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WO2014157382A1 - スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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WO2014157382A1
WO2014157382A1 PCT/JP2014/058631 JP2014058631W WO2014157382A1 WO 2014157382 A1 WO2014157382 A1 WO 2014157382A1 JP 2014058631 W JP2014058631 W JP 2014058631W WO 2014157382 A1 WO2014157382 A1 WO 2014157382A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
optionally substituted
alkyl
hydrogen atom
mono
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2014/058631
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English (en)
French (fr)
Inventor
敦彦 早川
佳奈 岩▲崎▼
諒平 横山
郁美 白石
直之 福地
香織 久保
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
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    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a compound having sphingosine kinase inhibitory activity and useful as a pharmaceutical, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative disease, inflammatory disease or autoimmune disease.
  • Sphingolipid has recently attracted attention as one of the lipids that play an important role in vivo. It has been found that sphingolipids function not only as a major component of cell membranes but also as important signal molecules. Diseases called dyslipidemia are caused by the accumulation of certain sphingolipids in the body. Sphingolipids present on the cell membrane function to regulate cell proliferation, participate in cell growth and differentiation, act on nerves, and are associated with cell infections and malignancies. Many physiological roles of sphingolipids have not yet been elucidated, but recently, various sphingolipid metabolites such as ceramide have become known to have physiological activities such as induction of apoptosis and stimulation of cell proliferation. The possibility that lipid metabolic enzymes are closely related to the causes of various pathological conditions has been suggested (Non-patent Document 1).
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • S1P can be reversibly inactivated via dephosphorylation by some phosphatases, or it can be irreversibly inactivated by S1P lyase.
  • S1P is produced by intracellular organelles and the plasma membrane and then secreted. The newly produced S1P is then secreted and bound extensively by albumin and other plasma proteins.
  • GPCRs G protein coupled receptors
  • S1P via S1P1-5R have diverse biological functions including inflammatory response, cell proliferation, apoptosis, cell migration, lymphocyte migration and cell senescence Is adjusted (Non-patent Document 2).
  • S1P has been found to be an important mediator of angiogenesis and tumorigenesis.
  • One method of modulating S1P levels is to target sphingosine kinase, thereby affecting S1P biosynthesis.
  • Sphingosine kinase has been shown to promote cell proliferation in vitro and forms tumors in vivo.
  • Sphingosine kinase also confers resistance to radiation therapy and chemotherapy and is elevated in some solid tumors.
  • Sphingosine kinase inhibitors have been shown to have anticancer effects in vivo. These effects are due to inhibition of S1P production. Therefore, reducing the level of S1P by inhibiting sphingosine kinase means that it is useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.
  • S1P has been shown to have several important effects on cells that mediate immune function. Platelets, monocytes and mast cells promote the inflammatory cascade at the site of tissue damage and secrete S1P upon activation. Activation of sphingosine kinase is required for signaling reactions because the ability of TNF- ⁇ to induce adhesion molecule expression upon activation of NF ⁇ B is mimicked by S1P and blocked by the sphingosine kinase inhibitor dimethyl sphingosine (Non-Patent Literature) 3).
  • S1P mimics TNF- ⁇ 's ability to induce COX-2 expression and PGE 2 synthesis, and SK knockdown by RNA interference blocks these responses to TNF- ⁇ (not S1P) (Non-Patent Document 4).
  • S1P also causes production of superoxide and other toxic radicals, and is also a mediator of Ca 2+ influx during neutrophil activation by TNF- ⁇ and other stimuli (Non-Patent Document 5).
  • Sphingosine kinase exists as two isoforms, sphingosine kinase 1 and sphingosine kinase 2.
  • Sphingosine kinase 1 has been shown to be activated by cytokines including TNF- ⁇ and interleukin 1 ⁇ (IL-1 ⁇ ).
  • IL-1 ⁇ interleukin 1 ⁇
  • Sphingosine kinase 1 and S1P have also been implicated in a variety of immune cell functions including mast cell degranulation, neutrophil migration, lymphocyte migration and maturation.
  • Non-patent Documents 6 and 11 Recently, it has been reported that the expression of sphingosine kinase and sphingosine kinase 1 is increased in the intestinal tracts of Crohn's disease patients and ulcerative colitis patients, respectively.
  • Non-patent Document 7, Patent Document 1 regulating or chemically suppressing sphingosine kinase 1 and S1P levels can cause inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (IBD: Crohn's disease, ulcerative colitis)), and autoimmunity. It can be said that this is an effective method for treating a disease (Non-patent Document 7, Patent Document 1).
  • the object of the present invention is to have sphingosine kinase inhibitory activity, particularly effective inhibitory activity against sphingosine kinase 1, and useful as a medicament, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases Is to provide such a compound.
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group
  • R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group.
  • An optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 Represents an alkyl group;
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a And R 2b Together with the carbon atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
  • R 4 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group.
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
  • R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group,
  • X 1 But CR 8 Is; X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is; R 8 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 An alkoxy group, an amino group, or an optionally substituted mono- or di-C 1-6 An alkylamino group; n is 0, 1, 2 or 3; and the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3; [17] Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group; R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substitute
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
  • R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group,
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group; R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
  • R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
  • R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 3-10 C optionally substituted by a cycloalkyl group 1-6 Alkoxy group, C 2-6 Alkenyl group, oxo group or C 1-6 C optionally substituted by an alkyl group 3-10 Cycloalkenyl group, C 1-6 A 6-membered non-aromatic heterocycl
  • Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
  • R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
  • R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 And R 7 One of which is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexen-1-yl group, a cyclopenten-1-yl group, or A
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [26] above, and a pharmaceutically acceptable carrier, [30]
  • the pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease, arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease or dermatitis , [32] The pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease or rhe
  • compound (I) Since compound (I) has a sphingosine kinase inhibitory action, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases.
  • compound (I) effectively inhibits sphingosine kinase, preferably sphingosine kinase 1, and exhibits enteritis suppression action through cytokine production suppression action, it can be a novel therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD). .
  • IBD inflammatory bowel disease
  • FIG. 2 is a graph showing the cytokine (TNF- ⁇ ) production inhibitory effect of compound (I).
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” includes, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3 And -10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and the like.
  • the C 1-10 alkyl group means a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Is mentioned. Of these, a C 1-6 alkyl group is preferable, and a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.) is particularly preferable.
  • a C 1-6 alkyl group is prefer
  • the C 2-10 alkenyl group means a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl. 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5 -Hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like. Of these, a C 2-6 alkenyl group is preferable.
  • the C 2-10 alkynyl group means a straight or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like. Of these, a C 2-6 alkynyl group is preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Among them, a C 3-8 cycloalkyl group is preferable, a C 3-6 cycloalkyl group is more preferable, and a cyclopentyl group is particularly preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkenyl group is preferable.
  • the C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
  • Examples of such a condensed ring group include indanyl, Dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • the C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group.
  • Examples of the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl and C 3-10 cycloalkenyl groups mentioned may also form a C 3-10 cycloalkane or C 3-10 cycloalkene and spirocyclic groups, respectively.
  • C 3-10 cycloalkane and C 3-10 cycloalkene ring are exemplified corresponding to C 3-10 cycloalkyl group and C 3-10 cycloalkenyl groups described above. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
  • Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, a C 6-12 aryl group is preferable, a C 6-10 aryl group is preferable, and phenyl is particularly preferable.
  • Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like. Among them, a C 7-11 aralkyl group is preferable, and benzyl is particularly preferable.
  • Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
  • hydrocarbon group may have 1 to 7 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • the “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” means a 5- or 6-membered monocyclic conjugated unsaturated ring group exhibiting aromaticity.
  • examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group
  • examples of the aromatic heterocyclic group include one or two nitrogen atoms defined below as an “aromatic heterocyclic group”.
  • examples thereof include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5-membered aromatic heterocyclic group containing one sulfur atom, and the like.
  • the “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” is preferably, for example, a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group. Particularly preferred.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyrazinyl, imidazopyridyl, thienopyridyl,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3 to 7 members (preferably 4 to 7 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. , More preferably 5 or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • fused non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • 1 or 2 rings selected from a heterocyclic ring eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a heterocyclic ring eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom eg, thiophene
  • benzene ring examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
  • non-aromatic heterocyclic group Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, dioxolyl, dioxolanyl, pyrhydronylpyrazyl
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydrotriazolyl, tetrahydrotriazolyl; Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, di
  • the non-aromatic heterocyclic group may be cross-linked.
  • Preferable examples of the bridged non-aromatic heterocyclic group include (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, which may be substituted, respectively. Substitution selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group, an optionally substituted silyl group, a heterocyclic group, etc. Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a group.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • heterocyclic group examples include those similar to the “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. .
  • Preferable examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 6-12 aryloxy group, or a C 7-13 aralkyloxy group.
  • C 1-6 alkoxy groups C 3-6 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy etc.), C 6-10 aryloxy groups (eg, phenoxy etc.) Or a C 7-11 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy, biphenylylmethyloxy, etc.).
  • Particularly preferred is a C 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy etc.), a C 5-6 cycloalkyloxy group (eg, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy) or phenoxy.
  • a C 1-4 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy etc.
  • a C 5-6 cycloalkyloxy group eg, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy
  • examples of the “optionally substituted mercapto group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, acyl group (eg, C 1-10 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl- A carbonyl group, a C 1-10 alkylsulfonyl group, a C 6-14 arylsulfonyl group, etc.), an optionally substituted silyl group (eg, tri C 1-4 alkylsilyl group, etc.), a heterocyclic group, etc.
  • the mercapto group which may be substituted by the substituent is mentioned.
  • Preferable examples of the “optionally substituted mercapto group” include a C 1-10 alkylthio group, a C 3-10 cycloalkylthio group, a C 6-12 arylthio group, a C 7-13 aralkylthio group, and the like.
  • a C 1-4 alkylthio group eg, methylthio,
  • the "acyl group" for example, a formyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, substituted Optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted C 7-13 aralkyl-carbonyl group, optionally substituted A good C 7-13 aralkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a carbamoyl group (—CONH 2 ), optionally substituted mono- or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group optionally mono- or di -C be substituted 3- 0 cycloalkyl - carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di - aromatic heterocycl
  • acyl group an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) ), A C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and a carbamoyl group (eg, Mono tert-butylcarbamoyl), an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, tetrahydrofuranylcarbamoyl etc.), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group mono- or di- Optionally substituted carbamoyl groups (eg, mono (cyclohexyl) carbamoyl, mono (cyclopentyl) calcyl Moil, etc.),
  • heterocyclic ring of the “heterocyclic carbonyl group” examples include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Can be mentioned.
  • cyclic aminocarbonyl group is a group in which a carbonyl is bonded to a nitrogen atom constituting a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (hereinafter also referred to as a cyclic amino group).
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group and the like Is mentioned.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”, and among them, a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl). Etc.) and C 5-6 cycloalkyl groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) are preferred.
  • the 14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and acyl group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • acyl group exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include the same as the above “acyl group”, and among them, the optionally substituted C 1-6 alkyl- A carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) and the like are preferable.
  • the “optionally substituted amino group” is preferably a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, mono-C such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group).
  • 1-6 alkylamino groups di-C 1-6 alkylamino groups such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, etc., cyclic amino groups (eg, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group) , Morpholinyl group, etc.), and mono- or di-acylamino groups (eg, acetylamino group, pivaloylamino group, trifluoroacetylamino group, benzoylamino group, methanesulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, etc.).
  • cyclic amino groups eg, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group
  • Morpholinyl group etc.
  • mono- or di-acylamino groups eg, ace
  • nitrogen-containing heterocyclic ring means “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the ring constituent atom may contain at least one nitrogen atom, and may further contain one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Means a heterocycle of members.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrole, pyridine, pyrazine, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, Piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like can be mentioned.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • the “cyclic group” means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • the cyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkynyl group, an aryl group, etc.
  • a 3- to 10-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-10 cycloalkyl group, C 3 ⁇ 10 cycloalkenyl group or C 6-10 aryl group) is preferable, and a 3- to 6-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group or phenyl group) is more preferable.
  • heterocyclic group examples include the groups described above, and among them, a dihydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group or an imidazolyl group is preferable, a dihydrofuranyl group or a pyrrolidinyl group is more preferable, and a dihydrofuranyl group is particularly preferable.
  • optionally substituted silyl group refers to a silyl group substituted with three identical or different hydrocarbon groups (eg, C 1-10 alkyl group, C 6-12 aryl group, etc.).
  • a tri-C 1-4 alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group; a tert-butyldiphenylsilyl group; a triphenylsilyl group And the like, and a tri-C 1-4 alkylsilyl group is particularly preferable.
  • “optionally substituted” means that it may have one or more substituents unless otherwise specified.
  • substituents ( 1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a nitro group, (5) a cyano group, (6) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, (7 ) C 3-10 cycloalkyl group, (8) C 3-10 cycloalkenyl group, (9) C 2-6 alkenyl group, (10) C 2-6 alkynyl group, (11) C 1-6 alkoxy group, (12) C 1-6 alkylenedioxy group, (13) C 6-14 aryloxy group, (14) C 7-14 aralkyloxy group, (15) C 6-14 aryl group, (16) C 7- 14 aralkyl group, (17) a formyl group, (18) halogen C 1-6 alkyl optionally substituted by atom - carbonyl group
  • halogen atom hydroxy group, nitro group, cyano group, C 1-4 alkyl group (methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl etc.), trifluoromethyl group, methoxymethyl group, C 3-10 cycloalkyl Groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, etc.), C 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, etc.), C 3-10 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopentyloxy, etc.) ), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group (eg, cyclopentyloxycarbonyl), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methyl, e
  • the above substituent may be further substituted with the above substituent.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the substituent may further include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 6-14 aryl group, C 6-14 aryloxy group, C 7-13 aralkyl group, C 7-13 aralkyloxy group, heterocyclic group, halogen atom, hydroxy group, carboxy Group, amino group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, oxo group and the like.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) (sometimes referred to as the present compound or compound (I)).
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group.
  • R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1;
  • -3 represents an alkyl group;
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are substituted together with the carbon atom to which they are attached.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group.
  • the two adjacent groups may together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group;
  • n represents 0, 1, 2 or 3; and m represents 1, 2 or 3.
  • Ring A in formula (I) is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group.
  • Ring A is preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyrazolyl group, or an optionally substituted thienyl.
  • the “optionally substituted” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group” represented by ring A means an additional substituent separately from the groups R 5 , R 6 and R 7. It means that you may have.
  • substituents include the above-mentioned “substituents”, preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylthio group, a C 6-10 aryl group, or a halogen atom. And more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • Ring A particularly preferably has no substituents other than the groups R 5 , R 6 and R 7 .
  • Ring A is preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group or a thiazolyl group, and more preferably a phenyl group or a pyridyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c in formula (I) are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon.
  • a group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is hydroxy Group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c include R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c , R 1a , R 1b and R 1c are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
  • An optionally substituted C 1-3 alkyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c , R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group .
  • R 2a and R 2b in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are a carbon atom to which they are bonded. Together, they form a cyclic group (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, etc.) that may be substituted.
  • a cyclic group eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, etc.
  • R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms.
  • R 3 in the formula (I) is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group (eg, a C 1-6 alkyl group) or an acyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 in Formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted mercapto group.
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • R 5 , R 6 and R 7 in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkenyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 7-13 aralkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted Mono- or di
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy optionally substituted by a group C 7-13 aralkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl groups by an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di- (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di- (
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, 6-membered non-substituted optionally by C 1-6 alkyl group C which may be substituted by an aromatic heterocyclic group, a tri C 1-4 alkylsilyl group, a
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, adamantyl etc.), a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted 1-6 alkoxy groups (eg, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 3,3-dimethylbuten-1-yl, etc.), oxo groups, or C 1-6 alkyl groups
  • An optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group eg, cyclohexen-1-yl, cyclopenten-1-yl, 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl
  • C 1 -6 alkyl non-aromatic Hajime Tamaki may 6 membered optionally substituted by group (eg, 3,6-
  • R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexene-1; -Yl group, cyclopenten-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group (more preferably, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclopentyloxymethyl group, Cyclohexen-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group), and the remaining two groups are each independently a hydrogen atom or a methyl group. is there.
  • X 1 , X 2 and X 3 in the formula (I) are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 .
  • R 8 in formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group. It is a group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • N in the formula (I) is 0, 1, 2, or 3.
  • N is preferably 0, 1, or 2.
  • n it is 0 or 1.
  • N is 1 as a particularly preferred embodiment.
  • M in the formula (I) is 1, 2 or 3.
  • m it is 1 or 3.
  • m it is 1.
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
  • Compound (I) wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
  • Compound (I) wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted dihydrofuranyl May form an imidazolyl group optionally substituted by a group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or a C 1-6 alkyl group;
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom;
  • n is 0, 1 or 2;
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 1-6 alkylthio Group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono-
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a tert-butyl group, or a mono (tert-butyl) carbamoyl Group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butyl
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group or a C 3-10 cycloalkyl group ( examples, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl group (eg, 3,3-di
  • Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • One of R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, cyclohexen-1-yl group A cyclopenten-1-yl group or a 4,4-
  • Suitable compounds are the compounds of Examples 1 to 246, or salts thereof.
  • More preferred compounds are Examples 1 to 4, 6 to 17, 19, 21, 22, 28 to 31, 33, 36, 40 to 43, 49 to 51, 54 to 57, 60, 61, 63, 67 to 69, 73, 74, 76, 77, 79, 81, 83, 85 to 88, 90 to 93, 96, 99, 101 to 105, 108 to 110, 112 to 114, 117, 119, 121, 122, 124 to 129, 131, 132, 134 to 136, 140 to 168, 170, 173, 174, 178 to 180, 183, 185 to 211, 213 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof.
  • Further preferred compounds are Examples 1 to 3, 6 to 11, 13 to 15, 17, 21, 22, 28, 31, 33, 36, 40, 49 to 51, 54, 56, 61, 63, 67 to 69, 76, 77, 81, 83, 86-88, 90-93, 96, 105, 108, 109, 112, 113, 117, 119, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 135, 136, 141, 142, 144-146, 148, 149, 151, 153, 155-161, 163-166, 168, 170, 174, 178-180, 183, 185-189, 191, 192, 195-198, 200, 204 to 206, 209 to 211, 213 to 217, 219, 221 to 223, 225 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof .
  • the most preferred compound is the compound of Example 1, 132, 157, 211, 227, or a salt thereof.
  • Particularly preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
  • the most preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • examples include salts.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt; magnesium salt and aluminum salt.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, barium salt), magnesium salt, etc.
  • the compound has a basic functional group
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (I) can also be produced by the methods shown in the following production methods 1 to 3, the examples described later, or methods analogous thereto.
  • Each raw material compound may form a salt as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • a raw material compound can be easily obtained and used as a raw material compound, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms and m is 1 (in this specification, sometimes abbreviated as compound (Ia)), the following production method 1 or 2 Or it can manufacture by the method according to this.
  • Step 1-1 This step is a step for producing the compound (3) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a ring A (aromatic ring).
  • This step is carried out with an aromatic boronic acid (2) or an aromatic boronic acid ester (eg, pinacol ester of an aromatic boronic acid, etc.) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base. It can be performed by a cross coupling reaction (Suzuki coupling reaction) or the like.
  • Compound (1) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the leaving group represented by Y 1 of the compound (1) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction.
  • Examples thereof include a halogen atom (preferably a bromine atom), a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
  • the aromatic boronic acid (2) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C In the manner described by Larock) or a method analogous thereto.
  • the amount of the aromatic boronic acid to be used is generally 1 to 4 equivalents relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (hereinafter referred to as Pd (dppf) Cl 2 ), and triphenyl. Examples thereof include palladium acetate in the presence of phosphine. Among them, Pd (dppf) Cl 2 is preferably used.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.02 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • Examples of the base include tripotassium phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and sodium carbonate is particularly preferable.
  • solvent examples include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, diglyme, 1,4-dioxane and DMF, and among these, 1,4-dioxane is particularly preferable.
  • ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, diglyme, 1,4-dioxane and DMF, and among these, 1,4-dioxane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 60 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 12 hours.
  • the compound (3) is obtained by converting the leaving group Y 1 of the compound (1) into the boronic acid ester (2 ′) and then the ring A (compound (1 ′′)) having the leaving group Y. It can also be produced by a cross-coupling reaction.
  • Step 1-1 ' This step is a step for producing the compound (2 ′) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a pinacol ester of boronic acid using bispinacolatodiboron and a palladium catalyst.
  • the same catalyst as in step 1-1 can be used, and the amount used is also the same.
  • the amount of bispinacolatodiboron used is usually 1 to 4 equivalents relative to compound (1).
  • solvent examples include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME and diglyme, 1,4-dioxane, etc. Among them, 1,4-dioxane and DMF are particularly preferable.
  • Step 1-2 ' This step is a step of producing the compound (3) by a cross-coupling reaction between the boronic ester (2 ′) of the compound (1) and the ring A having the leaving group Y (compound (1 ′′)). is there. This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1.
  • Step 1-2 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (3).
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (3).
  • the generation of the Schiff base and the reduction reaction can be performed sequentially.
  • the reduction can be performed using hydrogen and a catalyst such as Raney nickel or platinum oxide.
  • an acid such as acetic acid can be added as a reaction accelerator.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • Alcohol solvents such as methanol and halogen solvents such as dichloroethane are particularly preferred. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • R 9 represents an alkyl group or an aralkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Step 2-1 This step is a step for producing compound (3 ′) by substituting Y 2 group of compound (1 ′) with ring A (aromatic ring).
  • This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1 of production method 1.
  • Compound (1 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Noland, W. E., Baoude, F. J. Orgl Synth., Coll. Vol. 1973, 5, 567, Allenk Jr GR, Poletto, JF, Weiss, MJ J. Org. Chem. 1965, 30, 2897, etc.] or a method analogous thereto.
  • Step 2-2 This step is a step for producing the compound (5) by reducing the ester group of the compound (3 ′).
  • This step is a step of producing the compound (5) from the compound (3 ′) in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and borane complex.
  • examples of the reducing agent include lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like. It is done. Among these, lithium aluminum hydride is preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (3 ').
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, and the like, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether are particularly preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 100 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 2-3 This step is a step of producing compound (3) from compound (5) in the presence of an oxidizing agent.
  • oxidizing agent examples include pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, manganese dioxide, desmartin periodinane, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride combination, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride combination, and the like. Dess Martin periodinane is preferred.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (5).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and methylene chloride is preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • Step 2-4 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
  • This step can be performed under the same reaction conditions as in Step 1-2 of Production Method 1.
  • Compound (I) can also be produced by the following production method 3 or a method analogous thereto.
  • Step 3-1 In this step, in the presence of a halogenating agent or an acylating agent (eg, sulfonylating agent), a leaving group Y 3 (eg, halogen atom, optionally substituted alkylsulfonyloxy group, substituted) is added to compound (5 ′).
  • a leaving group Y 3 eg, halogen atom, optionally substituted alkylsulfonyloxy group, substituted
  • a compound (3 ′′) is produced by introducing an arylsulfonyloxy group or the like which may be used.
  • a base can be added as necessary.
  • Compound (5 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Sripha, K., Zlotos, D. P., Buler, S., Mohr, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7183 , N. Amishiro et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637, etc.] or a method analogous thereto.
  • halogenating agent When producing a compound (3 ′′) in which Y 3 is a halogen atom,
  • the halogenating agent include chlorinating agents such as acetyl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, and sulfuryl chloride; brominating agents such as acetyl bromide, phosphorus tribromide, and diphenylphosphine / bromine. It is done.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; or a mixture thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
  • Y 3 is an acyloxy group such as an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group
  • the sulfonylating agent include C 1-6 alkylsulfonylating agents (eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.) that may be substituted with a halogen atom, And C 6-10 arylsulfonylating agents (eg, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.) and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylating agents eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic an
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and mixtures thereof, among which methylene chloride and chloroform , Tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • mixtures thereof among which methylene chloride and chloroform , Tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo
  • examples include organic bases such as [5.4.0] -7-undecene, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-4 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (5 ').
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (3 ′′) with compound (4) in the presence of a base.
  • the base examples include pyridine, tertiary amine (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane) and other organic bases, and inorganic bases such as potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, among others pyridine Organic bases such as are preferred.
  • the leaving group represented by Y 3 of the compound (3 ′′) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction.
  • a halogen atom preferably a bromine atom
  • an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group preferably a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group Group preferably, p-toluenesulfonyloxy group
  • the amount of base used is usually 0.1 to 4 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (4).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, Examples include dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, methylene chloride is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. It may be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of such protecting groups e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) include those described in.
  • amino-protecting groups include acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group).
  • Group a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, nitro groups and the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for carboxy group include C 1-6 alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group Groups and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, etc.), nitro groups, etc. The number is about 1 to 3.
  • Examples of the protective group for hydroxy group include C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, C 7-10 aralkyl group (benzyl group).
  • acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, benzoyl group etc.), aryloxycarbonyl group (phenoxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyloxy-carbonyl group (benzyloxycarbonyl group etc.)
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, etc. The number is about 1 to 4.
  • inorganic acid hydrogen chloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid
  • Oxalic acid fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and barium, magnesium, aluminum or ammonium
  • organic bases trimethylamine, triethylamine, A salt with pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound (I) (including, for example, the compound (Ia) obtained by the above production methods 1 and 2) is further subjected to per se known means for further introduction of substituents and conversion of functional groups, and the scope of the present invention. Can also be produced.
  • substituent conversion a known general method is used, for example, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxy group, Conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation of amino group (including urea, sulfonylation, etc.), alkylation, activity by amine Examples include amination of halogen, conversion to an amino group by reduction of a nitro group, acylation of a hydroxy group (including carbamate formation, sulfonylation, etc.), and alkylation
  • a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the compound (I) produced by the method as described above can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se (concentration). , Solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate in accordance with a conventional method.
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compound (I) labeled with an isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S
  • an isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral forms such as tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, and powders.
  • Agents; and injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectum) Parenterals such as suppositories and vaginal suppositories).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is usually about 0.1 to 100% by weight, preferably about 1 to 70% by weight. It is.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • Examples of the coating base used for coating include various known coating bases.
  • the compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
  • mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats.
  • the compound of the present invention can also be used as a preparation for children in addition to adults.
  • the compound of the present invention has an excellent sphingosine kinase inhibitory action, and is useful as a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases, hyperproliferative diseases, and autoimmune diseases.
  • inflammatory diseases include prevention of inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease, dermatitis, etc. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • hyperproliferative diseases include cancer (eg, pancreatic cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, seminoma, myelodysplastic syndrome, lung cancer (non-small cell cancer), acute myeloid leukemia, ovarian cancer, liver Cancer, malignant melanoma, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, adrenal tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, bone tumor, central nervous system tumor, uterine cancer (cervical cancer / uterine body cancer), prostate cancer, salivary gland cancer (Tumor), malignant lymphoma, pituitary tumor, peritoneal tumor, esophageal cancer, small intestine tumor, head and neck tumor, kidney cancer, thymic tumor), atherosclerosis, restenosis, mesangial cell proliferative disorder, psoriasis, etc. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
  • cancer eg, pancreatic cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, seminoma, mye
  • autoimmune diseases include amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, rejection after organ transplantation, arthritis, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophages It is useful as a preventive or therapeutic agent for activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, multiple organ failure and the like.
  • the compound of the present invention effectively inhibits sphingosine kinase 1 and exhibits a suppressive action on enteritis via a suppressive action on cytokine production, it is particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis). Useful.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when administered orally to an adult bone disease patient, it is usually about 0.01 to 100 mg / kg as a single dose.
  • the body weight is preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of ethyl 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in THF (5 mL), lithium aluminum hydride (56.5 mg, 1.49 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution is diluted with water (50 ⁇ L), 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 ⁇ L) and water (150 ⁇ L) are added in that order, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Washed with saturated saline.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methylene chloride (10 mL), manganese dioxide (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 2 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
  • Step 1 of Example 1 was used. To give the title compound.
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol Composition
  • the reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (102 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
  • 3,3-Dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added to this reaction solution, and microwave irradiation was performed at 150 ° C. for 20 minutes. Stir. Further, 3,3-dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was suspended in methanol, D-cis-hydroxyproline (112 mg, 0.856 mmol) and sodium cyanoborohydride (53.8 mg, 0.856 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in THF, lithium aluminum hydride (16.9 mg, 0.446 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Stir for hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile
  • Step 2 of 2- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile Composition
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidine- Synthesis of 2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (m-tolyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 Synthesis of ⁇ (2R) -1-[(5-phenyl-1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methanol
  • Step 1 Synthesis of methyl (2R, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate
  • the obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was replaced with hydrogen gas and stirred overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of ((2R, 4S) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
  • Step 2 Synthesis of 3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-chlorophenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-chlorophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of 2-chloro-4- (3,3-diethoxypropynyl) pyrimidin-5-amine
  • Step 4 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [2- (3-tert-butylphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (5.8 ⁇ L, 0.060 mmol) and sodium cyanoborohydride (3.8 mg, 0.060 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction was quenched with water, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (14.4 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-phenylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-phenylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (26.0 mg, 0.686 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (54.3 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of (2R, 4S) -2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ piperidin-4-ol
  • the obtained residue was dissolved in methylene chloride (40 mL), tert-butylchlorodiphenylsilane (6.10 g, 22.2 mmol) and triethylamine (1.41 mL, 25.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of (2R, 4S) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ -2- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-Fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
  • N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indole-5 obtained in Step 1 of this example was used.
  • -Yl The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using benzenesulfonamide.
  • Step 1 Synthesis of 5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (55.2 ⁇ L, 0.568 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 0.568 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was diluted with water, diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by thin layer chromatography, then purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (22.1 mg) of the title compound.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (62.1 ⁇ L, 0.638 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (135 mg, 0.638 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (79.2 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (49.4 ⁇ L, 0.508 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (108 mg, 0.508 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (27.5 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography.
  • the obtained compound was suspended in methanol, D-prolinol (86.8 ⁇ L, 0.892 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (189 mg, 0.892 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (95.1 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- ⁇ 3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl ⁇ -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ⁇ (2R) -1-[(5- ⁇ 3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl ⁇ -1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methanol
  • Step 1 Synthesis of ethyl (E) -3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoate
  • Step 2 Synthesis of 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl-4-methylbenzenesulfonate
  • Step 1 of this example The crude product obtained in Step 1 of this example was suspended in tetrahydrofuran (8.0 mL) and lithium aluminum hydride (32 mg, 0.56 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was diluted with water (2.0 mL) and filtered through celite. Thereafter, the residual solvent was distilled off. The residue was suspended in methylene chloride (5.0 ml), pyridine (57 ⁇ L, 0.7 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (80 mg, 0.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • methylene chloride 5.0 ml
  • pyridine 57 ⁇ L, 0.7 mmol
  • p-toluenesulfonyl chloride 80 mg, 0.42 mmol
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
  • Step 2 Synthesis of 2- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ 5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl-1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzamide
  • Step 2 N-tert-butyl-3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl Synthesis of benzamide
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) Synthesis of methanol
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (69.1 ⁇ L, 0.710 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (150 mg, 0.710 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (120 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-Fluoro-5-isobutoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-aminophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 N- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] -2,2-dimethyl-propane Synthesis of amide
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of methanol (3.0 mL) and methylene chloride (2.0 mL), D-prolinol (21 ⁇ L, 0.22 mmol) was added and stirred for 5 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride ( 45 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 12 hours.
