TW202128691A - Ｋｒａｓ 突變蛋白抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及式（I）所示的KRAS突變蛋白抑制劑、含該抑制劑的組合物及其用途。
Description
本發明涉及KRAS突變蛋白抑制劑、含有該抑制劑的組合物及其用途。
RAS代表一組189個胺基酸的單體球狀蛋白質(21kDa分子量)，其與質膜相連，並且其結合GDP或GTP任一者。RAS起著分子開關的作用。當RAS含有結合的GDP時，其處於休眠或關閉位置並且是「無活性的」。當細胞暴露於某些促進生長的刺激物時，RAS被誘導將其結合的GDP交換為GTP。在結合GTP的情形下，RAS被「開啟」，並且能夠與其它蛋白質(其「下游靶標」)相互作用並將它們激活。RAS蛋白本身將GTP水解回到GDP從而使其自身變成關閉狀態的固有能力非常低。關閉RAS需要被稱作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其與RAS相互作用，並大大地加快GTP向GDP的轉化。RAS中影響其與GAP相互作用或將GTP轉化回到GDP的能力的任何突變都將導致蛋白質的長時間激活，並因此向細胞發出信號，告訴其繼續生長和分裂。因為這些信號導致細胞生長和分裂，所以過度活躍的RAS信號傳導可能最終會導致癌症。
在結構上，RAS蛋白含有G結構域，所述結構域負責RAS的酶促活性，鳥嘌呤核苷酸結合及水解(GTP酶反應)。其還含有被稱為CAAX盒的C末端延伸區，所述延伸區可以被翻譯後修飾，並且負責將蛋白質靶向細胞膜。G結構域其含有磷酸結合環(P環)。P環代表核苷酸在蛋白質中結合的袋，並且這是帶有保守胺基酸殘基的結構域的剛性部分，所述保守胺基酸殘基是核苷酸結合及水解所必需的(甘胺酸12和賴胺酸16)。G結構域還含有被稱為開關I區(殘基30-40)和開關II(殘基60-76)區，這兩者都是蛋白質的動態部分，其常常被表示為「彈簧加載」機制。主要的相互作用是由蘇胺酸-35和甘胺酸-60與GTP的γ-磷酸酯形成的氫鍵，它們分別維持開關I區和開關II區處於其活性構象。在GTP水解和磷酸酯釋放後，這兩者鬆弛成非活性GDP構象。
RAS亞家族中最著名的成員是HRAS、KRAS和NRAS，它們主要與許多類型的癌症有牽連。RAS基因的三種主要亞型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突變都是人類腫瘤形成中最常見的事件。發現所有人類腫瘤中有約30％在RAS基因中攜帶一些突變。值得注意的是，在25-30％的腫瘤中檢測到KRAS突變。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中致癌突變的發生率要低得多(分別為8％和3％)。最常見的KRAS突變見於P環中的殘基G12和G13處以及殘基Q61處。
G12C是KRAS基因的頻繁突變(甘胺酸-12突變為半胱胺酸)。已經在約13％的癌症發生、約43％的肺癌發生以及在幾乎100％的MYH相關息肉病(家族性結腸癌症候群)中發現了這種突變。然而，用小分子靶向該基因具有挑戰性。
因此，儘管在此領域中已取得進展，但本領域中仍然需要用於例如通過抑制KRAS、HRAS或NRAS來治療癌症的改進的化合物及方法。本發明滿足此需求並提供進一步的相關優點。
一方面，本發明提供式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：
(I)
其中：
R11
、R12
、R13
、R14
或R15
獨立地選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R11
、R12
、R13
、R14
或R15
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
R21
或R22
獨立地選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R21
或R22
中每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
R3
選自-C1-14
烷基、-C2-14
烯基、-C2-14
炔基、-C6-10
芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14
碳環基、
或
，每個環C在每次出現時獨立地選自C3-14
碳環或3-14元雜環，每個環D在每次出現時獨立地選自C6-10
芳環或5-10元雜芳，R3
中的每個氫原子獨立地任選地被1個R31
、2個R31
、3個R31
、4個R31
、5個R31
或6個R31
取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
每個R31
在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R31
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基,或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
R4
選自
、
、
或
；
每個G1
、G2
、G3
或G4
在每次出現時獨立地選自N或CH；
每個n1、n2、n3、n4或n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n1和n2 不同時為0，n3和n4不同時為0；
、
、
或
中的每個氫原子獨立地任選地被1個R42
、2個R42
、3個R42
、4個R42
、5個R42
或6個R42
取代或不被取代；
每個R41
在每次出現時獨立地選自
或
；
每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR5
C(=O)、S(=O)2
或NR5
S(=O)2
；中的
選自
或
；
當是時，R4a
、R4b
或R4c
獨立地選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R4a
、R4b
或R4c
中的氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；或
當是時，R4a
選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R4a
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；且R4b
和R4c
與它們都相連的碳原子一起形成C3-10
碳環或3-10元雜環，該C3-10
碳環或該3-10元雜環中的每個氫原子任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；或
當是時，R4a
和R4c
與它們分別連接的碳原子一起形成C3-10
碳環或3-10元雜環，該C3-10
碳環或該3-10元雜環中的每個氫原子任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b
選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R4b
中每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
當是時，R4a
是不存在R4b
是不存在，R4c
選自氫、鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R4C
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
R4d
是鹵素；
每個R42
在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R42
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；或
兩個R42
與它們都連接的或分別連接的原子形成C3-6
碳環或3-6元雜環，該C3-6
碳環或3-6元雜環中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR5
R6
、-C(=O)R5
、-C(=O)OR5
、-OC(=O)R5
、-C(=O)NR5
R6
、-NR5
C(=O)R6
、-NR5
SO2
R6
、-SO2
R5
、-S(=O)2
NR5
R6
、-POR5
R6
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環或雜芳在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
每個R5
和R6
在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6
烷基；或
R5
和R6
與它們都連接的或分別連接的原子一起形成3-10元雜環，該3-10元雜環任選地進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2
的雜原子，且該3-10元雜環中的氫原子獨立地任選地被1個R51
、2個R51
、3個R51
、4個R51
、5個R51
或6個R51
取代或不被取代；
每個R51
選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR7
R8
、-C(=O)R7
、-C(=O)OR7
、-OC(=O)R7
、-C(=O)NR7
R8
、-NR7
C(=O)R8
、-NR7
SO2
R8
、-SO2
R7
、-S(=O)2
NR7
R8
、-POR7
R8
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基，R51
中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6
烷基、-C2-6
烯基、-C2-6
炔基、雜C2-6
烷基、-CN、氧代、-OC1-6
烷基、-SC1-6
烷基、-NR7
R8
、-C(=O)R7
、-C(=O)OR7
、-OC(=O)R7
、-C(=O)NR7
R8
、-NR7
C(=O)R8
、-NR7
SO2
R8
、-SO2
R7
、-S(=O)2
NR7
R8
、-POR7
R8
、-C3-6
碳環基、3-6元雜環基、-C6-10
芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2
的雜原子；
每個R7
和R8
在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6
烷基。
在一些實施方式中，本發明提供式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽：
(I)
其中：
R11
、R12
、R13
、R14
或R15
獨立地選自-OH；鹵素；-NRa
Rb
；-C1-6
烷基；-OC1-6
烷基；-C1-6
亞烷基-OH；-C1-6
亞烷基-O-C1-6
烷基；被鹵素、-NH2
、-CN或-OH取代的-C1-6
烷基；被鹵素、-NH2
、-CN或-OH取代的-O-C1-6
烷基；-O-C1-6
烷基；-SO2
Ra
；-CN；-C(=O)NRa
Rb
；-C(=O)Ra
；-OC(=O)Ra
；-C(=O)ORa
；或-C3-6
碳環基；
Ra
或Rb
獨立地選自氫或-C1-6
烷基；
R21
選自氫；鹵素；-C1-6
烷基；被鹵素、-NH2
、-CN或-OH取代的-C1-6
烷基；-C2-6
烯基；或-C3-6
碳環基；
R22
選自氫；鹵素；-C1-6
烷基；被鹵素、-NH2
、-CN或-OH取代的-C1-6
烷基；-C2-6
烯基；或-C3-6
碳環基；
R3
選自-C6-10
芳基或5-10元雜芳基，每個5-10元雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，每個-C6-10
芳基或5-10元雜芳基在每次出現時獨立地任選地被1個R31
、2個R31
、3個R31
、4個R31
、5個R31
或6個R31
取代或不被取代；
每個R31
在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6
烷基、-CN、-OH、-O-C1-6
烷基、-NH2
、-NH(C1-6
烷基)、-N(C1-6
烷基)2
或-C3-6
碳環基；
R4
為
，所述的
中的每個氫獨立地任選地被1個R42
、2個R42
、3個R42
、4個R42
、5個R42
或6個R42
取代或不被取代；
n1或n2獨立地選自1、2、3、4、5或6；
R41
為
；
R4a
、R4b
或R4c
獨立地選自氫、鹵素、-C1-6
烷基或-C1-6
亞烷基-N(C1-6
烷基)2
；
每個R42
在每次出現時獨立地選自-C1-6
烷基；-C1-6
亞烷基-CN或被鹵素取代的-C1-6
烷基。
在一些實施方式中，R11
、R12
、R13
、R14
或R15
獨立地選自-OH；-F；-Cl；-Br；-NRa
Rb
；-C1-3
烷基；-OC1-3
烷基；-C1-3
亞烷基-OH；-C1-3
亞烷基-O-C1-3
烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3
烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3
烷基；-SO2
Ra
；-CN；-C(=O)NRa
Rb
；-C(=O)Ra
；-OC(=O)Ra
；-C(=O)ORa
；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基或6元碳環基；
Ra
或Rb
獨立地選自氫或-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，R11
、R12
、R13
、R14
或R15
獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
CH2
CH3
、-CH(CH3
)2
、-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-CH2
OCH3
、-CHF2
、-CH2
F、-CF3
、-OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-SO2
CH3
、-CN、-C(=O)NH2
、-C(=O)CH3
、-OC(=O)CH3
、-C(=O)OCH3
或3元碳環基。
在一些實施方式中，R11
、R12
、R13
、R14
或R15
獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2
、-CH3
或-CF3
。
在一些實施方式中，式（I）中的
選自：
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方式中，R21
選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3
烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3
烷基；-C2-3
烯基；或-C3-6
碳環基。
在一些實施方式中，R21
選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
在一些實施方式中，R21
為-Cl。
在一些實施方式中，R22
選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3
烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3
烷基；-C2-3
烯基；或-C3-6
碳環基。
在一些實施方式中，R22
選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
在一些實施方式中，R22
是氫。
在一些實施方式中，R3
選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，R3
中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31
、2個R31
、3個R31
、4個R31
或5個R31
取代或不被取代。
在一些實施方式中，R3
選自苯基或6元雜芳基，所述的雜芳基包含1或2個選自N的雜原子，所述的苯基或6元雜芳基中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31
、2個R31
、3個R31
或4個R31
取代或不被取代。
在一些實施方式中，R3
選自
、
或
，該R3
中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31
、2個R31
、3個R31
或4個R31
取代或不被取代。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基、-CN、-OH、-O-C1-3
烷基、-NH2
、-NH(C1-3
烷基)、-N(C1-3
烷基)2
或-C3-6
碳環基。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2
、-NHCH3
、-NHCH2
CH3
、-NH(CH2
CH2
CH3
)、-NH(CH(CH3
)2
)、-N(CH3
)2
、-N(CH2
CH3
)2
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基。
在一些實施方式中，每個R31
在每次出現時獨立地選自甲基或異丙基。
在一些實施方式中，R3
選自
、
或
。
在一些實施方式中，R3
是
。
在一些實施方式中，R4
為，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42
、2個R42
、3個R42
或4個R42
取代或不被取代；
n1選自1、2或3；
n2選自1、2或3。
在一些實施方式中，R4
為，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42
或2個R42
取代或不被取代；
n1選自1或2；
n2選自1或2。
在一些實施方式中，R4
為
，所述的
中的每個氫獨立地任選地被1個R42
或2個R42
取代或不被取代。
在一些實施方式中，R41
為
；
R4a
、R4b
、或R4c
獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3
烷基或-C1-3
亞烷基-N(C1-3
烷基)2
。
在一些實施方式中，R4a
、R4b
或R4c
獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2
-N(CH3
)2
、-CH2
-N(CH2
CH3
)2
或-CH2
-N(CH3
)(CH2
CH3
)。
在一些實施方式中，R4a
、R4b
或R4c
獨立地選自氫、-F、甲基或-CH2
-N(CH3
)2
。
在一些實施方式中，R4a
選自氫或-F；R4b
是氫；R4c
選自氫或-CH2
-N(CH3
)2
。
在一些實施方式中，R41
選自：
、
或
。
在一些實施方式中，R4
選自
、
或
，所述的中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R42
或2個R42
取代或不被取代。
在一些實施方式中，每個R42
在每次出現時獨立地選自-C1-3
烷基；-C1-3
亞烷基-CN；或被-F或-Cl取代的-C1-3
烷基。
在一些實施方式中，每個R42
在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；丙基；異丙基；-亞甲基-CN；-亞乙基-CN；-亞丙基-CN；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；或被-F取代的異丙基。
在一些實施方式中，每個R42
在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；-亞甲基-CN或被-F取代的甲基。
在一些實施方式中，每個R42
在每次出現時獨立地選自-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
CN、-CHF2
或-CF3
。
在一些實施方式中，R4
選自：
、
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、
、
或
。
在一些實施方式中，R4
選自：
、
或
。
在一些實施方式中，所述的化合物選自：
、
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、
、
、
、
或
。
另一方面，本發明提供製備式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括在過渡金屬鈀或鎳試劑催化下按照如下方案1的式（II）的化合物與式（III）的化合物之間的偶聯反應或按照如下方案2的式（II’）的化合物與式（III’）的化合物之間的偶聯反應：
方案1：
方案2：
其中
式（III）或式（II’）的化合物中的L為離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2
CF3
或-OTs；更優選地，該鹵素選自-F、-Cl、-Br或-I；更優選地，該離去基團是-Cl或-Br。
式（II）或式（III’）的化合物中的X選自硼酸、硼酸酯或有機錫；更優選地，該X選自
、
或
；
優選地，所述的偶聯反應為Suzuki偶聯反應或Stille偶聯反應；
優選地，所述的偶聯反應被過渡金屬鈀試劑催化；更優選地，過渡金屬鈀試劑是Pd(PPh3
)4
。
另一方面，提供一種藥物組合物，其包括本發明所述的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，所述化合物與所述的賦形劑的重量比的範圍在約0.001至約10。
另一方面，提供本發明所述的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、所述立體異構體的藥學上可接受的鹽或所述的阻轉異構體的藥學上可接受的鹽；或本發明所述的藥物組合物在製備治療與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症的藥物中的用途。在一些實施方式中，與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症。在一些實施方式中，所述的與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症。在一些實施方式中，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。在一些實施方式中，所述的血液癌選自急性髓細胞白血病或急性淋巴細胞白血病；所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，提供一種治療患有與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的本發明所述的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥學上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽；或本發明所述的藥物組合物。在一些實施方式中，與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症。在一些實施方式中，所述的與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症。在一些實施方式中，所述的癌症選自血液癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。在一些實施方式中，所述的血液癌選自急性髓細胞白血病或急性淋巴細胞白血病；所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
定義
