TW202227489A

TW202227489A - 抗par-2抗體及其使用方法

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Publication number: TW202227489A
Application number: TW110130561A
Authority: TW
Inventors: 安娜米凱拉布雷肯; 亞當克拉克; 布莉姬Ａ庫克西; 安東尼杰拉德多依爾; 馬克特倫斯利達曼特; 馬修波勒; 琳恩波頓; 安娜瑪麗亞瑪蒂達奎格利; 茱莉亞羅森菲爾德; 瑪塔薩巴特
Original assignee: 美商希佛隆公司
Priority date: 2020-08-18
Filing date: 2021-08-18
Publication date: 2022-07-16
Also published as: MX2023002001A; US12384841B2; SMT202500106T1; DK4200018T3; HRP20250221T1; WO2022040345A1; EP4200018B1; IL300660A; US20220056125A1; RS66573B1; CN116761821B; PL4200018T3; EP4454659A3; EP4200018A1; CL2023000494A1; HUE070287T2; CA3192208A1; CO2023003208A2; EP4454659A2; AU2021328375A1

Abstract

本發明提供特異性結合於人類PAR-2之抗體及其抗原結合片段，以及包含此類抗體或其抗原結合片段之組合物。在一個特定態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，及/或阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化。在其他態樣中，抗體或抗原結合片段可用於治療與PAR-2之表現增加相關之疾病或病況及/或可藉由拮抗由PAR-2活化配位體進行之PAR-2之活化來緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、癌症、口面肉芽腫病、發炎病況及與各種疾病或病況相關之疼痛)。

Description

抗PAR-2抗體及其使用方法

本發明係關於特異性結合於人類PAR-2之抗體及其抗原結合片段；包含此類抗體及其抗原結合片段之組合物；及製造及使用特異性結合於人類PAR-2之抗體及其抗原結合片段的方法，包括治療氣道疾病(例如氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化及肺動脈高血壓)、癌症、皮膚病、口面肉芽腫病、發炎病況，或緩解與各種疾病或病況相關之疼痛。

G-蛋白偶聯受體(GPCR)為經由G蛋白活化及後續第二信使對胞外刺激作出反應的7-通道跨膜蛋白家族。蛋白酶活化受體2(蛋白酶活化受體-2；PAR-2；GPR11；F2RL1)為藉由蛋白酶裂解活化之A類GPCR。在人類中，N端「繫栓配位體」(例如在人類中，胺基酸序列SLIGKV)藉由上游蛋白質裂解顯露，使得繫栓配位體與受體之胞外環結合且誘導信號傳導。Hollenberg M.D.及Compton S. J., Drug Dev. Res., 59(4):344-349 (2003)。PAR-2之N端序列可在若干不同位點處藉由多種絲胺酸蛋白酶裂解，包括胰蛋白酶(Hollenberg M.D.及Compton S. J., Drug Dev. Res., 59(4):344-349 (2003))、類胰蛋白酶(Akers, I.等人., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 278:L193-L201 (2000))、組織因子(Larsen, K. S.等人., J Biol Chem, 285:19959-19966 (2010))、嗜中性白血球彈性蛋白酶(Ramachandran, R.等人., J Biol Chem., 286:24638-24648 (2011))及蛋白裂解酶-1 (Milner, J. M.等人., Arthritis Rheum, 62:1955-1966 (2010))，及藉由半胱胺酸蛋白酶裂解，諸如組織蛋白酶S (Elmariah, S. B.等人., PLoS One, 9(6):e99702 (2014))、番木瓜蛋白酶(Liang, G.等人., J Allergy Clin Immunol, 129:1377-1386 (2012))，及Der p 1 (Asosingh, K.等人., J Clin Invest, 128(7):3116-3128 (2018))。亦已報導PAR-2可藉由PAR-1繫栓之配位體反式活化。O'Brien, P. J.等人., J Biol Chem, 275:13502-13509 (2000)。

PAR-2在正常條件下以極低位準表現於細胞表面上。其表現於內皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞、角質細胞及纖維母細胞(D'Andrea MR.等人, J Histochem Cytochem., 46(2):157-64(1998))以及單核球譜系之免疫系統細胞上，最值得注意地表現於巨噬細胞及嗜中性白血球(Howells, G. L.等人., Journal of Cell Science, 110:881-887 (1997))上。PAR-2在發炎病況下經上調，且過度表現已經與若干疾病相關，包括例如氣喘(Knight, D. A.等人., J Allergy Clin Immunol, 108:797-803 (2001))、慢性阻塞性肺病(COPD) (Lee, K. H.等人., Experimental & Molecular Medicine, 50(7):1-9 (2018))、肺纖維化(Wygrecka, M.等人., Am J Respir Crit Care Med, 183:1703-1714 (2011))、類風濕性關節炎(Tindell, A. G.等人., Rheumatol Int, 32:3077-3086 (2012))、骨關節炎(Huesa, C.等人., Ann Rheum Dis, 75:1989-1997 (2016))、胰臟炎(Namkung, W.等人., Gastroenterology 126:1844-1859 (2004))、慢性疼痛(Mrozkova, P.,等人., Physiol Res, 65:357-367 (2016))、異位性皮炎(Lee, S. E.,等人., Yonsei Med J, 51:808-822 (2010)及慢性瘙癢(Akiyama, T.,等人., Handb Exp Pharmacol, 226:219-235 (2015))。PAR-2中缺乏之小鼠已展示出對誘導實驗氣喘(de Boer, J. D.等人, Innate Immun., 20(6):618-625 (2013))、皮炎(Kawagoe, J.等人., Jpn J Pharmacol, 88:77-84 (2002))、纖維化(Borensztajn, K. 等人., Am J Pathol 177, 2753-2764 (2010))、絲球體腎炎(Moussa, L.等人., Am J Pathol 171:800-808 (2007))，及關節炎(Busso, N.等人., Arthritis Rheum, 56:101-107 (2007))。

特異性結合於人類PAR-2蛋白質之抗體可用於診斷、預防及/或治療其中PAR-2過度表現之疾病。因此，需要開發能夠廣泛拮抗人類PAR-2之活化且適用於人類投與之有效抗體。

本文提供特異性結合於人類PAR-2之經分離之抗體及其抗原結合片段及其使用方法。

在一個態樣中，提供一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2且藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化。此類PAR-2活化配位體可包括(但不限於) PAR-2繫栓配位體(呈順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體。

在一些態樣中，提供一種特異性結合於人類PAR-2但不結合於人類PAR-2之N端之胺基酸59-63的經分離之抗體或其抗原結合片段，且(a)阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，及/或(b)阻斷藉由PAR-2活化配位體之PAR-2活化。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段不結合於人類PAR-2之N端。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段適用於向人類個體投與。在某些實施例中，抗體為人類化抗體。

在此等態樣中之任一者之一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以約0.1 nM至約17 nM之IC ₅₀藉由可溶性PAR-2活化配位體抑制人類PAR-2之活化，如藉由PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析法所量測。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以約0.1 nM、約0.2 nM、約0.3 nM、約0.4 nM、約0.5 nM、約0.6 nM、約0.7 nM、約0.8 nM、約0.9 nM、約1 nM、約1.1 nM、約1.2 nM、約1.3 nM、約1.4 nM、約1.5 nM、約1.6 nM、約1.7 nM、約1.8 nM、約1.9 nM、約2 nM、2.1 nM、約2.2 nM、約2.3 nM、約2.4 nM、約2.5 nM、約2.6 nM、約2.7 nM、約2.8 nM、約2.9 nM、約3 nM、3.1 nM、約3.2 nM、約3.3 nM、約3.4 nM、約3.5 nM、約3.6nM、約3.7 nM、約3.8 nM、約3.9 nM、約4 nM、4.1 nM、約4.2 nM、約4.3 nM、約4.4 nM、約4.5 nM、約4.6 nM、約4.7 nM、約4.8 nM、約4.9 nM、約5 nM、5.1 nM、約5.2 nM、約5.3 nM、約5.4 nM、約5.5 nM、約5.6 nM、約5.7 nM、約5.8 nM、約5.9 nM、約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM、約10.9 nM、約11 nM、約11.1 nM、約11.2 nM、約11.3 nM、約11.4 nM、約11.5 nM、約11.6 nM、約11.7 nM、約11.8 nM或約11.9 nM之IC ₅₀抑制可溶性PAR-2活化配位體與PAR-2之間的相互作用。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以約6 nM至約11 nM之IC ₅₀抑制細胞中之PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量，如藉由PAR-2鈣通量細胞分析法所量測。在一些實施例中，細胞為人類肺纖維母細胞或上皮細胞。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM或約10.9 nM之IC ₅₀抑制PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量。

在一些實施例中，與相同同型之對照抗體相比，抗體或其抗原結合片段抑制PAR-2活化配位體誘導之平滑肌細胞收縮達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%。在一些實施例中，平滑肌細胞為支氣管平滑肌細胞。

在一些實施例中，與相同同型之對照抗體相比，抗體或其抗原結合片段抑制食蟹獼猴中之肺嗜中性白血球增多症之誘導達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%。在一些實施例中，肺嗜中性白血球增多症為家塵蟎誘導之嗜中性球增多症。

在一些態樣中，提供一種特異性結合於人類PAR-2之經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含分別具有SEQ ID NO: 1 (GFSLX ₁X ₂YX ₃X ₄X ₅)、2 (VIWGNX ₆N X ₇YY X ₈)及3 (WX ₉GX ₁₀KDX ₁₁PFDY)之重鏈互補決定區1 (VH CDR1)、VH CDR2、VH CDR3序列，及分別包含SEQ ID NO: 4 (X ₁₂ASQNX ₁₃YK X ₁₄LD)、5 (X ₁₅X ₁₆X ₁₇X ₁₈X ₁₉X ₂₀T)及6 (X ₂₁QH X ₂₂X ₂₃GWT)之輕鏈可變區(VL) CDR1、CDR2及CDR3序列，其中： X ₁=天冬醯胺(N)或絲胺酸(S)，X ₂=絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)，X ₃=甘胺酸(G)或丙胺酸(A)，X ₄=纈胺酸(V)、甘胺酸(G)或異白胺酸(I)，X ₅=異白胺酸(I)或絲胺酸(S)，X ₆=甘胺酸(G)或麩醯胺酸(Q)，X ₇=蘇胺酸(T)或纈胺酸(V)，X ₈=天冬醯胺(N)、丙胺酸(A)、甘胺酸(G)或酪胺酸(Y)，X ₉=精胺酸(R)或離胺酸(K)，X ₁₀=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)，X ₁₁=酪胺酸(Y)或組胺酸(H)，X ₁₂=離胺酸(K)或精胺酸(R)，X ₁₃=異白胺酸(I)或纈胺酸(V)，X ₁₄=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)，X ₁₅=天冬醯胺(N)或天冬胺酸(D)，X ₁₆=蘇胺酸(T)或丙胺酸(A)，X ₁₇=天冬醯胺(N)、絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)，X ₁₈=絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或天冬醯胺(N)，X ₁₉=白胺酸(L)或精胺酸(R)，X ₂₀=組胺酸(H)或丙胺酸(A)，X ₂₁=白胺酸(L)或麩醯胺酸(Q)，X ₂₂=天冬醯胺(N)、甘胺酸(G)或組胺酸(H)，及X ₂₃=絲胺酸(S)或組胺酸(H)。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段分別包含SEQ ID NO: 10、11、12、16、17及18之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3及VL CDR1、CDR2及CDR3序列。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO: 20或21之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其分別包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20及23；分別包含SEQ ID NO: 21及24；分別包含SEQ ID NO: 21及25；分別包含SEQ ID NO: 21及26；或分別包含SEQ ID NO: 21及27。

在一些態樣中，經分離之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 20或21之胺基酸序列。

在一些態樣中，經分離之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之胺基酸序列。

在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段對人類PAR-2之結合親和力(K _D)為約400 pM至約1000 pM。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段特異性結合於人類及食蟹獼猴PAR-2。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段對食蟹獼猴PAR-2之結合親和力(K _D)為約4 nM至約5 nM。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段特異性結合於人類PAR-2。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。在一些態樣中，重鏈恆定區係選自由人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4同型組成之群的同型。在一些實施例中，重鏈恆定區為人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區為具有一或多個胺基酸取代之人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區，其中該重鏈恆定區為人類IgG4重鏈恆定區，且其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區，其中該重鏈恆定區為包含一或多個胺基酸取代之人類IgG4重鏈恆定區，且其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。在一些實施例中，人類IgG4重鏈恆定區具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個胺基酸取代。

在一些實施例中，人類IgG4重鏈恆定區包含S228P取代(藉由EU編號)。在一些實施例中，人類IgG4重鏈恆定區包含末端離胺酸缺失(K447Δ) (藉由EU編號)。在一些實施例中，人類IgG4重鏈恆定區包含S228P取代及K447Δ(藉由EU編號)。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體、人類化抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為全長抗體。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為抗原結合片段。在一些實施例中，抗原結合片段為Fab、Fab'、F(ab')2、單鏈Fv (scFv)、二硫鍵連接之Fv、IgNar、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')3、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、單域抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。

在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包含經工程改造以降低效應功能之Fc域。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含可偵測標記。

在其他態樣中，提供一種經分離之多核苷酸，其包含編碼本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈的核酸序列。在一些實施例中，核酸分子編碼SEQ ID NO: 20或21之VH。

在一些態樣中，提供一種經分離之多核苷酸，其包含編碼本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區或輕鏈的核酸分子。在一些實施例中，核酸分子編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之VL。

在一些態樣中，提供一種經分離之多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之輕鏈可變區的第一核酸分子及編碼SEQ ID NO: 20或21之重鏈可變區的第二核酸分子。在一些態樣中，提供經分離之多核苷酸之混合物，該經分離之多核苷酸包含：第一多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之輕鏈可變區的核酸分子；及第二多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 20或21之重鏈可變區的核酸分子。

在一些態樣中，提供一種經分離之多核苷酸，其包含核酸分子，該核酸分子編碼本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈及本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區或輕鏈。

在一些態樣中，提供一種分離載體，其包含本文所揭示之多核苷酸。

在一些態樣中，提供一種宿主細胞，其包含(a)本文所揭示之多核苷酸；(b)本文所揭示之載體；或(c)第一載體，其包含本文所揭示之第一多核苷酸；及第二載體，其包含本文所揭示之第二多核苷酸。在一些實施例中，宿主細胞係選自由以下組成之群：組織培養物中之大腸桿菌(E. coil)、假單胞菌(Pseudomonas)、芽孢桿菌(Bacillus)、鏈黴菌(Streptomyces)、酵母、Expi293F人類細胞、C6(大鼠神經膠質瘤細胞株)、U2OS、Chem-1、CHO、YB/20、NS0、PER-C6、HEK-293T、NIH-3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B-W、L-M、COS 1、COS 7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆蟲細胞及人類細胞。在一些實施例中，宿主細胞為CHO-K1SV細胞。

在一些態樣中，提供一種產生結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包含培養本文所揭示之宿主細胞以表現本文所揭示之核酸分子且產生抗體或其抗原結合片段，視情況其中該方法進一步包含自培養物經分離之抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，提供一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2且由本文所揭示之多核苷酸編碼或藉由本文所揭示之方法產生。

在一些態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些態樣中，提供一種藉由PAR-2活化配位體活體外或活體內抑制PAR-2活化之方法，該方法包含用本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物阻斷配位體與PAR-2之結合。

在某些實施例中，PAR-2活化配位體為可溶性PAR-2活化配位體、PAR-2繫栓配位體或PAR-1繫栓配位體。

在一些態樣中，提供本文所揭示之抗體或其抗原結合片段，其用於治療氣道疾病。在其他態樣中，提供本文所揭示之抗體或其抗原結合片段，其用於緩解疼痛。在其他態樣中，提供本文所揭示之抗體或其抗原結合片段，其用於治療癌症。在其他態樣中，提供本文所揭示之抗體或其抗原結合片段，其用於治療皮膚病。在其他態樣中，提供本文所揭示之抗體或其抗原結合片段，其用於治療發炎病況。

在一些態樣中，提供一種治療患者中之氣道疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，氣道疾病係選自由以下組成之群：氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化及肺動脈高血壓。

在一些態樣中，提供一種緩解患者之疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，疼痛係選自由以下組成之群：癌症疼痛、關節疼痛、化學療法誘導之周邊神經病痛、牙痛、膀胱疼痛、胰臟炎疼痛、腸躁症候群相關疼痛、內臟疼痛、骨關節炎相關疼痛、類風濕性關節炎相關疼痛、脊髓損傷疼痛及偏頭痛。

在一些態樣中，提供一種治療患者中之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症係選自骨癌、胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、結腸癌或其任何組合。

在一些態樣中，提供一種治療患者中之皮膚病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，皮膚病係選自由以下組成之群：異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、內瑟頓症候群(Netherton syndrome)、魚鱗癬、損傷後之皮膚障壁/滲透性恢復、搔癢病、皮膚癌、皮膚發癢、與黑皮病相關之色素沉著及與白斑病相關之色素沉著。

在一些態樣中，提供一種治療患者中之口面肉芽腫病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。

在一些態樣中，提供一種治療患者中之發炎病況之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物。在某些實施例中，發炎病況為類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎誘導之內臟過敏、牙周病或與急性冠狀病毒感染相關之病理學。

在一些態樣中，提供一種用於偵測樣品中之PAR-2的方法，該方法包含使樣品與本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或本文所揭示之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，樣品獲自人類個體，視情況其中樣品為癌症樣品。在一些實施例中，樣品為活體外樣品。

本申請案主張提交於2020年8月18日之美國臨時專利申請案第63/067,259號之申請日的權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。

本文提供特異性結合於人類PAR-2且展現本文所揭示之特性中之一或多者的抗體(例如人類化抗體)及其抗原結合片段。此類抗體或其抗原結合片段可減輕、預防及/或治療PAR-2可增加PAR-2之疾病或病況及/或可藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化來緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、疼痛緩解、口面肉芽腫病、發炎病況及癌症)。此類抗人類PAR-2抗體及其抗原結合片段可例如阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，且阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化。本文提供展示此等活性之例示性抗人類PAR-2抗體。

亦提供編碼此類抗體及其抗原結合片段的分離核酸(多核苷酸)，諸如互補DNA (cDNA)。進一步提供包含編碼此類抗體或其抗原結合片段之核酸(多核苷酸)的載體(例如，表現載體)及細胞(例如，宿主細胞)。亦提供製備此類抗體及其抗原結合片段之方法。

在其他態樣中，本文提供使用此類抗體調節PAR-2活性之方法。PAR-2活性可例如藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化而調節。在一些態樣中，本文所提供之抗人類PAR-2抗體用於阻斷PAR-2活化配位體結合於人類PAR-2。

在其他態樣中，本文所提供之抗人類PAR-2抗體用於阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用。此類PAR-2活化配位體可包括(但不限於) PAR-2繫栓配位體(呈順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體。在其他態樣中，本文所提供之抗人類PAR-2抗體用於預防及/或治療與PAR-2之表現增加及/或PAR2之活化增加相關的疾病或病況，及/或可藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化來緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、癌症、口面肉芽腫病、發炎病況及與各種疾病或病況相關之疼痛)。

在一些態樣中，此類疾病或病況包括(但不限於)氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、內瑟頓症候群、魚鱗癬、損傷後之皮膚障壁/滲透性恢復、搔癢病、皮膚癌、皮膚發癢、與黑皮病相關之色素沉著、與白斑病相關之色素沉著、癌症疼痛、關節疼痛、化學療法誘導之周邊神經病痛、牙痛、膀胱疼痛、胰臟炎疼痛、腸躁症候群相關疼痛、內臟疼痛、骨關節炎相關疼痛、偏頭痛、類風濕性關節炎相關疼痛、脊髓損傷疼痛、骨癌、胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌及乳癌。亦提供相關組合物(例如，醫藥組合物)、套組及方法。

為了促進對本發明的理解，定義多個術語及片語。額外定義在整個實施方式中闡述。 I. 術語

在整個本發明中，術語「一(a/an)」係指彼實體中之一或多者；舉例而言，「一抗體」應理解為表示一或多個抗體。因此，術語「一(a/an)」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。

此外，本文所用之「及/或(and/or)」應視為兩個指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者之具體揭示內容。因此，如本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。

應瞭解每當本文中用語言「包含」描述態樣時，則亦提供用術語「由……組成」及/或「基本上由……組成」所描述之類似態樣。

如本文所用，術語「包含(omprises/comprising)」、「包括(includes/including)」、「具有」及其同根詞意謂「包括但不限於」。

如本文所用，術語「由……組成」意謂「包括且限於」。

如本文所用，術語「基本上由…組成」意謂組合物之指定材料或方法之指定步驟及不實質上影響材料或方法之基本特徵之彼等額外材料或步驟。

如本文所用，當用於修飾數值或數範圍時，術語「約」及「大致」指示比該值或該範圍高達10%及降至10%的偏差保持在所敍述值或範圍之既定含義內。應理解，每當態樣在本文中藉由語言「約」或「大致」數值或範圍情況下描述時，則亦提供參考特定數值或範圍之類似態樣。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之技術人員通常所理解之含義相同之含義。舉例而言，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 經修訂, 2000, Oxford University Press提供技術者以具有本發明中所使用之多個術語之通用詞典。

單位、前綴及符號以其國際單位制(Système International de Unites；SI)公認之形式表示。數值範圍包括限定該範圍之數值。除非另外指示，否則胺基酸序列以胺基至羧基方向自左向右書寫。本文提供之標題並非本發明之各種態樣的限制，其可作為整體由說明書提及。因此，下文緊接著定義之術語參考整個說明書來更充分地定義。

術語「蛋白酶化受體2」、「PAR-2」、「G蛋白偶聯受體11」、「GPR11」、「凝血因子II受體樣1」、「凝血酶受體樣1」或「F2RL1」係指相同G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族成員。

如本文所用，術語「PAR-2」係指哺乳動物PAR-2多肽，包括(但不限於)天然PAR-2多肽及PAR-2多肽之同功型。「PAR-2」涵蓋全長、未經處理之PAR-2多肽以及由細胞內加工產生之PAR-2多肽形式。PAR-2或其任何變異體及同功型可自天然表現其之細胞或組織分離或使用此項技術中熟知之技術及/或本文所描述之彼等技術來以重組方式產生。

如本文所用，術語「人類PAR-2」係指包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的多肽；天然存在之SEQ ID NO: 28之變異體，包括(但不限於)其中S或F在位置21處；N或S在位置30處；R或Q在位置270處；或T或A在SEQ ID NO: 28之位置291處之其變異體；及SEQ ID NO: 28之處理形式，包括(但不限於)缺乏其信號肽之SEQ ID NO: 28。無信號肽之人類PAR-2之胺基酸序列由SEQ ID NO: 109之胺基酸序列表示。「PAR-2多核苷酸」或「PAR-2核酸分子」係指編碼任何PAR-2的多核苷酸，包括本文所描述之彼等。

術語「抗體」意謂免疫球蛋白分子，其經由免疫球蛋白分子可變區內之至少一個抗原識別位點識別且特異性結合於標靶，諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合(例如醣蛋白)。如本文所用，術語「抗體」涵蓋單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體及任何其他免疫球蛋白分子，只要抗體展現所需生物活性即可。抗體可分別基於稱為α、δ、ε、γ及μ之免疫球蛋白之重鏈恆定域身分，而屬於免疫球蛋白之五個主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，或其子類(同型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。免疫球蛋白之不同類別具有不同且熟知之次單位結構及三維組態。抗體可為裸抗體、融合蛋白質之一部分，或與諸如毒素、放射性同位素、可偵測標記等其他分子結合。

術語「抗體片段」係指抗體之一部分。如本文所用之「抗原結合片段」、「抗原結合域」、或「抗原結合區」係指保留特異性結合於抗原(例如人類PAR-2)之能力的抗體之一或多個片段。已顯示，抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段執行。涵蓋在術語抗體(例如本文所述之抗PAR-2抗體)之「抗原結合片段」內之結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含藉由鉸鏈區處之二硫橋鍵連接之兩個Fab片段之二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv) Fv片段，其由抗體之單一臂之VL及VH域及二硫鍵連接之Fvs (sdFv)組成；(v) dAb片段(Ward等人, (1989) Nature 341:544-546)，其由VH域組成；及(vi)分離之互補決定區(CDR)或(vii)兩個或兩個以上分離之CDR的組合，該等CDR可視情況藉由合成連接子接合。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)由各別基因編碼，然而其可使用重組方法、藉由合成連接子接合，該合成連接子能夠使其以單條蛋白質鏈形式產生，其中VL與VH區成對形成單價分子(稱為單鏈Fv (scFv))；參見例如Bird等人, (1988) Science 242:423-426；及Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。此類單鏈抗體亦意欲涵蓋於術語抗體之「抗原結合片段」內。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。抗原結合片段可藉由重組DNA技術，或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學裂解來產生。

術語「PAR-2抑制劑」及「PAR-2拮抗劑」可互換使用。各自為可偵測地抑制PAR-2之至少一種功能的分子。反之，「PAR-2促效劑」為可偵測地增加PAR-2之至少一種功能的分子。由PAR-2抑制劑引起之抑制無需完成，只要其可使用分析偵測即可。可使用PAR-2功能之任何分析，本文提供其實例。可藉由PAR-2抑制劑抑制或藉由PAR-2促效劑增加之PAR-2功能之實例包括蛋白酶活化配位體結合、下游信號傳導等。PAR-2抑制劑及PAR-2促效劑之類型之實例包括(但不限於)調節PAR-2活性之小分子及PAR-2結合多肽，諸如抗原結合蛋白(例如，PAR-2抑制抗原結合蛋白)、抗體、抗體片段及抗體衍生物。參見例如WO 2006/127379、WO 2006/127396、US8927503、WO 2012/1010453、WO 2014/020350、WO 2016/154075、WO 2010/017086、WO 2011/031695、WO 2018/167322、US8236305、US7888482及US 8357367。

如本文所用之術語「PAR-2活化配位體」係指結合蛋白酶活化受體2 (PAR-2)且引發PAR-2活化及信號傳導之配位體。此類PAR-2活化配位體可包括(但不限於) PAR-2繫栓配位體(呈順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體。在此情形下，當PAR2分子藉由其自身N端區活化時，配位體為順式的。當PAR2係藉由另一PAR2分子上之配位體活化時，配位體為反式的。反式活化亦可自例如作用於PAR2之PAR1配位體發生。

如本文所用之術語「PAR-2之活化」係指在PAR-2配位體(例如PAR-2繫栓配位體(順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體(例如合成可溶性PAR-2活化配位體，諸如SLIGKV))存在下之PAR-2活化。

如本文所用之術語「抑制PAR-2之活化」係指藉由抗PAR-2抗體對PAR-2活化之抑制。IC ₅₀可用作抗PAR-2抗體抑制PAR-2活化之效力的量測(亦即抗PAR-2抗體之濃度以nM為單位達成對配位體誘導之PAR-2活性之50%抑制)。

術語「抗PAR-2抗體」、「PAR-2抗體」及「與PAR-2結合之抗體」係指一種抗體，其能夠以足夠親和力結合PAR-2，使得該抗體適用作PAR-2活性之診斷劑、治療劑及/或調節劑。抗PAR-2抗體與PAR-2蛋白質之結合程度可大於如例如藉由流式細胞術量測之同型對照抗體或非PAR-2靶向抗體與PAR-2之結合。抗PAR-2抗體與不相關非PAR-2蛋白質結合之程度可等效於如例如藉由流式細胞術量測之同型對照抗體或非PAR-2靶向抗體與PAR-2之結合。在某些實施例中，抗PAR-2抗體排他性地結合於PAR-2且不結合於PAR-1、PAR-3及PAR-4。

「單株」抗體或其抗原結合片段係指參與單一抗原決定子或抗原決定基之高度特異性識別及結合的均質抗體或抗原結合片段群體。此與多株抗體形成對比，多株抗體通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體。術語「單株」抗體或其抗原結合片段涵蓋完整及全長單株抗體兩者以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。此外，「單株」抗體或其抗原結合片段係指以任何多種方式，包括(但不限於)藉由融合瘤、噬菌體選擇、重組表現及轉殖基因動物製得之此等抗體及其抗原結合片段。