  • the solvent was distilled off from this reaction mixture, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (1.1 mg) of the title compound. It was.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 [(2R) -1-[[5- (2-Fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl] pyrrolidin-2-yl] methanol
  • 6-Bromonicotinic acid 200 mg, 0.990 mmol was dissolved in acetonitrile (2 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (228 mg, 1.19 mmol), 1-hydroxybenzo Triazole (162 mg, 1.19 mmol), tert-butylamine (126 ⁇ L, 1.19 mmol) and pyridine (96.9 ⁇ L, 1.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-6- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-2- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-4-carboxamide
  • Example 61 using 2-bromo-N-tert-butyl-pyridine-4-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-4- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
  • Example 61 was conducted using 4-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-2-fluoro-5- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) benzamide
  • Example 61 was conducted using 5-bromo-N-tert-butyl-2-fluoro-benzamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 1 Synthesis of 6- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylic acid

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Abstract

　本発明は、式（Ｉ）：［式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。］ で表される化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ阻害剤に関し、炎症性腸疾患等の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供する。

Description

スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
　本発明は、スフィンゴシンキナーゼ阻害活性を有し、医薬、特に過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物に関する。
　スフィンゴ脂質は、生体内で重要な役割を担う脂質の１つとして近年注目を集めている。スフィンゴ脂質は、細胞膜の主要な構成成分であるだけでなく、重要なシグナル分子としても機能していることが分かってきた。脂質代謝異常と称される疾患は、身体中の特定のスフィンゴ脂質の蓄積によって生じる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、細胞増殖を調節するように機能し、細胞の成長及び分化に関与し、神経に作用し、また細胞の感染及び悪性腫瘍に関連する。スフィンゴ脂質の多くの生理学的役割は、未だ解明されていないが、最近、セラミド等の様々なスフィンゴ脂質の代謝産物にアポトーシスの誘導や細胞増殖刺激作用等の生理活性が知られるようになり、スフィンゴ脂質の代謝酵素が種々の病態の原因に密接に関連する可能性が示唆されるようになった（非特許文献１）。
　代謝酵素のセラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、このスフィンゴシンは、細胞質ゾル及び小胞体中の遍在性酵素であるスフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ）によってリン酸化されてスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）を生じる。Ｓ１Ｐは、いくつかのホスファターゼによって脱リン酸化を経由して可逆的に失活されるか、又は、Ｓ１Ｐリアーゼによって不可逆的に失活され得る。Ｓ１Ｐは、細胞内のオルガネラと原形質膜で産生され、次いで、分泌される。次に、新しく生成したＳ１Ｐは分泌され、アルブミン及び他の血漿たんぱくにより広範囲に結合する。その結果、細胞外液中に、おそらく細胞組織内よりも高い全濃度での、安定な貯蔵場所が得られ、細胞表面受容体への送達を迅速にする。５種の同族Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、すなわち、Ｓ１Ｐ１－５Ｒを経由するＳ１Ｐは、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、細胞移動、リンパ球遊走及び細胞老化を含む、多様な生物学的機能を調節する（非特許文献２）。
　Ｓ１Ｐは、脈管形成と腫瘍形成の重要な仲介物質であることが分かっている。Ｓ１Ｐレベルを調節する方法の１つは、スフィンゴシンキナーゼを標的にし、それによって、Ｓ１Ｐの生合成に影響を与えることである。スフィンゴシンキナーゼは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞増殖を促すことが分かっており、ｉｎ ｖｉｖｏでは腫瘍を形成する。スフィンゴシンキナーゼは、また、放射線療法と化学療法に対する耐性を与え、いくつかの固形腫瘍において上昇する。スフィンゴシンキナーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで抗癌効果を有することが分かっている。これらの効果は、Ｓ１Ｐ生成の阻害に起因する。したがって、スフィンゴシンキナーゼを阻害することによってＳ１Ｐのレベルを下げることは、癌等の過剰増殖性疾患の治療に有用であることを意味する。
　細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓ１Ｐは免疫機能を媒介する細胞へのいくつかの重要な効果を有することが示されている。血小板、単球及びマスト細胞は組織の損傷部位にて炎症性カスケードを促進し、活性化の際にＳ１Ｐを分泌する。ＮＦκＢの活性化による接着分子発現を誘発するＴＮＦ－αの能力がＳ１Ｐにより模倣され、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤ジメチルスフィンゴシンにより遮断されるので、スフィンゴシンキナーゼの活性化はシグナリング反応に必要である（非特許文献３）。同様に、Ｓ１ＰはＣＯＸ－２の発現及びＰＧＥ２の合成を誘発するＴＮＦ－αの能力を模倣し、ＲＮＡ干渉によるＳＫのノックダウンはＴＮＦ－α（Ｓ１Ｐではない）へのこれらの反応を遮断する（非特許文献４）。Ｓ１Ｐはまた、超酸化物及び他の毒性ラジカルの産生を引き起こし、ＴＮＦ－α及び他の刺激による好中球活性化中のＣａ２＋流入のメディエータでもある（非特許文献５）。
　また、スフィンゴ脂質及びそれらの合成酵素は、免疫応答における重要な媒体として、また免疫細胞機能の調節物質として現れる。特に、スフィンゴシンキナーゼ及びその生成物であるＳ１Ｐは、これらのプロセスに広く関係している。スフィンゴシンキナーゼは、スフィンゴシンキナーゼ１とスフィンゴシンキナーゼ２の２つのイソ型として存在している。スフィンゴシンキナーゼ１は、ＴＮＦ－α及びインターロイキン１β（ＩＬ－１β）を含むサイトカインにより活性化されることが示されてきた。スフィンゴシンキナーゼ１及びＳ１Ｐは、また、肥満細胞脱顆粒、好中球の遊走、リンパ球の遊走と成熟を含む様々な免疫細胞機能に関係することが分かってきた。
　さらに、ＴＬＲに誘発されるＮＦκＢの活性化と炎症性サイトカイン類の生成はスフィンゴシンキナーゼ１の阻害により抑制されることが示されてきた。スフィンゴシンキナーゼ１特異的阻害剤で処理したマウスはＳｅｐｓｉｓ耐性であった（非特許文献１０）。
　また、最近、クローン病患者及び潰瘍性大腸炎患者の腸管において、それぞれスフィンゴシンキナーゼ及びスフィンゴシンキナーゼ１の発現が上昇することが報告されている（非特許文献６、非特許文献１１）。
　それゆえ、スフィンゴシンキナーゼ１及びＳ１Ｐレベルを調節したり、化学的に抑制することは、炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ：クローン病、潰瘍性大腸炎）等）、及び自己免疫疾患を治療するための有効な方法であるということができる（非特許文献７、特許文献１）。
　これまでにスフィンゴシンキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、特許文献１～１１、及び非特許文献２、８、９に記載の化合物が報告されている。しかし、スフィンゴシンキナーゼ、特に、スフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害する化合物は、これまで殆ど見出されていない。
ＵＳ２０１１／０１０５５０５ ＵＳ２０１０／０１３７３１５ ＷＯ２００９／１４６１１２ ＷＯ２０１１／０２０１１６ ＷＯ２０１０／１２９９５４ ＷＯ２０１０／０３３７０１ ＷＯ２０１１／０７２７９１ ＵＳ２０１０／００３５９５９ ＷＯ２０１０／０７８２４７ ＷＯ２０１１／０７２７９１ ＷＯ２０１２／０６９８５２
Hannun, Y.A. and Obeid, L.M., Trends Biochem. Sci., 1995, S20, 73 Schnute, M.E. et al., Biochem. J., 2012, 444, 79 Xia, P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95, 14196 Pettus, B.J. et al., FASEB J., 2003, 17, 1411 Mackinnon, A.C. et al., Journal of Immunology, 2002, 169(11), 6394 Maines, L.W.et al., Inflammopharmacol., 2010, 18, 73 Snider, A.J. et al., Biochimie, 2010, 92, 707 Xiang, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 16, 6119 Xiang, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4550 Chi, H., Trends in Pharmacological Sciences, 2011, 32, 16 Snider, A. J. et al., FASEB J., 2009, 23, 143
　本発明の目的は、スフィンゴシンキナーゼ阻害活性、特に、スフィンゴシンキナーゼ１に対する効果的な阻害活性を有し、医薬、特に過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が、優れたスフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
ｍは、１、２又は３を示す。］
で表される化合物又はその塩（以下、本発明化合物又は化合物（Ｉ）と称することもある。）、
［２］環Ａが、フェニル基又は５若しくは６員の芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［３］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［４］環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［５］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［６］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［７］Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、且つｍが１である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［８］Ｒ３が、水素原子又はＣ１－６アルキル基である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［９］Ｒ４が、水素原子である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１０］Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１１］Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１２］Ｘ２が、Ｃ－Ｒ８であり、且つＸ３が、窒素原子である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１３］Ｘ２が、窒素原子であり、且つＸ３が、Ｃ－Ｒ８である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１４］Ｒ８が、水素原子である、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１５］ｎが、１である、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１６］環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１７］環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１８］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）－カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１９］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２０］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；及び
ｍが、１又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２１］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；及び
ｍが、１又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２２］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２３］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２４］環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２７］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ阻害剤、
［２８］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、
［２９］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
［３０］炎症性疾患、自己免疫疾患又は過剰増殖性疾患の予防又は治療のための上記［２９］記載の医薬組成物、
［３１］炎症性疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病又は皮膚炎である、上記［３０］記載の医薬組成物、
［３２］炎症性疾患が、炎症性腸疾患又はリウマチである、上記［３０］記載の医薬組成物、及び
［３３］炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、上記［３１］又は［３２］記載の医薬組成物。
　化合物（Ｉ）は、スフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有するので、過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。特に、化合物（Ｉ）は、スフィンゴシンキナーゼ、好ましくはスフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すので、新規な炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療薬となり得る。
化合物（Ｉ）によるサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用を示すグラフである。
　以下、式中の各記号の定義について詳述する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～１０のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等）が特に好ましい。
　Ｃ２－１０アルケニル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１０のアルケニルを意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－６アルケニル基が好ましい。
　Ｃ２－１０アルキニル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１０のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－６アルキニル基が好ましい。
　Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－８シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基がより好ましく、シクロペンチル基が特に好ましい。
　Ｃ３－１０シクロアルケニル基としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－６シクロアルケニル基が好ましい。
　上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　また、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
　さらに、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、それぞれＣ３－１０シクロアルカン又はＣ３－１０シクロアルケンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３－１０シクロアルカン及びＣ３－１０シクロアルケンとしては、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン－８－イル等が挙げられる。
　Ｃ６－１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６－１２アリール基が好ましく、Ｃ６－１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。
　Ｃ７－１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、Ｃ７－１１アラルキル基が好ましく、ベンジルが特に好ましい。
　Ｃ８－１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
　前記「炭化水素基」として例示した基は、置換可能な位置に１乃至７個（好ましくは、１乃至３個）の置換基を有していてもよい。
　本明細書中、「５又は（若しくは）６員の芳香環基」とは、芳香族性を示す５又は６員の単環式の共役不飽和環基を意味し、該基としては、芳香族炭化水素基と芳香族複素環基が挙げられる。
　ここで、芳香族炭化水素基としては、フェニル基が挙げられ、また、芳香族複素環基としては、例えば、「芳香族複素環基」として下記に定義される１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環基、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環基等が挙げられる。
　「５又は（若しくは）６員の芳香環基」としては、好適には、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基であり、中でも、フェニル基及びピリジル基が特に好ましい。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基が挙げられる。
　ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する４乃至７員（好ましくは５又は６員）の単環式芳香族複素環基及び縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４乃至７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）及びベンゼン環から選ばれる１又は２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基；
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する３乃至７員（好ましくは４乃至７員、より好ましくは５又は６員）の単環式非芳香族複素環基及び縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら３乃至７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）及びベンゼン環から選ばれる１又は２個の環が縮合した環から誘導される基、並びに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル、ヘキサヒドロフロピロリル等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　非芳香族複素環基は、架橋されていてもよい。架橋非芳香族複素環基の好適な例としては、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基、置換されていてもよいシリル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基及びＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
　複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。
　前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を構成するＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基（例、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基等）、置換されていてもよいシリル基（例、トリＣ１－４アルキルシリル基等）及び複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換されていてもよいヒドロキシ基」の好適な例としては、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基又はＣ７－１３アラルキルオキシ基が挙げられ、中でも、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）、Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ等）又はＣ７－１１アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ等）が好ましい。特に好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等）、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）又はフェノキシである。
　本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基（例、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基等）、置換されていてもよいシリル基（例、トリＣ１－４アルキルシリル基等）、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
　「置換されていてもよいメルカプト基」の好適な例としては、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６－１２アリールチオ基又はＣ７－１３アラルキルチオ基等が挙げられ、中でも、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、Ｃ６－１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオ等）又はＣ７－１１アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ、ビフェニリルメチルチオ等）が好ましく、Ｃ１－４アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等）又はＣ５－６シクロアルキルチオ基（例、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ）が特に好ましい。
　本明細書中、「アシル基」とは、例えば、ホルミル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、チオカルバモイル基（－ＣＳＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルチオカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基、スルファモイル基（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基、置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基等を包含する基を意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ピバロイル）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、モノｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基（例、テトラヒドロフラニルカルバモイル等）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル、モノ（シクロペンチル）カルバモイル等）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、シクロヘキシルスルファモイル）、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい複素環カルボニル基等が挙げられる。
　「複素環カルボニル基」の複素環としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書中、「環状アミノカルボニル基」とは、含窒素非芳香族複素環基の環構成窒素原子（以下、環状アミノ基ともいう。）にカルボニルが結合したものであり、例えば、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基等から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基及びＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられ、中でも、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ５－６シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。
　前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基を構成するＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基及びアシル基は、それぞれ置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、前記「アシル基」と同様のものが挙げられ、中でも、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ピバロイル）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）等が好ましい。
　「置換されていてもよいアミノ基」としては、好ましくは、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等のモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、並びにジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基）、環状アミノ基（例、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基等）、並びにモノ若しくはジ－アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、tert－ブチルスルホニルアミノ基等）である。
　本明細書中、「含窒素複素環」とは、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」の中で、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有していてもよい５乃至７員の複素環を意味する。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロール、ピリジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１乃至５個（好ましくは１又は２個）の置換基を有していてもよい。
　本明細書中、「環状基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素基、或いは飽和又は不飽和の複素環基を意味する。環状炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等が挙げられ、中でも、３乃至１０員の環状炭化水素基（Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基又はＣ６－１０アリール基）が好ましく、３乃至６員の環状炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基又はフェニル基）がより好ましい。複素環基としては、前記した基が挙げられ、中でもジヒドロフラニル基、ピロリジニル基又はイミダゾリル基が好ましく、ジヒドロフラニル基又はピロリジニル基がより好ましく、ジヒドロフラニル基が特に好ましい。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」とは、同一又は異なる３個の炭化水素基（例、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ６－１２アリール基等）により置換されたシリル基を意味し、当該基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等のトリＣ１－４アルキルシリル基；ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基；トリフェニルシリル基等が好ましく、トリＣ１－４アルキルシリル基が特に好ましい。
　本明細書中、「置換されていてもよい」とは、特に規定する場合を除き、１個以上の置換基を有していてもよいことを意味し、該「置換基」としては、（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）カルボキシ基、（４）ニトロ基、（５）シアノ基、（６）ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（７）Ｃ３－１０シクロアルキル基、（８）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、（９）Ｃ２－６アルケニル基、（１０）Ｃ２－６アルキニル基、（１１）Ｃ１－６アルコキシ基、（１２）Ｃ１－６アルキレンジオキシ基、（１３）Ｃ６－１４アリールオキシ基、（１４）Ｃ７－１４アラルキルオキシ基、（１５）Ｃ６－１４アリール基、（１６）Ｃ７－１４アラルキル基、（１７）ホルミル基、（１８）ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、（１９）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、（２０）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基、（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、（２２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、（２３）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、（２４）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基、（２５）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、（２６）ホルミルオキシ基、（２７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、（２８）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルオキシ基、（２９）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニルオキシ基、（３０）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基、（３１）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基、（３２）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ基、（３３）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニルオキシ基、（３４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ基、（３５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（３６）Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、（３７）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル基、（３８）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、（３９）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（４０）Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルオキシ基、（４１）Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基、（４２）アミノ基、（４３）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、（４４）モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、(４５)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基、(４６)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、(４７)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルアミノ基、（４８）アジド基、(４９)メルカプト基、（５０）Ｃ１－６アルキルチオ基、（５１）Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、（５２）Ｃ７－１４アラルキルチオ基、（５３）Ｃ６－１４アリールチオ基、（５４）Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基、（５５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルチオ基、（５６）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニルチオ基、（５７）Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ、（５８）オキソ基、（５９）チオキソ基、(６０)カルバモイル基、（６１）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、(６２)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基、(６３)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、(６４)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルバモイル基、(６５)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、(６６)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキル－カルバモイル基、（６７）チオカルバモイル基、(６８)モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基、(６９)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルチオカルバモイル基、(７０)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルチオカルバモイル基、(７１)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニルチオカルバモイル基、(７２)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールチオカルバモイル基、(７３)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルチオカルバモイル基、(７４)スルファモイル基、（７５）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、(７６)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルスルファモイル基、(７７)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、(７８)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニルスルファモイル基、(７９)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールスルファモイル基、(８０)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルスルファモイル基、(８１)環状アミノカルボニル基、(８２)環状アミノスルホニル基、(８３)芳香族複素環基、（８４）非芳香族複素環基、（８５）ハロゲン原子により置換されていてもよいモノ若しくはジ－アシルアミノ基、（８６）トリＣ１－６アルキルシリル基等が挙げられる。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等）、Ｃ１－４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基（例、シクロペンチルオキシカルボニル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル基等）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル等）、カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル等）、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基（例、ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル等）、モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基（例、シクロヘキシルスルファモイル等）、メルカプト基、Ｃ１－４アルキルチオ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等）、アミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、tert－ブチルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル等）、Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロリジニルカルボニル基、ピロリジニルスルホニル基、トリメチルシリル基等が好ましい。また、複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ７－１３アラルキルオキシ基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
（本発明の化合物）
　本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物（本発明化合物又は化合物（Ｉ）と称することもある。）である。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　［式中、
環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
ｍは、１、２又は３を示す。］
で表される化合物又はその塩。
　以下、式（Ｉ）の各基について説明する。
　式（Ｉ）における環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基である。
　環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチエニル基又は置換されていてもよいチアゾリル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいピリジル基である。
　環Ａで示される「置換されていてもよい５又は６員の芳香環基」の「置換されていてもよい」とは、基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７とは別に更なる置換基を有していてもよいことを意味する。当該置換基としては、前述した「置換基」が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ６－１０アリール基又はハロゲン原子であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。環Ａは、特に好ましくは、基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７以外に置換基を有さない。
　環Ａは、好ましくは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくは、フェニル基又はピリジル基である。
　式（Ｉ）におけるＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基であり、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの好ましい態様としては、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃのより好ましい態様としては、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの特に好ましい態様としては、
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である。
　式（Ｉ）におけるＲ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）を形成する。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの好ましい態様としては、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの特に好ましい態様としては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子である。
　式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１－６アルキル基）又はアシル基である。
　Ｒ３の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基である。
　Ｒ３のより好ましい態様としては、水素原子又はＣ１－３アルキル基である。
　Ｒ３の特に好ましい態様としては、水素原子又はメチル基である。
　式（Ｉ）におけるＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基である。
　Ｒ４の好ましい態様としては、水素原子である。
　式（Ｉ）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成する。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成する。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のより好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成する。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のさらにより好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基（例、６員の非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基、架橋非芳香族複素環基等）により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成する。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の特に好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、アダマンチル等）、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、３，３－ジメチルブテン－１－イル等）、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル等）、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（例、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基（例、２－シアノプロパン－２－イル、２－メトキシカルボニルプロパン－２－イル等）であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成する。
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の最も好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１個の基が、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基（より好ましくは、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキセン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基）であり、残りの２個の基が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。
　式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８である。
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の好ましい態様としては、
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり、
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８である。
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の特に好ましい態様としては、
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり、
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８である。
　式（Ｉ）におけるＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基である。
　Ｒ８の好ましい態様としては、
水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基である。
　Ｒ８の特に好ましい態様としては、水素原子である。
　式（Ｉ）におけるｎは、０、１、２又は３である。
　ｎの好ましい態様としては、０、１又は２である。
　ｎのより好ましい態様としては、０又は１である。
　ｎの特に好ましい態様としては、１である。
　式（Ｉ）におけるｍは、１、２又は３である。
　ｍの好ましい態様としては、１又は３である。
　ｍの特に好ましい態様としては、１である。
　以下に、好適な化合物（Ｉ）を示す。
［化合物（ＩＡ）］
　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＡ’）］
　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＢ）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＢ’）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＣ）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ又はジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、１又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＣ’）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基（例、６員の非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基、架橋非芳香族複素環基等）により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、１又は３である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＤ）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＤ’）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、３，３－ジメチルブテン－１－イル等）、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル等）、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（例、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基（例、２－シアノプロパン－２－イル、２－メトキシカルボニルプロパン－２－イル等）であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。
［化合物（ＩＥ）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。