除非另有說明，本文所用的術語「鹵素」（“halogen”或“halo”）是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素基團包括-F、-Cl和-Br。更優選地的鹵素為-F或-Cl。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」包括具有直鏈或支鏈的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。類似地，C1-6
烷基中的C1-6
被定義為直鏈或支鏈排列中該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語「亞烷基」是指通過從如上定義的烷基除去氫原子而獲得的雙官能團。例如，亞甲基（即-CH2
-）、亞乙基（即-CH2
-CH2
-或-CH(CH3
)-）和亞丙基（即-CH2
-CH2
-CH2
-、-CH(-CH2
-CH3
))-或-CH2
-CH(CH3
)-）。
術語「烯基」是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，「C2-6
鏈烯基」含有2至6個碳原子。例如，烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語「炔基」含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，「C2-6
炔基」含有2至6個碳原子。代表性的炔基包括但不限於，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語「烷氧基」基團是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」或「芳環」是指僅含有環碳原子的未取代或取代的單環或多環芳環系統。優選的芳基是單環或雙環6-10元芳環系統。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜環基」或「雜環」是指及含有一個或多個（如2、3、4、5或6個）環雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族環系，其包括單環的雜環（基）、雙環的雜環（基）、橋環的雜環（基）、稠環的雜環（基）及螺環的雜環（基）。優選的雜原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優選地，該雜環（基）是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度的三至十元環。雜環基或雜環的定義包括多個取代度（優選一個、兩個或三個取代度）。這種雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌
基、氧代哌基、氧代哌啶基、氧代氮雜環庚基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫
唑基、四氫吡喃基、嗎福林基、硫代嗎福林基、硫代嗎福林基亞碸、硫代嗎福林基碸或二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」或「雜芳環」表示含有碳和至少一個雜原子的芳環系統。雜芳基或雜芳環可以是單環的或多環的，取代的或未取代的。單環雜芳基在環中可具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可包含1至10個雜原子。多環雜芳基環可含有稠合、螺環或橋環結合，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子（碳原子和雜原子）。雜芳基的實例包括，但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語「碳環基」或「碳環」是指取代或未取代的單環、雙環、橋環、稠環或螺環的僅包含碳原子的非芳族飽和環，「碳環」或「碳環基」包括不帶取代度的「環烷基」及帶有一個或多個取代度的碳環基或碳環。示例性的「碳環基」包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「氧代」是指氧與所連接的碳原子一起形成
基團。
術語「-C1-6
亞烷基-N(C1-6
烷基)2
」是指被-N(C1-6
烷基)2
取代的如上定義的-C1-6
烷基。
術語「-C1-6
亞烷基-CN」是指被-CN取代的如上定義的-C1-6
烷基。
術語「雜烷基」是指如上定義的烷基中的任意兩個碳原子之間存在雜原子，例如N原子或O原子，例如「雜C2-6
烷基」表示在C2-6
烷基任意兩個碳原子之間存在N原子或O原子，包括但不限於-CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
NHCH3
或-CH2
N(CH3
)2
等。
如本文所用，術語「組合物」旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。
本發明所述的化合物可以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了藥學用途，本發明所述化合物的鹽指非毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或堿/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽通常一種形式，該形式中鹼性氮原子被無機酸或有機酸質子化。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。通常，這種前藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用特定公開的化合物，或用可能未具體公開的化合物，但給予受試者後在體內轉化為特定化合物的化合物治療描述的各種病症。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規方法描述於例如「前藥設計」（“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.）。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立於該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應當理解，本領域通常知識者可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明包括所述化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體及其外消旋混合物、它們基本上純的拆分的對映異構體、所有可能的幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備這些化合物的合成方法的過程中，或在使用本領域通常知識者已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構體的混合物。
本發明所述「立體異構體」是指分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，其包括構型異構體和構象異構體，其中的構型異構體又包括幾何異構體和旋光異構體，旋光異構體主要包括對映異構體和非對映異構體。
本文提供的某些化合物可以作為阻轉異構體存在，其為構象立體異構體，當由於與分子的其他部分的空間相互作用而阻止或大大減緩圍繞分子中單鍵的旋轉時出現。本文提供的化合物包括所有的阻轉異構體，包括純的單獨的阻轉異構體，各自的富集的阻轉異構體或各自的非特異性混合物。如果圍繞單鍵的旋轉勢壘足夠高，並且構象之間的相互轉化足夠慢，則可以允許阻轉異構體的分離。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為1
H（氫），2
H（氘）和3
H（氚）。它們通常也表示為D（氘）和T（氚）。在本申請中，CD3
表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括13
C和14
C。使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑，本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域通常知識者已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備。
除非另有說明，當式（I）化合物的互變異構體存在時，本發明包括任何可能的互變異構體及其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
本發明的藥物組合物包含本發明所述的化合物（其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽）作為活性成分，以及藥學上可接受的載體和任選的其它的佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定的宿主，以及為病症（為治療該病症而正在施用該活性成分）的性質和嚴重程度，但該組合物包括適於口服、直腸、局部和腸胃外（包括皮下、肌肉內和靜脈內）給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域熟知的任何方法製備。
實踐中，根據常規藥物配製技術，本發明的式（I）代表的化合物或其前藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體組合成緊密混合物（intimate admixture）。載體可以採取多種形式，這取決於給藥途徑所需的製劑形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內）給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單位存在，例如每個含有預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑（cachets）或片劑。此外，組合物可以粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，式（I）代表的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這些方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備組合物。然後可以方便地將產品成形為所需的樣式。
所用的藥物載體可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酏劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓制或模塑製備，任選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓縮片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。每片優選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，用於人口服給藥的製劑可含有與適當和方便量的載體物質混合的約0.5mg至約5g活性劑，載體物質可占總組合物的約0.05％至約95％。單位劑型通常含有約0.01mg至約2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、 100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1500mg或2000mg。
適合腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，優選應該防止如細菌和真菌的微生物的污染下保藏。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用於透皮裝置的形式。利用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約0.05wt％至約10wt％的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當地包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約0.001mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者每位患者每天約0.05mg至約7g。然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決於包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度的多種因素。
可以使用本文所述的合成方法和反應方案，由市售試劑合成本發明的化合物。概述特定合成路線的示例旨在為本領域的合成化學家提供指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要在本領域通常知識者的技術和判斷範圍內進行修改。
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，否則所有份數和百分比均以重量計，所有溫度均為攝氏度。示例中使用了表1中的縮寫：
表 1
| MeOH | 甲醇 |
| EtOH | 乙醇 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMA | N,N–二甲基乙醯胺 |
| THF | 四氫呋喃 |
| MeCN/ACN | 乙腈 |
| HATU | 2-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| EDCI | 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 |
| HOBT | 1-羥基苯并三唑 |
| LiHMDS | 六甲基二矽基氨基鋰 |
| Hunig’s base/DIEA/DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| min | 分鐘(s) |
| h | 小時(s) |
| Pre-TLC | 製備薄層色譜法 |
| prep-HPLC | 製備高效液相色譜法 |
| SFC | 超臨界流體色譜法 |
| Pd(dppf)Cl2 | [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 |
| R.T./r.t. | 室溫(20o C~30o C) |
| AcOH | 冰醋酸 |
| Pd(PPh3 )4 | 四三苯基膦鈀 |
| NCS | N-氯代丁二醯亞胺 |
| Hex | 正己烷 |
| PPTS | 吡啶對甲苯磺酸鹽 |
| IPA | 異丙醇 |
| DHP | 3,4-二氫-2H-吡喃 |
| a.q./aq | 水溶液 |
| AcOK/KOAc | 醋酸鉀 |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
實施例1
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物1”
）；
（P）-4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物1-1”
）；和
（M）-4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物1-2”
）
和
步驟 1. 4-甲基-2-（丙基-1-烯-2-基）吡啶-3-胺
在350-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-溴-4-甲基吡啶-3-胺（BD，APL099）（15.01g，80.25mmol）、異丙烯基硼酸頻哪醇酯（BD, AQA827）（13.62g, 81.05 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（5.95 g, 8.03 mmol）、K2
CO3
（33.52 g, 240 mmol）、1,4-二氧六環（150 mL）和水（20 mL）。反應混合物100o
C攪拌8 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用乙酸乙酯/正己烷（v:v=2:3）洗脫。得到11.2 g（94%） 4-甲基-2-（丙基-1-烯-2-基）吡啶-3-胺，其為黃色油。LCMS:m/z
= 149 [M+1]+
。
步驟 2. 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（中間體A）
在250-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-甲基-2-（丙基-1-烯-2-基）吡啶-3-胺（11.2 g, 75.67 mmol）和甲醇（100 mL），分三批加入鈀碳（2.81 g）。將該混合物在真空下脫氣，然後用氫氣置換，循環三次。將混合物25o
C攪拌3 h。所得混合物過濾，濾液真空濃縮。得到11 g（粗品）2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺，其被直接用於下一步反應。LCMS:m/z
= 151 [M+1]+
。
步驟 3. 2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）乙醯胺
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-氰基乙酸（3 g, 35.27 mmol）和DCM（40 mL），滴加草醯氯（6.2 g, 48.85 mmol）。滴加完畢加入DMF（0.1 mL）。混合物25o
C攪拌3 h，所得溶液真空濃縮得3.10 g（粗品）2-氰基乙醯氯，其被直接用於下一步反應。
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣的惰性氛圍，加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（2.00 g, 13.31 mmol）、TEA（5.40 g, 53.36 mmol）、DCM（40 mL）並攪拌，將該混合物冷卻至0o
C並隨後滴加2-氰基乙醯氯（3.10 g,粗品）。將所得溶液在室溫下進一步攪拌2 h。然後加水（100 mL）淬滅該反應，所得溶液用二氯甲烷萃取（3×50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水Na2
SO4
乾燥並過濾，濾液真空濃縮並用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v:v=3:2）洗脫得到1.00 g（34%）2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）乙醯胺，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 218 [M+1]+
。
步驟 4. 2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-3-氧代-3-（2,5,6-三氯吡啶-3-基）丙醯胺
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2,5,6-三氯煙酸（5.01 g, 22.12 mmol）、SOCl2
（30 mL）。將混合物加熱至80o
C並攪拌2 h。溶液真空濃縮。得到5.10 g（粗品）2,5,6-三氯煙醯氯，其被直接用於下一步反應。
在一個250-mL圓底燒瓶中，加入2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）乙醯胺（3.01g, 13.85 mmol）和THF（40 mL），混合物0o
C攪拌，分三批加入NaH（1.16 g, 28.99 mmol）。將混合物在0o
C下進一步攪拌40 min。然後滴加在四氫呋喃（10 mL）中的2,5,6-三氯煙醯氯（3.19g, 13.03 mmol）。反應混合物25o
C攪拌2 h。反應混合物真空濃縮，所得粗品通過C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（v/v=1/3）洗脫得到5.89 g （粗品）2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-3-氧代-3-（2,5,6-三氯吡啶-3-基）丙醯胺，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 425 [M+1]+
。
步驟 5. 6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（中間體B）
在250-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-3-氧代-3-（2,5,6-三氯吡啶-3-基）丙醯胺（5.89 g, 13.83 mmol）和THF（70 mL）並室溫攪拌。分批加入NaH（2.73g, 68.25 mmol）。混合物50o
C攪拌2 h。反應混合物真空濃縮，殘餘物溶於100 mL水並用醋酸調節pH值為7。過濾所得固體並真空乾燥得5.85 g（108% 兩步）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 389 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.77 (d,J
= 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (d,J
= 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d,J
= 6.9 Hz, 3H)。
將6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8- 萘啶-3-甲腈阻轉的異構體混合物（10.59 g,“中間體 B”）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRALPAK IC，3.0 x 100 mm, 3 µm；流動相，IPA/ACN=（v/v=1/1）；檢測波長，UV 210 nm。得到4.99 g（47%）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“中間體 B-1”，M或P阻轉異構體），其為棕色固體；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 1H), 2.76 – 2.61 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。
和4.60 g（43%）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“中間體B-2”，P或M阻轉異構體），其為棕色固體；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.76 – 2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.08 – 1.00(m, 3H)。
步驟 6. 4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在50-mL圓底燒瓶中置換並維持氮氣惰性氛圍，加入6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（中間體 B, 980 mg, 2.51 mmol）、三氯氧磷（1150 mg, 7.50 mmol）、DIEA（1.32 g，10.21 mmol）和乙腈（12 mL）。混合物80o
C攪拌2 h，反應混合物降至室溫並真空濃縮，得到粗品4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其被直接用於下一步反應。
