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TW202229239A - 作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物 Download PDF

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TW202229239A
TW202229239A TW110135027A TW110135027A TW202229239A TW 202229239 A TW202229239 A TW 202229239A TW 110135027 A TW110135027 A TW 110135027A TW 110135027 A TW110135027 A TW 110135027A TW 202229239 A TW202229239 A TW 202229239A
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hydroxy
cyclopropyl
methylbenzamide
pyridin
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TW110135027A
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珠 通努
海夏 王
曉倫 王
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本揭示案揭示式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 110135027-A0101-11-0001-1
， 其中L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9及X 5在說明書中定義。本揭示案亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其用於治療與RIPK2相關之疾病、病症及疾患之用途。

Description

作為RIPK2抑制劑之3-(6-胺基吡啶-3-基)苯甲醯胺衍生物
本發明係關於3-(6-胺基吡啶-3-基)苯甲醯胺衍生物，其係受體相互作用蛋白激酶2 (RIPK2)之選擇性抑制劑；含有該等衍生物之醫藥組合物；及其用於治療包括發炎性腸病(IBD)及癌症在內的與RIPK2相關之疾病、病症及疾患之用途。
受體相互作用蛋白激酶2 (RIPK2)係一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其調介促發炎信號傳導級聯，該級聯涉及含有結合核苷酸之寡聚化結構域之蛋白質1及2 (NOD1及NOD2)。胞質模式識別受體(PPR) NOD1及NOD2在先天性免疫系統中起作用，經由與細菌肽聚糖中存在之二胺基庚二酸或胞壁醯二肽(MDP)殘基結合來偵測侵襲性細菌。活化後，NOD1及NOD2與RIPK2締合，其隨後經由與XIAP及其他E3連接酶相互作用而經歷自磷酸化及聚泛素化。RIPK2-泛素複合物使TAK1及IKK激酶活化，該等激酶促進促分裂原活化之蛋白激酶及NF-κB信號傳導路徑之上調。例如，參見P. Canning、Q. Ruan、T. Schwerd等人，「Inflammatory signaling by NOD-RIPK2 is inhibited by clinically relevant Type II Kinase Inhibitors」, Chemistry & Biology22:1174-84 (2015)及M. Hrdinka、L. Schlicher、B. Dai等人，「Small molecule inhibitors reveal an indispensable scaffolding role of RIPK2 in NOD2 signaling」, The EMBO Journal37: e99372 (2018)以及其中所引用之參考文獻。
RIPK2-NOD信號傳導路徑之失調與若干種發炎性及自體免疫性疾病(包括IBD)有關。參見R. Caruso、N. Warner、N. Inohara及G. Nunez，「NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease,」 Immunity41: 898-908 (2014)；L. Jostins、S. Ripke、R. Weersma等人，「Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease」, Nature491: 119-24 (2012)；及D. Philpott、M. Sorbara、M. Robertson等人，「NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease」, Nat. Rev. Immunol.14: 9-23 (2014)。NOD2之遺傳變異體係克隆氏病(Crohn’s disease)之已知風險因素。參見J. Hugot、M. Chamaillard、H. Zouali等人，「Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease」, Nature411: 599-603 (2001)及Y. Ogura、D. Bonen、N. Inohara等人，「A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease」, Nature411: 603-06 (2001)。NOD2中之某些突變降低其與MDP之結合，且可促進來自其他PPR (包括NOD1)之過度發炎性信號傳導。參見A. Couturier-Maillard、T. Secher、A. Rehman等人，「NOD2-mediated dysbiosis predisposes mice to transmissible colitis and colorectal cancer」, J. Clin. Invest.123: 700-11 (2013)；N. Inohara、Y. Ogura、A. Fontalba等人，「Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn’s disease」, J. Biol. Chem.278: 5509-12 (2003)。另一突變破壞NOD2抑制，從而增加RIPK2活化。參見M. Sorbara、L. Ellison、M. Ramjeet等人，「The protein ATG16L1 suppresses inflammatory cytokines induced by the intracellular sensors Nod1 and Nod2 in an autophagy-independent manner」, Immunity39: 858-73 (2013)。在患有克隆氏病之兒科患者中亦已鑑別出過度RIPK2活化。參見A. Negroni、L. Stronati、M. Pierdomenico等人，「Activation of NOD2-mediated intestinal pathway in a pediatric population with Crohn’s disease」, Inflamm. Bowel Dis.15: 1145-54 (2009)。
除克隆氏病以外，RIPK2-NOD信號傳導路徑中之突變亦與其他病症相關，包括布勞症候群(Blau Syndrome)及早發型類肉瘤病，其係以關節炎、皮膚炎、眼色素層炎及顱神經病變為特徵之兒科肉芽腫病。RIPK2-NOD信號傳導路徑中之其他突變與過敏性氣道發炎、關節炎及多發性硬化症相關。例如，參見F. Caso F、Galozzi P、Costa L等人，「Autoinflammatory granulomatous diseases: from Blau Syndrome and Early-Onset Sarcoidosis to NOD2-mediated disease and Crohn’s disease」, RMD Open1: e000097 (2015)；J. Jun、F. Cominelli及D. Abbott，「RIP2 activity in inflammatory disease and implications for novel therapeutics.」 J. Leukoc. Biol.94: 927-32 (2013)；F. Goh、K. Cook、N. Upton等人，「Receptor-interacting protein 2 gene silencing attenuates allergic airway inflammation」, J. Immunol.191: 2691-99 (2013)；及P. Shaw、M. Barr、R. Lukens等人，「Signaling via the RIP2 adaptor protein in central nervous system-infiltrating dendritic cells promotes inflammation and autoimmunity」, Immunity34: 75-84 (2011)。
認為RIPK2在癌症中起作用。最新研究證實，RIPK2在胃癌組織中過表現，且可能在其致瘤性及增殖中起作用。參見Q. Yang、S. Tian、Z. Liu等人，「Knockdown of RIPK2 Inhibits Proliferation and Migration, and Induces Apoptosis via the NF-κB Signaling Pathway in Gastric Cancer」, Frontiers in Genetics12:84 (2021)。另一項研究顯示，RIPK2在結腸直腸癌中過表現，且與具核梭桿菌( Fusobacterium nucleatum)一起可參與調控結腸直腸癌之轉移。參見Y. Chen、Y. Chen、J. Zhang等人，「Fusobacterium nucleatum promotes metastasis in colorectal cancer by activating autophagy signaling via the upregulation of CARD3 expression」, Theranostics.10:323-39 (2020)。亦已顯示RIPK2影響口腔鱗狀細胞癌、發炎性乳癌及膀胱癌之形成及進展。參見X. Wang、W. Jiang、N. Duan等人，「NOD1, RIP2 and Caspase12 are potentially novel biomarkers for oral squamous cell carcinoma development and progression」, Int. J. Clin. Exp. Pathol.7:1677-86 (2014)；A. Zare、A. Petrova、M. Agoumi等人，「RIPK2: new elements in modulating inflammatory breast cancer pathogenesis」, Cancers(Basel) 10:184 (2018)；以及H. Zhang及A. Chin，「Role of Rip2 in development of tumor-infiltrating MDSCs and bladder cancer metastasis」, PLOS ONE9(4): e94793 (2014)。
預期RIPK2之抑制劑可用於治療癌症以及發炎性及自體免疫性疾病，包括IBD。
本發明提供3-(6-胺基吡啶-3-基)苯甲醯胺衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供包含該等3-(6-胺基吡啶-3-基)苯甲醯胺衍生物之醫藥組合物，且提供其用於治療與RIPK2相關之疾病、病症及疾患之用途，該等疾病、病症及疾患包括癌症以及發炎性及自體免疫性疾病，包括IBD及其他胃腸疾病、病症及疾患。
本發明之一個態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
其中： (a)  L 1為鍵或-C(O)-； R 1選自： (i)   鹵基及氰基； (ii)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (iii) C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (iv) C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；及 (v)  C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代；且 R 3選自： (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 (b)  L 1為鍵； R 1及R 2一起形成-(CH 2) n-O-CH 2CH 2-橋，其跨越R 1及R 2所連接之碳原子及氮原子，其中n選自0及1，且其中該橋之(CH 2) n端連接至R 1所連接之碳原子；且 R 3為C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代； X 5選自N及C(R 5)； R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自氫、鹵基及C 1-4烷基； R 8為C 1-4烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代；且 R 9選自C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 6-14芳基及C 1-9雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代； 其中該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至4個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S，條件係當R 2及R 3形成雜環基部分時，該等雜原子中之至少一者為N。
本發明之另一態樣提供選自實例中所闡述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群的化合物。
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者；及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與RIPK2相關之疾病、病症或疾患。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自I型超敏反應、自體免疫性疾病、發炎性病症、癌症及非惡性增殖性病症之疾病、病症或疾患。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之疾病、病症或疾患：過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫瘢症、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、關節黏連性脊椎炎、貝賽特氏病(Behcet’s disease)、移植物抗宿主病、尋常天疱瘡、特發性漿球性淋巴腺病變、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用以治療與RIPK2相關之疾病、病症或疾患之藥劑。
本發明之另一態樣提供抑制個體中之RIPK2之方法，該方法包括向該個體投與式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供治療與RIPK2相關之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自I型超敏反應、自體免疫性疾病及發炎性病症、癌症及非惡性增殖性病症。
本發明之另一態樣提供治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫瘢症、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、薛格連氏症候群、關節黏連性脊椎炎、貝賽特氏病、移植物抗宿主病、尋常天疱瘡、特發性漿球性淋巴腺病變、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實例中所闡述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種額外藥理學活性劑。
除非另有指示，否則本揭示案使用下文所提供之定義。
在關於化學取代基或部分(例如C 1-6烷基)使用時，「經取代」意指該取代基或部分之一或多個氫原子已經一或多個非氫原子或基團置換，條件係符合化合價要求且自取代產生化學穩定化合物。
在關於可量測之數值變數使用時，「約」或「大約」係指該變數之指示值及在指示值之實驗誤差內或在指示值之±10%內的變數之所有值，以較大者為準。
「烷基」係指通常具有指定數量碳原子之直鏈及具支鏈飽和烴基(例如，C 1-4烷基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷基，C 1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及諸如此類。
「烷二基」係指二價烷基，其中烷基定義於上文中，且通常具有指定數量碳原子(例如，C 1-4烷二基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C 1-6烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，等等)。烷二基之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,3-二基、異丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,2-二基及諸如此類。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且通常具有指定數量碳原子之直鏈及具支鏈烴基。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及諸如此類。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且通常具有指定數量碳原子之直鏈或具支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及諸如此類。
「烷氧基」係指經由氧原子連接之直鏈及具支鏈飽和烴基，其通常具有指定數量碳原子(例如，C 1-4烷氧基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C 1-6烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基，等等)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基及諸如此類。
「鹵基(halo)」、「鹵素」及「鹵基(halogeno)」可互換使用，且係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」、「鹵代烯基」及「鹵代炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代且通常具有指定數量碳原子之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基定義於上文中。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及諸如此類。
「環烷基」係指飽和單環及二環烴基，其通常具有指定數量之構成一或多個環之碳原子(例如，C 3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。二環烴基可包括孤立環(不共享碳原子之兩個環)、螺環(共享一個碳原子之兩個環)、稠環(共享兩個碳原子及該兩個共有碳原子之間的鍵之兩個環)及橋接環(共享兩個碳原子，但不共享共有鍵之兩個環)。環烷基可經由任一環原子連接(除非此連接將違反化合價要求)，且在指示之情形下，可視情況包括一或多個非氫取代基(除非此取代將違反化合價要求)。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及諸如此類。稠合二環環烷基之實例包括二環[2.1.0]戊烷基(亦即二環[2.1.0]戊烷-1-基、二環[2.1.0]戊烷-2-基及二環[2.1.0]戊烷-5-基)、二環[3.1.0]己烷基、二環[3.2.0]庚烷基、二環[4.1.0]庚烷基、二環[3.3.0]辛烷基、二環[4.2.0]辛烷基、二環[4.3.0]壬烷基、二環[4.4.0]癸烷基及諸如此類。橋接環烷基之實例包括二環[2.1.1]己烷基、二環[2.2.1]庚烷基、二環[3.1.1]庚烷基、二環[2.2.2]辛烷基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[4.1.1]辛烷基、二環[3.3.1]壬烷基、二環[4.2.1]壬烷基、二環[3.3.2]癸烷基、二環[4.2.2]癸烷基、二環[4.3.1]癸烷基、二環[3.3.3]十一烷基、二環[4.3.2]十一烷基、二環[4.3.3]十二烷基及諸如此類。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基及諸如此類。孤立二環環烷基之實例包括衍生自二(環丁烷)、環丁烷環戊烷、二(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、二(環己烷)等之彼等二環環烷基。
「環烷烴二基」係指二價環烷基，其中環烷基定義於上文中，且通常具有指定數量碳原子(例如，C 3-4環烷烴二基係指具有3至4個(亦即3或4個)碳原子之環烷烴二基，C 3-6環烷烴二基係指具有3至6個碳原子之環烷烴二基，等等)。環烷烴二基之實例包括環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基及諸如此類。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基定義於上文中，其經由該基團之單一碳原子連接，且通常具有指定數量之構成環之碳原子(例如，C 3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員之亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及二環烴基，其通常具有指定數量之構成一或多個環之碳原子。正如環烷基，二環環烯基可包括孤立環、螺環、稠環或橋接環。類似地，環烯基可經由任一環原子連接，且在指示之情形下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此連接或取代將違反化合價要求。環烯基之實例包括上文所闡述環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、二環[2.2.1]庚-2-烯基及諸如此類。
「芳基」係指完全不飽和單環芳香族烴及具有至少一個芳香族環之多環烴，單環及多環芳基二者通常具有指定數量之構成其環成員之碳原子(例如，C 6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經由任一環原子連接，且在指示之情形下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此連接或取代將違反化合價要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁次苄基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚烷基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團及諸如此類。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基定義於上文中。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即苯-1,2-二基)。
「雜環」及「雜環基」可互換使用，且係指飽和或部分不飽和單環或二環基團，其具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子。單環及二環基團二者通常在其一或多個環中具有指定數量之碳原子(例如，C 2-8雜環基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。正如二環環烷基，二環雜環基可包括孤立環、螺環、稠環及橋接環，其中至少一個環包括一或多個雜原子。雜環基可經由任一環原子連接，且在指示之情形下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此連接或取代將違反化合價要求或產生化學不穩定之化合物。雜環基之實例包括氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、六氫吡嗪基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-三氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、3,6-二氫-2 H-哌喃基、2 H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5- d][1,2,4]三嗪基。
「雜環-二基」係指經由該基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基定義於上文中。其通常在其一或多個環中具有指定數量之碳原子(例如，C 2-8雜環-二基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上文所闡述雜環基團之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4 H)-吡唑基-5-亞基、1-(3 H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-六氫吡啶基-2-亞基、1-六氫吡嗪基-6-亞基及諸如此類。
「雜芳香族」及「雜芳基」可互換使用，且係指不飽和單環芳香族基團及具有至少一個芳香族環之多環基團，該等基團中之每一者具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子。單環及多環基團二者通常具有指定數量之作為環成員之碳原子(例如，C 1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)，且可包括以上所列示之單環雜環中之任一者與苯環稠合之任何二環基團。雜芳基可經由任一環原子(或對於稠環而言為多個環原子)連接，且在指示之情形下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此連接或取代將違反化合價要求或產生化學不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括二環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[ c]噻吩基、1 H-吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2 H-吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶基、7 H-嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、吡咯并[1,2- b]嗒嗪基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2- d]嘧啶基、吡啶并[4,3- d]嘧啶基、吡啶并[3,4- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- b]吡嗪基、吡啶并[3,4- b]吡嗪基、嘧啶并[5,4- d]嘧啶基、吡嗪并[2,3- b]吡嗪基、嘧啶并[4,5- d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、四唑并[1,5- a]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡唑并[1,5- a]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[2,3- b]吡嗪基、咪唑并[1,2- a]吡嗪基、咪唑并[1,2- b]嗒嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
「伸雜芳基」係指經由該基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基定義於上文中。其通常在其一或多個環中具有指定數量之碳原子(例如，C 3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上文所闡述雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及諸如此類。
「側氧基」係指雙鍵結之氧(=O)。
「脫離基」係指在碎斷過程期間離開分子之任何基團，該碎斷過程包括取代反應、消除反應及加成-消除反應。脫離基可為離核的，其中該基團帶著先前作為脫離基與分子之間的鍵之電子對脫離，或可為離電的，其中該基團不帶著電子對脫離。離核脫離基脫離之能力取決於其鹼強度，其中最強之鹼為最弱之脫離基。常見離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸根，包括烷基磺酸根(例如，甲磺酸根)、氟烷基磺酸根(例如，三氟甲磺酸根(triflate)、六氟丙磺酸根(hexaflate)、全氟丁磺酸根(nonaflate)及三氟乙磺酸根(tresylate))及芳基磺酸根(例如，甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、氯苯磺酸根及間硝基苯磺酸根)。其他離核脫離基包括碳酸根、鹵根離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子及醇鹽。一些較強鹼(諸如NH 2 -及OH -)可藉由經酸處理而成為更佳之脫離基。常見離電脫離基包括質子、CO 2及金屬。
「相反鏡像異構物」係指為參考分子之不可重疊鏡像之分子，其可藉由反轉該參考分子之所有立體異構源中心來獲得。舉例而言，若參考分子具有 S絕對立體化學構形，則相反鏡像異構物具有 R絕對立體化學構形。同樣，若參考分子具有 S, S絕對立體化學構形，則相反鏡像異構物具有 R, R立體化學構形，等等。
具有給定立體化學構形之化合物之「立體異構物(stereoisomer及stereoisomers)」係指該化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括該化合物之幾何異構物( Z/ E)。舉例而言，若化合物具有 S, R, Z立體化學構形，則其立體異構物將包括具有 R, S, Z構形之其相反鏡像異構物，以及具有 S, S, Z構形、 R, R, Z構形、 S, R, E構形、 R, S, E構形、 S, S, E構形及 R, R, E構形之其非鏡像異構物。若化合物之立體化學構形未指定，則「立體異構物」係指該化合物之可能立體化學構形中之任一者。
「實質上純之立體異構物」及其變異體係指樣品含有具有特定立體化學構形之化合物，且其佔該樣品之至少約95%。
「純立體異構物」及其變異體係指樣品含有具有特定立體化學構形之化合物，且其佔該樣品之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受」之物質係指適於投與給個體之彼等物質。
「治療(treating)」係指逆轉、緩和、抑制此術語所適用之疾病、病症或疾患之進展或對其加以預防，或逆轉、緩和、抑制此疾病、病症或疾患之一或多種症狀之進展或對其加以預防。
「治療(treatment)」係指如緊接之上文所定義之「治療(treating)」之行為。
「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」及諸如此類係指可用於治療需要治療之個體的化合物(例如式1化合物，包括亞屬化合物及本說明書中所具體提及之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及諸如此類係指藥物可用於治療個體之量，且其可尤其取決於個體之體重及年齡以及投與途徑。
「賦形劑」係指用於藥物之任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種原料藥與一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及諸如此類係指適於治療需要治療之個體且通常可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之小藥囊、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜及諸如此類之形式之醫藥組合物。
「與RIPK2相關之疾患」及類似片語係指抑制RIPK2可提供治療或預防益處之個體之疾病、病症或疾患。
本說明書中可能使用以下縮寫：Ac (乙醯基)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮-雙-異丁腈)；API (活性醫藥成分)；aq (水性)；B 2pin 2(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷))；BDP (4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷))；BINAP (2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘)；Boc (第三丁氧基羰基)；Cbz (苄氧羰基)；CDI (1,1'-羰基二咪唑)；dba (二亞苄基丙酮)；DAST ( N,N-二乙基胺基三氟化硫)；DCC (1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DHP (3,4-二氫哌喃)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙基酯)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺，休尼格鹼(Hünig’s Base))；DMA ( N, N-二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF ( N, N-二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC 50(半最大反應時之有效濃度)；EDA (乙氧基化十二烷基醇，Brj®35)；EDC ( N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構過量)；eq (當量)；Et (乙基)；Et 3N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HATU (六氟磷酸(V) 2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基尿鎓)；HEPES (4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-乙磺酸)；HOAc (乙酸)；HOBt (1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC 50(50%抑制時之濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙基醚)；KO t-Bu (第三丁醇鉀)；LDA (二異丙基胺基鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)胺基鋰)；mCPBA (間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基第三丁基醚)；mp (熔點)；n-BuLi (正丁基鋰)；NaO t-Bu (第三丁醇鈉)；NBS ( N-溴琥珀醯亞胺)；NCS ( N-氯琥珀醯亞胺)；NIS ( N-碘琥珀醯亞胺)；NMM ( N-甲基嗎啉)；NMP ( N-甲基-吡咯啶酮)；OTf (三氟甲磺酸酯)；PdCl 2(dtbpf) (二氯[1,1’-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II))；PE (石油醚)；Ph (苯基)；PyCy 3(三環己基膦)；pEC 50(-log 10(EC 50)，其中EC 50係以莫耳(M)單位給出)；pIC 50(-log 10(IC 50)，其中IC 50係以莫耳(M)單位給出)；Pr (丙基)； c-Pr (環丙基)； i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；對甲苯磺酸(PTSA)；Rac (外消旋)；RT (室溫，大約20℃至25℃)；SEM (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基)；SEM-Cl ((2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷)；SFC (超臨界流體層析)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物)；TBAF (四丁基氟化銨)；TBS (第三丁基二甲基矽基)；TBSCl (第三丁基氯二甲基矽烷)；TCEP (參(2-羧基乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TLC (薄層層析)；TMEDA (四甲基乙二胺)；TMS (三甲基矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。
如下文所闡述，本揭示案係關於式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法、含有式1化合物之醫藥組合物以及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理學活性劑組合)用於治療與RIPK2相關之疾病、病症或疾患之用途。
式1化合物包括其中具有以下情形之彼等化合物： (1)  (a)  L 1為鍵或-C(O)-； R 1選自： (i)   鹵基及氰基； (ii)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (iii) C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (iv) C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；及 (v)  C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代；且 R 3選自： (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 (b)  L 1為鍵； R 1及R 2一起形成-(CH 2) n-O-CH 2CH 2-橋，其跨越R 1及R 2所連接之碳原子及氮原子，其中n選自0及1，且其中該橋之(CH 2) n端連接至R 1所連接之碳原子；且 R 3為C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代； X 5選自N及C(R 5)； R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自氫、鹵基及C 1-4烷基； R 8為C 1-4烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代；且 R 9選自C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 6-14芳基及C 1-9雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代； 其中該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至4個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S，條件係當R 2及R 3形成雜環基部分時，該等雜原子中之至少一者為N。
除前述段落中之實施例(1)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (2)  L 1為鍵或-C(O)-； R 1選自： (i)   鹵基及氰基； (ii)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (iii) C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (iv) C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；及 (v)  C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代；且 R 3選自： (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(2)以外，式1化合物亦包括其中R 1為以下之彼等化合物： (3)  鹵基；或 (4)  氰基。
除上文實施例(2)以外，式1化合物亦包括其中R 1為以下之彼等化合物： (5)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (6)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及甲基，且該第二取代基選自氫、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 2-5雜環基-C 1-3烷基、苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (7)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及甲基，且該第二取代基選自氫、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 2-5雜環基-C 1-3烷基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (8)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及甲基，且該第二取代基選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 2-5雜環基-C 1-3烷基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，且其中C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；或 (9)  具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及甲基，且該第二取代基選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 2-5雜環基-C 1-3烷基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，且其中C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(5)至(9)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (10) R 1之該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O。
除上文實施例(2)以外，式1化合物亦包括其中R 1選自以下之彼等化合物： (11) C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (12) C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (13) C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、甲氧基、環丙基及經0至2個獨立地選自甲基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該甲氧基及該環丙基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及甲氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基；或 (14) C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、甲氧基、環丙基及經0至2個獨立地選自甲基之視情況存在之取代基取代的胺基，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基。
除上文實施例(2)以外，式1化合物亦包括其中R 1選自以下之彼等化合物：  (15) C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (16) C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (17) C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (18) C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：羥基、側氧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；或 (19) C 3-6環烷基、C 2-5雜環基及C 2-5雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：羥基、側氧基、甲基、甲氧基及經0至2個獨立地選自甲基之視情況存在之取代基取代的胺基。
除前述段落中之實施例(15)至(19)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (20) R 1之該等雜環基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O。
除上文實施例(2)以外，式1化合物亦包括其中R 1選自以下之彼等化合物： (21) C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (22) 苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (23) 苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基及C 3-6環烷基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；或 (24) 苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基及環丙基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該環丙基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基及甲氧基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(21)至(24)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (25) R 1之該等雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至3個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S。
除前述段落中之實施例(2)至(25)以外，式1化合物亦包括其中R 2選自以下之彼等化合物： (26) 氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代； (27) 氫及C 1-3烷基，該C 1-3烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代； (28) 氫、甲基及乙基，其中該甲基及該乙基取代基各自經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代； (29) 氫、甲基及乙基，其中該甲基及該乙基取代基經羥基取代；或 (30) 氫、甲基及乙基。
除前述段落中之實施例(2)至(30)以外，式1化合物亦包括其中R 3選自以下之彼等化合物： (31) (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代； (32) (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3烷基及C 2-5雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代； (33) (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3烷基及C 2-5雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 (34) (i)   C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基及甲氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)  C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3烷基及C 2-5雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、甲基及甲氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該甲基及該甲氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(31)至(34)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (35) R 3之該等雜環基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O；或 (36) R 3之該等雜環基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者為O。
除上文實施例(2)至(25)以外，式1化合物亦包括其中R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成以下之彼等化合物： (37) C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代； (38) C 2-5雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代； (39) C 2-5雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-3烷基及該C 1-3烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 (40) C 2-5雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、甲基及甲氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該甲基及該甲氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(37)至(40)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (41) 自R 2及R 3形成之該等雜環基部分中之每一者具有1至2個環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O，條件係該等雜原子中之至少一者為N。
除前述段落中之實施例(1)至(41)以外，式1化合物亦包括其中L 1為以下之彼等化合物： (42) 鍵；或 (43) -C(O)-。
除上文實施例(1)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (44) L 1為鍵； R 1及R 2一起形成-(CH 2) n-O-CH 2CH 2-橋，其跨越R 1及R 2所連接之碳原子及氮原子，其中n選自0及1，且其中該橋之(CH 2) n端連接至R 1所連接之碳原子；且 R 3為C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代。
除前述段落中之實施例(44)以外，式1化合物亦包括其中R 3為以下之彼等化合物： (45) C 1-3烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代； (46) C 1-3烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基及C 1-3烷氧基之視情況存在之取代基取代；或 (47) C 1-3烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基及甲氧基之視情況存在之取代基取代。
除前述段落中之實施例(44)至(47)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (48) n為1；或 (49) n為0。
除前述段落中之實施例(1)至(49)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (50) X 5為C(R 5)；或 (51) X 5為N。
除前述段落中之實施例(1)至(50)以外，式1化合物亦包括其中R 5選自以下之彼等化合物： (52) 氫及鹵基；或 (53) 氫。
除前述段落中之實施例(1)至(53)以外，式1化合物亦包括其中R 4及R 7各自獨立地選自以下之彼等化合物： (54) 氫及鹵基；或 (55) 氫。
除前述段落中之實施例(1)至(55)以外，式1化合物亦包括其中R 6選自以下之彼等化合物： (56) 氫及鹵基。
除前述段落中之實施例(1)至(56)以外，式1化合物亦包括其中R 8為以下之彼等化合物： (57) C 1-3烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代； (58) 甲基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代；或 (59) 甲基。
除前述段落中之實施例(1)至(59)以外，式1化合物亦包括其中R 9選自以下之彼等化合物： (60) C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代；或 (61) C 3-6環烷基、苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代；或 (62) 環丙基、苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個選自甲基之視情況存在之取代基取代。
除前述段落中之實施例(60)至(62)以外，式1化合物亦包括其中具有以下情形之彼等化合物： (63) R 9之該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S。
式1化合物包括在前述段落中所闡述之實施例(1)至(63)及在實例中所具體提及之所有化合物，且可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣，作為鹽之式1化合物可以複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括源自無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸)之鹽，以及源自有機酸(諸如脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等)之無毒鹽。此等鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。
醫藥學上可接受之鹼式鹽包括源自鹼之鹽，包括金屬陽離子，諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺。適宜金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適宜胺之實例包括精胺酸、 N, N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己基胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、 N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因。關於可用酸加成鹽及鹼式鹽之論述，參見S. M. Berge等人， J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth， Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use(2002)。
可使用各種方法製備醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可使式1化合物與適當酸或鹼反應以得到期望鹽。或者，可使式1化合物之前體與酸或鹼反應以去除酸不穩定或鹼不穩定保護基團或打開該前體之內酯或內醯胺基團。另外，可經由用適當酸或鹼處理或經由與離子交換樹脂接觸將式1化合物之鹽轉化成另一種鹽(或游離形式)。反應後，若鹽自溶液中沈澱，則可藉由過濾來分離，或藉由蒸發來回收鹽。鹽之電離度可在完全電離至幾乎無電離之間變化。
