 g, 52.37 mmol)。將反應混合物冷卻至0o C並加入丙烯醯氯 (0.90 g, 9.94 mmol)。混合物室溫攪拌1 h。反應液真空濃縮，殘餘物矽膠柱純化，用EA/hexane (v/v=1/1)洗脫，得1.50 g (23%)的4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色固體。LCMS:m/z = 471 [M+1]+ 。
步驟 3. 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物3)
用氮氣置換40-mL封管並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (1.42 g, 3.02 mmol)、2,3,4,5-四氟-6- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷- 2-基)苯胺 (3.32 g, 9.68 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.77 g, 0.67 mmol)、Na2 CO3 (1.04 g, 9.81 mmol)、二氧六環(15 mL)及水(1.5 mL)。反應混合物80o C攪拌1 h。將該反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC純化，用CH3 CN/H2 O(v/v=7/3)洗脫，得535 mg (30 % 收率)的4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物3)，其為黃色固體。LCMS: m/z = 600 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 – 8.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 4H), 4.03 – 3.85 (m, 4H), 2.91 – 2.78 (m, 1H), 2.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟 4. 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4- 甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第一洗脫異構體，化合物3-1 ) & 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第二洗脫異構體，化合物3-2)
採用以下條件，通過Chiral-Prep-HPLC純化4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(550 mg)的阻轉異構體混合物：柱子：CHIRALPAK IF，2cm × 25cm，5um；流動相：(Hex:DCM=3:1(v/v))：EtOH=90:10(v/v)；檢測波長：UV 220nm，得255 mg(46.36%)的4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物3-1)，其為黃色固體。LCMS：m/z =600 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD) δ 8.50 – 8.43 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 4H), 4.03 – 3.86 (m, 4H), 2.93 – 2.78 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 和247 mg (44.91%)的4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物3-2)，其為黃色固體。LCMS: m/z =600 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD) δ 8.50 – 8.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 4H), 4.04 – 3.85 (m, 4H), 2.94 – 2.78 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例4 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物4);(M) -4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮;(P) -4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image714
Figure 02_image309
和
Figure 02_image311
步驟 1. 2,2,2-三氟-N-(2,3,4,5-四氟苯基)乙醯胺
用氮氣置換1000-mL三口圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入2,3,4,5-四氟苯胺 (29.64 g, 179.54 mmol)、TEA (49.02 g,484.43 mmol)及DCM (300 mL)並攪拌。將混合物冷卻至0o C，然後加入三氟乙酸酐(61.67 g, 293.62 mmol)。所得溶液室溫進一步攪拌2 h。反應液真空濃縮，粗品加水(500 mL)淬滅，所得溶液用EA (3 x 200 mL)萃取，合併有機相，然後用碳酸氫鈉水溶液 (200 mL)和飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，殘餘物真空濃縮得53.45 g (粗品)的2,2,2-三氟-N-(2,3,4,5-四氟苯基)乙醯胺。LCMS：m/z = 260 [M-H]- 。
步驟 2. (2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸
用氮氣置換1000-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入2,2,2-三氟-N-(2,3,4,5-四氟苯基)乙醯胺 (25.03 g, 95.90 mmol)和THF (250 mL)。混合物降至-65o C，然後加入正丁基鋰溶液(88 mL, 223.46 mmol)。混合物-50o C攪拌1 h，然後-70o C滴加硼酸三甲酯(30.24 g, 290.95 mmol)。混合物室溫攪拌1 h，然後加入4N HCl溶液(200 mL)淬滅反應。混合物室溫攪拌0.5 h。所得溶液用EA (2 x 200 mL)萃取，合併有機相，然後用碳酸氫鈉水溶液(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，殘餘物真空濃縮。將該粗品於Hex/EA(v/v=20/1)(70 mL)中攪拌1 h。所得固體過濾得5.10 g (25.50% 產率)的(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸，其為類白色固體。LCMS：m/z = 210 [M+1]+ 。
步驟 3. 2,3,4,5-四氟-6-((3aR,4R,6R)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯[d][1,3,2]二氧雜硼-基)苯胺
向250-mL圓底燒中加入(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸(11.82 g，56.58 mmol)、(1S,3R,4S,5S)-4,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-3,4-二醇 (9.56 g, 56.58 mmol)和甲苯(120 mL)。混合物55o C攪拌3h，殘餘物真空濃縮並用矽膠柱純化，用Hex/EA(v/v=20/1)洗脫，得17.08 g (87.98%產率)的2,3,4,5-四氟-6-((3aR,4R,6R)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯[d][1,3,2]二氧雜硼-2-基)苯胺，其為棕色固體。LCMS:m/z = 344 [M+1]+ 。
步驟 4. (R)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用氮氣置換50-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.24 g, 0.02 mol)、POCl3 (7.95 g, 0.05 mol)、DIEA (12.12 g, 0.12 mol)和乙腈(30 mL)。混合物80o C攪拌2 h。將反應冷卻至室溫並真空濃縮，得4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其直接用於下一步。
用氮氣置換100-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(粗品)和乙腈(80 mL)，隨後加入DIEA (12.12 g, 0.12 mol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.01 g, 0.02 mol)。反應混合物室溫攪拌0.5 h，然後加水(300 mL)淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯 (2 x 300 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。所得殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷(v:v=9/1)洗脫，得3.208 g (30% 兩步)的(R)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS:m/z = 531 [M+1]+ 。
步驟 5. (R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換50-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(R)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶駢[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (3.208 g, 6.04 mol)、TFA(25 ml)和DCM (75 mL)。反應混合物室溫攪拌1 h並真空濃縮，得(R)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為粗品，直接用於下一步反應。