步驟 7. 4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫- 1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.20 g, 粗品）和乙腈（20 mL），加入DIEA（660 mg, 5.10 mmol）和哌-1-甲酸第三丁酯（0.57 g, 3.06 mmol），反應混合物室溫攪拌2 h。加水（50 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=30%~70%）洗脫。得到0.92 g（65%兩步）4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 557 [M+1]+
。
步驟 8. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫 -1,8-萘啶-3-甲腈（中間體C）。
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯（920 mg, 1.65 mmol）、TFA（4 ml）和DCM（15 mL）。反應混合物室溫攪拌2 h。反應混合物真空濃縮。殘餘物用DCM（15 mL）溶解於一個50-mL圓底燒瓶中，加入DIEA（1.02g, 10.08 mmol）。反應混合物降至0o
C，加入丙烯醯氯（190 mg, 2.09 mmol）。混合物室溫攪拌2 h。加水（30 mL）淬滅反應，所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮，殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=40%~80%）洗脫得到0.86 g（粗品）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈為黃色固體。LCMS:m/z
= 511 [M+1]+
。
步驟 9. 2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺
在50-mL圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟苯胺（1.99 g, 12.05 mmol）、醋酸鈉（1.32 g, 16.09 mmol）、鐵粉（0.10 g, 1.79 mmol）和AcOH（7 mL）。反應混合物加熱至45o
C，隨後加入在AcOH（7 mL）中的溴素（3.02 g, 18.90 mmol），反應混合物加熱至60o
C並攪拌1.5h。加入飽和的Na2
S2
O3
水溶液（30 mL）淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯萃取（2 × 50 mL），合併有機相並用飽和的碳酸鈉水溶液（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。得到2.28 g（77%）2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺，其為黃色固體。LCMS: m/z = 244,246 [M+1]+
。
步驟 10. 2,3,4,5-四氟-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺
在150-mL封管中置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺（2.28 g, 9.35 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（3.96 g, 15.59 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（1.21 g, 1.65 mmol）、AcOK（1.84 g, 18.75 mmol）和1,4-二氧六環（20 mL）。反應混合物100o
C攪拌2h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 0%-20%）洗脫。得到2.28 g（81% 收率）2,3,4,5-四氟-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺，其為白色固體。LCMS：m/z = 210 [M+1]+
。
步驟 11. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物1”
）
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍,加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8- 萘啶-3-甲腈（221 mg, 0.43 mmol）、2,3,4,5-四氟-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（513 mg, 1.76 mmol）、Pd(PPh3
)4
（151 mg, 0.13 mmol）、Na2
CO3
（161 mg, 1.52 mmol）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。所得粗品通過C18
柱子進一步純化，用CH3
CN/H2
O（v/v= 40%~80%）洗脫得到7 mg（2 % 收率）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基- 4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物 1”），其為黃色固體。LCMS: m/z = 640 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.20 (m, 1H), 6.87 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.31 (d,J
= 16.9 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d,J
= 23.5 Hz, 8H), 2.73 (d,J
= 28.0 Hz, 1H), 2.00 (d,J
= 31.9 Hz, 3H), 1.32 – 1.10 (m, 3H), 1.00 (dd,J
= 40.7, 6.8 Hz, 3H)。
將4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（356 mg, 多批次）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子, CHIRALPAK IG, 3cm × 25cm，5um；流動相, CO2
:EtOH=55:45；檢測波長, UV 220nm。得到175 mg（49.16%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）- 6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物 1-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=640 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.45 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (dd,J
= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J
= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.02 – 3.72 (m, 8H), 2.70 – 2.58 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 3H), 1.07 (dd,J
= 8.2, 6.7 Hz, 3H), 0.97 – 0.88 (m, 3H)。
和184 mg（51.69%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯- 1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物 1-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=640 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.32 (d,J
= 16.8 Hz, 1H), 5.88 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 4.08 – 3.92 (m, 8H), 2.81 – 2.66 (m, 1H), 2.06 – 1.98 (m, 3H), 1.18 (t,J
= 7.4 Hz, 3H), 1.06 – 0.96 (m, 3H)。
將約10 mg化合物1-2放入小玻璃瓶並用0.8mL乙醇和0.4 mL正庚烷溶解。所得澄清溶液通過一個小孔室溫蒸乾得到塊狀晶體作為使用下表2中的儀器及參數的單晶衍射的測試樣品：
表2. 儀器和參數
| 儀器 | 單晶衍射儀 | |
| 儀器型號 | Bruker SMARTAPEXII | |
| 檢測器型號Model | 4KCCD | |
| 光源 | 增強型 Cu 光源 | |
| 參數 | 檢測溫度 | 293.44 K |
| 波長 | 1.54 Å |
結果見表3、表4、表5、表6和表7。
單晶結構數據
表3.化合物1-2的單晶結構信息表
| 晶型數據 | |
| 分子式 | C31 H26 ClF4 N7 O2 |
| 分子量 | 640.04 |
| 晶系 | 單斜晶體 |
| 空間群 | C 2 |
| 晶胞參數 | a=20.6796（7）Å；b=11.2352（4）Å；c=14.0148（5）Å α=γ=90.00°；β=91.971（2） |
| 晶軸比 | a/b=1.8406；b/c=0.8017；c/a=0.6777 |
| Z | 4 |
| 晶胞體積 | 3254.3（2）Å3 |
| 理論密度 | 1.306g/cm3 |
| Flack 參數 | 0.07（3） |
| R1 參數 | 0.0962 |
| WR2 參數 | 0.1665 |
| GOOF=S 參數 | 1.015 |
| Rsigma | 0.0799 |
| Rint | 0.0923 |
化合物1-2的分子結構
表4.化合物1-2的分子結構
| 結果 | ||
| 單晶中分子的絕對構型 | 面手性（軸手性） | M |
| 單晶中分子的球棍模型 | 圖1 | |
| 單晶中分子的熱橢球模型 | 圖2 | |
| 絕對構型結構式 | | |
| 晶胞結構 | 圖3 | |
| 單晶中的主要氫鍵 | 圖4 | |
| 單晶中的質子轉移 | 無 | |
| 三維結構-a方向 | 網狀 | |
| a方向觀察示意圖 | 圖5 | |
| 三維結構-b方向 | 鏈狀和層疊狀 | |
| b方向觀察示意圖 二rection | 圖6 | |
| 三維結構-c方向 二rection | 鏈狀和層疊狀 | |
| c方向觀察示意圖 | 圖7 |
單晶結構解析數據
表5.化合物1-2的原子坐標（x104）和等價各向同性位移參數（EquivalentIsotropicdisplacementParameters）（Å2x103）。U（eq）定義為正交Uij張量的跡線的三分之一。（U(eq)is DefinedasOneThirdoftheTraceoftheOrthogonalized UijTensor）
表6.化合物1-2的氫坐標（x104）和各向同性位移參數（IsotropicdisplacementParameters）（Å2x103）
表7.化合物1-2的各向異性位移參數（AnisotropicdisplacementParameters）（Å2 x103）。各向異性位移因子指數取形式（TheAnisotropicdisplacementFactorExponent Takesthe Form）：-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]
| 原子 | x | y | z | U（eq） |
| C11 | 6246.0（6） | 1711.4（11） | 4631.9（9） | 90.2（4） |
| F1 | 4785.8（15） | 2906（3） | 3954（3） | 117.0（11） |
| F2 | 4111.9（15） | 1499（4） | 2704（3） | 136.7（14） |
| F3 | 4659（2） | 862（4） | 1040（3） | 148.9（16） |
| F4 | 5807（2） | 1798（5） | 582（2） | 153.1（16） |
| O1 | 6947.1（19） | 8554（3） | 4282（3） | 103.3（12） |
| O2 | 6947（2） | 3659（5） | 9789（3） | 127.4（16） |
| N1 | 6087.9（17） | 4937（3） | 3501（3） | 68.6（9） |
| N2 | 6491.6（17） | 6770（4） | 3932（2） | 72.5（9） |
| N3 | 7296（3） | 8781（6） | 6695（4） | 133（2） |
| N4 | 6971.7（18） | 5546（4） | 6708（3） | 76.7（10） |
| N6 | 6493（2） | 3262（5） | 1777（3） | 105.7（15） |
| N7 | 5536（3） | 8178（6） | 1965（5） | 148（2） |
| C1 | 5043（3） | 2606（5） | 3116（4） | 84.7（13） |
| C2 | 4701（3） | 1929（5） | 2488（5） | 93.3（16） |
| C3 | 4966（3） | 1641（6） | 1637（4） | 100.9（17） |
| C4 | 5555（3） | 2081（5） | 1423（4） | 97.7（17） |
| C5 | 5901（2） | 2829（4） | 2034（3） | 79.3（13） |
| C6 | 5646（2） | 3082（4） | 2919（3） | 71.5（11） |
| C7 | 6001（2） | 3774（4） | 3662（3） | 70.8（12） |
| C8 | 6264（2） | 3232（4） | 4494（3） | 69.3（11） |
| C9 | 6532（2） | 3936（4） | 5196（3） | 70.3（11） |
| C10 | 6571（2） | 5161（4） | 5077（3） | 64.6（10） |
| C11 | 6846（2） | 5977（5） | 5801（3） | 75.2（13） |
| C12 | 6960（2） | 7121（4） | 5505（3） | 73.5（12） |
| C13 | 6820（2） | 7551（5） | 4547（4） | 79.2（13） |
| C14 | 6379（2） | 5597（4） | 4184（3） | 68.9（11） |
| C15 | 7166（3） | 8039（6） | 6156（4） | 94.6（16） |
| C16 | 6309（3） | 7206（4） | 2980（4） | 86.0（15） |
| C17 | 6749（4） | 7054（5） | 2262（4） | 110（2） |
| C18 | 6535（6） | 7460（8） | 1367（5） | 146（3） |
| C19 | 5946（6） | 8011（11） | 1271（7） | 166（4） |
| C20 | 5716（3） | 7763（6） | 2858（4） | 98.4（17） |
| C21 | 5247（3） | 7954（6） | 3613（5） | 114（2） |
| C23 | 4722（4） | 7012（9） | 3532（8） | 173（4） |
| C22 | 4967（6） | 9207（9） | 3602（9） | 199（4） |
| C24 | 7389（4） | 6458（7） | 2421（6） | 142（3） |
| C25 | 6453（5） | 5039（9） | 7253（8） | 79（2） |
| C26 | 6758（4） | 4128（9） | 7917（7） | 85（2） |
| N5 | 7274（4） | 4605（7） | 8506（6） | 85.7（18） |
| C27 | 7753（4） | 5199（8） | 7924（6） | 83.4（19） |
| C28 | 7476（6） | 6148（10） | 7310（8） | 84（2） |
| C25' | 6610（9） | 4538（16） | 7194（14） | 85（3） |
| C26' | 6480（7） | 4955（14） | 8202（9） | 87（2） |
| N5' | 7092（6） | 5244（12） | 8726（9） | 88.7（18） |
| C27' | 7501（7） | 6051（13） | 8300（9） | 88（2） |
| C28' | 7620（9） | 5650（16） | 7238（14） | 87（3） |
| C29 | 7324（3） | 4417（7） | 9488（4） | 109.7（19） |
| C30 | 7861（3） | 4907（7） | 10040（4） | 112（2） |
| C31 | 8076（4） | 4358（8） | 10783（5） | 128（2） |
| 原子 | x | y | z | U（eq） |
| H6A | 6646 | 3067 | 1236 | 127 |
| H6B | 6709 | 3728 | 2156 | 127 |
| H9 | 6691 | 3591 | 5761 | 84 |
| H18 | 6790 | 7358 | 839 | 175 |
| H19 | 5823 | 8293 | 668 | 199 |
| H21 | 5478 | 7841 | 4229 | 137 |
| H23A | 4551 | 6982 | 2887 | 259 |
| H23B | 4381 | 7207 | 3953 | 259 |
| H23C | 4901 | 6250 | 3705 | 259 |
| H22A | 4702 | 9317 | 3034 | 299 |
| H22B | 5314 | 9777 | 3614 | 299 |
| H22C | 4710 | 9319 | 4153 | 299 |
| H24A | 7549 | 6613 | 3059 | 214 |
| H24B | 7689 | 6762 | 1973 | 214 |
| H24C | 7339 | 5615 | 2331 | 214 |
| H25A | 6133 | 4666 | 6828 | 95 |
| H25B | 6242 | 5654 | 7614 | 95 |
| H26A | 6429 | 3808 | 8321 | 102 |
| H26B | 6924 | 3477 | 7542 | 102 |
| H27A | 7955 | 4610 | 7525 | 100 |
| H27B | 8088 | 5538 | 8342 | 100 |
| H28A | 7804 | 6496 | 6919 | 101 |
| H28B | 7288 | 6770 | 7692 | 101 |
| H25C | 6206 | 4369 | 6849 | 102 |
| H25D | 6870 | 3820 | 7212 | 102 |
| H26C | 6205 | 5655 | 8174 | 104 |
| H26D | 6255 | 4335 | 8539 | 104 |
| H27C | 7910 | 6088 | 8659 | 106 |
| H27D | 7307 | 6838 | 8301 | 106 |
| H28C | 7888 | 6231 | 6926 | 104 |
| H28D | 7842 | 4889 | 7236 | 104 |
| H30 | 8050 | 5618 | 9856 | 135 |
| H31A | 7886 | 3647 | 10965 | 153 |
| H31B | 8423 | 4669 | 11143 | 153 |
| 原子 | U11 | U22 | U33 | U23 | U13 | U12 |
| C11 | 104.2（9） | 71.6（7） | 94.8（9） | 11.9（6） | 4.1（7） | -1.6（7） |
| F1 | 91（2） | 142（3） | 120（3） | -12（2） | 35.8（19） | -15.5（19） |
| F2 | 93（2） | 156（3） | 159（3） | 23（3） | -15（2） | -45（2） |
| F3 | 178（3） | 164（3） | 101（3） | 13（2） | -45（2） | -73（3） |
| F4 | 175（3） | 205（4） | 80（2） | -41（3） | 9（2） | -65（3） |
| O1 | 116（3） | 81（2） | 113（3） | 11（2） | -1（2） | -27（2） |
| O2 | 126（3） | 181（5） | 76（3） | 27（3） | 11（2） | -32（3） |
| N1 | 72（2） | 63（2） | 71（2） | 3.0（17） | 4.7（19） | -2.8（17） |
| N2 | 83（2） | 75（2） | 60（2） | 12.0（19） | 3.0（18） | -11（2） |
| N3 | 137（5） | 136（5） | 125（5） | -46（4） | 7（4） | -27（4） |
| N4 | 75（2） | 96（3） | 59（2） | 2.3（18） | 5.7（19） | -17（2） |
| N6 | 97（3） | 155（4） | 66（3） | -17（3） | 19（2） | -41（3） |
| N7 | 140（5） | 166（6） | 137（5） | 70（5） | -27（4） | -38（4） |
| C1 | 80（3） | 90（3） | 85（4） | 2（3） | 12（3） | -4（3） |
| C2 | 72（3） | 93（4） | 113（4） | 19（3） | -14（3） | -25（3） |
| C3 | 107（4） | 109（4） | 85（4） | 15（3） | -33（3） | -27（4） |
| C4 | 109（4） | 128（5） | 55（3） | -7（3） | -6（3） | -19（3） |
| C5 | 89（3） | 87（3） | 62（3） | 5（2） | 0（3） | -11（3） |
| C6 | 75（3） | 73（3） | 66（3） | -1（2） | 5（2） | -12（2） |
| C7 | 68（3） | 76（3） | 70（3） | 2（2） | 21（2） | 0（2） |
| C8 | 77（3） | 60（3） | 71（3） | 15（2） | 7（2） | -1（2） |
| C9 | 68（3） | 80（3） | 62（3） | 2（2） | 9（2） | -2（2） |
| C10 | 68（3） | 68（3） | 58（2） | 9.1（18） | 5（2） | -3（2） |
| C11 | 64（3） | 98（4） | 64（3） | -4（2） | 11（2） | -12（2） |
| C12 | 68（3） | 84（3） | 70（3） | -9（2） | 9（2） | -18（2） |
| C13 | 73（3） | 83（3） | 82（3） | 3（3） | 6（2） | -15（3） |
| C14 | 69（3） | 65（3） | 73（3） | 2（2） | 20（2） | -10（2） |