「雙特異性」或「雙功能抗體」為具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人工雜交抗體。雙特異性抗體可藉由包括融合瘤融合或Fab'片段連接的多種方法產生。參見例如Songsivilai及Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)；Kostelny等人, J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)。舉例而言，雙特異性抗體可包括一個結合於PAR2受體結合位點之域，及在蛋白酶裂解之前或之後與PAR2之N端部分之另一結合。

如本文所用，術語「可變區」或「可變域」可互換使用且在此項技術中具有共性。可變區通常係指抗體之一部分，大體而言，係指輕鏈或重鏈之一部分，其序列在抗體間廣泛不同且用於特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。序列中之可變性集中於稱為互補決定區(CDR)之彼等區中，而可變域中更高度保守之區稱為構架區(FR)。在不希望受任何特定機制或理論束縛之情況下，咸信輕鏈及重鏈之CDR為引起抗體與抗原之相互作用及特異性的主要原因。在一些態樣中，可變區為人類可變區。在一些態樣中，可變區包含嚙齒動物或鼠類CDR及人類構架區(FR)。在一些態樣中，可變區為靈長類動物(例如非人類靈長類動物)可變區。在一些態樣中，可變區包含嚙齒動物或鼠類CDR及靈長類動物(例如非人類靈長類動物)構架區(FR)。

術語「VL」及「VL域」可互換地用於指抗體之輕鏈可變區。

術語「VH」及「VH域」可互換地用於指抗體之重鏈可變區。

術語「Kabat編號」及類似術語在此項技術中得到認可，且係指編號抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈可變區中之胺基酸殘基的系統。在某些態樣中，CDR可根據Kabat編號系統判定(參見例如，Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391及Kabat EA等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號)。

片語「如Kabat中之胺基酸位置編號」、「Kabat位置」及其文法變異體係指用於Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)中抗體之編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或CDR之縮短或向其中之插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可在CDR2之殘基52之後包括單一胺基酸插入序列(根據Kabat之殘基52a)且在重鏈FW殘基82之後包括插入之殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。參見表1。表 1

環	Kabat	AbM	Chothia
L1	L24-L34	L24-L34	L24-L34
L2	L50-L56	L50-L56	L50-L56
L3	L89-L97	L89-L97	L89-L97
H1	H31-H35B	H26-H35B	H26-H32..34
		(Kabat編號)
H1	H31-H35	H26-H35	H26-H32
		(Chothia編號)
H2	H50-H65	H50-H58	H52-H56
H3	H95-H102	H95-H102	H95-H102

就本發明中所論述之所有重鏈恆定區胺基酸位置而言，編號係根據EU索引而定，該EU索引首次描述於Edelman等人，1969, Proc . Natl . Acad . Sci . USA63(1):78-85中，其描述骨髓瘤蛋白EU (第一個經定序人類IgG1)之胺基酸序列。Edelman等人之EU索引亦闡述於Kabat等人, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda中。因此，片語「如Kabat中所闡述之EU索引」或「Kabat之EU索引」及「根據如Kabat中所闡述之EU索引的位置……」及其語法變異體係指基於如Kabat 1991中所闡述之Edelman等人之人類lgG1 EU抗體的殘基編號系統。

如本文所用，術語「恆定區」或「恆定域」為可互換的且具有在此項技術中之共同含義。恆定區為抗體部分，例如不直接參與抗體與抗原之結合但可展現各種效應功能(諸如與Fc受體之相互作用)的輕鏈及/或重鏈之羧基端部分。與免疫球蛋白可變域相比，免疫球蛋白分子之恆定區通常具有更保守的胺基酸序列。在某些態樣中，抗體或抗原結合片段包含對於抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)足夠的恆定區或其部分。

如本文所用，術語「重鏈」當在關於抗體使用時，基於恆定域之胺基酸序列，可指任何不同類型，例如阿爾法(alpha，α)、德耳塔(delta，δ)、伊普西隆(epsilon，ε)、伽瑪(gamma，γ)及謬(mu，µ)，其分別產生抗體之IgA、IgD、IgE、IgG及IgM類別，包括IgG之子類，例如IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃及IgG ₄。重鏈胺基酸序列為此項技術中熟知的。在一些態樣中，重鏈為人類重鏈。

如本文所用，當關於抗體使用時，術語「輕鏈」可基於恆定域之胺基酸序列指代任何不同類型，例如κ(kappa/κ)或λ(lambda/λ)。輕鏈胺基酸序列為此項技術中所熟知的。在一些態樣中，輕鏈為人類輕鏈。

「Fc區」(片段可結晶區)或「Fc域」或「Fc」係指抗體之重鏈之C端區，其介導免疫球蛋白與宿主組織或因子之結合，包括與位於免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)上之Fc受體或經典補體系統之第一組分(C1q)的結合。因此，Fc區包含除第一恆定區免疫球蛋白域(例如CH1或CL)外之抗體之恆定區。在IgG、IgA及IgD抗體同型中，Fc區包含衍生自抗體之兩個重鏈之第二(CH2)及第三(CH3)恆定域的兩個相同蛋白質片段；IgM及IgE Fc區在各多肽鏈中包含三個重鏈恆定域(CH域2-4)。對於IgG，Fc區包含免疫球蛋白域Cγ2及Cγ3以及Cγ1與Cγ2之間的鉸鏈。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可能不同，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自重鏈之位置C226或P230處之胺基酸殘基(或此等兩個胺基酸之間的胺基酸)伸展至羧基端，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。人類IgG Fc區之CH2域自約胺基酸231延伸至約胺基酸340，而CH3域位於Fc區中的CH2域之C端側，亦即，其自IgG之約胺基酸341延伸至約胺基酸447。如本文所用，Fc區可為原生序列Fc，包括任何同種異型變異體或變異體Fc (例如非天然存在之Fc)。Fc亦可指分離之此區域，或在包含Fc之蛋白質多肽，諸如「包含Fc區之結合蛋白」，亦稱為「Fc融合蛋白」(例如抗體或免疫黏附素)之情況下的此區域。

「天然序列Fc區」或「天然序列Fc」包含與在自然界中發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區以及其天然產生之變異體。原生序列Fc包括Fc之各種同種異型(參見例如Jefferis等人, (2009) mAbs1:1；Vidarsson G.等人. Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈))。

「Fc受體」或「FcR」為結合於免疫球蛋白之Fc區的受體。結合於IgG抗體之FcR包含FcγR家族之受體，包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。FcγR家族由三種活化性受體(小鼠中之FcγRI、FcγRIII及FcγRIV；人類中之FcγRIA、FcγRIIA及FcγRIIIA)及一種抑制性受體(FcγRIIB)組成。人類IgG1結合於大部分人類Fc受體且引發最強Fc效應功能。就與其結合之活化性Fc受體的類型而言，考慮到其等效於鼠類IgG2a。相反地，人類IgG4引發最小Fc效應功能。Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。

該抗體之Fc區可包括調變血清半衰期及生物分佈之修飾，包括(但不限於)調變抗體與新生Fc受體(FcRn)相互作用的修飾，該新生Fc受體(FcRn)在保護IgG免於分解代謝且維持較高血清抗體濃度中起關鍵作用。此等包括M252Y/S254T/T256E之三重取代，如美國專利第7,083,784號中所描述。其他取代可在位置250及428處(參見例如美國專利第7,217,797號)以及在位置307、380及434處(參見例如PCT公開案第WO 00/042072號)進行。任何類別之抗體均可省略或移除重鏈C端離胺酸，以減小異質性(∆K)。人類IgG4中S228P之取代(EU編號)可在活體內使抗體Fab臂交換穩定(Labrin等人, (2009) Nature Biotechnol. 27:8；767-773)。

「鉸鏈」、「鉸鏈域」、「鉸鏈區」或「抗體鉸鏈區」可互換使用且係指將CH1域接合至CH2域且包括鉸鏈之上部、中間及下部片段的重鏈恆定區之域(Roux等人, J . Immunol. 1998 161:4083)。鉸鏈提供抗體之結合區與效應子區之間之變化可撓性位準且亦提供用於兩個重鏈恆定區之間的分子間二硫鍵鍵結的位點。如本文所用，鉸鏈在所有IgG同型之Glu216處開始且在Gly237處結束(Roux等人, 1998 J Immunol161:4083)。野生型IgG1、IgG2、IgG3及IgG4鉸鏈之序列為此項技術中已知的。參見例如Kabat EA等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。IgG4抗體之鉸鏈可藉由使S228突變(諸如S228P突變)穩定。參見Silva等人, (2015)The S228P mutation prevents in vivo and in vitro IgG4 Fab-arm exchange as demonstrated using a combination of novel quantitative immunoassays and physiological matrix preparation. J Biol Chem .290(9):5462-9。

術語「CH1域」係指在重鏈恆定域中將可變域與鉸鏈連接的重鏈恆定區。如本文所用，CH1域在A118處開始且在V215處結束。術語「CH1域」包括野生型CH1域，以及其天然存在之變異體(例如同種異型)。IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之CH1域序列(包括野生型及同種異型)在此項技術中已知。參見例如Kabat EA等人, (1991)前述及Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。例示性CH1域包括具有修飾抗體之生物活性之突變的CH1域，例如半衰期，例如描述於美國公開案第20120100140號及其中引用之美國專利及公開案及PCT公開案中。

術語「CH2域」係指在重鏈恆定域中將鉸鏈與CH3域連接的重鏈恆定區。如本文所用，CH2域開始於P238且結束於K340。術語「CH2域」包括野生型CH2域，以及其天然存在之變異體(例如同種異型)。IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之CH2域序列(包括野生型及同種異型)在此項技術中已知。參見例如Kabat EA等人, (1991)前述及Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。例示性CH2域包括具有修飾抗體之生物活性之突變的CH2域，例如半衰期及/或降低之Fc效應功能，例如描述於美國公開案第20120100140號及其中引用之美國專利及公開案及PCT公開案中。

術語「CH3域」係指重鏈恆定域中CH2域的C端之重鏈恆定區。如本文所用，CH3域開始於G341處且結束於K447處。術語「CH3域」包括野生型CH3域，以及其天然存在之變異體(例如同種異型)。IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之CH3域序列(包括野生型及同種異型)在此項技術中已知。參見例如Kabat EA等人, (1991)前述及Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。例示性CH3域包括具有修飾抗體之生物活性之突變的CH3域，例如半衰期，例如描述於美國公開案第20120100140號及其中引用之美國專利及公開案及PCT公開案中。

如本文所用，「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE抗體)。

「同種異型」係指特定同型群內的天然存在之變異體，該等變異體相差幾個胺基酸(參見例如Jefferis等人, (2009) mAbs1:1)。本文所述之抗體可具有任何同種異型。IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之同種異型為此項技術中已知的。參見例如Kabat EA等人, (1991)前述；Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)；及Lefranc MP, mAbs1:4, 1-7(2009)。

片語「識別抗原之抗體」及「對抗原具有特異性之抗體」在本文中可與術語「特異性結合於抗原之抗體」互換使用。

如本文所用，術語「經分離之抗體」意欲指基本上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體(例如，特異性結合於PAR-2之經分離之抗體基本上不含特異性結合除PAR-2以外之抗原的抗體)。然而，特異性結合於PAR-2之抗原決定基的經分離之抗體可與來自不同物種之其他PAR-2蛋白質具有交叉反應性。

術語「嵌合」抗體或其抗原結合片段係指其中胺基酸序列衍生自兩種或兩種以上物種之抗體或其抗原結合片段。通常，輕鏈及重鏈兩者之可變區以所需特異性、親和力及能力對應於衍生自一個哺乳動物物種(例如，小鼠、大鼠、家兔等)之抗體或其抗原結合片段的可變區，而恆定區與衍生自另一物種(通常人類)之抗體或其抗原結合片段的序列同源以避免引發彼物種中之免疫反應。

術語「人類化」抗體或其抗原結合片段係指作為含有最小非人類(例如，鼠類)序列的特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段之非人類(例如，鼠類)抗體或抗原結合片段形式。通常，人類化抗體或其抗原結合片段為人類免疫球蛋白，其中來自互補決定區(CDR)之殘基經來自非人類物種(例如，小鼠、大鼠、家兔、倉鼠)之具有所需特異性、親和力及能力的CDR之殘基置換(「CDR移植」) (Jones等人, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等人, Science 239:1534-1536 (1988))。人類化抗體或其抗原結合片段可藉由Fv構架區中及/或非人類殘基內之額外殘基的取代進行進一步修飾，以改進且最佳化抗體或其抗原結合片段特異性、親和力及/或能力。一般而言，人類化抗體或其抗原結合片段將包含VH及VL，該VH及VL實質上包含至少一個且通常兩個或三個對應於非人類免疫球蛋白之CDR區，而所有或實質上所有FR區為人類免疫球蛋白共有序列之FR區。人類化抗體或其抗原結合片段亦可包含免疫球蛋白恆定區或域(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之至少一部分。用於產生人類化抗體之方法之實例描述於美國專利5,225,539；Roguska等人, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994)及Roguska等人, Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)中。在一些態樣中，「人類化抗體」為表面重構抗體。

術語「人類」抗體(HuMAb)或其抗原結合片段意謂具有衍生自人類免疫球蛋白基因座之胺基酸序列或具有來自人類免疫球蛋白基因座之序列匹配序列的抗體或其抗原結合片段，其中此類抗體或抗原結合片段係使用此項技術中已知之任何技術製得。人類抗體或其抗原結合片段之此定義包括完整或全長抗體及其片段。

如本文所用，術語「重組人類抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，諸如(a)自人類免疫球蛋白基因之轉殖基因或轉殖染色體動物(例如小鼠)或自其製備之融合瘤中分離的抗體；(b)自經轉型以表現抗體之宿主細胞(例如轉染瘤)中分離的抗體；(c)自重組、組合人類抗體庫中分離的抗體；及(d)藉由包括將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體包含利用由生殖系基因編碼之特定人類生殖系免疫球蛋白序列，但包括隨後例如在抗體成熟期間發生之重排及突變的可變區及恆定區。如此項技術中已知(參見例如Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117- 1125)，可變區含有由重排以形成對外來抗原具有特異性之抗體的各種基因編碼的抗原結合域。除重排之外，可變區亦可藉由多個單胺基酸變化(稱為體細胞突變或高突變)進一步修飾以增加抗體對外來抗原之親和力。恆定區將在對於抗原之進一步反應中發生變化(亦即同型轉換)。因此，回應於抗原而編碼輕鏈及重鏈免疫球蛋白多肽之經重排且經體細胞突變之核酸分子無法與原始核酸分子具有之序列一致性，但替代地將實質上相同或類似(亦即，具有至少80%一致性)。

「結合親和力」通常係指分子(例如，抗體或其抗原結合片段)之單個結合位點與其結合配偶體(例如，抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。分子X對其配偶體Y之親和力通常可由解離常數(K _D)表示。親和力可以此項技術中已知之多種方式加以量測及/或表現，包括(但不限於)平衡解離常數(K _D)及平衡締合常數(K _A)。K _D由k _off/k _on之商計算，而K _A由k _on/k _off之商計算。k _on係指例如抗體或其抗原結合片段與抗原之締合速率常數，而k _off係指例如抗體或其抗原結合片段自抗原之解離速率常數。k _on及k _off可藉由一般熟習此項技術者已知之技術，諸如BIAcore ^®或KinExA ^®進行測定。

本身為「阻斷(blocking/blocks)」或本身為「抑制」之「抑制性」的抗體為當抗體結合於靶蛋白時減少或抑制(部分或完全)其靶蛋白與一或多個配位體之結合，及/或當抗體結合於靶蛋白時減少或抑制(部分或完全)靶蛋白之一或多種活性或功能的抗體。

如本文所用，「抗原決定基」為此項技術中之術語且係指抗體或其抗原結合片段可特異性結合之抗原的局部區。抗原決定基可為例如多肽之相鄰胺基酸(線性或相鄰抗原決定基)，或抗原決定基可例如由一或多個多肽之兩個或兩個以上非相鄰區域聚集在一起得到(構形、非線性、非連續或非相鄰抗原決定基)。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基可藉由例如NMR光譜分析、X射線繞射結晶學研究、ELISA分析、伴與質譜分析(例如液相層析電噴霧質譜分析)之氫/氘交換、基於陣列之寡肽掃描分析及/或突變誘發定位(例如丙胺酸掃描或其他定點突變誘發定位)來確定。對於X射線結晶學，結晶可使用此項技術中已知方法中之任一者實現(例如，Giegé R等人, (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350；McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23；Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274；McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303)。抗體/其抗原結合片段及其抗原之結晶可使用熟知X射線繞射技術來加以研究，且可使用電腦軟體來加以優化，諸如X-PLOR (Yale University, 1992, 由Molecular Simulations, Inc.發行；參見例如，Meth Enzymol (1985)第114及115卷，Wyckoff HW等人編；美國2004/0014194)及BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60；Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, Carter CW編；Roversi P等人，(2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)。突變誘發定位研究可使用熟習此項技術者已知之任何方法來實現。關於突變誘發技術之描述，包括丙胺酸掃描突變誘發技術，參見例如Champe M等人, (1995)J Biol Chem 270: 1388-1394及Cunningham BC及Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085。

術語「抗原決定基定位」係指識別用於抗體-抗原識別之分子決定子的過程。

與參考PAR-2抗體「結合於相同抗原決定基」的PAR-2抗體係指與參考PAR-2抗體接觸相同PAR-2胺基酸殘基的抗體。PAR-2抗體與參考PAR-2抗體結合於相同抗原決定基之能力使用肽掃描突變誘發或高通量丙胺酸掃描突變誘發來確定(參見Davison及Doranz, 2014 Immunology 143, 13-20)。在後一方法中，PAR-2之全面突變庫或其一部分(例如胞外域)可如下產生：使各個別胺基酸殘基突變成丙胺酸(或若胺基酸殘基為丙胺酸，則突變成諸如絲胺酸之另一殘基)，且測試各突變體與抗PAR-2抗體或其抗原結合片段之結合。結合所需之胺基酸，且因此為抗原決定基殘基，係藉由免疫反應性損失鑑別。

如本文所用，術語「特異性地結合」、「特異性地識別」、「特異性地結合」、「特異性地識別」、「特異性結合」、「選擇結合」及「選擇性結合」為在抗體或其抗原結合片段之情形下的類似術語且係指結合於預定抗原上之抗原決定基之抗體。通常，當通過例如表面電漿子共振(SPR)技術在BIACORE® T200儀器中使用預定抗原(例如重組人類PAR-2)作為分析物且抗體作為配位體，或抗體與抗原陽性細胞結合的史卡查分析(Scatchard analysis)測定時，抗體(i)以約10 ^- ⁸M、約10 ^- ⁹M或約10 ^- ¹⁰M或甚至更低的平衡解離常數(K _D)結合，及(ii)結合預定抗原的親和力比其結合預定抗原或密切相關抗原以外的非特異性抗原(例如BSA，酪蛋白)的親和力大至少十倍。因此，「特異性結合於人類PAR-2」之抗體係指以約10 ^- ⁸M、約10 ^- ⁹M或約10 ^- ¹⁰M或甚至更低之K _D結合於人類PAR-2(例如SEQ ID NO: 28或SEQ ID NO: 28之胺基酸26-397)且亦可結合於來自其他物種(例如食蟹獼猴PAR-2)之PAR-2之抗體。在一些態樣中，如本文所揭示之抗體或其抗原結合片段不結合於人類PAR-1、PAR-3或PAR-4。

在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以例如約9.9×10 ^- ¹⁰M、約9.8×10 ^- ¹⁰M、約9.7×10 ^- ¹⁰M、約9.6×10 ^- ¹⁰M、約9.5×10 ^- ¹⁰M、約9.4×10 ^- ¹⁰M、約9.3×10 ^- ¹⁰M、約9.2×10 ^- ¹⁰M、約9.1×10 ^- ¹⁰M、約9.0×10 ^- ¹⁰M、約8.9×10 ^- ¹⁰M、約8.8×10 ^- ¹⁰M、約8.7×10 ^- ¹⁰M、約8.6×10 ^- ¹⁰M、約8.5×10 ^- ¹⁰M、約8.4×10 ^- ¹⁰M、約8.3×10 ^- ¹⁰M、約8.2×10 ^- ¹⁰M、約8.1×10 ^- ¹⁰M、約8.0×10 ^- ¹⁰M、約7.9×10 ^- ¹⁰M、約7.8×10 ^- ¹⁰M、約7.7×10 ^- ¹⁰M、約7.6×10 ^- ¹⁰M、約7.5×10 ^- ¹⁰M、約7.4×10 ^- ¹⁰M、約7.3×10 ^- ¹⁰M、約7.2×10 ^- ¹⁰M、約7.1×10 ^- ¹⁰M、約7.0×10 ^- ¹⁰M、約6.9×10 ^- ¹⁰M、約6.8×10 ^- ¹⁰M、約6.7×10 ^- ¹⁰M、約6.6×10 ^- ¹⁰M、約6.5×10 ^- ¹⁰M、約6.4×10 ^- ¹⁰M、約6.3×10 ^- ¹⁰M、約6.2×10 ^- ¹⁰M、約6.1×10 ^- ¹⁰M、約6.0×10 ^- ¹⁰M、約5.9×10 ^- ¹⁰M、約5.8×10 ^- ¹⁰M、約5.7×10 ^- ¹⁰M、約5.6×10 ^- ¹⁰M、約5.5×10 ^- ¹⁰M、約5.4×10 ^- ¹⁰M、約5.3×10 ^- ¹⁰M、約5.2×10 ^- ¹⁰M、約5.1×10 ^- ¹⁰M、約5.0×10 ^- ¹⁰M、約4.9×10 ^- ¹⁰M、約4.8×10 ^- ¹⁰M、約4.7×10 ^- ¹⁰M、約4.6×10 ^- ¹⁰M、約4.5×10 ^- ¹⁰M、約4.4×10 ^- ¹⁰M、約4.3×10 ^- ¹⁰M、約4.2×10 ^- ¹⁰M、約4.1×10 ^- ¹⁰M、約4.0×10 ^- ¹⁰M、約3.9×10 ^- ¹⁰M、約3.8×10 ^- ¹⁰M、約3.7×10 ^- ¹⁰M、約3.6×10 ^- ¹⁰M、約3.5×10 ^- ¹⁰M、約3.4×10 ^- ¹⁰M、約3.3×10 ^- ¹⁰M、約3.2×10 ^- ¹⁰M、約3.1×10 ^- ¹⁰M、約3.0×10 ^- ¹⁰M、約2.9×10 ^- ¹⁰M、約2.8×10 ^- ¹⁰M、約2.7×10 ^- ¹⁰M、約2.6×10 ^- ¹⁰M、約2.5×10 ^- ¹⁰M、2.4×10 ^- ¹⁰M、約2.3×10 ^- ¹⁰M、約2.2×10 ^- ¹⁰M、約2.1×10 ^- ¹⁰M、約2.0×10 ^- ¹⁰M、約1.9×10 ^- ¹⁰M、約1.8×10 ^- ¹⁰M、約1.7×10 ^- ¹⁰M、約1.6×10 ^- ¹⁰M、約1.5×10 ^- ¹⁰M、1.4×10 ^- ¹⁰M、約1.3×10 ^- ¹⁰M、約1.2×10 ^- ¹⁰M、約1.1×10 ^- ¹⁰M、約1.0×10 ^- ¹⁰M、約9×10 ^- ¹¹M、約8×10 ^- ¹¹M、約7×10 ^- ¹¹M、約6×10 ^- ¹¹M、約5×10 ^- ¹¹M、約4×10 ^- ¹¹M、約3×10 ^- ¹¹M、約2×10 ^- ¹¹M、約1×10 ^- ¹¹M、約9×10 ^- ¹²M、約8×10 ^- ¹²M、約7×10 ^- ¹²M、約6×10 ^- ¹²M、約5×10 ^- ¹²M、約4×10 ^- ¹²M、約3×10 ^- ¹²M、約2×10 ^- ¹²M、約1×10 ^- ¹²M、約9×10 ^- ¹³M或約8×10 ^- ¹³M之K _D特異性結合於具有高親和力之人類PAR-2，例如藉由表面電漿子共振(SPR)技術(例如實例5中所描述)所量測。

在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以例如約9.5×10 ^- ¹⁰M、約9.4×10 ^- ¹⁰M、約9.3×10 ^- ¹⁰M、約9.2×10 ^- ¹⁰M、約9.1×10 ^- ¹⁰M、約9.0×10 ^- ¹⁰M、約8.9×10 ^- ¹⁰M、約8.8×10 ^- ¹⁰M、約8.7×10 ^- ¹⁰M、約8.6×10 ^- ¹⁰M、約8.5×10 ^- ¹⁰M、約8.4×10 ^- ¹⁰M、約8.3×10 ^- ¹⁰M、約8.2×10 ^- ¹⁰M、約8.1×10 ^- ¹⁰M、約8.0×10 ^- ¹⁰M、約7.9×10 ^- ¹⁰M、約7.8×10 ^- ¹⁰M、約7.7×10 ^- ¹⁰M、約7.6×10 ^- ¹⁰M、約7.5×10 ^- ¹⁰M、約7.4×10 ^- ¹⁰M、約7.3×10 ^- ¹⁰M、約7.2×10 ^- ¹⁰M、約7.1×10 ^- ¹⁰M、約7.0×10 ^- ¹⁰M、約6.9×10 ^- ¹⁰M、約6.8×10 ^- ¹⁰M、約6.7×10 ^- ¹⁰M、約6.6×10 ^- ¹⁰M、約6.5×10 ^- ¹⁰M、約6.4×10 ^- ¹⁰M、約6.3×10 ^- ¹⁰M、約6.2×10 ^- ¹⁰M、約6.1×10 ^- ¹⁰M、約6.0×10 ^- ¹⁰M、約5.9×10 ^- ¹⁰M、約5.8×10 ^- ¹⁰M、約5.7×10 ^- ¹⁰M、約5.6×10 ^- ¹⁰M、約5.5×10 ^- ¹⁰M、約5.4×10 ^- ¹⁰M、約5.3×10 ^- ¹⁰M、約5.2×10 ^- ¹⁰M、約5.1×10 ^- ¹⁰M、約5.0×10 ^- ¹⁰M、約4.9×10 ^- ¹⁰M、約4.8×10 ^- ¹⁰M、約4.7×10 ^- ¹⁰M、約4.6×10 ^- ¹⁰M、約4.5×10 ^- ¹⁰M、約4.4×10 ^- ¹⁰M或約4.3×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。

在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約9.5×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約8.5×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約7.5×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約6.5×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約5.5×10 ^- ¹⁰M之K _D特異性結合於人類PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約4.5×10 ^- ¹⁰M之KD特異性結合於人類PAR-2。

如本文所用之術語「交叉反應」或「交叉反應性」係指本文所述之抗體結合於PAR-2直系同源物之能力。舉例而言，結合人類PAR-2之本文所述之抗體亦可結合另一PAR-2物種(例如食蟹獼猴PAR-2)。如本文所用，交叉反應性可藉由在結合分析(例如SPR、ELISA)中偵測與純化抗原之特異性反應性，或與生理學上表現PAR-2之細胞結合或以其他方式功能上相互作用來量測。用於測定交叉反應性之方法包括如本文中所述之標準結合分析，例如使用Biacore® T200 SPR儀器(Biacore AB, Uppsala, Sweden)進行的Biacore®表面電漿子共振(SPR)分析，或流式細胞量測技術。「與食蟹獼猴PAR-2交叉反應」之抗體係指以約10 ^- ⁸M、約10 ^- ⁹M或約10 ^- ¹⁰M或甚至更低之KD結合於食蟹獼猴PAR-2之抗體。在一些態樣中，在標準結合分析中，不與非人類物種(例如小鼠、家兔、天竺鼠或狗PAR-2)之PAR-2交叉反應的此類抗體展現針對此等蛋白質之基本上不可偵測之結合。