用氮氣置換50-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(R)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (粗品)、ACN(75 mL)、DIEA (1.45 g, 12.08 mmol)和丙烯醯氯(0.549 g, 6.06 mmol)。反應混合物室溫攪拌0.5h，然後加水(100 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3 x200 mL)萃取。合併有機相並用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷(v:v=4/1)洗脫，得2.38 g (82% 兩步)的(R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色固體。LCMS:m/z = 485[M+1]+ 。
步驟 6. 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟- 1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物4)
用氮氣置換20-mL封管並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.224 g, 2.52 mmol)、2,3,4,5-四氟-6-((3aR,4R,6R)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲氧基苯[d][1,3,2]二氧雜硼-2-基)苯胺(1.794 g, 5.223 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.614 g, 0.53 mmol)、Na2 CO3 (0.72g, 6.79 mmol)、二氧六環(12 mL)及水(1 mL)。反應混合物80o C攪拌2 h。反應混合物過濾並真空濃縮，殘餘物通過Prep-HPLC純化，用ACN/H2 O (1%NH4 HCO3 ) (v:v=7/3)洗脫，得740 mg (47.8% 兩步)的4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物4)，其為黃色固體。LCMS:m/z = 614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 – 8.43 (m, 2H), 7.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.58 – 4.26 (m, 3H), 4.11 – 3.72 (m, 4H), 2.81– 2.83 (m, 1H), 2.05 (d,J = 18.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.01– 1.02 (m, 3H)。
步驟 7. 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物4-1 ) & 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物4-2)
採用以下條件，通過Chiral-Prep-HPLC純化4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(710 mg)的阻轉異構體混合物：柱子：CHIRAL ART Amylose-SA，3cm × 25cm，5um；流動相：CO2 : IPA(v/v =62:38)；檢測波長：UV 220nm，得223 mg (40.58%)的4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第一洗脫異構體，化合物4-1)，其為黃色固體。LCMS:m/z =614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 7.34 – 7.21 (m, 1H), 6.81 (dd,J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.58 – 4.32 (m, 3H), 3.98 – 3.77 (m, 4H), 2.75 – 2.77 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.50 – 1.30 (m, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 和236 mg(38.84%)的4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物4-2)，其為黃色固體。LCMS:m/z =614 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.40 – 4.42 (m, 3H), 4.08 – 3.80 (m, 4H), 2.87 – 2.69 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.48 – 1.32 (m, 3H), 1.20 – 1.16 (m, 3H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例 5 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物5);(M) -4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮;和(P) -4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image718
Figure 02_image315
和
Figure 02_image317
步驟 1. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換250-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (7.75 g, 22.22 mmol)、POCl3 (8.75 g, 57.08 mmol)、DIEA(10.00g, 77.35 mmol)及乙腈(80 mL)。混合物80o C攪拌1 h。將反應冷卻至室溫並真空濃縮。用氮氣置換250-mL圓底燒瓶並維持其氮氣氛圍，向其中加入4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (8.17 g, 22.22 mmol)和乙腈(80 mL)。加入DIEA (3.24 g, 25.09 mmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪 (2.36 g, 20.69 mmol)，反應混合物室溫攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至0o C並加入丙烯醯氯(1.65 g, 18.21 mmol)，然後加水(50 mL)淬滅反應，所得溶液用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物矽膠柱純化，用MeOH/EA(v/v=1/10)洗脫，得3.70 g (33%兩步)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色油。LCMS:m/z = 499 [M+1]+ 。
步驟 2. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物5)
向20-mL圓底燒瓶中加入4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.295 g, 0.59 mmol)、(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)硼酸(0.348 g, 1.67 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.140 g, 0.12 mmol)、Na2 CO3 (0.214 g, 2.02 mmol)、二氧六環 (5 mL)和水(1 mL)。反應混合物80o C攪拌1 h。將反應混合物過濾並真空濃縮，殘餘物通過Prep-HPLC純化，使用CH3 CN/H2 O(0.05%NH4 HCO3 )(v:v=2/1)洗脫，得0.111 g (30%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物5)，其為黃色固體. LCMS:m/z =628 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 – 8.32 (m, 2H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 – 6.70 (m, 1H), 6.24 – 6.18 (m, 1H), 5.78 – 5.69 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.35 (m, 2H), 3.77 – 3.67 (m, 2H), 2.74 – 2.66 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟 3. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第一洗脫異構體，化合物5-1) & 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5- 二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第二洗脫異構體，化合物5-2)