　好適な化合物の具体例は、実施例１～２４６の化合物、又はそれらの塩である。
　より好適な化合物は、実施例１～４、６～１７、１９、２１、２２、２８～３１、３３、３６、４０～４３、４９～５１、５４～５７、６０、６１、６３、６７～６９、７３、７４、７６、７７、７９、８１、８３、８５～８８、９０～９３、９６、９９、１０１～１０５、１０８～１１０、１１２～１１４、１１７、１１９、１２１、１２２、１２４～１２９、１３１、１３２、１３４～１３６、１４０～１６８、１７０、１７３、１７４、１７８～１８０、１８３、１８５～２１１、２１３～２３１、２３３、２３５～２４６の化合物、又はそれらの塩である。
　更に好適な化合物は、実施例１～３、６～１１、１３～１５、１７、２１、２２、２８、３１、３３、３６、４０、４９～５１、５４、５６、６１、６３、６７～６９、７６、７７、８１、８３、８６～８８、９０～９３、９６、１０５、１０８、１０９、１１２、１１３、１１７、１１９、１２４、１２５、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１３６、１４１、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５１、１５３、１５５～１６１、１６３～１６６、１６８、１７０、１７４、１７８～１８０、１８３、１８５～１８９、１９１、１９２、１９５～１９８、２００、２０４～２０６、２０９～２１１、２１３～２１７、２１９、２２１～２２３、２２５～２３１、２３３、２３５～２４６の化合物、又はそれらの塩である。
　更に一層好適な化合物は、実施例１～３、１３、１４、２１、３１、５１、５６、８６、８７、９０、１１９、１３２、１４４、１５７、１７８、１８６、１８９、１９８、２０４、２１１、２１３、２１６、２１９、２２２、２２３、２２５～２２８、２３０、２３１、２３７、２３８の化合物、又はそれらの塩である。
　最も好適な化合物は、実施例１、１３２、１５７、２１１、２２７の化合物、又はそれらの塩である。
　特に好適な化合物は、具体的には以下の化合物、又はそれらの塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　最も好適な化合物は、具体的には以下の化合物、又はそれらの塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；マグネシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、バリウム塩等）、マグネシウム塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
（化合物（Ｉ）の合成）
　以下、本発明化合物（化合物（Ｉ））の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
　化合物（Ｉ）は下記の製造法１～３で示される方法、後述する実施例、又はそれらに準じた方法等により製造することもできる。
　各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、又は自体公知の方法、又はそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
　以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同義を示す。
［製造法１］
　化合物（Ｉ）において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが共に水素原子であり、且つｍが１である化合物（本明細書中、化合物（Ｉａ）と略記することがある）は、下記製造法１若しくは２又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｙ１は脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）
［工程１－１］
　本工程は、化合物（１）のＹ１基を環Ａ（芳香環）で置換して、化合物（３）を製造する工程である。
　本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、例えば、パラジウム触媒及び塩基の存在下、芳香族ボロン酸（２）又は芳香族ボロン酸エステル（例、芳香族ボロン酸のピナコールエステル等）とのクロスカップリング反応（鈴木カップリング反応）等により行うことができる。
　化合物（１）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法又はこれらに準じた方法で製造することができる。
　化合物（１）のＹ１で示される脱離基としては、副反応を生じさせない基であれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　芳香族ボロン酸（２）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］又はこれらに準ずる方法で製造することができる。
　芳香族ボロン酸の使用量は、化合物（１）１当量に対して、通常１～４当量である。
　パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（以下、Pd(dppf)Cl2と称する。）やトリフェニルホスフィン存在下での酢酸パラジウム等が挙げられ、中でも、Pd(dppf)Cl2を使用するのが好ましい。
　パラジウム触媒の使用量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．００１～０．５当量であり、好ましくは、０．０２～０．２当量である。
　塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウムが好ましい。
　溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグライム等のエーテル類、１，４－ジオキサン、ＤＭＦが挙げられ、中でも１，４－ジオキサンが特に好ましい。
　反応温度は、通常５０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～１３０℃である。
　反応時間は、通常０．１～１２時間である。
　また、化合物（３）は、化合物（１）の脱離基Ｙ１をボロン酸エステル（２’）へと変換した後、脱離基Ｙを有する環Ａ（化合物（１’’））とのクロスカップリング反応によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｙは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）
[工程１－１’]
　本工程は化合物（１）のＹ１基をビスピナコラートジボロン、パラジウム触媒を用いて、ボロン酸のピナコールエステルで置換して、化合物（２’）を製造する工程である。
　パラジウム触媒としては、前記工程１－１と同様のものを用いることができ、使用量も同様である。
　ビスピナコラートジボロンの使用量は、化合物（１）に対して通常１～４当量である。
　溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグライム等のエーテル類、１，４－ジオキサン等が挙げられ、中でも１，４－ジオキサン、ＤＭＦが特に好ましい。
[工程１－２’]
　本工程は、化合物（１）のボロン酸エステル（２’）と脱離基Ｙを有する環Ａ（化合物（１’’））とのクロスカップリング反応により、化合物（３）を製造する工程である。本工程は、前記工程１－１と同様の反応条件下で行うことができる。
［工程１－２］
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　還元剤の使用量は、化合物（３）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。
　本工程は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。その場合、還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。
　また、本反応は、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることが出来る。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、メタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が特に好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～２００℃、好ましくは氷冷下～５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｙ２は脱離基を示し、Ｒ９はアルキル基又はアラルキル基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）
［工程２－１］
　本工程は、化合物（１’）のＹ２基を環Ａ（芳香環）で置換して、化合物（３’）を製造する工程である。
　本工程は、前記製造法１の工程１－１と同様の反応条件下で行うことができる。
　化合物（１’）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法［例えば、Noland, W. E., Baoude, F. J. Orgl Synth., Coll. Vol. 1973, 5, 567、Allenk Jr. G.R., Poletto, J.F., Weiss, M.J. J. Org. Chem. 1965, 30, 2897等に記載の方法］又はこれらに準じた方法で製造することができる。
［工程２－２］
　本工程は、化合物（３’）のエステル基を還元して、化合物（５）を製造する工程である。
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３’）から化合物（５）を製造する工程である。
　還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体等が挙げられ、Ｘ２がそれ以外の脱離基の場合、還元剤として、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。中でも、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
　還元剤の使用量は、化合物（３’）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が特に好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－１００～１００℃、好ましくは氷冷下～５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。
［工程２－３］
　本工程は、酸化剤存在下、化合物（５）から化合物（３）を製造する工程である。
　酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、ジメチルスルホキシド―塩化オキサリルの組合せ、ジメチルスルホキシド―トリフルオロ酢酸無水物の組合せ等が挙げられるが、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナンが好ましい。
　酸化剤の使用量は、化合物（５）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等が挙げられるが、塩化メチレンが好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
［工程２－４］
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　本工程は、前記製造法１の工程１－２と同様の反応条件下で行うことができる。
［製造法３］
　化合物（Ｉ）は、下記製造法３又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｙ３は脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）
［工程３－１］
　本工程は、ハロゲン化剤又はアシル化剤（例、スルホニル化剤）存在下、化合物（５’）に脱離基Ｙ３（例、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基等）を導入することにより、化合物（３’’）を製造する工程である。
　また、本工程は、必要に応じて塩基を加えることが出来る。
　化合物（５’）は市販のものを用いるか、或いは自体公知の方法［例えば、Sripha, K., Zlotos, D. P., Buler, S., Mohr, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7183、N. Amishiro et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637等に記載の方法］又はこれらに準じた方法で製造することができる。
　Ｙ３がハロゲン原子である化合物（３’’）を製造する場合、
　ハロゲン化剤としては、例えば、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、塩化スルフリル等のクロル化剤；臭化アセチル、三臭化リン、ジフェニルホスフィン／臭素等のブロム化剤等が挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（５’）に対して、通常１～２当量、好ましくは１～１．５当量である。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。
　反応温度は、通常１０～１５０℃、好ましくは３０～８０℃であり、反応時間は、通常０．５～３０時間、好ましくは２～２０時間である。
　Ｙ３が置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基等のアシルオキシ基である化合物（３’’）を製造する場合、
　スルホニル化剤としては、例えば、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル化剤（例、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル化剤（例、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等）等が挙げられる。
　スルホニル化剤の使用量は、化合物（５’）に対して、通常１～２当量、好ましくは１～１．５当量である。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；それらの混合物が挙げられ、中でも、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。
　反応温度は、通常１０～１５０℃、好ましくは３０～８０℃であり、反応時間は、通常０．５～３０時間、好ましくは２～２０時間である。
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（５’）に対して、通常０．１～４当量、好ましくは１～２当量である。
［工程３－２］
　本工程は、化合物（３’’）と化合物（４）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　塩基としては、ピリジン、３級アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）等の有機塩基、及びフッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられるが、中でもピリジン等の有機塩基が好ましい。
　化合物（３’’）のＹ３で示される脱離基としては、副反応を生じさせない基であれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（４）に対して、通常０．１～４当量、好ましくは１～２当量である。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも塩化メチレンが好ましい。
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは室温～６０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　目的化合物及び原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に使用されるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（ベンジル基等）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェノキシカルボニル基等）、Ｃ７－１０アラルキルオキシ－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。
　保護基の除去は、公知又はWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。
　上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム又はアンモニウム等）又は有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物又は他の塩に変換することもできる。
　また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが使用される。
　化合物（Ｉ）（例えば、上記の製法１、２により得られた化合物（Ｉａ）も含む）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化（ウレア化、スルホニル化等を含む）、アルキル化、アミンによる活性ハロゲンのアミノ化、ニトロ基の還元によるアミノ基への変換、ヒドロキシ基のアシル化（カルバマート化、スルホニル化等を含む）、アルキル化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　上記のような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、又は、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ）等で標識された化合物（Ｉ）も、本発明化合物に包含される。
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤等の経口剤；及び注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）等の非経口剤が挙げられる。
　これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、通常、約０．１～１００重量％であり、好ましくは、約１～７０重量％である。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、公知の各種コーティング基剤が挙げられる。
　本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防又は治療剤、又は診断薬として用いることができる。
　また、本発明化合物は、成人用に加えて、小児用の製剤とすることもできる。
　本発明化合物は、優れたスフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有しており、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、及び自己免疫疾患の予防又は治療剤として有用である。
　炎症性疾患の例としては、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病、皮膚炎等の予防又は治療剤として有用である。
　過剰増殖性疾患の例としては、癌（例、膵臓癌、大腸・直腸癌、甲状腺癌、精上皮腫、骨髄異形成症候群、肺癌（非小細胞癌）、急性骨髄性白血病、卵巣癌、肝臓癌、悪性黒色腫、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、副腎腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、骨腫瘍、中枢神経系腫瘍、子宮癌（子宮頸癌・子宮体癌）、前立腺癌、唾液腺癌（腫瘍）、悪性リンパ腫、脳下垂体腫瘍、腹膜腫瘍、食道癌、小腸腫瘍、頭頸部腫瘍、腎臓癌、胸腺腫瘍）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞増殖性障害、乾癬等の予防又は治療剤として有用である。
　自己免疫疾患の例としては、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、関節炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、多臓器不全等の予防又は治療剤として有用である。
　本発明化合物は、スフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すことから、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）の予防又は治療剤として特に有用である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の骨疾患患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　以下に、合成例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は合成例、実施例、試験例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。
実施例１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.446 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(95.3 mg, 0.535 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.3 mg, 0.0223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(97.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg,0.288 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL)、D-プロリノール(35.0 mg, 0.346 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.346 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC (0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）アセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(124 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.31 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例２
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg,0.288 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン (30.1 mg, 0.346 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.346 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(42.7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.29-11.23 (m, 0.6H), 10.46 (s, 0.6H, TFA), 10.25 (s, 0.4H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.65-4.40 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 0.4H), 3.27 (s, 1H), 3.19-3.11 (m, 0.4H), 2.26-2.18 (m, 0.6H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
実施例３
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１：(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)ボロン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　アルゴン雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン(3.52 mL, 23.7 mmol)のTHF(30ｍL)溶液に、-78℃にてn-ブチルリチウム1.64 M ヘキサン溶液(13.3 mL, 21.8 mmol)を加え、続いて3,3-ジメチルベンゾフラン(2.70 g, 18.2 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、0℃にて1時間撹拌した。この反応液に-78℃にてホウ酸トリイソプロピル(6.26 mL, 27.3 mmol)を加え、-78℃にて1時間撹拌した。この反応液に1N 塩酸（100mL）を加え、室温にて1時間撹拌したのち、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10～30％)にて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
工程２：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒド(800 mg, 3.57 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、本実施例の工程1で得られた(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)ボロン酸(891 mg, 46.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0.179 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(980 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
工程３：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程1で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.3 Hz, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例４
　((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１：5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチル(300mg, 1.12 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、ビスピナコラートジボロン(313 mg, 1.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.0 mg, 0.0560 mmol)、酢酸カリウム(330 mg, 3.36 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下130で20分撹拌した。この反応液に4-ブロモ-2-tert-ブチル-ピリミジン(313 mg, 1.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.0 mg, 0.0560 mmol)、1 M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(283 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
工程２：5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程1で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(283 mg, 0.875 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(33.2 mg, 0.845 mmol)を加え30分撹拌した後、室温にて30分撹拌した。この反応液を水(50 μL)にてクエンチし、10％水酸化ナトリウム水溶液(50 μL)、水(150 μL)を順次加え、室温にて30分撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.0 g)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン/メタノール混合液で洗浄した。この有機相を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
工程３：((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+.
実施例５
　(3S)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例４の工程２で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 0.4H), 11.54 (s, 0.6H), 10.56 (s, 0.6H, TFA), 10.44 (s, 0.4H, TFA), 8.74 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.68-3.09 (m, 4H), 2.23 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 1.99 (s, 1H), 1.90-1.82 (m, 0.4H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
実施例６
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１：5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　アルゴン雰囲気下、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.49 mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(71.1 mg, 1.79 mmol)を加え30分撹拌した。この懸濁液にヨウ化メチル(139 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(5 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(56.5 mg, 1.49 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液を水(50 μL)にて希釈し、10％水酸化ナトリウム水溶液(50 μL)、水(150 μL)を順次加え、室温にて30分撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.0 g)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン/メタノール混合液で洗浄した。この有機相を減圧濃縮することで、表題化合物(408 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
工程２：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
工程３：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作によって脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例７
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例６の工程２で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして合成した後、分液操作によって脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例８
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
工程１：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例６の工程１で得た5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例３の工程２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS (ESI) m/z 306 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例９
　(3S)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例８の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例１０
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例３の工程２で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(130 mg, 0.446 mmol)をメタノール/塩化メチレン=2：1(3 mL)に懸濁し、cis-D-ヒドロキシプロリン(117 mg, 0.892 mmol)および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56.1 mg, 0.892 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液をろ過し得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.9 mg, 0.446 mmol)を加え4時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(102 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 10.09 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 0H), 5.55-5.40 (m, 2H), 4.53 (d, J = 142.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１１
　(3S,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　cis-D-ヒドロキシプロリンに代えて、trans-D-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例１０と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76-5.40 (m, 2H), 4.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１２
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
工程１：[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(250 mg, 1.11 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、実施例３の工程１で得られた3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。この反応液に3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。更に3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(84.2 mg, 2.22 mmol)を加え4時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(126 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 295 (M+H)+.
工程２：(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　本実施例の工程１で得た[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メタノール(126 mg, 0.428 mmol)を塩化メチレン/THF=4：1(5 mL)に溶解し、二酸化マンガン(630 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁し、D-cis-ヒドロキシプロリン(112 mg, 0.856 mmol)および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(53.8 mg, 0.856 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.9 mg, 0.446 mmol)を加え室温にて3時間撹拌後、60℃まで昇温し1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(15.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.46 (s, 1H, TFA), 9.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 1H), 7.23-7.03 (m, 2H), 5.77-5.15 (m, 2H), 4.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.49-4.30 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.41-3.18 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
実施例１３
　((2R)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１：5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-トリメチルシリルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.36-0.27 (m, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１４
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル（Ｉ－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１：2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 289 (M+H)+.
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 9H); MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
実施例１５
　(3S)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１３の工程１で得られた5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-アルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.26 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.59-5.43 (m, 1H), 4.68-4.36 (m, 3H), 3.71-3.07 (m, 4H), 2.30-1.70 (m, 2H), 0.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+.
実施例１６
　2-[3-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリル（Ｉ－１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１４の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルを用いて、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 0.4H), 11.28 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.18 (s, 0.4H, TFA), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 4H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.63-5.38 (m, 1H), 4.66-4.37 (m, 3H), 3.36 (d, J= 71.6 Hz, 4H), 2.23 (q, J = 10.5, 7.4 Hz, 0.6H), 2.08-1.79 (m, 1.4H), 1.76 (s, 6H); MS (ESI) m/z 360 (M+H)+.
実施例１７
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.00 (s, 1H, TFA), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 364 (M+H)+.
実施例１８
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例３の工程２と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 293 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 10.02 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
実施例１９
　((2R)-1-{[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程１：5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、4-tert-ブチルフェニルボロン酸を用いて実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.53 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例２０
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１８の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１０と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 10.39 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
実施例２１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
工程１：5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルチオ)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z 310 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS
(ESI) m/z 395 (M+H)+.
実施例２２
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程１：5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.76-4.63 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.47-3.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+.
実施例２３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルホニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例２１の工程２で得られた[(2R)-1-[[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール(255 mg, 0.646 mmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(167 mg, 0.969 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液にm-クロロ過安息香酸(55.7 mg, 0.215 mmol)を加え30分撹拌した。この反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌したのち塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(185 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H, TFA), 11.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例２４
　[(2R)-1-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程１：5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
実施例２５
　((2R)-1-{[5-(m-トリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２５）
工程１：5-(m-トリル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(m-トリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(m-トリル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36-11.30 (m, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 7.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
実施例２６
　{(2R)-1-[(5-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール（Ｉ－２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程１：5-フェニル-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：{(2R)-1-[(5-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-フェニル-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72-3.42 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
実施例２７
　((2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程１：(2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　N-ベンジルオキシカルボニル-cis-4-ヒドロキシ-D-プロリンメチルエステル(500 mg, 1.79 mmol)、N,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリド(469 μL, 3.58 mmol)の塩化メチレン溶液を0℃にて2時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(10 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20 mg)を加え、水素ガスで置換した後一晩撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)にて精製することで表題化合物(86.5 mg)を得た。
工程２：((2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド( 97.2 mg, 0.351 mmol )、実施例27-工程1で得た(2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸メチル(86.5 mg, 0.588 mmol)のメタノール溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(27.3 mg, 0.421 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレン抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた残渣のTHF溶液に0℃にて水素化アルミニウムリチウム(26.6 mg, 0.702 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチした後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)により精製し凍結乾燥することで、表題化合物のTFA塩(63.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 4.63 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.90-3.61 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例２８
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
工程１：5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
実施例２９
　[(2R)-1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
工程１：5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 2.97 (s, 6H); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 3H); MS (ESI) m/z 350(M+H)+.
実施例３０
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
工程１：3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、N,N-ジメチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.59 (dt, J= 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.67 (s, 6H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 16.7, 8.2, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例３１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
工程１：5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロ-フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.09 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 9H), 1.69-1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 427(M+H)+.
実施例３２
　((2R)-1-{[5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
工程１：5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J= 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 341(M+H)+.