在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約9.5×10 ^- ⁹M、約9.4×10 ^- ⁹M、約9.3×10 ^- ⁹M、約9.2×10 ^- ⁹M、約9.1×10 ^- ⁹M、約9.0×10 ^- ⁹M、約8.9×10 ^- ⁹M、約8.8×10 ^- ⁹M、約8.7×10 ^- ⁹M、約8.6×10 ^- ⁹M、約8.5×10 ^- ⁹M、約8.4×10 ^- ⁹M、約8.3×10 ^- ⁹M、約8.2×10 ^- ⁹M、約8.1×10 ^- ⁹M、約8.0×10 ^- ⁹M、約7.9×10 ^- ⁹M、約7.8×10 ^- ⁹M、約7.7×10 ^- ⁹M、約7.6×10 ^- ⁹M、約7.5×10 ^- ⁹M、約7.4×10 ^- ⁹M、約7.3×10 ^- ⁹M、約7.2×10 ^- ⁹M、約7.1×10 ^- ⁹M、約7.0×10 ^- ⁹M、約6.9×10 ^- ⁹M、約6.8×10 ^- ⁹M、約6.7×10 ^- ⁹M、約6.6×10 ^- ⁹M、約6.5×10 ^- ⁹M、約6.4×10 ^- ⁹M、約6.3×10 ^- ⁹M、約6.2×10 ^- ⁹M、約6.1×10 ^- ⁹M、約6.0×10 ^- ⁹M、約5.9×10 ^- ⁹M、約5.8×10 ^- ⁹M、約5.7×10 ^- ⁹M、約5.6×10 ^- ⁹M、約5.5×10 ^- ⁹M、約5.4×10 ^- ⁹M、約5.3×10 ^- ⁹M、約5.2×10 ^- ⁹M、約5.1×10 ^- ⁹M、約5.0×10 ^- ⁹M、約4.9×10 ^- ⁹M、約4.8×10 ^- ⁹M、約4.7×10 ^- ⁹M、約4.6×10 ^- ⁹M、約4.5×10 ^- ⁹M、約4.4×10 ^- ⁹M、約4.3×10 ^- ⁹M、約4.2×10 ^- ⁹M、約4.1×10 ^- ⁹M、約4.0×10 ^- ⁹M、約3.9×10 ^- ⁹M、約3.8×10 ^- ⁹M、約3.7×10 ^- ⁹M、約3.6×10 ^- ⁹M、約3.5×10 ^- ⁹M、約3.4×10 ^- ⁹M、約3.3×10 ^- ⁹M、約3.2×10 ^- ⁹M、約3.1×10 ^- ⁹M、約3.0×10 ^- ⁹M、約2.9×10 ^- ⁹M、約2.8×10 ^- ⁹M、約2.7×10 ^- ⁹M、約2.6×10 ^- ⁹M、約2.5×10 ^- ⁹M、2.4×10 ^- ⁹M、約2.3×10 ^- ⁹M、約2.2×10 ^- ⁹M、約2.1×10 ^- ⁹M、約2.0×10 ^- ⁹M、約1.9×10 ^- ⁹M、約1.8×10 ^- ⁹M、約1.7×10 ^- ⁹M、約1.6×10 ^- ⁹M、約1.5×10 ^- ⁹M、1.4×10 ^- ⁹M、約1.3×10 ^- ⁹M、約1.2×10 ^- ⁹M、約1.1×10 ^- ⁹M、約1.0×10 ^- ⁹M、約9.9×10 ^- ¹⁰M、約9.8×10 ^- ¹⁰M、約9.7×10 ^- ¹⁰M、約9.6×10 ^- ¹⁰M、約9.5×10 ^- ¹⁰M、約9.4×10 ^- ¹⁰M、約9.3×10 ^- ¹⁰M、約9.2×10 ^- ¹⁰M、約9.1×10 ^- ¹⁰M、約9.0×10 ^- ¹⁰M、約8.9×10 ^- ¹⁰M、約8.8×10 ^- ¹⁰M、約8.7×10 ^- ¹⁰M、約8.6×10 ^- ¹⁰M、約8.5×10 ^- ¹⁰M、約8.4×10 ^- ¹⁰M、約8.3×10 ^- ¹⁰M、約8.2×10 ^- ¹⁰M、約8.1×10 ^- ¹⁰M、約8.0×10 ^- ¹⁰M、約7.9×10 ^- ¹⁰M、約7.8×10 ^- ¹⁰M、約7.7×10 ^- ¹⁰M、約7.6×10 ^- ¹⁰M、約7.5×10 ^- ¹⁰M、約7.4×10 ^- ¹⁰M、約7.3×10 ^- ¹⁰M、約7.2×10 ^- ¹⁰M、約7.1×10 ^- ¹⁰M、約7.0×10 ^- ¹⁰M、約6.9×10 ^- ¹⁰M、約6.8×10 ^- ¹⁰M、約6.7×10 ^- ¹⁰M、約6.6×10 ^- ¹⁰M、約6.5×10 ^- ¹⁰M、約6.4×10 ^- ¹⁰M、約6.3×10 ^- ¹⁰M、約6.2×10 ^- ¹⁰M、約6.1×10 ^- ¹⁰M、約6.0×10 ^- ¹⁰M、約5.9×10 ^- ¹⁰M、約5.8×10 ^- ¹⁰M、約5.7×10 ^- ¹⁰M、約5.6×10 ^- ¹⁰M、約5.5×10 ^- ¹⁰M、約5.4×10 ^- ¹⁰M、約5.3×10 ^- ¹⁰M、約5.2×10 ^- ¹⁰M、約5.1×10 ^- ¹⁰M、約5.0×10 ^- ¹⁰M、約4.9×10 ^- ¹⁰M、約4.8×10 ^- ¹⁰M、約4.7×10 ^- ¹⁰M、約4.6×10 ^- ¹⁰M、約4.5×10 ^- ¹⁰M、約4.4×10 ^- ¹⁰M、約4.3×10 ^- ¹⁰M、約4.2×10 ^- ¹⁰M、約4.1×10 ^- ¹⁰M、約4.0×10 ^- ¹⁰M、約3.9×10 ^- ¹⁰M、約3.8×10 ^- ¹⁰M、約3.7×10 ^- ¹⁰M、約3.6×10 ^- ¹⁰M、約3.5×10 ^- ¹⁰M、約3.4×10 ^- ¹⁰M、約3.3×10 ^- ¹⁰M、約3.2×10 ^- ¹⁰M、約3.1×10 ^- ¹⁰M、約3.0×10 ^- ¹⁰M、約2.9×10 ^- ¹⁰M、約2.8×10 ^- ¹⁰M、約2.7×10 ^- ¹⁰M、約2.6×10 ^- ¹⁰M、約2.5×10 ^- ¹⁰M、2.4×10 ^- ¹⁰M、約2.3×10 ^- ¹⁰M、約2.2×10 ^- ¹⁰M、約2.1×10 ^- ¹⁰M、約2.0×10 ^- ¹⁰M、約1.9×10 ^- ¹⁰M、約1.8×10 ^- ¹⁰M、約1.7×10 ^- ¹⁰M、約1.6×10 ^- ¹⁰M、約1.5×10 ^- ¹⁰M、1.4×10 ^- ¹⁰M、約1.3×10 ^- ¹⁰M、約1.2×10 ^- ¹⁰M、約1.1×10 ^- ¹⁰M、約1.0×10 ^- ¹⁰M、約9×10 ^- ¹¹M、約8×10 ^- ¹¹M、約7×10 ^- ¹¹M、約6×10 ^- ¹¹M、約5×10 ^- ¹¹M、約4×10 ^- ¹¹M、約3×10 ^- ¹¹M、約2×10 ^- ¹¹M、約1×10 ^- ¹¹M、約9×10 ^- ¹²M、約8×10 ^- ¹²M、約7×10 ^- ¹²M、約6×10 ^- ¹²M、約5×10 ^- ¹²M、約4×10 ^- ¹²M、約3×10 ^- ¹²M、約2×10 ^- ¹²M、約1×10 ^- ¹²M、約9×10 ^- ¹³M或約8×10 ^- ¹³M之KD結合於食蟹獼猴PAR-2，例如藉由表面電漿子共振(SPR)技術(例如實例5中所描述)所量測。

在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約9.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約8.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約7.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約6.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約5.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。在一些態樣中，抗PAR-2抗體或其抗原結合片段以約4.5×10 ^- ⁹M之K _D結合於食蟹獼猴PAR-2。

若抗體優先結合於彼抗原決定基或重疊抗原決定基，使得抗體在某種程度上阻斷參考抗體與抗原決定基之結合，則該抗體稱為「競爭性地抑制」參考抗體與給定抗原決定基之結合。競爭性抑制可藉由此項技術中已知之任何方法測定，例如競爭ELISA分析法。可據稱抗體使參考抗體與給定抗原決定基之結合競爭性地抑制了至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。

「與另一抗體競爭結合於標靶」之抗體係指抑制(部分或完全)另一抗體與標靶之結合之抗體。兩種抗體係否彼此競爭結合於標靶，亦即一種抗體係否抑制另一抗體結合於標靶及其抑制程度可使用例如BIACORE®表面電漿子共振(SPR)分析之已知競爭實驗來確定。在一些態樣中，抗體與另一抗體競爭結合於標靶且抑制其結合至少50%、60%、70%、80%、90%或100%。抑制或競爭之程度可視哪個抗體為「阻斷抗體」(亦即首先與標靶一起培育之冷抗體)而不同。競爭分析可如例如Ed Harlow及David Lane, Cold Spring Harb Protoc；2006；doi: 10.1101/pdb.prot4277或Ed Harlow及David Lane之「Using Antibodies」之第11章, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999中所描述來進行。若兩種抗體雙方彼此阻斷至少50%，亦即不管一種或另一抗體首先在競爭實驗中與抗原接觸，則該等抗體「交叉競爭」。

用於確定兩種抗體是否競爭結合或交叉競爭結合之競爭性結合分析包括：結合於表現PAR-2之細胞的競爭，例如藉由流式細胞術，諸如描述於實例中。其他方法包括：SPR (例如BIACORE ^®)、生物膜層干涉(Bio-layer interferometry，BLI )、固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析(參見Stahli等人, Methods in Enzymology9:242 (1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (參見Kirkland等人, J . Immunol. 137:3614 (1986))；固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析(參見Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988))；使用1-125標記之固相直接標記RIA (參見Morel等人, Mol . Immunol. 25(1):7 (1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (Cheung等人, Virology176:546 (1990))；及直接標記RIA. (Moldenhauer等人, Scand. J . Immunol. 32:77 (1990))。

如本文所用之術語「k _assoc」或「k _a」意指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，而如本文所用之術語「k _dis」或「k _d」意指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用，術語「K _D」意指解離常數，其獲自k _d與k _a之比率(亦即k _d/k _a)且以莫耳濃度(M)表現。抗體之K _D值可使用此項技術中良好確立之方法來測定。可供用於測定抗體之K _D的方法包括表面電漿子共振；生物感測器系統，諸如BIACORE ^®系統；BLI (生物膜層干涉)系統或流式細胞術及史卡查分析。

如本文所用，術語IgG抗體之「高親和力」係指抗體對靶抗原之K _D為10 ^- ⁸M或更小、10 ^- ⁹M或更小，或10 ^- ¹⁰M或更小。然而，「高親和力」結合對於其他抗體同型可變化。舉例而言，對於IgM同型之「高親和力」結合係指抗體之KD為10 ^- ¹⁰M或更小，或10 ^- ⁸M或更小。

在活體外或活體內分析法之情形下，術語「EC ₅₀」係指誘導最大反應之50%之反應，亦即最大反應與基線之間的一半的有效試劑濃度。通常，當評估抗體效能時，使用此值。在使用抗體或其抗原結合片段之活體外或活體內分析之情況下術語「IC ₅₀」係指抗體或其抗原結合片段之抑制濃度，該濃度抑制最大反應50%之位準，亦即最大反應與基線之間的一半。通常，當評估抗體效能時，使用此「抑制效能」。

如應用於本文之一個對象之術語「天然存在」係指一個對象可在自然界中找到的事實。舉例而言，可自自然界中之來源中分離且尚未在實驗室中有意地由人修飾之生物體(包括病毒)中所存在之多肽或多核苷酸序列為天然存在的。

「分離」之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物為呈自然界中未發現之形式的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。分離之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物包括已在一定程度上純化，使得其不再呈自然界中所發現之形式的彼等物。在一些態樣中，分離之抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物實質上為純的。如本文所用，「實質上純的」係指至少50%純(亦即，不含污染物)，至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純的材料。

術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，係指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為線性或分支的，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋經天然修飾或藉由干預修飾之胺基酸聚合物；例如二硫鍵形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱或修飾，諸如與標記組分結合。定義內亦包括例如含有胺基酸之一或多種類似物(包括例如非天然胺基酸等)以及此項技術中已知之其他修飾的多肽。應理解，由於本發明之多肽係基於抗體，因此在一些態樣中，多肽可以單鏈或締合鏈形式存在。

如本文所用，術語「核酸分子」意欲包括DNA分子及RNA分子。核酸分子可為單股或雙股，且可為cDNA。

「保守胺基酸取代」係指用具有類似側鏈之胺基酸殘基取代胺基酸殘基。此項技術中已限定具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。在一些態樣中，在抗PAR-2抗體中所預測之非必需胺基酸殘基經來自相同側鏈家族之另一胺基酸殘基置換。鑑別不消除抗原結合之核苷酸及胺基酸保守性取代的方法為此項技術中熟知的(參見例如Brummell等人, Biochem. 32: 1180-1187 (1993)；Kobayashi等人 Protein Eng. 12(10):879-884 (1999)；及Burks等人 Proc . Natl . Acad . Sci . USA94:412-417 (1997))。

在考慮到需要引入以用於兩個序列之最佳比對的間隙之數目及各間隙之長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比為由該等序列共有之相同位置之數目的函數(亦即，序列一致性-相同位置數/位置總數×100)。序列之比較及兩個序列之間的一致性百分比的確定可使用數學算法完成，如下文非限制性實例中所述。

兩個核苷酸序列之間的百分比一致性可使用GCG套裝軟體(可在worldwideweb.gcg.com獲得)中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣以及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。兩個核苷酸序列或胺基酸序列之間之百分比一致性亦可使用已併入ALIGN程式(2.0版本)中之E. Meyers及W. Miller ( CABIOS, 4: 11-17 (1989))演算法、使用PAM120權數殘基表、12間隙長度罰分及4間隙罰分來測定。此外，兩個胺基酸序列之間的百分比一致性可使用Needleman及Wunsch ( J . Mol . Biol. (48):444-453 (1970))演算法(其已併入GCG軟體套件(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossom 62矩陣或PAM250矩陣，及空隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6來確定。

本文中所述之核酸及蛋白質序列可進一步用作「查詢序列」以針對公共資料庫進行搜尋，以例如鑑別相關序列。此類檢索可使用Altschul等人(1990) J . Mol . Biol. 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可用NBLAST程式，得分=100，字長=12來執行，以獲得與本文所描述之核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可用XBLAST程式，得分=50，字長=3來執行，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了出於比較目的獲得間隙比對，可如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402中所描述利用間隙式BLAST。當利用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見worldwideweb.ncbi.nlm.nih.gov。

核酸可以全細胞、以細胞裂解物或以部分純化或實質上純之形式存在。當藉由標準技術，包括鹼性/SDS處理、CsCl聚束、管柱層析法、瓊脂糖凝膠電泳及在此項技術中熟知之其他技術進行純化而遠離其他細胞組分或其他污染物，例如其他細胞核酸(例如染色體之其他部分)或蛋白質時，核酸「分離」或「實質上純的」。參見F. Ausubel等人, 編Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)。

核酸(例如cDNA)可根據標準技術進行突變以提供基因序列。對於編碼序列，此等突變可視需要影響胺基酸序列。特定言之，涵蓋實質上與天然V、D、J、恆定、轉換及本文所述之其他此類序列同源或衍生自該等序列之DNA序列(其中「衍生自」表示序列與另一序列一致或自另一序列修飾所得)。

如本文所用，術語「宿主細胞」或「重組宿主細胞」可為任何類型之細胞，例如原代細胞、培養物中之細胞或來自細胞株之細胞。在一些態樣中，術語「宿主細胞」係指經核酸分子轉染之細胞及此類細胞之後代或潛在後代。例如由於繼代中可能存在之突變或環境影響或將核酸分子整合至宿主細胞基因體中，因此此類細胞之後代可能與經核酸分子轉染之親本細胞不一致。

如本文所用，術語「連接」係指兩個或兩個以上分子之締合。連接可為共價或非共價的。連接亦可為遺傳的(亦即以重組方式融合)。此類連接可使用諸如化學結合及重組蛋白質產生之廣泛多種之此項技術中公認之技術來達成。

如本文所用，術語「細胞介素」係指對細胞發揮多種作用(例如誘導生長或增殖)的多種因子中的任一者。可單獨或組合用於本發明之實施的細胞介素之非限制性實例包括介白素-2 (IL-2)、幹細胞因子(SCF)、介白素-3 (IL-3)、介白素-4 (IL-4)、介白素-6 (IL-6)、介白素-8 (IL-8)、介白素-11 (IL-11)、介白素-12 (IL-12)、介白素-13 (IL-13)、介白素-15 (IL-15)、介白素-18 (IL-18)、顆粒球-群落刺激因子(G-CSF)、血管內皮生長因子-A (VEGF-A)、顆粒球巨噬細胞-群落刺激因子(GM-CSF)、介白素-1β (IL-1β)、干擾素-γ (IFNγ)、腫瘤壞死因子(TNF)、MIP-11、白血病抑制因子(LIF)、c-套組配位體、血小板生成素(TPO)及flt3配位體。細胞介素可購自若干供應商，諸如健贊(Genzyme) (馬薩諸塞州弗雷明漢(Framingham, Mass.))、基因泰克(Genentech) (加利福尼亞州南舊金山(South San Francisco, Calif.))、安進(Amgen) (加利福尼亞州千橡市(Thousand Oaks, Calif.))、R&D系統(明尼蘇達州明尼阿波利斯(Minneapolis, Minn.))及英姆納克斯(Immunex) (華盛頓州西雅圖(Seattle, Wash.))。儘管並不始終明確陳述，但預期與野生型或純化細胞介素具有類似生物活性之分子(例如以重組方式產生或其突變蛋白)在本發明之精神及範疇內使用。

術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈允許活性成分之生物活性有效之形式，且其不含對調配物所投與之個體具有不可接受之毒性的其他組分。調配物可為無菌的。

如本文所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及其類似術語係指可用於將藥物(例如，抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段)遞送至所需生物作用位點之方法。可與本文所描述之藥劑及方法一起採用的投與技術見於例如Goodman及Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 現行版, Pergamon；及Remington's, Pharmaceutical Sciences, 現行版, Mack Publishing Co., Easton, Pa。本文所述之抗體的投與途徑包括靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、脊椎或其他非經腸投與途徑，例如藉由注射或輸注。如本文所用，片語「非經腸投與」意謂除經腸及局部投與以外之投與模式，通常藉由注射進行，且包括(但不限於)靜脈內、腹膜內、肌內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、心室內、玻璃體內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。或者，本文所述之抗體可經由非非經腸途徑投與，諸如局部、表皮或黏膜投與途徑，例如鼻內、經口、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可例如進行一次、複數次及/或經一或多個延長之時段。

如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用。個體可為哺乳動物，諸如非人類動物(例如，母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類動物等)。在一些態樣中，個體為人類。在一些態樣中，個體為食蟹獼猴。

術語「有效劑量(effective dose/effective dosage)」定義為足以達成所需效應之藥物，例如抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段的量。藥物或治療劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為當單獨或與另一治療劑組合使用時，促進疾病消退的藥物之任何量，該疾病消退由以下證明：疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀時段之頻率及持續時間增加、總存活期增加(自診斷出疾病(諸如癌症)的日期或對疾病起始治療開始，診斷患有該疾病的患者仍存活的時間長度)或預防因患病所致之損傷或失能。藥物之治療有效量或劑量包括「預防有效量」或「預防有效劑量」，其為當單獨或與另一治療劑組合向具有患上疾病或罹患疾病復發之風險的個體投與時，抑制該疾病之發展或復發的藥物之任何量。治療劑促進疾病消退或抑制疾病發展或復發之能力可使用熟習此項技術者已知之各種方法(諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在預測於人類中之功效的動物模型系統中，或藉由在活體外分析法中分析藥劑之活性)來評估。

舉例而言，抗癌劑為在個體中促進癌症消退之藥物。在一些態樣中，治療有效量之藥物促進癌症消退至消除癌症之點。「促進癌症消退」意謂單獨或與抗贅生劑組合投與有效量之藥物在患者中引起腫瘤生長減緩或大小減小、腫瘤壞死、至少一種疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀時段之頻率及持續時間增加、總存活期增加、預防因患病所致之損傷或失能或以其他方式改善患者中之疾病症狀。此外，關於治療之術語「有效」及「有效性」包括藥理學有效性及生理學安全性。藥理學有效性係指藥物促進患者中之癌症消退之能力。生理學安全性係指由投與藥物所導致之毒性程度，或在細胞、器官及/或生物體層面之其他不良生理學效應(不良效應)。

對於治療腫瘤，舉例而言，治療有效量或劑量之藥物使細胞生長或腫瘤生長相對於未經治療之個體抑制至少約20%、至少約40%、至少約60%或至少約80%。在一些態樣中，治療有效量或劑量之藥物完全抑制細胞生長或腫瘤生長，亦即100%抑制細胞生長或腫瘤生長。化合物抑制腫瘤生長之能力可使用下文所描述之分析來加以評價。或者，組合物之此特性可藉由檢查化合物抑制細胞生長之能力來加以評估，此類抑制可藉由熟練從業者已知之分析來進行活體外量測。在本文所述之一些態樣中，可觀測到腫瘤消退且其繼續至少約20天、至少約40天或至少約60天之時段。

術語諸如「治療(treating/treatment/to treat)」或「緩解」或「減輕」係指在個體上進行的任何類型之介入或製程，或向該個體投與活性劑，其目的係逆轉、緩解、改善、抑制或減緩或預防與疾病相關之症狀、併發症、病況或生物化學標記之進展、發展、嚴重程度或復發或提高總存活期。治療可為治療患有疾病之個體或未患有疾病之個體(例如用於預防)。在一些態樣中，若患者展示以下各者中之一或多者，則根據本文所提供之方法成功地「治療」個體之癌症：癌細胞數量減少或癌細胞完全不存在；腫瘤大小減小；抑制癌細胞滲入到周圍器官中或不存在癌細胞滲入到周圍器官中，包括例如癌症擴散到軟組織及骨中；抑制腫瘤轉移或不存在腫瘤轉移；抑制腫瘤生長或不存在腫瘤生長；緩解與特定癌症相關之一或多種症狀；降低發病率及死亡率；改善生活品質；降低腫瘤之致瘤性、致瘤頻率或致瘤能力；減少腫瘤中癌症幹細胞的數量或頻率；致瘤細胞向非致瘤狀態之分化；提高無進展存活期(PFS)、無病存活期(DFS)，或總存活期(OS)；完全反應(CR)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)減少、進展時間(TTP)縮短，或其任何組合。

在一些實施例中，若患者展示以下各者中之一或多者，則根據本文所提供之方法成功地「治療」個體之慢性阻塞性肺病(COPD)：預防或控制COPD症狀；降低COPD惡化之頻率及嚴重程度；改善健康狀態；改善運動耐受性；或其任何組合。參見例如Rabe等人, Am J Respir Crit Care Med., 176:532-555 (2007)。

在一些實施例中，若患者展示以下各者中之一或多者，則根據本文所提供之方法成功地「治療」個體之氣喘：預防或控制氣喘症狀；降低氣喘惡化之頻率及嚴重程度；改善健康狀態；改善運動耐受性；或其任何組合。參見例如Gatheral等人, Cochrane Database Syst Rev., 4(4), (2017)。

術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中細胞群體之特徵在於不受調控之細胞生長的生理學病況。此類癌症可包括實體腫瘤，例如其中骨髓細胞(單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、嗜中性球、微神經膠質細胞或其他先天性免疫細胞)已滲入腫瘤微環境之實體腫瘤。此類癌症之實例包括(但不限於)神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎癌(例如腎透明細胞癌)、胰臟癌及乳癌。癌症可為「PAR-2陽性癌症」。此術語係指包含表現PAR-2 mRNA或蛋白質之細胞的癌症。癌症可為具有「增加之PAR-2」mRNA或蛋白質的癌症。此係指與同一組織之健康型式相比具有更多PAR-2 (例如在已滲入癌症之細胞上)的癌症。

如本文所用，術語「活體外」係指發生在人造環境中，例如在試管或反應容器中、在細胞培養液中、在皮氏培養皿中等，而非發生在生物體(例如動物、植物或微生物)內的事件。

如本文所用，術語「活體內」指代發生在生物體(例如動物、植物，或微生物或其細胞或組織)內之事件。

如本文所用，術語「ug」及「uM」可分別與「μg」及「μΜ」互換使用。

在以下子部分中進一步詳細描述本文所描述之各種態樣。本文所提供之任何組合物或方法可與本文所提供之任何其他組合物及方法中之一或多者組合。 II. 抗體

在一些實施例中，本文提供特異性結合於PAR-2之抗體(例如單株抗體，諸如人類化抗體)及其抗原結合片段，諸如人類、食蟹獼猴。在一些態樣中，本文提供特異性結合於人類PAR-2之抗體(例如單株抗體，諸如人類化抗體)及其抗原結合片段。人類、食蟹獼猴及大鼠PAR-2之胺基酸序列為此項技術中已知的且亦在本文中提供為分別由SEQ ID NO: 28、30及32表示。

人類PAR-2 (UniProt ID No. P55085-1；SEQ ID NO: 28)由397個胺基酸(包括信號肽)組成且在結構上為具有七個跨膜區、胞外N端及胞內C端之典型A類G蛋白偶聯受體超家族成員。在胞外環1與2之間存在二硫鍵，咸信其穩定結構且潛在地有助於信號傳導。PAR-2之晶體結構已溶解。參見Cheng等人, Nature, 545:112-115 (2017)，其以全文引用之方式併入本文中。

下文為一種已知人類PAR-2同功型之胺基酸序列。人類PAR-2 (UniProt ID No. P55085-1；SEQ ID NO: 28)

人類PAR-2之信號序列對應於胺基酸1-25(帶下劃線)。因此，人類PAR-2同功型1之成熟同功型由胺基酸26至397組成。

人類PAR-2 (無信號序列) (SEQ ID NO: 109)

以上人類PAR-2序列(SEQ ID NO: 28)表示其中絲胺酸(S)存在於位置21處，天冬醯胺(N)存在於位置30處，精胺酸(R)存在於位置270處，且蘇胺酸(T)存在於位置291處的天然序列。在一些實施例中，考慮了天然變異體人類PAR-2序列，其中位置21經苯丙胺酸(F)佔據。在一些實施例中，考慮了天然變異體人類PAR-2序列，其中位置30經絲胺酸(S)佔據。在一些實施例中，考慮了天然變異體人類PAR-2序列，其中位置270經麩醯胺酸(Q)佔據。在一些實施例中，考慮了天然變異體人類PAR-2序列，其中位置291經丙胺酸(A)佔據。

在一些實施例中，經考慮上述人類PAR-2序列缺乏其信號序列。舉例而言，人類PAR-2序列可包含SEQ ID NO: 28之胺基酸26-397。

在一些實施例中，經考慮上述人類PAR-2序列缺乏其信號序列(SEQ ID NO: 28之胺基酸1-25)及肽序列(SEQ ID NO: 28之胺基酸26-36)，可將其移除以用於受體活化。「人類PAR2之N端」表示SEQ ID NO: 28之胺基酸1-71。

如SEQ ID NO: 28中所示，人類PAR-2之其他特徵包括來自約胺基酸138-149之胞外域(ECD)、來自約胺基酸212-235之ECD2、來自約胺基酸318-323之ECD3域、來自約胺基酸72-101之跨膜域(TM) 1、來自約胺基酸109-137之TM2、來自約胺基酸150-177之TM3、來自約胺基酸184-212之TM4、來自約胺基酸236-269之TM5、來自約胺基酸278-317之TM6及來自約胺基酸324-347之TM7。

食蟹獼猴PAR-2 (UniProt ID No. E5FAJ7；SEQ ID NO: 30)

在一些實施例中，經考慮上述食蟹獼猴PAR-2序列缺乏其信號序列。舉例而言，食蟹獼猴PAR-2序列可包含SEQ ID NO: 31之胺基酸21-438。

食蟹獼猴PAR-2 (無信號序列) (SEQ ID NO: 31)

大鼠PAR-2 (UniProt ID No. Q63645；SEQ ID NO: 32)