採用以下條件，通過Chiral-Prep-HPLC純化4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟 苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(408 mg)的阻轉異構體混合物：柱子：CHIRALPAK IG，3cm × 25cm，5um；流動相：(Hex:DCM=3:1(v/v))：EtOH=92:8(v/v)；檢測波長：UV 220nm，得148 mg (36.27%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物5-1)，其為黃色固體。LCMS:m/z =628 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 – 8.31 (m, 2H), 7.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 – 6.68 (m, 1H), 6.24 – 6.16 (m, 1H), 5.75 – 5.68 (m, 1H), 4.56 (d,J = 40.4 Hz, 2H), 4.48 – 4.26 (m, 2H), 3.89 – 3.61 (m, 2H), 2.76 – 2.64 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.54 – 1.28 (m, 6H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 – 0.81 (m, 3H)。 和159 mg (38.97%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物5-2)，其為黃色固體。LCMS:m/z =628 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.40 – 8.30 (m, 2H), 7.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 – 6.67 (m, 1H), 6.25 – 6.16 (m, 1H), 5.78 – 5.67 (m, 1H), 4.56 (d,J = 38.1 Hz, 2H), 4.51 – 4.33 (m, 2H), 3.83 – 3.66 (m, 2H), 2.78 – 2.70 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.48 – 1.38 (m, 3H), 1.36 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例6 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物6)
Figure 02_image722
步驟 1. (R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用氮氣置換20-mL密封管並維持其氮氣氛圍，向其中加入(R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.02 g, 2.47 mmol)、(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)硼酸(0.94 g, 4.92 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.59 g, 0.51 mmol)、Na2 CO3 (0.738 g, 6.96 mmol)、二氧六環 (30 mL)和水(2 mL)。反應混合物80o C攪拌4 h。將該反應混合物過濾並真空濃縮，殘餘物用矽膠柱純化，用ACN/H2 O(v/v=7/3)洗脫，得200 mg (粗品)的(R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色固體。LCMS:m/z = 596 [M+1]+ 。
步驟 2. 4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物6)
用氮氣置換50-mL圓底燒瓶並維持其氮氣惰性氛圍，向其中加入(R)-4-(4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (200 mg, 0.34 mmol)、NCS (111 mg, 0.83 mmol)及冰醋酸 (3 mL)。反應混合物室溫攪拌48 h，然後加水(100 mL)淬滅該反應。所得溶液用乙酸乙酯 (2 x 100 mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(10 mL)，無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，殘餘物通過Prep-HPLC純化，用ACN/H2 O(0.5%NH4 HCO3 )(v/v =7/3)洗脫，得17 mg的4-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物6)，其為黃色固體。LCMS:m/z = 630[M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.40– 4.41 (m, 3H), 4.15 – 3.55 (m, 4H), 2.87 – 2.69 (m, 1H), 2.07– 1.94 (m, 3H), 1.49– 1.33 (m, 3H), 1.20 – 1.16 (m, 3H), 1.01– 1.03 (m, 3H)。
實施例7 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物7);(M) -4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮;和(P) -4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure 02_image724
Figure 02_image327
和
Figure 02_image329
步驟 1. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向20-mL圓底燒瓶中加入4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (2.50 g, 5.01 mmol)、(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)硼酸 (3.08 g, 16.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.45 g, 0.39 mmol)、Na2 CO3 (0.98 g, 9.21 mmol)、二氧六環(20 mL)及水(4 mL)。反應混合物80o C攪拌1 h。將該反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物通過C18 柱子純化，使用CH3 CN/H2 O(v/v=2/1)洗脫，得0.476 g的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為黃色固體。LCMS:m/z =610 [M+1]+ 。
步驟 2. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟 苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向20-mL圓底燒瓶氮氣中加入4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-胺基-2,3,4-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (0.476 g, 0.78 mmol)、NCS(0.212 g, 1.59 mmol)及冰醋酸 (5 mL)。反應混合物室溫攪拌1天，將該反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物通過C18 純化，用CH3 CN/H2 O(0.05%NH4 HCO3 )(v/v=1/1)洗脫，得181 mg (37%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，其為類白色固體。LCMS:m/z =644 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.22 (m, 1H), 6.92 – 6.77 (m, 1H), 6.37 – 6.22 (m, 1H), 5.84 – 5.75 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 2H), 3.91 – 3.71 (m, 2H), 2.87 – 2.74 (m, 1H), 2.11 – 1.99 (m, 3H), 1.60 – 1.37 (m, 6H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 – 0.93 (m, 3H)。
步驟 3. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟 苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體, 化合物7-1 ) & 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體, 化合物7-2)