| C15 | 95（4） | 102（4） | 88（4） | -12（3） | 15（3） | -10（3） |
| C16 | 111（4） | 78（3） | 69（3） | 15（2） | 1（3） | -22（3） |
| C17 | 155（6） | 101（4） | 76（4） | 20（3） | 29（4） | -26（4） |
| C18 | 219（10） | 138（6） | 82（5） | 28（4） | 21（6） | -29（6） |
| C19 | 186（9） | 200（10） | 111（7） | 70（6） | -19（7） | -54（8） |
| C20 | 95（4） | 110（4） | 90（4） | 35（3） | -6（3） | -22（3） |
| C21 | 85（4） | 111（5） | 145（6） | 29（4） | 2（4） | 1（3） |
| C23 | 101（5） | 180（9） | 239（10） | -11（7） | 35（6） | -29（5） |
| C22 | 213（10） | 132（7） | 252（12） | 30（7） | -6（9） | 37（7） |
| C24 | 162（6） | 114（6） | 156（7） | 6（4） | 67（5） | 10（5） |
| C25 | 72（5） | 94（5） | 71（5） | 14（4） | 9（4） | -14（4） |
| C26 | 79（5） | 95（5） | 81（5） | 13（4） | 7（4） | -16（4） |
| N5 | 92（4） | 91（5） | 74（4） | 12（3） | 8（3） | -7（4） |
| C27 | 88（5） | 97（5） | 65（4） | 0（4） | 0（4） | -16（4） |
| C28 | 87（5） | 97（6） | 67（5） | -2（4） | 0（4） | -15（4） |
| C25' | 90（6） | 93（6） | 72（6） | 7（5） | 12（5） | -12（5） |
| C26' | 92（5） | 95（5） | 74（5） | 7（4） | 11（4） | -8（4） |
| N5' | 97（4） | 95（5） | 75（4） | 8（4） | 7（3） | -9（4） |
| C27' | 97（5） | 93（5） | 75（5） | 8（4） | 5（4） | -12（4） |
| C28' | 95（6） | 91（6） | 75（6） | 7（5） | 3（5） | -16（5） |
| C29 | 107（5） | 150（6） | 72（4） | 10（3） | 11（3） | -23（4） |
| C30 | 138（6） | 131（5） | 68（4） | 3（3） | -1（4） | -18（4） |
| C31 | 129（6） | 164（6） | 90（5） | -6（4） | 9（4） | -4（5） |
通過晶體結構解析，得到下列結論：
化合物1-2單晶屬於單斜晶系，C
2空間群，晶體中存在2種旋轉軸和1種底心平移。
化合物1-2單晶一個晶胞中包含4個化合物1-2分子。
化合物1-2具有面手性（軸手性），為M構型。
晶胞中有2種氫鍵，分別是O2---H6A-N6、N3---H6B-N6，晶體中分子通過氫鍵和凡得瓦力形成鏈狀、層疊狀和網狀三維結構。
實施例2
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,6-二氯-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 2”
）
步驟 1. 2-（3,4-二氟-5-硝基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
在40-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯（207 mg, 0.38 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（2.16 g, 8.51 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（0.322 g, 0.44 mmol）、KOAc（1.199 g, 12.22 mmol）和1,4-二氧六環（10 mL）。反應混合物100o
C攪拌2 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 0%-5%）洗脫得到1.528 g（粗品）2-（3,4-二氟-5-硝基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷，其為類白色固體。
步驟 2. 2,3-二氟-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺
在40-mL圓底燒瓶中加入2-（3,4-二氟-5-硝基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（1.489 g, 5.22 mmol）、鐵粉（1.546 g, 27.68 mmol）、NH4
Cl（2.654 g, 49.62 mmol）、乙醇（15 mL）和H2
O（5 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用DCM（20 mL）稀釋，過濾並真空濃縮。得到0.957 g的2,3-二氟-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺，其為類白色固體。LCMS: m/z = 256 [M+1]+
。
步驟 3. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.21 g, 0.41 mmol）、2,3-二氟-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2- 基）苯胺（0.279 g, 1.09 mmol）、Pd(PPh3
)4
（57 mg, 0.05 mmol）、Na2
CO3
（206 mg, 1.94 mmol）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷洗脫（v/v= 50%-100%）得到125 mg 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈為黃色固體。LCMS: m/z = 604 [M+1]+
。
步驟4. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,6-二氯-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基- 4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 2”
）
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（103 mg, 170.52 µmol），NCS（51 mg, 381.93 µmol）和DMA（1.5 mL）。反應混合物室溫攪拌15 h。加H2
O（20 mL）淬滅反應。所得溶液乙酸乙酯萃取（3 x 20 mL），合併有機相，真空濃縮。殘餘物通過prep-HPLC 純化，用CH3
CN/H2
O（v/v=7/1）洗脫得到30 mg（26%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,6-二氯-4,5-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物2”）。LCMS: m/z = 672 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.29 – 7.15 (m, 1H), 6.87 (dd,J
= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (d,J
= 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d,J
= 10.7 Hz, 1H), 4.30 – 3.77 (m, 8H), 2.85 – 2.66 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。
實施例3
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 3”
）
步驟 1. 2-溴-3,4,5-三氟苯胺
在100-mL圓底燒瓶中加入2-溴-3,4,5-三氟-1-硝基苯（2.64 g, 10.31 mmol）、鐵粉（5.71 g, 102.25 mmol）、氯化銨（5.67 g, 106.00 mmol）、乙醇（25 mL）和水（25 mL）。反應混合物加熱至55o
C並攪拌1.5 h。反應混合物過濾，濾液真空濃縮。殘餘物溶於乙醇（30mL）並用C18
柱子純化，用CH3
CN/H2
O（v:v=9:1）洗脫得到1.33 g（57%）2-溴-3,4,5-三氟苯胺。LCMS:m/z
= 226,228 [M+1]+
。
步驟 2. 3,4,5-三氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺
在40-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-溴-3,4,5-三氟苯胺（2.99 g, 13.23 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（10.20 g, 40.17 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（0.98 g, 1.34 mmol）、KOAc（4.18 g, 42.59 mmol）和1,4-二氧六環（40 mL）。反應混合物100o
C攪拌5 h。反應混合物真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 0%-10%）洗脫得到5.34 g（粗品）3,4,5-三氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷- 2-基）苯胺。
步驟 3. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（6-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.547 g, 1.08 mmol）、3,4,5-三氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（0.279 g, 1.09 mmol）、Pd(PPh3
)4
（1.376 g, 5.04 mmol）、Na2
CO3
（0.347 g, 3.27 mmol）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）。反應混合物80o
C攪拌4 h。反應混合物過濾，濾液真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 50%-100%）洗脫得到115 mg 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（6- 氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS: m/z = 622 [M+1]+
。
步驟 4. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 3”
）
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（6-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（100 mg, 160.76 µmol）、NCS（0.035 g, 262.11 µmol）和AcOH（1 mL）。反應混合物35o
C攪拌7 h，室溫攪拌15 h。然後加飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（2 x 10 mL），合併有機相並真空濃縮。殘餘物通過prep-HPLC純化，用CH3
CN/H2
O（v/v=6/1）洗脫得到6 mg（5%）的4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物3”），其為黃色固體。LCMS: m/z = 656 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.66 – 8.51 (m, 1H), 8.43 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.31 (d,J
= 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10.7 Hz, 1H), 4.06 – 3.92 (m, 8H), 2.84 – 2.62 (m, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 3H), 1.17 (dd,J
= 9.6, 7.0 Hz, 3H), 1.06 – 0.94 (m, 3H)。
實施例4
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物4”
）
步驟 1. 3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺
在100-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-溴-3,5-二氟苯胺（3.01 g, 14.47 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（6.46 g, 25.43 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（1.03g, 1.41 mmol）、KOAc（4.20 g, 42.83 mmol）和1,4-二氧六環（20mL）。反應混合物80o
C攪拌12 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=1/19）洗脫得到6.01g（粗品）3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺，其為黃色油。LCMS: m/z = 256 [M+1]+
。
步驟 2.4-（7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯
在100-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（5.86 g, 23.00 mmol）、4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯（1.29 g, 2.31 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.73 g, 0.63 mmol）、Na2
CO3
（0.84 g, 7.89 mmol）、1,4-二氧六環（15mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌2 h。反應混合物過濾並真空濃縮。粗品通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=1/1）洗脫得到1.42 g（粗品）的4-（7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS: m/z = 650 [M+1]+
。
步驟 3.4-（7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4- 甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯（1.21 g, 1.87 mmol）、NCS（0.49 g, 3.73 mmol）和AcOH（30 mL）。反應混合物室溫攪拌48 h。加水（100 mL）淬滅反應，所得溶液用乙酸乙酯萃取（2 x 100 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（10 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=1/1）洗脫得到0.53g（粗品）4-（7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6- 二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS: m/z = 718[M+1]+
。
步驟 4. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物4”
）
在20-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯（0.53 g, 0.73 mmol）、TFA（5ml）和DCM（20 mL）。反應混合物室溫攪拌2 h。反應混合物真空濃縮。殘餘物用DCM（10mL）溶於25-mL圓底燒瓶中。加入DIEA（1.22 g, 9.48 mmol）。反應混合物降至0o
C並加入丙烯醯氯（0.08 g, 0.88 mmol）。混合物室溫攪拌0.5 h。反應混合物過濾並真空濃縮。粗品通過Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v=7/3））純化。得到239 mg（50%兩步）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物4”），其為黃色固體。LCMS: m/z = 672 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.87 (dd,J
= 16.1, 11.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 – 3.75 (m, 8H), 2.85 – 2.60 (m, 1H), 2.14 – 1.88 (m, 3H), 1.25 – 0.87 (m, 6H)。
實施例5
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物5”
）
步驟 1.4-（（3R,5S）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（中間體D）
在500-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（6.21 g, 15.95 mmol）、POCl3
（6.88 g, 48.87 mmol）、DIEA（6.80 g, 52.61 mmol）和乙腈（100 mL）。混合物80o
C攪拌2 h。反應混合物降至室溫並真空濃縮。得到4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4- 甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其被直接用於下一步反應。
在一個500-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（粗品）、DIEA（6.80 g, 52.61 mmol）和乙腈（100 mL），加入（2S,6R）-2,6-二甲基哌（2.17 g, 19.00 mmol）。混合物室溫攪拌1 h。所得溶液真空濃縮，用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=2/1）洗脫得到4.30 g（50%收率）的4-（（3R,5S）-4-丙烯醯基- 3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4- 甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 539 [M+1]+
。
步驟 2.3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺
在40-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-溴-3,5-二氟苯胺（2.06 g, 9.91 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（4.95 g, 19.49 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（809 mg, 1.11 mmol）、KOAc（2.23 g, 22.69 mmol）和1,4-二氧六環（20 mL）。反應混合物100o
C攪拌19 h。反應混合物真空濃縮。殘餘物用C18
柱子純化，用CH3
CN/H2
O（v/v= 5%-100%）洗脫。得到1.19 g的3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺，其為類白色固體。LCMS:m/z
= 256 [M+1]+
。
步驟3.4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈（0.196 g, 0.36 mmol）、3,5-二氟-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（0.27 g, 1.06 mmol）、Pd(PPh3
)4
（78 mg, 0.07 mmol）、Na2
CO3
（207 mg, 1.95 mmol）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=50%-100%）洗脫得到223 mg的4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS: m/z = 632 [M+1]+
。
步驟4.4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈（“
化合物 5”
）
在20-mL圓底燒瓶中加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈（223 mg, 0.35 mmol）、NCS（98 mg, 0.73 mmol）和HOAc（3 mL）。反應混合物室溫攪拌1天。反應混合物加熱至45o
C並於此溫度攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化，用CH3
CN/H2
O（0.05%NH4
HCO3
）（v/v=2/1）洗脫得到55 mg（22%）的4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,5-二氯-4,6-二氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲腈（“化合物5”），其為黃色固體。LCMS: m/z =700 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 – 6.82 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.13 – 3.92 (m, 2H), 3.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.80 – 2.60 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 3H), 1.72 – 1.59 (m, 6H), 1.25 – 1.10 (m, 3H), 1.10 – 0.89 (m, 3H)。
實施例6