実施例３３
　((2R)-1-{[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
工程１：5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、5-tert-ブチル-2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 308 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393(M+H)+.
実施例３４
　((2R)-1-{[5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程１：5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-エトキシ-4-ピリジルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352(M+H)+.
実施例３５
　((2R)-1-{[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程１：5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-メトキシ-5-ピリジルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.35-3.08 (m, 2H), 2.25-1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 338(M+H)+.
実施例３６
　[(2R)-1-({5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程１：5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
実施例３７
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程１：5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.36 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 mL)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)に懸濁し、3-イソプロピルフェニルボロン酸(70 mg, 0.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(75 mg, 0.28 mmol)を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.90 (s, 1H, TFA), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69-3.43 (m, 4H), 3.37-3.21 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
実施例３８
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、実施例３７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.88 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.78 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 368 (M+H)+.
実施例３９
　((2R)-1-{[2-(3-tert-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程１：2-クロロ-4-ヨードピリミジン-5-アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　5-アミノ-2,4-ジクロロピリミジン(1.00 g, 6.10 mmol)を水/アセトン=1:1(10 mL)に懸濁し、室温にてヨウ化水素酸(15 mL)を滴下し、5時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(732 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.16 (m, 2H); MS (ESI) m/z 255 (M+H)+.
工程２：2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピニル)ピリミジン-5-アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　本実施例の工程１で得られた2-クロロ-4-ヨードピリミジン-5-アミン(500 mg, 1.96 mmol)をアセトニトリル/トリエチルアミン=1：1(6 mL)に溶解し、溶媒の脱気を行った。ここにプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(365 μL, 2.55 mmol)、ヨウ化銅(I)(22.4 mg, 0.118 mmol)、PdCl2(PPh3)2(68.8 mg, 0.0980 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(420 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 4H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 256(M+H)+.
工程３：2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　本実施例の工程２で得られた2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピニル)ピリミジン-5-アミン(300 mg, 1.17 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にてtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 1.40 mL, 1.40 mmol)を加え、0℃にて3時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物を1,4-ジオキサン(1.5 mL)に溶解し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(66.0 mg, 0.371 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.3 mg, 0.0155 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製した後、分液操作にて脱塩することで表題化合物(10.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.28 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 6.75 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 354(M+H)+.
工程４：((2R)-1-{[2-(3-tert-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　本実施例の工程３で得た2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(10.6 mg, 0.0300 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、2N塩酸(0.3 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(5.8 μL, 0.060 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.8 mg, 0.060 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(14.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 9.13 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.77 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.44 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+.
実施例４０
　((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程１：5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、ビフェニル-3-ボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.88-4.60 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m/z 383 (M+H)+.
実施例４１
　((2R)-1-{[5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程１：5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.84-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12-3.49 (m, 3H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例４２
　(1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-イル)メタノール（Ｉ－４２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(95.2 mg, 0.343 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル・塩酸塩(156 mg, 0.686 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(43.1 mg, 0.686 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(26.0 mg, 0.686 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 0.5H), 11.25 (s, 0.5H), 10.15 (s, 0.5H, TFA), 10.04 (s, 0.5H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 26.2, 13.5 Hz, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
実施例４３
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール（Ｉ－４３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　D-プロリノールに代えて、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.17 (m, 1H), 10.39 (s, 0.4H, TFA), 10.04 (s, 0.6H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.66-4.42 (m, 3H), 4.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
実施例４４
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピペリジン-3-オール（Ｉ－４４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　D-プロリノールに代えて、(S)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 0.4H), 11.16 (s, 0.6H), 9.76 (s, 0.4H, TFA), 9.47 (s, 0.6H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.59-4.28 (m, 3H), 4.06 (s, 0.6H), 3.69 (s, 0.4H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 0.4H), 2.07-1.85 (m, 1.4H), 1.72-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (d, J = 12.0 Hz, 0.6H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例４５
　(2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オール（Ｉ－４５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
工程１：(2R,4S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}ピペリジン-4-オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　(1R,5S)-4-[(1R)-1-フェニルエチル]-7-オキサ-4-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オン[J. Org. Chem. 1996, 61, 2226.を参考に合成](2.33 g, 10.1 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(383 mg, 10.1 mmol)を加え2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(40 mL)に溶解し、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(6.10 g, 22.2 mmol)、トリエチルアミン(1.41 mL, 25.5 mmol)を加え室温にて3日間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、(2S,4R)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピペリジン-4-オール(642 mg)を得た。得られた化合物をメタノール(10 ｍL)に溶解し、20％水酸化パラジウム／炭素(65 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮することで表題化合物(441 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
工程２：(2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.360 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、本実施例の工程１で得られた(2R,4S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}ピペリジン-4-オール(200 mg, 0.540 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45.2 mg, 0.720 mmol)を加え、室温にて10日間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、フッ化水素ピリジン(1 mL)を加え室温にて1時間撹拌した。さらにフッ化水素ピリジン(1 mL)を加え4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.19 (m, 1H), 9.40 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89-3.56 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例４６
　2-((2S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)エタノール（Ｉ－４６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、L-β-ホモプロリンベンジルエステルを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.65-3.25 (m, 5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例４７
　(1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-ピぺリジル)メタノール（Ｉ－４７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、4-ピペリジンカルボン酸ベンジルエステルを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.53 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.86-4.35 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.35 (s, 10H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例４８
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
工程１：5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.36 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 ml)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 ml)に懸濁し、3-イソプロピルフェニルボロン酸(70 mg, 0.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg,0.021 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(50 mg)を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(50 mg, 0.19 mmol)をメタノール(3.0 ml)と塩化メチレン(2.0 ml)の混合溶媒に溶解し、D-プロリノール(37 μl, 0.38 mmol)を加え、5分間撹拌した。この反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 0.38 mmol)を加え、12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
実施例４９
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.83 (1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.10-6.83 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 3H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.47-3.83 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.36-3.06 (m, 1H), 2.28-2.02 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 383 (M+H)+.
実施例５０
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
工程１：5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.34 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 7H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
実施例５１
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－５１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
工程１：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、N-tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84-4.61 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 1H), 2.36-2.03 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例５２
　((2R)-1-{[5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
工程１：5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、1-tert-ブチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 268 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI) m/z 353 (M+H)+.
実施例５３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチルスルホニルインドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(78.7 mg, 0.284 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(22.7 mg, 0.586 mmol)を加え10分間撹拌した。この反応液にメタンスルホニルクロリド(26.4 μL, 0.341 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(55.2 μL, 0.568 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.568 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H, TFA), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
実施例５４
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－５４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(81.3 mg, 0.319 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、3-シクロペントキシ-2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(100 mg, 0.415 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7 mg, 0.0160 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(62.1 μL, 0.638 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135 mg, 0.638 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(79.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.94-4.82 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.05-1.56 (m, 11H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
実施例５５
　((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　3-シクロペントキシ-2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、ビフェニル-3-ボロン酸を用いて、実施例５４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
実施例５６
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
工程１：5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 6.90-6.57 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 8.1, 7.1 Hz, 3H), 3.57-3.33 (m, 1H), 3.33-3.06 (m, 1H), 2.28-1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
実施例５７
　[(2R)-1-({5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－５７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
工程１：5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程1で得られた5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例1-工程2と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85-4.57 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 3H), 3.54-3.09 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 9H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 6H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
実施例５８
　((2S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.288 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、L-プロリノール(56.0 μL, 0.576 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(122 mg, 0.576 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(81.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43-11.32 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例５９
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール（Ｉ－５９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　L-プロリノールに代えて、4-ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.25 (m, 1H), 9.56 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.17-4.85 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 0.5H), 3.67-3.58 (m, 0.5H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例６０
　(3R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－６０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　L-プロリノールに代えて、(R)-3-ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 0.6H), 11.25 (s, 0.4H), 10.45 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68-4.38 (m, 3H), 3.60-3.14(m, 4H), 2.29-2.14 (m, 0.6H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
実施例６１
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパン酸メチル（Ｉ－６１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(200 mg, 0.895 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、ビスピナコラートジボロン(250 mg, 0.985 mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.8 mg, 0.0448 mmol)、酢酸カリウム(264 mg, 2.69 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下130℃で20分撹拌した。この反応液に2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチル(299 mg, 1.16 mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.8 mg, 0.0448 mmol)、1 M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(49.4 μL, 0.508 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(108 mg, 0.508 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.02 (tt, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.95-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例６２
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール（Ｉ－６２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　L-プロリノールに代えて、4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-4-オールを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H, TFA), 9.03 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.35 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.58 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例６３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-tert-ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程1と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.97 (s, 1H, TFA), 9.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.84 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 4H), 2.12 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 364 (M+H)+.
実施例６４
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
工程１：5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.35 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (dd, J= 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.2, 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 366 (M+H)+.
実施例６５
　((2R)-1-{[5-(5-フェニル-2-チエニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　5-ブロモ-インドール-2-インドールカルボアルデヒド(100 mg, 0.446 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、2-フェニル-5-チオフェンボロン酸(118 mg, 0.580 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.3 mg, 0.0223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノールに懸濁し、D-プロリノール(86.8 μL, 0.892 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(189 mg, 0.892 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(95.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.34 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例６６
　((2R)-1-{[5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.24 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例６７
　((2R)-1-{[5-(3-フェノキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-フェノキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.34 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.66 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.95-3.45 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 1H), 2.00-1.58 (m, 3H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
実施例６８
　[(2R)-1-({5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－６８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
工程１：5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]モルホリンを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H, TFA), 9.86 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 2H), 7.83-7.69 (m, 1H), 7.69-7.32 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.47-4.22 (m, 2H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.83-3.58 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 3H), 2.30-2.02 (m, 1H), 2.02-1.61 (m, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例６９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－６９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.9, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.66 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例７０
　((2R)-1-{[5-(3-キノリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-キノリンボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 3H), 7.84-7.60 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 3H); MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
実施例７１
　((2R)-1-{[5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
工程１：5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60-4.37 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.60 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
実施例７２
　{(2R)-1-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール（Ｉ－７２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
工程１：5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(4-メトキシフェニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
工程２：{(2R)-1-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.46 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.01-1.68 (m, 3H); MS (ESI) m/z
443 (M+H)+.
実施例７３
　((2R)-1-{3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
工程１：(E)-3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]-2-プロペン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　ジエチルホスホノ酢酸エチル(78 μL, 0.39 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(16 mg, 0.36 mmol)を加え、20分間0℃にて撹拌した。その後、実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(77 mg, 0.28 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
工程２：3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル-4-メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　本実施例の工程１で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(8.0 mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(32 mg, 0.56 mmol)を加えた。0℃にて30分撹拌した後、反応溶液に水(2.0 mL)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した。その後に残渣の溶媒を留去した。この残渣を塩化メチレン(5.0 ml)に懸濁し、ピリジン(57 μL, 0.7 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(80 mg, 0.42 mmol)を加え、50℃にて2時間撹拌した。残渣を水にて希釈し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(90 mg)を得た。
工程３：((2R)-1-{3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　本実施例の工程２で得られた3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル-4-メチルベンゼンスルホネート(90 mg, 0.20 mmol)を塩化メチレン(5.0 mL)に懸濁し、ピリジン(47 μL, 0.60 mmol)、D-プロリノール(38 μL, 0.40 mmol)を加え、室温にて12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(65 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.12 (s, 1H, TFA), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.54-3.19 (m, 3H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例７４
　N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－７４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、N-シクロヘキシル3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.19-0.99 (m, 5H); MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
実施例７５
　((2R)-1-{[5-(3-メチルベンズイミダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、1-メチルベンゾイミダゾール-6-ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.30 (m, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 3H); MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.
実施例７６
　((2R)-1-{[5-(6-フェニル-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、2-ブロモ-6-フェニルピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.62-7.43 (m, 4H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.44 (dq, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
実施例７７
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
工程１：(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン(1.89 g, 8.32 mol)をTHF(25 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.63 M in THF, 6.13 mL, 9.98 mmol)を加え、-78℃にて1時間撹拌した。この反応液にホウ酸トリイソプロピル(2.86 mL, 12.5 mmol)を加え、-78℃にて2時間撹拌した。この反応液に1N 塩酸（100mL）を加え、室温にて1時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(630 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 7H).
工程２：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、本実施例の工程１で得られた(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
工程３：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.45-7.21 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.34-3.06 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.62 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例７８
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－７８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例６３の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(49 mg, 0.18 mmol)をメタノール(3.0 mL)と塩化メチレン(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、(S)-3-ピロリジノール(29 μL, 0.36 mmol)を加え5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(75 mg, 0.36 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.93 (s, 1H, TFA), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.79-3.24 (m, 4H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
実施例７９
　[(2R)-1-({5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－７９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
工程１：5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(メトキシメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.36 (m, 3H), 3.78-3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.27-2.02 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 3H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
実施例８０
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリル（Ｉ－８０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
工程１：2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-シアノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m/z 346 (M+H)+.
実施例８１
　((2R)-1-{5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
工程１：5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、ピペリジノメチル-3-フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.93 (td, J = 13.6, 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.54 (m, 8H), 1.50-1.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.
実施例８２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－８２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
工程１：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られたN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例８３
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
工程１：5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.10 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
実施例８４
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－８４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.355 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミド(110 mg, 0.426 mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.0 mg, 0.0178 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(69.1 μL, 0.710 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150 mg, 0.710 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H, TFA), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.78-3.58 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例８５
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドに代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例８４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.87 (s, 1H, TFA), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 2H), 4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.46 (dt, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.71 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
実施例８６
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
工程１：5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.27 (m, , 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+ .
実施例８７
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1Hインドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1Hインドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.85-3.58 (m, 5H), 3.42 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 5.7, 4.5 Hz, 1H), 2.16-1.70 (m, 5H), 0.98 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 397 (M+H)+ .
実施例８８
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド（Ｉ－８８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
工程１：((2R)-1-{[5-(3-アミノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.45 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 mL)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)に懸濁し、3-アミノフェニルボロン酸(100 mg, 0.54 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (16 mg,0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(25 mg)を得た。
工程２：N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　本実施例の工程１で得られた((2R)-1-{[5-(3-アミノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール(25 mg, 0.11 mmol)を塩化メチレン(5.0 mL)に懸濁し、ピリジン(14 μL, 0.12 mmol)とピバロイルクロリド(17 μL, 0.22 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液にメタノール(2.0 mL)を加え撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(3.0 mL)と塩化メチレン(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、D-プロリノール(21 μL, 0.22 mmol)を加え5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45 mg, 0.22 mmol)を加え、12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(1.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.47-3.26 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例８９
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド（Ｉ－８９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-tert-ブチル 5-ボロノニコチンアミドを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.91-3.54 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例９０
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
工程１：5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.32 (m, 2H), 7.32-7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 14.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 5H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (tt, J = 13.2, 5.8 Hz, 2H), 1.99-1.57 (m, 3H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
実施例９１
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
工程１：5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-[[5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.05 (td, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.61-4.36 (m,1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
実施例９２
　((2R)-1-{[5-(3-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.26 (dt, J= 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
実施例９３
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド（Ｉ－９３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
　6-ブロモニコチン酸(200 mg, 0.990 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(228 mg, 1.19 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162 mg, 1.19 mmol)、tert-ブチルアミン(126 μL, 1.19 mmol)、ピリジン(96.9 μL, 1.19 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H、TFA), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例９４
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-4-カルボキサミド（Ｉ－９４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチルピリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　6-ブロモニコチン酸に代えて、2-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-4-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.72 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例９５
　N-tert-ブチル-4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド（Ｉ－９５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
工程１：4-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　6-ブロモニコチン酸に代えて、4-ブロモピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた4-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例９６
　N-tert-ブチル-2-フルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－９６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-フロオロ-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　6-ブロモニコチン酸に代えて、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 276 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-フルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-フロオロ-ベンズアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 19.4, 1.8 Hz, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
実施例９７
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、(R)-2-メチルプロリンを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 0.4H), 11.27 (s, 0.6H), 9.48 (s, 0.4H), 9.17 (s, 0.6H), 7.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 0.4H), 6.72-6.68 (m, 0.6H), 5.72 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.7 Hz, 0H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 27.4, 13.8, 8.7 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. 
実施例９８
　N-シクロプロピル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.55-0.37 (m, 4H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
実施例９９
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]シクロプロパンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.42 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.00, 0.89 (m, 4H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
実施例１００
　((2R)-1-{[5-(4-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、4-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.18 (m, 2H), 2.14-1.69 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１０１
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
工程１：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(1.00 g, 4.46 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25 g, 4.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0.223 mmol)、酢酸カリウム(1.13 g, 13.4 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液に6-ブロモピリジン-2-カルボン酸エチル(1.23 g, 5.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液に更に、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸エチル(510 mg, 2.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.223 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、150℃にて15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(731mg)を得た。得られた6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチルをメタノール(5 mL)に溶解し、D-プロリノール(362 μL, 3.72 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05 g, 4.69 mmol)加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(370 mg)を得た。
工程２：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　本実施例の工程１で得られた6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸(70.2 mg, 0.151 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(34.7 mg, 0.181 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(24.7 mg, 0.181 mmol)、イソブチルアミン(17.9 μL, 0.181 mmol)、ピリジン(14.8 μL)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(60.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例１０２
　((2R,4R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-メトキシピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
工程１：(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.16 mmol)をTHFに溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(216 mg, 5.40 mmol)を加え15分撹拌した後、ヨードメタン(403 μL, 6.48 mmol)を加えて室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、１N塩酸を加えpH4とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(460 mg)を得た。続いて得られた化合物を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン(2 mL)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液に更に4N塩酸/ジオキサン(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで表題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H).
工程２：[(2R,4R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-メトキシピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩を用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73-3.64 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１０３
　N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
工程１：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸メチルを得た。続いて得られた化合物をメタノール／水＝3:1に溶解し、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.39 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を濾過し、残渣を0.1N塩酸／アセトニトリルに溶解し凍結乾燥を行うことで表題化合物の塩酸塩を得た。一方ろ液を2N塩酸で中和し酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09-7.84 (m, 3H), 7.62-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H).