採用以下條件，通過Chiral-Prep-HPLC純化4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟 苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (180 mg)的阻轉異構體混合物：柱子：CHIRALPAK IF, 2cm × 25cm，5um；流動相：(Hex:DCM(v/v =3:1)):IPA(v/v =90:10)；檢測波長：UV 220nm，得81 mg(45%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第一洗脫異構體，化合物7-1)，其為類白色固體。LCMS:m/z =644 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 1H), 6.34 – 6.25 (m, 1H), 5.87 – 5.76 (m, 1H), 4.81 – 4.62 (m, 2H), 4.62 – 4.39 (m, 2H), 3.92 – 3.75 (m, 2H), 2.85 – 2.72 (m, 1H), 2.03 (d,J = 10.7 Hz, 3H), 1.56 – 1.39 (m, 6H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 – 0.95 (m, 3H)。 和79 mg (43.89%)的4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-胺基-2-氯-4,5,6-三氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶駢[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (第二洗脫異構體，化合物7-2)，其為類白色固體。LCMS:m/z =644 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 1H), 6.86 – 6.75 (m, 1H), 6.32 – 6.22 (m, 1H), 5.86 – 5.75 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60 – 4.38 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 2.86 – 2.71 (m, 1H), 2.03 (d,J = 10.7 Hz, 3H), 1.60 – 1.42 (m, 6H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 – 0.92 (m, 3H)。
如下的化合物可被合成：
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
和
Figure 02_image478
。
藥理實驗
1. SOS1催化的核苷酸交換測試
將HIS-KRAS (G12C, aa 2-185, Sino biological)用EDTA 緩衝液(20 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 0.01%(v/v) Tween-20)稀釋至5 μM，25 °C條件下孵育30分鐘。用含有120 nM GDP和MAb anti 6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)的測定緩衝液（25 mM HEPES, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2 , 1 mM DTT, 0.01% (v/v) Tween 20, 0.1% (w/v) BSA)將EDTA預處理過的HIS-KRAS（G12C）稀釋至12 nM並在25 °C條件下孵育1小時以製備GDP加載的HIS-KRAS（G12C）。將加載的GDP的HIS-KRAS（G12C）與稀釋好的化合物在384孔板（Greiner）中預孵育1小時後，然後將純化的SOS1 ExD(Flag tag, aa 564-1049)和BODIPY™ FL GTP (Invitrogen)加入測試孔（最終濃度：3 nM HIS-KRAS(G12C), 2 μM SOS1 ExD, 80 nM BODIPY™ FL GTP, 21 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold），然後於25°C孵育4小時。然後使用Tecan Spark多模式酶標儀測定TR-FRET訊號，檢測參數：F486: 激發波長 340 nm，吸收波長 486 nm，延遲時間 100 μs，整合時間 200 μs；F515: 激發波長340 nm，吸收波長 515 nm，延遲時間100 μs，整合時間 200 μs。計算每個孔的TR-FRET比值，TR-FRET比值=（F515訊號/F486訊號）*10000。使用4參數對數模型（4-parameter logistic model）分析數據以計算IC50 值。SOS1催化核苷酸交換測試結果如下表2： 表2
化合物 SOS1催化的核苷酸交換 IC50 (nM) 化合物 SOS1催化的核苷酸交換 IC50 (nM)
化合物1 7.25 化合物4-1 3.31
化合物1-1 4.08 化合物4-2 278
化合物1-2 121 化合物5 5.41
化合物2 2.04 化合物5-1 3.30
化合物2-1 1.19 化合物5-2 96.1
化合物2-2 61.8 化合物6 40.1
化合物3 5.51 化合物7 17.5
化合物3-1 3.14 化合物7-1 6.54
化合物3-2 234 化合物7-2 307
化合物4 10.3 Amg-510 2.12
Amg-510具有如下結構：
Figure 02_image728
從表2可以看出，本發明代表性化合物在SOS1催化的核苷酸交換實驗下有好的抑制活性，尤其是化合物2-1。化合物2-1的抑制活性可達到對照化合物Amg-510的約2倍。
2. 磷酸化-ERK1/2（THR202/TYR204）HTRF測試
將表達KRAS G12C突變蛋白的NCI-H358細胞在含10%牛胎兒血清（Gibco）的RPMI1640培養基（Gibco）中培養。將培養基中的NCI-H358細胞以40,000個細胞/孔的濃度接種至96孔細胞培養板內，並放置在細胞培養箱內（37℃，5% CO2 ）孵育過夜。第二天，將每孔中的培養液移除，並加入以測試培養液（RPMI 1640, 0.1% FBS）稀釋的化合物。在細胞培養箱內（37℃，5% CO2 ）孵育2小時後，將96孔板內的培養液移除，然後每孔加入50 μL的1× 細胞裂解液 (Cisbio)，將培養板在25℃震盪孵育45min。將10 μL 細胞裂解液轉移至384孔板 (Greiner)，該384孔板包含2.5 μL/孔 HTRF® 預先混合的抗體 (Cisbio 64AERPEH)，在25℃孵育4小時，然後在Tecan Spark多模式酶標儀中讀取HTRF訊號。使用4參數對數模型（4-parameter logistic model）分析數據以計算IC50 值。磷酸化-ERK1/2（THR202/TYR204）HTRF測試結果如下表3: 表3
化合物 p-ERK IC50 (nM) 化合物 p-ERK IC50 (nM)
化合物1 70.1 化合物4-1 40.9
化合物1-1 16.6 化合物4-2 ND
化合物1-2 ND 化合物5 48.8
化合物2 30.7 化合物5-1 17.8
化合物2-1 14.5 化合物5-2 774
化合物2-2 681 化合物6 ND
化合物3 ND 化合物7 ND
化合物3-1 25.4 化合物7-1 36.7
化合物3-2 ND 化合物7-2 ND
化合物4 ND Amg-510 24.5
ND指沒有測試。
從表3可以看出本發明代表性化合物在磷酸化-ERK1/2（THR202/TYR204）HTRF測試下具有好的抑制活性，尤其是化合物2-1。化合物2-1的抑制活性可達到對照化合物Amg-510的約2倍。
3. 小鼠藥代動力學研究
本研究的目的在於評價按照單劑量給藥的化合物在雌性Balb/c(♀)小鼠體內的藥代動力學性質。小鼠給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要6只小鼠，並將這6只小鼠分成兩組（n=3/組），A組和B組。A組小鼠給予單次3mg/kg劑量的化合物（iv）。B組小鼠給予單次10mg/kg劑量的化合物（po）。A組小鼠於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h時間點採集血液樣品。B組小鼠於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表4所示： 表4
化合物 3 mg/kg, iv 10 mg/kg, po
CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) Cmax (ng/mL) AUC0-24h (ng·h/mL) 口服BA (F%)
化合物2 65.2 2.31 1437 1147 44.7
化合物2-1 38.9 1.28 2440 2618 58.9
Amg-510 40.5 1.64 1603 1812 43.9
從表4可以看出本發明代表性化合物2和化合物2-1在小鼠模型中具有好的藥代動力學性質，尤其是化合物2-1，相比於Amg-510，其具有高的Cmax 和AUC0-24h ，這使得化合物2-1更適合作為臨床上的口服治療活性成分用於治療KRAS G12C突變的癌症。
4. 犬藥代動力學研究
本研究的目的在於評價按照單劑量給藥的化合物在比格犬體內的藥代動力學性質。犬給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要4只比格犬，且將該4只比格犬分成兩組，A組和B組（每組中1只雄性（♂）和1只雌性（♀））。A組比格犬給予單次1mg/kg劑量的化合物（iv）。B組比格犬給予單次3mg/kg劑量的化合物（po）。A組比格犬於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。B組比格犬於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表5所示： 表5
化合物 性別 1 mg/kg, iv 3mg/kg, po
CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) Cmax (ng/mL) AUC0-24h (ng·h/mL) 口服BA (F%)
化合物2-1 ♂ 4.15 0.255 4080 7308 60.9
♀ 4.40 0.295 2330 5022 44.3
Amg-510 ♂ 21.1 0.535 1840 1994 84.4
♀ 20.1 0.543 450 404 16.4
從表5可以看出相比於Amg-510，化合物2-1在比格犬模型中具有優良的藥代動力學性質。化合物2-1的Cmax 和AUC0-24h 均顯著高於Amg-510，例如，在雄性比格犬中，化合物2-1的AUC0-24h 可達到對照化合物Amg-510的3倍以上，且在雌性比格犬中，化合物2-1的AUC0-24h 可達到對照化合物Amg-510的12倍以上，這使得化合物2-1更適合作為臨床上的口服治療活性成分用於治療KRAS G12C突變的癌症。
5. 食蟹猴藥代動力學研究
本研究的目的在於評價按照單劑量給藥的化合物在食蟹猴體內的藥代動力學性質。猴子給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要4只猴，且將該4只猴分成兩組，A組和B組（每組中1只雄性（♂）和1只雌性（♀））。A組猴給予單次1 mg/kg劑量的化合物（iv）。B組猴給予單次3 mg/kg劑量的化合物（po）。A組猴於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。B組猴於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表6所示： 表6