式1化合物可以介於完全非晶形至完全結晶之間的連續固體狀態存在。術語「非晶形」係指材料在分子水準上缺乏長程有序，且端視溫度可展現固體或液體之物理性質之狀態。通常，此等材料不產生獨特X射線繞射圖案，且其在展現固體性質時在形式上更多時候闡述為液體。在加熱後，會發生自固體性質至液體性質之改變，其特徵在於狀態變化，通常為二級變化(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指材料在分子水準上具有規則有序內部結構且得到具有界定峰之獨特X射線繞射圖案之固相。此等材料在充分加熱時亦將展現液體性質，但自固體至液體之變化之特徵在於相變，通常為一級變化(「熔點」)。
式1化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」闡述包含該化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。術語「水合物」係其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如D 2O、丙酮- d 6、DMSO- d 6)之彼等溶劑合物。
目前公認之對有機化合物之溶劑合物及水合物之分類系統係區分孤立位點、通道及金屬離子配位之溶劑合物及水合物之系統。例如，參見K. R. Morris (H. G. Brittain編輯) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位點溶劑合物及水合物係其中溶劑(例如水)分子因插入有機化合物分子而彼此孤立不發生直接接觸之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在此其與其他溶劑分子相鄰。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之定義明確之化學計量。然而，當溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水或溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此等情形中，通常將觀察到非化學計量。
式1化合物亦可以多組分複合物形式存在(除鹽及溶劑合物以外)，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。共晶體通常定義為經由非共價相互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中重結晶或藉由一起物理碾磨組分來製備。例如，參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko， Chem. Commun.(2004) 17:1889-1896。關於多組分複合物之一般綜述，參見J. K. Haleblian， J. Pharm. Sci.(1975) 64(8):1269-88。
在經受適宜條件時，式1化合物可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態介於真正晶態與真正液態(熔體或溶液)之間。將由溫度變化所致之介晶現象闡述為「熱致性」，且將由添加第二組分(諸如水或另一溶劑)所致之介晶現象闡述為「溶致性」。將可能形成溶致性中間相之化合物闡述為「兩親性」，且其包括具有極性離子部分(例如-COOˉNa +、-COOˉK +、-SO 3ˉNa +)或極性非離子部分(諸如-NˉN +(CH 3) 3)之分子。例如，參見N. H. Hartshorne及A. Stuart， Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
每一式1化合物可以多晶型物、立體異構物、互變異構物或其一些組合形式存在，可經同位素標記，可自前藥之投與產生或在投與後形成代謝物。
「前藥」係指具有極少或無藥理學活性之化合物，其在活體內代謝時可轉化成具有期望藥理學活性之化合物。如(例如) H. Bundgaar， Design of Prodrugs(1985)中所闡述，可藉由用「前體部分」置換存在於藥理學活性化合物中之適當官能基來製備前藥。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物。關於前藥之進一步論述，參見(例如) T. Higuchi及V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」， ACS Symposium Series14 (1975)及E. B. Roche編輯， Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝物」係指在投與藥理學活性化合物後在活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基團之式1化合物之羥基甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、酚及羧酸衍生物。
式1化合物可以立體異構物形式存在，該等立體異構物源自存在一或多個立體異構源中心、一或多個雙鍵或該兩者。立體異構物可為純的、實質上純的或混合物。此等立體異構物亦可源自其中相對離子為光學活性(例如，當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時)之酸加成鹽或鹼式鹽。
式1化合物可以互變異構物形式存在，其係源自互變異構化之異構物。互變異構性異構現象包括(例如)亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-醯亞胺酸互變異構現象。
式1化合物可展現一種以上類型之異構現象。
幾何(順式/反式)異構物可藉由習用技術來分離，諸如層析及分段結晶。
用於製備或分離具有特定立體化學構形之化合物之習用技術包括自適宜光學純之前體進行手性合成或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前體)與適宜光學活性化合物(例如醇)反應，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與諸如酒石酸或1-苯基乙胺等酸或鹼反應。可藉由層析、分段結晶等來分離所得非鏡像異構混合物，且將適當非鏡像異構物轉化成具有必要立體化學構形之化合物。關於分離立體異構物之技術之進一步論述，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen， Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物可具有同位素變化形式，其中至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於在自然界中所通常發現之原子質量之原子置換。適於納入式1化合物中之同位素包括(例如)氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；硫之同位素，諸如 35S；氟之同位素，諸如 18F；氯之同位素，諸如 36Cl；及碘之同位素，諸如 123I及 125I。使用同位素變化形式(例如氘 2H)可提供某些治療優勢，該等優勢源自更大之代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低。另外，所揭示化合物之某些同位素變化形式可併有放射性同位素(例如氚 3H或 14C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。經正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。經同位素標記之化合物可藉由類似於本揭示案中別處所闡述之彼等製程，使用經適當同位素標記之試劑代替未經標記之試劑來製備。
經同位素標記之化合物可藉由類似於本揭示案中別處所闡述之彼等製程，使用經適當同位素標記之試劑代替未經標記之試劑來製備。因此，舉例而言，式1化合物包括其中一或多個R 1及R 3可包括具有一或多個為氘之氫原子的取代基之彼等化合物。除非另有說明，否則當取代基明確地指定為「D」或「氘」時，應理解，氘之豐度為天然氘豐度之至少3000倍，天然氘豐度為0.015% (亦即併有至少45%之氘)。
式1化合物可使用下文所闡述之技術來製備。一些方案及實例可省略常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶及諸如此類)及分析程序之細節，該等細節為熟習有機化學技術者所已知。此等反應及技術之細節可參見若干論文，包括Richard Larock， Comprehensive Organic Transformations(1999)，及由Michael B. Smith及其他人編輯之多卷叢書 Compendium of Organic Synthetic Methods(1974，參照下文)。起始材料及試劑可自市售來源獲得或可使用文獻方法來製備。一些反應方案可省略源自化學轉變之次要產物(例如來自酯水解之醇、來自二酸去羧之CO 2等)。另外，在一些情況中，反應中間體可在不進行分離或純化之情形下(亦即原位)用於後續步驟中。
在下文之一些反應方案及實例中，可使用保護基團來製備某些化合物，該等保護基團防止在其他反應性位點發生不期望之化學反應。保護基團亦可用於增強溶解性或以其他方式改變化合物之物理性質。關於保護基團策略之論述、用於安裝及去除保護基團之材料及方法之說明及用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)之可用保護基團之匯總，參見T. W. Greene及P. G. Wuts， Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P. Kocienski, Protective Groups(2000)。
通常，整個本說明書中所闡述之化學轉變可使用實質上化學計量之反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量之一或多種反應物。另外，整個本說明書中所揭示之許多反應可在約室溫(RT)及環境壓力下進行，但端視於反應動力學、產率等等，一些反應可在升高壓力下運行或採用較高之溫度(例如回流條件)或較低之溫度(例如-78℃至0℃)。無論本揭示案及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等之任何提及是否明確地使用詞語「範圍」，均亦包括所指示之端點。
許多化學轉變亦可採用一或多種相容溶劑，其可能影響反應速率及產率。端視反應物之性質，該一或多種溶劑可為極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂肪族烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳香族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂肪族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二異丙基醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、 N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如六甲基磷醯三胺)。
在下文方案中，取代基標識符(L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、X 5)係如上文針對式1所定義。然而，如之前所提及，一些起始材料及中間體可包括保護基團，其在最終產物之前去除。在此等情形中，取代基標識符係指式1中所定義之部分及具有適當保護基團之彼等部分(除非明確地顯示)。舉例而言，方案中之起始材料或中間體可包括具有潛在反應性羥基之R 1取代基。在此等情形中，R 1將包括具有或不具有(例如)連接至氧原子之TBS或Ac基團之部分。
方案A及B顯示用於製備式1化合物之一般方法。如方案A中所指示，使雜芳香族鹵化物(A-1，其中例如X係Cl、Br或I)與芳香族硼酸或酯(A-2，其中例如每一R 10係H或C 1-4烷基)在鈀觸媒(例如XPhos Pd G3、Pd(dppf)Cl 2、PdCl 2(dtbpf)等)、鹼(例如K 2CO 3、Na 2CO 3、KF等)及一或多種極性溶劑(例如二噁烷、DMF、水等)存在下反應。鈀催化之交叉偶合反應係在升高溫度下(例如80℃-130℃)進行且直接或間接地產生式1化合物，例如在去除保護基團、進一步精製官能基等之後。
Figure 02_image006
方案A
或者，如方案B中所示，使雜芳香族硼酸或酯(B-1)與芳香族鹵化物(B-2)在如上文針對方案A所述之鈀觸媒、鹼及溶劑存在下反應。如同方案A，方案B中之交叉偶合反應直接或間接地產生式1化合物。
Figure 02_image008
方案B
方案C顯示用於製備雜芳香族鹵化物(C-1)及雜芳香族硼酸或酯(C-2)之一般方法，其在L 1為鍵且R 1= NHR 1N時分別對應於化合物(A-1)及(B-1)。根據該方法，使經硝基取代之起始材料(C-3)與胺(C-4)在鹼(例如DIPEA)及溶劑(例如ACN、DMSO等)存在下在升高溫度下(例如80℃)反應，得到經硝基取代之雜芳香族胺(C-5)。隨後使胺(C-5)還原(例如經由催化氫化、用鐵金屬及於EtOH及水中之NH 4Cl處理等)，以提供雜芳香族二胺(C-6)。利用鹼(例如NaH、K 2CO 3等)在溶劑(例如DMF、ACN等)中處理二胺(C-6)，且接著使其與鹵代烷(C-7，R 1N為視情況經取代之烷基，X為Br、I等)在升高溫度下(80℃-130℃)反應，得到雜芳香族鹵化物(C-1)。若期望，可使鹵化物(C-1)與二硼酸或酯(C-8)在鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2等)、鹼(KOAc、苯酚鉀等)及溶劑(例如二噁烷)存在下在升高溫度下(例如80℃-100℃)反應，以提供雜芳香族硼酸或酯(C-2)。
Figure 02_image010
方案C
方案D顯示用於製備雜芳香族鹵化物(D-1)及雜芳香族硼酸或酯(D-2)之一般方法，其在L 1為鍵且R 1= NHC(O)R 1C時分別對應於化合物(A-1)及(B-1)。根據該方法，使二胺(C-6)與醯氯(D-3)在非親核性鹼(例如DIPEA)及極性溶劑(THF)存在下在冷卻下(例如0℃-15℃)反應，以獲得雜芳香族鹵化物(D-1)。若期望，可使鹵化物(D-1)與二硼酸或酯(C-8)在鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2等)、鹼(例如KOAc、苯酚鉀等)及溶劑(例如二噁烷)存在下在升高溫度下(例如80℃-100℃)反應，以提供雜芳香族硼酸或酯(D-2)。
Figure 02_image012
方案D
方案E顯示用於製備雜芳香族鹵化物(E-1)及硼酸或酯(E-2)之一般方法，其在L 1為鍵時分別對應於化合物(A-1)及(B-1)。根據該方法，使3-溴-5-氯-2-氟吡啶衍生物或類似物(E-3)與胺(C-4)在鹼(例如DIPEA)及溶劑(例如ACN、DMSO等)存在下在升高溫度下(例如80℃)反應，得到雜芳香族胺(E-4)。隨後使胺(E-4)與二硼酸或酯(E-5)在鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2等)、鹼(例如KOAc、苯酚鉀等)及溶劑(例如二噁烷)存在下在升高溫度下(例如80℃-100℃)反應，以提供雜芳香族鹵化物(E-1)。或者，使胺(E-4)與有機錫烷(E-6，R 12為(例如)丁基)在鈀觸媒(例如Pd(PPh 3) 4)及非極性溶劑(例如甲苯)存在下在升高溫度下(例如100℃)反應，得到雜芳香族鹵化物(E-1)。若期望，可使鹵化物(E-1)與二硼酸或酯(C-8)在鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下反應，得到雜芳香族硼酸或酯(E-2)。
Figure 02_image014
方案E
方案F顯示用於製備芳香族硼酸或酯(A-2)或鹵化物(B-2)之一般方法。根據該方法，將羧酸(F-1)用亞硫醯氯於溶劑(例如DMF)中在升高溫度下(例如60℃-80℃)處理。使所得醯氯(F-2)與經R 9取代之胺(F-3)在溶劑(例如DCM)中在冷卻下(0℃-15℃)反應，得到芳香族鹵化物(B-2)。或者，可使用醯胺偶合劑(例如HATU、DCC、EDC鹽酸鹽、T3P或碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓)使羧酸(F-1)與胺(F-3)在非親核性鹼(例如Et 3N、DIPEA)及一或多種相容極性溶劑(例如DCM、DMA、DMF、THF)存在下反應。可在室溫至約80℃範圍內之溫度下進行醯胺偶合。HOBt可用於促進該反應。若期望，可使鹵化物(B-2)與二硼酸或酯(C-8)在鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2等)、鹼(例如KOAc、苯酚鉀等)及溶劑(例如二噁烷)存在下在升高溫度下(例如80℃-100℃)反應，以提供雜芳香族硼酸或酯(A-2)。
Figure 02_image016
方案F
方案G顯示用於製備雜芳香族鹵化物(G-1)及硼酸或酯(G-2)之一般方法，其在L 1為-C(O)-且R 1= NHR 1N時分別對應於化合物(A-1)及(B-1)。根據該方法，使腈(G-3)與胺(C-4)在鹼(例如DIPEA)及溶劑(例如ACN、DMSO等)存在下在升高溫度下(例如80℃)反應，得到雜芳香族胺(G-4)。隨後利用NaOH水溶液在回流條件下處理胺(G-4)，在酸處理後得到羧酸(G-5)。使用醯胺偶合劑(例如HATU、DCC、EDC鹽酸鹽、T3P或碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓)使羧酸(G-5)與胺(G-6)在非親核性鹼(例如Et 3N、DIPEA)及一或多種相容極性溶劑(例如DCM、DMA、DMF、THF)存在下反應。可在室溫至約80℃範圍內之溫度下進行醯胺偶合。HOBt可用於促進該反應。若期望，可使鹵化物(G-1)與二硼酸或酯(C-8)在鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl 2、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2等)、鹼(例如KOAc、苯酚鉀等)及溶劑(例如二噁烷)存在下在升高溫度下(例如80℃-100℃)反應，以提供雜芳香族硼酸或酯(G-2)。
Figure 02_image018
方案G
方案中所繪示之方法可視期望有所變化。舉例而言，可添加或去除保護基團，且可經由(例如)烷基化、醯化、鹵化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化、過渡金屬催化之交叉偶合反應及諸如此類進一步精製中間體或產物，以得到期望最終產物。此外，包含立體異構物混合物之任何中間體或最終產物可視情況藉由手性管柱層析(例如超臨界流體層析)或藉由利用如上文所闡述之光學純試劑進行衍生化來純化，以得到期望立體異構物。
應評價式1化合物(包括上文提及之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物醫藥性質，諸如不同pH下之溶解性及溶液穩定性、滲透性及諸如此類，以選擇適當劑型及投與途徑。意欲用於醫藥用途之化合物可以結晶或非晶形產物形式投與，且可(例如)藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥等方法以固體栓塞、粉末或膜形式獲得。
式1化合物可單獨投與或彼此組合或與一或多種不同於式1化合物之藥理學活性化合物組合投與。通常，該等化合物中之一或多者作為與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合之醫藥組合物(調配物)投與。賦形劑之選擇尤其取決於投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型性質。可用醫藥組合物及其製備方法可參見(例如) A. R. Gennaro (編輯)， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)。
式1化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，在該情形下化合物經由胃腸道進入血流。或者或另外，經口投與可涉及黏膜投與(例如經頰、舌下、舌上投與)，使得化合物經由口腔黏膜進入血流。
適於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟質或硬質膠囊；可填充液體之菱形錠劑；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜；陰道栓劑；噴霧；及經頰或黏膜黏著貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟質或硬質膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或該兩者。液體調配物亦可藉由重構固體(例如自小藥囊)來製備。
式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如Liang及Chen， Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986中所闡述之彼等劑型。
對於錠劑劑型而言，端視於劑量而定，活性醫藥成分(API)可佔劑型之約1 wt%至約80 wt%或更通常佔劑型之約5 wt%至約60 wt%。除API以外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經C 1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。
黏合劑通常用於賦予錠劑調配物黏著品質。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧乾燥之一水合物、無水)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，且助流劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。
錠劑摻合物可直接壓製或藉由碾壓以形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之一部分可在製錠之前經濕法、乾法或熔融製粒、熔融凝結或擠出。若期望，可在摻和之前藉由篩選或碾磨或該兩者對組分中之一或多者定大小。最終劑型可包含一或多層且可經包衣、未經包衣或囊封。例示性錠劑可含有高達約80 wt%之API、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。關於摻和、製粒、碾磨、篩選、製錠、包衣之論述以及用於製備藥物產品之替代技術之說明，參見A. R. Gennaro (編輯)， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H. A. Lieberman等人(編輯)， Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets ，第 1-3 卷(第2版，1990)；以及D. K. Parikh及C. K. Parikh， Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology ，第 81 卷(1997)。
用於人類或獸用之可消耗口服膜係易曲折水溶性或水可溶脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性。除API以外，典型膜亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶劑。其他膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。調配物之一些組分可行使一種以上之功能。
除投藥需求以外，膜中API之量可取決於其溶解性。若具有水溶性，則API通常將佔膜中非溶劑組分(溶質)之約1 wt%至約80 wt%或膜中溶質之約20 wt%至約50 wt%。溶解性較低之API可佔組合物之較大比例，通常佔膜中非溶劑組分之高達約88 wt%。
成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成水狀膠體，且通常佔膜之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。
通常藉由蒸發乾燥包覆於可剝離背襯載體或紙張上之水性薄膜來製備膜劑型，其可在乾燥烘箱或烘道中(例如在組合之塗層乾燥器械中)、在凍乾設備中或在真空烘箱中進行。
用於經口投與之可用固體調配物可包括立即釋放調配物及修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放。關於適宜修飾釋放調配物之一般說明，參見美國專利第6,106,864號。關於其他可用釋放技術(諸如高能分散液及滲透性及包衣顆粒)之細節，參見Verma等人， Pharmaceutical Technology On-line(2001) 25(2):1-14。
亦可將式1化合物直接投與至個體之血流、肌肉或內部器官中。用於非經腸投與之適宜技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。用於非經腸投與之適宜裝置包括針式注射器(包括微型針注射器)、無針注射器及輸注裝置。
非經腸調配物通常為可含有賦形劑之水溶液，該等賦形劑諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如pH為約3至約9)。然而，在一些應用中，式1化合物可更適宜地調配為無菌非水溶液或調配為結合適宜媒劑(諸如無菌無熱原水)一起使用之乾燥形式。非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由凍乾)可容易地使用標準醫藥技術來完成。
可經由適當調配技術(諸如併有溶解性增強劑)來增加用於製備非經腸溶液之化合物之溶解性。可將用於非經腸投與之調配物調配為立即或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放。因此，可將式1化合物調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體以供作為植入之儲積物投與，從而提供活性化合物之修飾釋放。此等調配物之實例包括藥物包覆之支架及半固體以及包含載藥聚(DL-乳酸-共乙醇酸) (PGLA)微球體之懸浮液。
式1化合物亦可局部、真皮內或經皮投與至皮膚或黏膜。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏劑、可撒施粉末、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括乙醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透促進劑。例如，參見Finnin及Morgan， J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999)。
其他局部投與方式包括藉由電穿孔、離子電滲法、聲透法、超音促滲法及微型針或無針(例如Powderject™、Bioject™)注射之遞送。可將用於局部投與之調配物調配為如上文所闡述之立即或修飾釋放。
式1化合物亦可以鼻內方式或藉由吸入投與，通常呈乾粉、氣溶膠噴霧或滴鼻劑之形式。可使用吸入器來投與乾粉，其包含單獨之API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物或包括API及磷脂(諸如磷酯醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如幾丁聚糖或環糊精。可使用加壓容器、幫浦、噴射器、噴霧器或霧化器自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含API、一或多種用於分散API、使其增溶或延長其釋放之劑(例如含有或不含水之EtOH)、一或多種用作推進劑之溶劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及視情況存在之表面活性劑，諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用電流體動力學之噴霧器可用於產生細霧。
在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，通常將藥物產品粉碎至適於藉由吸入遞送之粒徑(基於體積通常90%之顆粒，最大尺寸小於5微米)。此粒徑可藉由任何適當之大小縮減方法來達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡罩及藥筒(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物之粉末混合物、適宜粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水的或為一水合物。其他適宜賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用電流體動力學以產生細霧之噴霧器中之適宜溶液調配物每次噴射可含有約1 μg至約20 mg API，且噴射體積可在約1 μL至約100 μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投與、鼻內投與或該兩者之調配物可使用(例如) PGLA調配成立即或修飾釋放。可將適宜矯味劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至意欲用於吸入/鼻內投與之調配物中。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情形下，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。單位通常經配置以投與計量劑量或含有約10 μg至約1000 μg API之「噴霧量(puff)」。總日劑量通常將在約100 μg至約10 mg範圍內，其可以單一劑量投與或更通常作為分開劑量在全天內投與。
活性化合物可經直腸或經陰道投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式。可可脂係傳統栓劑基質，但視情況可使用各種替代物。可將用於經直腸或經陰道投與之調配物調配為如上文所闡述之立即或修飾釋放。
亦可將式1化合物直接投與至眼或耳，通常以於pH調整之等滲無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏劑、凝膠、可生物降解之植入物(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)、不可生物降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、晶狀體及微粒或囊泡系統(諸如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體)。調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑(諸如苯紮氯銨)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯基醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及雜多糖聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))。此等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。可將用於經眼或經耳投與之調配物調配為如上文所闡述之立即或修飾釋放。
為改良其溶解性、溶出速率、遮味情況、生物利用度或穩定性，可將式1化合物與可溶性巨分子實體(包括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物)組合。舉例而言，API-環糊精複合物通常可用於大多數劑型及投與途徑。可使用包合及非包合複合物二者。作為與API直接複合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精常用於該等目的。例如，參見WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所述，一或多種式1化合物(包括上文所具體提及之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此組合或與一或多種其他活性醫藥活性化合物組合以治療各種疾病、疾患及病症。在此等情形中，活性化合物可如上文所闡述組合於單一劑型中，或可以適於共投與組合物之套組形式提供。套組包含(1)兩種或更多種不同的醫藥組合物，其中之至少一者含有式1化合物；及(2)分開保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分開式瓶或分開式箔包。此一套組之實例係用於包裝錠劑或膠囊之常見泡罩包。套組適於投與不同類型之劑型(例如經口及非經腸)，或用於以分開之投藥間隔投與不同的醫藥組合物，或用於使不同的醫藥組合物彼此滴定。為有助於患者順從，套組通常包含投與說明書且可提供有記憶輔助工具。
對於向人類患者投與而言，所主張及所揭示化合物之總日劑量端視於投與途徑而定通常在約0.1 mg至約3000 mg範圍內。舉例而言，經口投與可需要約1 mg至約3000 mg之總日劑量，而靜脈內劑量可僅需要約0.1 mg至約300 mg之總日劑量。總日劑量可以單一或分開劑量投與，且在醫師之判斷下可在以上所給出之典型範圍以外。儘管該等劑量係基於質量為約60 kg至約70 kg之平均人類個體，但醫師將能夠確定用於質量在此重量範圍以外之患者(例如嬰兒)之適當劑量。
如上所述，式1化合物可用於治療指示抑制RIPK2之疾病、病症或疾患。此等疾病、病症或疾患通常與個體中抑制RIPK2提供治療益處之任何不健康或異常狀態有關。更具體而言，此等疾病、病症或疾患可涉及免疫系統及發炎，包括I型超敏(過敏)反應(過敏性鼻炎、過敏性氣喘及異位性皮膚炎)；自體免疫性疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、狼瘡性腎炎、免疫性血小板減少性紫瘢症、薛格連氏症候群、關節黏連性脊椎炎及貝賽特氏病)；發炎性腸病；肺部發炎(慢性阻塞性肺病)、動脈粥樣硬化、血栓形成及心肌梗塞。式1化合物亦可用於治療與異常細胞生長有關之疾病、病症或疾患，包括血液惡性病，諸如急性骨髓性白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤(例如外套細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤(例如外周T細胞淋巴瘤)及多發性骨髓瘤；以及上皮癌症(亦即癌)，諸如肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌及膀胱癌。
除上文所述之血液惡性病及上皮癌症以外，式1化合物亦可用於治療其他類型之癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病及慢性淋巴球性白血病)；乳癌、生殖泌尿道癌症、皮膚癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；腦癌；喉癌、膽囊癌、直腸癌、副甲狀腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、口癌、胃癌、支氣管癌及腎癌；基底細胞癌、鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；骨髓瘤、巨細胞瘤、胰島細胞腫瘤、急性及慢性淋巴球性及顆粒球性腫瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、馬凡樣體型腫瘤(marfanoid habitus tumor)、威爾姆氏瘤(Wilms’ tumor)、精原細胞瘤、卵巢瘤、平滑肌腫瘤、子宮頸發育不良、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、骨髓發育不良症候群、橫紋肌肉瘤、星細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、惡性高鈣血症、真性紅血球增多症、腺癌、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤及惡性黑色素瘤。
除癌症以外，式1化合物亦可用於治療與異常細胞生長有關之其他疾病、病症或疾患，尤其包括非惡性增殖性疾病，諸如良性前列腺肥大、再狹窄、增生、滑膜增殖病症、特發性漿球性淋巴腺病變、視網膜病變或眼部之其他新生血管病症。
除上文所列示之彼等疾病、病症或疾患以外，式1化合物亦可用於治療自體免疫性疾病、病症或疾患。此等疾病、病症或疾患尤其包括克隆氏病、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、混合性結締組織損傷、重症肌無力、嗜睡病、尋常天疱瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。
式1化合物可用於治療發炎性疾病、病症或疾患，包括氣喘、慢性發炎、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、超敏、發炎性腸病(除克隆氏病以外之潰瘍性結腸炎)、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、移植排斥、血管炎及全身發炎反應症候群。
式1化合物亦可用於治療可能屬上文所闡述之一或多種一般病症之特定疾病或疾患，包括關節炎。除類風濕性關節炎、薛格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、兒童及青少年型SLE以外，式1化合物亦可用於治療其他關節炎疾病，尤其包括關節黏連性脊椎炎、血管壞死、貝賽特氏病、滑囊炎、焦磷酸二氫鈣晶體沈積病(假痛風)、腕隧道症候群、埃-當二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、纖維肌痛、第五疾病、巨細胞性動脈炎、痛風、幼年型皮肌炎、幼年型類風濕性關節炎、幼年型脊椎關節病變、萊姆病(Lyme disease)、馬凡氏症候群(Marfan syndrome)、肌炎、骨關節炎、骨發生不全、骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、牛皮癬性關節炎、雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良症候群、硬皮症、椎骨狹窄、斯蒂耳氏病(Still’s disease)及腱炎。
所主張及所揭示之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合以用於治療一或多種指示RIPK2之疾病、病症或疾患，包括涉及免疫系統、發炎及異常細胞生長之彼等疾病、病症或疾患。舉例而言，式1化合物(包括實例中所具體提及之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物可與一或多種化合物或療法組合來同時、依序或分開投與以用於治療關節炎，包括類風濕性關節炎及骨關節炎，或用於治療癌症，包括血液惡性病，諸如急性骨髓性白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤，及癌，諸如肺癌、胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌及膀胱癌。此等組合可提供顯著之治療優勢，包括較少之副作用、治療缺醫少藥患者群體之能力改良或協同活性。
舉例而言，當用於治療關節炎時，式1化合物可與一或多種非類固醇消炎藥(NSAID)、止痛藥、皮質類固醇、生物反應調節劑及蛋白質-A免疫吸附療法組合。或者或另外，當治療類風濕性關節炎時，式1化合物可與一或多種疾病調修抗風濕藥(DMARD)組合，且當治療骨關節炎時，式1化合物可與一或多種骨質疏鬆症劑組合。
代表性NSAID包括阿紮丙宗(apazone)、阿斯匹林(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac) (含有及不含米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁吡唑酮、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及柳酸鎂、雙柳酸酯(salsalate)及舒林酸(sulindac)。代表性止痛藥包括乙醯胺酚及硫酸嗎啡，以及可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、丙氧芬(propoxyphene)及特拉嗎竇(tramadol)，其全部均含有或不含乙醯胺酚。代表性皮質類固醇包括倍他米松(betamethasone)、乙酸可體松(cortisone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇濃及普賴松(prednisone)。代表性生物反應調節劑包括TNF-α抑制劑，諸如阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)及英利昔單抗(infliximab)；選擇性B細胞抑制劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)；IL-1抑制劑，諸如阿那白滯素(anakinra)；及選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西普(abatacept)。
代表性DMARD包括金諾芬(auranofin)(口服金)、硫唑嘌呤、氮芥苯丁酸、環磷醯胺、環孢素、硫代蘋果酸金鈉(可注射金)、羥基氯喹、來氟米特(leflunomide)、胺甲喋呤(methotrexate)、米諾四環素(minocycline)、嗎替麥考酚酯(myophenolate mofetil)、青黴胺(penicillamine)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)及JAK3抑制劑(例如托法替尼(tofacitinib))。代表性骨質疏鬆症劑包括雙膦酸鹽，諸如阿侖膦酸鹽(alendronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)；選擇性雌激素受體調節劑，諸如屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)及雷洛昔芬(raloxifene)；激素，諸如降血鈣素(calcitonin)、雌激素及副甲狀腺激素；及免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素及雷帕黴素(rapamycin)。
用於治療類風濕性關節炎之尤其可用之組合包括式1化合物及胺甲喋呤；式1化合物及一或多種生物反應調節劑，諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗及英利昔單抗；或式1化合物、胺甲喋呤及一或多種生物反應調節劑，諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗及英利昔單抗。
對於血栓及再狹窄之治療，可使式1化合物與一或多種心血管劑組合，該一或多種心血管劑諸如鈣通道阻斷劑、他汀類(statin)、纖維酸、β-阻斷劑、ACE抑制劑及血小板聚集抑制劑。
式1化合物亦可與一或多種用於治療癌症之化合物或療法組合。該等化合物或療法包括化學治療劑(亦即細胞毒性劑或抗瘤劑)，諸如烷基化劑、抗生素、抗代謝劑、植物源劑及拓撲異構酶抑制劑，以及分子靶向藥物，其藉由干擾參與腫瘤生長及進展之特定分子而阻斷癌症之生長及擴散。分子靶向藥物包括小分子及生物製劑二者。
代表性烷基化劑包括雙氯乙胺(氮芥，例如氮芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥)；氮丙啶(例如噻替派(thiotepa))；烷基酮磺酸酯(例如白消安(busulfan))；亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲黴素(streptozocin))；非經典烷基化劑(例如六甲蜜胺(altretamine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及丙卡巴肼(procarbazine))；及鉑化合物(例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、沙鉑(satraplatin)及四硝酸三鉑)。
代表性抗生素劑包括蒽環(例如阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及佐柔比星(zorubicin))；蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及匹杉瓊(pixantrone))；及鏈黴菌屬(例如放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)及普卡黴素(plicamycin))。
代表性抗代謝劑包括二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺喋呤、胺甲喋呤及培美曲塞(pemetrexed))；胸苷酸合酶抑制劑(例如雷替曲塞(raltitrexed)及培美曲塞)；醛葉酸(例如甲醯四氫葉酸)；腺苷去胺酶抑制劑(例如噴司他汀(pentostatin))；鹵化/核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)及氟達拉濱(fludarabine))；硫嘌呤(例如硫鳥嘌呤及巰嘌呤)；胸苷酸合酶抑制劑(例如氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)及氟尿苷)；DNA聚合酶抑制劑(例如阿糖胞苷(cytarabine))；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如吉西他濱(gemcitabine))；低甲基化劑(例如阿紮胞苷(azacitidine)及地西他濱(decitabine))；及核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如羥基脲)；及天冬醯胺消耗劑(例如天冬醯胺酶)。
代表性植物源劑包括長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春利定(vinzolidine)及長春瑞濱(vinorelbine))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))及紫杉烷(例如多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及替司他賽(tesetaxel))。
代表性I型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼，諸如貝洛替康(belotecan)、伊立替康(irinotecan)、盧比替康(rubitecan)及托泊替康(topotecan)。代表性II型拓撲異構酶抑制劑包括安吖啶(amsacrine)、依託泊苷、磷酸依託泊苷及替尼泊苷，其為表鬼臼毒素之衍生物。
分子靶向療法包括生物劑，諸如細胞介素及其他免疫調控劑。可用細胞介素包括介白素-2 (IL-2，阿地介白素(aldesleukin))、介白素4 (IL-4)、介白素12 (IL-12)及干擾素，其包括多於23種相關亞型。其他細胞介素包括顆粒球群落刺激因子(CSF) (例如非格司亭(filgrastim))及顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF或CSF2) (例如沙格司亭(sargramostim)、那米魯單抗(namilumab))。其他免疫調節劑包括卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑(levamisole)及奧曲肽(octreotide)；針對腫瘤抗原之單株抗體，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)及利妥昔單抗；及癌症疫苗，其誘導針對腫瘤之免疫反應。
另外，干擾參與腫瘤生長及進展之特定分子之分子靶向藥物包括以下各項之抑制劑：表皮生長因子(EGF)、轉變生長因子-α (TGF α)、TGF β、調蛋白(heregulin)、胰島素樣生長因子(IGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、角質細胞生長因子(KGF)、群落刺激因子(CSF)、促紅血球生成素(EPO)、介白素-2 (IL-2)、神經生長因子(NGF)、血小板源生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素、表皮生長因子受體(EGFR)、人類表皮生長因子受體2 (HER2)、HER4、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、IGF2R、纖維母細胞生長因子1受體(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子樣結構域之酪胺酸激酶2 (Tie-2)、血小板源生長因子受體(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶c (PKC)、原肌凝蛋白受體激酶(Trk)、Ret、雷帕黴素之哺乳動物靶標(mTOR)、極光激酶(Aurora kinase)、polo樣激酶(PLK)、促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)、間充質-上皮轉變因子(c-MET)、週期蛋白依賴性激酶(CDK)、Akt、細胞外信號調控激酶(ERK)、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)及諸如此類。
特定之分子靶向藥物包括選擇性雌激素受體調節劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)及雷洛昔芬；抗雄激素，諸如比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)及氟他胺(flutamide)；及芳香酶抑制劑，諸如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。其他特定之分子靶向藥物包括抑制信號轉導之劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、曲妥珠單抗、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、拉帕替尼(lapatinib)、帕尼單抗(panitumumab)及替西羅莫司(temsirolimus)；誘導細胞凋亡之劑，諸如硼替佐米(bortezomib)；阻斷血管生成之劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)、索拉菲尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)；幫助免疫系統摧毀癌細胞之劑，諸如利妥昔單抗及阿倫單抗(alemtuzumab)；及將有毒分子遞送至癌細胞之單株抗體，諸如吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。 生物活性
可使用多種方法(包括活體外及活體內方法)測定式1化合物之活性。使LanthaScreen® Eu激酶結合分析(Invitrogen®)最佳化以篩選抑制RIPK2之式1化合物。LanthaScreen® Eu激酶結合分析係基於專有ATP-競爭性激酶抑制劑骨架(激酶-199示蹤劑)對所關注激酶之結合及置換。在此情形中，該分析使用結合至RIPK2激酶之經銪標記之抗標籤抗體偵測標記有Alexa Fluor® 647之激酶示蹤劑-199與RIPK2之結合。示蹤劑及抗體二者與RIPK2之同時結合導致自銪(Eu)供體螢光團至激酶示蹤劑上之Alexa Fluor® 647受體螢光團之高度螢光共振能量轉移(FRET)。測試化合物與RIPK2之結合與示蹤劑之結合競爭，此導致FRET損失。
使用完全結合分析緩衝液進行化合物篩選分析：50 mM HEPES、100 mM NaCl、1 mM DTT、10 mM MgCl 2、1.15 mM CHEGA11、0.1 mg/mL BSA、2 nM RIPK2、50 nM激酶示蹤劑-199及2 nM Eu-抗His抗體，pH 7.3。Eu-抗His抗體及激酶示蹤劑-199購自Invitrogen，且人類RIPK2蛋白(8-317個aa，N末端His標籤，R171C，38.3 KDa)可如下文所闡述獲得。
將編碼人類蛋白質殘基8-317之RIPK2 DNA選殖至pFastBac載體(Invitrogen®)中，該載體在N末端併有6組胺酸標籤，之後為rTEV裂解位點。藉由定點誘變產生R171C突變異體。使用Bac-to-Bac系統(Invitrogen®)，藉由轉座產生併有RIPK2構築體之重組桿狀病毒。藉由感染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda) Sf9細胞產生高效價病毒原液；藉由在波動包中將草地貪夜蛾Sf9 (Invitrogen®)感染48小時來進行重組蛋白質之表現。
藉由與Probond鎳樹脂(Life Technology®)結合自細胞提取物分離重組RIPK2蛋白。用含有25 mM HEPES pH 7.6、0.5 M NaCl及20 mM咪唑之緩衝液洗滌樹脂，且接著用溶析緩衝液50 mM HEPES pH 7.6、250 mM咪唑、150 mM NaCl、5%甘油及0.5 mM TCEP進行溶析。接著藉由添加0.05 mM MnCl 2及λ-磷酸酶且在室溫下培育4小時使經部分純化之蛋白質去磷酸化。接著在含有10 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、5%甘油、2 mM DTT、1 mM TCEP、5 mM L-Arg及5 mM L-Glu之緩衝液中經由Superdex® 75管柱來純化去磷酸化之RIPK2蛋白。將該蛋白質以小等份儲存在-80℃下。
如下測試式1化合物之RIPK2抑制。在100% DMSO中製備測試化合物，且將其以一式兩份分配至多孔板之個別孔中，以10 µM起始，進行2.5 ×系列稀釋。接下來，使用Multidrop™ Combi試劑分配器將10 µL完全結合分析緩衝液添加至每一測試化合物中。用鋁密封器覆蓋各孔，以900 rpm振盪2分鐘，以1000 rpm旋轉沈降10秒，在室溫下培育60分鐘，以900 rpm振盪2分鐘且以1000 rpm旋轉沈降10秒，之後進行讀數。在能夠量測螢光偏振之儀器上讀取樣品。使用PHERAstar讀板儀測定比率665 nM/620 nM。將測試化合物抑制表示為內部分析對照之抑制百分比(%)。對於濃度反應實驗，擬合正規化數據且使用習用技術測定pIC50。對pIC50取平均值以確定最少兩次實驗之平均值。 實例
以下實例意欲為闡釋性及非限制性的，且代表本發明之具體實施例。
在以下實例中獲得許多化合物之 1H核磁共振(NMR)光譜。特徵性化學位移(δ)係以自四甲基矽烷低場區之百萬分率給出，使用習用縮寫指定主要峰，包括s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl 3(氘代氯仿)、DMSO- d 6(氘代二甲亞碸)、CD 3OD (氘代甲醇)、CD 3CN (氘代乙腈)及THF- d 8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜法來記錄質譜([M+H] +m/z)。
在指示之情形下，某些製備及實例之產物係藉由質量觸發之HPLC、急速層析、製備型TLC或SFC來純化。反相層析通常係在管柱(例如Gemini™ 5 μm C18 110Å, Axia™, 30 × 75 mm, 5 μm)上在酸性條件下(「酸模式」)用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水移動相進行溶析，或在鹼性條件下(「鹼模式」)用水及20/80 (v/v)水/乙腈移動相(二者均含有10 mM NH 4HCO 3)進行溶析來實施。製備型TLC通常係在矽膠60 F 254板上實施。該等製備及實例可採用SFC來分離鏡像異構物。在藉由層析分離之後，去除溶劑且藉由在離心式蒸發器(例如GeneVac™)、旋轉蒸發器、抽真空燒瓶等中進行乾燥來獲得產物。惰性(例如氮氣)或反應性(例如H 2)氣氛中之反應通常係在約1個大氣壓之壓力(14.7 psi)下進行。 製備1：5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸
Figure 02_image020
在0℃-5℃下在N 2下向2-氟-4-甲基苯甲酸(100 g, 648.77 mmol)於H 2SO 4(600 mL)中之混合物中分多次添加NBS (127.02 g, 713.65 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物緩慢傾倒至冰水(15 L)中並過濾。將濾餅在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物添加至水(3 L)中且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(905 g, 69.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.07 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=233.0。  製備2：5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯氯
Figure 02_image022