工程２：N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　本実施例の工程１で得られた3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸(140 mg, 0.400 mmol)をジクロロメタン/アセトニトリル=1:1(2 mL)に溶解し、シクロペンチルアミン(47.5 μL, 0.480 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(91.9 mg, 0.480 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(65.3 mg, 0.480 mmol)、トリエチルアミン(66.8 μL, 0.480 mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。この反応液に更にシクロペンチルアミン(39.6 μL, 0.400 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(76.6 mg, 0.400 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(54.4 mg, 0.400 mmol)、トリエチルアミン(55.7 μL, 0.400 mmol)を加え一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(30 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.69 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 2H), 7.34-7.09 (m, 1H), 6.86-6.66 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H), 2.01-1.63 (m, 8H), 1.63-1.42 (m, 4H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
実施例１０４
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　イソブチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１０５
　N-シクロペンチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　イソブチルアミンに代えて、シクロペンチルアミンを用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.54-8.44 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例１０６
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　シクロペンチルアミンに代えて、イソブチルアミンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.67-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例１０７
　((2R)-1-{[5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3,5-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.32 (m, 1H), 9.68 (s, 1H,TFA), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.64 (ddt, J = 11.8, 8.4, 4.3 Hz, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
実施例１０８
　[(2R)-1-({5-[3-(チオモルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
工程１：4-[(3-ブロモフェニル)メチル]チオモルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(310 mg, 1.24 mmol)をTHFに溶解し、チオモルホリン(129 μL, 1.36 mmol)、トリエチルアミン(190 μL, 1.36 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(326 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 8H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+.
工程２：[1-({5-[3-(チオモルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得た4-[(3-ブロモフェニル)メチル]チオモルホリンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H, TFA), 9.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.33-3.09 (m, 4H), 3.08-2.81 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 422 (M+H)+.
実施例１０９
　[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-(1-ピペリジル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　シクロペンチルアミンに代えて、ピペリジンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 3.80-3.47 (m, 5H), 3.43 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz, 0H), 3.38-3.17 (m, 4H), 2.21-2.02 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.70-1.32 (m, 6H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
実施例１１０
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　シクロペンチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (tt, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
実施例１１１
　[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]モルホリノ-メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　シクロペンチルアミンに代えて、モルホリンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88-3.07 (m, 12H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１１２
　((2R)-1-{[5-(6-イソブトキシ-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
工程１：2-ブロモ-6-イソブトキシピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　イソブタノール(234 μL, 2.53 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド(1M THF溶液、2.53 mL, 2.53 mmol)を加え15分撹拌した。この反応液に2,6-ジブロモピリジン(500 mg, 2.11 mmol)のTHF溶液(4 mL)を加え、0℃にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(475 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
工程２： ((2R)-1-{[5-(6-イソブトキシ-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-イソブトキシ-ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例１１３
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロペンチルメトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
工程１：2-ブロモ-6-(シクロペンチルメトキシ)ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　イソブタノールに代えて、シクロペンチルメタノールを用いて、実施例１１２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 4H), 1.46-1.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 256 (M+H)+.
工程２： [(2R)-1-({5-[6-(シクロペンチルメトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-(シクロペンチルメトキシ)ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.40 (m, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例１１４
　[(2R)-1-({5-[6-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
工程１：2-ブロモ-6-(2-シクロペンチルエトキシ)ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　イソブタノールに代えて、2-シクロペンチルエタノールを用いて、実施例１１２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.72 (m, 4H), 1.71-1.41 (m, 5H), 1.25-1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-(2-シクロペンチルエトキシ)ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 2H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 8H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１１５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　5-ブロモピリジン-3-スルホニルクロリド(146mg, 0.57 mmol)をジクロロメタンに懸濁し、tert-ブチルアミン(73 μl, 0.68 mmol)、ピリジン(138 μl, 1.71 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、溶媒を留去し水、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(130 mg)を得た。
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-3-スルホンアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H,TFA), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.15 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 443(M+H)+.
実施例１１６
　[(2R)-1-({5-[6-(モルホリノメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
工程１：4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)メチル]モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　6-ブロモピリジン-2-カルボアルデヒド(500 mg, 2.69 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、モルホリン(281 μL, 3.22 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(684 mg, 3.22 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(339 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.56-2.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 257 (M+H)+.
工程２： [(2R)-1-({5-[6-(モルホリノメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)メチル]モルホリンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.41 (s, 5H), 3.28 (dq, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.04-1.71 (m, 4H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例１１７
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
工程１：3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(300 mg, 1.17 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、イソブチルアミン(141 μL, 1.40 mmol)、トリエチルアミン(196 μL, 1.40 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(344 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
工程２：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(5.00 g, 22.3 mmol)を1,4-ジオキサン(90 mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.79 g,26.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(816 mg, 1.12 mmol)、酢酸カリウム(6.57 g, 66.9 mmol)を加え90℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(5.96 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+.
工程３：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(140 mg, 0.478 mmol)、工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.369 mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.5 mg, 0.0185 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(112 mg)を得た。得られた化合物をメタノール(4 mL)に懸濁し、D-プロリノール(66.4 μL, 0.682 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(145 mg, 0.682 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(105 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.00-3.48 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 0H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１１８
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
工程１：3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　イソブチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 235 (M+H-C3H7)+.
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.14-3.73 (m, 0H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 0H), 2.24-2.04 (m, 1H), 2.04-1.65 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
実施例１１９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　イソブチルアミンに代えて、N-tert-ブチルメチルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 250 (M+H-C4H9)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.11-7.89 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 3.93-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１２０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(400 mg, 1.40 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(234 μL, 1.68 mmol)、トリエチルアミン(178 μL, 1.68 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z 249 (M+H-NHC4H9)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85-3.56 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
実施例１２１
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　実施例５１の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0 mg, 0.224 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、D-cis-ヒドロキシプロリン(58.7 mg, 0.448 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28.2 mg, 0.448 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をTHF(3 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(17.0 mg, 0448 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を水、10％NaOH水溶液、水で順次クエンチし、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.29 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
実施例１２２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　D-cis-ヒドロキシプロリンに代えて、D-trans-ヒドロキシプロリン用いて実施例１２１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
実施例１２３
　((2R)-1-{[2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
工程１：6-(ジエトキシメチル)-2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて実施例３９の工程３と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.57 (m, 4H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンに代えて、本実施例の工程１で得た6-(ジエトキシメチル)-2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを用いて、実施例３９の工程４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23-12.10 (m, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.49 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.25-1.72 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例１２４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 225 (M+H-NHC4H9)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z 448 (M+H)+.
実施例１２５
　((2R)-1-{[5-(3-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
工程１：(3R)-4-[(3-ブロモフェニル)メチル]-3-メチル-モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　チオモルホリンに代えて、(3R)-3-メチルモルホリンを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(3R)-4-[(3-ブロモフェニル)メチル]-3-メチル-モルホリンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.15 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 3H), 3.51-3.25 (m, 4H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.95-1.61 (m, 3H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１２６
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 4H), 2.08 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
実施例１２７
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　アルゴン雰囲気下、2,6-ジブロモピリジン(500 mg, 2.11 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、－10℃にて(n-Bu)3MgLi (0.7 M ヘキサン/ジエチルエーテル溶液、1.21 mL, 0.844 mmol)を加え、－10℃にて1時間撹拌した。この反応液に塩化チオニル(257 μL, 3.17 mmol)のトルエン(1 mL)溶液を加え、30分撹拌した後、tert-ブチルアミン(335 μL, 3.17 mmol)、ピリジン(100 μL)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(191 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z 293 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-スルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+. 
実施例１２８
　((2R)-1-{[5-(3-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
工程１：(1S,4S)-5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　チオモルホリンに代えて、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 9.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(1S,4S)-5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.84-4.28 (m, 6H), 4.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.99-1.67 (m, 8H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
実施例１２９
　[(2R)-1-({5-[3-(1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
工程１：5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　チオモルホリンに代えて、1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.49-7.30 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.60-4.28 (m, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.55-3.07 (m, 6H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 3H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
実施例１３０
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、N-tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.14 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例１３１
　[(2R)-1-({5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
工程１：1-ブロモ-3-(イソプロポキシメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　イソプロパノール(110 μL, 1.44 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド1M THF溶液(1.44 mL, 1.44 mmol)を加え15分撹拌した。この反応液に1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(300 mg, 1.20 mmol)のTHF溶液(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(256 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.75-3.61 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 169 (M+H-OC3H7)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(イソプロポキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 3H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.58-3.17 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１３２
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　イソプロパノールに代えて、シクロペンタノールを用いて、実施例１３１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.62 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.43 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 169 (M+H-OC5H9)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.50 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59-4.36 (m, 3H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.55-3.15 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 10H), 1.59-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
実施例１３３
　[(2R)-1-({2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
工程１：2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-シクロペントキシフェニルボロン酸を用いて実施例３９の工程３と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 382 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンに代えて、本実施例の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを用いて、実施例３９の工程４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.91 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.04-1.68 (m, 9H), 1.68-1.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１３４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチルフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸(300 mg, 1.57 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(361 mg, 1.88 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(256 mg, 1.88 mmol)、tert-ブチルアミン(200 μL, 1.88 mmol)、トリエチルアミン(263 μL, 1.88 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 246 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.12 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
実施例１３５
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチル-チアゾール-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例１３４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 207 (M+H-C4H9)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-N-tert-ブチル-チアゾール-4-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 2.05-1.68 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
実施例１３６
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
工程１：3-ブロモ-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　イソブチルアミンに代えて、N-メチルイソブチルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.1, 2.0, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 5H), 1.87 (dddd, J = 13.9, 12.9, 7.3, 6.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 306 (M+H)+.
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.08-7.97 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 4.02-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.17 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１３７
　N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.26 (s, 9H).
工程２：N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.51 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 3.74-3.55 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 1H), 2.03-1.63 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
実施例１３８
　N-tert-ブトキシ-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　イソブチルアミンに代えて、O-tert-ブチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.29 (dq, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
実施例１３９
　N-tert-ブトキシ-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　シクロペンチルアミンに代えて、O-tert-ブチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.55-3.28 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.20 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 422 (M+H)+.
実施例１４０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(300 mg, 1.44 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(657 mg, 1.73 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(235 mg, 1.73 mmol)、tert-ブチルアミン(183 μL, 1.73 mmol)、トリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49-11.40 (m, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
実施例１４１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H,TFA), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例１４２
　N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
工程１：6-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(300 mg, 1.44 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(657 mg, 1.73 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(235 mg, 1.73 mmol)、2,2-ジメチルプロピルアミン(183 μL, 1.73 mmol)、トリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
工程２：N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57-11.44 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.68 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.43 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例１４３
　N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
工程１：6-ブロモ-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、2-アミノ-2-メチルプロピオニトリルを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H); MS (ESI) m/z 268 (M+H)+.
工程２：N-(1-シアノ-1-メチルエチル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 9H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
実施例１４４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸に代えて、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸を用いて、実施例１４０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 287 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
実施例１４５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(300 mg, 1.30 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(593 mg, 1.56 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(212 mg, 1.56 mmol)、tert-ブチルアミン(165 μL, 1.56 mmol)、トリエチルアミン(217 μL, 1.56 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(349 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
実施例１４６
N-tert-ブチル-4-[2-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-5-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
工程１：4-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸を用いて(300 mg, 1.49 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、0℃にて塩化オキサリル(191 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて5時間撹拌した後、40℃にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(236 μL, 2.24 mmol)、トリエチルアミン(312 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-4-[2-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-5-イル]チオフェン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40-11.27 (m, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
実施例１４７
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、2-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 277 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-チアゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例１４８
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
　tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドに代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例８４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.88 (s, 1H,TFA), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 8.3, 7.2 Hz, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.97 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
実施例１４９
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.98 (s, 1H,TFA), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
実施例１５０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-3-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモフラン-3-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 246 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-3-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-3-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
実施例１５１
　((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
工程１：4-ブロモ-2-tert-ブチル-6-メチルピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　ピバルアミジン塩酸塩(500 mg, 3.66 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、アセト酢酸エチル(694 μL, 5.49 mmol)、ナトリウムメトキシド(5 Mメタノール溶液、1.60 mL, 8.05 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて40分撹拌した。この反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで2-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-ピリミジン(430 mg)を得た。得られた化合物を1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、オキシ臭化リン(1.11 g, 5.49 mmol)、DMFを１滴加え90℃にて3時間撹拌した。この反応液を0℃にてエタノールでクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 229 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-tert-ブチル-6-メチルピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63-11.52 (m, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.51 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１５２
　((2R)-1-{[5-(2-イソブトキシピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
工程１：4-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　イソブタノール(172 μL, 2.03 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド(１M THF溶液、2.03 mL, 2.03 mmol)を加え30分撹拌した。この溶液を－78℃にて4-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン(400 mg, 1.69 mmol)のTHF溶液(5 mL)に加え、1時間撹拌した。この反応液を塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(352 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 231 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-イソブトキシピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60-11.50 (m, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例１５３
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロペントキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
工程１：2-ブロモ-6-(シクロペントキシメチル)ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(500 mg, 2.7 mmmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(412 μL, 5.4 mmmol)、トリエチルアミン (741 μL, 5.4 mmmol)を加え一晩攪拌した後、飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 1）で精製後、減圧濃縮した。得られた残渣のTHF溶液(5 mL)にアルゴン雰囲気下でシクロペンタノール(84 μL, 0.92 mmol)と水素化ナトリウム(37 mg, 1.5mmol)を加え一晩攪拌したのち水にてクエンチし、飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル（20 mL）で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物(270mg,)を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(シクロペントキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-6-(シクロペントキシメチル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.41 (m, 11H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例１５４
　[(2R)-1-({5-[6-(イソプロポキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
工程１：2-ブロモ-6-(イソプロポキシメチル)ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　シクロペンタノールに代えて、イソプロパノールを用いて、実施例１５３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(イソプロポキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-6-(イソプロポキシメチル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.03-7.73 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例１５５
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-tert-ブチルチオ-フェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H, TFA), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
実施例１５６
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
実施例１５７
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　3-ブロモ-5-メチル安息香酸(2.01 g, 9.35 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(4.98 g, 13.1 mmol)、tert-ブチルアミン(1.20 mL, 11.2 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.68 mL, 37.4 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(2.04 g)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57- 7.43 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１５８
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、3-ブロモ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 306 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.88-3.48 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 1H), 2.03-1.68 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１５９
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
工程１：N-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　実施例９３の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(1.04 g, 4.06 mmol)、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(1.00 g, 3.69 mmol)、Pd(dppf)Cl2(135 mg, 0.185 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(12 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 3H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 322 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られたN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドを用い、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 0H), 11.46-11.21 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.23 (s, 0H), 8.40 (s, 1H), 8.33-8.09 (m, 2H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82-4.30 (m, 3H), 3.94-3.04 (m, 3H), 2.39-2.15 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
　実施例１６０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-シクロペントキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 9.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.08 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.06-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
実施例１６１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
工程１：5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　4-ブロモ-3-フルオロアニリン(1.0 g, 5.3 mmol)をエタノール(脱水)に懸濁し、硝酸銀(1.8 g, 5.8 mmol)とヨウ素(1.4 g, 5.8 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物(1.7 g)を得た。この粗生成物をピリジン(10 mL)に懸濁し、p-トルエンスルホニルクロリド(2.2 g, 12 mmol)を加え、40℃にて攪拌した。攪拌後1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、THF(4 mL)に懸濁し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(5 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.4 g, 3.0 mmol)を得た。これをTHF(12 mL)に懸濁し、臭化亜鉛(2.0 mg, 9.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.1 mL, 18 mmol)、プロオール酸エチル(990 μL, 9.0 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104 mg, 0.09 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留居し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物(470 mg, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H) ) ; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
工程２：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　本実施例の工程１で得た5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチル(470 mg, 1.1 mmol)を1,4-ジオキサン(12 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(230 mg, 1.3 mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(39 mg, 0.054 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分攪拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、濾液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(200 mg, 0.41 mmol)を得た。
工程３：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　本実施例の工程２で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.41 mmol)をエタノール(15 mL)に懸濁し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。攪拌後、溶媒を留去し表題化合物の粗生成物(97 mg, 0.31 mmol)を得た。
工程４：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　本実施例の工程３で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(97 mg, 0.31 mmol)をメタノール(2 mL)、ジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液, 170μL , 0.34 mmol)を加え、室温にて30分攪拌した。攪拌後水と酢酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(92 mg, 0.28 mmol)を得た。
工程５：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　本実施例の工程４で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(92 mg, 0.28 mmol)をTHF(5 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(21 mg, 0.56 mmol)を加え、30分攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水(2.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した後、残渣の溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン(5.0 ml)とテトラヒドロフラン(2.5 ml)に懸濁し、二酸化マンガン(125 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応液をセライトを用いてマンガンを濾過した。濾液から溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(13 mg, 0.044 mmol)を得た。
工程６：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　本実施例の工程５で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(13 mg, 0.044 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(4 mL)の混合溶媒に懸濁し、D-プロリノール(8.6 μL, 0.088 mmol)を加え5分間攪拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (19 mg, 0.088 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(9.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例１６２
　[(2R)-1-({5-[4-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、2-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)-4-ピリミジンアミンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 0H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.55 (s, 9H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+.
実施例１６３
　((2R)-1-{[5-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、2-クロロ-4-フェニル-ピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
実施例１６４
　(3R,5R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、D-cis-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１６５
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-4-メトキシ-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
工程１：4-ブロモ-2-(シクロペントキシメチル)-1-メトキシ-ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(1.00 g, 4.33 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(197 mg, 5.20 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液に更に水素化アルミニウムリチウム(100 mg, 2.64 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液に0℃にて水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え、室温にて1時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(1.33 mL, 9.53 mmol)、メタンスルホニルクロリド(402 μL, 5.20 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈しジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHFに溶解し、0℃にてシクロペンタノール(393 μL, 4.33 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1M THF溶液、4.33 mL, 4.33 mmol)のTHF(5 mL)中に滴下した。この反応液を室温にて2時間撹拌した後、水にて希釈しジクロロメタンで抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 199 (M+H-OC5H9)+.