化合物 Sex 1mg/kg, iv 3mg/kg, po
CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) Cmax (ng/mL) AUC0-24h (ng·h/mL) 口服BA (F%)
化合物2-1 ♂ 8.26 0.555 1580 3253 54.1
♀ 8.20 0.507 1060 2494 41.2
Amg-510 ♂ 25.5 0.775 133 214 11.0
♀ 84.3 2.01 100 241 41.3
從表6可以看出相比於Amg-510，化合物2-1在猴模型中具有優良的藥代動力學性質。化合物2-1的Cmax 和AUC0-24h 均顯著高於Amg-510，例如，在雄性食蟹猴中，化合物2-1的AUC0-24h 可達到對照化合物Amg-510的15倍以上，且在雌性食蟹猴中，化合物2-1的AUC可達到對照化合物Amg-510的10倍以上，這使得化合物2-1更適合作為臨床上的口服治療活性成分用於治療KRAS G12C突變的癌症。
6. NCI-H1373（KRASG12C ）異種移植模型中的藥效
將5*106 個NCI-H1373（KRASG12C ）細胞與PBS及基質膠（Corning）的混合物（PBS/基質膠=1:1（v/v））皮下接種於雌性BALB/c裸小鼠（6-8周）的右側背部。每天監測小鼠且當腫瘤可見時開始用卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直方向上的直徑使用公式V=(L*W2 )/2計算，其中，L和W分別指腫瘤的長徑和短徑。待平均瘤體積生長至150-200 mm3 時，將小鼠隨機分組(n=6/組)並給藥治療。治療期間(~3周)每週測量兩次腫瘤體積和小鼠體重。腫瘤抑制率通過：TGI% = (1-(Vt - Vt0 ) / (Vc - Vc0 )) * 100%計算，其中Vc和Vt分別為實驗結束時對照組和給藥組的平均瘤體積，Vc0 和Vt0 分別為開始給藥時對照組和給藥組的平均瘤體積。結果如下表7和圖1： 表7
組 起始腫瘤體積，mm3 結束時腫瘤體積(第21天)，mm3 TGI %
溶媒 193 1879 -
化合物2-1, 10 mg/kg, QD 192 27 110
從表7和圖1中可以看出化合物2-1在體內具有良好的藥效，且可觀測到腫瘤的消退。
7. SW837（KRASG12C ）異種移植模型中安全性探索實驗
將1*107 個SW837（KRASG12C ）細胞與PBS及基質膠（Corning）的混合物（PBS/基質膠=1:1（v/v））皮下接種於雌性NOD SCID小鼠（6-8周）的右側背部。每天監測小鼠且當腫瘤可見時開始用卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直方向上的直徑使用公式為V=(L*W2 )/2計算，其中，L和W分別指腫瘤的長徑和短徑。在小鼠分組以研究藥效之後，剩餘的小鼠(n=8)被用於探索安全性。小鼠用400mg/kg化合物2-1 (po, QD)治療22天，且在治療期間每週測量兩次小鼠體重。小鼠體重隨細胞植入後的天數的變化顯示在圖2中。從圖2中可以看出化合物2-1有良好的安全性。
應當理解，如果本發明引用了任何現有技術出版物，則應理解為：這樣的引用並不意味著承認該出版物是任何國家本領域公知常識的一部分。儘管為了清楚理解起見，本發明通過示例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是對於本領域技術人員顯而易見的某些較小的改變和修改。因此，說明書和實施例不應解釋為限制本發明的範圍。
無
圖1為在NCI-H1373（KRASG12C ）異種移植模型中，化合物2-1或溶劑給藥後，腫瘤體積隨接種後的天數的變化圖。 圖2為在SW837（KRASG12C ）異種移植模型中，化合物2-1或溶劑給藥後，體重隨接種後的天數的變化圖。

Claims (46)

  1. 一種式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    （I） 其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R21 或R22 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R3 選自-C1-14 烷基、-C2-14 烯基、-C2-14 炔基、-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14 碳環基、
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ，每個環C在每次出現時獨立地選自C3-14 碳環或3-14元雜環、每個環D在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或5-10元雜芳環，其中，所述的-C1-14 烷基、-C2-14 烯基、-C2-14 炔基、-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14 碳環基、
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4 選自
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    或
    Figure 03_image014
    ； 每個G1 、G2 、G3 或G4 在每次出現時獨立地選自N或CH； 每個n1、n2、n3、n4或n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n1和n2不同時為0，n3和n4不同時為0； 所述的
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    或
    Figure 03_image022
    獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； 每個R41 在每次出現時獨立地選自
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image026
    ； 每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR5 C(=O)、S(=O)2 或NR5 S(=O)2 ；
    Figure 03_image024
    中的
    Figure 03_image028
    選自
    Figure 03_image030
    或
    Figure 03_image032
    ； 當
    Figure 03_image028
    是
    Figure 03_image030
    時，R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當
    Figure 03_image028
    是
    Figure 03_image030
    時，R4a 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b 和R4c 與它們都連接的碳原子形成C3-10 碳環或3-10元雜環，所述的C3-10 碳環或所述的3-10元雜環任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當
    Figure 03_image028
    是
    Figure 03_image030
    時，R4a 和R4c 與它們分別相連的碳原子形成C3-10 碳環或3-10元雜環，該C3-10 碳環或3-10元雜環任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 當
    Figure 03_image028
    是
    Figure 03_image032
    時，R4a 不存在，R4b 不存在，R4c 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4d 是鹵素； 每個R42 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代； 任選地，兩個R42 與它們均相連或分別相連的原子形成C3-6 碳環或3-6元雜環，所述的C3-6 碳環或所述的3-6元雜環獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R5 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-PO(R5 )2 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基、雜環、雜芳基或雜芳環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R5 或R6 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基；或 R5 和R6 與它們均相連或分別相連的原子形成3-10元雜環，所述的3-10元雜環獨立地任選地進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2 的雜原子，且所述的3-10元雜環獨立地任選地被1個R51 、2個R51 、3個R51 、4個R51 、5個R51 或6個R51 取代或不取代； 每個R51 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，其中，所述的-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基獨立地任選地被一個或多個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；該雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R7 或R8 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基。