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 6”
）
步驟 1. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈。
在30-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.039 g, 2.04 mmol）、1,1,1,2,2,2-六丁基-二錫烷（4.124 g, 7.11 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.566 g, 0.49mmol）和1,4-二氧六環（10 mL）。反應混合物100o
C攪拌1天。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=2/1）洗脫。得到273 mg（17%）的4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 767 [M+1]+
。
步驟 2. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物 6”）
在25-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.272 g, 0.36 mmol）、2,3,4,6-四氟-5-碘苯胺（0.630 g, 2.17 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.187 g, 0.16 mmol）、碘化亞銅（0.294 g, 1.54 mmol）、1,4-二氧六環（10 mL）。反應混合物100o
C攪拌1天。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用prep-HPLC純化，用ACN/H2
O（v/v=1/2）洗脫得到6 mg（3%）的4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物6”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 640 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.42 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 1H), 6.87 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd,J
= 16.8, 1.7 Hz, 1H), 5.83 (dd,J
= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.08 – 3.87 (m, 8H), 2.79 – 2.62 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.17 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實施例7
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物7”）
步驟 1. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在30-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.822 g, 1.52 mmol）、（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）硼酸（0.608 g, 2.23 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.650 g, 0.56 mmol）、Na2
CO3
（0.575 g, 5.43 mmol）、1,4-二氧六環（10 mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=2/1）洗脫得到1.079 g （91%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 650 [M+1]+
。
步驟 2. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物 7”）
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.622 g, 0.96 mmol）、NCS（0.703 g, 5.27 mmol）、和AcOH（5 mL）。混合物室溫攪拌2天。加水（10 mL）淬滅反應。所得溶液乙酸乙酯萃取（3 x 10 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（1 x 50 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾後濾液真空濃縮，殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v=6/4））純化得到35 mg（5%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物7”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 684 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.42 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 1H), 6.88 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.32 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 5.74 (dd,J
= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.06 – 3.73 (m, 4H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.10 – 1.94 (m, 3H), 1.63 – 1.35 (m, 6H), 1.17 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 1.06 – 0.89 (m, 3H)。
實施例8
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物 8”）
步驟 1. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入6,7-二氯-4-（（3S,5R）-3,5-二甲基哌-1-基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（6.503 g, 13.39 mmol）、DIEA（5.21 g, 40.31 mmol）、DCM（6 mL）和丙烯醯氯（1.18 g, 13.04 mmol）。反應混合物室溫攪拌0.5 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=1/1）洗脫得到1.80 g（粗品）的4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 539 [M+1]+
。
步驟 2.4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.77 g, 3.28 mmol）、六丁基二錫烷（23.85 g, 6.64 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.26 g, 0.23 mmol）和1,4-二氧六環（20mL）。反應混合物110o
C攪拌18 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=2/1）洗脫得到0.52 g（粗品）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 795 [M+1]+
。
步驟 3. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈。（“化合物 8”）
在20-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-7-（三丁基錫基）-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.40 g, 0.51mmol）、2,3,4,6-四氟-5-碘苯胺（0.27 g, 0.93 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.27 g, 0.23 mmol）、CuI（0.40 g, 2.11 mmol）、DMA（15 mL）。反應混合物90o
C攪拌18 h。反應混合物過濾，真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v=7/3））純化，得到8 mg（2.3%兩步）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物8”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 668 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.34 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 6.79 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.23 (dd,J
= 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J
= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 3.95 – 3.70 (m, 4H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.93 (d,J
= 8.4 Hz, 3H), 1.55-1.57(m,6H), 1.07 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d,J
= 5.7 Hz, 3H)。
實施例9
（P）-4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；或
（M）-4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；
（“化合物 9”）
或
步驟 1. 6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在250-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2-氰基-N-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-3-氧代-3-（2,5,6-三氯吡啶-3-基）丙醯胺（5.89 g, 13.83 mmol）和THF（70 mL），混合物室溫攪拌。隨後分批加入NaH（2.73g, 68.25 mmol。混合物50o
C攪拌2 h。反應混合物真空濃縮，殘餘物溶於100 mL水，用AcOH調節pH為7。所得固體過濾並真空乾燥得5.85 g（108%兩步）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 389 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.77 (d,J
= 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (d,J
= 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d,J
= 6.9 Hz, 3H)。
將6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8- 萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（10.59 g, “中間體B”，多批次）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRALPAK IC, 3.0 x 100 mm, 3 µm；流動相，IPA/ACN=1/1（V/V）；檢測波長，UV 210 nm。得到4.99 g（47%）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“中間體 B-1”，M或P阻轉異構體），其為棕色固體；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 1H), 2.76 – 2.61 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。
和4.60 g（43%）6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2- 二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“中間體 B-2”，P or M 阻轉異構體），其為棕色固體；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.76 – 2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.079 – 1.00(m, 3H)。
步驟 2.（R）-4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯（單一異構體）
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（步驟1中第一洗脫異構體）（1.05 g, 2.71 mmol）、POCl3
（2.04 g, 13.27 mmol）、DIEA（3.09 g, 23.93 mmol）和乙腈（20 mL）。混合物80o
C攪拌2 h。反應混合物降至室溫並真空濃縮。得到4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其被直接用於下一步反應。
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（粗品）、乙腈（10 mL）、DIEA（3.09 g, 23.93 mmol）和（R）-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯（507 mg, 2.53 mmol），反應混合物室溫攪拌2 h。加水（50 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 x 50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 5/4）洗脫得到0.95 g（65% 兩步）（R）-4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯（單一異構體，P或M），其為紅色固體。LCMS:m/z
= 571 [M+1]+
。
步驟 3. （R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（R）-4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯（P或M異構體，1.01 g，1.767 mmol）、DCM（8 mL）和TFA（4.605 g,40.386 mmol）。反應混合物室溫攪拌1 h。反應混合物真空濃縮，殘餘物用DCM（10 mL）溶於一個50mL圓底燒瓶中，加入三乙胺（1.30 g, 12.85 mmol）。反應混合物冷卻至0o
C並加入丙烯醯氯（0.23 g,2.541 mmol）。混合物室溫攪拌0.5 h。加水（20 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 x 20 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC CH3
CN/H2
O（v/v=3/2）純化。得到1.46 g（粗品）（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（P或M異構體），其為黃色固體LCMS:m/z
= 525 [M+1]+
。
步驟 4.4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（P或M異構體，“
化合物9”
）
在100mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（P或M異構體，1.64 g, 3.11 mmol）、（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）硼酸（1.37 g, 6.57 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.37 g, 315.86 μmol）、Na2
CO3
（1.11 g,10.49 mmol）、1,4-二氧六環（15 mL）和水（2 mL）。所得混合物80°C攪拌30min。3小時內分三批加入（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）硼酸（2.84 g, 13.59 mmol）。反應結束後，反應混合物真空蒸發並用矽膠柱洗脫（EA/正己烷（v/v=7/3）），粗品用HPLC純化，用CH3
CN/H2
O（v/v=3/2）洗脫得到（784 mg, 38.50%）4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（P或M異構體，“化合物9”），其為淺黃色固體LCMS:m/z
= 654 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.42 – 8.31 (m, 1H), 7.23 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 6.76 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.20 (dd,J
= 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 2.64 – 2.51 (m, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 3H), 1.44 – 1.30 (m, 3H), 1.10 – 1.03 (m, 3H), 0.96 – 0.81 (m, 3H)。
實施例10
4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物10”
）;
（P）-4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；和
（M）-4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
和
步驟1. （R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL圓底燒瓶中加入（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.114 g, 2.12 mmol）、（2-氨基-3,4,5-三氟苯基）硼酸（0.787 g, 4.12 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.527 g, 0.45 mmol）、Na2
CO3
（0.652 g, 6.15 mmol）、1,4-二氧六環（15 mL）和水（3 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮，殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（0.05%NH4
HCO3
）（v/v=2/1））純化。得到1.941 g（69%）（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
=636 [M+1]+
。
步驟 2. 4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物10”
）
在50-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.904 g, 3.00 mmol）、NCS（0.946 g, 6.17 mmol）和AcOH（5 mL）。混合物室溫攪拌一天。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O）（v/v=6/4）純化。得到0.497 g（25%）4-（（R）-4-丙烯醯基-3- 甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物10”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 670 [M+1]+
。
步驟3. 4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1- （2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“
化合物 10-1”
）&4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“
化合物10-2”
）
將4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（495 mg）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SB，3cm × 25cm，5um；流動相，（Hex：DCM=3：1）：EtOH（v/v=90：10）；檢測波長，UV 220nm。得到204 mg（41.21%）4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯- 3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物10-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=670 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.41 (dd,J
= 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,J
= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.85 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (dd,J
= 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.29 – 4.22 (m, 1H), 4.09 – 3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.89 – 2.70 (m, 1H), 1.95 (d,J
= 12.6 Hz, 3H), 1.45 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t,J
= 8.0 Hz, 3H), 1.00 (dd,J
= 12.5, 6.8 Hz, 3H).