工程２：[(2R)-1-[[5-[3-(シクロペントキシメチル)-4-メトキシ-フェニル]-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-(シクロペントキシメチル)-1-メトキシ-ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.88-1.59 (m, 8H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例１６６
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロペントキシメチル)-6-メトキシ-3-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸を用いて、実施例１６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.39 (m, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (tt, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.43 (dq, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.10 (dp, J = 12.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.59 (m, 10H), 1.58-1.46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
実施例１６７
　N-tert-ブチル-2-[4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
工程１：2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-N-tert-ブチル-アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)酢酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-[4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-N-tert-ブチル-アセトアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.54 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49-7.21 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.52-3.16 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 3H), 1.21 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
実施例１６８
　((3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(60.1 mg, 0.217 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(105 mg, 0.434 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92.0 mg, 0.434 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.5 mg, 0.434 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(20.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H, TFA), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.60-3.17 (m, 6H), 4.61-4.44 (m, 2H), 2.97 (q, J = 9.6 Hz, 0H), 2.47 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 0H), 1.97 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.2 Hz, 0H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
実施例１６９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例５１の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１６８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.63-2.92 (m, 6H), 2.64-2.37 (m, 1H), 2.21-1.91 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１７０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
工程１：2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　実施例１３２の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼン(1.01 g, 3.96 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.198 mmol)、ピス(ピナコラト)ジボロン(1.01 g, 3.98 mmol)、酢酸カリウム(1.17 g, 11.9 mmol)を加え、90℃にて2時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.66 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 12H); MS (ESI) m/z 217 (M+H-OC5H9)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、本実施例の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.43-9.92 (m, 1H, TFA), 9.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00-7.79 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 3H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 1H), 2.05-1.59 (m, 9H), 1.59-1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例１７１
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、N-メチル-tert-ブチルアミンを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.25 (s, 1H), 8.04-7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.41 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 1H), 1.96-1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例１７２
　[6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-ピリジル]-(1-ピペリジル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
工程１：(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-ピペリジル)メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、ピペリジンを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+.
工程２：[6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-ピリジル]-(1-ピペリジル)メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-ピペリジル)メタノンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.64-4.24 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H), 3.51-3.34 (m, 3H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 3H), 1.72-1.47 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例１７３
　[(2R)-1-({5-[3-(フェノキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
工程１：1-ブロモ-3-(フェノキシメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　3-ブロモベンジルブロミド(200 mg, 0.80 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に懸濁し、フェノール(90 mg, 0.96 mmol)と炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)を加え、40℃にて12時間攪拌した。攪拌後反応液をセライト濾過し、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(170 mg, 0.64 mmol)を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(フェノキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(フェノキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.68 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
実施例１７４
　[(2R)-1-({5-[3-(フェニルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
工程１：1-ブロモ-3-(フェノキシスルファニルメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　3-ブロモベンジルブロミド(200 mg, 0.8 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に懸濁し、ソジチオベンゼン(127mg, 0.96 mmol)と炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)を加え、40℃にて12時間攪拌した。攪拌後反応溶液をセライト濾過し、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(310 mg)を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(フェニルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(フェノキシスルファニルメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76-3.58 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 3H) ) ; MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
実施例１７５
　((3R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
　実施例９０の工程１で得た5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.247 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(119 mg, 0.494 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(105 mg, 0.494 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(18.7 mg, 0.494 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42-11.25 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.30 (m, 3H), 3.30-2.88 (m, 3H), 2.63-2.37 (m, 1H), 2.21-1.90 (m, 2H), 1.89-1.56 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
実施例１７６
　((3S)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
　(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に代えて、(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を用いて、実施例１７５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.24 (m, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.62-2.37 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.29 (m, 3H), 3.30-2.89 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
実施例１７７
　((2S)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に代えて、(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１７５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32-11.16 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.64-4.45 (m, 3H), 4.12-3.77 (m, 7H), 3.60 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
実施例１７８
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
工程１：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　実施例１６１の工程１で得た5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチル(300 mg, 0.68 mmol)を1,4-ジオキサン(12 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、実施例１７０の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(246 mg, 0.82 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25 mg, 0.034 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(360 mg, 0.68 mmol)を得た。
工程２：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
　本実施例の工程１で得たエチル 5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボキシラート(360 mg, 0.68 mmol)をエタノール(17 mL)に懸濁し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.70 mL)、水(1.0 mL)を加え、50℃にて12時間攪拌した。攪拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し表題化合物(90 mg, 0.29 mmol)を得た。
工程３：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
　本実施例の工程２で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(90 mg, 0.29 mmol)をメタノール(2 mL)、ジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液, 290 μL, 0.58 mmol)を加え、室温にて30分攪拌した。攪拌後水と酢酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(130 mg)を得た。
工程４：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
　本実施例の工程３で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(130 mg)をTHF(5 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(33 mg, 0.87 mmol)を加え、30分攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水(2.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した後、残渣の溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン(5.0 ml)とテトラヒドロフラン(2.5 ml)に懸濁し、二酸化マンガン(125 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をセライトを用いてマンガンを濾過した。残渣の溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(100 mg, 0.30 mmol)を得た。
工程５： [(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　本実施例の工程４で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.3 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(4 mL)の混合溶媒に懸濁し、D-プロリノール(59 μL, 0.60 mmol)を加え5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130 mg, 0.60 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(59 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.66 (s, 1H,TFA), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.01 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.74-3.51 (m, 4H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.99-1.57 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
実施例１７９
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
工程１：3-ブロモ-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
　3-ブロモ-5-メチル-安息香酸(200 mg, 0.930 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(424 mg, 1.12 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(152 mg, 1.12 mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロプロピルアミン(140 mg, 1.12 mmol)、トリエチルアミン(156 μL, 1.12 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H); MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
実施例１８０
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
工程１：6-ブロモ-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
　3-ブロモ-5-メチル-安息香酸に代えて、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸を用いることで、実施例１７９の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309 (M+H)+.
工程２：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 9.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.62-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
実施例１８１
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
工程１：N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
　4-ブロモ-2-ニトロアニリン(1.00 g, 4.61 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、0℃にてブロモ酢酸クロリド(426 μL, 5.07 mmol)、トリエチルアミン(771 μL, 5.53 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液に更にブロモ酢酸クロリド(193 μL, 2.31 mmol)、トリエチルアミン(321 μL, 2.31 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、D-プロリノール(538 μL, 5.53 mmol)、トリエチルアミン(771 μL, 5.53 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(564 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
工程２：2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-[4-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
　本実施例の工程１で得たN-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセトアミド(200 mg, 0.558 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.4 mg, 0.0279 mmol)、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸(150 mg, 670 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(131 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
工程３： ((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
　本実施例の工程２で得た2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-[4-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド(234 mg, 0.511 mmol)をエタノール／酢酸エチル＝3:1(4 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて6時間撹拌した。この懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸(3 mL)に溶解し、70℃にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、分液操作にて脱塩することで表題化合物(129 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
実施例１８２
　2-((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
　(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]酢酸・塩酸塩を用いて、実施例１６８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
実施例１８３
　(3S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
工程１：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
　実施例１３２の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼン(2.07 g, 8.12 mmol)、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(2.00 g, 7.38 mmol)およびPd(dppf)Cl2(270 mg, 0.369 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(1.27 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.56-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 320 (M+H)+.
工程２：(3S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
　本実施例の工程１で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、(S)-3-ピロリジノール(40.3 μL, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、3時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(73.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51-11.33 (m, 0.4H), 11.25 (s, 0.6H), 10.43 (s, 0.6H, TFA), 10.17 (s, 0.4H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.68-4.37 (m, 5H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.66-3.08 (m, 4H), 2.29-1.78 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58 - 1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例１８４
　(2R,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
工程１：(2S,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.29 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン(76 mg, 0.58 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.58 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
工程２：(2R,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
　(2S,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(50 mg, 0.13 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(20 mg, 0.6 mmol)を加え、0℃にて30分攪拌した後、反応溶液に水(1.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(13 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H,TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54-3.34 (m, 3H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
実施例１８５
　(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、D-cis-ヒドロキシプロリン(65.6 mg, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(19.0 mg, 0.500 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(34.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.34 (m, 2H), 4.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.80-1.44 (m, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例１８６
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)アゼチジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、(2R)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩(68.8 mg, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(18.7 mg, 0.494 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.22 (m, 1H), 9.96 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.34 (m, 5H), 7.25 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69-4.44 (m, 5H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.80-1.44 (m, 8H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例１８７
　((2R,5S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000471
工程１：[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000472
　メソ-2,5-ジブロモアジピン酸エチル(1.0 g, 2.8 mmol)をトルエン(20 mL)に懸濁し、ベンジルアミン(910 μl, 8.4 mmol)を加え、70℃にて2日間攪拌した。この反応液をセライトを用いて濾過し、ろ液から溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた精製物(640 mg)をTHF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(20 mg, 0.60 mmol)を加えた。0℃にて30分攪拌した後、この反応液に水(1.0 ml)を加えてクエンチし、セライトを用いて濾過した後、ろ液の溶媒を留去し、粗生成物(530 mg)を得た。この粗生成物をメタノールに懸濁し、10％パラジウム炭素(60 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて6時間攪拌した。攪拌終了後、反応溶液をセライト濾過し、表題化合物の粗生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.20 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 132 (M+H)+.
工程２：[(2R,5S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
　L-プロリノールに代えて、本実施例工程１で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.78-3.59 (m, 6H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
実施例１８８
　[(2R,5S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、実施例１８７の工程１で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.05 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 8H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例１８９
　(3S,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000475
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド用いて、実施例１２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例１９０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-ピペリジン]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
　D-trans-ヒドロキシプロリンに代えて、(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１８９と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.92-1.32 (m, 14H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例１９１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペンチルスルファニルメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
　イソプロパノールに代えて、シクロペンタンチオールを用いて、実施例１３１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 4H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
工程２：5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペンチルスルファニルメチル)ベンゼンを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (dt, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.72-1.38 (m, 6H); MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
　本実施例の工程２で得た5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.24 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、D-プロリノール(46.3 μL, 0.48 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101 mg, 0.48 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(82.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例１９２
　(3S)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
　D-プロリノールに代えて、(S)-3-ピロリジノールを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56-11.16 (m, 1H), 10.57-10.04 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 28.5 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.65-3.09 (m, 4H), 3.01 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
実施例１９３
　[(2S,5R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
　D-プロリノールに代えて、実施例１８７の工程１で得た[(2R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 6H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
実施例１９４
　(2R,4S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.313 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、tert-ブチル-[[(2R,4S)-2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-4-ピペリジル]オキシ]-ジフェニル-シラン(258 mg, 0.470 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39.3 mg, 0.470 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し分液操作にて脱塩した。得られた化合物をピリジン(2 mL)に溶解し、フッ化水素ピリジン(100 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液に更にフッ化水素ピリジン(100 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(78.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.79-1.42 (m, 10H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例１９５
　N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
工程１：3-ブロモ-N-シクロペンチル-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
　tert-ブチルアミンに代えて、シクロペンチルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+.
工程２：N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-シクロペンチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.65 (m, 7H), 1.63-1.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
実施例１９６
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
工程１：(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
　アルゴン雰囲気下、(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(1.00 g, 4.32 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にてホウ酸トリメチル(724 μL, 6.48 mmol)を加え、15分撹拌した。この反応液にテトラヒドロフラン-ボラン(1Mテトラヒドロフラン溶液、13.0 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(4 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで表題化合物(921 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H).
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、実施例１５７の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
工程３：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
　本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド(100 mg, 0.299 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、本実施例の工程１で得た(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩(91.9 mg, 0.598 mmol)、トリエチルアミン(83.3 μL, 0.598 mmol)を加え室温にて30分撹拌した。この反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127 mg, 0.598 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(78.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 4H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
実施例１９７
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
　5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.299 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩(82.3 mg, 0.598 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127 mg, 0.598 mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥した。得られた化合物をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にてホウ酸トリメチル(33.4 μL, 0.299 mmol)を加え、テトラヒドロフラン-ボラン(1Mテトラヒドロフラン溶液、598 μL, 0.598 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチした後、減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(37.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例１９８
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
　(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩に代えて、D-trans-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例１９７と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
実施例１９９
　3-(2-{[(2R,4S)-2,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
工程１：(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル(3.92 g, 14.0 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解し、0℃にてトシルクロリド(3.20 g, 16.8 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液にさらにトシルクロリド(3.20 g, 16.8 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド(20 mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(1.57 g, 32.0 mmol)を加え55℃にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.90 g)とそのジアステレオマ-である(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル(176 mg)および、(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル(321 mg)を得た。
(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.26 (m, 5H), 5.28-4.94 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 289 (M+H)+.
(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dt, J = 17.3, 6.6 Hz, 6H), 5.26-5.01 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.01 (ddd, J = 18.5, 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 289 (M+H)+.
(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.98 (ddq, J = 20.4, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (ddq, J = 19.5, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.26-5.03 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+.
工程２：(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
　本実施例の工程１で得た(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル(300 mg, 1.04 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(162 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.27-4.96 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 21.4, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 3.81-3.63 (m, 6H), 3.59 (s, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H); MS (ESI) m/z 322 (M+H)+.
工程３： [(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程２で得た(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-2-カルボン酸メチル(160 mg, 0.498 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、332 μL, 0.996 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を水、2N塩酸にて順次クエンチした後、食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、10％パラジウム炭素(15 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物(74.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 6H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H); MS (ESI) m/z 132 (M+H)+.
工程４：3-(2-{[(2R,4S)-2,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、本実施例の工程３で得た[(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.62-3.30 (m, 3H), 3.04 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 450 (M+H)+.
実施例２００
　[(3S,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、実施例１９９の工程３で得た[(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 3H), 3.03 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例２０１
　[(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
工程１：[(3R,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルに代えて、実施例１９９の工程１で得た(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルを用いて、実施例１９９の工程２、工程３と同様にして表題化合物を得た。
工程２：[(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000501
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程１で得た[(3R,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.26 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.53-3.17 (m, 4H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 3H), 2.60-2.37 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例２０２
　(2S,3S,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000502
工程１：(2R,3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000503
　実施例１９９の工程１で得た(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル(320 mg, 1.22 mmol)を水／アセトン／アセトニトリル=1:1:1(6 mL)に溶解し、マイクロカプセル化酸化オスミウム(VIII)(155 mg, 0.0610 mmol)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(186 mg, 1.59 mmol)を加え、室温にて4日間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物(166 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.23 (m, 5H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 5.13-4.90 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 1H); MS (ESI) m/z 296 (M+H)+.
工程２：(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000504
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得た(2R,3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルを用いて、実施例１９９の工程２、工程３と同様にして表題化合物を得た。
工程３： (2S,3S,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000505
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程２で得た(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.36 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.56 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.59-1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
実施例２０３
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2S,3S,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000506
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２０２の工程２で得た(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールを用いてを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 3H), 4.69-4.50 (m, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.60-3.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例２０４
　[(2R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000507
工程１：1-ブロモ-3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000508
　m-ブロモフェニル酢酸(1.0 g, 4.7 mmol)をメタノールに溶解し、塩化チオニル(680 μL, 9.4 mmol)を加え2時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（40 mL）を加え、飽和食塩水(20 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しm-ブロモフェニル酢酸メチル(1.0 g)を得た。得られた化合物を、アルゴン雰囲気下、THFに溶解し、水素化ナトリウム(520 mg, 13 mmol)を加え50℃にて1時間攪拌した後、ヨードメタン(1.1 mL, 18 mmol)を加え2日間攪拌した。この反応液を水にてクエンチした後、飽和食塩水(80 mL)で希釈し、酢酸エチル(40 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1）で精製することで、2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチル(423 mg)を得た。得られた化合物をアルゴン雰囲気下、THFに溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(62.5 mg, 1.65 mmol)を加え2時間攪拌した。この反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水にてクエンチし、セライト濾過した。ろ液を飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、0℃にて（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド(203 μL, 3.08 mmol)を加え0℃にて2時間撹拌した後、室温にて1時間で攪拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することで表題化合物(150 mg）を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+.
工程２：5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000509
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゼンを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+.
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000510
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.87-3.55 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 2.27-2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例２０５
　(3R,5R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000511
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２０４の工程２で得た5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.26 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.45-2.22 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
実施例２０６
　[(2R)-1-({5-[3-(2,4-ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000512
工程１：1-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジクロロベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000513
　1,3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、 2,4-ジクロロフェニルボロン酸(120 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M 炭酸水素ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて3時間攪拌した。この反応液を飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20 : 1）で精製することで表題化合物(92.9 mg)を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(2,4-ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000514
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジクロロベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 1H), 2.04-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
実施例２０７
　[(2R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000515
工程１：(2R,5R)-5-シアノピロリジン-2-カルボン酸ベンジルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000516
　D-ピログルタミン酸(3.01 g, 23.3 mmol)をアセトン(60 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(3.04 mL, 25.6 mmol)、トリエチルアミン(3.90 mL, 28.0 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しすることで(2R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(3.90 g)を得た。得られた(2R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(1.00 g, 4.56 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0℃にてジルコノセンクロリドヒドリド(1.53 g, 5.93 mmol)を加え0℃に2時間撹拌した。この反応液にトリメチルシリルシアニド(679 μL, 5.47 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液にジルコノセンクロリドヒドリド(500 mg, 1.93 mmol)を加え2時間撹拌した後、更にジルコノセンクロリドヒドリド(500 mg, 1.93 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(364 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.20 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H); MS (ESI) m/z 231 (M+H)+.
工程２：(2R,5R)-2-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-5-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000517
　本実施例の工程１で得た(2R,5R)-5-シアノピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(420 mg, 1.82 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて4時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(477 mg, 2.18 mmol)、トリエチルアミン(330 μL, 2.37 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(267 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+.