  2. 根據請求項1所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；鹵素；-NRa Rb ；-C1-6 烷基；-OC1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-OH；-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-O-C1-6 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；或-C3-6 碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-6 烷基； R21 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R22 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R3 選自-C6-10 芳基或5-10元雜芳基，每個5-10元雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述的-C6-10 芳基或5-10元雜芳基在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不取代； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-CN、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或-C3-6 碳環基； R4 選自
    Figure 03_image034
    ，所述
    Figure 03_image034
    中的
    Figure 03_image037
    獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； n1或n2獨立地選自1、2、3、4、5或6； R41 選自
    Figure 03_image039
    ； R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基或-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 ； 每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-CN或被鹵素取代的-C1-6 烷基。
  3. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；-F；-Cl；-Br；-NRa Rb ；-C1-3 烷基；-OC1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-OH；-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基或6元碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
  4. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-SO2 CH3 、-CN、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 或3元碳環基。
  5. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-CH3 或-CF3 。
  6. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R11 選自-OH或-NH2 ；且R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-F或-Cl。
  7. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R1 選自：
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、或
    Figure 03_image177
    。
  8. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R21 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl的-C1-3 烷基；-C2-3 烯基；或-C3-6 碳環基。
  9. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R21 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
  10. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R21 選自-F或-Cl。
  11. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R21 選自-F。
  12. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R22 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；-C2-3 烯基；或-C3-6 碳環基。
  13. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R22 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
  14. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R22 是氫。
  15. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R3 選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，所述的雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，所述的苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 或5個R31 取代或不取代。
  16. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R3 選自苯基或6元雜芳基，所述的雜芳基包含1個2選自N的雜原子，所述的苯基或所述的6元雜芳基在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不取代。
  17. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R3 選自
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    或
    Figure 03_image183
    ，所述的
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    或
    Figure 03_image183
    在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不取代。
  18. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-CN、-OH、-O-C1-3 烷基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 碳環基。
  19. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基。
  20. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自甲基或異丙基。
  21. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R3 選自
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    或
    Figure 03_image189
    。
  22. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R3 是
    Figure 03_image191
    。
  23. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自
    Figure 03_image034
    ，所述的
    Figure 03_image034
    中的
    Figure 03_image037
    獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 或4個R42 取代或不取代； n1選自1、2或3； n2選自1、2或3。
  24. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自
    Figure 03_image034
    ，所述的
    Figure 03_image034
    中的
    Figure 03_image037
    獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代； n1選自1或2； n2選自1或2。
  25. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自
    Figure 03_image197
    ，所述的
    Figure 03_image197
    中的
    Figure 03_image200
    獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代。
  26. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R41 選自
    Figure 03_image202
    ； R4a 、R4b 、或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基或-C1-3 亞烷基-N(C1-3 烷基)2 。
  27. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -N(CH2 CH3 )2 或-CH2 -N(CH3 )(CH2 CH3 )。
  28. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、甲基或-CH2 -N(CH3 )2 。