在N 2下向5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(200 g, 792.16 mmol)於甲苯(860 mL)中之混合物中一次性添加SOCl 2(471.22 g, 3.96 mol)及DMF (5.79 g, 79.22 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀物之標題化合物(600 g，粗製物)。ESI-MS m/z [M-6] +=246.9 製備3：5-溴- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image024
在0℃下在N 2下向環丙胺(81.73 g, 1.43 mol)於DCM (1200 mL)中之混合物中一次性添加Et 3N (482.85 g, 4.77 mol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著在0℃下逐滴添加5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(300 g, 1.19 mol)於DCM (900 mL)中之溶液且在0℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物添加至(EtOAc/10%石油醚)溶液中，且在25℃下攪拌2小時。過濾混合物，且將濾餅在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(795 g, 91.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.57 - 0.65 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 6.76 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=271.9。 製備4： N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image026
在N 2下向5-溴- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(75 g, 274.52 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (73.20 g, 288.24 mmol)於二噁烷(750 mL)中之混合物中一次性添加KOAc (80.83 g, 823.55 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(10.04 g, 13.73 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時，且接著經由矽膠過濾。用水稀釋濾液且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。使殘餘物與EtOAc/石油醚(10%)一起在25℃下研磨12小時。過濾混合物，且將濾餅在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之標題化合物(277 g, 76.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.92 (m, 2 H) 1.33 (s, 12 H) 2.54 (s, 3 H) 2.92 (m, 1 H) 6.68 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=9.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=320.0。  製備5：2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 02_image028
在N 2下向3-溴-5-氯-2-氟吡啶(250 g, 1.19 mol)及2-胺基乙醇(79.83 g, 1.31 mol)於DMSO (1250 mL)中之混合物中一次性添加DIPEA (460.64 g, 3.56 mol)。將反應混合物在160℃下攪拌4小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至50%石油醚)對該殘餘物進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(239 g, 80.0%)。ESI-MS m/z [M+H] +=253.0 製備6：2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 02_image030
在N 2下向2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(50 g, 198.80 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(45.50 g, 218.68 mmol)於二噁烷(500 mL)及H 2O (50 mL)中之混合物中一次性添加K 2CO 3(54.95 g, 397.60 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(7.27 g, 9.94 mmol)。將混合物在90℃下攪拌6小時，且接著過濾。用水稀釋濾液且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/20%至200%石油醚)對該殘餘物進行純化。獲得呈褐色固體之純標題化合物(300 g, 70.3%)，且獲得呈褐色固體之粗製標題化合物(65 g, 11%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.48 - 3.61 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.30 (s, 1 H) 5.21 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=253.0。 製備7：5-溴-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image032
向異噁唑-3-胺(303.93 mg, 3.61 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加吡啶(5 mL)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接下來，逐滴添加5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(1 g, 3.98 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且接著用DCM稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至25%石油醚)純化粗產物。獲得呈白色固體之標題化合物(900 mg, 83.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 7.43 (d, J=10.8 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 11.52 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=300.9。 製備8：2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image034
在15℃下向3-溴-5-氯-2-氟吡啶(2 g, 9.50 mmol)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(931.89 mg, 10.45 mmol, 997.74 µL)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.84 g, 14.26 mmol, 2.48 mL)。將混合物在120℃下攪拌3小時，且接著用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至10%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(2 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.39 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) 5.12 (s, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H)。 製備9： N-環丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image036
步驟A：3-溴- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image038
向3-溴-4-甲基苯甲酸(3.6 g, 16.74 mmol)及環丙胺(955.80 mg, 16.74 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (7.00 g, 18.41 mmol)及Et 3N (5.08 g, 50.22 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌16小時，且接著用水(40 mL)稀釋。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/10%至30%石油醚)進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(4.7 g, 99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 (dd, J=1.6, 3.6 Hz, 2 H) 0.85 (dd, J=1.6, 3.6 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.86 - 2.92 (m, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。 步驟B： N-環丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
使3-溴- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺(4.8 g, 18.89 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (5.04 g, 19.83 mmol)、KOAc (5.56 g, 56.67 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(829.26 mg, 1.13 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌1小時，且接著用水(40 mL)稀釋。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/10%至30%石油醚)純化所得殘餘物，與10%石油醚/EtOAc (30 mL)一起研磨並過濾，得到呈白色固體之標題化合物(5.5 g, 97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2 H) 0.73 - 0.94 (m, 2 H), 1.28 - 1.43 (m, 12 H) 2.51 - 2.60 (m, 3 H) 2.87 (td, J=3.6, 7.2 Hz, 1 H) 6.31 - 6.55 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。 製備10：3-溴- N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯吡啶-2-胺
Figure 02_image040
在0℃下向2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(1.2 g, 4.29 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加咪唑(584.44 mg, 8.58 mmol)及TBSCl (776.36 mg, 5.15 mmol, 631.18 µL)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且接著用H 2O稀釋並用DCM萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.6 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.04 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 1.42 (s, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H)。 製備11：5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 02_image042
步驟A：5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image044
向5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈(10 g, 45.99 mmol)及2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(8.20 g, 91.98 mmol, 8.78 mL)於ACN (150 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(29.97 g, 91.98 mmol)。將混合物在82℃下攪拌12小時，且接著過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/4%至10%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(3.6 g, 29%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 3.68 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 5.24 (s, 1 H) 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。 步驟B：5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 02_image046
向5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼甲腈(2.5 g, 9.25 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (370.17 mg, 9.25 mmol, 24.68 µL)。將反應混合物在100℃下攪拌4小時，且接著傾倒至水(20 ml)中，利用HCl (1 M)調整至pH 3並過濾。使濾餅在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(2.5 g, 93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.50 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 8.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)。 製備12：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image048
步驟A：5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image050
向5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸(3.77 g, 13.02 mmol)及 N-甲基甲胺(2.94 g, 65.11 mmol, 3.30 mL)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (7.43 g, 19.53 mmol)及DIPEA (5.05 g, 39.07 mmol, 6.80 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌12小時，且接著用水(30 mL)稀釋。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/6%至50%石油醚)進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(2.74 g, 66.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.31 (s, 6 H) 2.93 (s, 6 H) 3.40 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=5.2 Hz 1 H) 5.97 (s, 1 H) 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=318.1。 步驟B：乙酸2-((5-溴-3-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image052
將5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺(2.1 g, 6.64 mmol)及Ac 2O (1.36 g, 13.28 mmol, 1.24 mL)於吡啶(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑，且接著傾倒至水(20 mL)中。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至50%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(1.95 g, 82.1%)。ESI-MS m/z [M+H] +=360.0。 步驟C：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
向乙酸2-((5-溴-3-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(1.9 g, 5.30 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.02 g, 7.96 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(388.09 mg, 530.39 µmol)及KOAc (1.56 g, 15.91 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時，且接著傾倒至水(30 mL)中。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/0%至5%石油醚)進行純化。使產物與(EtOAc/10%石油醚)一起研磨並過濾，得到呈白色固體之標題化合物(1.65 g, 76.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.30 (s, 12 H) 1.45 (s, 6 H) 2.05 (s, 3 H) 3.05 (s, 6 H) 4.42 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H)。 製備13：3-溴- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image054
步驟A：3-溴-4-甲基苯甲醯氯
Figure 02_image056
向3-溴-4-甲基苯甲酸(40 g, 186.01 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加SOCl 2(110.65 g, 930.04 mmol, 67.47 mL)及DMF (兩滴)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時，且接著在真空下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(45.5 g，粗製物)。 步驟B：3-溴- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
將異噁唑-3-胺(350 mg, 4.16 mmol, 307.02 µL)於吡啶(5 mL)中及3-溴-4-甲基苯甲醯氯(1.07 g, 4.58 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物添加至3-溴-4-甲基苯甲醯氯(45.5 g)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時，且接著在減壓下濃縮。添加水(40 mL)且用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。使所得殘餘物與10%石油醚/EtOAc一起研磨並過濾，得到呈白色固體之標題化合物(1.05 g, 89.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.39 - 2.46 (m, 3 H), 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.95 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 11.52 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=281.0/283.1。 製備14：3-溴- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image058
步驟A：3-溴-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image060
使3-溴-4-甲基苯甲酸(1 g, 4.65 mmol)、NH 4Cl (298.50 mg, 5.58 mmol)、DIPEA (1.80 g, 13.95 mmol)、EDCI (1.34 g, 6.98 mmol)及HOBt (628.35 mg, 4.65 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣並用N 2(3 ×)吹掃，且在15℃下在N 2下攪拌2小時。接著將反應混合物傾倒至水中並過濾。在減壓下乾燥濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(835 mg, 83.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 7.41 (br s, 1 H) 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.01 (br s, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。 步驟B：3-溴- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
向3-溴-4-甲基苯甲醯胺(78.30 mg, 365.80 µmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加3-溴異噻唑(50 mg, 304.83 µmol)、CuI (11.61 mg, 60.97 µmol)、(1 R,2 R)-環己烷-1,2-二胺(6.96 mg, 60.97 µmol)及K 2CO 3(84.26 mg, 609.67 µmol)。將反應混合物在120℃下攪拌12小時，且接著傾倒至H 2O中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/5%至10%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(40 mg, 44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.18 - 8.38 (m, 1 H) 9.07 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 11.55 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=297.0。 製備15：5-溴-2-氟- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image062
步驟A：5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image064
將5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(1 g, 4.29 mmol)、NH 4Cl (275.45 mg, 5.15 mmol)、DIPEA (1.66 g, 12.87 mmol)、EDCI (1.23 g, 6.44 mmol)及HOBt (579.83 mg, 4.29 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在15℃下在N 2下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至水中並過濾。收集濾餅並乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(860 mg, 81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.69 (d, J=12.4 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=6.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=231.7。 步驟B：5-溴-2-氟- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
使5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(300 mg, 1.29 mmol)、3-溴異噻唑(212.05 mg, 1.29 mmol)、CuI (49.24 mg, 258.57 µmol)、K 2CO 3(357.35 mg, 2.59 mmol)及(1 R,2 R)-環己烷-1,2-二胺(29.53 mg, 258.57 µmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將混合物在120℃下在N 2下攪拌16小時，且接著用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/0%至20%石油醚)進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(150 mg, 59.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 7.12 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.32 (d, J=13.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=314.8。 製備16：2-氯- N-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image066
步驟A：5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸
Figure 02_image068
向2-氯-4-甲基苯甲酸(1 g, 5.86 mmol)於H 2SO 4(20 mL)中之溶液中添加NBS (1.20 g, 6.74 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且接著用水(200 mL)稀釋並過濾。收集濾餅且與甲苯(5 ×)共蒸發以去除水。獲得呈白色固體之標題化合物(1.6 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+2] +=250.9。 步驟B：5-溴-2-氯-4-甲基苯甲醯氯
Figure 02_image070
向5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸(1.6 g, 6.41 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加SOCl 2(3.81 g, 32.07 mmol)及DMF (46.88 mg, 641.31 µmol)。將所得混合物在70℃下攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.6 g，粗製物)。ESI-MS m/z [M+2] +=267.0。 步驟C：5-溴-2-氯- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image072
向環丙胺(409.13 mg, 7.17 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Et 3N (2.42 g, 23.89 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接下來，逐滴添加5-溴-2-氯-4-甲基苯甲醯氯(1.6 g, 5.97 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時，且接著用水稀釋並用DCM萃取。將有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至20%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(1.4 g, 81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.53 (m, 2 H) 0.65 - 0.69 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.76 - 2.79 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.49 (d, J=3.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=289.9。  步驟D：2-氯- N-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
向5-溴-2-氯- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺(0.7 g, 2.43 mmol)、KOAc (714.21 mg, 7.28 mmol)及B 2Pin 2(739.20 mg, 2.91 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(177.50 mg, 242.58 µmol)。利用N 2使所得混合物脫氣若干次，且接著在N 2下加熱至85℃持續12小時。隨後用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至20%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(850 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.64 (m, 2 H) 0.79 - 0.81 (m, 2 H) 1.34 (s, 12 H) 2.51 (s, 3 H) 2.82 - 2.86 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=336.1。  製備17：2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image074
步驟A：5-溴-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image076
在0℃下向3-胺基-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(30 g, 163.75 mmol)及三乙胺(82.85 g, 818.74 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中逐滴添加5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(41.18 g, 163.75 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且接著傾倒至H 2O中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至50%石油醚)進行純化，得到呈黃色固體之3-(5-溴-2-氟-4-甲基苯甲醯胺基)-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(12 g)及5-溴-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺。藉由反相急速層析對後一化合物進行再純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1 g, 2.05%)。ESI-MS m/z [M+H] +=297.9。 步驟B：2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
向5-溴-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺(1 g, 3.35 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (937.00 mg, 3.69 mmol)、KOAc (987.62 mg, 10.06 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(245.45 mg, 335.45 µmol)。將反應混合物在90℃下攪拌6小時，且接著傾倒至H 2O中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至25%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(600 mg，粗製物)。ESI-MS m/z [M+H] +=346.1。 製備18：5-溴-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image078
向5-溴-2-氯菸鹼甲腈(500 mg, 2.299 mmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加2-(甲基胺基)乙-1-醇(185 µL, 2.299 mmol)及DIPEA (803 µL, 4.60 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。 製備19：2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image080
使5-溴-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(18 g, 60.18 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (22.92 g, 90.27 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(4.40 g, 6.02 mmol)及KOAc (17.72 g, 180.54 mmol)於二噁烷(180 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌5小時，且接著用乙酸乙酯及水稀釋。分離有機層，且用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至100%石油醚)進行純化。獲得呈褐色固體之標題化合物(10.33 g, 49.59%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 7.01 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=13.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=347.2。 實例1：5-(5-氰基-6-((順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image082
及
Figure 02_image084
步驟A：5-溴-2-((順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image086
向5-溴-2-氯菸鹼甲腈(346 mg, 1.593 mmol)於DMA (2 ml)中之溶液中添加順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-胺(209mg, 1.593 mmol)及DIPEA (557 µL, 3.19 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。藉由水及鹽水洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SFC純化所得殘餘物，得到標題化合物(258 mg)。 步驟B：5-(5-氰基-6-((順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向5-溴-2-((順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)菸鹼甲腈(258 mg, 0.828 mmol)及2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(200 mg, 0.579 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(2 M) (1242 µL, 2.483 mmol)。利用N 2吹掃混合物且添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(67.6 mg, 0.083 mmol)。於微波反應器中將反應混合物在110℃下加熱1小時，且接著用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由SFC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(5 mg)。ESI-MS m/z [M+H] +=451.4。 實例2：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image088
向5-溴-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)菸鹼甲腈(0.589 g, 2.299 mmol)及2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(0.556 g, 1.609 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(3.45 mL, 6.90 mmol)。利用N 2吹掃混合物且添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(0.188 g, 0.230 mmol)。於微波反應器中將反應混合物在110℃下加熱1小時，且接著過濾並藉由HPLC進行純化。獲得呈淺棕色固體之標題化合物(15 mg, 1.7%)。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.29 - 2.41 (m, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 3 H) 3.84 - 3.98 (m, 4 H) 6.64 - 6.77 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 1 H) 8.26 - 8.36 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=395.3。
下文實例3至7如同實例1及2一樣製備。 實例3：5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image090
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 1 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 1 H) 3.44 - 3.54 (m, 5 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.19, 4.59 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 6.69 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.87 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=451.3。 實例4：5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image092
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.05 (br d, J=5.59 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.76 (dd, J=9.08, 4.31 Hz, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 4.72 - 4.79 (m, 1 H) 6.69 (br s, 1 H) 7.25 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.29 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.2。 實例5：( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image094
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.07 (br d, J=7.79 Hz, 2 H) 2.36 (s, 3 H)  3.73 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=11.19 Hz, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 6.68 (br s, 1 H) 7.25 (br d, J=11.65 Hz, 1 H) 7.61 (br s, 1 H) 7.67 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.93 Hz, 1 H)"；ESI-MS m/z [M+H] +=421.4。 實例6：5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image096
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.82 - 4.00 (m, 1 H) 3.84 - 3.95 (m, 4 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 6.56 - 6.77 (m, 1 H) 7.25 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.3。 實例7：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image098
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.68 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=5.59 Hz, 2 H) 6.65 - 6.72 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 7.87 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.11 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=381.3。 實例8： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image100
及 實例9： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image102
步驟A：2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑
Figure 02_image104
在25℃下向2 H-1,2,3-三唑(6.52 g, 94.40 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加DHP (9.53 g, 113.28 mmol)及PTSA (162.57 mg, 944.04 µmol)。將混合物在25℃下攪拌18小時。添加固體氫化鈉(38 mg)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。過濾混合物，且濃縮濾液以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/17%至50%石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(10 g, 69%)及副產物1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-1,2,3-三唑(5 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.73 - 1.75 (m, 3 H) 2.05 - 2.12 (m, 2 H) 2.42 - 2.46 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 5.73 - 5.76 (m, 1 H) δ 7.68 (s, 2 H)；ESI-MS m/z [M+Na] +=176.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.68 - 1.70 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 - 2.18 (m, 2 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 4.00 - 402 (m, 1 H) 5.74 - 5.77 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+Na] +=176.2。 步驟B：2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(三丁基錫烷基)-2 H-1,2,3-三唑
Figure 02_image106
在-78℃下在N 2下經15分鐘之時期將n-BuLi (2.5 M, 24.69 mL, 1.05 eq)於己烷中之溶液添加至2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑(9 g, 58.75 mmol)於THF (270 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。接下來，在-78℃下逐滴添加n-Bu 3SnCl (22.95 g, 70.51 mmol)並將混合物在-78℃下攪拌1小時，且接著經1小時升溫至0℃。用飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅溶液。添加乙酸乙酯(500 mL)，且將溶液攪拌10分鐘。將有機層用冰-水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/0%至2%石油醚)純化殘餘物。獲得呈無色油狀物之標題化合物(20 g, 55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.32 - 1.38 (m, 21 H) 1.40-1.65 (m, 6 H) 1.65-1.75 (m, 3 H) 2.09 - 2.14 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 4.03 - 4.07 (m, 1 H) 5.78 - 5.81 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H)。 步驟C：5-氯-2-氟-3-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
Figure 02_image108
使2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(三丁基錫烷基)-2 H-1,2,3-三唑(6.90 g, 11.31 mmol)、3-溴-5-氯-2-氟吡啶(2.57 g, 12.21 mmol)及Pd(PPh 3) 4(653.26 mg, 565.32 µmol)於甲苯(100 mL)中之混合物脫氣，且接著在N 2下加熱至110℃持續3小時。在25℃下用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至25%石油醚)純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(2.3 g, 66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.71 - 1.78 (m, 2 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 4.04 - 4.08 (m, 1 H) 5.56 - 5.79 (m, 1 H) 8.08 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H )；ESI-MS m/z [M+H] +=283.1 步驟D：2-((5-氯-3-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image110
向5-氯-2-氟-3-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1.8 g, 5.80 mmol)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(619.98 mg, 6.96 mmol)於DMSO (18 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.50 g, 11.59 mmol)。將混合物在170℃下攪拌6小時。將混合物傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至25%石油醚)純化殘餘物。獲得呈褐色固體之標題化合物(660 mg, 24.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 1.81 - 1.75 (m, 2 H) 2.20 - 2.13 (m, 2 H) 2.47 - 2.38 (m, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.81 - 3.78 (m, 1 H) 4.05 - 4.02 (m, 1 H) 5.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz,1 H) 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1H) 8.00 (d, J=1.6 Hz, 2H )；ESI-MS m/z [M+H] +=352.1。 步驟E： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image112
向2-((5-氯-3-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(600 mg, 1.29 mmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(495.38 mg, 1.55 mmol)於二噁烷(15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (54.74 mg, 64.67 µmol)及Cs 2CO 3(1.05 g, 3.23 mmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌6小時。接著將反應物加熱至95℃且攪拌6小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/25%至50%石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(0.45 g, 68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.66 - 0.61 (m, 2 H) 0.91 - 0.86 (m, 2 H) 1.47 (s, 6 H) 1.83 - 1.66 (m, 5 H) 2.20 - 2.15 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.49 - 2.42 (m, 1 H) 2.95 - 2.93 (m, 1 H) 3.73 (s, 1 H) 3.80 - 3.79 (m, 1 H) 4.09 - 4.02 (m, 1 H) 5.77 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.01 - 7.92 (m, 4 H )；ESI-MS m/z [M+H] +=309.2。 步驟F： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image114
將 N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(0.45 g, 884.81 µmol)及PTSA (15.24 mg, 88.48 µmol)於MeOH (10 mL)中之溶液在60℃下加熱且攪拌3.5小時。使溶液冷卻至25℃且添加HCl/MeOH (4 M, 1 mL)。將混合物在60℃下攪拌2小時且接著濃縮，溶解於乙酸乙酯中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層過濾，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/33%至67%石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(350 mg，粗製物)。ESI-MS m/z [M+H] +=425.1 步驟G： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺及 N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
向 N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(0.2 g, 471.18 µmol)及MeI (8.74 g, 61.58 mmol)於CH 3CN (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(130.24 mg, 942.35 µmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且接著傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物。實例9 (21.7 mg)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.49 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.93 - 2.96 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 6.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.94 - 7.96 (m, 2 H) 8.49 (s, 1H)；ESI-MS m/z [M+H] +=439.2。實例8 (57.35 mg)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.66 - 0.62 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2H) 1.48 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.93 - 2.96 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 4.28( s, 3 H) 6.84 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 - 7.98 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=439.2。 實例10： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image116