和170 mg（28.34%）4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氯-3,4,5-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物10-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=670 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.34 – 7.17 (m, 1H), 6.85 (dd,J
= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (dd,J
= 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.27 – 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 – 3.56 (m, 1H), 2.77 – 2.49 (m, 1H), 2.05 (d,J
= 10.4 Hz, 3H), 1.46 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 1.16 (dd,J
= 6.8, 1.3 Hz, 3H), 1.06 – 0.84 (m, 3H)。
實施例11
4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 11”
）；
（P）-4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；和
（M）-4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
和
步驟1. 4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物11”
）
在20-mL圓底燒瓶中加入（S）-4-（4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.311 g, 0.59 mmol）、（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）硼酸（0.512 g, 1.49 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.085 g, 0.073 mmol）、碳酸鈉（0.126 g, 1.19 mmol）、1,4-二氧六環（8 mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾後真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（0.05%NH4
HCO3
）（v/v=2/1））純化得到135 mg（35%）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體（“化合物 11”）。LCMS:m/z
=654 [M+1]+
。
步驟2. 4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“
化合物 11-1”
）&4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“
化合物 11-2”
）
將4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（135 mg）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRALPAK IF， 2cm × 25cm，5um 流動相，（（Hex:DCM=3：1）：IPA=80：20；檢測波長，UV 220nm。得到67 mg（49%）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物 11-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=654 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 – 8.44 (m, 1H), 7.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 – 6.77 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.67 – 4.39 (m, 2H), 4.17 –4.18(m, 3H), 3.78 – 3.56 (m, 2H), 2.81– 2.83 (m, 1H), 1.93– 1.94 (m, 3H), 1.38– 1.40 (m, 3H), 1.18-1.19 (m, 3H), 1.01– 1.04 (m, 3H)。
和61 mg（45%）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物 11-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=654 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 – 8.44 (m, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 6.85 – 6.86(m, 1H), 6.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 – 4.54 (m, 2H), 4.16 – 4.17(m, 3H), 3.65 – 3.67 (m, 2H), 2.58 – 2.59 (m, 1H), 2.16 – 2.02 (m, 3H), 1.38 – 1.40 (m, 3H), 1.19 – 1.11 (m, 3H), 0.98 – 0.99 (m, 3H)。
實施例12
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 12”
）；
（P）-4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；和
（M）-4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
和
步驟 1. 2,3,4-三氟-1-碘-5-硝基苯
在250-mL三口瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入1,2,3-三氟-4-硝基苯（4.98 g, 28.12 mmol）、N-碘代丁二醯亞胺（15.99 g, 71.07 mmol）、三氟甲磺酸（25 mL）並攪拌。所得溶液室溫攪拌過夜。然後緩慢加水（200 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（2 x 100 mL），合併有機相並用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。無水Na2
SO4
乾燥，真空濃縮。所得粗品通過C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（v/v= 0%~100%）洗脫得到4.66 g（54.69%收率）的2,3,4-三氟-1-碘-5-硝基苯。
步驟 2. 2,3,4-三氟-5-碘苯胺
在250-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2,3,4-三氟-1-碘-5-硝基苯（4.66 g, 15.38 mmol）、鐵粉（5.02g, 89.93 mmol）、氯化銨（8.57 g，160.25 mmol）、EtOH（30 mL）和水（30 mL）。反應混合物55o
C攪拌1小時。反應液過濾，且濾餅用EA（2 x 20 mL）淋洗。合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（100 mL），用無水Na2
SO4
乾燥。所得溶液真空濃度，用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 1/1）洗脫得到3.69 g（87%收率）2,3,4-三氟-5-碘苯胺，其為黃色油。LCMS:m/z
= 274 [M+1]+
。
步驟 3. （5-氨基-2,3,4-三氟苯基）硼酸
在250-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入2,3,4-三氟-5-碘苯胺（2.09 g, 7.67 mmol）、雙聯頻哪醇硼酸酯（9.46 g, 37.25 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（1.06 g, 1.45 mmol）、KOAc（5.10 g, 52.00 mmol）和NMP（80 mL）。反應混合物95o
C攪拌2 h。然後加飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）淬滅反應。反應混合物室溫攪拌2小時。所得溶液用EA萃取（3 x 100 mL），合併有機相，然後用飽和食鹽水洗滌（100 mL），用無水Na2
SO4
乾燥，殘餘物真空濃縮。所得粗品用C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（v/v= 30%~50%）洗脫得到1.48 g（106% 收率）（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）硼酸，其為黃色油。LCMS:m/z
= 192 [M+1]+
。
步驟 4. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在40-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.68 g, 1.34 mmol）、（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）硼酸（0.51 g, 2.67 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.31 g, 0.27 mmol）、Na2
CO3
（0.41 g, 3.86 mmol）、1,4-二氧六環（20 mL）和水（4 mL）。反應混合物80o
C攪拌2 h。然後加水（50 mL）和乙酸乙酯（20 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（1 x 50 mL），合併有機相並用無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。所得粗品通過C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（v/v= 0%~60%）洗脫得到0.15 g（18% 收率）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 622 [M+1]+
。
步驟 5. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 12”
）
在8-mL封管中置換並維持氮氣惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.15 g, 0.25 mmol）、NCS（0.10 g, 0.77 mmol）和AcOH（4 mL）。混合物室溫攪拌過夜。然後加水（50 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（2 x 50 mL），合併有機相並用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 x 50 mL）洗滌，無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。所得粗品用C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（0.15%NH4
HCO3
）（v/v= 30%~80%）洗脫得到21 mg（13% 收率）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物12”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 656 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 7.23 (t,J
= 4.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J
= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.20 (dd,J
= 16.6, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.77 (dd,J
= 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.29 – 3.50 (m, 8H), 3.72 – 3.66 (m, 1H), 1.89 (d,J
= 10.7 Hz, 3H), 1.08 (dd,J
= 6.6, 2.4 Hz, 3H), 0.97 – 0.77 (m, 3H)。
步驟 6. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“
化合物12-1”）& 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“
化合物12-2”）
將4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（110 mg，多批次）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SB， 3cm × 25cm，5um；流動相，（Hex：DCM=3：1）：EtOH （v/v=95:5）；檢測波長， UV 220nm。得到53 mg（48.18%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物 12-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=656 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (dd,J
= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t,J
= 4.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J
= 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.77 (dd,J
= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.25 – 2.64 (d,J
= 27.7 Hz, 8H), 2.78 – 2.60 (m, 1H), 1.89 (d,J
= 10.4 Hz, 3H), 1.12 – 1.01 (m, 3H), 0.97 – 0.83 (m, 3H)。
和51 mg（46.36%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物12-2”），其為黃色固體。 LCMS:m/z
=656 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J
= 4.7 Hz, 1H), 6.92 (dd,J
= 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
= 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.77 (dd,J
= 10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (d,J
= 25.8 Hz, 8H), 2.73 – 2.64 (m, 1H), 1.89 (d,J
= 10.5 Hz, 3H), 1.08 (dd,J
= 6.8, 2.6 Hz, 3H), 0.90 (dd,J
= 19.2, 6.7 Hz, 3H)。
實施例13
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物 13”）；
（P）-4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；和
（M）-4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
和
步驟1. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物13”）
在20-mL圓底燒瓶中加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.312 g, 0.58 mmol）、2,3,4,5-四氟-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（0.601 g, 2.07 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.125 g, 0.11 mmol）、Na2
CO3
（0.189 g, 1.78 mmol）、1,4-二氧六環（8 mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC CH3
CN/H2
O（0.05%NH4
HCO3
）（v/v=2/1）純化得到0.132 g（34 %）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物13”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=668 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d,J
= 5.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J
= 5.9 Hz, 1H), 6.94 – 6.81 (m, 1H), 6.33 (d,J
= 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 – 3.95 (m, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 2H), 3.13 – 2.99 (m, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 3H), 1.68 – 1.59 (m, 6H), 1.36 – 1.24 (m, 3H), 1.23 – 1.09 (m, 3H)。
步驟 2. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物13-1”）& 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物13-2”）
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（930 mg，多批次）用 Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRALPAK IA, 3cm × 25cm，5um；流動相，Hex： EtOH=80:20；檢測波長，UV 220nm。得到424 mg（45.59%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物13-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=668 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd,J
= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.84 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 – 3.94 (m, 2H), 3.91 – 3.79 (m, 2H), 2.81 – 2.83 (m, 1H), 2.08 – 2.10(m, 3H), 1.65 (t,J
= 6.0 Hz, 6H), 1.26 – 1.19 (m, 3H), 1.01 – 1.02 (m, 3H)。
和372mg（40.00%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物 13-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=668 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd,J
= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.84 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 – 3.94 (m, 2H), 3.91 – 3.79 (m, 2H), 2.82 – 2.83 (m, 1H), 2.09 – 2.11 (m, 3H), 1.65 (t,J
= 6.0 Hz, 6H), 1.26 – 1.19 (m, 3H), 1.04 – 1.06 (m, 3H)。
實施例14
4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物14”）
步驟 1. 4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物14”）
在20-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（R）-4-（4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（353 mg, 0.67 mmol）、2,3,4,5-四氟-6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（604 mg, 2.08 mmol）、Pd(PPh3
)4
（185 mg, 0.16 mmol）、Na2
CO3
（235 mg, 2.22 mmol）、1,4-二氧六環（7 mL）和水（0.7 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v= 7/3））純化得到29 mg （7 % 收率）4-（（R）-4-丙烯醯基-3-甲基哌-1-基）-7-（2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物14”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 654 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.50 (d,J
= 52.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.96 – 6.66 (m, 1H), 6.29 (d,J
= 16.2 Hz, 1H), 5.83 (d,J
= 9.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.43 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 4H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 2.82 – 2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.48 – 1.40 (m, 3H), 1.24 – 0.84 (m, 6H)。
實施例15
4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物15”）；
（P）-4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；和
（M）-4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
和
步驟1. （S）-4-（4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（S）-4-（4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.310 g, 0.59 mmol）、（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）硼酸（0.285 g, 1.49 mmol）、Pd(PPh3
)4
（0.085 g, 0.073 mmol）、Na2
CO3
（0.126 g, 1.19 mmol）、1,4-二氧六環（8 mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌1 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（0.05%NH4
HCO3
）（v/v=2/1））純化得到135 mg（35%）（S）-4-（4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
=636 [M+1]+
。
步驟 2. 4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物15”）
在8-mL封管中用氮氣置換並維持氮氣惰性氛圍，加入（S）-4-（4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（5-氨基-2,3,4-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（0.123 g,193.376 μmol）、NCS（0.053 g, 396.906 μmol）和AcOH（2 mL）。混合物室溫攪拌過夜。然後加飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 x 100 mL），合併有機相並真空濃縮。所得粗品用C18
柱子進一步純化，用ACN/H2
O（0.15%NH4
HCO3
）（v/v= 30%~80%）洗脫得到55 mg （42%產率）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物15”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 670 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.41 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd,J