在一些實施例中，經考慮上述大鼠PAR-2序列缺乏其信號序列。舉例而言，大鼠PAR-2序列可包含SEQ ID NO: 32之胺基酸26-397。

在一些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2 (例如SEQ ID NO: 28或SEQ ID NO: 28之胺基酸26-397，或其中S或F在位置21處；N或S在位置30處；R或Q在位置270處；或T或A在位置291處的前述序列)。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2及食蟹獼猴PAR-2 (例如SEQ ID NO: 30或SEQ ID NO: 30之胺基酸21-438)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2及大鼠PAR-2 (例如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 32之胺基酸26-397)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2、食蟹獼猴PAR-2及大鼠PAR-2。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2但不結合於大鼠PAR-2(例如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 32之胺基酸26-397)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2及視情況結合於大鼠PAR-2。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2、食蟹獼猴PAR-2及視情況結合於大鼠PAR-2。

可用於本文所揭示之方法中之特定抗體為抗體(例如單株抗體，諸如人類化抗體)及其抗原結合片段，其特異性結合於PAR-2，諸如人類、食蟹獼猴及大鼠PAR-2，具有實例1-4所構築之抗體309-4e、P24E1102、P24E976、P24E1099及/或P24E1103之CDR及/或可變區序列，以及與其可變區或CDR序列具有至少80%一致性(例如至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致性)的抗體。309-4e、P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103之VH胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 20、21、21、21及21中。309-4e、P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103之VL胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 23、24、25、26及27中。

在一些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段特異性結合於人類PAR-2，其中該抗體或其抗原結合片段分別包含SEQ ID NO: 1 (GFSLX ₁X ₂YX ₃X ₄X ₅)、SEQ ID NO: 2 (VIWGNX ₆NX ₇YYX ₈)、SEQ ID NO: 3 (WX ₉GX ₁₀KDX ₁₁PFDY)、SEQ ID NO: 4 (X ₁₂ASQNX ₁₃YKX ₁₄LD)、SEQ ID NO: 5 (X ₁₅X ₁₆X ₁₇X ₁₈X ₁₉X ₂₀T)及SEQ ID NO: 6 (X ₂₁QH X ₂₂X ₂₃GWT)之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR) 1、VH CDR2、VH CDR3及輕鏈可變區(VL) CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列，其中： X ₁=天冬醯胺(N)或絲胺酸(S)， X ₂=絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)， X ₃=甘胺酸(G)或丙胺酸(A)， X ₄=纈胺酸(V)、甘胺酸(G)或異白胺酸(I)， X ₅=異白胺酸(I)或絲胺酸(S)， X ₆=甘胺酸(G)或麩醯胺酸(Q)， X ₇=纈胺酸(V)或蘇胺酸(T)， X ₈=天冬醯胺(N)、丙胺酸(A)、甘胺酸(G)或酪胺酸(Y)， X ₉=精胺酸(R)或離胺酸(K)， X ₁₀=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)， X ₁₁=酪胺酸(Y)或組胺酸(H)， X ₁₂=離胺酸(K)或精胺酸(R)， X ₁₃=異白胺酸(I)或纈胺酸(V)， X ₁₄=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)， X ₁₅=天冬醯胺(N)或天冬胺酸(D)， X ₁₆=蘇胺酸(T)或丙胺酸(A)， X ₁₇=天冬醯胺(N)、絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)， X ₁₈=絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或天冬醯胺(N)， X ₁₉=白胺酸(L)或精胺酸(R)， X ₂₀=組胺酸(H)或丙胺酸(A)， X ₂₁=白胺酸(L)或麩醯胺酸(Q)， X ₂₂=天冬醯胺(N)、甘胺酸(G)或組胺酸(H)，及 X ₂₃=絲胺酸(S)或組胺酸(H)。

在一些實施例中，X ₁=絲胺酸(S)、X ₂=絲胺酸(S)、X ₃=丙胺酸(A)、X ₃=異白胺酸(I)、X ₅=絲胺酸(S)、X ₆=麩醯胺酸(Q)、X ₇=纈胺酸(V)、X ₈=丙胺酸(A)、X ₉=離胺酸(K)、X ₁₀=酪胺酸(Y)、X ₁₁=酪胺酸(Y)、X ₁₂=精胺酸(R)、X ₁₃=纈胺酸(V)、X ₁₄=色胺酸(W)、X ₁₅=天冬醯胺(N)、X ₁₆=丙胺酸(A)、X ₁₇=天冬醯胺(N)、X ₁₈=蘇胺酸(T)、X ₁₉=精胺酸(R)、X ₂₀=丙胺酸(A)、X ₂₁=麩醯胺酸(Q)、X ₂₂=組胺酸(H)及X ₂₃=絲胺酸(S)。

在一些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2且包含表 2中所列抗體之六個CDR (亦即表 2中所列之相同抗體之三個VH CDR及三個VL CDR)。表 2. 可變重鏈 CDR ( VH CDR ) 及可變輕鏈 CDR ( VL CDR ) 胺基酸序列

抗體	VH-CDR1 VH-CDR2 VH-CDR3	VL-CDR1 VL-CDR2 VL-CDR3
抗 PAR-2 (「 309」 )(親本鼠類抗體)	GFSLNSYGVI (SEQ ID NO: 7) VIWGNGNTYYN (SEQ ID NO: 8) WRGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 9)	KASQNIYKYLD (SEQ ID NO: 13) NTNSLHT (SEQ ID NO: 14) LQHNSGWT (SEQ ID NO: 15)
抗 PAR-2 (「 309-4e」 )	GFSLNSYGVI (SEQ ID NO: 7) VIWGNGNTYYN (SEQ ID NO: 8) WRGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 9)	KASQNIYKYLD (SEQ ID NO: 13) NTNSLHT (SEQ ID NO: 14) LQHNSGWT (SEQ ID NO: 15)
抗 PAR-2 (「 P24E1102」 )	GFSLSSYAIS (SEQ ID NO: 10) VIWGNQNVYYA (SEQ ID NO: 11) WKGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 12)	RASQNVYKWLD (SEQ ID NO: 16) NANTRAT (SEQ ID NO: 17) QQHHSGWT (SEQ ID NO: 18)
抗 PAR-2 (「 P24E976」 )	GFSLSSYAIS (SEQ ID NO: 10) VIWGNQNVYYA (SEQ ID NO: 11) WKGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 12)	RASQNVYKWLD (SEQ ID NO: 16) NAYSRAT (SEQ ID NO: 19) QQHHSGWT (SEQ ID NO: 18)
抗 PAR-2 (「 P 24E1099」 )	GFSLSSYAIS (SEQ ID NO: 10) VIWGNQNVYYA (SEQ ID NO: 11) WKGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 12)	RASQNVYKWLD (SEQ ID NO: 16) NANSRAT (SEQ ID NO: 29) QQHHSGWT (SEQ ID NO: 18)
抗 PAR-2 (「 P24E1103」 )	GFSLSSYAIS (SEQ ID NO: 10) VIWGNQNVYYA (SEQ ID NO: 11) WKGYKDYPFDY (SEQ ID NO: 12)	RASQNVYKWLD (SEQ ID NO: 16) NANNRAT (SEQ ID NO: 22) QQHHSGWT (SEQ ID NO: 18)

使用以下VH CDR殘基定義表2中之VH CDR：按照AbM命名法之重鏈CDR1 (殘基H26、H27、H28、H29、H30、H31、H32、H33、H34及H35，如Kabat編號方案所定義)。按照Kabat但不包括最後5個胺基酸之重鏈CDR2 (殘基H50、H51、H52、H53、H54、H55、H56、H57、H58、H59及H60，如藉由Kabat編號方案所定義)。按照Kabat之重鏈CDR3 (殘基H95、H96、H97、H98、H99、H100、H100A、H100B、H100C、H101及H102，如Kabat編號方案所定義)。以下VL CDR殘基用於定義表2中之VL CDR：按照Kabat之輕鏈CDR (CDR1之殘基L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33及L34；CDR2之殘基L50、L51、L52、L53、L54、L55及L56；及CDR3之殘基L89、L90、L91、L92、L93、L94、L96及L97，如由Kabat編號方案所定義)。

在一些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合於人類PAR-2且包含表 3中所列之抗體之VH及VL (亦即表3中所列之相同抗體之VH及VL)。表 3: 可變重鏈 ( VH ) 及可變輕鏈 ( VL ) 胺基酸序列

抗體	VH 胺基酸序列 (SEQ ID NO)	VL 胺基酸序列 (SEQ ID NO)
抗 PAR-2 (「 309」 )(親本鼠類抗體)	QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLNSYGVIWARQPPGKGLDWMGVIWGNGNTYYNSDLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNNLQAEDTALYFCARWRGYKDYPFDYWGQGVMVTVSS (SEQ ID NO: 116)	DIQMTQSPSFLSASVGDRVTFNCKASQNIYKYLDWYQQKLGEAPKLLIYNTNSLHTGIPSRFSGSGFGTDFTLTISSLQPEDVATYFCLQHNSGWTFGGGTKLELR (SEQ ID NO: 117)
抗 PAR-2 (「 309-4e」 )	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFSLNSYGVIWVRQAPGQGLEWMGVIWGNGNTYYNQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWRGYKDYPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 20)	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASQNIYKYLDWYQQKPGQAPRLLIYNTNSLHTGIPARFSGSGSGRDFTLTISSLEPEDFAVYYCLQHNSGWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 23)
抗 PAR-2 (「 P24E1102」	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFSLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGVIWGNQNVYYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWKGYKDYPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21)	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNVYKWLDWYQQKPGQAPRLLIYNANTRATGIPARFSGSGSGRDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHHSGWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24)
抗 PAR-2 (「 P24E976」 )	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFSLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGVIWGNQNVYYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWKGYKDYPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21)	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNVYKWLDWYQQKPGQAPRLLIYNAYSRATGIPARFSGSGSGRDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHHSGWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 25)
抗 PAR-2 (「 P 24E1099」 )	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFSLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGVIWGNQNVYYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWKGYKDYPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21)	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNVYKWLDWYQQKPGQAPRLLIYNANSRATGIPARFSGSGSGRDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHHSGWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 26)
抗 PAR-2 (「 P24E1103」 )	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFSLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGVIWGNQNVYYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWKGYKDYPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21)	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNVYKWLDWYQQKPGQAPRLLIYNANNRATGIPARFSGSGSGRDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHHSGWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 27)

亦提供分離抗PAR-2抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈可變區，(i)其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；(ii)其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列；(iii)其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(iv)其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；或(v)其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列且其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列。

本文提供分離抗PAR-2抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 20或21所闡述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致的胺基酸序列，且其中輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 23、24、25、26或27所闡述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致的胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供分離之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段，其包含： (a)分別包含SEQ ID NO: 20及23之重鏈及輕鏈可變區序列； (b)分別包含SEQ ID NO: 21及24之重鏈及輕鏈可變區序列； (c)分別包含SEQ ID NO: 21及25之重鏈及輕鏈可變區序列； (d)分別包含SEQ ID NO: 21及26之重鏈及輕鏈可變區序列；或 (e)分別包含SEQ ID NO: 21及27之重鏈及輕鏈可變區序列。

抗體P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 10、11及12中。抗體309-4e之VH CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 7、8及9中。抗體P24E1102之VL CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 16、17及18中。抗體P24E976之VL CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 16、19及18中。抗體P24E1099之VL CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 16、20及18中。抗體P24E1103之VL CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 16、21及18中。抗體309-4e之VL CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列分別闡述於SEQ ID NO: 13、14及15中。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段包含： (a)包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH CDR1； (b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH CDR2； (c)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH CDR3； (d)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL CDR1； (e)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL CDR2；及 (f)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的VL CDR3。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段包含： (a)包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH CDR1； (b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH CDR2； (c)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH CDR3； (d)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL CDR1； (e)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VL CDR2；及 (f)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的VL CDR3。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段包含： (a)包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH CDR1； (b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH CDR2； (c)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH CDR3； (d)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL CDR1； (e)包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的VL CDR2；及 (f)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的VL CDR3。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段包含： (a)包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH CDR1； (b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH CDR2； (c)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH CDR3； (d)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL CDR1； (e)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VL CDR2；及 (f)包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的VL CDR3。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之抗PAR-2抗體或其抗原結合片段包含： (a)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR1； (b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VH CDR2； (c)包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH CDR3； (d)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VL CDR1； (e)包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VL CDR2；及 (f)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL CDR3。

在一些態樣中，本文提供包含重鏈(HC)及輕鏈(LC)之抗體。關於重鏈，在一些態樣中，本文所述之抗體的重鏈可為阿爾法(alpha，α)、德耳塔(delta，δ)、伊普西隆(epsilon，ε)、伽瑪(gamma，γ)或謬(mu，µ)重鏈。在一些態樣中，所描述之抗體的重鏈可包含人類阿爾法(alpha，α)、德耳塔(delta，δ)、伊普西隆(epsilon，ε)、伽瑪(gamma，γ)或謬(mu，µ)重鏈。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含重鏈，其中VH域之胺基酸序列包含表3中所闡述之胺基酸序列，且其中重鏈之恆定區包含人類伽瑪(gamma，γ)重鏈恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含重鏈，其中VH域之胺基酸序列包含表3中所闡述之胺基酸序列，且其中重鏈之恆定區包含IgG1重鏈恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含重鏈，其中VH域之胺基酸序列包含表3中所闡述之胺基酸序列，且其中重鏈之恆定區包含IgG2 (例如IgG2a或IgG2b)重鏈恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含重鏈，其中VH域之胺基酸序列包含表3中所闡述之胺基酸序列，且其中重鏈之恆定區包含IgG4重鏈恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含重鏈，其中VH域之胺基酸序列包含表3中所闡述之序列，且其中重鏈之恆定區包含本文所描述或此項技術中已知之人類重鏈之胺基酸。人類恆定區序列之非限制性實例已描述於此項技術中，例如參見上述美國專利第5,693,780號及Kabat EA等人, (1991)前述，其各自以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體可包含調節血清半衰期及生物分佈之修飾，包括(但不限於)調節抗體與新生兒Fc受體(FcRn)相互作用之修飾；在保護IgG免於分解代謝方面具有關鍵作用之受體；及維持高血清抗體濃度。血清半衰期調節修飾可發生於IgG1、IgG2或IgG4之Fc區中，包括M252Y/S254T/T256E之三重取代(根據EU編號系統編號(參見例如Edelman, GM等人, Proc . Natl . Acad., USA 63:78-85 (1969))，如美國專利第7,083,784號中所描述。其他取代可在位置250及428處(參見例如美國專利第7,217,797號)以及在位置307、380及434處(參見例如Int'l公開案第WO 00/042072號)進行。調節結合於Fc受體及藉由此等受體介導之後續功能(包括FcRn結合及血清半衰期)之恆定域胺基酸取代之實例描述於美國公開案第2009/0142340號、第2009/0068175號及第2009/0092599號中。

任何類別之抗體均可省略或移除重鏈C端離胺酸，以減小異質性(∆K)。人類IgG4中S228P之取代(EU編號)可活體內使抗體Fab臂交換穩定(參見例如Labrin等人, Nature Biotechnol. 27(8)767-773 (2009))，且此取代可與M252Y/S254T/T256E及/或∆K修飾同時存在。

可用於本發明中之人類重鏈IgG4恆定區係選自由以下組成之群：野生型人類IgG4 (SEQ ID NO: 33)、人類IgG4 (∆K)、人類IgG4 S228P、人類IgG4 S228P (∆K)、人類IgG4 228P/252Y/254T/256E、人類IgG4 228P/252Y/254T/256E (∆K))、人類IgG4 252Y/254T/256E及人類IgG4 252Y/254T/256E (∆K)。人類重鏈IgG4恆定區(UniProt ID No. P01861；SEQ ID NO: 33)

在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG4恆定區，其中IgG4恆定區包含對應於S228P之胺基酸取代(藉由EU編號)。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG4恆定區，其中IgG4恆定區包含末端離胺酸缺失(K447Δ)。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG4恆定區，其中IgG4恆定區包含對應於S228P之取代(藉由EU編號)及末端離胺酸缺失(K447Δ) (例如，如SEQ ID NO: 34中所提供)。

在一些態樣中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG1恆定區。用於本發明中之人類重鏈IgG1恆定區係選自由以下組成之群：野生型人類IgG1 (SEQ ID NO: 35)、人類IgG1 (∆K)、人類IgG1 252Y/254T/256E、人類IgG1 252Y/254T/256E (∆K)、人類IgG1 L235A/G237A、人類IgG1 L235A/G237A (∆K)、人類IgG1 L234A/L235A/G237A及人類IgG1 L234A/L235A/G237A (∆K)。人類重鏈IgG1恆定區(UniProt ID No. P01857；SEQ ID NO: 35)：

在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG2恆定區。可用於本發明之人類重鏈IgG2恆定區係選自由以下組成之群：野生型人類IgG2 (SEQ ID NO: 36)、人類IgG2 (∆K)及人類IgG2 A330S/P331S。人類重鏈IgG2恆定區(UniProt ID No. P01859；SEQ ID NO: 36)：

關於輕鏈，在一些態樣中，本文所述之抗體的輕鏈為κ輕鏈。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含輕鏈，其中VL域之胺基酸序列包含表3中所闡述之序列，且其中輕鏈之恆定區包含人類κ輕鏈恆定區之胺基酸序列。在一些實施例中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含輕鏈，其中VL域之胺基酸序列包含表3中所闡述之序列，且其中輕鏈之恆定區包含人類κ輕鏈恆定區之胺基酸序列(例如，如SEQ ID NO: 37中所提供)。人類恆定區序列之非限制性實例已描述於此項技術中，例如參見前述美國專利第5,693,780號及Kabat EA等人(1991)。

在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含VH域及VL域，其包含本文所述之抗人類PAR-2抗體中之任一者之胺基酸序列，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，特異性結合於人類PAR-2之本文所述之抗體包含VH域及VL域，其包含本文所述之抗人類PAR-2抗體中之任一者之胺基酸序列，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列、免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何子類(例如IgG2a及IgG2b)。在一些態樣中，恆定區包含人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列、免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何子類(例如IgG2a及IgG2b)。

人類恆定區之非限制性實例描述於此項技術中，例如參見Kabat EA等人, (1991)前述。 II(a). 例示性 Fc 域

恆定區可例如藉由重組技術操控以消除一或多種效應功能。「效應功能」係指抗體Fc區與Fc受體或配位體之相互作用，或由其產生之生物化學事件。例示性「效應功能」包括C1q結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、FcγR介導之效應功能(諸如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP))，及細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)下調。此類效應功能一般需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合。因此，術語「不具有Fc功能之恆定區」包括具有由Fc區介導之一或多種效應功能的減少或不具有該一或多種效應功能的恆定區。

對於一些治療性用途，減少或最小化一或多種效應功能可為有利的。抗體之效應功能可藉由不同方法來減少或避免。抗體之效應功能可藉由使用缺乏Fc區之抗體片段(例如Fab、F(ab') ₂、單鏈Fv (scFv)或由單體VH或VL域組成之sdAb)來減少或避免。或者，可藉由移除連接至Fc區中之特定殘基的糖產生所謂的非醣基化抗體，以減少抗體之效應功能，同時保留Fc區之其他有價值的屬性(例如，延長的半衰期及異二聚化)。非醣基化抗體可藉由例如使糖所附接之殘基缺失或改變，從而以酶方式移除糖，在醣基化抑制劑存在下培養之細胞中產生抗體，或藉由在不能醣基化蛋白質之細胞(例如細菌宿主細胞)中表現抗體來產生。參見例如美國公開案第20120100140號。另一方法為採用具有減少之效應功能的來自IgG子類之Fc區。舉例而言，IgG2及IgG4抗體之特徵在於Fc效應功能位準低於IgG1及IgG3。Fc部分之CH2域中最接近鉸鏈區的殘基負責抗體之效應功能，因為其在先天性免疫系統之效應細胞上含有針對C1q (補體)及IgG-Fc受體(FcγR)的大部分重疊之結合位點。Vidarsson G.等人, Front Immunol. 5:520 (2014年10月20日在線公佈)。因此，具有減少或不具有Fc效應功能之抗體可藉由產生例如嵌合Fc區而製備，該嵌合Fc區包含來自IgG4同型之IgG抗體的CH2域及來自IgG1同型之IgG抗體的CH3域；或包含來自IgG2之鉸鏈區及來自IgG4之CH2區的嵌合Fc區(參見例如Lau C.等人, J . Immunol. 191:4769-4777 (2013))；或具有產生改變之Fc效應功能(例如減少之Fc功能或無Fc功能)的胺基酸取代及/或添加及/或缺失之Fc區。具有胺基酸取代及/或添加及/或缺失之此類Fc區為此項技術中已知的。參見例如其中所引用之美國公開案第20120100140號及美國及PCT申請案，An等人, mAbs1(6):572-579 (2009)；Wang等人., Protein Cell9(1):63-73 (2018)；Tam等人., Antibodies 6(3):12 (2017)；Vafa等人, Methods65:114-126 (2014)及Dumet等人, mAbs11(8):1341-1350 (2019)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。對於其他用途，可為維持或增強一或多種效應功能之優勢，例如在可能需要將細胞(諸如表現PAR-2之癌細胞)殺死在其細胞表面上的情況下。

在一些態樣中，如本文所提供之抗PAR-2抗體，且特定言之，抗人類PAR-2抗體可包含Fc域。在一些態樣中，Fc域為人類IgG1、IgG2、IgG3及/或IgG4同型。

在某些實施例中，Fc域具有IgG1同型。在一些態樣中，抗PAR-2抗體含有鼠類IgG1 Fc域。在一些態樣中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG1 Fc域(hIgG1)，例如，如SEQ ID NO: 38中所提供。

人類IgG1 Fc域(無C端離胺酸殘基(∆K)；SEQ ID NO: 39)

在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體之人類IgG1 Fc域結合活化Fc受體。在某些態樣中，活化Fc受體係選自FcγRI、FcγRIIa及Iic，以及FcγRIIIa及IIIb中之任何一或多者。

在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體之人類IgG1 Fc域不結合FcγRIII (CD16)及/或C1q或對其具有降低之結合。在一些實施例中，相比於野生型人類IgG1 Fc域，抗人類PAR-2抗體之人類IgG1 Fc域分別具有降低之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及/或補體結合活性。上述作用可藉由例如「NSLF」取代之某些胺基酸修飾來達成，其中人類IgG1 Fc域含有胺基酸取代N325S及L328F (藉由IgG1 Fc域之EU編號)，如例如在SEQ ID NO: 40中所示。在另一態樣中，人類IgG1 Fc域包含對應於K322A (EU編號)之胺基酸取代，例如，如SEQ ID NO: 41中所提供。

人類IgG1 Fc域之例示性修飾列於下表 4中。表 4:人類IgG1 Fc域之例示性修飾

取代 ( EU 編號方案 )

N325S及L328F (「NSLF」)

S267E及L328F (「SELF」)

P331S (「PS」)

P331S及E430G (「PSEG」)

K322A

L235E (減少FcγR1結合)

N297A (非醣基化取代)

L234A及L235A (「LALA」)

L235A及G237A (「LAGA」)

L234A及L235A及P329G (參見例如US8969526)

L234A、L235A及P331S (「LALAPS」) (實質上消除Fc與FcR之結合)

在本文所提供之抗PAR-2抗體之某些態樣中，Fc域具有IgG2同型。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG2 Fc域(hIgG2)。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體之人類IgG2 Fc域結合活化Fc受體。在某些實施例中，活化Fc受體係選自FcγRI、FcγRIIa及IIc，以及FcγRIIIa及IIIb中之任何一或多者。

在本文所提供之抗PAR-2抗體之某些態樣中，Fc域具有IgG4同型。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體含有人類IgG4 Fc域(hIgG4)，例如，如SEQ ID NO: 42中所提供。在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體之人類IgG4 Fc區結合活化Fc受體。在某些實施例中，活化Fc受體係選自FcγRI、FcγRIIa及IIc，以及FcγRIIIa及IIIb中之任何一或多者。在某些實施例中，人類IgG4 Fc區包含對應於S228P之胺基酸取代基(根據EU編號)，例如，如SEQ ID NO: 43中所提供。在某些實施例中，人類IgG4 Fc區包含對應於S228P之胺基酸取代(藉由EU編號)及末端離胺酸殘基(K447Δ)之缺失，例如，如SEQ ID NO: 44中所提供。在某些實施例中，人類IgG4 Fc區包含S228P取代及L235E取代(以減少FcγR相互作用)。在某些實施例中，人類IgG4 Fc包含S228P取代、L235E取代及末端離胺酸殘基(K447Δ)之缺失。人類IgG4 Fc域(hIgG4)

具有S228P之人類IgG4 Fc域

具有S228P及K447Δ之人類IgG4 Fc域

在一些態樣中，可將本文所述之恆定區突變或修飾中之任一者引入至具有兩個重鏈恆定區之本文所述之抗體或其抗原結合片段的一個或兩個重鏈恆定區中。

在一些實施例中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中(i)重鏈包含VH域，該VH域包含表2中所列抗體之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3胺基酸序列(例如分別為SEQ ID NO: 10、11及12)；(ii)輕鏈包含VL域，該VL域包含表2中所列相同抗體之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3胺基酸序列(例如分別為SEQ ID NO: 16、17及18)；(iii)重鏈進一步包含恆定重鏈域，該恆定重鏈域包含人類IgG4重鏈之恆定域的胺基酸序列或包含對應於S228P之胺基酸取代(根據EU編號)及末端離胺酸缺失(K447Δ)的人類IgG4重鏈之恆定域的胺基酸序列；及(iv)輕鏈進一步包含恆定輕鏈域，該恆定輕鏈域包含人類κ輕鏈之恆定域的胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中(i)重鏈包含VH域，該VH域包含表3中所列抗體之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 21)；(ii)輕鏈包含VL域，該VL域包含表3中所列相同抗體之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 24)；(iii)重鏈進一步包含恆定重鏈域，該恆定重鏈域包含人類IgG4重鏈之恆定域的胺基酸序列或包含對應於S228P之胺基酸取代(根據EU編號)及末端離胺酸缺失(K447Δ)的人類IgG4重鏈之恆定域的胺基酸序列；及(iv)輕鏈進一步包含恆定輕鏈域，該恆定輕鏈域包含人類κ輕鏈之恆定域的胺基酸序列。 II(b). 抗 PAR - 2 抗體活性

本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段可阻斷PAR-2上之配位體結合位點。阻斷人類PAR-2與配位體之結合使PAR-2信號傳導減少。PAR-2經由G蛋白及β-抑制蛋白傳送信號。PAR-2經由多種Gα蛋白，最值得注意地Gα _q、Gα _i及Gα ₁₂ _/ ₁₃傳送信號。此等G蛋白可經由多種路徑活化信號傳導，該等路徑包括ERK、NF-κB、cAMP及p85/p110。Rothmeier, A. S.及Ruf, W., Seminars in Immunopathology, 34:133-149 (2012)。β-抑制蛋白之募集均終止G蛋白介導之信號傳導且發起新信號傳導路徑。Nichols, H. L.等人., Proc Natl Acad Sci USA, 109:16660-16665 (2012)。β-抑制蛋白可經由Raf及ERK活化信號傳導，以及觸發肌動蛋白重排且因此影響細胞移動性。Pal, K.等人., J Biol Chem, 288:3265-3274 (2013)。

在一些態樣中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段(a)阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域的相互作用，及/或(b)阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化，且不結合於人類PAR-2之N端之胺基酸59-63。此類PAR-2活化配位體可包括(但不限於) PAR-2繫栓配位體(呈順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體(例如合成可溶性PAR-2活化配位體，諸如SLIGKV (SEQ ID NO: 45)、SLIGRL (SEQ ID NO: 46)或2-呋喃甲醯基-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-Orn-NH2三氟乙酸鹽(2-呋喃甲醯基-LIGRLO)。不同蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶，包括胰蛋白酶、類胰蛋白酶、組織因子、嗜中性白血球彈性蛋白酶及間質蛋白酶，以及半胱胺酸蛋白酶，包括組織蛋白酶S、番木瓜蛋白酶及Der p)可展現可結合及活化PAR-2之不同PAR-2繫栓配位體。可溶性PAR-2及PAR-1配位體亦可活化PAR-2。此外，PAR-1可反式活化PAR-2。

藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化之抗人類PAR-2抗體可例如藉由在PAR-2配位體(例如合成可溶性PAR-2活化配位體，諸如SLIGKV)存在下測試PAR-2活化及藉由抗PAR-2抗體抑制PAR-2活化來鑑別。IC ₅₀用作抗PAR-2抗體抑制PAR-2活化之效力的量測(亦即抗PAR-2抗體之濃度以nM為單位達成對配位體誘導之PAR-2活性之50%抑制)。

在一些實施例中，如藉由實例2.1中所描述之PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析法所量測，抗體或其抗原結合片段以約0.1 nM至約17 nM之IC ₅₀抑制細胞中之可溶性PAR-2活化配位體(例如SLIGKV)與PAR-2之間的相互作用。

在一些態樣中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段抑制可溶PAR-2活化配位體(例如SLIGKV)與PAR-2之間的相互作用，其中IC ₅₀為約0.1 nM、約0.2 nM、約0.3 nM、約0.4 nM、約0.5 nM、約0.6 nM、約0.7 nM、約0.8 nM、約0.9 nM、約1 nM、約1.1 nM、約1.2 nM、約1.3 nM、約1.4 nM、約1.5 nM、約1.6 nM、約1.7 nM、約1.8 nM、約1.9 nM、約2 nM、2.1 nM、約2.2 nM、約2.3 nM、約2.4 nM、約2.5 nM、約2.6 nM、約2.7 nM、約2.8 nM、約2.9 nM、約3 nM、3.1 nM、約3.2 nM、約3.3 nM、約3.4 nM、約3.5 nM、約3.6nM、約3.7 nM、約3.8 nM、約3.9 nM、約4 nM、4.1 nM、約4.2 nM、約4.3 nM、約4.4 nM、約4.5 nM、約4.6 nM、約4.7 nM、約4.8 nM、約4.9 nM、約5 nM、5.1 nM、約5.2 nM、約5.3 nM、約5.4 nM、約5.5 nM、約5.6 nM、約5.7 nM、約5.8 nM、約5.9 nM、約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM、約10.9 nM、約11 nM、約11.1 nM、約11.2 nM、約11.3 nM、約11.4 nM、約11.5 nM、約11.6 nM、約11.7 nM、約11.8 nM或約11.9 nM。可溶性PAR-2配位體與PAR-2之間的相互作用之抑制可視抗人類PAR-2抗體之劑量而定。

在一些態樣中，如藉由實例2.2中所描述之PAR-2鈣通量細胞分析法所量測，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段以約6 nM至約11 nM範圍內之IC ₅₀抑制細胞中之PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量。

在一些態樣中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段抑制細胞中之PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量，其中IC ₅₀範圍為約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM或約10.9 nM。

在一些態樣中，如與不存在抗體或其片段或存在相同同型的對照抗體或其片段時PAR-2活化配位體誘導之細胞介素產生相比，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段將細胞(例如人類肺上皮細胞或來自食蟹獼猴支氣管肺泡灌洗液之細胞)中PAR-2活化配位體誘導之黏蛋白的產生抑制至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少100%。細胞中PAR-2活化配位體誘導之黏蛋白產生之抑制可例如使用實例7中所描述之分析量測。細胞中PAR-2活化配位體誘導之黏蛋白產生之抑制可視抗人類PAR-2抗體之劑量而定。

在一些態樣中，例如，如與不存在抗體或其片段或存在相同同型的對照抗體或其片段時PAR-2活化配位體誘導之平滑肌細胞之收縮相比，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段抑制平滑肌細胞(例如支氣管平滑肌細胞)的PAR-2活化配位體誘導之收縮達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少100%。可例如使用實例7中所描述之分析量測肌肉細胞之PAR-2活化配位體誘導之收縮。對PAR-2活化配位體誘導之肌肉細胞收縮的抑制可視抗人類PAR-2抗體之劑量而定。

在一些態樣中，例如，如與不存在抗體或其片段或存在相同同型的對照抗體或其片段時肺嗜中性白血球增多症之抑制相比，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段抑制食蟹獼猴中之肺嗜中性白血球增多症(例如家塵蟎誘導之肺嗜中性白血球增多症)之誘導達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少100%。 II(c). 抗原結合片段

在一些態樣中，提供本文所述之抗PAR-2抗體之抗原結合片段，諸如抗人類PAR-2抗體。例示性抗原結合片段包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2及scFv，其中Fab、Fab'、F(ab')2或scFv包含如本文所述之抗人類PAR-2抗體之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列。Fab、Fab'、F(ab')2或scFv可藉由熟習此項技術者已知之任何技術產生，包括(但不限於)下文章節III中所論述之技術。在一些實施例中，抗原結合片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2或scFv)進一步包含延長抗體在活體內半衰期之部分。該部分亦稱為「半衰期延長部分」。可使用熟習此項技術者已知之用於延長抗原結合片段之半衰期的任何部分，諸如活體內Fab、Fab'、F(ab')2或scFv。舉例而言，半衰期延長部分可包括Fc區、聚合物、白蛋白或白蛋白結合蛋白或化合物。聚合物可包括天然或合成的視情況經取代之直鏈或分支鏈聚伸烷基、聚伸烯基、聚氧化烯、多醣、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、甲氧基聚乙二醇、乳糖、直鏈澱粉、聚葡萄糖、肝醣或其衍生物。取代基可包括一或多個羥基、甲基或甲氧基。在一些態樣中，可藉由添加一或多個用於附接半衰期延長部分之C端胺基酸來修飾抗原結合片段，諸如Fab、Fab'、F(ab')2或scFv。在一些實施例中，半衰期延長部分為聚乙二醇或人類血清白蛋白。在一些實施例中，抗原結合片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2或scFv)融合至Fc區。

抗PAR-2抗體(諸如抗人類PAR-2抗體)或其抗原結合片段可融合或結合(例如共價或非共價連接)至可偵測標記或物質。可偵測標記或物質之實例包括酶標記，諸如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，諸如碘( ¹²⁵I、 ¹²¹I)、碳( ¹⁴C)、硫( ³⁵S)、氚( ³H)、銦( ¹²¹In)及鎝( ⁹⁹Tc)；發光標記，諸如流明諾(luminol)；及螢光標記，諸如螢光素及玫瑰紅(rhodamine)，及生物素。此類經標記之抗體或其抗原結合片段可用於偵測PAR-2 (例如人類PAR-2)蛋白質。參見例如下文章節IV及V。 III. 抗 PAR - 2 抗體生產

特異性結合於人類PAR-2之抗體及其抗原結合片段可藉由此項技術中已知之用於合成抗體及抗原結合片段的任何方法，例如藉由化學合成或藉由重組表現技術來產生。除非另外指示，否則本文中所描述之方法採用分子生物學、微生物學、基因分析、重組DNA、有機化學、生物化學、PCR、寡核苷酸合成及修飾、核酸雜交及此項技術內相關領域中的習知技術。此等技術描述於例如本文所引用之參考文獻中，且充分解釋於文獻中。參見例如Sambrook J等人, (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press), Cold Spring Harbor, NY；Ausubel FM等人., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates)；Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates)；Eckstein (編) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL出版社；Birren B等人., (編) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, 冷泉港實驗室出版社。

在一些態樣中，本文提供製備特異性結合於人類PAR-2之抗體或抗原結合片段的方法，該方法包含培養本文所述之細胞或宿主細胞(例如包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段之多核苷酸的細胞或宿主細胞)。在某些實施例中，本文提供製備特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包含使用本文所述之細胞或宿主細胞(例如包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段之多核苷酸的細胞或宿主細胞)來表現(例如重組表現)抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，細胞為分離細胞。在一些實施例中，已將編碼多核苷酸引入至細胞中。在一些實施例中，該方法進一步包含純化由細胞或宿主細胞表現之抗體或抗原結合片段的步驟。

單株抗體或其抗原結合片段可使用此項技術中已知之多種技術製備，包括使用融合瘤、重組及噬菌體呈現技術、基於酵母之呈現技術或其組合。舉例而言，單株抗體或其抗原結合片段可使用包括此項技術中已知之彼等技術之融合瘤技術產生及教示，例如在Harlow E & Lane D, Antibodies: A Laboratory Manual, (冷泉港實驗室出版社, 第2版. 1988)；Hammerling GJ等人., 在: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)中，或如Kohler G & Milstein C (1975) Nature 256: 495中所描述。可用於選擇及產生本文所描述之抗體的基於酵母之呈現方法的實例包括揭示於例如WO2009/036379A2；WO2010/105256；及WO2012/009568中之彼等方法，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，單株抗體或抗原結合片段為由純系細胞(例如產生重組抗體或抗原結合片段之融合瘤或宿主細胞)產生之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段特異性結合於人類PAR-2，如例如藉由此項技術中已知之ELISA或其他抗原結合分析或在本文所提供之實例中所測定。在一些實施例中，單株抗體或其抗原結合片段可為嵌合或人類化抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，單株抗體或其抗原結合片段可為Fab片段或F(ab')2片段。本文所述之單株抗體或其抗原結合片段可例如藉由如Kohler G & Milstein C (1975) Nature256: 495中所描述之融合瘤方法製得，或可例如使用如本文所描述之技術自噬菌體庫中分離。用於製備純系細胞株及由其表現之單株抗體及其抗原結合片段的其他方法為此項技術中熟知的(參見例如Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 第5版, Ausubel FM等人, 前述文獻中第11章)。

本文所述之抗體之抗原結合片段可藉由熟習此項技術者已知之任何技術產生。舉例而言，本文所描述之Fab及F(ab')2片段可藉由使用酶，諸如番木瓜蛋白酶(用於產生Fab片段)或胃蛋白酶(用於產生F(ab')2片段)對免疫球蛋白分子進行蛋白質裂解來產生。Fab片段對應於四聚抗體分子之兩個相同臂中之一者，且含有與重鏈之VH及CH1域配對的完整輕鏈。F(ab')2片段含有四聚抗體分子中的在鉸鏈區中由二硫鍵連接之兩個抗原結合臂。

此外，本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可使用此項技術中已知之各種噬菌體呈現及/或基於酵母之呈現方法產生。在噬菌體呈現方法中，蛋白質呈現於攜帶編碼其之多核苷酸序列之噬菌體粒子的表面上。特定而言，編碼VH及VL域之DNA序列自動物cDNA庫(例如，受感染組織之人類或鼠類cDNA庫)擴增。藉由PCR用scFv連接子將編碼VH及VL域之DNA重組在一起，且將其選殖至噬菌粒載體中。載體在大腸桿菌( E . coli)中電穿孔，且該大腸桿菌( E . coli)經輔助噬菌體感染。此等方法中所用之噬菌體通常為絲狀噬菌體，包括fd及M13，且VH及VL域通常以重組方式與噬菌體基因III或基因VIII融合。表現結合於特定抗原之抗體或其抗原結合片段之噬菌體可用抗原選擇或鑑別，例如使用經標記抗原或結合於或捕捉至固體表面或珠粒之抗原。可用於製造本文所述之抗體或片段的噬菌體呈現方法之實例包括以下中所揭示之彼等方法：Brinkman U等人, (1995) J Immunol Methods182: 41-50；Ames RS等人, (1995) J Immunol Methods184: 177-186；Kettleborough CA等人, (1994) Eur J Immunol24: 952-958；Persic L等人, (1997) Gene187: 9-18；Burton DR & Barbas CF (1994) Advan Immunol57: 191-280；PCT申請案第PCT/GB91/001134號；國際公開案第WO 90/02809號、第WO 91/10737號、第WO 92/01047號、第WO 92/18619號、第WO 93/1 1236號、第WO 95/15982號、第WO 95/20401號及第WO 97/13844號；以及美國專利第5,698,426號、第5,223,409號、第5,403,484號、第5,580,717號、第5,427,908號、第5,750,753號、第5,821,047號、第5,571,698號、第5,427,908號、第5,516,637號、第5,780,225號、第5,658,727號、第5,733,743號及第5,969,108號。

人類化抗體或其抗原結合片段可選自任何類別之免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE，及任何同型，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。

已描述用於製備多特異性(例如雙特異性抗體)之方法。參見例如美國專利第7,951,917號；第7,183,076號；第8,227,577號；第5,837,242號；第5,989,830號；第5,869,620號；第6,132,992號及第8,586,713號。 III(a). 多核苷酸

在某些態樣中，本文提供多核苷酸，其包含編碼本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段或其域(例如可變輕鏈區及/或可變重鏈區)的核苷酸序列；及載體，例如包含此類多核苷酸以在宿主細胞(例如大腸桿菌( E . coli)及哺乳動物細胞)中重組表現之載體。

在一些態樣中，本文提供多核苷酸，其包含編碼特異性結合於人類PAR-2且包含如本文所述之胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段的核苷酸序列，以及與此類抗體或抗原結合片段競爭結合於人類PAR-2 (例如以劑量依賴性方式)或與此類抗體或抗原結合片段結合於相同抗原決定基的抗體或抗原結合片段。

本文亦提供一種經分離之多核苷酸，其包含編碼本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈的核酸序列。在一些實施例中，核酸分子編碼SEQ ID NO: 20或21之VH。

在一些態樣中，經分離之多核苷酸包含核酸分子，該核酸分子編碼本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈及本文所揭示之抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區或輕鏈。

本文亦提供套組、載體或宿主細胞，其包含(i)包含編碼SEQ ID NO: 20之核苷酸序列的第一多核苷酸及(ii)包含編碼SEQ ID NO: 23之核苷酸序列的第二多核苷酸。本文亦提供套組、載體或宿主細胞，其包含(i)包含編碼SEQ ID NO: 21之核苷酸序列的第一多核苷酸及(ii)包含編碼SEQ ID NO: 24之核苷酸序列的第二多核苷酸。本文亦提供套組、載體或宿主細胞，其包含(i)包含編碼SEQ ID NO: 21之核苷酸序列的第一多核苷酸及(ii)包含編碼SEQ ID NO: 25之核苷酸序列的第二多核苷酸。本文亦提供套組、載體或宿主細胞，其包含(i)包含編碼SEQ ID NO: 21之核苷酸序列的第一多核苷酸及(ii)包含編碼SEQ ID NO: 26之核苷酸序列的第二多核苷酸。本文亦提供套組、載體或宿主細胞，其包含(i)包含編碼SEQ ID NO: 21之核苷酸序列的第一多核苷酸及(ii)包含編碼SEQ ID NO: 27之核苷酸序列的第二多核苷酸。在包含此類第一及第二多核苷酸之套組中，第一及第二多核苷酸可在同一載體中或可在不同載體中。在包含此類第一及第二多核苷酸之宿主細胞中，第一及第二多核苷酸可在同一載體中或可在不同載體中。

在一些態樣中，本文提供多核苷酸，其包含編碼三個VH域CDR之核苷酸序列，例如含有本文所述(例如參見表2)之抗體中之任一者之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的多肽，例如其中三個VH域CDR在VH之情況下。在一些態樣中，本文提供多核苷酸，其包含編碼三個VL域CDR之核苷酸序列，例如含有本文所述(例如參見表3)之抗體中之任一者之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的多肽，例如其中三個VL域CDR在VL之情況下。在一些態樣中，本文提供多核苷酸(或多核苷酸之組合)，其包含編碼抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段之核苷酸序列，該抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段包含(i)三個VH域CDR，例如含有本文所述(例如參見表2)之抗體中之任一者之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的多肽，例如其中三個VH域CDR在VH之情況下，及(ii)三個VL域CDR，例如含有本文所述(例如參見表2)之抗體中之任一者之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的多肽，例如其中三個VL域CDR在VL之情況下。

在一些態樣中，多核苷酸包含對重鏈可變區(例如包含SEQ ID NO: 20或21之胺基酸序列的VH)及重鏈恆定區(例如人類伽瑪(gamma，γ)重鏈恆定區)進行編碼的核酸序列。

在一些態樣中，多核苷酸包含對輕鏈可變區(例如，包含SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之胺基酸序列的VL)及輕鏈恆定區(例如，人類κ輕鏈恆定區)進行編碼的核酸序列。

本文亦提供編碼本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其域的多核苷酸，該等多核苷酸例如藉由密碼子/RNA最佳化、用異源信號序列置換及消除mRNA不穩定性元件來最佳化。產生編碼用於藉由引入密碼子變化(例如，編碼因基因密碼之簡併所致之相同胺基酸的密碼子變化)及/或消除mRNA中之抑制性區的抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其域(例如，重鏈、輕鏈、VH域或VL域)的最佳化核酸的方法可相應地藉由採用美國專利第5,965,726號；第6,174,666號；第6,291,664號；第6,414,132號；及第6,794,498號中所描述之最佳化方法來進行，其各者以全文引用之方式併入本文中。

編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段或其域之多核苷酸可使用此項技術中熟知之方法(例如PCR及其他分子選殖方法)由來自適合來源(例如融合瘤)之核酸產生。舉例而言，使用可與已知序列之3'及5'端雜合之合成引物的PCR擴增可使用自產生所關注抗體之融合瘤細胞獲得的基因體DNA來進行。此類PCR擴增方法可用於獲得包含編碼抗體或其抗原結合片段之輕鏈及/或重鏈之序列的核酸。此類PCR擴增方法可用於獲得包含編碼抗體或其抗原結合片段之可變輕鏈區及/或可變重鏈區之序列的核酸。可將經擴增之核酸選殖至載體中以用於在宿主細胞中表現及用於進一步選殖以例如產生嵌合及人類化抗體或其抗原結合片段。

本文所提供之多核苷酸可例如呈RNA形式或呈DNA形式。DNA包括cDNA、基因體DNA及合成DNA，且DNA可為雙股或單股的。若為單股，則DNA可為編碼股或非編碼(反義)股。在一些實施例中，多核苷酸為cDNA或缺乏一或多個內源性內含子之DNA。在一些實施例中，多核苷酸為非天然存在之多核苷酸。在一些實施例中，多核苷酸以重組方式產生。在一些實施例中，分離多核苷酸。在一些態樣中，多核苷酸係實質上純的。在一些實施例中，自天然組分純化多核苷酸。 III(b). 細胞及載體

在一些態樣中，本文提供包含多核苷酸之載體(例如表現載體)，該多核苷酸包含編碼抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段之核苷酸序列；或其用於在宿主細胞(例如哺乳動物細胞)中重組表現之域。本文亦提供包含此類用於重組表現本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段(例如人類或人類化抗體或其抗原結合片段)之載體的細胞，例如宿主細胞。在一些實施例中，本文提供用於產生本文所述之抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包含在宿主細胞中表現此類抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，本文所述之特異性結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段或其域(例如本文所述之重鏈或輕鏈)的重組表現涉及構築含有編碼抗體或其抗原結合片段或其域之多核苷酸的表現載體。一旦已獲得編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段或其域(例如重鏈或輕鏈可變域)的多核苷酸，則可使用此項技術中熟知之技術藉由重組DNA技術產生用於產生抗體或其抗原結合片段之載體。因此，本文描述藉由表現編碼本文所述之核苷酸序列之含有抗體或其抗原結合片段或其域(例如輕鏈或重鏈)之多核苷酸來製備蛋白質的方法。熟習此項技術者熟知之方法可用於構築含有抗體或其抗原結合片段或其域(例如輕鏈或重鏈)編碼序列及適當轉錄及轉譯控制信號之表現載體。此等方法包括例如活體外重組DNA技術、合成技術及活體內基因重組。亦提供可複製載體，其包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段、重鏈或輕鏈、重鏈或輕鏈可變域或重鏈或輕鏈CDR的核苷酸序列，該核苷酸序列可操作地連接於啟動子。此類載體可例如包括編碼抗體或其抗原結合片段之恆定區的核苷酸序列(參見例如國際公開案第WO 86/05807號及第WO 89/01036號；及美國專利第5,122,464號)，且可將抗體或其抗原結合片段之可變域選殖至此類載體中以表現整個重鏈、整個輕鏈或整個重鏈及輕鏈兩者。

可藉由習知技術將表現載體轉移至細胞(例如宿主細胞)且所得細胞隨後可藉由習知技術培育以產生本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如包含六個CDR、VH、VL、VH及VL、重鏈、輕鏈，或P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之重鏈及輕鏈的抗體或其抗原結合片段)或其域(例如P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之VH、VL、VH及VL、重鏈或輕鏈)。因此，本文提供含有編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如包含六個CDR、VH、VL、VH及VL、重鏈、輕鏈，或P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之重鏈及輕鏈的抗體或其抗原結合片段)或其域(例如P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之VH、VL、VH及VL、重鏈或輕鏈)之多核苷酸的宿主細胞，其可操作地連接於啟動子以在宿主細胞中表現此類序列。在一些態樣中，如下詳述，為了表現雙鏈抗體或其抗原結合片段，單獨編碼重鏈及輕鏈兩者之載體可在宿主細胞中共表現以表現完整免疫球蛋白。在一些態樣中，宿主細胞含有包含編碼本文所述之抗體之重鏈及輕鏈(例如P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之重鏈及輕鏈)兩者，或其域(例如P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之VH及VL)之多核苷酸的載體。在一些態樣中，宿主細胞含有兩個不同載體，即包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段之重鏈或重鏈可變區之多核苷酸的第一載體，及包含編碼本文所述之抗體(例如包含P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之六個CDR的抗體)或其域之輕鏈或輕鏈可變區之多核苷酸的第二載體。在一些態樣中，第一宿主細胞包含第一載體，該第一載體包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段之重鏈或重鏈可變區的多核苷酸，且第二宿主細胞包含第二載體，該第二載體包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如包含P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之六個CDR的抗體或其抗原結合片段)之輕鏈或輕鏈可變區的多核苷酸。在一些態樣中，由第一細胞表現之重鏈/重鏈可變區與第二細胞之輕鏈/輕鏈可變區締合以形成本文所述之人類PAR-2抗體或其抗原結合片段(例如包含P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之六個CDR的抗體或其抗原結合片段)。在一些態樣中，本文提供包含此類第一宿主細胞及此類第二宿主細胞之宿主細胞群體。

在一些態樣中，本文提供包含第一載體及第二載體之載體群體，該第一載體包含編碼本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段之輕鏈/輕鏈可變區的多核苷酸，該第二載體包含編碼本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段(例如包含P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之CDR的抗體或其抗原結合片段)之重鏈/重鏈可變區的多核苷酸。或者，可使用編碼且能夠表現重鏈及輕鏈多肽兩者之單個載體。

多種宿主-表現載體系統可用以表現本文所述之抗體及其抗原結合片段(例如包含P24E1102、P24E976、P24E1099、P24E1103或309-4e之CDR的抗體或其抗原結合片段) (參見例如美國專利第5,807,715號)。此類宿主-表現系統表示可產生且隨後純化相關編碼序列的媒劑，且亦表示可在經適當核苷酸編碼序列轉型或轉染時原位表現本文所述之抗體或其抗原結合片段的細胞。此等系統包括(但不限於)微生物，諸如經含有抗體編碼序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌及枯草桿菌(B. subtilis))；經含有抗體編碼序列之重組酵母表現載體轉型的酵母(例如畢赤酵母(Saccharomyces Pichia))；經含有抗體編碼序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒(baculovirus))感染的昆蟲細胞系統；經含有抗體編碼序列之重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒(cauliflower mosaic virus)，CaMV；菸草嵌紋病毒(tobacco mosaic virus)，TMV)感染或經含有抗體編碼序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉型的植物細胞系統(例如綠藻，諸如萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii))；或具有含有來源於哺乳動物細胞基因體之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或來源於哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子；痘瘡病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如COS(例如COS1或COS)、CHO、BHK、MDCK、HEK 293、NS0、PER.C6、VERO、CRL7O3O、HsS78Bst、HeLa及NIH 3T3、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB/20及BMT10細胞)。在一些態樣中，用於表現本文所述之抗體及其抗原結合片段(例如包含hPA-002、hPA-005、hPA-004或hPA-001之CDR的抗體或其抗原結合片段)的細胞為CHO細胞，舉例而言來自CHO GS System™或CHO K1SV ^TM系統(龍沙(Lonza))的CHO細胞。在一些態樣中，用於表現本文所述之抗體的細胞為人類細胞，例如人類細胞株。在一些態樣中，哺乳動物表現載體為pOptiVEC™或pcDNA3.3。在一些態樣中，尤其用於表現完整重組抗體分子的細菌細胞(諸如大腸桿菌( Escherichia coli))或真核細胞(例如哺乳動物細胞)用於表現重組抗體分子。舉例而言，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)之哺乳動物細胞連同諸如來自人類巨細胞病毒之主要中間早期基因啟動子元件的載體為抗體之有效表現系統(Foecking MK & Hofstetter H (1986) Gene45: 101-105；及Cockett MI等人., (1990) Biotechnology 8: 662-667)。在一些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段由CHO細胞或NS0細胞產生。

另外，可選擇調節插入序列之表現或以所需特定方式修飾及處理基因產物的宿主細胞株。蛋白質產物之此類修飾(例如醣基化)及處理(例如裂解)可促進該蛋白質之功能。為此目的，可使用具有恰當處理初級轉錄物、基因產物之醣基化及磷酸化的細胞機制之真核宿主細胞。此類哺乳動物宿主細胞包括但不限於Expi293F人類細胞、C6 (大鼠神經膠質瘤細胞株)、U2OS、Chem-1、CHO、VERO、BHK、Hela、MDCK、HEK 293、NIH 3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O及T47D、NS0(不內源性產生任何免疫球蛋白鏈之鼠類骨髓瘤細胞株)、CRL7O3O、COS(例如COS1或COS)、PER.C6、VERO、HsS78Bst、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB/20、BMT10及HsS78Bst細胞。在一些態樣中，本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段(例如包含hPA-002、hPA-005、hPA-004或hPA-001之CDR的抗體或其抗原結合片段)在哺乳動物細胞，諸如CHO細胞中產生。

一旦本文所述之抗體或其抗原結合片段已藉由重組表現產生，其可藉由此項技術中已知用於純化免疫球蛋白分子之任何方法純化，例如藉由層析(例如離子交換，親和力，特定言之藉由蛋白A之後的特定抗原之親和力，及篩分管柱層析法)、離心、差別性溶解度或藉由任何其他用於純化蛋白質之標準技術。另外，本文所述之抗體或其抗原結合片段可融合至本文所述之異源多肽序列或以此項技術中已知之其他方式，以促進純化。

在一些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段經分離或純化。一般而言，經分離之抗體或其抗原結合片段為實質上不含與經分離之抗體或其抗原結合片段具有不同的抗原特異性之其他抗體或其抗原結合片段之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，在一些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段的製劑實質上不含細胞材料及/或化學前驅物。 IV. 雙特異性分子

本文所述之抗PAR-2抗體可用於形成雙特異性分子。抗PAR-2抗體或其抗原結合片段可衍生化或連接至另一功能性分子，例如另一肽或蛋白質(例如受體之另一抗體或配位體)，以產生結合於至少兩個不同結合位點或標靶分子之雙特異性分子。舉例而言，抗PAR-2抗體可連接至特異性結合於任何蛋白之抗體或scFv，該抗體或scFv可用作組合治療之潛在標靶。實際上，本文所述之抗體可衍生出或連接至超過一種其他功能性分子以生成結合於超過兩種不同結合位點及/或標靶分子之多特異性分子；此類多特異性分子亦意欲由如本文所使用之術語「雙特異性分子」涵蓋。為產生本文所述之雙特異性分子，本文所述之抗體可在功能上與一或多個其他結合分子(諸如另一抗體、抗體片段、肽或結合模擬劑)連接(例如藉由化學偶合、遺傳融合、非共價締合或以其他方式連接)，從而產生雙特異性分子。

因此，本文提供包含對PAR-2之至少一種第一結合特異性及對第二標靶抗原決定基之第二結合特異性的雙特異性分子。在本文所述之雙特異性分子為多特異性的一些實施例中，分子可進一步包括第三結合特異性。

在一些實施例中，本文所述之雙特異性分子包含至少一種抗體或其抗體片段作為結合特異物，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或單鏈Fv (scFv)。抗體亦可為輕鏈或重鏈二聚體，或諸如如Ladner等人美國專利第4,946,778號中所描述之Fv或單鏈構築體之其任何最小片段。