在N 2下向2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(50 g, 190.94 mmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(75.16 g, 229.13 mmol)於二噁烷(1000 mL)及H 2O (100 mL)中之混合物中一次性添加K 3PO 4(101.32 g, 477.35 mmol)、Pd 2(dba) 3(8.74 g, 9.55 mmol)及XPhos (18.20 g, 38.19 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至100%石油醚)及(SiO 2，MeOH/2%至10% DCM)對該殘餘物進行純化，得到呈褐色油狀物之粗產物(180 g, 88.30%)。將該粗產物與來自其他批次之產物合併(總計243.8 g)且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈灰白色固體之標題化合物(202 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.67 (m, 2 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 5.11 (s, 1 H) 5.32 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.66 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 7.97 - 7.92 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=410.1。 實例11：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image118
步驟A：( S)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇
Figure 02_image120
使3-溴-5-氯-2-氟吡啶(25 g, 118.80 mmol)、( S)-2-胺基丙-1-醇(10.71 g, 142.56 mmol)及DIPEA (30.71 g, 237.60 mmol)於DMSO (150 mL)中之混合物脫氣並用N 2(3 ×)吹掃，且接著在N 2下在150℃下攪拌6小時。使反應混合物在H 2O與EtOAc之間分配。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至100%石油醚)對該殘餘物進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(28.5 g, 82.76%)；ESI-MS m/z [M+H] +=267.0。 步驟B：( S)-2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇
Figure 02_image122
在N 2下向( S)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(250 mg, 941.50 µmol)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(215.48 mg, 1.04 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中一次性添加K 2CO 3(260.24 mg, 1.88 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(68.89 mg, 94.15 µmol)。將反應混合物在90℃下攪拌6小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至100%石油醚)對該殘餘物進行純化。獲得呈淺黃色固體之標題化合物(256 mg, 95.4%)；ESI-MS m/z [M+H] +=267.0。 步驟C：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
在N 2下向( S)-2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(256 mg, 898.36 µmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(344.08 mg, 1.08 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中一次性添加K 2CO 3(248.32 mg, 1.80 mmol)及Xphos-Pd-G3 (38.02 mg, 44.92 µmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且接著用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，MeOH/1%至4% DCM)對該殘餘物進行純化。藉由製備型HPLC進一步純化所得褐色固體(350 mg)，得到呈白色固體之標題化合物(125.11 mg, 33.89%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.69 (m, 2 H) 0.84 - 0.91 (m, 2 H) 1.38 (d, J=6.8 Hz, 4 H) 2.33 (s, 3H) 2.94 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 3.84 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.29 (m, 1 H) 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.1。 實例12：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image124
步驟A：( R)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇
Figure 02_image126
在N 2下向3-溴-5-氯-2-氟吡啶(10 g, 47.52 mmol)及( R)-2-胺基丙-1-醇(4.28 g, 57.03 mmol)於DMSO (50 mL)中之混合物中一次性添加DIPEA (12.28 g, 95.04 mmol)。將反應混合物在150℃下攪拌6小時，且接著傾倒至冰-水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/25%至33%石油醚)進行純化。獲得呈無色油狀物之標題化合物(12 g, 95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.41 (s, 1 H) 3.62 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 5.07 (d, J=3.2 Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=267.0。 步驟B：( R)-2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇
Figure 02_image128
在N 2下向( R)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(0.23 g, 866.18 µmol)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(198.24 mg, 952.80 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl 2(31.69 mg, 43.31 µmol)及K 2CO 3(239.43 mg, 1.73 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌6小時，且接著用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/25%至33%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.22 g, 95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.65 (dd, J=10.8, 7.6 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=4.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=267.1。 步驟C：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
在N 2下向( R)-2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(0.22 g, 824.82 µmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(315.92 mg, 989.78 µmol)於二噁烷(8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(228.00 mg, 1.65 mmol)及XPhos Pd G3 (34.91 mg, 41.24 µmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且接著用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(140.65 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.70 (dd, J=10.8, 8.0 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 3.97 (s,3 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 6.59 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.2。 實例13： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image130
步驟A：(1-胺基環丙基)甲醇
Figure 02_image132
在0℃下在N 2下向LiAlH 4(2.50 g, 65.97 mmol)於THF (60 mL)中之混合物中分多次添加1-胺基環丙烷甲酸甲基酯(5 g, 32.98 mmol, HCl)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且接著藉由在0℃-5℃下分多次添加Na 2SO 4.10 H 2O (5 g)淬滅。將混合物在25℃下攪拌0.5小時並過濾。用MeOH/DCM (20 mL, 15%)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(3 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.45 - 0.50 (m, 2 H) 0.51 - 0.56 (m, 2 H) 3.39 (s, 2 H)。 步驟B：(1-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲醇
Figure 02_image134
在N 2下向3-溴-5-氯-2-氟吡啶(6.5 g, 30.89 mmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(2.96 g, 33.98 mmol)於DMSO (65 mL)中之混合物中一次性添加DIPEA (11.98 g, 92.67 mmol)。將反應混合物在150℃下攪拌3小時，且接著用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至25%石油醚)對該殘餘物進行純化。獲得呈褐色固體之標題化合物(3.5 g, 39%)。ESI-MS m/z [M+H] +=278.8。  步驟C：(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲醇
Figure 02_image136
在N 2下向(1-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲醇(500 mg, 1.80 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(412.31 mg, 1.98 mmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(497.96 mg, 3.60 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(131.82 mg, 180.15 µmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，且接著用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/9%至100%石油醚)純化所得殘餘物。獲得呈褐色油狀物之標題化合物(450 mg, 60.0%)。ESI-MS m/z [M+H] +=279.0。 步驟D：乙酸(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲基酯
Figure 02_image138
將(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲醇(450 mg, 1.08 mmol)及Ac 2O (220.85 mg, 2.16 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時，且接著濃縮。用EtOAc溶解所得殘餘物且用水洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至50%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(230 mg, 62.0%)。ESI-MS m/z [M+H] +=321.1。  步驟E：乙酸(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)環丙基)甲基酯
Figure 02_image140
在0℃下向乙酸(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)環丙基)甲基酯(230 mg, 670.41 µmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH (53.63 mg, 1.34 mmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且接著添加碘甲烷(1.90 g, 13.41 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且接著用水淬滅，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黑褐色油狀物之標題化合物(300 mg，粗製物)。ESI-MS m/z [M+H] +=335.0。 步驟F：(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)環丙基)甲醇
Figure 02_image142
將乙酸(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)環丙基)甲基酯(220 mg, 197.13 µmol)及K 2CO 3(54.49 mg, 394.27 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時，且接著在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)且分離有機層。用EtOAc萃取水相，且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/9%至25%石油醚)純化所得殘餘物。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(55 mg, 94%)。ESI-MS m/z [M+H] +=293.0。 步驟G： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
在N 2下向(1-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)環丙基)甲醇(70 mg, 234.65 µmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(82.39 mg, 258.12 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(64.86 mg, 469.31 µmol)及XPhos Pd G3 (19.86 mg, 23.47 µmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且接著用H 2O (30 mL)稀釋並用EtOAc萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(30.14 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61-0.66 (m, 2 H) 0.80 (s, 2 H) 0.86 - 0.92 (m, 2 H) 0.92 - 0.99 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.72 (s, 3H) 2.95 (dt, J=3.6, 7.2 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 6.82 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=450.1。 實例14： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image144
步驟A：2-((5-氯-3-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 02_image146
在N 2下向2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(1 g, 3.98 mmol)、1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.22 g, 4.37 mmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(1.10 g, 7.95 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(145.46 mg, 198.80 µmol)。將反應混合物在90℃下攪拌12小時，且接著使其在H 2O (100 mL)與乙酸乙酯之間分配。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/20%至25%石油醚)進行純化。獲得呈褐色油狀物之標題化合物(1 g, 76%)。ESI-MS m/z [M+H] +=323.1。  步驟B： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image148
在N 2下向2-((5-氯-3-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(500 mg, 1.55 mmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(593.29 mg, 1.86 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中一次性添加K 3PO 4(822.00 mg, 3.87 mmol)、XPhos (147.69 mg, 309.80 µmol)及Pd 2(dba) 3(70.92 mg, 77.45 µmol)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，且接著使其在H 2O與乙酸乙酯之間分配。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/30%至100%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(600 mg, 71.2%)。ESI-MS m/z [M+H] +=480.1。 步驟C： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
使 N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(100 mg, 183.72 µmol)及HCl/二噁烷(4 M, 1 mL)於EtOH (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌1小時，且接著在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(10 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.77 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.91 (s, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=396.2。
下文實例15至69如同實例8至14一樣製備。 實例15： N-環丙基-5-(5-乙氧基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image150
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 2.29 (s, 3 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 3.48 (s, 2 H) 4.04 - 4.11 (m, 2 H) 5.33 (s, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=402.3。 實例16： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image152
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.36 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.92 - 2.97 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.97 (s, 1 H) 6.82 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例17： N-環丙基-5-(5-(乙基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image154
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.55 (m, 2 H) 0.67 - 0.69 (m, 2 H) 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.79 - 2.84 (m, 1 H) 3.14 - 3.19 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.26 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H): ESI-MS m/z [M+H] +=401.2。 實例18： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image156
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.56 (m, 2 H) 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.81 (tq, J=7.6, 4.0 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 5.21 (s, 1 H) 5.42 (s, 1 H) 7.20 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.25 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=440.3。 實例19：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image158
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.55 (m, 2 H) 0.66 - 0.79 (m, 2 H) 1.36 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.80 - 2.82 (m, 1 H) 2.97 (s, 6 H) 5.13 (s, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.23 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=431.2。 實例20： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image160
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 1.28 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.37 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 3.47 (s, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=416.2。 實例21： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image162
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.55 (m, 2 H) 0.66 - 0.70 (m, 2 H) 1.28 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.36 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=418.2。 實例22： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image164
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.69 (m, 2 H) 0.82 - 0.92 (m, 2 H) 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=7.8, 10.8 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J=2.7, 10.8 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.3。 實例23： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image166
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.66 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 (m, 2 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 5.28 - 5.35 (m, 1 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=436.3。 實例24： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-(羥基甲基)丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image168
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.82 (tq, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H) 3.46 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 5.42 (s, 1 H) 7.21 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=444.3。 實例25： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基-1,1,2,2- d 4)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image170
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 (dd, J=3.93, 2.36 Hz, 2 H) 0.68 (dd, J=7.07, 2.36 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.75 - 2.89 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.69 (s, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 7.20 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.73 - 7.76 (m, 1 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.24 - 8.29 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=414.2。 實例26： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image172
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.37 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.96 -2.93 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 6.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.37 (s, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.3。 實例27： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image174
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.49 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.93 -2.96 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 6.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.94 - 7.96 (m, 2 H) 8.49 (s, 1H)；ESI-MS m/z [M+H] +=439.2。 實例28： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image176
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.33 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.92 -2.96 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 4.44 (s, 1 H) 5.32 (s, 1 H) 6.81 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.2。 實例29： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image178
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 - 0.66 (m, 2 H) 0.87 - 0.91 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.93 - 2.96 (m, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 6.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.2。 實例30： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image180
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.55 (m, 2 H) 0.67 - 0.69 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.80 - 2.83 (m, 1 H) 5.43 (s, 1 H) 7.22 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.37 - 7.38 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.27 (d, J=3.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.3。 實例31： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-(羥基甲基)丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)胺基)-5-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image182
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.94 (tq, J=7.2, 3.6 Hz, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 6.81 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=447.2。 實例32： N-環丙基-2-氟-5-(4-(2-羥基乙基)-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-7-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image184
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.50 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.80 - 2.82 (m, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 6 H) 4.20 (t, J=3.6 Hz, 2 H) 4.75 (s, 1 H) 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=3.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=372.2。 實例33：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image186
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.93-7.91 (m, 2H) 7.66 (s, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.27 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.01 (d, J=12.4 Hz, 1H) 6.82 (d, J=13.6 Hz, 1H) 5.28 (s, 1H) 4.90 (d, J=4.8 Hz, 1H) 4.20-4.16 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.79 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H) 3.63-3.60 (m, 1H) 2.95-2.92 (m, 1H) 2.32 (s, 3H) 1.23 ( J=6.8 Hz, 3H) 0.90-0.86 (m, 2H) 0.65-0.62 (m, 2H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.5。 實例34：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image188
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.27 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.94 (d, J=2.4Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.39 - 7.37 (m, 2 H) 7.23 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 4.19 - 4.14 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.52 - 3.42 (m, 1 H)  2.85 - 2.78 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.70- 0.65 (m, 2 H) 0.56 - 0.52 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.5。 實例35： N-環丙基-5-(1-乙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image190
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.78 - 0.84 (m, 2 H) 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.35 - 3.37 (m, 2 H) 3.62 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.86 - 3.91 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.14 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=370.2。 實例36： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image192
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 4 H) 1.04 - 1.07 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.93 - 2.97 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 2 H) 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 2 H) 8.61 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=436.2。 實例37： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image194
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.68 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.47 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.92 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 6.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.2。 實例38：( S)- N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image196
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.89 (m, 2 H) 1.22 - 1.24 (m, 3 H) 1.55 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 - 3.80 (m, 1 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 4.93 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 6.84 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.91 - 7.93 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例39：( R)- N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image198
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 1.24 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.56 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.92-2.91 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=10.8, 7.6 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.92 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.34 (s, 1 H) 6.82 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例40： N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image200
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.79 - 0.82 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.02 - 1.05 (m, 2 H) 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 5.31 (s, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.79 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=450.1。  實例41：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image202
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 061 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.59 - 3.63 (m, 1 H) 3.78 - 3.80 (m, 1 H) 4.07 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.31 - 4.34 (m, 2 H) 4.94 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.20 (s, 1 H) 6.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.91 - 7.93 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=454.2。 實例42：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image204
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.93 - 2.95 (m, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.59 (dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1 H) 3.77 - 3.81 (m, 3 H) 4.17 - 4.19 (m, 1 H) 4.35 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.92 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 6.79 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=468.1。  實例43：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image206
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.93 - 2.98 (m, 1 H) 3.70 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H) 3.85 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 6.83 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.0。 實例44：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image208
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.66 (m, 2 H) 0.78 - 0.84 (m, 2 H) 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.88 (m, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 7.15 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=3.6 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.1。 實例45：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image210
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.62 - 0.65 (m, 2 H) 0.87 - 0.91 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.93 - 2.95 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=10.8, 7.2 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.1。 實例46：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image212
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 3.60 - 3.65 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 4.25 - 4.29 (m, 1 H) 6.85 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.01 - 7.05 (m, 2 H) 7.20 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.1。 實例47：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image214
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.93 - 2.97 (m, 1 H) 3.68 - 3.72 (m, 1 H) 3.83 - 3.87 (m, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 4.31 - 4.36 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 6.85 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 - 7.99 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.1。 實例48： N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image216
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.92 (m, 4 H) 1.07 - 1.10 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.93 - 2.97 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 4.27 (s, 3 H) 6.51 (s, 1 H) 6.81 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.96 - 7.98 (m, 2 H) 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.1。  實例49： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image218
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.85 - 0.93 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 2 H) 3.92 (m, 2 H) 4.29 (s, 3 H) 6.84 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] +=411.1。 實例50：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image220
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H) 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.88 (m, 1 H) 3.67 - 3.58 (m, 2 H) 4.21 - 4.34 (m, 1 H) 7.14 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 8.00 - 8.11 (m, 2 H) 9.11 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=427.1。 實例51：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image222
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.84 - 2.87 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 4.23 - 4.27 (m, 1 H) 7.13 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.08 (s, 1H)；ESI-MS m/z [M+H] +=427.0。 實例52：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image224
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 6.82 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例53：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image226
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.66 (m, 2 H) 0.78 - 0.84 (m, 2 H) 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.84 - 2.88 (m, 1 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 7.15 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.2。 實例54：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image228
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.87 - 0.89(m, 2 H) 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.8, 3.2 Hz 1 H) 3.81 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 6.79 - 6.83 (m, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.42 - 7.43 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=427.1。 實例55：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image230
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.8, 7.2 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 H) 4.25 - 4.30 (m, 1 H) 5.01 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.2。 實例56： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image232