= 11.5, 5.9 Hz, 1H), 6.98 – 6.74 (m, 1H), 6.33 (d,J
= 16.3 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 4.69 – 3.97 (m, 5H), 3.78 – 3.52 (m, 2H), 2.86 – 2.56 (m, 1H), 2.12 – 1.88 (m, 3H), 1.47 – 1.30 (m, 3H), 1.25 – 1.10 (m, 3H), 1.07 – 0.88 (m, 3H)。
步驟2. 4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“化合物 15-1”）&4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物15-2”）
將4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（53 mg）通過Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRALPAK IF, 2cm × 25cm，5um 流動相，（Hex:DCM=3:1）: EtOH（v/v=9:1）；檢測波長， UV 220nm。得到20 mg（49%）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫物異構體，“化合物15-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=670 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (t,J
= 4.9 Hz, 1H), 6.99 – 6.79 (m, 1H), 6.35 (d,J
= 18.0 Hz, 1H), 5.87 (d,J
= 10.7 Hz, 1H), 4.68 – 4.06 (m, 5H), 3.78 – 3.56 (m, 2H),2.69 – 2.56 (m, 1H), 2.09 (d,J
= 9.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (dd,J
= 18.6, 6.8 Hz, 3H)。
和17 mg（45%）4-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基哌-1-基）-7-（3-氨基-2-氯-4,5,6-三氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫物異構體，“化合物15-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
=670 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J
= 5.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J
= 27.5 Hz, 1H), 6.97 – 6.80 (m, 1H), 5.87 (d,J
= 11.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.05 (m, 5H), 3.78 – 3.57 (m, 2H), 2.88 – 2.78 (m, 1H), 1.95 (d,J
= 12.5 Hz, 3H), 1.44 – 1.34 (m, 3H), 1.22 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dd,J
= 11.9, 6.8 Hz, 3H)。
按照上面提到的實施例中描述的類似方法，可合成如下化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
實施例A
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物A”）
步驟 1. 4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3- 甲腈
在50-mL 圓底燒瓶中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入6,7-二氯-4-羥基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（980 mg, 2.51 mmol）、三氯氧磷（1150 mg, 7.50 mmol）、DIEA（1.32 g, 10.21 mmol）和乙腈（12 mL）。混合物80o
C攪拌2 h。反應混合物降至室溫並真空濃縮。得到4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其直接用於下一步反應。
步驟 2.4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯
在100-mL圓底燒瓶中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4,6,7-三氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.20 g, 粗品）、乙腈（20 mL）、DIEA（660 mg, 5.10 mmol）和哌-1-甲酸第三丁酯（0.57 g, 3.06 mmol）。反應混合物室溫攪拌2 h。加水（50 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v=30%~70%）洗脫。得到0.92 g（65%兩步）4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）- 2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 557 [M+1]+
。
步驟 3. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在50-mL封管中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4-（6,7-二氯-3-氰基-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基）哌-1-甲酸第三丁酯（920 mg, 1.65 mmol）、TFA（4 ml）和二氯甲烷（15 mL）。反應混合物室溫攪拌2 h。反應混合物真空濃縮。殘餘物用DCM（15 mL）溶於50-mL圓底燒瓶中，隨後加入DIEA （1.02g, 10.08 mmol）。反應混合物降至0o
C並加入丙烯醯氯（190 mg, 2.09 mmol）。混合物室溫攪拌2 h。加水（30 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL），合併有機相並用飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（V/V=40%~80%）洗脫得到0.86 g（粗品）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其為黃色固體。LCMS:m/z
= 511 [M+1]+
。
步驟 4. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
化合物A”
）
在20-mL封管中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（99 mg, 0.19 mmol）、3-氟-2-（4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯胺（78 mg, 0.33 mmol）、Pd(PPh3
)4
（44 mg, 0.03 mmol）、Na2
CO3
（65 mg, 0.61 mmol）、1,4-二氧六環（4 mL）和水（1 mL）。反應混合物90o
C攪拌2 h。反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v:v=1/1））純化得到12 mg（10%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氟苯基）-6-氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2- 氧-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物A”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 586 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J
= 6.6 Hz, 1H), 6.89 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.56 – 6.49 (m, 1H), 6.38 – 6.30 (m, 2H), 5.90 – 5.81 (m, 1H), 4.18 – 3.84 (m, 8H), 2.82 – 2.70 (m, 1H), 2.08 – 1.98 (m, 3H), 1.19 (t,J
= 7.1 Hz, 3H), 1.10 – 0.93 (m, 3H)。
Amgen 6
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
Amgen 6”
）
步驟 1. 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在8-mL封管中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（75 mg, 0.15 mmol），（2-氟苯基）硼酸（56 mg, 0.40 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（25 mg, 34.17 umol）、Na2
CO3
（69 mg, 0.65 mmol）、1,4-二氧六環（1 mL）和水（0.2 mL）。反應混合物90o
C攪拌2 h。反應混合物過濾並真空旋乾。殘餘物用矽膠柱純化，用EA/正己烷（v/v= 7/3）洗脫。收集的餾分真空旋乾。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v=3/2））純化得到22 mg 4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 571 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.32 – 7.13 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.15 – 3.90 (m, 8H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
將4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體混合物（1.59 g）用Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRAL Cellulose-SB，3cm × 25cm，5um；流動相，CO2
，IPA:ACN=1:1；檢測波長，UV 254nm。得到739 mg（46%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“Amgen 6-1”），其為黃色固體；LCMS:m/z
= 571 [M+1]+
；
和709 mg（45%）4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體,“Amgen 6-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 571 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.08 (m, 4H), 6.87 (dd,J
= 16.8, 10.6 Hz, 1H),6.38 – 6.24 (m, 1H), 5.83 (dd,J
= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.82 (m, 8H),2.78 – 2.63 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。
Amgen 6.3
4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氟苯基）-6-氯-1-（4,6-二異丙基吡啶-5-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
Amgen 6.3”）
按照現有方法製備得4-（4-丙烯醯基哌-1-基）-7-（2-氨基-6-氟苯基）-6-氯-1-（4,6-二異丙基吡啶-5-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6.3”），其為黃色固體。LCMS: m/z =615 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.05 (q,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,J
= 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.31 (t,J
= 8.9 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J
= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (m, 8H), 2.90 – 2.74 (m, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 1.07 (dd,J
= 12.2, 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d,J
= 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
Amgen 7.3
4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“
Amgen 7.3”）
步驟 1. 4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
在20-mL封管中用氮氣置換並維持惰性氛圍，加入4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6,7-二氯-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（109 mg, 0.20 mmol）、2-氟苯基硼酸（110 mg, 0.79 mmol）、Pd(PPh3
)4
（85 mg, 0.073mmol）、Na2
CO3
（69 mg, 0.65 mmol）、1,4-二氧六環（6mL）和水（2 mL）。反應混合物80o
C攪拌4 h。加水（100 mL）淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯萃取（3 x 100 mL），合併有機相並飽和食鹽水洗滌（100 mL），用無水Na2
SO4
乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用Prep-HPLC（CH3
CN/H2
O（v/v=1/1）純化得到31 mg （26%兩步）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 7.3”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 599 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.44 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J
= 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.22 (m, 4H), 6.98 – 6.85 (m, 1H), 6.35 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 5.86 (d,J
= 10.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.14 – 3.79 (m, 4H), 2.80 – 2.74 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (d,J
= 7.0 Hz, 6H), 1.19 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
將4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體的混合物（1.48 g）用Chiral-Prep-HPLC純化，用以下條件：柱子，CHIRAL Cellulose-SB，3cm × 25cm，5um；流動相，Hex / EtOH =（v/v= 50/50）；檢測波長，UV 254nm。得到625 mg（42%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“Amgen 7.3-1”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 599 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 1H), 7.23 – 7.01 (m, 4H), 6.78 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.22 (dd,J
= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.99 – 3.83 (m, 2H), 3.74 –3.72 (m, 2H), 2.63–2.61 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.55 (d,J
= 7.0 Hz, 6H), 1.10 – 1.08 (m, 3H), 0.90-0.89 (m, 3H)。
和669 mg（45%）4-（（3S,5R）-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌-1-基）-6-氯-7-（2-氟苯基）-1-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“Amgen 7.3-2”），其為黃色固體。LCMS:m/z
= 599 [M+1]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.43 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 1H), 7.37 – 7.07 (m, 4H), 6.90 (dd,J
= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J
= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.85 (dd,J
= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.86 – 3.84 (m, 2H), 2.76 – 2.74 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68– 1.66 (m, 6H), 1.12 – 1.10(m, 3H), 0.91-0.89 (m, 3H)。
藥理測試
1. SOS1催化的核苷酸交換實驗
將HIS-KRAS (G12C, aa 2-185, Sino biological)用EDTA 緩衝液(20 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 0.01%(v/v) Tween-20)稀釋至5 μM，25 °C條件下孵育30分鐘。用含有120 nM GDP和6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)的測定緩衝液（25 mM HEPES, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2
, 1 mM DTT, 0.01% (v/v) Tween 20, 0.1% (w/v) BSA)將EDTA預處理過的HIS-KRAS（G12C）稀釋至12 nM並在25 °C條件下孵育1小時以製備GDP加載的HIS-KRAS（G12C）。將加載的GDP的HIS-KRAS（G12C）與稀釋好的化合物在384孔板（Greiner）中預孵育1小時後，然後將純化的SOS1 ExD(Flag tag, aa 564-1049)和BODIPY™ FL GTP (Invitrogen)加入測試孔（最終濃度：3 nM HIS-KRAS(G12C), 2 μM SOS1 ExD, 80 nM BODIPY™ FL GTP, 21 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold），然後於25°C孵育4小時。然後使用Tecan Spark多模式酶標儀測定TR-FRET信號，檢測參數：F486 激發波長 340 nm，吸收波長 486 nm，延遲時間 100 μs，整合時間 200 μs；F515: 激發波長340 nm，吸收波長 515 nm，延遲時間100 μs，整合時間 200 μs。計算每個孔的TR-FRET比值，TR-FRET比值=（F515信號/F486信號）*10000。使用4參數對數模型（4-parameter logistic model）分析數據以計算IC50
值。SOS1催化核苷酸交換測試結果如下表8：
表 8
| 化合物 | SOS1催化的核苷酸交換 IC50 (nM) |
| 化合物1 | 3.06 |
| 化合物1-1 | 14.1 |
| 化合物1-2 | 1.41 |
| 化合物2 | 6.66 |
| 化合物3 | 3.67 |
| 化合物4 | 3.48 |
| 化合物5 | 5.97 |
| 化合物6 | 1.51 |
| 化合物7 | 14.9 |
| 化合物8 | 6.68 |
| 化合物9 | 2.30 |
| 化合物10-1 | 43.9 |
| 化合物10-2 | 4.16 |
| 化合物11-1 | 29.6 |
| 化合物11-2 | 2.11 |
| 化合物12 | 3.85 |
| 化合物12-1 | 16.0 |
| 化合物12-2 | 2.01 |
| 化合物13 | 6.63 |
| 化合物13-1 | 2.73 |
| 化合物13-2 | 11.5 |
| 化合物14 | 3.56 |
| 化合物15-1 | 6.87 |
| 化合物15-2 | 83.9 |
| 化合物A | 1.69 |
| Amgen6 | 4.40 |
| Amgen6.3 | 2.77 |
| Amgen7.3 | 10.5 |
從表8可以看出，本發明代表性化合物對SOS1催化的核苷酸交換具有良好的活性。
2. 磷酸化-ERK1/2（THR202/TYR204）HTRF測試
將表達KRAS G12C突變的NCI-H358細胞培養在含10%牛胎兒血清（Gibco）的RPMI1640培養基（Gibco）中。將培養基中的NCI-H358細胞以40,000個細胞/孔的濃度接種至96孔細胞培養板內，並放置在細胞培養箱內（37℃，5% CO2
）孵育過夜。第二天，將每孔中的培養液移除，並加入以測試培養液（RPMI 1640, 0.1% FBS）稀釋的化合物。在細胞培養箱內（37℃，5% CO2
）孵育2小時後，將96孔板內的培養液移除，然後每孔加入50 μL的1× 細胞裂解液 (Cisbio)，將培養板在25℃震盪孵育45min。將10 μL 細胞裂解液轉移至384孔板 (Greiner)，該384孔板包含2.5 μL/孔 HTRF® 預先混合的抗體 (Cisbio 64AERPEH)在25℃孵育4小時，然後在Tecan Spark多模式酶標儀中讀取HTRF信號。使用4參數對數模型（4-parameter logistic model）分析數據以計算IC50
值。磷酸化-ERK1/2（THR202/TYR204）HTRF測試結果如下表9：
表9
| 化合物 | p-ERK IC50 (nM) |
| 化合物1 | 16.4 |
| 化合物1-1 | 176 |
| 化合物1-2 | 10.2 |
| 化合物2 | 33.6 |
| 化合物3 | 21.4 |
| 化合物4 | 40.1 |
| 化合物5 | 141 |
| 化合物6 | 25.1 |
| 化合物8 | 48.0 |
| 化合物9 | 26.3 |
| 化合物10-1 | 217 |
| 化合物10-2 | 22.0 |
| 化合物11-1 | 258 |
| 化合物11-2 | 23.6 |
| 化合物12 | 39.7 |
| 化合物12-1 | 117 |
| 化合物12-2 | 12.3 |
| 化合物13 | 87.0 |
| 化合物13-1 | 21.8 |
| 化合物13-2 | 138 |
| 化合物14 | 37.6 |
| 化合物15-1 | 44.0 |
| 化合物15-2 | 327 |
| 化合物A | 14.2 |
| Amgen6 | 29.9 |
| Amgen6.3 | 20.1 |
| Amgen7.3 | 44.5 |
從表9中可以看出，本發明的代表性化合物在抑制NCI-H358細胞中的ERK1/2磷酸化具有良好的活性。
3. 小鼠藥代動力學研究
本研究的目的在於評價了按照單劑量給藥的化合物在雌性Balb/c(♀)小鼠體內的藥代動力學性質。小鼠給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要6只小鼠，並將這6只小鼠分成兩組（n=3/組），A組和B組。A組小鼠給予單次3mg/kg劑量的化合物（iv）。B組小鼠給予單次10mg/kg劑量的受試化合物（po）。A組小鼠於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h時間點採集血液樣品。B組小鼠於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表10所示：
表10
| 化合物 | 3 mg/kg, iv | 10 mg/kg, po | |||
| CL (mL/min/kg) | Vss (L/kg) | Cmax (ng/mL) | AUC0-24h (ng·h/mL) | Oral BA (F%) | |
| 化合物1 | 21.4 | 1.87 | 1397 | 4025 | 51.3 |
| 化合物11 | 7.2 | 1.0 | 3340 | 9587 | 38 |
| 化合物13 | 9.8 | 1.4 | 3013 | 12763 | 74 |
| 化合物14 | 10 | 0.9 | 4023 | 10498 | 63 |
| 化合物A | 65.2 | 1.13 | 241 | 207 | 8.05 |