本文所述之雙特異性分子可藉由使用此項技術中已知之方法使構成性結合特異物綴合來製備。舉例而言，雙特異性分子之各結合特異物可單獨產生，且隨後彼此綴合。當結合特異物為蛋白質或肽時，各種偶合劑或交聯劑可用於共價綴合。參見例如Karpovsky等人, (1984) J. Exp. Med. 160: 1686；Liu, MA等人, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648。其他方法包括Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. 第78號, 118-132；Brennan等人(1985) Science 229:81-83及Glennie等人(1987) J. Immunol. 139: 2367-2375中所述之彼等方法。一些綴合劑為SATA及磺基-SMCC，兩者均可購自Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)。 V. 醫藥組合物

本文提供包含如本文所述之抗PAR-2抗體(諸如抗人類PAR-2抗體)或其抗原結合片段之組合物。在一些態樣中，具有所需純度之抗體或其抗原結合片段存在於調配物中，該調配物包含例如生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒。適合非經腸投與之調配物包括可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及非水性等張無菌注射溶液；及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。

在一些態樣中，醫藥組合物包含如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，及醫藥學上可接受之載劑(參見例如Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 第20版. (2003)；Ansel等人., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版., Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe等人., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版., Pharmaceutical Press (2000))。在一些態樣中，本文所述之醫藥組合物適用作藥劑。待用於活體內投與之組合物可為無菌的。此容易藉由例如無菌過濾膜過濾來實現。

本文所述之醫藥組合物可用於在活體內或活體外發揮生物作用。舉例而言，本文所述之醫藥組合物可用於阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，及/或阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化。此類PAR-2活化配位體可包括(但不限於) PAR-2繫栓配位體(呈順式或反式)；PAR-1繫栓配位體；或可溶性配位體(例如合成可溶性PAR-2活化配位體，諸如SLIGKV、SLIGRL或2-呋喃甲醯基-LIGRLO)。

本文所述之醫藥組合物可用於治療疾病或病況，諸如可藉由經PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化而緩解的疾病或病況。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於治療疾病或病況，諸如氣道疾病。氣道疾病之實例包括(但不限於)氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化及肺動脈高血壓。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於治療疾病或病況，諸如皮膚病。皮膚病之實例包括(但不限於)異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、內瑟頓症候群、魚鱗癬、損傷後之皮膚障壁/滲透性恢復、搔癢病、皮膚癌、皮膚發癢、與黑皮病相關之色素沉著及與白斑病相關之色素沉著。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於治療疾病或病況，諸如癌症。如本文所提供之可治療之癌症的實例包括實體腫瘤，例如其中骨髓細胞(單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、嗜中性球、微神經膠質細胞(在CNS中)或其他先天性免疫細胞)已滲入腫瘤微環境之實體腫瘤。此類可藉由本文所提供之醫藥組合物治療之癌症的實例包括(但不限於)神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎癌(例如腎透明細胞癌)、胰臟癌、胃癌及乳癌。其他癌症包括(但不限於)骨癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、肝癌及子宮癌。在一些實施例中，癌症為造血癌，諸如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中，癌症可為早期癌症或晚期癌症。在一些實施例中，癌症為原發性腫瘤。在一些實施例中，癌症為在衍生自以上類型之癌症中之任一者的第二位點處的轉移性腫瘤。在一些實施例中，癌症為PAR-2-陽性癌症。在一些實施例中，癌症為具有增加之PAR-2 (例如增加之PAR-2 mRNA及/或增加之PAR-2蛋白質)之癌症。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於減輕疼痛。疼痛之實例包括(但不限於)癌症疼痛、關節疼痛、化學療法誘導之周邊神經病痛、偏頭痛、牙痛、膀胱疼痛、胰臟炎疼痛、腸躁症候群相關疼痛、內臟疼痛、骨關節炎相關疼痛、類風濕性關節炎相關疼痛及脊髓損傷疼痛。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於治療口面肉芽腫病。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物用於治療患者中之發炎病況。在某些實施例中，發炎病況為類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎誘導之內臟過敏、牙周病或與急性冠狀病毒感染相關之病理學。 VI. 用途及方法

在各個態樣中，本文提供使用如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物的活體外及活體內方法。在一個態樣中，本文提供用於藉由配位體抑制PAR-2活化之方法，該方法包含使PAR-2與抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物接觸。在一個態樣中，本文提供用於抑制PAR-2活化配位體與PAR-2結合之方法，該方法包含用抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物阻斷PAR-2上之配位體結合位點。在另一態樣中，本文提供用於抑制產生於蛋白酶活性之可溶性PAR-1或可溶性PAR-2配位體與PAR-2結合之方法，該方法包含用抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物阻斷PAR-2上之配位體結合位點。在另一態樣中，用於藉由PAR-1抑制PAR-2之反式活化的方法包含用抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物阻斷PAR-2上之配位體結合位點。

在另一態樣中，本文提供藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化的方法，該方法包含使PAR-2與抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物在其配位體中之一或多者存在下接觸。例示性配位體包括(例如)可溶性PAR-2活化配位體SLIGKV、SLIGRL、2-呋喃甲醯基-LIGRLO、PAR-2繫栓配位體或PAR-1繫栓配位體。 VI(a). 治療性用途及方法

在一個態樣中，提供一種用於在對其有需要之個體(例如人類個體)活體內抑制PAR-2之活化的方法，該方法包含向該個體投與本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或本文所述之醫藥組合物。在一些態樣中，提供用於藉由PAR-2活化配位體在對其有需要之個體(例如人類個體)活體內抑制PAR-2之活化的方法，該方法包含向該個體投與本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或本文所述之醫藥組合物。在某些實施例中，PAR-2活化配位體為可溶性PAR-2活化配位體、PAR-2繫栓配位體或PAR-1繫栓配位體。

PAR-2活性涉及或與若干疾病及病況相關，該等疾病及病況包括發炎疾病、疼痛、胃腸道病況、神經疾病及心血管病症(參見例如Linder等人, J . Immunol. 165:6504-6510 (2000)；Vergnolle等人., Nature Medicine7:821-826 (2001)；Cenac等人., J. Olin . Investigation117:636-647 (2007)；Vergnolle, British J . Pharmacol. 141:1264-1274 (2004)；Knight等人., J . Allergy Clin . Immunol .108:797-803 (2001)；Schmidlin等人., J . Immunol. 169:5315-5321 (2002))。結合於PAR-2之抗體具有活體內拮抗PAR-2之活性的潛能。抗PAR-2抗體從而潛在地對治療及/或改善多種病況有用。亦參見US2011/0059095。

在一些實施例中，本文提供治療與PAR-2之表現增加相關之疾病或病況及/或可藉由阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，及/或阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化而緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、癌症、發炎病況、口面肉芽腫病及與各種疾病或病況相關之疼痛)的方法。此類方法可包含向對其有需要之患者(例如人類患者)投與本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或本文所述之其醫藥組合物。 VI(a)(1). 氣道疾病

在一些態樣中，本本提供治療氣道疾病之方法。此類方法可包含向對其有需要之患者(例如人類患者)投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所述之其醫藥組合物。

在一些實施例中，患者患有氣道疾病之症狀，且投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所述之其醫藥組合物以治療氣道疾病。在一些實施例中，患者處於發展成氣道疾病之風險中，且投與抗人類PAR-2抗體、抗原結合片段或醫藥組合物以降低風險、減緩發作或預防氣道疾病。

如本文所提供之可治療之氣道疾病的實例包括(但不限於)氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、急性呼吸失調症候群(ARDS)、呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、肺高血壓、肺血管收縮、急性肺損傷、過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性肺炎、嗜酸性球性肺炎、支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、過敏性肺炎、氣喘類病症、肉狀瘤、反應性氣道疾病(或功能異常)症候群、棉屑沉著病、間質性肺病、高嗜酸性球性症候群、鼻炎、鼻竇炎及寄生性肺病，及與病毒誘導之病況相關之氣道高反應性(例如呼吸道融合病毒(RSV)、副流感病毒(PIV)、鼻病毒(RV)及腺病毒)。氣喘

氣喘為氣道之慢性發炎疾病。慢性發炎係與氣道高反應性(對特定觸發因素，諸如病毒、過敏原及運動之過度氣道變窄反應)相關，該氣道高反應性導致可能隨時間及強度變化的喘鳴、呼吸急促、胸悶，及/或咳嗽之反覆發作。症狀發作一般係與肺中廣泛但可變的氣流阻塞相關，該氣流阻塞一般自發地或用適當的氣喘治療，諸如快速作用之支氣管擴張劑而可逆。參見例如Quirt J.等人., Allergy Asthma Clin Immunol., 14(增刊2):50 (2018)。

PAR-2表現在氣喘患者之多種氣道細胞類型，例如上皮(Knight, D. A.等人. J Allergy Clin Immunol, 108:797-803 (2001))、平滑肌(Aubier, M.等人., J Allergy Clin Immunol, 138: 729-739 (2016))、纖維母細胞(Akers, I. A.等人., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 278:L193-201 (2000))，及內皮細胞，以及在包括嗜酸性白血球、嗜中性白血球(Miike, S.等人., J Immunol, 167:6615-6622 (2001))、樹突狀細胞、肥大細胞及單核球(Palikhe, N.等人., PLoS One., 10(12):e0144500 (2015))之先天性免疫細胞上增加。PAR-2活化刺激各種發炎介體，特別係胸腺基質淋巴生成素(TSLP) (Kouzaki, H.等人., J Immunol, 183:1427-1434 (2009))之釋放，以及刺激黏液分泌(Lee, H. J.等人., PLoS One, 7:e43188 (2012))及增加支氣管上皮細胞中之黏蛋白分泌(Lin, K.等人., Int J Biochem Cell Biol, 40:1379-1388 (2008))。PAR-2活化亦刺激纖維母細胞及氣道平滑肌細胞(Berger, P.等人., J Appl Physiol, 91, 1372-1379 (2001)；Bagher, M.等人., Cell Communication and Signaling, 16:59(2018))之增殖及遷移。PAR-2可藉由存在於共同過敏原之外源性蛋白酶(Kawabata, A. & Kawao, N., J Pharmacol Sci 97:20-24 (2005))或藉由回應於氣喘觸發因素而釋放之內源性蛋白酶(Cocks, T. M.等人., Nature 398:156-160 (1999))來活化。氣道細胞上之PAR-2表現與氣喘嚴重程度有關(Knight, D. A.等人. J Allergy Clin Immunol, 108:797-803 (2001)；Aubier, M.等人., J Allergy Clin Immunol, 138: 729-739 (2016)；Palikhe, N.等人., PLoS One., 10(12):e0144500 (2015))。

卵白蛋白(OVA)誘導之實驗性氣喘在PAR-2-/-小鼠中顯著減少且在經工程改造以過度表現PAR-2之小鼠中顯著增加(Schmidlin, F.等人., J Immunol, 169:5315-5321 (2002))。其可藉由抗PAR-2抗體或PAR-2阻斷肽來改善(Asaduzzaman, M.等人., Clin Exp Allergy, 45:1844-1855 (2015))。此外，具有小分子抑制劑之PAR-2阻斷在小鼠中顯著改善了蟑螂糞便誘導之實驗性氣喘(Nadeem, A.等人., Immunology 145:391-403 (2015))。

在一些實施例中，投與如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所提供之其醫藥組合物可避免、降低風險，及/或治療氣喘及諸如嗜酸性球性食道炎相關之病況。在一些態樣中，投與抗人類PAR-2抗體、抗原結合片段或醫藥組合物可調整患有氣喘之個體中之一或多種PAR-2活性。 慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺病(COPD)包含不同群組之臨床症候群，該等臨床症候群具有呼吸道氣流受限之共同特徵。美國胸科協會(American Thoracic Society)就慢性支氣管炎及肺氣腫而言來定義COPD。慢性支氣管炎之特徵在於過度咳嗽及痰液產生之臨床症狀；肺氣腫係指由擴大的氣隙及肺組織破壞引起的慢性呼吸困難。GOLD倡議將COPD定義為「特徵在於非充分可逆之氣流受限之疾病狀態。氣流受限通常為漸進性的且與肺部對有毒粒子或氣體之不正常發炎反應相關」。氣喘亦特徵在於氣流阻塞及發炎，但此外其涉及氣道對刺激物之高反應性；因此，氣喘中之功能缺陷之可逆性使其區別於COPD。參見例如Devine J.F., Am Health Drug Benefits., 1(7):34-42 (2008)。

在COPD患者中PAR-2表現似乎並未增加(Cocks, T. M. & Moffatt, J. D., Pulm Pharmacol Ther14:183-191 (2001)；Miotto, D.等人., Thorax, 57:146-151 (2002))，但暴露於香菸煙霧可增強嗜中性白血球彈性蛋白酶誘導之人類支氣管上皮細胞產生IL-8 (Lee, K. H.等人., Experimental & Molecular Medicine 50:79 (2018))。嗜中性白血球彈性蛋白酶亦展示經由PAR-2活化誘導氣喘/COPD相關之黏蛋白MUC5AC自人類肺上皮細胞釋放(Zhou, J.等人., Mol Cell Biochem, 377:75-85 (2013))。PAR-2介導之纖維母細胞增殖及胞外基質沈積可促進COPD相關之肺纖維化(Akers, I. A.等人., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 278:L193-201 (2000))。

在一些態樣中，投與如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所提供之其醫藥組合物可避免、降低風險，及/或治療COPD。在一些實施例中，投與抗人類PAR-2抗體、抗原結合片段或醫藥組合物可調整患有COPD之個體中之一或多種PAR-2活性。 特發性肺纖維化

特發性肺纖維化(IPF)為間質性肺病，其特徵在於肺之慢性、漸進性疤痕形成及常見間質性肺炎之病理學標誌。當前範例表明肺泡上皮細胞損傷係關鍵的引發因素。參見例如Barratt等人., J Clin Med., 7(8):201 (2018)。

PAR-2表現在IPF患者之肺上皮上增加(Borensztajn, K.等人., Am J Pathol, 177:2753-2764 (2010))。PAR-2之表現位準與疾病嚴重程度(Wygrecka, M.等人., Am J Respir Crit Care Med, 183:1703-1714 (2011))及在胸部電腦斷層(CT)掃描下觀測到之臨床特徵(諸如蜂巢狀) (Park, Y. S.等人., Respiratory Medicine107:256-262 (2013))相關。PAR-2-/-小鼠對實驗性肺纖維化之誘導具有抗性(Borensztajn, K.等人., Am J Pathol, 177:2753-2764 (2010))。此外，當以防治或治療方式給出時，用PAR-2阻斷肽治療改善了實驗性肺纖維化(Lin, C.等人., Mol Med, 21:576-583 (2015))。

在一些態樣中，投與如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所提供之其醫藥組合物可避免、降低風險，及/或治療IPF。在一些實施例中，投與抗人類PAR-2抗體、抗原結合片段或醫藥組合物可調整患有IPF之個體中之一或多種PAR-2活性。 VI(a)(2). 皮膚病

在一些態樣中，本文提供治療皮膚病之方法。此類方法可包含向對其有需要之患者(例如人類患者)投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所述之其醫藥組合物。

在一些實施例中，患者具有皮膚病之症狀，且投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所述之其醫藥組合物以治療皮膚病。在一些實施例中，患者處於發展成皮膚病之風險中，且投與抗人類PAR-2抗體、抗原結合片段或醫藥組合物以降低風險、減緩發作或預防皮膚病。

可如本文所提供之可治療之皮膚病的實例包括(但不限於)障壁功能異常病況，諸如異位性皮炎(參見例如Andersen等人., Pain, 2017 158:1780-1791 (2017))、過敏性接觸性皮炎、內瑟頓症候群(參見例如Hovnanian A., Cell Tissue Research, 351:289-300 (2013)；Briot等人., Journal of Investigative Dermatology, 130:2736-2742 (2010))、魚鱗癬(參見例如Frateschi等人., Nat Commun. 18(2):161 (2011))、損傷後之皮膚障壁/滲透性恢復(參見例如Hachem等人. Journal of Investigative Dermatology 126:2074-2086 (2006))、搔癢病(參見例如Frateschi等人., Nat Commun. 18(2):161 (2011)；Andersen等人Pain, 158:1780-1791 (2017))、皮膚癌(參見例如Henehan等人. Experimental Dermatology, 28:877-885 (2019))、皮膚發癢、與黑皮病相關之色素沉著及與白斑病相關之色素沉著(參見例如Henehan等人. Experimental Dermatology, 28:877-885 (2019))。

PAR-2表現於人類皮膚中之各種細胞類型上且在發炎期間增加(Steinhoff, M.等人., Exp Dermatol, 8:282-294 (1999))，其中其似乎在障壁維護、發炎及發癢中具有關鍵作用(Lee, S. E.,等人., Yonsei Med J, 51:808-822 (2010)。PAR-2+肥大細胞在患有異位性皮炎之患者的皮膚中顯著增加且與慢性搔癢病之發展相關(Steinhoff, 同上. (1999))。PAR-2多形現象已經標識為特異反應之風險因素且與增加之血清IgE及嗜酸性白血球計數相關(Lee, J. H.等人., J Allergy Clin Immunol, 128:1326-1334 (2011))，且亦在PAR-2活化蛋白酶中標識了疾病相關之多形現象(Vasilopoulos, Y.等人., J Invest Dermatol, 123:62-66 (2004)；Chien, Y. H.等人., Clinical Reviews in Allergy & Immunology 33:178-190 (2007))。實驗性過敏性皮炎在PAR-2-/-小鼠中顯著減少(Kawagoe, J.等人., Jpn J Pharmacol, 88:77-84 (2002))。PAR-2表現亦與牙周病相關且此病況可用PAR-2拮抗劑治療(參見例如WO 2010/132954)。 VI(a)(3). 癌症

在一些態樣中，本文提供治療癌症之方法。一種治療癌症之方法可包含向對其有需要之患者(例如人類患者)投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段，或如本文所述之其醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法，其中該癌症為實體腫瘤。實體腫瘤包括其中骨髓細胞(單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、嗜中性白血球、微神經膠質細胞(在CNS中)其他先天性免疫細胞)已滲入腫瘤微環境之彼等實體腫瘤。此類如本文所提供之可治療之癌症的實例包括(但不限於)神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎癌(例如腎透明細胞癌)、胰臟癌及乳癌。其他癌症包括(但不限於)卵巢癌、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、肝癌及子宮癌。

在一些實施例中，待藉由本發明之方法治療之癌症包括(但不限於)造血癌，諸如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中，待藉由本發明之方法治療之癌症可為早期癌症或晚期癌症。在一些實施例中，癌症可為原發性腫瘤。在一些實施例中，癌症可為在衍生自以上類型之癌症中之任一者的第二位點處的轉移性腫瘤。

在一些實施例中，待藉由本發明之方法治療之癌症為PAR-2陽性癌症。在一些實施例中，待藉由本發明之方法治療之癌症為具有增加之PAR-2(例如增加之PAR-2 mRNA及/或增加之PAR-2蛋白質)之癌症。癌症之成功治療可涉及例如腫瘤負荷降低，或癌轉移速率降低，或腫瘤侵襲性降低，或腫瘤生長速率降低。

PAR-2過度表現於各種癌症中且與惡性病、進展及不良預後相關(Schaffner, F. & Ruf, W., Arterioscler Thromb Vasc Biol29: 1999-2004 (2009))。PAR-2信號傳導已報導為增強若干癌細胞株之增殖：胃(Miyata, S.等人., J Biol Chem275: 4592-4598 (2000))、結腸(Ducroc, R.等人., Life Sci, 70:1359-1367 (2002))、乳房(Matej, R.等人., Physiol Res56:475-484 (2007))、神經膠母細胞瘤(Dutra-Oliveira, A.等人., Biochem Biophys Res Commun, 421:221-227 (2012))、黑素瘤(Kempkes, C.等人., J Invest Dermatol, 132:375-384 (2012))、前列腺(Wilson, S. R.等人., Prostate60:168-174 (2004))、乳房(Ge, L.等人., J Biol Chem279:55419-55424 (2004)及結腸(Zhou, B.等人., Oncol Rep, 25:503-511 (2011))。此外，PAR-2信號傳導阻斷抑制胰臟癌異種移植模型之生長(Iwaki, K.等人., Int J Cancer, 122:658-663 (2008))。PAR-2-/-小鼠在乳癌模型中具有延遲發作及減少之癌轉移(Schaffner, F.等人., Blood, 116:6106-6113 (2010))。PAR-2信號傳導阻斷亦活體外抑制惡性神經膠母細胞瘤細胞株(Gessler, F.等人., Neuroscience165:1312-1322 (2010))及肝細胞癌株(Kaufmann, R.等人., Carcinogenesis30:1487-1496 (2009))之增殖及遷移。

PAR-2可至少部分藉由促進腫瘤細胞遷移、血管生成及與包括血小板、纖維母細胞及內襯血管之內皮細胞之宿主血管細胞的相互作用而促進癌症侵襲及癌轉移。推測PAR-2之抑制可抑制此等。參見例如Wojtukiewicz等人., Cancer Metastasis Rev, 34:775-796 (2015)。

在一些實施例中，抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物與放射療法及/或化學治療劑組合投與。 VI(a)(4). 與各種疾病及 / 或病況相關之疼痛

在一些態樣中，抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物用於減輕疼痛。在一些實施例中，患者具有疾病症狀，且投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與疾病及/或病況相關之疼痛。

如本文所述，術語「緩解疼痛」或「疼痛緩解」意謂減少個體經歷之疼痛位準。疼痛減少可如例如Younger等人., Curr Pain Headache Rep., 13(1):39-43 (2009)中所描述評估。

疼痛之實例包括(但不限於)癌症疼痛、關節疼痛、化學療法誘導之周邊神經病痛、牙痛(參見例如Ito, M.等人., Mol Pain 13:1-17 (2017))、膀胱疼痛、胰臟炎疼痛(參見例如Sharma, A.等人., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 288(2):G388-95 (2005))、腸躁症候群相關疼痛(參見例如Suckow等人., Mol Pain 5:54 (2009)；Xu, W.等人., Evid Based Complement Alternat Med 2018:7048584 (2018))、內臟疼痛(參見例如Vergnolle, N., Br J Pharmacol, 141(8): 1264-1274 (2004)；Cenac, N., Curr Neuropharmacol, 11, 598-605 (2013))、骨關節炎相關疼痛、類風濕性關節炎相關疼痛、脊髓損傷疼痛(參見例如Yoon, H.等人., Glia, 65(12):2070-2086 (2017))，及偏頭痛。 偏頭痛

嚙齒動物模型中展示PAR-2與偏頭痛有關。硬膜PAR-2之活化引起局部血管擴張(Dux, M.等人., Neuroscience, 161:887-894 (2009))，且在PAR-2-/-小鼠中不存在之野生型小鼠中產生類似偏頭痛之行為反應，且可藉由舒馬曲普坦(sumatriptan)或PAR-2肽拮抗劑阻斷(Hassler, S. N.等人., Cephalalgia : An International Journal of Headache39:111-122 (2019))。神經元細胞及/或肥大細胞上之PAR-2活化亦已視為促進動物模型中之偏頭痛樣疼痛。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕偏頭痛，或降低偏頭痛之發生率或嚴重程度或持續時間。 關節疼痛

PAR-2過度表現於來自骨關節炎(OA)患者之軟骨細胞中(Xiang, Y.等人, Osteoarthritis Cartilage, 14:1163-1173 (2006))及類風濕性關節炎(RA)患者(Busso, N.等人., Arthritis Rheum56:101-107 (2007))。PAR-2蛋白質含量與RA及OA患者中滑膜炎之嚴重程度正相關(Tindell, A. G.等人., Rheumatol Int, 32(10):3077-3086 (2012))。此外，在單碘乙酸鹽(MIA)誘導之(Muley, M.等人., Journal of neuroinflammation, 14:168 (2017)及以手術方式誘導之(Huesa, C.等人., Ann Rheum Dis 75:1989-1997 (2016))骨關節炎模型中，PAR-2-/-小鼠顯著減少滑膜炎，減少感受傷害性行為且改良承重。亦參見Ferrell, W. R.等人., J Clin Invest, 111(1): 35-41 (2003)；Huesa, C.等人., Ann Rheum Dis, 75(11): 1989-1997 (2016)。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕關節疼痛。 化學療法誘導之周邊神經病變

神經病變為一種常見癌症化學療法之副作用。病因不明確涉及多種系統，包括PAR-2之可能作用(Flatters, S. J.等人., British Journal of Anaesthesia, 119:737-749 (2017))。在化學療法誘導之疼痛之實驗模型中，PAR-2阻斷肽逆轉由紫杉醇誘導之機械性輕觸痛及熱痛覺過敏(Chen, Y.等人., Neuroscience193:440-451(2011))、由奧沙利鉑(oxaliplatin)誘導之機械疼痛及冷靈敏度(Chen, K.等人., J Neurol Sci 352:62-67 (2015)；Tian, L.等人., Transl Neurosci6:111-116 (2015))，及硼替佐米(bortezomib) (Wang, Q.等人., Journal of biological regulators and homeostatic agents, 31:977-983 (2017))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與化學療法誘導之周邊神經病變相關之疼痛。 癌症疼痛

癌症通常產生疼痛且此為影響生活品質之主要因素之一。疼痛可直接由癌症引起或可為神經病性病因。參見例如Portenoy, R.等人., Pain, 81:129-134 (1999)；Lam, D.,等人., Pain, 156(5):923-930 (2015)；McCulloch, K.,等人., Front Endocrinol ( Lausanne ), 9:257 (2018)；Morgan, C. R.,等人., J Orofac Pain23(3): 265-74 (2009)。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕癌症疼痛。 急性及慢性癌症疼痛

絲胺酸蛋白酶已鑑別為可能的感受傷害性介體。膜錨定絲胺酸蛋白酶TMPRSS2在癌症患者中顯著上調，且表現量與患者之疼痛嚴重程度相關。TMPRSS2可活化PAR-2且TMPRSS2誘導之機械痛覺過敏不存在於PAR-2 ^-/-小鼠中(Lam, D. K.等人., Pain, 156:923-930 (2015))。絲胺酸蛋白酶自頭頸癌釋放(Lam, D. K.等人., Pain149:263-272 (2010))。來自頭頸癌細胞培養物之上清液在野生型小鼠中但不在PAR-2 ^-/-小鼠中誘導機械性輕觸痛(Lam, D. K.等人., Pain149:263-272 (2010))。此外，在小鼠中以化學方式誘導之頭頸癌模型中，在PAR-2 ^-/-小鼠中癌症誘導之慢性輕觸痛完全不存在(Lam, D. K.等人., J Neurosci32:14178-14183 (2012))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕急性及慢性癌症疼痛。 骨癌疼痛

在骨癌之腫瘤細胞誘導之模型中，疼痛行為與坐骨神經及背根節中PAR-2之上調相關。未在PAR-2-/-大鼠中觀測到疼痛行為且可藉由野生型小鼠中PAR-2阻斷肽鞘內投與而逆轉(Liu, S.等人., European journal of pain, 18:326-337 (2014))。在大鼠骨癌模型中，發現PAR-2阻斷強化嗎啡鹼之鎮痛作用(Bao, Y.等人., Reg Anesth Pain Med, 40:158-165 (2015))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕骨癌疼痛。 胰臟癌疼痛

具有癌症相關疼痛之胰臟癌患者中之神經周肥大細胞數目增加(Demir, I. E.等人., PLoS One8:e60529 (2013))，且胰臟癌中之PAR-2+神經元增加(Zhu, J.等人., Oncotarget8:61810-61823 (2017))。肥大細胞與PAR-2+神經元之間的相互作用已涉及神經痛之發展(Sakamoto, A.等人., Pharmacol Res, 105:84-92 (2016))。來自胰臟癌細胞培養物之上清液誘導大鼠之疼痛行為，其藉由用PAR-2阻斷肽治療而減輕，且裸鼠原位胰臟癌模型中之疼痛行為亦藉由用PAR-2阻斷肽治療而減少(Zhu, J.等人., Oncotarget8:61810-61823 (2017))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕胰臟癌疼痛。 膀胱疼痛

將PAR-2活化肽膀胱內輸注至膀胱中引起小鼠中之前列腺素依賴性參考痛覺過敏(Tsubota, M.等人., J Pharmacol Sci, 136:46-49 (2018))及在小鼠膀胱炎模型中鞘內投與PAR-2阻斷肽減弱膀胱高度活化及疼痛(Chen, D.等人., Transl Neurosci 7:133-138 (2016))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕膀胱疼痛。 大腸急躁症 ( IBS )