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 3.75 - 3.79 (m, 2 H) 3.89 - 3.92 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 5.58 - 5.64 (m, 1 H) 6.59(d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=410.2。 實例57：( S)- N-環丙基-5-(5-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image234
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.92 - 2.96 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=8.0, 10.4 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 4.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.1。 實例58：( S)- N-環丙基-5-(5-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image236
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.55(d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.6, 10.4 Hz, 1 H) 3.75 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 4.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 5.38 - 5.41 (m, 1 H) 6.79 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.92 - 7.94 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.1。 實例59：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image238
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.26 - 4.31 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例60： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image240
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm0.58 - 0.68 (m, 2 H) 0.75 - 0.85 (m, 2 H) 1.54 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.80 -2.90 (m, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1 H) 8.18 (s, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.2。 實例61： N-環丙基-2-氟-5-(5-(3-(羥基甲基)-2-甲基-2 H-吡咯-4-基)-6-((( S)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image242
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.84 - 0.92 (m, 2 H) 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.53 - 4.62 (m, 2 H) 4.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=454.2。 實例62： N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image244
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.55(t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=5.2, 9.2 Hz, 2 H) 3.84 (dd, J=4.4, 4.8 Hz, 2 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 5.34(t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.68 (d, J=0.4 Hz, 1 H) 7.92 - 7.94 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.1。 實例63： N-環丙基-2-氟-5-(5-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image246
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.67 (m, 2 H) 0.84 - 0.91 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.18 - 3.39 (s, 1 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 2 H) 5.36 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.84 (m, 1H) 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=440.2。 實例64： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image248
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 2 H) 0.64 - 0.75 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.80 - 2.84 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.50 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.58 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 5.82 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.4Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=366.2。 實例65： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image250
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.50 - 0.59 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 4.83 (s, 1 H) 6.19 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.4Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=410.9。 實例66：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image252
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.65 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.73 (s, 1 H) 3.82 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 4.49 - 4.67 (m, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 4.94 (d, J=14.0, 6.8 Hz,, 1 H) 6.82 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=454.2。 實例67： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image254
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.50 - 0.58 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.75 - 2.82(m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 4.73 (s, 1 H) 6.15 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=426.9。 實例68： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image256
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.50 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.82 - 2.76 (m, 1 H) 3.48 (q, J=5.6 Hz, 2 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 4.78 (s, 1 H) 6.15 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=412.9。 實例69： N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image258
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.58 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.75 - 2.83 (m,1 H) 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 3.58 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.64 (m, 2 H) 4.82 (s, 1 H) 6.27 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=396.9。 實例70：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image260
向5-溴-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)菸鹼甲腈(74.0 mg, 0.289 mmol)及2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(150mg, 0.433 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(433 µL, 0.867 mmol)。利用N 2吹掃混合物，且接著添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(236 mg, 0.289 mmol)。於微波反應器中將反應混合物在110℃下加熱1小時，且接著過濾並藉由HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(65 mg, 57%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 4 H) 7.05 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=11.46 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.74 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=396.3。 實例71：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image262
步驟A：5-溴-2-((2-羥基乙基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image264
向5-溴-2-氯菸鹼甲腈(150 mg, 0.690 mmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加2-胺基乙-1-醇(42.1 mg, 0.690 mmol)及DIPEA (241 µL, 1.380 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，且接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。 步驟B：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
向5-溴-2-((2-羥基乙基)胺基)菸鹼甲腈(20.98 mg, 0.087 mmol)及2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(20 mg, 0.058 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3(87 µL, 0.173 mmol)。利用N 2吹掃混合物，且添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(47.2 mg, 0.058 mmol)。於微波反應器中將反應混合物在100℃下加熱1小時，且接著過濾並藉由SFC進行純化，得到標題化合物(5 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.69 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=1.74 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.74 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=382.2。
下文實例72至79如同實例70及71一樣製備。 實例72：( S)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image266
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.79 - 3.82 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 4.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=15.2 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=451.2。 實例73：5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image268
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.75 (br dd, J=13.25, 4.54 Hz, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=11.19, 9.63 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 5 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.28, 4.86 Hz, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.85 - 5.05 (m, 2 H) 7.05 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.57 - 8.61 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=452.3。 實例74：5-(5-氰基-6-(((3 R,4 R)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image270
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 1.92 - 2.05 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 5 H) 3.58 (td, J=11.74, 2.38 Hz, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=12.98, 2.06 Hz, 1 H) 4.43 - 4.49 (m, 1 H) 7.04 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=11.46 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.57 - 8.60 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=452.3。 實例75：( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image272
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 2.34 - 2.37 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.91 - 4.07 (m, 2 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 7.89 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.56 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=422.3。 實例76：( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image274
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 4.51 - 4.61 (m, 1 H) 7.05 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=11.65 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.74 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=408.3。 實例77：( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image276
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 2.15 (s, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.77 - 3.87 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 4.52 - 4.59 (m, 1 H) 6.69 (br s, 1 H) 7.24 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.4。 實例78：( S)-5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image278
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.97 - 2.22 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.75 (dd, J=9.17, 4.22 Hz, 1 H) 3.87 (td, J=8.18, 6.28 Hz, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 2 H) 4.74 (br dd, J=7.29, 6.01 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=408.3。 實例79：5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image280
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.80 - 3.96 (m, 6 H) 6.92 - 7.12 (m, 1 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.25 - 8.36 (m, 1 H) 8.60 (d, J=1.01 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=410.3。 實例80：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image282
向5-溴-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)菸鹼甲腈(110 mg, 0.430 mmol)及 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(137 mg, 0.430 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3水溶液(2 M, 537 µL, 1.074 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(35.1 mg, 0.043 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。利用EtOAc及鹽水處理反應混合物，且藉由急速層析(12 g SiO 2管柱，EtOAc/10%-70%庚烷)純化粗產物。獲得呈米色固體之標題化合物(51.7 mg, 32.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.68 (m, 2 H) 0.78 - 0.87 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H)；ESI-MS m/z=369.3。 實例81：5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image284
步驟A：5-溴-2-(乙基(2-羥基乙基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image286
向5-溴-2-氯菸鹼甲腈(410 mg, 1.88 mmol)及2-(乙基胺基)乙-1-醇(184 µL, 1.88 mmol)之混合物中添加於無水DMF (8 mL)中之 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(985 µL, 5.66 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時，且接著用EtOAc (20 mL)及水稀釋。用EtOAc (2 ×)萃取水層。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H] +=270.0-272.1。 步驟B：5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
向5-溴-2-(乙基(2-羥基乙基)胺基)菸鹼甲腈(300 mg, 1.11 mmol)、 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(354 mg, 1.11 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加Na 2CO 3水溶液(2 M, 1.4 mL, 2.78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(91 mg, 0.111 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。利用EtOAc及鹽水處理反應混合物，且藉由急速層析(24 g SiO 2管柱，EtOAc/10%-70%庚烷)純化粗產物，且接著藉由製備型HPLC (鹼模式)再純化。獲得呈灰白色固體之標題化合物(49.9 mg, 11.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H) 1.34 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.86 (s, 4 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 7.16 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z=383.3。 實例82：5-(5-氰基-6-嗎啉基吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image288
於40 mL小瓶中將5-溴-2-嗎啉基菸鹼甲腈(123 mg, 0.459 mmol)、 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(146 mg, 0.459 mmol)、Na 2CO 3水溶液(2 M, 0.573 mL, 1.147 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(37.5 mg, 0.046 mmol)合併於二噁烷(1.5 mL)中。將反應混合物在90℃下攪拌隔夜，且接著用EtOAc (10 mL)及鹽水(10 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由急速層析(12 g SiO 2管柱，EtOAc/10%-70%庚烷，經60分鐘)進行純化。將含有產物之流份合併並蒸發，得到呈白色固體之標題化合物(51 mg, 29%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.67 (m, 1 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H) 2.32 (s, 2 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 3.73 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 3 H) 5.50 (s, 1 H) 7.18 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=381.4。
下文實例83至106如同實例80至82一樣製備。 實例83：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image290
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.65 (br d, J=2.57 Hz, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 3.85 - 3.96 (m, 6 H) 7.16 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 8.30 (d, J=2.57 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=413.4。 實例84：5-(5-氰基-6-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image292
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.25 (s, 6 H) 2.28 - 2.34 (m, 3 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.88 - 3.93 (m, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.28 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.3。 實例85：( S)-5-(5-氰基-6-((2-羥基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image294
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.83 (d, J=5.32 Hz, 2 H) 1.23 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 4.14 - 4.24 (m, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例86：( S)-5-(5-氰基-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image296
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.31 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.27 - 2.36 (m, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=369.3。 實例87：5-(5-氰基-6-(3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image298
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.83 (td, J=7.34, 3.58 Hz, 1 H) 3.74 - 4.16 (m, 3 H) 3.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 4.37 - 4.43 (m, 1 H) 5.19 (br s, 1 H) 5.06 (br s, 1 H) 5.66 (d, J=3.21 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.41 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.29 (br d, J=3.85 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.48 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=399.3。 實例88：5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image300
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.92 - 4.06 (m, 2 H) 7.16 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.85 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=395.4。 實例89：5-(6-(雙(2-羥基乙基)胺基)-5-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image302
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 4 H) 3.97 - 4.04 (m, 4 H) 7.16 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=399.4。 實例90：5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image304
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.65 (dd, J=3.85, 2.20 Hz, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 3 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 7.51 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.21 - 8.26 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=381.3。 實例91：5-(5-氰基-6-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image306
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.57 - 0.73 (m, 2 H) 0.75 - 0.91 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.88 (tt, J=7.35, 3.79 Hz, 1 H) 3.36 - 3.39 (m, 1H) 3.50 (s, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.48 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=399.4。 實例92：5-(5-氰基-6-(2-(羥基甲基)嗎啉基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image308
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.83 (tq, J=7.42, 3.86 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=12.93, 10.09 Hz, 1 H) 3.08 - 3.24 (m, 1 H) 3.38 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (td, J=11.49, 2.52 Hz, 1 H) 4.04 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.31 (br d, J=13.02 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=5.64 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.29 (br d, J=3.94 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.38Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.3。 實例93：5-(5-氰基-6-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image310
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.64 - 0.72 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.83 (tq, J=7.46, 3.89 Hz, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 4 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 4.78 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 6.33 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=385.4。 實例94：( S)-5-(5-氰基-6-((3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image312
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 1.13 - 1.20 (m, 9 H) 2.28 (s, 3 H) 2.82 (td, J=7.34, 3.85 Hz, 1 H) 4.13 - 4.23 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.16 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=11.46 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=4.46 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.5。 實例95：5-(5-氰基-6-((2-羥基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image314
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.21 - 1.26 (m, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=369.3。 實例96：5-(5-氰基-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image316
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.65 (dd, J=3.85, 2.20 Hz, 2 H) 0.83 (dd, J=7.06, 1.74 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 4.71 - 4.76 (m, 2 H) 4.97 (s, 2 H) 5.13 - 5.22 (m, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=367.2。 實例97：5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image318
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.65 (dd, J=3.94, 2.29 Hz, 2 H) 0.83 (dd, J=7.06, 1.93 Hz, 2 H) 2.05 (br d, J=5.69 Hz, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 7.16 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=381.4。 實例98：5-(5-氰基-6-((3-羥基-2-甲氧基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image320
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 2.29 - 2.34 (m, 3 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.48 - 3.52 (m, 3 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=399.4。 實例99：5-(5-氰基-6-((3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image322
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 1 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.83 (tq, J=7.46, 3.89 Hz, 1 H) 3.64 (d, J=11.55 Hz, 2H) 3.89 (dd, J=11.60, 3.53 Hz, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 3 H) 5.24 (s, 2 H) 7.24 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.28 (br d, J=4.13 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.3。 實例100：5-(5-氰基-6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image324
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 1.15 (s, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.82 (td, J=7.38, 3.85 Hz, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 4 H) 4.76 (s, 1 H) 6.54 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.29 Hz, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例101：5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image326
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.79 - 2.86 (m, 1 H) 3.16 - 3.23 (m, 4 H) 3.25 (br d, J=1.47 Hz, 1 H) 3.46 - 3.79 (m, 3 H) 3.91 - 4.17 (m, 1 H) 3.95 - 4.17 (m, 1 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 4.85 - 4.90 (m, 1 H) 5.32 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=11.46 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 8.29 (br d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.48 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.4。 實例102：5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image328
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.82 (tq, J=7.42, 3.89 Hz, 1 H) 3.15 - 3.20 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 2 H) 4.75 (t, J=5.36 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=5.41 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1H) 7.25 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=355.3。 實例103：5-(5-氰基-6-(3-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image330
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.69 (m, 2 H) 0.83 (dd, J=6.88, 1.56 Hz, 2 H) 1.46 (s, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.31 (s, 4 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.4。 實例104：5-(5-氰基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image332
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.82 (tq, J=7.40, 3.93 Hz, 1 H) 3.97 - 4.07 (m, 2 H) 4.49 (dd, J=9.49, 6.83 Hz, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 5.77 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 7.38 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.28 (br d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.38 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=367.4。 實例105：5-(5-氰基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image334
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.68 (m, 2 H) 0.76 - 0.91 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.88 (tt, J=7.28, 3.68 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 5H) 3.72 (t, J=5.59 Hz, 2 H) 3.98 (t, J=5.55 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=11.65 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.34 Hz,1H) 7.88 (s, 1 H) 8.29 - 8.31 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例106：( R)-5-(5-氰基-6-((2-羥基丁基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image336
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.69 (m, 2 H) 0.78 - 0.87 (m, 2 H) 0.99 - 1.07 (m, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 8.20 - 8.27 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例107：2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image338
在N 2下向2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(0.2 g, 791 µmol)及2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(411 mg, 1.19 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加K 3PO 4(1.5 M, 1.58 mL)及cataCXium A Pd G3 (28.8 mg, 39.6 µmol)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時，且接著用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/50%至100%石油醚及MeOH/10% EtOAc)、之後製備型HPLC進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(4.32 mg, 1.21%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.83 - 3.88 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 5.34 - 5.37 (m, 1 H) 7.13 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.19 (s,1 H) 7.31(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.8 - 8.1 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.14 (d, J=15.2 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.2。
下文實例108至110如同實例107一樣製備。 實例108：( S)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image340
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.99 (s, 6 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 4.14 - 4.24 (m, 1 H) 6.09 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 11.40 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=424.1。 實例109：( R)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image342
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.16 (d, J=7.6 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.10 - 4.23 (m, 1 H) 4.82 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.41 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.2Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 11.42 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=451.2。 實例110：2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image344
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 5.00 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=15.2 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=465.2。 實例111：2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image346
在N 2下向2-((5-氯-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(200 mg, 791 µmol)及2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(328 mg, 950 µmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加XPhos (75.5mg, 158 µmol)、Pd 2(dba) 3(36.2 mg, 39.6 µmol)及K 3PO 4(504 mg, 2.37 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌10小時，且接著用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/50%至100%石油醚及MeOH/10% EtOAc)、之後製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(130.29 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 2.83 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 9.11 (d, J=14.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=436.2。
下文實例112至114如同實例111一樣製備。 實例112：( R)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image348
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.92 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.11 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=14.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=450.2。 實例113：( S)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image350
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 4.79 (s, 1 H) 5.40 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 12.36 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=450.2。 實例114：2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image352
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.99 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.10 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=14.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=464.1。 實例115： N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image354
步驟A：(1-((5-溴吡嗪-2-基)胺基)環丙基)甲醇
Figure 02_image356
向2,5-二溴吡嗪(1 g, 4.20 mmol)及(1-胺基環丙基)甲醇(439.48 mg, 5.04 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.63 g, 12.61 mmol, 2.20 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌12小時，且接著用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (EtOAc/50%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] +=244.1。 步驟B： N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image358