  29. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4a 選自氫或-F； R4b 是氫； R4c 選自氫或-CH2 -N(CH3 )2 。
  30. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中，R41 獨立地選自：
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    或
    Figure 03_image207
    。
  31. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    或
    Figure 03_image213
    ，每個
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    或
    Figure 03_image213
    中的
    Figure 03_image200
    在每次出現時獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不取代。
  32. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-CN；或被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基。
  33. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；丙基；異丙基；-亞甲基-CN；-亞乙基-CN；-亞丙基-CN；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；或被-F取代的異丙基。
  34. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；-亞甲基-CN或被-F取代的甲基。
  35. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CN、-CHF2 或-CF3 。
  36. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自：
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    或
    Figure 03_image280
    。
  37. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自：
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image224
    或
    Figure 03_image287
    。
  38. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： R4 選自：
    Figure 03_image224
    。
  39. 根據請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中： 所述的化合物選自：
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    ,
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    或
    Figure 03_image478
    。
  40. 一種製備請求項1所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括過渡金屬鈀或鎳試劑催化的根據如下反應方案1的式（II）的化合物與式（III）的化合物之間的偶聯反應或根據如下反應方案2的式（II’）的化合物與式（III’）的化合物之間的偶聯反應： 方案1：
    Figure 03_image480
    方案2：
    Figure 03_image482
    其中： 式（III）或式（II’）的化合物中的L為離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2 CF3 或-OTs；更優選地，所述的鹵素選自-F、-Cl、-Br、或-I；更優選地，所述的離去基團是-Cl或-Br； 式（II）或式（III’）的化合物中的X選自硼酸、硼酸酯或有機錫；更優選地，所述的X選自
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    或
    Figure 03_image488
    ； 優選地，所述的偶聯反應是Suzuki偶聯反應或Stille偶聯反應； 優選地，所述的偶聯被過渡金屬鈀試劑催化；更優選地，所述的過渡金屬鈀催化劑是Pd(PPh3 )4 。
  41. 一種式（IV）的中間體、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image490
    (IV) 其中： R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 或R3 的定義如請求項1-39中任一項中那樣；且 R4 ’選自
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    或
    Figure 03_image498
    ； 每個G1 ’、G2 ’、G3 ’或G4 ’在每次出現時獨立地選自NH或CH； 每個n6、n7、n8、n9或n10在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n6和n7不同時為0，n8和n9不同時為0； 所述的
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    或
    Figure 03_image498
    獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不取代； 每個R42 的定義如請求項1-39中任一項的那樣。
  42. 根據請求項41所述的式（IV）的中間體、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式(IV)的中間體為式(IV’)：
    Figure 03_image500
    (IV’) n6或n7選自1、或2；且s選自0、1、2、或3； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 、R3 或R42 的定義如請求項41中的那樣。
  43. 根據請求項42所述的式（IV）的中間體、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式（IV）的中間體選自：
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    ,
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    、
    Figure 03_image582
    、
    Figure 03_image584
    、
    Figure 03_image586
    、
    Figure 03_image588
    、
    Figure 03_image590
    、
    Figure 03_image592
    、
    Figure 03_image594
    、
    Figure 03_image596
    、
    Figure 03_image598
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image616
    、
    Figure 03_image618
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image622
    、
    Figure 03_image624
    、
    Figure 03_image626
    、
    Figure 03_image628
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image654
    、
    Figure 03_image656
    、
    Figure 03_image658
    、
    Figure 03_image660
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image664
    、
    Figure 03_image666
    、
    Figure 03_image668
    、
    Figure 03_image670
    、
    Figure 03_image672
    、
    Figure 03_image674
    、
    Figure 03_image676
    、
    Figure 03_image678
    、
    Figure 03_image680
    、
    Figure 03_image682
    、
    Figure 03_image684
    、
    Figure 03_image686
    、
    Figure 03_image688
    、
    Figure 03_image690
    或
    Figure 03_image692
    。
  44. 一種製備式（I’）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽的方法，所述的方法包括在鹼性條件下的根據如下反應方案3的式（IV’）的中間體與式（V’）的化合物之間的反應： 方案3：
    Figure 03_image694
    其中： 式（V’）的化合物中的L2 是離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2 CF3 或-OTs；更優選地，所述的鹵素選自-F、-Cl、-Br、或-I；更優選地，所述的離去基團是-Cl或-Br； 式（IV’）或式（I’）中的R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R21 、R22 、R3 、R42 、n6 、n7 或s的定義如請求項42或43中的那樣；且式（V’）中的R4a 、R4b 或R4c 的定義如請求項1-39任一項中的那樣；優選地，R4a 、R4b 或R4c 是氫。