相較於健康對照，IBS患者之活體組織切片中PAR-2及類胰蛋白酶表現增加(Liang, W. J.等人., Gut and Liver, 10:382-390 (2016))，且在IBS患者之活體組織切片培養物的上清液中觀測到增加的蛋白分解活性(Cenac, N.等人., J Clin Invest, 117:636-647(2007))。當結腸內給予時，此等上清液誘導野生型，但無PAR-2-/-小鼠之內臟痛覺過敏及輕觸痛。已表明，胞內體中之PAR-2可與IBS之持續性疼痛有關(Jimenez-Vargas, N. N.等人., Proc Natl Acad Sci USA, 115, E7438-e7447 (2018))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與IBS相關之疼痛。 胰臟炎

PAR-2由大鼠之背根節中之大部分感受傷害性神經元表現(Hoogerwerf, W. A.等人., Gastroenterology127:883-891 (2004))且在具有實驗性慢性胰腺炎之大鼠之背根節中上調(Zhang, W.等人., Pancreas, 40: 300-307 (2011))。將PAR-2活化肽輸注至大鼠之胰管中誘導疼痛行為(Hoogerwerf, W. A.等人., Gastroenterology127:883-891 (2004))。PAR-2已表明在胰臟疼痛中在TRPA1 (Terada, Y.等人., J Pharmacol Sci, 123:284-287 (2013)及TRPV1 (Nishimura, S.等人., Life Sci 87:643-650 (2010))兩者之上游起作用。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與胰腺炎相關之疼痛。 V(a)(5). 其他疾病及病況

可藉由本發明之方法治療之風濕性病症之實例包括(但不限於)成人及青少年類風濕性關節炎、硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、類狼瘡症候群、未分化結締組織疾病、痛風、骨關節炎、風濕性多肌痛、血清反應陰性脊椎炎病(包括僵直性脊椎炎)、萊特爾氏病(Reiter's disease)、牛皮癬性關節炎及慢性萊姆關節炎。

可藉由本發明之方法治療的其他疾病或病況之實例包括(但不限於)纖維化、關節炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)及與類風濕性關節炎相關之葡萄膜炎、口面肉芽腫病(參見例如Ketabchi等人. OralDiseases, 13:419-425 (2007)、吉蘭-巴雷症(Guillain-Barre disease)、I型糖尿病、格雷夫氏病(Graves' disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)(包括雷諾氏病(Raynaud's disease)及雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome))、自體免疫性肝炎、GVHD (移植物抗宿主疾病)，及引起隨意肌及其他肌肉之發炎的病症(包括皮肌炎、包涵體肌炎、多發性肌炎及淋巴管平滑肌炎)。 纖維化

PAR-2已牽涉肺(Wygrecka, M.等人., Am J Respir Crit Care Med, 183:703-1714 (2011))、皮膚(Cevikbas, F.等人., Exp Dermatol, 20:69-71 (2011))、腎(Liu, H.等人., Inflamm Res, 59:551-559 (2010))及心臟纖維化(Murray, D. B.等人., J Cell Commun Signal, 6:45-51 (2012))之發展。特發性肺高血壓中PAR-2位準升高，且PAR-2信號傳導阻斷逆轉小鼠之實驗性肺高血壓(Kwapiszewska, G.等人., Circ Res, 110:1179-1191 (2012))。PAR-2 ^-/-小鼠免受CCl ₄誘導之肝纖維化(Knight, V.等人., Hepatology, 55:879-887 (2012))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與纖維化相關之疼痛。 關節炎

PAR-2過度表現於來自骨關節炎(OA)患者之軟骨細胞中(Xiang, Y.等人, Osteoarthritis Cartilage, 14:1163-1173 (2006))及類風濕性關節炎(RA)患者(Busso, N.等人., Arthritis Rheum56:101-107 (2007))。PAR-2蛋白質含量與RA及OA患者之滑膜炎嚴重程度正相關，且在OA患者中，發炎亦與PAR-2含量相關(Tindell, A. G.等人., Rheumatol Int, 32(10):3077-3086 (2012))。循環CD14+及CD3+細胞上之PAR-2表現在RA患者中升高(Crilly, A.等人., Ann Rheum Dis, 71:1049-1054 (2012))。在PAR-2拮抗劑存在下，自所培養之RA滑膜細胞釋放發炎介體顯著減少(Kelso, E. B.等人., Arthritis Rheum, 56:765-771 (2007))。佐劑誘導之慢性關節炎及以手術方式誘導之骨關節炎在PAR-2 ^-/-小鼠中均顯著減少(Ferrell, W. R.等人., J Clin Invest, 111:35-41(2003)；Amiable, N.等人., J Rheumatol, 38:911-920 (2011))。

在一些實施例中，投與如本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物以減輕與關節炎相關之疼痛。 VI(b). 投與及給藥

如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所提供之其醫藥組合物可藉由任何適合的方式投與，包括非經腸胃、肺內、鼻內、瘤內、病灶內投與、腦脊髓內、顱內、脊柱內、滑膜內、鞘內、經口、局部或吸入途徑。非經腸輸注包括肌內、作為大丸劑或藉由在一段時間內連續輸注而靜脈內投與、動脈內、關節內、腹膜內或皮下投與。在一些實施例中，投與為靜脈內投與。在一些態樣中，投與係皮下的。

當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時，如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所提供之其醫藥組合物的適當劑量及給藥方案將取決於待治療之疾病、疾病之嚴重程度及病程、投與途徑及其他因素。

在一些態樣中，本文提供適用作藥劑之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

在一些態樣中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療氣道疾病之方法中。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療個體中之氣道疾病之方法中，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

在一些態樣中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療皮膚病之方法中。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療個體中之皮膚病之方法中，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

在一些態樣中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療癌症之方法中。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於治療個體中之癌症的方法中，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

在一些態樣中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於緩解與各種疾病及/或病況相關之疼痛的方法中。在一些態樣中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，其用於在個體中緩解與各種疾病及/或病況相關之疼痛的方法中，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

在一些實施例中，向成人投與本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，每月一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次或每週三次或三次以上，以治療與PAR-2之表現增加相關之疾病或病況及/或可藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化而緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、癌症、炎性病況、口面肉芽腫病及與各種疾病或病況相關之疼痛)。在一些實施例中，可提供具有較短給藥間隔及/或較高劑量位準之一或多個「負載劑量」，以便更迅速地將抗體之濃度提高至治療有效位準，此後可採用較長給藥間隔以將抗體之濃度維持在治療有效位準處或其附近。

若注射，本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物的有效量為每成人劑量可在約1 mg/m2至約20 mg/m2範圍內。或者，可投與固定劑量，其中該量可在約5 mg/劑至約600 mg/劑或約5 mg/劑至約2400 mg/劑範圍內。在一些實施例中，劑量為15、30、60、180、500、1200或2400 mg。在一些態樣中，均一劑量之一個範圍為約20 mg/劑至約30 mg/劑。

在一些實施例中，重複藉由注射投與20-600 mg/劑或25 mg/劑的均一劑量。若使用除注射以外的投與途徑，則根據標準醫療實踐適當調整劑量。治療方案之一個實例涉及注射約20-600 mg，或20-30 mg劑量之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，每週注射一至三次，持續至少三週之時段，儘管可能需要較長時間的治療以誘導所需程度的改善。對於兒科個體(4-17歲)，一種例示性的適合方案涉及皮下注射約0.4 mg/kg至約25 mg/kg之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，每週投與兩次或三次。

在一些實施例中，本文所提供之方法涉及每週一次或兩次皮下注射約0.5 mg至約10 mg之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。一些態樣涉及每週一次肺部投與(例如經噴霧器)約3 mg或更多mg之本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。

本文所提供之治療方案的實例包含每週一次以約1.5 mg至約3 mg的劑量皮下注射本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，以治療與PAR-2之表現增加相關之疾病或病況及/或可藉由PAR-2活化配位體拮抗PAR-2之活化而緩解的疾病或病況(例如氣道疾病、皮膚病、癌症、口面肉芽腫病、炎性病況及與各種疾病或病況相關之疼痛)。持續每週一次投與本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物，直至達成所需結果，例如個體的症狀消退。治療可根據需要重新開始，或者可投與維持劑量。

本文所提供之治療方案之其他實例包含皮下或靜脈內投與一定劑量之每公斤個體質量約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg或20 mg的本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物。在一些實施例中，劑量為約0.5 mg/kg。劑量可以一定間隔投與個體一次或超過一次，例如每週一次、每月三次、每月兩次、每月一次、每兩月一次、每三月一次、每六月一次或一年一次。治療持續時間及治療之劑量及/或頻率的任何變化可在治療過程中變更或改變以便滿足個體之特定需求。 VI(c). 組合療法

在一些態樣中，本發明提供一種用如本文所提供之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段或如本文所提供之其醫藥組合物及一或多種其他治療治療治療個體之方法。

在一些態樣中，該方法包含投與本文所述之PAR-2拮抗劑中之一或多者及一或多種其他治療(例如治療性或緩解性治療)。當方法包含向個體投與超過一種治療時，應理解，投與順序、時序、數目、濃度及體積僅受治療之醫學要求及限制限制，亦即可例如同時、連續、交替或根據任何其他方案向個體投與兩種治療。

在某些實施例中，該方法包含投與本文所述之PAR-2拮抗劑中之一或多者及用於慢性阻塞性肺病之一或多種其他治療，包括(但不限於)短效支氣管擴張劑(例如沙丁胺醇、異丙托銨、左旋沙丁胺醇或其組合)；長效支氣管擴張劑(例如阿地銨、阿福莫特羅、福莫特羅、茚達特羅、噻托銨、沙美特羅、蕪地溴銨或其組合)；吸入類固醇(例如氟替卡松(fluticasone)或布地奈德(budesonide))；組合吸入劑(例如氟替卡松及威蘭特羅；氟替卡松、蕪地溴銨及威蘭特羅；福莫特羅及布地奈德；沙美特羅及氟替卡松；阿地銨及福莫特羅；沙丁胺醇及異丙托銨；福莫特羅及格隆溴銨；格隆溴銨及茚達特羅；奧達特羅及噻托銨；或蕪地溴銨及威蘭特羅)；磷酸二酯酶-4抑制劑；茶鹼；及抗生素。

在某些實施例中，該方法包含投與本文所述之PAR-2拮抗劑中之一或多者及一或多種用於氣喘之其他治療，包括(但不限於)(例如)吸入皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松、布地奈德、環索奈德(ciclesonide)、倍氯米糠酸莫米松及糠酸氟替卡松)；白三烯調節劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))；組合吸入劑(氟替卡松-沙美特羅、布地奈德-福莫特羅、福莫特羅-糠酸莫米松及糠酸氟替卡松-威蘭特羅)；茶鹼；短效β促效劑(例如沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇)；抗膽鹼激導性劑(異丙托銨及噻托銨)；及口服及靜脈內皮質類固醇(普賴松及甲基潑尼松龍)。

在某些實施例中，該方法包含投與本文所述之PAR-2拮抗劑中之一或多者及一或多種用於特發性肺纖維化之其他治療，包括(但不限於)(例如)吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼布(nintedanib)。

在某些實施例中，該方法包含投與本文所述之PAR-2拮抗劑中之一或多者及一或多種用於肺動脈高血壓之其他治療，包括(但不限於)(例如)血管擴張劑(血管舒張劑) (例如依前列醇)；鳥苷酸環化酶(GSC)刺激劑(例如利奧西哌(riociguat))；內皮素受體拮抗劑(例如波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)及安立生坦(ambrisentan))；西地那非(sildenafil)；他達拉非(tadalafil)；高劑量鈣離子通道阻斷劑(氨氯地平、地爾硫卓及硝苯地平)；抗凝劑(例如華法林(warfarin))；地高辛(digoxin)；及利尿劑。

在某些實施例中，此類組合療法藉由例如攻擊腫瘤中之多個位點或分子標靶來達成協同作用或累加作用。可結合本發明使用之組合療法之類型包括抑制或活化(按需要)單一疾病相關路徑中之多個節點、靶細胞中之多個路徑及靶組織內之多個細胞類型。 VI(d). 偵測及診斷用途

本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段(參見例如部分II)可用於使用熟習此項技術者已知之經典方法，包括免疫分析，諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、免疫沈澱或西方墨點法來分析生物樣品中之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)含量。適合之抗體分析標記為此項技術中已知的，且包括酶標記，諸如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，諸如碘( ¹²⁵I、 ¹²¹I)、碳( ¹⁴C)、硫( ³⁵S)、氚( ³H)、銦( ¹²¹In)及鎝( ⁹⁹Tc)；發光標記，諸如流明諾；及螢光標記，諸如螢光素及玫瑰紅，及生物素。此類標記可用於標記本文所述之抗體或其抗原結合片段。或者，可標記本文所述之識別抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段之第二抗體或其抗原結合片段且與抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段組合使用以偵測PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)含量。

對PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之表現量的分析意欲包括定性或定量地直接(例如藉由測定或估計絕對蛋白質含量)或相對(例如藉由與第二生物樣品中之疾病相關蛋白質含量相比)量測或估計PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)在第一生物樣品中之含量。第一生物樣品中之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)表現量可量測或評估且與標準PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)含量相比，標準係取自獲自未患病症之個體的第二生物樣品或藉由來自未患病症之個體群體之平均含量來確定。如此項技術中所瞭解，一旦已知「標準」PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)含量，其可反覆用作比較標準。

如本文所用，術語「生物樣品」係指自個體、細胞株、組織或潛在表現PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之細胞之其他來源獲得的任何生物樣品。自動物(例如人類)獲得組織活檢及體液的方法在此項技術中已熟知。

本文所述之抗人類PAR-2抗體可用於預後、診斷、監測及篩查應用，包括熟練技術人員熟知且視為標準且基於本發明描述的活體外及活體內應用。用於活體外評估及評價免疫系統狀態及/或免疫反應之預後、診斷、監測及篩選分析及套組可用於預測、診斷及監測以評估患者樣品，包括已知患有或疑似患有例如氣道疾病、皮膚病、癌症及與各種疾病或病況相關之疼痛的患者樣品。

本文所述之抗人類PAR-2抗體及其抗原結合片段可攜帶可偵測或功能性標記。當使用螢光標記時，目前可用的此項技術中已知之顯微法及螢光活化細胞分類器分析(FACS)或兩種方法程序之組合可用於鑑別及定量特異性結合成員。本文所述之抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段可攜載螢光標記。例示性螢光標記包括例如反應性及綴合探針，例如胺基香豆素(Aminocoumarin)、螢光素及德克薩斯紅(Texas red)、Alexa Fluor染料、Cy染料及DyLight染料。抗人類PAR-2抗體可攜載放射性標記，諸如同位素 ³H、 ¹⁴C、 ³²P、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁷Cu、 ⁹⁰Y、 ⁹⁹Tc、 ¹¹¹In、 ¹¹⁷Lu、 ¹²¹I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I、 ¹⁹⁸Au、 ²¹¹At、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac及 ¹⁸⁶Re。當使用放射性標記時，可使用目前可用的此項技術中已知之計數程序鑑別及定量抗人類PAR-2抗體或抗原結合片段與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之特異性結合。在其中標記為酶之例子中，偵測可藉由本發明所利用之如此項技術中已知之比色、分光光度、氟分光光度、電流測定或氣體定量技術中的任一者來實現。此可藉由使樣品或對照樣品與抗人類PAR-2抗體或其抗原結合片段在允許抗體或其抗原結合片段與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之間形成複合物的條件下接觸來達成。在抗體或其抗原結合片段與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之間形成的任何複合物經偵測且在樣品及對照物中進行比較。鑒於本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類PAR-2之特異性結合，抗體或其抗原結合片段可用於特異性偵測細胞表面上之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)表現。本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可用於經由免疫親和力純化來純化PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)。

本文亦包括一種分析系統，其可以測試套組形式製備以用於對PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之存在程度進行定量分析。系統或測試套組可包含經標記之組分，例如經標記之抗體或抗原結合片段及一或多種其他免疫化學試劑。更多關於套組，參見例如下文部分VII。

在一些態樣中，本文提供活體外偵測樣品中PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之方法，該方法包含使該樣品與抗體或其抗原結合片段接觸。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用於活體外偵測樣品中PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段或組合物，其用於偵測個體或自個體獲得之樣品中之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)。在一些實施例中，本文提供本文所提供之抗體或其抗原結合片段，其用作診斷劑。在一些態樣中，抗體包含可偵測標記。 VII. 套組

本文提供包含本文所述之一或多種抗體或其抗原結合片段之套組。在一些實施例中，本文提供一種醫藥封裝或套組，其包含一或多個用本文所述之醫藥組合物之成分中之一或多者，諸如一或多種本文所提供之抗體或其抗原結合片段填充之容器。視情況與此類容器相關之可為呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所規定之形式的注意事項，該注意事項反映由人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。

本文亦提供套組，其可在偵測方法中使用。在一些態樣中，套組在一或多個容器中包含本文所述之抗體或其抗原結合片段、經純化之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，本文所述之套組含有可用作對照的實質上經分離之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)。在一些實施例中，本文所述之套組進一步包含不與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)反應之對照抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，本文所述之套組含有一或多種用於偵測抗體或其抗原結合片段與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之結合的元件(例如抗體或其抗原結合片段可與可偵測受質綴合，該可偵測受質諸如螢光化合物、酶受質、放射性化合物或發光化合物，或識別第一抗體或其抗原結合片段之第二抗體或其抗原結合片段可與可偵測受質綴合)。在一些實施例中，本文所提供之套組可包括重組生產或化學合成PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)。套組中所提供之PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)亦可連接至固體載體。在一些實施例中，上述套組之偵測方式包括連接PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之固體載體。此類套組亦可包括非連接之報導子標記之抗人類抗體或其抗原結合片段或抗小鼠/大鼠抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與PAR-2蛋白質(例如人類PAR-2蛋白質)之結合可藉由該等報導子標記之抗體或其抗原結合片段之結合偵測。 VIII. 實例

此部分(亦即部分VIII)中之實例作為說明而非作為限制提供。實例 1 ： 選擇性抗 PAR-2 抗體之產生

為了產生抗PAR-2抗體，在PAR-2基因敲除(KO)小鼠及大鼠中進行基因免疫接種。將編碼人類PAR-2 (SEQ ID NO: 1)之多核苷酸序列選殖至哺乳動物表現載體中且用於PAR-2 KO小鼠及大鼠之免疫接種。

F2RL1 (PAR-2)基因敲除小鼠係藉由將含有潮黴素及新黴素選擇基因之構築體插入小鼠中之內源性F2RL1基因座中來產生。將靶向構築體電穿孔至RW4小鼠胚胎幹(ES)細胞中。將對構築體呈陽性之ES細胞注射至C57小鼠囊胚中。所得嵌合雄性與雌性回交且篩選用於載體之生殖系傳遞的後代。將陽性後代異種交配以產生同型基因敲除小鼠。F2RL1 (PAR-2)基因敲除大鼠係使用標準技術產生。藉由定量PCR證實動物中不存在F2RL1訊息。

在4-12輪免疫接種之後，使用人類PAR-2轉染之3T3細胞量測各動物之血清抗PAR-2效價。將具有陽性血清效價之動物用於單株抗PAR-2抗體產生。

抗體分泌血漿及記憶B細胞係由在高產量微反應器(例如，如US 2016/0252495，US 9188593及US 10087408中所描述)中篩選之含B細胞組織(脾、淋巴結、骨髓)及單細胞，使用經轉染之3T3細胞作為標靶來源以分泌對PAR-2而非PAR-1 (「PAR-2選擇性抗體」)具有選擇性之抗體。使用螢光標記之二級抗體偵測分泌抗體與標靶之結合。篩選分析包括羧基螢光素丁二醯亞胺醯基酯標記之PAR-1表現細胞株以能夠鑑別與PAR-1或其他非PAR-2細胞組分交叉反應之抗體。根據其他考慮因素消除此類抗體。

鑑別超過1500個產生PAR-2選擇性抗體之細胞。擷取表現PAR-2選擇性抗體之單個細胞，溶解且使用逆轉錄酶分離細胞mRNA以用於合成cDNA。與嚙齒動物抗體可變區互補之引物序列用於擴增來自各表現抗體之細胞的重鏈及輕鏈抗體序列。編碼各抗體重鏈及輕鏈可變區之多核苷酸序列可使用下一代定序技術(諸如Illumina MiSeq下一代定序儀)或如US 9188593中所描述來闡明。

當對編碼此等PAR-2選擇性抗體中之每一者的多核苷酸進行定序時，鑑別編碼至少421個獨特成對抗體重鏈及輕鏈序列的多核苷酸。由此等序列對編碼之配對重鏈及輕鏈表現為全長人類IgG4同型抗體且藉由流式細胞術評估PAR-2結合及選擇性。特定言之，Expi293F細胞使用製造商的協定經編碼人類PAR-2 (例如SEQ ID NO: 28或SEQ ID NO: 28之胺基酸26-397)、人類PAR-1 (SEQ ID NO: 47)或由融合至PAR-1殘基102-425 (「Nt-PAR-2」) (SEQ ID NO: 48)之PAR-2之N端殘基(殘基1至74)組成之嵌合分子的哺乳動物表現質體短暫轉染。細胞轉染後36-48小時用於流式細胞量測分析。使用Nt-PAR-2作為標靶允許結合PAR-2之N端殘基(其包含PAR-2上之蛋白酶裂解位點)的抗體區別於結合PAR-2上之其他胞外位點的抗體，諸如PAR-2活化配位體結合位點。短暫表現不同靶蛋白中之每一者中之一者的Expi293F細胞在針對高強度之1/250稀釋度及/或針對中等強度之1/1500稀釋度下用不同強度之單一螢光編碼器染料(Intellicyt)標記10 min，使得能夠同時分析多個細胞群。洗滌之後，接著將細胞以與未標記之細胞類型相等的比率混合且分析抗體結合。

以2×10 ⁵個細胞/孔將細胞塗鋪於96孔盤中。在使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌步驟之後，在50 μL FACS緩衝液(PBS中之0.5% w/v BSA)中以10 μg/mL之濃度將初級抗體(抗PAR-2抗體)添加至各孔中且培育10-15 min。在洗滌步驟之後，將二級抗體(抗人類Fc-FITC)在50 μL中以1:200稀釋度添加至孔中10-15 min。洗滌步驟之後，將細胞再懸浮於螢光活化細胞分選(FACS)緩衝液中。在Intellicyt iQue篩選器上進行流式細胞術分析。圍繞不同強度之編碼器染料陽性細胞抽取閘極，且彼此分別分析此等群體且針對初級抗體之結合分析未標記之細胞。

表 5列出以可偵測位準表現且結合於人類PAR-2 (SEQ ID NO: 28)但不結合於人類PAR-1 (SEQ ID NO: 47)之抗體，如藉由流式細胞術分析所測定。人類PAR-1：

亦考慮到消除結合於PAR-2之N端內之抗體篩選對人類PAR-2結合呈陽性且對PAR-1結合呈陰性之抗體，其中PAR-2上之繫栓配位體及蛋白酶裂解位點留存。此篩選使用由人類PAR-2 N端組成之嵌合構築體進行，其中其餘蛋白質為人類PAR1、Nt-PAR-2 (SEQ ID NO: 48)。測試未結合PAR-2 N端之抗PAR-2抗體在基於細胞之分析中之功能。Nt-PAR-2:

表 5 ： 如藉由流式細胞術所量測之抗 PAR - 2 抗體與經 PAR - 1 轉染之細胞上的人類 PAR - 1 、 PAR - 2 及 Nt - PAR - 2 結合

抗PAR-2抗體#	huPAR-1	huPAR-2	PAR-1上之Nt-PAR-2	抗PAR-2抗體#	huPAR-1	huPAR-2	PAR-1上之Nt-PAR-2
1	-	+	-	228	-	+	-
2	-	+	+	234	-	+	-
5	-	+	-	243	-	+	+
18	-	+	-	245	-	+	-
20	-	+	-	248	-	+	-
39	-	+	-	261	-	+	-
73	+	-	-	283	-	+	-
77	-	+	-	288	-	+	-
84	-	+	-	290	-	+	-
86	-	+	-	293	-	+	-
87	-	+	-	294	-	+	-
100	-	+	-	295	-	+	-
114	-	+	-	297	-	+	-
140	-	+	-	298	-	+	-
154	-	+	-	300	-	+	-
157	-	+	-	303	-	+	-
171	-	+	-	304	-	+	-
178	-	+	-	306	-	+	-
189	-	+	-	307	-	+	-
191	-	+	-	309	-	+	-
192	-	+	-	310	-	+	-
194	-	+	-	311	-	+	-
201	-	+	-	313	-	+	-
208	-	+	-	315	-	+	-
209	-	+	-	316	-	+	-
211	-	+	-	318	-	+	+
225	-	+	-	321	-	+	-
227	-	+	-	323	-	+	-
327	-	+	-	412	-	+	-
328	-	+	-	416	-	+	-
329	-	+	-	420	-	+	-
331	-	+	-	424	-	+	-
332	-	+	-	425	-	+	-
333	-	+	-	427	-	+	-
335	-	+	-	428	-	+	-
336	-	+	-	432	-	+	+
337	-	+	-	433	-	+	-
341	-	+	-	434	-	+	-
342	-	+	-	435	-	+	-
343	-	+	-
347	-	+	-
348	-	+	-
350	-	+	+
358	-	+	-
360	-	+	-
361	-	+	+
362	-	+	+
378	-	+	+
380	-	+	-
384	-	+	-
391	-	+	-
392	-	+	-
396	-	+	-
399	-	+	-
402	-	+	-
405	-	+	-
407	-	+	-
409	-	+	-
410	-	+	-
411	-	+	-

** + 係指平均螢光強度(MFI)至少比僅二級對照高2倍之抗體結合。實例 2 ： 鑑別拮抗抗 PAR - 2 抗體 2.1 篩選抑制 β - 抑制蛋白信號傳導之拮抗劑抗 PAR - 2 抗體

為了篩選抑制β-抑制蛋白信號傳導之拮抗劑抗PAR-2抗體，針對其拮抗SLIGKV誘導之PAR-2 β-抑制蛋白活性的能力，篩選經鑑別為對人類PAR-2之胞外環(與PAR-2陽性結合但與PAR-1陰性結合且與Nt-PAR-2陰性結合)具有選擇性的一系列抗體。特定言之，將Tango™ F2RL1-bla U2OS細胞(賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific))在128 μL分析緩衝液(1%滲析FBS、0.1 mM非必需胺基酸、25 mM HEPES (pH 7.3)、100 U/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、無酚紅之DMEM)中以4×10 ⁴個細胞/孔塗鋪於96孔黑色透明底板中。將抗體添加至補充有0.5% DMSO作為10點連續稀釋(包括0 µM抗體點)之16 μL/孔分析緩衝液中之細胞中，起始於約666 nM且以1:4連續稀釋。在細胞上一式兩份或一式三份地測試各濃度。在37℃/5% CO ₂下培育30 min之後，將可溶性PAR-2促效劑SLIGKV (西格瑪(Sigma)) (SEQ ID NO: 46)添加至濃度為1或2 μM之具有0.5% DMSO之16 μL/孔分析緩衝液中之細胞中(取決於實驗操作)。培養盤在37℃/5% CO ₂下培育16小時。在使用製造商的協定以32 μL/孔之最終體積裝載細胞滲透性LiveBLAzer™ FRET B/G受質(生命科技公司(Life Technologies))之後，將培養盤在黑暗中在室溫下培育2小時且隨後在分子裝置Flex Station 3盤讀取器上量測細胞螢光(在410 nm下激勵及在458 nm及522 nm兩者下發射，7個讀數/孔)。在使用無細胞孔進行背景減除之後，使用非線性回歸擬合針對抗體之莫耳濃度對數之藍色/綠色螢光發光比的曲線(使用4參數對數曲線擬合)。

表 6列出三十四種所選抗PAR-2胞外環選擇性抗體在PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析(其中進行多個獨立分析，展示平均值)中抑制PAR-2信號傳導之效力。表 6 ： PAR - 2 β - 抑制蛋白細胞分析中之抗 PAR - 2 抗體之效力