使(1-((5-溴吡嗪-2-基)胺基)環丙基)甲醇(0.28 g, 1.15 mmol)、 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(420.00 mg, 1.32 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(64.19 mg, 87.73 µmol)及Na 2CO 3(278.94 mg, 2.63 mmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌2小時，且接著用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc/100%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg, 20%)。ESI-MS m/z [M+H] +=357.1。 步驟C：5-(6-溴-5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image360
向 N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺(80 mg, 0.18 mmol，80%純度)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加NBS (47.94 mg, 0.27 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且接著用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc/100%石油醚)進行純化。獲得呈無色油狀物之標題化合物(16 mg, 14%)。ESI-MS m/z [M+H] +=435.0。 步驟D： N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
使2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2 H-1,2,3-三唑(15.37 mg, 73.51 µmol)、5-(6-溴-5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(16 mg, 36.76 µmol)、XPhos-Pd-G3 (3.11 mg, 3.68 µmol)及K 2CO 3(15.24 mg, 0.11 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌12小時，且接著在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc/100%石油醚)、之後製備型HPLC純化所得殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(3.3 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.63 - 0.67 (m, 2 H) 0.80 - 0.85 (m, 2 H) 0.90 - 0.95 (m, 2 H) 0.96 - 1.01 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 4.30 (s, 3 H) 7.17 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.1。 實例116：5-(6-溴-5-((2-羥基乙基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image362
向 N-環丙基-2-氟-5-(5-((2-羥基乙基)胺基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺(50 mg, 0.151 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(26.9 mg, 0.151 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。一些起始材料留下，故添加更多之1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.5 eq)。將混合物攪拌4小時且接著用EtOAc (10 mL)稀釋，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(4 g二氧化矽管柱，EtOAc/10%至100%庚烷，經60分鐘)純化粗製殘餘物。將含有產物之流份合併並濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(32 mg, 52%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.88 (dt, J=7.31, 3.54 Hz, 1 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.3。 實例117： N-環丙基-2-氟-5-(5-((2-羥基乙基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image364
在室溫下向5-(6-溴-5-((2-羥基乙基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(85 mg, 0.208 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(43.2 mg, 0.208 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)及水(0.3 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(57.4 mg, 0.415 mmol)及Xphos-Pd-G3 (8.79 mg, 10.38 µmol)。利用N 2吹掃懸浮液，且在微波反應器中加熱至100℃持續2小時。用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。使有機相經Na 2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由SFC純化粗製殘餘物。將含有產物之流份合併並濃縮，得到標題化合物(4.4 mg, 5.2%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 7.10 - 7.23 (m, 1 H) 7.73 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.4。 實例118：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image366
在室溫下向( S)-5-(6-溴-5-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺(100 mg, 0.236 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(49.2 mg, 0.236 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(65.3 mg, 0.472 mmol)及Xphos-Pd-G3 (10.00 mg, 0.012 mmol)。利用N 2吹掃懸浮液且加熱至100℃持續2小時。接著用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。使有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SFC純化粗製殘餘物。將含有產物之流份合併並濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(28 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.54 - 0.70 (m, 2 H) 0.77 - 0.96 (m, 2 H) 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.88 (tt, J=7.31, 3.78 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.17 - 4.42 (m, 1 H) 7.14 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.93 - 8.09 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.4。
下文實例119至121如同實例115至118一樣製備。 實例119：6-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image368
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.53 (m, 2 H) 0.54 - 0.55 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 2.57(s, 3 H) 2.81 - 2.82 (m, 1 H) 2.95(d, J=8.0 Hz, 6 H) 3.47 (s, 3 H) 5.04(s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.29 - 8.31 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=430.2。 實例120：( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image370
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.64 - 0.66 (m, 2 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.95 - 2.97 (m, 1 H) 3.74 (dd, J=10.8, 6.8 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=10.8, 3.2 Hz, 1 H) 4.30 (s, 3 H) 4.36 - 4.44 (m, 1 H) 6.83 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=426.1。 實例121：( R)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image372
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.64 - 0.68 (m, 2 H) 0.88 - 0.92 (m, 2 H) 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.94 - 2.99 (m, 1 H) 3.73 (dd, J=6.4, 10.4 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=3.2, 10.8 Hz, 1 H) 4.31 (s, 3 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 6.83 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=426.1。 實例122： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image374
步驟A： N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯-3-(噁唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image376
使3-溴- N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯吡啶-2-胺(0.5 g, 1.27 mmol)、2-(三丁基錫烷基)噁唑(909.31 mg, 2.54 mmol)及Pd(PPh 3) 4(73.36 mg, 63.48 µmol)於甲苯(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時，且接著在減壓下濃縮並藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/0%至5%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.4 g, 82%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.48 (s, 6 H) 3.75 (s, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.01 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H)。 步驟B：2-((5-氯-3-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image378
在0℃下向 N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯-3-(噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.4 g, 1.05 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M, 1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時，且接著在減壓下濃縮。利用飽和NaHCO 3將濃縮物調整至pH 8且用EtOAc萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.3 g，粗製物)。 步驟C： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
使2-((5-氯-3-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(0.1 g, 373.54 µmol)、 N-環丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(112.50 mg, 373.54 µmol)、Pd 2(dba) 3(34.21 mg, 37.35 µmol)、PCy 3(10.48 mg, 37.35 µmol, 12.11 µL)及K 3PO 4(237.87 mg, 1.12 mmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在70℃下在N 2下攪拌12小時，且接著用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(17.96 mg, 11.46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.64 (s, 2 H) 0.87 (s, 2 H) 1.51 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.91 - 2.92 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.2。 實例123： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image380
步驟A： N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯-3-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image382
使3-溴- N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯吡啶-2-胺(0.8 g, 2.03 mmol)、噁唑(420.87 mg, 6.09 mmol, 389.70 µL)、Pd(OAc) 2(9.12 mg, 40.63 µmol)、dppf (45.05 mg, 81.26 µmol)及K 2CO 3(561.50 mg, 4.06 mmol)於甲苯(8 mL)中之混合物脫氣且在15℃下用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌12小時，且接著用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/2%至20%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.07 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.46 (s, 6 H) 3.61 (s, 2 H) 5.55 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.07 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。 步驟B：2-((5-氯-3-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image384
在0℃下向 N-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氯-3-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺(70.00 mg, 183.26 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M, 45.81 µL)。將混合物在15℃下攪拌1小時，且接著過濾並在真空下濃縮。用H 2O (20 mL)稀釋濃縮物且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.06 g，粗製物)。 步驟C： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
使2-((5-氯-3-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(0.06 g, 224.12 µmol)、 N-環丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(74.25 mg, 246.53 µmol)、Pd 2(dba) 3(20.52 mg, 22.41 µmol)、K 3PO 4(95.15 mg, 448.24 µmol)及PCy 3(6.29 mg, 22.41 µmol, 7.27 µL)於H 2O (0.2 mL)及THF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在90℃下在N 2下攪拌13小時，且接著用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(3.25 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.55 (s, 2 H) 0.79 - 0.81 (m, 2 H) 1.37 (s, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.84 (s, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=407.4。
下文實例124至176如同實例122及123一樣製備。 實例124： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image386
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.77 - 0.85 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 7.01 - 7.06 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=370.4。 實例125： N-環丙基-3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image388
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 3.76 - 3.80 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=342.4。 實例126： N-環丙基-3-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image390
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H) 1.29 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.65 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.54 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.67 (s, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=356.4。 實例127：3-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image392
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.75 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 2.25 (s, 5 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 3.61 (s, 2 H) 4.04 - 4.35 (m, 4 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.5。 實例128： N-環丙基-3-(5-乙氧基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image394
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.69 (m, 2 H) 0.73 - 0.82 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 4.09 - 4.14 (m, 2 H) 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.64 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=384.3。 實例129： N-環丙基-3-(5-(環丙基甲氧基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image396
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.36 - 0.40 (m, 2 H) 0.59 - 0.69 (m, 4 H) 0.75 - 0.82 (m, 2 H) 1.26 - 1.35 (m, 1 H) 1.41 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.81 - 2.86 (m, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 3.90 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=410.4。 實例130： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image398
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.82 (m, 2 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 2.34 (s, 3 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 4.59 - 4.69 (m, 1 H) 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=398.4。 實例131： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image400
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H) 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.87(m, 1 H) 3.47 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 5.43 (s, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=420.3。 實例132： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image402
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2 H) 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 3.46 (s, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 5.45 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.80 - 8.10 (m, 3 H) 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 13.14 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=406.2。 實例133： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image404
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.87 - 0.91 (m, 2 H) 1.35 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.90 - 2.94 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=420.3 實例134： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-苯基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image406
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.90 - 2.93 (m, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 - 7.44 (m, 3 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=416.3。 實例135： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image408
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.63 (m, 2 H) 0.84 - 0.89 (m, 2 H) 1.42 (s, 6 H) 2.13 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 3.69 (s , 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.0 Hz, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=354.3。 實例136： N-環丙基-3-(5-乙基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image410
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.46 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 7.28 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=368.3。  實例137： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-丙基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image412
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 1.03 (t, J=5.4 Hz, 3 H) 1.42 (s, 6 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.93 - 2.89 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.38 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=382.1。 實例138：3-(5-環己基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image414
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.88 (m, 2 H) 1.27 - 1.29 (m, 2 H) 1.32 - 1.38 (m, 3 H) 1.42 (s, 6 H) 1.82 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=11.2 Hz, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.90 - 2.94 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=422.3。 實例139： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image416
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.56 (m, 2 H) 0.65 - 0.69 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 1.74 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.91 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.81 - 2.88 (m, 2 H) 2.93 - 2.99 (m, 2 H) 3.27 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 3.53 (s, 2 H) 5.26 (s, 1 H) 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.42 - 8.47 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.4。 實例140： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(甲基胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image418
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 1.42 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.84(s, 3 H) 2.89 - 2.94 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.63 - 7.65 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=369.2。 實例141： N-環丙基-3-(5-(二甲基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image420
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.65 (s, 6 H) 2.88 - 2.94 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 5.46 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 1 H) 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例142： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image422
獲得呈HCL鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.56 (s, 2 H) 0.67 - 0.71 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.92 (s, 4 H) 2.33 (s, 3 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.17 (s, 4 H) 3.62 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.77 - 7.79 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.3。 實例143： N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-4'-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image424
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 (d, J=2.0 Hz ,2 H) 0.87 (d, J=5.6 Hz ,2 H) 1.28 (d, J=19.6 Hz ,6 H) 2.46 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 2.92 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 4.09 (s, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 7.28 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.61 - 7.63 (m, 2 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=431.2。 實例144： N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image426
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.88 (m, 2 H) 1.33 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 2.92 (m, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 4.57 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=6.0 Hz, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=417.1。 實例145： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image428
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.89 (m, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=1.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.3。 實例146： N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image430
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.57 (m, 2 H) 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.43 (s, 2 H) 5.17 (s, 1 H) 5.35 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=2.0, 3.6 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=6.0 Hz, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=417.3。 實例147： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image432
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.77 - 0.80 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 1.56 - 1.61 (m, 2 H) 1.75 (s, 4 H) 2.33 (s, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 5 H) 3.66 (s, 2 H) 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.3。 實例148： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image434
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 5 H) 3.68 (s, 2 H) 3.86 (s, 4 H) 5.53 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.2。 實例150： N-環丙基-3-(2'-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image436
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.67 (m, 2 H) 0.82 - 0.94 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 7.26 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.63 - 8.64 (m, 1 H) 9.57 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=417.3。 實例151：N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image438
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.56 (m, 2 H) 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 1.39 - 1.43 (m, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.86 (m, 1 H) 3.47 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.28 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.69 - 7.70 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.37 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=434.2。 實例152： N-環丙基-3-(5-(乙基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image440
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.33 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.89 - 2.92 (m, 1 H) 3.09 - 3.14 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.78 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.3。 實例153： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image442
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.36 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.61 - 7.63 (m, 1 H) 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例154： N-環丙基-3-(1-乙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image444
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.56 (m, 2 H) 0.66 - 0.70 (m, 2 H) 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.83 - 2.85 (m, 1 H) 3.33 - 3.35 (m, 3 H) 3.56 - 3.80 (m, 2 H) 3.81 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=352.1。 實例155： N-環丙基-4-甲基-3-(1-丙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺
Figure 02_image446
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.76 (s, 2 H) 0.88 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.58 (d, J=2.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=366.2。 實例156： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image448
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.53 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 5.44 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.68 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.01(s, 1 H) 8.39 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=422.2。 實例157： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image450
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.63 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.37 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.93 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.32 (d , J=8.4 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例158： N-環丙基-4-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺
Figure 02_image452
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.63 - 0.65 (m, 2 H) 0.76 - 0.86 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 3.99 - 4.00 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=338.3。 實例159： N-環丙基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image454
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.56 (s, 2 H) 0.68 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.47 (s, 2 H) 3.61 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.33 - 8.47 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=382.3。 實例160： N-環丙基-3-(1-(2-羥基乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image456
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.73 (m, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 2.84 (qt, J=3.8, 7.4 Hz, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H), 3.66 (s, 4 H) 3.76 - 3.93 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=368.2。 實例161： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image458
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 1.50 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.32 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.46 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例162： N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-咪唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image460
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.86 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.90 - 2.92 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] +=434.3。 實例163： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image462
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.92 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.88 - 2.92 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=420.4。 實例164： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image464
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.66 - 0.68 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.87 - 2.80 (m, 1 H) 3.61 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.69 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.76 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.91 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=420.3。 實例165： N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image466
獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.32 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.63 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=434.3。 實例166： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image468
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.84 - 0.91 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 4.70 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=474.4。 實例167： N-環丙基-3-(5-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image470
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.60 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.88 (m, 2 H) 1.07 - 1.12 (m, 2 H) 1.22 - 1.25 (m, 2 H) 1.37 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 3 H) 4.96 (s, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.6 Hz, 3 H) 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=446.4。 實例168： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image472
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.49 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.66 - 7.60 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例169： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image474
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.62 (m, 2 H) 0.75 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 1.47 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46(m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=420.2。 實例170： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image476
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.60 (m, 2 H) 0.79 - 0.82 (m, 2 H) 1.50 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=406.2。 實例171： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image478
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 - 0.66 (m, 2 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.89 - 2.92 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=406.2。 實例172： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image480
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 5.01 (s, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.4。 實例173： N-環丙基-3-(5-(1,5-二甲基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image482
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.90 (m, 2 H) 1.26 (s, 1 H) 1.41 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 - 2.94 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.69 (s, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 6.94 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=434.3。 實例174： N-環丙基-3-(5-(1,4-二甲基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image484
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.42 (s, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.69 (s, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.62 - 7.64 (m, 2 H) 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=434.3。 實例175： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image486
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.57 (m, 2 H) 0.67 - 0.69 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 5.34 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1 H) ESI-MS m/z [M+H] +=384.1。 實例176： N-環丙基-4-甲基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺
Figure 02_image488
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 3.90 - 3.97 (m, 2 H) 4.45 (q, J=9.2 Hz, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=406.1。 實例177：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image490
步驟A：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image492
向3-溴- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(100 mg, 355.74 µmol)及乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(173.02 mg, 426.89 µmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(113.11 mg, 1.07 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(26.03 mg, 35.57 µmol)。將反應混合物在90℃下在N 2下攪拌3小時，且接著傾倒至水(20 mL)中。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (EtOAc/50%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(154 mg, 90.3%)。ESI-MS m/z [M+H] +=480.3。 步驟B：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
向乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(75 mg, 156.40 µmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(64.85 mg, 469.21 µmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時且接著利用HCl (1 M)調整至pH 7，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(22 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.10 (s, 6 H) 3.67 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 7.08 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=438.2。 實例178：5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image494
步驟A：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image496
將5-溴-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(110 mg, 367.78 µmol)、乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(163.96 mg, 404.55 µmol)、K 2CO 3(101.66 mg, 735.55 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(13.46 mg, 18.39 µmol)於二噁烷(2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌5小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/5%至30%石油醚)進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(110 mg, 60.1%)。ESI-MS m/z [M+H] +=498.2。 步驟B：5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
將乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(110 mg, 221.10 µmol)及K 2CO 3(61.11 mg, 442.20 µmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌2小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(21.21 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.98 (s, 6 H) 3.46 (s, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 6.07 (s, 1H) 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.40 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=456.2。  實例179：( S)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image498
步驟A：( S)-5-溴-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 02_image500
將5-溴-2-氟-吡啶-3-甲酸(1.4 g, 6.36 mmol)、DIPEA (3.33 mL, 19.09 mmol)及( S)-2-胺基丙-1-醇(955.96 mg, 12.73 mmol)於DMSO (8 mL)中之混合物在180℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物與20%石油醚/EtOAc一起研磨，得到呈白色固體之標題化合物(1.6 g, 91%)。ESI-MS m/z [M+H] +=275.0。 步驟B：( S)-5-溴-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image502
向( S)-5-溴-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)菸鹼酸(1.58 g, 5.74 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加EDCI (1.65 g, 8.62 mmol)、HOBt (1.16 g, 8.62 mmol)及DIPEA (6.00 mL 34.46 mmol)。添加 N-甲基甲胺(936.68 mg, 11.49 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌12小時且接著用EtOAc稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/50%至100%石油醚)進行純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(686 mg, 39.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.23 - 1.25 (m, 3 H) 3.08 (s, 6 H) 3.60 (dd, J=6.8, 10.4 Hz, 1 H) 3.60 (dd, J=3.2, 10.8 Hz, 1 H) 4.15 - 4.18 (m, 1 H) 5.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=302.1。 步驟C：( S)-乙酸2-((5-溴-3-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯
Figure 02_image504
在20℃下向( S)-5-溴-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺(500 mg, 1.65 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加Ac 2O (309.96 µL, 3.31 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時且接著用EtOAc稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(530 mg, 93.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.07 (s, 6 H) 4.14 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 2 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.4Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=344.1。 步驟D：( S)-乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯
Figure 02_image506
向( S)-乙酸2-((5-溴-3-(二甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯(530 mg, 1.54 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(430.11 mg, 1.69 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(56.33 mg, 76.99 µmol)及KOAc (377.79 mg, 3.85 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮並藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/3%至10%石油醚)進行純化。獲得呈褐色油狀物之標題化合物(750 mg，粗製物)。ESI-MS m/z [M+H] +=392.1。 步驟E：( S)-乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯
Figure 02_image508
將5-溴-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(129.00 mg, 431.29 µmol)、( S)-乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯(270 mg, 690.06 µmol)、K 2CO 3(119.21 mg, 862.58 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(15.78 mg, 21.56 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在90℃下攪拌5小時。接著過濾反應混合物，且將濾液傾倒至H 2O中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/10%至60%石油醚)進行純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(150 mg, 71.9%)。ESI-MS m/z [M+H] +=484.3。 步驟F：( S)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
向( S)-乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)丙基酯(150 mg, 310.24 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(85.76 mg, 620.49 µmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(9.01 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.21 - 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.04 (s, 6 H) 3.55 (dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=2.8, 10.8 Hz, 1 H) 4.12 - 4.21 (m, 1 H) 6.06 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=14.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=442.1。 實例180：5-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image510
步驟A：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 02_image512
在N 2下向 N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(401.43 mg, 1.26 mmol)、5-溴-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸(400 mg, 1.38 mmol)及K 2CO 3(347.65 mg, 2.52 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(46.01 mg, 62.89 µmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，且接著傾倒至水中並用EtOAc萃取。利用1 N HCl水溶液將水層調整至pH=3且用EtOAc萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(420 mg, 75.4%)。ESI-MS m/z [M+H] +=402.3。 步驟B：5-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺
向5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 225.64 µmol)、HATU (128.69 mg, 338.46 µmol)及DIPEA (87.49 mg, 676.93 µmol, 117.91 µL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(32.21 mg, 564.11 µmol, 38.07 µL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且接著用EtOAc稀釋並用NaCl水溶液洗滌。使合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (MeOH/5% EtOAc)、之後製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(33.39 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62-0.64 (m, 2 H) 0.80-0.84 (m, 2 H) 1.42 (s, 6 H) 2.31-2.39 (m, 5 H) 2.84-2.88 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 4.20-4.39 (m, 4 H) 7.15 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.3。 實例181：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image514
步驟A：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image516
使3-溴- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(80 mg, 269.21 µmol)、乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(174.57 mg, 430.73 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(19.70 mg, 26.92 µmol)及K 2CO 3(93.01 mg, 673.01 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將反應混合物在90℃下在N 2下攪拌8小時，且接著用水(20 mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀物之標題化合物 (100 mg，粗製物)。ESI-MS m/z [M+H] +=496.3。 步驟B：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
向乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(100 mg, 201.78 µmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(27.89 mg, 201.78 µmol)。將反應混合物在50℃下攪拌15分鐘，且接著過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物。收集含有產物之流份，濃縮並凍乾，得到呈黃色固體之標題化合物(18.88 mg, 20.12%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) ppm 1.39 (s, 6 H) 2.28 - 2.44 (m, 3 H) 3.00 (s, 6 H) 3.47 (s, 2 H) 5.13 - 5.28 (m, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.98 - 7.82 (m, 3 H) 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 11.50 (s, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] +=454.2。 實例182：5-(4-氟-5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image518
步驟A：乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯
Figure 02_image520
使5-溴-2-氟- N-(異噻唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(160 mg, 507.68 µmol)、乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(246.91 mg, 609.21 µmol)、Na 2CO 3(107.62 mg, 1.02 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(37.15 mg, 50.77 µmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣且用N 2(3 ×)吹掃。將混合物在90℃下在N 2下攪拌6小時，且接著在減壓下濃縮並藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc/20%至50%石油醚)進行純化。獲得呈白色油狀物之標題化合物(190 mg, 72.9%)。ESI-MS m/z [M+H] +=514.1。 步驟B：5-(4-氟-5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
向乙酸2-((3-(二甲基胺甲醯基)-5-(4-氟-5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基丙基酯(190 mg, 369.95 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(51.13 mg, 369.95 µmol)。將混合物在50℃下攪拌15分鐘，且接著藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(66 mg, 38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.99 (s, 6 H) 3.46 (s, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 7.32 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 11.46 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=472.2。
下文實例183至247如同實例177至182一樣製備。 實例183：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image522
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.4。 實例184：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image524
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 7.38 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.87 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.5。 實例185：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image526
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.66 (br d, J=2.57 Hz, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 - 7.90 (m, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=479.5。 實例186：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image528
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.50 - 0.56 (m, 2 H) 0.66 - 0.76 (m, 4 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.76 (s, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.10 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=395.5。 實例187：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-乙基-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image530
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.17 - 1.25 (m, 3 H) 1.44 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.10 - 8.15 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.5。 實例188：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-羥基乙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image532
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.70 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 (s, 2 H) 3.62 - 3.78 (m, 4 H) 7.39 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=427.4。 實例189：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image534
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.75 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 4.54 - 4.61 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 4.93 - 5.02 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=439.5。 實例190：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image536
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.30 (d, J=6.79 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.83 - 2.88 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.65 (t, J=5.14 Hz, 2 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=383.4。 實例191：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-羥基丙-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image538
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.19 - 1.26 (m, 3 H) 1.44 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.59 (d, J=5.69 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.13 - 4.23 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.5。 實例192： N-環丙基-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image540
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.58 - 0.69 (m, 4 H) 0.81 (s, 4 H) 1.45 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 7.38 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.5。 實例193：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image542
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.70 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 - 2.34 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 3.82 (br d, J=6.05 Hz, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.10 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.5。 實例194：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image544
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.77 - 0.87 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.37 (s, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.96 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.02 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=466.5。 實例195：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image546
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 2.91 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=480.5。 實例196：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image548
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.11 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 8.45 - 8.55 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.5。 實例197：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-異丙基菸鹼醯胺
Figure 02_image550
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 1.44 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.87 (s, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.5。 實例198：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)菸鹼醯胺
Figure 02_image552
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.78 - 0.88 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 7.39 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.89 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=1.10 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=466.5。 實例199：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基環丙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image554
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.69 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 0.92 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.45 (s, 6 H) 2.31 - 2.40 (m, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.5。 實例200：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image556
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.74 (m, 2 H) 1.33 (s, 6 H) 1.74 - 1.93 (m, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.47 - 7.64 (m, 3 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=452.5。 實例201： N-(1-氰基丙基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image558
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.70 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.46 (s, 6 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 4.87 - 4.92 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=450.5。 實例202：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(氧雜環丁-3-基甲基)菸鹼醯胺
Figure 02_image560
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.69 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=6.42 Hz, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 4.77 - 4.81 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=1.28 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.5。 實例203：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image562
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.74 (m, 2 H) 1.31 (d, J=13.39 Hz, 12 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.44 - 3.50 (m, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.58 (s, 3 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.32 - 8.41 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=469.5。 實例204：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image564
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.63 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 1.85 - 1.91 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.53 (s, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.96 - 4.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=467.6。 實例205： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image566
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.50 - 0.56 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=6.05 Hz, 2 H) 1.33 (s, 6 H) 2.22 - 2.27 (m, 3 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.58 (s, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 4 H) 7.27 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.4。 實例206：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲基環丙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image568
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.54 - 0.61 (m, 1 H) 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.76 - 0.86 (m, 3 H) 0.94 - 1.03 (m, 1 H) 1.14 (d, J=6.05 Hz, 3 H) 1.45 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.46 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.5。 實例207：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-(1,1-二氟丙-2-基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image570
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=5.69 Hz, 2 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.45 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 4.38 - 4.52 (m, 1 H) 5.76 - 6.07 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=461.3。 實例208： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image572
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.50 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.74 (m, 2 H) 1.06 (br d, J=6.05 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.16 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=467.5。 實例209：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-乙基-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image574
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 1.06 - 1.16 (m, 3 H) 1.32 (s, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 5.43 - 5.50 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.5。 實例210： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image576
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.53 (dd, J=3.21, 1.74 Hz, 2 H) 0.69 (s, 2 H) 1.33 (s, 6 H) 2.24 (d, J=6.97 Hz, 6 H) 2.40 (br s, 4 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 3.57 (s, 6 H) 5.57 - 5.63 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=466.5。 實例211： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image578
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.69 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 1.50 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.71 - 3.76 (m, 2 H) 4.05 - 4.25 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 8.11 - 8.15 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.5。 實例212： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image580
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.37 (br dd, J=1.74, 1.01 Hz, 1 H) 4.65 - 4.78 (m, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 1 H；ESI-MS m/z [M+H] +=437.5。 實例213：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image582
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.50 - 0.57 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 4.72 - 4.72 (m, 2 H) 5.03 - 5.12 (m, 2 H) 5.74 - 5.81 (m, 1 H) 7.27 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=453.6。 實例214： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image584
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.48 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.75 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 3.61 (s, 2 H) 3.86 - 4.01 (m, 2 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.02 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=439.5。 實例215： N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基氮丙啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image586
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.49 - 0.57 (m, 3 H) 0.65 - 0.74 (m, 3 H) 1.17 - 1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.27 (m, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.72 - 2.78 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 9.09 - 9.13 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.5。 實例216：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image588
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 (m, 2 H) 0.78 - 0.91 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.52 - 3.69 (m, 4 H) 3.70 (s, 2 H) 6.00 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (m, 2 H) 7.67 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=455.2。 實例217：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image590
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 (m, 2 H) 0.78 - 0.91 (m, 2 H) 1.40 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.52 - 3.69 (m, 4 H) 3.70 (s, 2 H) 6.00 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (m, 2 H) 7.67 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=455.2。 實例218：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((2-羥基乙基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image592
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H) 0.66 - 0.72 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 2.80 - 2.85 (m, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.62 (m, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=5.2 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=369.3。 實例219：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(噁唑-2-基甲基)菸鹼醯胺
Figure 02_image594
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.68 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 1.28 - 1.33 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=3.6, 7.4 Hz, 1 H) 3.54 (s, 2 H) 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=464.2。 實例220：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環戊基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image596
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.58 (m, 2 H) 0.66 - 0.71 (m, 2 H) 1.60 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 1.67 - 1.84 (m, 4 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.74 (d, J=4.0 Hz, 3 H) 2.85 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 3.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.72 (d, J=7.6Hz, 2 H) 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例221：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((3-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image598
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.75 (m, 2 H) 2.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.75 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 2.73 - 2.77 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 3.68 - 3.90 (m, 6 H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.63 - 7.83 (m, 2 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.32 - 8.48 (m, 1 H) 8.56 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=425.2。 實例222：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丁-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image600
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.54 - 0.56 (m, 2 H) 0.67 - 0.68 (m, 2 H) 6.05 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 1.49 - 1.52 (m, 1 H) 1.67 - 1.69 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.82 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (s, 6 H) 3.41 (dd, J=10.8, 5.2 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 6.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 2 H) 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=3.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=411.2。 實例223：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image602
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 2 H) 0.63 - 0.75 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 3.49 (s, 4 H) 4.24 (s, 2 H) 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 9.65 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=328.1。 實例224：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image604
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.50 - 0.55 (m, 2 H) 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 1.36 (s, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.81 (m, 1 H) 2.97 (s, 6 H) 3.44 (s, 2 H) 5.16 (s, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.21 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=3.9 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=429.3。 實例225：( R)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image606
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.43 - 0.60 (m, 2 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H) 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.86 - 2.81 (m, 1 H) 2.97 (s, 6 H) 3.46 - 3.40 (m, 1 H) 3.47 - 3.49 (m, 1 H) 4.15 - 4.18 (m, 1 H) 6.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.71 - 7.68 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.3。 實例226：( S)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image608
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.55 - 0.58 (m, 2 H) 0.67 - 0.69 (m, 2 H) 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 2.98 (s, 6 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 4.09 - 4.30 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 2 H) 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=397.3。 實例227：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基-5-(2-甲基-5-(苯基胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺
Figure 02_image610
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm δ 1.39 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.74 (d, J=4.0 Hz, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 7.10 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 10.18 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=433.2。 實例228：5-(5-((1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image612
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 3.07 (s, 6 H) 3.67 (s, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.2。 實例229：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丁基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image614
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.49 - 0.59 (m, 2 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.39 ( d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.1。 實例230：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-(噁唑-2-基)乙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image616
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.59 - 0.71 (m, 2 H) 0.85 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 1.37 (d, J=17.2 Hz, 6 H) 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 2.90 (m, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 5.43 - 5.36 (m, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=478.2。 實例231：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image618
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.64 (m, 2 H) 0.83 - 0.85 (m, 4 H) 0.99 - 1.02 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.87 - 2.92 (m, 1 H) 3.06 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) 6.44 - 6.46 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=409.3。 實例232：2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基-5-(2-甲基-5-(噻唑-4-基胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺
Figure 02_image620
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.43 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 3.10 (s, 6 H) 3.68 (s, 2 H) 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=454.1。 實例233： N-(2-胺基乙基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image622
獲得呈HCL鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.66 (d, J=5.6 Hz, 4 H) 1.45 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.86 - 2.89 (m, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 3 H) 3.59 (s, 2 H) 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=1.6, 6.0 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.12 (s, 3 H) 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.65 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=426.2。 實例234：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺
Figure 02_image624
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 2.22 (s, 6 H) 2.32(s, 3 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.80- 2.89 (m, 1 H) 3.34 - 3.36 (m, 2 H) 3.56 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 5.13 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=454.3。 實例235：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-(甲基胺基)乙基)菸鹼醯胺
Figure 02_image626
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.67 - 0.68 (m, 4 H) 1.15 (s, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 2.56 (t, J=5.2 Hz, 3 H) 2.87 - 2.89 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.75 -7.77 (m, 1 H) 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.67 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.00 (s, 2 H) 9.39 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=440.4。 實例236：2-((1-環丙基-2-羥基乙基)胺基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image628
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.42 - 0.43 (m, 2 H) 0.60 - 0.64 (m, 4 H) 0.84 - 0.87 (m, 2 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H) 2.31 (m, 3 H) 2.87 - 2.91 (m, 1 H) 3.11 (s, 6 H) 3.27 (s, 1 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=423.2。 實例237：3-(5-乙醯胺基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image630
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.54 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.69 (m, 2 H) 1.37 (s, 6 H) 2.07 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 3.56 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 5.45 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=4.00 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] += 397.2。 實例238：( S)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image632
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.47 - 0.58 (m, 2 H) 0.63 - 0.72 (m, 2 H) 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 (s, 6 H) 3.33 - 3.53 (m, 2 H) 4.16 (dt, J=12.4, 6.4 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.07 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=415.2。 實例239：( S)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基-5-(2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺
Figure 02_image634
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.14 (s, 6 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.87 (s, 4 H) 4.27 - 4.39 (m, 1 H) 6.93 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.3。 實例240：5-(4-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image636
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.37 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.98 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.16 (s, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.27 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.68 (s,1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=469.2。 實例241：5-(5-((1 H-咪唑-4-基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image638
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.10 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.32 -7.41 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=437.2。 實例242：5-(4-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image640
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.11 (s, 6 H) 3.65 (dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=2.8, 10.8 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.23 (s, 1 H) 6.13 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=14.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=455.2。 實例243：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image642
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.83 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 2.84 - 2.88 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 4.80 - 4.86 (m, 4 H) 5.15 - 5.19 (m, 1 H) 7.15 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=471.3。 實例244：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image644
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.62 - 0.64 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.41 (s, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.82 - 2.88 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.65 (s, 6 H) 7.13 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=473.3。 實例245：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image646
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.61 - 0.65 (m, 2 H) 0.79 - 0.83 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.84 - 2.88 (m, 1 H) 3.02 (d, J=12.0 Hz, 6 H) 3.11 (s, 3 H) 3.68 - 3.81 (m, 4 H) 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 8.12 (d, J=4.0 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=415.2。 實例246：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)(甲基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image648
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.56 - 0.87 (m, 8 H) 2.29 (s, 3 H) 2.79 (s, 4 H) 2.94 (d, J=10.4 Hz, 6 H) 3.69 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 5.20 (s, 1 H) 7.23 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=3.6 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=441.2。 實例247：5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-(氟甲基)苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image650
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 0.61 - 0.68 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.39 (s, 6 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 3.09 (s, 6 H) 3.66 (s, 2 H) 5.20 - 5.39 (m, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=429.3。 實例248：2-氯- N-環丙基-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image652
步驟A：2-((5-溴-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 02_image654
在N 2下向2-((5-溴-3-碘吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(500 mg, 1.46 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑(303.34 mg, 1.46 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(402.98 mg, 2.92 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(106.68 mg, 145.79 µmol)。將混合物在90℃下攪拌6小時，且接著用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO 2，MeOH/ 0%至5% DCM)進行純化。獲得呈褐色油狀物之標題化合物(200 mg, 42.9%)。ESI-MS m/z [M+H] +=298.9。 步驟B：2-氯- N-環丙基-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺
在N 2下向2-((5-溴-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(30 mg, 93.89 µmol)及2-氯- N-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醯胺(31.51 mg, 93.89 µmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(25.95 mg, 187.78 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(6.87 mg, 9.39 µmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時，且接著用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC進行純化。獲得呈白色固體之標題化合物(9.25 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.50 - 0.51 (m, 2 H) 0.64 - 0.69 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.77 - 2.80 (m, 1H) 5.76 (q, J=5.6 Hz, 2 H) 3.58 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 5.76 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.86 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H] +=426.1。
下表1列示實例中所闡述化合物之RIPK2抑制數據，其中較大之pIC 50值代表較高之功效。該等化合物係根據上文標題為生物活性之章節中所闡述之分析來測試。 表1：實例化合物之RIPK2抑制(pIC 50)
實例編號 pIC 50 實例編號 pIC 50 實例編號 pIC 50 實例編號 pIC 50 實例編號 pIC 50
1 -- 28 8.2 55 8.6 82 8.4 109 8.6
2 8.1 29 8.0 56 8.2 83 8.6 110 8.3
3 -- 30 8.6 57 8.3 84 7.8 111 8.6
4 -- 31 8.6 58 8.4 85 8.0 112 8.6
5 8.0 32 7.1 59 8.0 86 8.4 113 7.5
6 8.0 33 8.6 60 8.3 87 8.6 114 7.5
7 8.2 34 8.6 61 7.6 88 8.6 115 8.1
8 8.6 35 8.6 62 8.6 89 8.6 116 6.6
9 7.6 36 8.0 63 7.4 90 8.6 117 7.9
10 8.1 37 8.1 64 8.6 91 7.7 118 7.5
11 8.6 38 7.8 65 8.6 92 8.0 119 7.8
12 8.5 39 8.6 66 7.3 93 8.0 120 8.5
13 8.0 40 8.0 67 8.6 94 7.7 121 8.5
14 8.6 41 8.2 68 8.6 95 8.3 122 7.2
15 7.7 42 8.3 69 8.6 96 8.3 123 8.6
16 8.4 43 8.6 70 8.3 97 8.6 124 6.9
17 7.5 44 8.6 71 8.5 98 8.0 125 6.3
18 8.3 45 8.5 72 8.6 99 8.6 126 6.6
19 7.9 46 8.0 73 -- 100 8.2 127 7.4
20 8.3 47 8.6 74 -- 101 8.0 128 7.3
21 8.3 48 8.6 75 8.6 102 8.4 129 7.6
22 8.6 49 8.6 76 8.6 103 8.5 130 7.7
23 8.4 50 8.6 77 8.4 104 8.5 131 8.1
24 8.6 51 8.6 78 8.5 105 8.0 132 8.0
25 -- 52 8.1 79 8.4 106 8.2 133 7.9
26 6.9 53 8.6 80 8.4 107 8.6 134 7.5
27 8.5 54 8.6 81 8.6 108 7.5 135 6.7
136 7.1 167 7.4 198 6.6 229 6.7      
137 7.7 168 7.8 199 7.3 230 7.2      
138 7.7 169 7.8 200 6.6 231 6.9      
139 7.7 170 8.0 201 7.3 232 6.7      
140 6.5 171 7.6 202 7.1 233 6.9      
141 7.1 172 8.6 203 6.6 234 6.7      
142 7.0 173 7.9 204 7.4 235 6.6      
143 7.5 174 7.7 205 6.1 236 7.2      
144 7.6 175 7.2 206 7.2 237 6.3      
145 7.8 176 7.8 207 7.3 238 7.5      
146 7.4 177 7.9 208 6.0 239 6.8      
147 7.6 178 7.9 209 6.8 240 7.3      
148 7.6 179 7.6 210 5.0 241 7.3      
-- -- 180 7.8 211 6.4 242 7.1      
150 7.6 181 8.3 212 7.5 243 7.8      
151 7.7 182 8.1 213 7.2 244 7.4      
152 7.1 183 7.3 214 7.1 245 7.1      
153 8.1 184 7.5 215 7.2 246 7.1      
154 8.1 185 7.7 216 7.0 247 7.2      
155 8.2 186 6.9 217 7.1 248 8.4      
156 8.2 187 7.4 218 7.0            
157 8.3 188 7.1 219 7.6            
158 7.2 189 7.3 220 7.0            
159 7.3 190 7.5 221 6.6            
160 7.7 191 7.3 222 7.2            
161 7.4 192 7.2 223 5.0            
162 7.4 193 7.0 224 7.9            
163 7.8 194 6.7 225 7.1            
164 7.4 195 7.1 226 7.5            
165 7.2 196 7.5 227 6.7            
166 7.0 197 7.3 228 7.5            
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，諸如「一(a、an)」及「該(the)」等單數冠詞可指單一物件或複數個物件。因此，舉例而言，對含有「化合物」之組合物之提及可包括單一化合物或兩種或更多種化合物。以上說明意欲為闡釋性而不具有限制性。在閱讀以上說明後，許多實施例對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。因此，本發明之範圍應參照隨附申請專利範圍來確定，且包括此等申請專利範圍所授權之等效內容之全部範圍。本揭示案中所引用之所有文章及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開案)之揭示內容出於所有目的均係以全文引用的方式併入本文中。
Figure 110135027-A0101-11-0002-3

Claims (40)

  1. 一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    其中： (a)     L 1為鍵或-C(O)-； R 1選自： (i)      鹵基及氰基； (ii)     具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (iii)    C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (iv)    C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；及 (v)     C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代；且 R 3選自： (i)      C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)     C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 (b)     L 1為鍵； R 1及R 2一起形成-(CH 2) n-O-CH 2CH 2-橋，其跨越R 1及R 2所連接之碳原子及氮原子，其中n選自0及1，且其中該橋之(CH 2) n端連接至R 1所連接之碳原子；且 R 3為C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代； X 5選自N及C(R 5)； R 4、R 5、R 6及R 7各自獨立地選自氫、鹵基及C 1-4烷基； R 8為C 1-4烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代；且 R 9選自C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 6-14芳基及C 1-9雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代； 其中該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至4個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S，條件係當R 2及R 3形成雜環基部分時，該等雜原子中之至少一者為N。
  2. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L 1為鍵或-C(O)-； R 1選自： (i)      鹵基及氰基； (ii)     具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； (iii)    C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基； (iv)    C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代；及 (v)     C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代； R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代；且 R 3選自： (i)      C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)     C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代；或 R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
  3. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氰基。
  4. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為具有第一及第二取代基之胺基，其中該第一取代基選自氫及C 1-4烷基，且該第二取代基選自氫、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基、C 2-8雜環基-C 1-3烷基、C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其中當L 1為-C(O)-時，胺基上之該第二取代基可僅為氫，且其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基；且視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代。
  5. 如請求項4之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1之該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O。
  6. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代，且其中當L 1為-C(O)-時，R 1不為C 1-6烷氧基。
  7. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自C 3-8環烷基、C 2-8雜環基及C 2-8雜環基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代。
  8. 如請求項7之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1之該等雜環基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O。
  9. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自C 6-14芳基、C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代。
  10. 如請求項2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自苯基、C 1-5雜芳基及C 1-5雜芳基-C 1-3烷基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況存在之取代基取代：鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基及經0至2個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代的胺基，其中視情況存在之該C 1-4烷基、該C 1-4烷氧基及該C 3-6環烷基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之取代基取代。
  11. 如請求項9及10中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1之該等雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至3個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S。
  12. 如請求項2至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之視情況存在之取代基取代。
  13. 如請求項2至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自氫、甲基及乙基，且其中該甲基及該乙基取代基經羥基取代。
  14. 如請求項2至13中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自： (i)      C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代；及 (ii)     C 3-8環烷基、C 3-8環烷基-C 1-3烷基及C 2-8雜環基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
  15. 如請求項14之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3之該等雜環基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O。
  16. 如請求項2至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2及R 3與該二者均連接之氮原子一起形成C 2-8雜環基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代，其中視情況存在之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基及羥基之取代基取代。
  17. 如請求項16之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中自R 2及R 3形成之該等雜環基部分中之每一者具有1至2個環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N及O，條件係該等雜原子中之至少一者為N。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為鍵。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為-C(O)-。
  20. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L 1為鍵； R 1及R 2一起形成-(CH 2) n-O-CH 2CH 2-橋，其跨越R 1及R 2所連接之碳原子及氮原子，其中n選自0及1，且其中該橋之(CH 2) n端連接至R 1所連接之碳原子；且 R 3為C 1-6烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷氧基之視情況存在之取代基取代。
  21. 如請求項20之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  22. 如請求項20之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 5為C(R 5)。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 5為N。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氫。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 7各自為氫。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6選自氫及鹵基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為C 1-3烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基之視情況存在之取代基取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9選自C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自C 1-4烷基之視情況存在之取代基取代。
  30. 如請求項29之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9之該等雜環基及雜芳基部分中之每一者獨立地具有1至2個雜原子環成員，該等雜原子中之每一者獨立地選自N、O及S。
  31. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物： 5-(5-氰基-6-((順式 -3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-5-(5-乙氧基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-5-(5-(乙基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-(羥基甲基)丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基-1,1,2,2- d 4)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(4 H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-(羥基甲基)丙-2-基-1,1,1,3,3,3- d 6)胺基)-5-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(4-(2-羥基乙基)-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-7-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-5-(1-乙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-5-(5-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-5-(5-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(5-(3-(羥基甲基)-2-甲基-2 H-吡咯-4-基)-6-((( S)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-5-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(5-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(3-甲基異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(((3 R,4 R)-3-甲氧基四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-2-氟- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(乙基(2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-嗎啉基吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-((2-羥基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-((1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(6-(雙(2-羥基乙基)胺基)-5-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(2-(羥基甲基)嗎啉基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-氰基-6-((3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((3-羥基-2-甲氧基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((3 R,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(((3 R,4 S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(3-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-氰基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； ( R)-5-(5-氰基-6-((2-羥基丁基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； ( R)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)- N-(異噁唑-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 2-氟-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； ( R)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； ( S)-2-氟-5-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； 2-氟-5-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(1 H-吡唑-3-基)苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(6-溴-5-((2-羥基乙基)胺基)吡嗪-2-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-2-氟-5-(5-((2-羥基乙基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； 6-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基吡嗪-2-甲醯胺； ( S)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； ( R)- N-環丙基-2-氟-5-(5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噁唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基丙-2-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 3-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-乙氧基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(環丙基甲氧基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-苯基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-乙基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-丙基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 3-(5-環己基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(甲基胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(二甲基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-4'-甲基-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(2'-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(乙基胺基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(1-乙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-(1-丙基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基-1,1- d 2)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺； N-環丙基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(1-(2-羥基乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-咪唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1-乙基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-甲基-1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(1 H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(異噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1,5-二甲基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(5-(1,4-二甲基-1 H-咪唑-2-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,5-四氫吡啶并[2,3- e][1,4]氧氮呯-7-基)苯甲醯胺； 2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； ( S)-5-(4-氟-5-(異噁唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺； 2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(4-氟-5-(異噻唑-3-基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(3,3,3-三氟丙基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-乙基-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-羥基乙基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-羥基丙-2-基)菸鹼醯胺； N-環丙基-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-異丙基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基環丙基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)菸鹼醯胺； N-(1-氰基丙基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(氧雜環丁-3-基甲基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)菸鹼醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲基環丙基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-(1,1-二氟丙-2-基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-乙基-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-5-(2-甲基氮丙啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((2-羥基乙基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(噁唑-2-基甲基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環戊基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((3-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丁-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； ( R)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； ( S)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基-5-(2-甲基-5-(苯基胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺； 5-(5-((1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丁基)胺基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(1-(噁唑-2-基)乙基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基-5-(2-甲基-5-(噻唑-4-基胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺； N-(2-胺基乙基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-(甲基胺基)乙基)菸鹼醯胺； 2-((1-環丙基-2-羥基乙基)胺基)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 3-(5-乙醯胺基-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)- N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； ( S)-5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； ( S)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基-5-(2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)菸鹼醯胺； 5-(4-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-((1 H-咪唑-4-基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(4-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-甲基- N-(氧雜環丁-3-基)菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)(甲基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 5-(5-(環丙基胺甲醯基)-2-(氟甲基)苯基)-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)- N, N-二甲基菸鹼醯胺； 2-氯- N-環丙基-5-(6-((2-羥基乙基)胺基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺；及 以上所提及化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自I型超敏反應、自體免疫性疾病、發炎性病症、癌症及非惡性增殖性病症之疾病、病症或疾患。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之疾病、病症或疾患：過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫瘢症、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、關節黏連性脊椎炎、貝賽特氏病(Behcet’s disease)、移植物抗宿主病、尋常天疱瘡、特發性漿球性淋巴腺病變、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
  36. 一種抑制個體中之RIPK2之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患與RIPK2相關。
  38. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自I型超敏反應、自體免疫性疾病及發炎性病症、癌症及非惡性增殖性病症。
  39. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫瘢症、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、薛格連氏症候群、關節黏連性脊椎炎、貝賽特氏病、移植物抗宿主病、尋常天疱瘡、特發性漿球性淋巴腺病變、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
  40. 一種組合，其包含如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外藥理學活性劑。
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GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
AU2003234464B2 (en) * 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2011021678A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US10138222B2 (en) * 2016-09-15 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzamides as RIPK2 inhibitors
WO2019161495A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 The Governors Of The University Of Alberta Ripk2 inhibitors

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