  45. 一種藥物組合物，其包含請求項1-39任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  46. 一種請求項1-39任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽或請求項45所述的藥物組合物在製備治療與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症的藥物中的應用，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌；所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
TW110109246A 2020-03-17 2021-03-16 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑 TW202144345A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020079667 2020-03-17
WOPCT/CN2020/079667 2020-03-17
WOPCT/CN2020/087943 2020-04-30
CN2020087943 2020-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202144345A true TW202144345A (zh) 2021-12-01

Family

ID=77768027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110109246A TW202144345A (zh) 2020-03-17 2021-03-16 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑

Country Status (3)

Country Link
US (2) US11161847B2 (zh)
TW (1) TW202144345A (zh)
WO (1) WO2021185233A1 (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3790551A4 (en) 2018-05-07 2022-03-09 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
ES3004338T3 (en) 2018-09-10 2025-03-12 Mirati Therapeutics Inc Combination therapies
US12336995B2 (en) 2018-09-10 2025-06-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2020055760A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
MX2021002804A (es) 2018-12-05 2021-07-15 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
BR112022003543A2 (pt) 2019-08-29 2022-05-24 Array Biopharma Inc Inibidores de kras g12
WO2021061749A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11702418B2 (en) 2019-12-20 2023-07-18 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
TW202144345A (zh) * 2020-03-17 2021-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
CA3190944A1 (en) 2020-09-11 2022-03-17 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a kras g12c inhibitor
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
CA3200164A1 (en) * 2020-11-26 2022-06-02 Qingxin Liu Salt and crystal form of nitrogen-containing heterocyclic derivative, preparation method therefor and application thereof
CA3198885A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Xiaolun Wang Azaquinazoline pan-kras inhibitors
WO2022133038A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20250282782A1 (en) 2021-12-17 2025-09-11 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
JP2025521232A (ja) 2022-06-10 2025-07-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 大環状ｒａｓ阻害剤
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
JP2026504244A (ja) 2022-11-09 2026-02-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 化合物、複合体、ならびにそれらの調製方法及びそれらの使用方法
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20250169290A (ko) 2023-04-14 2025-12-02 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201906223TA (en) * 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
UY37870A (es) * 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
MA52501A (fr) * 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019336588B2 (en) * 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) * 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CN111205286B (zh) * 2020-01-13 2022-12-13 中科苏州药物研究院 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用
TW202144345A (zh) * 2020-03-17 2021-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
US20210300920A1 (en) 2021-09-30
US11345701B1 (en) 2022-05-31
US11161847B2 (en) 2021-11-02
WO2021185233A1 (en) 2021-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
JP7644517B2 (ja) Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
KR102851010B1 (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 저해제
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
CN112552295A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
WO2023280237A1 (zh) 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
CN113454081B (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗增生性疾病的用途
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
WO2018153373A1 (zh) Fgfr抑制剂及其应用
CN103261167A (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN105722840B (zh) 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
CN108601773B (zh) 作为pi3k/mtor抑制剂的稠合喹啉化合物
CN111592541B (zh) 大环类激酶抑制剂及其用途
CN115916207A (zh) 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN104822658A (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
WO2024227026A1 (en) Heterocyclic compounds as parp1 inhibitors
HK40065459A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
WO2024131265A1 (zh) 用于治疗PI3Kγ介导的疾病的化合物及其用途
JP2025539086A (ja) 造血前駆細胞キナーゼ１のピリドン及びピリミジノン阻害剤
WO2025113625A1 (zh) 作为pkmyt1抑制剂的杂芳环和杂双环化合物及其应用
HK40052926A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
HK40052926B (zh) Kras突变蛋白抑制剂