工程３： [(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000518
　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程２で得た(2R,5R)-2-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-5-カルボン酸メチル(266 mg, 0.730 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、730 μL, 2.19 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液に水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、487 μL, 1.46 mmol)を加え室温にて4時間撹拌した。この反応液を2N塩酸でクエンチし、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで、表題化合物(195 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 132 (M+H)+.
工程４： [(2R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000519
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程３で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩を用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.69-4.45 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
実施例２０８
　3-(2-{[(2R,5R)-2,5-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000520
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２０７の工程３で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩を用いてを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 27.5 Hz, 3H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 450 (M+H)+.
実施例２０９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000521
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000522
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 12.1, 1.7 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000523
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
工程３：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000524
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 3H), 7.67-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 474 (M+H)+.
実施例２１０
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000525
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２０９の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.33 (d, J = 92.3 Hz, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 490 (M+H)+.
実施例２１１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000526
工程１：5-[3-シクロヘキセン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000527
　1,3-ジブロモ-ベンゼン(250 mg, 0.848 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(133 mg, 0.848 mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8 mg, 0.0424 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて90分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(191 mg, 0.704 mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8 mg, 0.0353 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下130℃にて20分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(116 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 302 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000528
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.43-7.21 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 3H), 3.56-3.12 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 2H); MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例２１２
　N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000529
工程１：3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000530
　tert-ブチルアミンに代えて、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノ-ルを用いて実施例２０９の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 340 (M+H)+.
工程２：N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000531
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 490 (M+H)+.
実施例２１３
　((2R)-1-{[5-(3-シクロヘキシルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000532
　実施例２１１で得た[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールTFA塩(90 mg, 0.18 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素カートリッジを用いて、水素圧4bar、25℃にて1mL/minの流速で連続水素化リアクターH-Cubeを用いて反応を行った。回収した反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.61 (s, 1H, TFA), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.50-3.26 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.96-1.56 (m, 8H), 1.53-1.08 (m, 5H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例２１４
　{(2R)-1-[(5-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000533
　1.3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(121 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて30分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(123 mg, 0.454 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.6 mg, 0.0227 mmol)を加え、90℃にて90分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで5-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(99.2 mg)を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、D-プロリノール(54.9 mg, 0.543mmol )、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.543 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(79.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.16-7.97 (m, 2H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.81-3.41 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
実施例２１５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000534
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000535
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000536
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 448 (M+H)+.
実施例２１６
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000537
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000538
　3-ブロモ-5-メチル安息香酸(500 mg, 2.3 mmol)をTHF(10 mL)に懸濁し、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス（0.95 mol/l THF溶液、4.8 mL, 4.6 mmol)、ホウ酸トリメチル(260 μL, 2.3 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応液にメタノールを加えて希釈した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗生成物(413 mg)を得た。この粗生成物をジクロロメタン(5.0 mL)に懸濁し、メタンスルホニルクロリド(75 μL, 2.3 mmol)、トリエチルアミン(343 μL, 2.5 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、水を加えて希釈した後、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をTHF(5.0 mL)に懸濁し、カリウム tert-ブトキシド(322 mg, 2.9 mmol)、シクロペンタノール(223 μL, 2.5 mmol)を加え、40℃にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000539
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.49-1.38 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例２１７
　N-tert-ブチル-3-(3-フルオロ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000540
　アルゴン雰囲気下、実施例１９６の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド(50 mg, 0.14 mmol)の1,1,2,2,-テトラクロロエタン溶媒中に、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウム(130 mg, 0.46 mmol)を加え3時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル(40 mL)を加え、1N塩酸(20 mL)、飽和食塩水(20 mL)で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液にD-プロリノール(29 mg, 0.028 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61 mg, 0.028 mmol)を加え一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.71-7.40 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66-4.43 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.56-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例２１８
　(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000541
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２１１の工程１で得た5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.45-7.27 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.09 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２１９
　(3S)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000542
　5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例２１１の工程１で得られた5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 0.4H), 11.22 (s, 0.6H), 10.41 (s, 0.6H, TFA), 10.24 (s, 0.4H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 4.70-4.25 (m, 3H), 3.89-3.27 (m, 2H), 3.30-2.94 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373 (M+H)+.
実施例２２０
　[(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000543
工程１：(2R,4R)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000544
　2,4-ジブロモペンタンジカルボン酸(2.00 g, 6.90 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、濃硫酸(0.5 mL)を加え、60℃にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(20 mL)に溶解し、(S)-(－)-1-フェニルメチルアミン(968 μL, 7.59 mmol)、炭酸カリウム(1.14 g, 8.25 mmol)を加え、110℃にて一晩撹拌した。この反応液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(193 mg)およびそのジアステレオマー、(2R,4S)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(319 mg)、(2S,4S)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(219 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
工程２：[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000545
　本実施例の工程１で得た(2R,4R)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(190 mg, 0.685 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(52.0 mg, 1.37 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水にて順次クエンチし、室温にて1時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(4 mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(15 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて4日間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を得た。
工程３： [(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000546
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程２で得た[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60 (qd, J = 14.2, 6.7 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.47-3.28 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例２２１
　[(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000547
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２２０の工程２で得た[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例２１８の工程２と同様にして表題化合物TFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.24 (dt, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.70-4.49 (m, 3H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２２２
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000548
工程１：5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000549
　1.3-ジブロモ-5-メチルベンゼン(150 mg, 0.600 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(75.6 mg, 0.600 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9 mg, 0.0300 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて90分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(163 mg, 0.600 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9 mg, 0.0300 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(78.6 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000550
　本実施例の工程１で得た5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(40.0 mg, 0.127 mmol)をメタノ-ル(3 mL)に溶解し、D-プロリノール(25.7 mg, 0.254 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.8 mg, 0.254 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(30.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31-6.06 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.50 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.34-3.14 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.69-1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
実施例２２３
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000551
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000552
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2-メチル安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000553
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41-11.29 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例２２４
　N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000554
工程１：3-ブロモ-N-シクロヘキシル-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000555
　tert-ブチルアミンに代えて、シクロヘキシルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 3H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
工程２：N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-シクロヘキシル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 7H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.42-1.22 (m, 4H), 1.22-1.06 (m, 1H); MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
実施例２２５
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000557
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,6-ジブロモピリジンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.36 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.83-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.48 (m, 7H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
実施例２２６
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメチル-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000558
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-N,5-ジメチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000559
　tert-ブチルアミンに代えて、N-tert-ブチルメチルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメチル-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000560
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-N,5-ジメチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.29 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 434 (M+H)+.
実施例２２７
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000561
工程１：5-[3-(3,3-ジメチル-6-オキソシクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000562
　1,3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、4,4-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(159 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて1時間撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(172 mg, 0.634 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を加え90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(57.4 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000563
　本実施例の工程１で得た5-[3-(3,3-ジメチル-6-オキソシクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(57.4 mg, 0.167 mmol)をメタノールに溶解し、D-プロリノール(33.8 mg, 0.334 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70.7 mg, 0.334 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 3H), 3.54-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.02-1.69 (m, 5H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
実施例２２８
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000564
工程１：N-tert-ブチル-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000565
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.41 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 227 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000566
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
工程３：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000567
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.28 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
実施例２２９
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000568
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２２８の工程２で得たN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
実施例２３０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロブトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000569
工程１：1-ブロモ-3-(シクロブトキシメチル)ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000570
　シクロブタノール(39 μL, 0.50 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、0℃にてカリウム tert-ブトキシド1 M THF溶液(600 μL, 0.60 mmol)を加え30分攪拌した。3-ブロモベンジルブロミド(150 mg, 0.60 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロブトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000571
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロブトキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例２３１
　[(2R)-1-({5-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000572
　4,4-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オンに代えて、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例２２７と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.48-6.22 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例２３２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000573
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000574
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 286 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メトキシ-ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000575
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
実施例２３３
　N-tert-ブチル-2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000576
工程１：2-(3-ブロモフェニル)-N-tert-ブチル-アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000577
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモフェニル酢酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000578
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-(3-ブロモフェニル)-N-tert-ブチル-アセトアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例２３４
　[(2R)-1-({5-[3-(1-イソプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000579
工程１：4-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000580
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼン(300 mg, 1.20 mmol)を1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(334 mg, 1.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2(43.9 mg, 0.0600 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、90℃にて30分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(325 mg, 1.20 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
工程２：5-[3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000581
　本実施例の工程１で得た4-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(164 mg, 0.394 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え撹拌した。析出した固体をろ過し乾燥することで表題化合物(99.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 5H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(1-イソプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000582
　本実施例の工程２で得た5-[3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(44.7 mg, 0.141 mmol)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、2-ヨードプロパン(16.8 μL, 0.169 mmol)、トリエチルアミン(23.6 μL, 0.169 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(27.4 μL, 0.282 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59.8 mg, 0.282 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(31.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.73-3.56 (m, 5H), 3.31-3.09 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
実施例２３５
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000583
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、1,3-ジブロモ-2-メチルベンゼンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.51-3.20 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 7H), 2.02-1.59 (m, 8H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
実施例２３６
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000584
工程１：N-tert-ブチル-2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000585
　2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸メチル(300 mg, 1.61 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.42 mL, 4.84 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液に2N塩酸を加えpH=3とし、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸を得た。得られた化合物をジクロロメタン(4 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(735 mg, 1.93 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(263 mg, 1.93 mmol)、tert-ブチルアミン(205 μL, 1.93 mmol)、トリエチルアミン(269 μL, 1.93 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(215 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 228 (M+H)+.
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000586
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.51 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 422 (MH)+.
実施例２３７
　[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000587
工程１：2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000588
　2,4-ジブロモピリジン(200 mg, 0.844 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(106 mg, 0.844 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30.9 mg, 0.0422 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、90℃にて1時間撹拌した。この反応液にシクロヘキセン-1-イルボロン酸(53 mg, 0.42 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30.9 mg, 0.0422 mmol)を加え更に1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物と2,4-ジ(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンとの混合物(89.4 mg)および位置異性体4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンと原料の混合物(75.3 mg)を得た。
2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 238 (MH)+.
4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z 238 (MH)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000589
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.7, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 4.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 5H), 1.71-1.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
実施例２３８
[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000590
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例２３７の工程１で得た4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.71-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
実施例２３９
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロヘキセン-1-イル)-3ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000591
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、3,5-ジブロモピリジンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.86 (s, 1H, TFA), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57-8.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.53 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.70-1.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
実施例２４０
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000592
工程１：N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000593
　3-ブロモ-5-メチルアニリン(150 mg, 0.81 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(226 μL, 1.6 mmol)、ピバロイルクロリド(109 μL, 0.89 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。攪拌後、この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
工程２：N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-フェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000594
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得たN-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-プロパンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.58 (q, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 3H), 1.17 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例２４１
　[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000595
工程１：5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000596
　2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(72 mg, 0.44 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)の混合溶媒に懸濁し、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(120 mg, 0.44 mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16 mg, 0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて20分攪拌した。攪拌後、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(67 mg, 0.58 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10 mg, 0.013 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分攪拌した。攪拌終了後、溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物と5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの混合物(85 mg)を得た。
工程２：[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000597
　本実施例の工程1で得た混合物をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁させ、D-プロリノール(53 μL, 0.54 mmol)を加え、5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.54 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(88 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H,TFA), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.70-1.61 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２４２
　[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000598
　実施例２４１の工程1で得た混合物をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁させ、D-プロリノール(53 μL, 0.54 mmol)を加え、5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.54 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 5H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.02-1.71 (m, 5H), 1.72-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２４３
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペンテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000599
　シクロヘキセン-1-イルボロン酸に代えて、シクロペンテン-1-イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H,TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 5H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.97-1.62 (m, 5H) ; MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
実施例２４４
　[(2R)-1-({5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000600
工程１：5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000601
　1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンに代えて、3,3-ジメチル-1-ブテニルボロン酸を用いて、実施例２３４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 318 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000602
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.32 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.47-3.20 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２４５
　[(2R)-1-({5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000603
工程１：5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000604
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,6-ジブロモピリジンを用いて、実施例２４４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
工程２：[(2R)-1-({5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000605
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 390 (M+H)+.
実施例２４６
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000606
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,4-ジブロモ-1-メチルベンゼンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.37 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.24-6.06 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.01-1.52 (m, 5H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
試験例１
　スフィンゴシンキナーゼ１活性の阻害のためのアッセイ
（試薬）
　下記の市販試薬を用いた。スフィンゴシンキナーゼ１（Carna Bioscience社、SPHK1、製品番号11-105）；
D-スフィンゴシン（Sigma-Aldrich社、D-Sphingosine、製品番号S7049）；
アデノシン２リン酸（ADP）検出試薬（Promega社、ADP-GloTMKinase Assay、製品番号V9102）；及び
バッファーは特に記載しない限り、以下の組成（40 mMトリス塩酸(pH7.4)、20 mM塩化マグネシウム、1 mMジチオスレイトール、0.02%ウシ血清アルブミン）のものを用いた。
（試験方法）
　スフィンゴシンキナーゼ１の基質として用いたD-スフィンゴシンは、0.4%ウシ血清アルブミンを含むバッファー（0.4 mL）を0.4μmolのD-スフィンゴシンを乾固したガラスチューブに加え、超音波を用いてミセル化し、D-スフィンゴシン溶液とした。このD-スフィンゴシン溶液、及びアデノシン３リン酸（ATP）をともに12.5μMとなるようにバッファーで混合、希釈し、基質溶液（ウシ血清アルブミン濃度を約0.1%に調整した）とした。スフィンゴシンキナーゼ１溶液は0.125又は0.25μg/mlとなるようにバッファーを用いて希釈した。被検化合物溶液は適当な濃度のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を作製し、DMSO濃度が5%となるようにバッファーを用いて希釈したものを用いた。
（測定方法）
　スフィンゴシンキナーゼ１に対する被検化合物の阻害作用の測定は、以下のように行った。384ウェルプレートに、2μLの被検化合物溶液、4μLのスフィンゴシンキナーゼ１溶液、4μLの基質溶液を順次加え、混合した後、室温で30分間又は60分間反応させた。その後、アデノシン２リン酸（ADP）検出試薬（ADP-Glo Assay kit）を用い、製品マニュアルに従って（ADP-Glo Reagentを5μl添加後室温で40分間静置、さらにADP-Glo Substrateを10μl添加後室温で60分間静置）操作した後、EnVisionマルチラベルリーダー（パーキンエルマー社、型式番号2100）を用いて発光値を測定することにより、スフィンゴシンキナーゼ１の酵素反応によって生じたアデノシン２リン酸（ADP）濃度を定量化した。
　上記の測定結果を用い、各ウェルの発光値からブランク（スフィンゴシンキナーゼ１を含まない）ウェルの発光値の平均値を差し引いた値の、コントロール（スフィンゴシンキナーゼ１を含み、化合物を含まない）ウェルの発光値の平均値からブランクウェルの発光値の平均値を差し引いた値に対する相対値（%）を、各ウェルの相対酵素活性値（%）として計算し、（100－相対酵素活性値）（%）を、各ウェルのスフィンゴシンキナーゼ１阻害値（%）とした。各被検化合物について、各濃度におけるスフィンゴシンキナーゼ１阻害値（%）から、XLfit（IDBS社）を用いてシグモイド近似（Sigmoidal Dose-Response Model）を行うことにより、50%阻害濃度（IC50値）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000607
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000608
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000609
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000610
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000611
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000612
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000613
　上記結果より、本発明化合物は、いずれも優れたスフィンゴシンキナーゼ１阻害活性を示すことが分かった。
試験例２
　化合物（Ｉ）によるサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用の確認
（試験方法）
　マウス（Balb/c、雌性、8週齢）にVehicleあるいは各化合物を100 mg/10 mL/kgの用量で経口投与した。Vehicleとして0.5%メチルセルロース（MC）溶液を用いた。投与30分後にLPSを10 mg/10 mL/kgの用量で腹腔内投与し、LPS投与1.5時間後に、麻酔下にて心採血した。血液は速やかに氷冷後、遠心分離し血漿を分取した。
　化合物投与群は5例、Vehicle投与群は8例とした。血漿中ＴＮＦ-α濃度は、ELISA（BD biosciences）を用い、血漿は適宜希釈して測定した。
　その結果、図１（各カラムは平均値±標準誤差で示される。）に示されるように、実施例１の化合物（化合物（Ｉ－１））及び実施例２の化合物（化合物（Ｉ－２））は、優れたサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用を示すことが確認され、炎症性疾患、自己免疫性疾患、過剰増殖性疾患の予防又は治療に有用であることが確認された。
　本発明化合物は、スフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有するので、過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。また、本発明によれば、本発明化合物がスフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すので、新規な炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療薬を提供することができる。
　本出願は、特願２０１３－０７５３００（出願日：２０１３年３月２９日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (33)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
    Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
    ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
    ｍは、１、２又は３を示す。］
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　環Ａが、フェニル基又は５若しくは６員の芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  4. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、且つｍが１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ３が、水素原子又はＣ１－６アルキル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. 　Ｒ４が、水素原子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. 　Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. 　Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８である、請求項１０記載の化合物又はその塩。
  12. 　Ｘ２が、Ｃ－Ｒ８であり、且つＸ３が、窒素原子である、請求項１０記載の化合物又はその塩。
  13. 　Ｘ２が、窒素原子であり、且つＸ３が、Ｃ－Ｒ８である、請求項１０記載の化合物又はその塩。
  14. 　Ｒ８が、水素原子である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  15. 　ｎが、１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  16. 　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
    ｎが、０、１、２又は３であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  17. 　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
    ｎが、０、１、２又は３であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  18. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０、１又は２であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  19. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０、１又は２であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  20. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０又は１であり；及び
    ｍが、１又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  21. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０又は１であり；及び
    ｍが、１又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  22. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  23. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  24. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩
  25. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  26. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  27. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ阻害剤。
  28. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤。
  29. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
  30. 　炎症性疾患、自己免疫疾患又は過剰増殖性疾患の予防又は治療のための請求項２９記載の医薬組成物。
  31. 　炎症性疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病又は皮膚炎である、請求項３０記載の医薬組成物。
  32. 　炎症性疾患が、炎症性腸疾患又はリウマチである、請求項３０記載の医薬組成物。
  33. 　炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
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