| Amgen 6 | 72 | 2.6 | 901 | 1032 | 44 |
| Amgen 6.3 | 32 | 1.4 | 1587 | 1658 | 32 |
從表10可以看出，與化合物A、Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物1、化合物11、化合物13和化合物14在小鼠模型中具有優良的藥代動力學性質（如較高的Cmax
和AUC），這使得其更適合於在臨床上作為口服治療活性成分治療KRAS G12C突變的癌症。
4. 犬藥代動力學研究
本研究的目的在於評價了按照單劑量給藥的化合物在比格犬體內的藥代動力學性質。犬給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要4只比格犬，且將該4只比格犬分成兩組（每組中1只雄性（♂）和1只雌性（♀）），A組和B組。A組比格犬給予單次1mg/kg劑量的化合物（iv）。B組比格犬給予單次10mg/kg劑量的化合物（po）。A組比格犬於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。B組比格犬於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表11所示：
表11
| 化合物 | 性別 | 1 mg/kg, iv | 10mg/kg, po | |||
| CL (mL/min/kg) | Vss (L/kg) | Cmax (ng/mL) | AUC0-24h (ng·h/mL) | Oral BA (F%) | ||
| 化合物1-2 | ♂ | 15.9 | 0.9 | 3420 | 6724 | 64.3 |
| ♀ | 18.1 | 1.1 | 2980 | 5953 | 65.1 | |
| 化合物9 | ♂ | 17.7 | 1.37 | 2490 | 7788 | 83.2 |
| ♀ | 20.5 | 1.72 | 2260 | 6323 | 78.5 | |
| Amgen 6 | ♂ | 11.8 | 0.412 | 3690 | 2944 | 20.9 |
| ♀ | 15.5 | 0.543 | 2580 | 1326 | 12.4 | |
| Amgen 6.3 | ♂ | 239 | 2.3 | 8.0 | 5.1 | 0.7 |
| ♀ | 329 | 3.1 | - | - | - |
從表11可以看出，與Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物1-2和化合物9在比格犬模型中具有優良的藥代動力學性質（如較高的Cmax
和AUC），這使得它們更適合於在臨床上作為口服治療活性成分治療KRAS G12C突變的癌症。
5. 食蟹猴藥代動力學研究
本研究的目的在於評價了按照單劑量給藥的化合物在食蟹猴體內的藥代動力學性質。猴子給藥前一天禁食過夜，自由飲水。對於每個化合物需要4只猴，且將該4只猴分成兩組（每組中1只雄性（♂）和1只雌性（♀）），A組和B組。A組猴給予單次1mg/kg劑量的化合物（iv）。B組猴給予單次10mg/kg劑量的化合物（po）。A組猴於給藥前及給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。B組猴於給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h時間點採集血液樣品。離心前將血液樣品置於冰上，離心後獲得血漿樣品，在分析前，將該血漿樣品在-80℃儲藏，採用LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物的濃度。所得結果如表12所示：
表12
| 化合物 | 性別 | 1mg/kg, iv | 3mg/kg, po | |||
| CL (mL/min/kg) | Vss (L/kg) | Cmax (ng/mL) | AUC0-24h (ng·h/mL) | Oral BA (F%) | ||
| 化合物1-2 | ♂ | 5.25 | 0.61 | 2030 | 7938 | 83.5 |
| ♀ | 7.19 | 0.86 | 2680 | 6854 | 98.9 | |
| 化合物9 | ♂ | 6.06 | 0.66 | 2130 | 9697 | 120 |
| ♀ | 5.73 | 0.77 | 1060 | 3741 | 44.4 |
從表12可以看出，化合物1-2和化合物9在食蟹猴模型中具有優良的藥代動力學性質（如較高的Cmax
和AUC），這使得它們更適合於在臨床上作為口服治療活性成分治療KRAS G12C突變的癌症。
6. NCI-H1373異種移植模型中的藥效
將5*106
個NCI-H1373細胞與PBS及基質膠（Corning）的混合物（PBS/基質膠=1:1（v/v））皮下接種於雌性BALB/c裸小鼠（6-8周）的右側背部。每天監測小鼠且當腫瘤可見時開始用卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直方向上的直徑使用公式為V=(L*W2
)/2計算，其中，L和W分別腫瘤的長徑和短徑。待平均瘤體積生長至150-200mm3
時，將小鼠隨機分組(n=6/組)並給藥治療。治療期間(~3周)每週測量兩次腫瘤體積和小鼠體重。腫瘤抑制率通過：TGI%=(1-(Vt-Vt0
)/(Vc-Vc0
))*100%計算，其中Vc和Vt分別為實驗結束時對照組和給藥組的平均瘤體積，Vc0
和Vt0
分別為開始給藥時對照組和給藥組的平均瘤體積。結果如下表13和圖8：
表13
| 組 | 開始時腫瘤體積, mm3 | 結束時腫瘤體積(第21天), mm3 | TGI % |
| 溶媒 | 193 | 1879 | - |
| 化合物1-2，10 mg/kg, QD | 193 | 144 | 103 |
| 化合物12-2，10mg/kg, QD | 193 | 63 | 108 |
從表13和圖8中可以看出，化合物1-2和化合物12-2在體內具有優良的藥效。
7. MIA PaCa-2異種移植模型中安全性探索實驗
將1*107
個MIA PaCa-2細胞與PBS及基質膠（Corning）的混合物（PBS/基質膠=1:1（v/v））皮下接種於雌性BALB/c裸小鼠（6-8周）的右側背部。每天監測小鼠且當腫瘤可見時開始用卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直方向上的直徑使用公式為V=(L*W2
)/2計算，其中，L和W分別腫瘤的長徑和短徑。在小鼠分組以研究藥效之後，剩餘的小鼠(n=6)被用於探索安全性。小鼠用400mg/kg化合物1-2 (po, QD)治療22天，且在治療期間每週測量兩次小鼠體重。小鼠體重隨細胞植入後的天數的變化顯示在圖9中。從圖9中可以看出化合物1-2有良好的安全性。
應當理解，如果本發明引用了任何現有技術出版物，則應理解為：這樣的引用並不意味著承認該出版物是任何國家本領域公知常識的一部分。儘管為了清楚理解起見，本發明通過示例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是對於本領域通常知識者顯而易見的某些較小的改變和修改。因此，說明書和實施例不應解釋為限制本發明的範圍。
無
圖1是化合物1-2絕對構型的球棒模型；
圖2是化合物1-2絕對構型的橢球模型；
圖3是化合物1-2單晶衍射的晶胞圖；
圖4是化合物1-2單晶衍射的氫鍵圖；
圖5是化合物1-2單晶衍射3D結構-a方向上的圖；
圖6是化合物1-2單晶衍射3D結構-b方向上的圖；
圖7是化合物1-2單晶衍射3D結構-c方向上的圖；
圖8顯示化合物1-2和化合物12-2在NCI-H1373異種移植模型上的效果；
圖9顯示化合物1-2在MIA-PaCa-2模型上的安全性。
Claims (43)
- 一種式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽：(I) 其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R11 、R12 、R13 、R14 或R15 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R21 或R22 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R21 或R22 中每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R3 選自-C1-14 烷基、-C2-14 烯基、-C2-14 炔基、-C6-10 芳基、5-10元雜芳基、3-14元雜環基、-C3-14 碳環基、或，每個環C在每次出現時獨立地選自C3-14 碳環或3-14元雜環，每個環D在每次出現時獨立地選自C6-10 芳環或5-10元雜芳，R3 中的每個氫原子獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R31 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基,或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4 選自、、或； 每個G1 、G2 、G3 或G4 在每次出現時獨立地選自N或CH； 每個n1、n2、n3、n4或n5在每次出現時獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件是n1和n2 不同時為0，n3和n4不同時為0；、、或中的每個氫原子獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不被取代； 每個R41 在每次出現時獨立地選自或； 每個Q在每次出現時獨立地選自C(=O)、NR5 C(=O)、S(=O)2 或NR5 S(=O)2 ；中的選自或； 當是時，R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R4a 、R4b 或R4c 中的氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當是時，R4a 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R4a 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；且R4b 和R4c 與它們都相連的碳原子一起形成C3-10 碳環或3-10元雜環，該C3-10 碳環或該3-10元雜環中的每個氫原子任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子；或 當是時，R4a 和R4c 與它們分別連接的碳原子一起形成C3-10 碳環或3-10元雜環，該C3-10 碳環或該3-10元雜環中的每個氫原子任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；且R4b 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R4b 中每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 當是時，R4a 是不存在R4b 是不存在，R4c 選自氫、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R4C 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環（基）或雜芳（基）在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； R4d 是鹵素； 每個R42 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R42 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；或 兩個R42 與它們都連接的或分別連接的原子形成C3-6 碳環或3-6元雜環，該C3-6 碳環或3-6元雜環中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR5 R6 、-C(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 C(=O)R6 、-NR5 SO2 R6 、-SO2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-POR5 R6 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環或雜芳在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R5 和R6 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基；或 R5 和R6 與它們都連接的或分別連接的原子一起形成3-10元雜環，該3-10元雜環任選地進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2 的雜原子，且該3-10元雜環中的氫原子獨立地任選地被1個R51 、2個R51 、3個R51 、4個R51 、5個R51 或6個R51 取代或不被取代； 每個R51 選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基，R51 中的每個氫原子獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C2-6 烷基、-CN、氧代、-OC1-6 烷基、-SC1-6 烷基、-NR7 R8 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR7 、-OC(=O)R7 、-C(=O)NR7 R8 、-NR7 C(=O)R8 、-NR7 SO2 R8 、-SO2 R7 、-S(=O)2 NR7 R8 、-POR7 R8 、-C3-6 碳環基、3-6元雜環基、-C6-10 芳基、或5-10元雜芳基的取代基取代或不被取代；每個雜環基或雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O)2 的雜原子； 每個R7 和R8 在每次出現時獨立地選自氫或-C1-6 烷基。
- 如請求項1所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽：(I) 其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；鹵素；-NRa Rb ；-C1-6 烷基；-OC1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-OH；-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-O-C1-6 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；或-C3-6 碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-6 烷基； R21 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R22 選自氫；鹵素；-C1-6 烷基；被鹵素、-NH2 、-CN或-OH取代的-C1-6 烷基；-C2-6 烯基；或-C3-6 碳環基； R3 選自-C6-10 芳基或5-10元雜芳基，每個5-10元雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述的-C6-10 芳基或5-10元雜芳基中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 、5個R31 或6個R31 取代或不被取代； 每個R31 在每次出現時獨立地選自鹵素、-C1-6 烷基、-CN、-OH、-O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或-C3-6 碳環基； R4 為，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 、4個R42 、5個R42 或6個R42 取代或不被取代； n1或n2獨立地選自1、2、3、4、5或6； R41 為； R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基或-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 ； 每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-6 烷基；-C1-6 亞烷基-CN或被鹵素取代的-C1-6 烷基。
- 如請求項2所述的式（I）所述的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH；-F；-Cl；-Br；-NRa Rb ；-C1-3 烷基；-OC1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-OH；-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3 烷基；-SO2 Ra ；-CN；-C(=O)NRa Rb ；-C(=O)Ra ；-OC(=O)Ra ；-C(=O)ORa ；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基或6元碳環基； Ra 或Rb 獨立地選自氫或-C1-3 烷基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-SO2 CH3 、-CN、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3 、-OC(=O)CH3 、-C(=O)OCH3 或3元碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R11 、R12 、R13 、R14 或R15 獨立地選自-OH、-F、-Cl、-NH2 、-CH3 或-CF3 。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 式（I）中的選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R21 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；-C2-3 烯基；或-C3-6 碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R21 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R21 為-Cl。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R22 選自氫；-F；-Cl；-Br；-C1-3 烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基；或-C3-6 碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R22 選自氫；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的異丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳環基；4元碳環基；5元碳環基；或6元碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R22 是氫。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R3 選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2或3個選自N或O的雜原子，R3 中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 、4個R31 或5個R31 取代或不被取代。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R3 選自苯基或6元雜芳基，所述的雜芳基包含1或2個選自N的雜原子，所述的苯基或6元雜芳基中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不被取代。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R3 選自、或，該R3 中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R31 、2個R31 、3個R31 或4個R31 取代或不被取代。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基、-CN、-OH、-O-C1-3 烷基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R31 在每次出現時獨立地選自甲基或異丙基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R3 選自、或。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R3 是。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 為，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42 、2個R42 、3個R42 或4個R42 取代或不被取代； n1選自1、2或3； n2選自1、2或3。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 選自，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不被取代； n1選自1或2； n2選自1或2。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 選自，所述的中的每個氫獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不被取代。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R41 為； R4a 、R4b 、或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C1-3 烷基或-C1-3 亞烷基-N(C1-3 烷基)2 。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -N(CH2 CH3 )2 或-CH2 -N(CH3 )(CH2 CH3 )。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4a 、R4b 或R4c 獨立地選自氫、-F、甲基或-CH2 -N(CH3 )2 。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4a 選自氫或-F； R4b 是氫； R4c 選自氫或-CH2 -N(CH3 )2 。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R41 選自：、或。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 選自、或，所述的中的每個氫在每次出現時獨立地任選地被1個R42 或2個R42 取代或不被取代。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自-C1-3 烷基；-C1-3 亞烷基-CN；或被-F或-Cl取代的-C1-3 烷基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；丙基；異丙基；-亞甲基-CN；-亞乙基-CN；-亞丙基-CN；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；或被-F取代的異丙基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自甲基；乙基；-亞甲基-CN或被-F取代的甲基。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 每個R42 在每次出現時獨立地選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CN、-CHF2 或-CF3 。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： R4 選自：、或。
- 如請求項2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，其中： 所述的化合物選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 一種製備請求項1-36中任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽的方法，其中所述方法包括在過渡金屬鈀或鎳試劑催化下按照如下方案1的式（II）的化合物與式（III）的化合物之間的偶聯反應或按照如下方案2的式（II’）的化合物與式（III’）的化合物之間的偶聯反應： 方案1：方案2：其中 式（III）或式（II’）的化合物中的L為離去基團；優選地，所述的離去基團選自鹵素、-OS(O)2 CF3 或-OTs；更優選地，該鹵素選自-F、-Cl、-Br或-I；更優選地，該離去基團是-Cl或-Br； 式（II）或式（III’）的化合物中的X選自硼酸、硼酸酯或有機錫；更優選地，該X選自、或； 優選地，所述的偶聯反應為Suzuki偶聯反應或Stille偶聯反應； 優選地，所述的偶聯反應被過渡金屬鈀試劑催化；更優選地，過渡金屬鈀試劑是Pd(PPh3 )4 。
- 一種藥物組合物，其包括如請求項1-36中任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 一種請求項2-36中任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構的藥效上可接受的鹽或其阻轉異構體的藥效上可接受的鹽，或請求項38所述的藥物組合物在製備治療與KRAS突變蛋白相關的疾病或病症中用途。
- 如請求項39所述的用途，其中，與KRAS突變蛋白的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症。
- 如請求項40所述的用途，其中，與KRAS G12C突變蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症。
- 如請求項41所述的用途，其中，所述的癌症選自血癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌或肺癌。
- 如請求項42所述的用途，其中，所述的血癌選自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
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