抗PAR-2抗體	可變輕鏈序列標識符	可變重鏈序列標識符	PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析中之效力(IC ₅₀以nM為單位)
Ab1	SEQ ID NO: 49	SEQ ID NO: 50	8.4
Ab5	SEQ ID NO: 51	SEQ ID NO: 52	23.1
Ab20	SEQ ID NO: 53	SEQ ID NO: 54	10.7
Ab39	SEQ ID NO: 55	SEQ ID NO: 56	4.9
Ab77	SEQ ID NO: 57	SEQ ID NO: 58	16.5
Ab84	SEQ ID NO: 59	SEQ ID NO: 60	6.0
Ab86	SEQ ID NO: 61	SEQ ID NO: 62	9.9
Ab87	SEQ ID NO: 63	SEQ ID NO: 64	5.6
Ab114	SEQ ID NO: 65	SEQ ID NO: 66	36.7
Ab140	SEQ ID NO: 67	SEQ ID NO: 68	20.1
Ab189	SEQ ID NO: 69	SEQ ID NO: 70	122.7
Ab192	SEQ ID NO: 71	SEQ ID NO: 72	100.0
Ab201	SEQ ID NO: 73	SEQ ID NO: 74	10.7
Ab209	SEQ ID NO: 75	SEQ ID NO: 76	65.5
Ab225	SEQ ID NO: 77	SEQ ID NO: 78	3.4
Ab227	SEQ ID NO: 79	SEQ ID NO: 80	10.2
Ab228	SEQ ID NO: 81	SEQ ID NO: 82	33.3
Ab234	SEQ ID NO: 83	SEQ ID NO: 84	4.8
Ab245	SEQ ID NO: 85	SEQ ID NO: 86	3.8
Ab248	SEQ ID NO: 87	SEQ ID NO: 88	4.6
Ab261	SEQ ID NO: 89	SEQ ID NO: 90	19.9
Ab303	SEQ ID NO: 91	SEQ ID NO: 92	9.0
Ab309	SEQ ID NO: 117	SEQ ID NO: 116	1.6
Ab311	SEQ ID NO: 93	SEQ ID NO: 94	1.8
Ab313	SEQ ID NO: 95	SEQ ID NO: 96	8.2
Ab323	SEQ ID NO: 97	SEQ ID NO: 98	2.1
Ab335	SEQ ID NO: 99	SEQ ID NO: 100	2.5
Ab342	SEQ ID NO: 101	SEQ ID NO: 102	1.9
Ab343	SEQ ID NO: 103	SEQ ID NO: 104	18.2
Ab348	SEQ ID NO: 105	SEQ ID NO: 106	2.7
Ab360	SEQ ID NO: 107	SEQ ID NO: 108	16
Ab380	SEQ ID NO: 110	SEQ ID NO: 111	57.1
Ab392	SEQ ID NO: 112	SEQ ID NO: 113	13.7
Ab435	SEQ ID NO: 114	SEQ ID NO: 115	53.8

2.2 篩選具有廣泛拮抗劑活性之抗 PAR - 2 胞外環選擇性抗體

為篩選具有廣泛拮抗劑活性之抗PAR-2胞外環選擇性抗體，選擇八個抗PAR-2胞外環選擇性抗體用於進一步評估其預防誘導鈣通量之胰蛋白酶活化之PAR-2信號傳導的能力。化學篩選人類PAR-2受體鈣最佳化穩定CHEM-1細胞株(Eurofins)用於PAR-2鈣通量分析。使CHEM-1 PAR-2細胞在100 μL血清減少之基礎培養基(1%熱滅活的FBS、0.1 mM非必需胺基酸、10 mM HEPES (pH 7.3)、DMEM高葡萄糖培養基(4.5 g/L D-葡萄糖))中以7.5×10 ⁴個細胞/孔塗鋪於96孔黑色透明底板中。培養盤在37℃/5% CO ₂下培育20-24小時。移除培養基之後，用100 μL/孔分析培養基(含1% w/v BSA之HBSS與20 mM HEPES)洗滌細胞，藉由抽吸將其去除。將在分析緩衝液中之2.5 mM丙磺舒中復原之氟4NW染料(生命科技公司)以100 μL/孔添加至細胞中。將培養盤在37℃/5% CO ₂下在黑暗中培育30分鐘，且隨後起始於約666 nM且以1:3連續稀釋，將抗體添加至50 μL/孔分析培養基中之細胞中作為10點連續稀釋(其包括0 µM抗體)。在細胞上一式兩份或一式三份地測試各濃度。在室溫下在黑暗中培育30 min之後，使用分子裝置FLIPR Tetra以預定EC ₈₀濃度在50 μL/孔分析緩衝液中將促效劑胰蛋白酶(西格瑪)添加至細胞中(分配高度為200 μL，分配速度為75 μL/s)。緊接著在添加促效劑之後使用FLIPR Tetra (在470-495下激發及在515至575下發射，激發強度為20%，增益為80及暴露時間可變)量測細胞螢光。非線性回歸用於針對抗體之莫耳濃度之對數擬合Max-min螢光之曲線(使用4參數對數曲線擬合)。

表 7列出抗PAR-2胞外環選擇性抗體在鈣通量細胞分析(其中進行多個獨立分析，展示平均值)中抑制PAR-2信號傳導之效力。此等分析使用胰蛋白酶之EC ₈₀作為PAR-2活化劑進行。表 7 ： PAR - 2 鈣通量細胞分析中抗 PAR - 2 抗體之效力

抗PAR-2抗體	可變輕鏈序列標識符	可變重鏈序列標識符	PAR-2鈣通量分析中之效力(IC ₅₀以nM為單位)
Ab1	SEQ ID NO: 49	SEQ ID NO: 50	50.5
Ab20	SEQ ID NO: 53	SEQ ID NO: 54	73.2
Ab39	SEQ ID NO: 55	SEQ ID NO: 56	29.0
Ab77	SEQ ID NO: 57	SEQ ID NO: 58	169.0
Ab84	SEQ ID NO: 59	SEQ ID NO: 60	信號不足以獲得資料
Ab87	SEQ ID NO: 63	SEQ ID NO: 64	信號不足以獲得資料
Ab225	SEQ ID NO: 77	SEQ ID NO: 78	信號不足以獲得資料
Ab309	SEQ ID NO: 117	SEQ ID NO: 116	6.7

使用PAR-2鈣通量分析鑑別三組廣泛的抗體：抗體Ab84、Ab87及Ab225不能夠抑制胰蛋白酶誘導之鈣通量；抗體Ab1、Ab20、Ab39及Ab77展現低效能抑制；及抗體309，其能夠以約6.7 nM之IC ₅₀值完全抑制鈣通量。 2.3 篩選抑制發炎細胞介素自 PAR - 2 活化之 A549 細胞釋放之抗體

藉由夾心酶聯免疫吸附分析(ELISA)分析PAR-2介導之IL-6及IL-8細胞介素自人類A549上皮樣細胞釋放的抑制。將附著A549細胞以2×10 ⁴個細胞/孔塗鋪於平底96孔盤中，以100 μl/孔塗鋪於哈姆氏-F12K營養培養基(補充有10%胎牛血清)中且在37℃/5% CO ₂下培育隔夜。在移除培養基且用200 μl/孔之1×磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌一次之後，藉由在37℃/5% CO ₂下與100 μl/孔之無血清培養基一起培育24小時來使細胞血清饑餓。24小時之後，將開始於666.7 nM及100 μM之SLIGKV的EC ₅₀濃度之抗體半對數連續稀釋液添加至具有200 μl/孔之最終體積的細胞且在37℃/5% CO ₂下培育24小時。在24小時培育之後，收集上清液且使用市售IL-6及IL-8 ELISA套組評估IL-6及IL-8細胞介素位準且使用SpectraMax吸收讀取器評估450 nm處之吸收度(減去570 nm波長)。在減去背景之後，自標準曲線內插PAR-2介導之IL-6及IL-8之表現量且使用4參數對數曲線擬合繪製，其中抗體濃度相對於IL-6及IL-8之濃度繪製。相比於Ab87，Ab309在抑制自A549細胞之IL-6及IL-8釋放方面更強效。實例 3: 強效抗 PAR - 2 胞外環選擇性抗體之人類化

強效抗PAR-2胞外環選擇性抗體309 (Ab309)之人類化係藉由將互補決定區(CDR)自非人類「供體」抗體可變區移植至人類「受體」可變區構架中進行。以下CDR殘基用於定義CDR：根據AbM命名法之重鏈CDR1 (如藉由Kabat編號方案所定義之殘基H26、H27、H28、H29、H30、H31、H32、H33、H34及H35)；根據Kabat但不包括最後5個胺基酸之重鏈CDR2 (如藉由Kabat編號方案所定義之殘基H50、H51、H52、H53、H54、H55、H56、H57、H58、H59及H60)；根據Kabat之重鏈CDR3 (如藉由Kabat編號方案所定義之殘基H95、H96、H97、H98、H99、H100、H100A、H100B、H100C、H101及H102)；及根據Kabat之輕鏈CDR (如藉由Kabat編號方案所定義之CDR1之殘基L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33及L34；CDR2之殘基L50、L51、L52、L53、L54、L55及L56；及CDR3之殘基L89、L90、L91、L92、L93、L94、L96及L97)。

將來自抗體309之重鏈可變區的CDR移植至如圖1A中所示之人類抗體可變區中。將來自抗體309之輕鏈可變區的CDR移植至如圖1B中所示之人類抗體可變區中。與人類生殖系序列具有高度一致性之抗體為有利的。

將人類化抗體可變區轉化成重組IgG4且表現。特定言之，各抗體之可變重鏈及輕鏈經反轉譯且經密碼子最佳化。編碼抗體可變區序列之多核苷酸藉由基因合成產生。使用標準限制酶選殖將所有重鏈可變區次選殖至編碼人類IgG4之哺乳動物表現載體中(在整個說明書中，術語「IgG4」係指包含S228P取代及末端離胺酸缺失(K447Δ) (根據Euro索引編號殘基)之人類IgG4) (SEQ ID NO: 34)。將可變輕鏈編碼序列次選殖至編碼人類κ恆定區(SEQ ID NO: 37)之哺乳動物表現載體中。

重鏈及輕鏈質體之共轉染在Expi293F細胞中使用製造商的協定(賽默飛世爾)進行。藉由離心收集細胞培養物上清液，且在含蛋白A樹脂之管柱上捕獲抗體。使用100 mM乙酸、100 mM精胺酸HCl、5 mM組胺酸，pH 3.5來進行抗體溶離，且使用鹼性緩衝液將所得溶離劑中和至pH 7-8。藉由凝膠過濾或透析使抗體去鹽至10 mM組胺酸HCl、100 mM精胺酸HCl (pH 6)或PBS pH 6中，且當需要時使用Amicon Ultra-15離心過濾器單元(默克密理博(Merck Millipore))濃縮。

表現人類PAR-1、人類PAR-2或由融合至PAR-1殘基102-425 (「Nt-PAR-2」)之PAR-2之N端殘基(殘基1至74)組成之嵌合體的細胞株係藉由將編碼各別蛋白質(人類PAR-2(例如SEQ ID NO: 28或SEQ ID NO: 28之胺基酸26-397)、人類PAR-1 (SEQ ID NO: 47)、Nt-PAR-2 (SEQ ID NO: 48)之哺乳動物表現載體在選擇穩定抗生素標記基因的情況下電穿孔至C6大鼠細胞株或3T3細胞株而產生。使用經轉染細胞，藉由流式細胞術使用人類PAR-2、PAR-1及Nt-PAR-2評估純化人類化抗體之選擇性。

評估此等抗體(Ab309(親本鼠類抗體)、Ab309-4e、Ab309-6e、Ab309-11e、Ab309-12e、Ab309-4i、Ab309-6i、Ab309-11i及Ab309-12i)之子組對β-抑制蛋白及/或鈣通量分析中之PAR-2信號傳導的抑制，如前述實例2.1及2.2中所描述。表8列出人類化抗PAR-2胞外環選擇性抗體(Ab309、Ab309-4e、Ab309-6e、Ab309-11e、Ab309-12e、Ab309-4i、Ab309-6i、Ab309-11i及Ab309-12i)之抑制效力(其中進行多個獨立分析，展示平均值)。表 8: PAR - 2 β - 抑制蛋白細胞分析及 PAR - 2 鈣通量細胞分析中人類化抗 PAR - 2 抗體之 IC ₅₀ 值

抗體	可變輕鏈序列標識符	可變重鏈序列標識符	PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析 IC ₅₀(nM)(利用1 µMM SLIGKV之分析)	PAR - 2 鈣通量細胞分析 IC ₅₀ ( nM )
Ab309 (親本非最佳化抗體)	SEQ ID NO: 117	SEQ ID NO: 116	4.4	8.6
309-4e	SEQ ID NO: 23	SEQ ID NO: 20	5.8	7.6
309-6e	SEQ ID NO: 23	SEQ ID NO: 118	5.6	12.7
309-11e	SEQ ID NO: 23	SEQ ID NO: 119	6.1	22.8
309-12e	SEQ ID NO: 23	SEQ ID NO: 120	2.3	8.3
309-4i	SEQ ID NO: 121	SEQ ID NO: 20	信號不足以獲得資料	未測試
309-6i	SEQ ID NO: 121	SEQ ID NO: 118	40.58	未測試
309-11i	SEQ ID NO: 121	SEQ ID NO: 119	信號不足以獲得資料	未測試
309-12i	SEQ ID NO: 121	SEQ ID NO: 120	信號不足以獲得資料	未測試

Ab309-4e、Ab309-6e、Ab309-11e及Ab309-12e在其阻斷此分析中之β-抑制蛋白信號傳導之能力方面類似且在活性方面類似於Ab309之活性。

在四種測試抗體中，Ab309-4e及309-12e證實以與親本非最佳化抗體Ab309之效力相當的效力抑制對胰蛋白酶活化之鈣通量或β-抑制蛋白活性之最強力抑制。實例 4 ： 人類化抗 PAR - 2 胞外環選擇性抗體之最佳化

選擇人類化抗PAR-2胞外環選擇性抗體309-4e用於進一步開發，且構築變異體組，其旨在使潛在免疫原性及製造傾向降至最低，並增強效力。

試圖使潛在免疫原性降至最低，該潛在免疫原性包括用基於人類生殖系序列之序列置換嚙齒動物序列，及經由電腦預測結合人類MHC II類分子之修飾序列。若干軟體程式可用於進行此分析，諸如EpiBase (龍沙)或EpiVax。

鑑別與諸如醣基化、天冬胺酸異構化、去醯胺化、氧化之非所需轉譯後變化相關之殘基或序列基元，且藉由在所選殘基處進行多種胺基酸取代來構築一系列變異體。試圖改良抗體效力，包括在各CDR殘基處進行取代，該等取代預測為與以下胺基酸中之每一者中之一者暴露之溶劑：Y、W、F、K、H、N、D、G或L。預測不為溶劑暴露之CDR殘基經Y或G取代。此外，合成靶向CDR之組合scFv庫(Twist Biosciences)，選殖入噬菌粒載體pADL™-22c(抗體設計實驗室)中，且在PAR-2上進行多輪噬菌體呈現選擇。PAR-2結合藉由ELISA評估且藉由biacore證實。

在選擇期間，重組PAR-2被動吸附於MaxiSorp培養盤上或經由聚組胺酸-標籤捕捉至戴諾磁珠M-280抗生蛋白鏈菌素(Dynabeads M-280 Streptavidin)(賽默飛世爾科技)或經Sera-Mag速度珠粒中性抗生物素蛋白塗佈之磁性粒子(GE醫療(GE Healthcare))上，該等磁性粒子已與參-NTA生物素(Biotechrabbit)及硫酸鎳一起預培育。選擇在PBS或含有月桂基麥芽糖新戊二醇(LMNG)及膽固醇基半丁二酸酯(CHS)之基於HEPES-NaCl之緩衝液中進行。使用100 mM三乙胺溶離所結合之噬菌體。隨後分離個別純系、定序，且在單株噬菌體ELISA中篩選結合重組PAR-2之能力(2 µg/ml)，被動吸附於MaxiSorp培養盤上或捕捉於已經與參NTA生物素及硫酸鎳一起預培育的Nunc固定化抗生蛋白鏈菌素96孔培養盤上。使用HRP綴合之抗M13抗體(GE醫療)偵測結合純系。在噬菌體ELISA中視為PAR-2特異性之純系在表面電漿子共振(SPR)研究中進一步評估結合重組PAR-2之能力，其目的在於鑑別解離速率常數比親本309-4e scFv之解離速率常數更慢的純系。對於此等純系，根據標準方法，使用異丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)誘導scFv之可溶性表現且使用含有冰冷30 mM 參-HCl、1 mM EDTA、20% (w/v)蔗糖，pH 8.0之完全迷你的EDTA-游離蛋白酶抑制劑混合物(羅氏(Roche))經由冷滲壓衝擊提取可溶含scFv之大腸桿菌周質部分。SPR中結合於重組PAR-2之可溶性scFv使用Biacore T200或S200儀器評估。簡言之，使用標準胺偶合方法將抗血球凝集素(HA)標籤抗體(純系3F10；羅氏)偶合至系列S感測器晶片CM5。隨後將可溶性scFv在周質提取物中在操作緩衝液(50 mM HEPES、250 mM NaCl、0.1% w/v LMNG、0.025% w/v CHAPS、0.005% CHS，pH 7.4)中以1:2稀釋，隨後注射至晶片上(且經由其C端HA標籤捕獲至抗HA標籤抗體上)，其後注射重組PAR-2(以0及2 µg/ml)。所得感測器圖譜藉由緩衝液減除及參考細胞減除進行雙重參考，且結合曲線與使用Biacore S200或T200評價軟體獲得動力學常數之1:1結合模型擬合。

在各種情況下，人類化抗體變異體如上述實例3中所述表現及純化。使用經轉染之細胞，藉由流式細胞術使用人類PAR-2、PAR-1及Nt-PAR-2評估純化抗體之選擇性，且評估如上文實例2.1中所描述之基於PAR-2 β-抑制蛋白之分析的效力。

表 9列出人類化抗PAR-2胞外環選擇性抗體之變異體，其展現以上最佳化參數中之至少一者之改良，且在β-抑制蛋白分析法中具有類似於或優於親本之效力。表 9： 在最佳化期間引入抗體 309 - 4e 中之取代及其在基於 β - 抑制蛋白之分析中之效力

抗體	輕鏈序列鑑別	相對於 309 - 4e 之輕鏈取代	重鏈序列鑑別	相對於 309 - 4e 之重鏈取代	基於 PAR - 2 β - 抑制蛋白之分析的效力 ( nM )
309-4e (親本非最佳化抗體)	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 20	無	2.1 ^#, 5.9 ^#(兩次操作之結果)
P24E5	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 122	N30S	無可用IC ₅₀，基於biacore選擇
P24E9	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 123	I35S	11.28 ^*
P24E22	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 124	N60A	2.495 ^*
P24E27	SEQ ID NO: 125	K24R	SEQ ID NO: 20	無	無可用IC ₅₀，基於親和力選擇
P24E29	SEQ ID NO: 126	I29V	SEQ ID NO: 20	無	無可用IC ₅₀，基於親和力選擇
P24E36	SEQ ID NO: 127	T51A	SEQ ID NO: 20	無	無可用IC ₅₀，基於biacore選擇
P24E39	SEQ ID NO: 128	L54R	SEQ ID NO: 20	無	無可用IC ₅₀，基於biacore選擇
P24E40	SEQ ID NO: 129	H55A	SEQ ID NO: 20	無	2.474 ^*
P24E41	SEQ ID NO: 130	N50D、T51A、N52S、S53N、L54R、H55A	SEQ ID NO: 20	無	26.93 ^*
P24E60	SEQ ID NO: 131	Y32W	SEQ ID NO: 20	無	2.03 ^*
P24E61	SEQ ID NO: 132	Y32F	SEQ ID NO: 20	無	2.56 ^*
P24E186	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 133	Y98W	3.25 ^*
P24E216	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 134	S31Y	1.95 ^*
P24E219	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 135	V34G	1.33 ^*
P24E232	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 136	N60G	1.99 ^*
P24E233	SEQ ID NO: 23	無	SEQ ID NO: 137	N60Y	1.77 ^*
P24E278	SEQ ID NO: 129	H55A	SEQ ID NO: 138	N30S、N60A	2.5 ^#
P24E279	SEQ ID NO: 149	K24R、H55A	SEQ ID NO: 138	N30S、N60A	2.8 ^#
P24E280	SEQ ID NO: 150	I29V、H55A	SEQ ID NO: 138	N30S、N60A	1.9 ^#
P24E281	SEQ ID NO: 151	T51A、H55A	SEQ ID NO: 138	N30S、N60A	2.6 ^#
P24E282	SEQ ID NO: 152	L54R、H55A	SEQ ID NO: 138	N30S、N60A	2.0 ^#
P24E283	SEQ ID NO: 129	H55A	SEQ ID NO: 139	G33A、N60A	3.6 ^#
P24E284	SEQ ID NO: 149	K24R、H55A	SEQ ID NO: 139	G33A、N60A	2.5 ^#
P24E285	SEQ ID NO: 150	I29V、H55A	SEQ ID NO: 139	G33A、N60A	2.3 ^#
P24E286	SEQ ID NO: 151	T51A、H55A	SEQ ID NO: 139	G33A、N60A	2.1 ^#
P24E287	SEQ ID NO: 152	L54R、H55A	SEQ ID NO: 139	G33A、N60A	2.2 ^#
P24E288	SEQ ID NO: 129	H55A	SEQ ID NO: 140	V34I、N60A	1.4 ^#
P24E289	SEQ ID NO: 149	K24R、H55A	SEQ ID NO: 140	V34I、N60A	2.6 ^#
P24E290	SEQ ID NO: 150	I29V、H55A	SEQ ID NO: 140	V34I、N60A	2.2 ^#
P24E291	SEQ ID NO: 151	T51A、H55A	SEQ ID NO: 140	V34I、N60A	3.1 ^#
P24E292	SEQ ID NO: 152	L54R、H55A	SEQ ID NO: 140	V34I、N60A	1.2 ^#
P24E293	SEQ ID NO: 129	H55A	SEQ ID NO: 141	G33A、V34I、I35S、N60A	2.0 ^#
P24E294	SEQ ID NO: 149	K24R、H55A	SEQ ID NO: 141	G33A、V34I、I35S、N60A	2.9 ^#
P24E295	SEQ ID NO: 150	I29V、H55A	SEQ ID NO: 141	G33A、V34I、I35S、N60A	1.6 ^#
P24E296	SEQ ID NO: 151	T51A、H55A	SEQ ID NO: 141	G33A、V34I、I35S、N60A	2.4 ^#
P24E297	SEQ ID NO: 152	L54R、H55A	SEQ ID NO: 141	G33A、V34I、I35S、N60A	3.0 ^#
P24E298	SEQ ID NO: 153	Y32W、H55A	SEQ ID NO: 142	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A	1.47 ^#
P24E300	SEQ ID NO: 153	Y32W、H55A	SEQ ID NO: 143	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98W	1.3 ^#
P24E301	SEQ ID NO: 153	Y32W、H55A	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	1.48 ^#
P24E743	SEQ ID NO: 154	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 142	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A	1.51 ^#
P24E794	SEQ ID NO: 155	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 142	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A	0.89 ^#
P24E883	SEQ ID NO: 156	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 142	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A	1.21 ^#
P24E889	SEQ ID NO: 157	K24R、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 142	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A	0.97 ^#
P24E914	SEQ ID NO: 157	K24R、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	0.94 ^#
P24E915	SEQ ID NO: 156	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	1.16 ^#
P24E916	SEQ ID NO: 155	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	1.1 ^#
P24E917	SEQ ID NO: 154	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	0.93 ^#
P24E918	SEQ ID NO: 157	K24R、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 145	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98F	1.18 ^#
P24E919	SEQ ID NO: 156	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 145	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98F	1.44 ^#
P24E920	SEQ ID NO: 155	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 145	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98F	1.32 ^#
P24E921	SEQ ID NO: 154	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 145	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98F	1.9 ^#
P24E922	SEQ ID NO: 157	K24R、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 143	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98W	1.01 ^#
P24E923	SEQ ID NO: 156	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 143	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98W	0.99 ^#
P24E924	SEQ ID NO: 155	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 143	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、Y98W	0.79 ^#
P24E930	SEQ ID NO: 158	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	1.7、 1.4 ^#(兩次操作之結果)
P24E931	SEQ ID NO: 154	I29V、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	2.0 ^#
P24E932	SEQ ID NO: 157	K24R、Y32W、T51A、N52Y、H55A、L89Q	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	1.4 ^#
P24E933	SEQ ID NO: 158	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 144	N30S、G33A、V34I、I35S、N60A、R96K	1.4 ^#
P24E934	SEQ ID NO: 25	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 147	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K、Y101aH	1.5 ^#
P24E935	SEQ ID NO: 160	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H、S93H	SEQ ID NO: 147	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K、Y101aH	1.5 ^#
P24E936	SEQ ID NO: 148	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G、S93H	SEQ ID NO: 147	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K、Y101aH	1.8 ^#
P24E951	SEQ ID NO: 158	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	2.55 ^#、 1.17 ^#(兩次操作之結果)
P24E953	SEQ ID NO: 159	K24R、I29V、Y32W、N50D、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	3.64 ^#、 1.84 ^#(兩次操作之結果)
P24E971	SEQ ID NO: 25	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	2.40 ^#
P24E972	SEQ ID NO: 160	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H、S93H	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	1.52 ^#
P24E973	SEQ ID NO: 148	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92G、S93H	SEQ ID NO: 146	N30S、G33A、V34I、I35S、T57V、N60A、R96K	2.35 ^#
P24E975	SEQ ID NO: 160	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H、S93H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	0.75 ^#
P24E976	SEQ ID NO: 25	K24R、I29V、Y32W、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	0.90 ^# ^、1.26 ^#(兩次操作之結果)
P24E977	SEQ ID NO: 161	K24R、I29V、Y32W、N50D、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	1.73 ^#
P24E978	SEQ ID NO: 162	K24R、I29V、Y32W、N50D、T51A、N52Y、L54R、H55A、L89Q、N92H、S93H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	0.94 ^#
P24E1099	SEQ ID NO: 26	K24R、I29V、Y32W、T51A、 L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	1.37 ^#
P24E1102	SEQ ID NO: 24	K24R、I29V、Y32W、T51A、S53T、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	1.40 ^#
P24E1103	SEQ ID NO: 27	K24R、I29V、Y32W、T51A、S53N、L54R、H55A、L89Q、N92H	SEQ ID NO: 21	N30S、G33A、V34I、I35S、G55Q、T57V、N60A、R96K	1.54 ^#

^*額外1 μM SLIGKV； ^#額外2 μM SLIGKV 修飾 Ab309 - 4e 及其變異體以減少潛在免疫原性抗原決定基

使用全長抗體P24E976進行MAPPS (MHC II類相關肽蛋白質體學)分析(ProImmune UK)以便鑑別抗體中存在之任何潛在免疫原性抗原決定基。使用12個供體組，自兩種具有DRB1*0101對偶基因之供體鑑別位於P24E976之CDR2中的肽序列IYNAYSRATGIPAR。進行進一步最佳化以移除此模體。

P24E976之輕鏈CDR2藉由用其他胺基酸取代模體NAYSRAT中之胺基酸中之每一者且隨後對此等變異體進行Epibase®分析而修飾。鑑定已預測與DRB1*0101之結合減少的變異體。應注意，藉由在此模體中之位置52處移除酪胺酸(Y)且隨後用天冬醯胺(N)置換該酪胺酸，不再預測肽結合於DRB1*0101。若干新抗體在N位於位置52處製得。因為此將已引入NS模體(天冬醯胺去醯胺之可能性)，所以亦產生具有NT或NN (比NS125更不易於去醯胺)之其他抗體。在輕鏈中之位置52及53處具有NS之抗體為P24E1099，NT為P24E1102，且NN為P24E1103。抗體P24E976未進行其他序列改變。重鏈與P24E976一致。

進一步評估四種抗PAR-2胞外環選擇性抗體(P24E976、P24E1099、P24E1102及P24E1103)預防誘導鈣通量之胰蛋白酶活化之PAR-2信號傳導之能力，如上述實例2.2中所描述。亦評估此等四種抗體抑制PAR-2介導之發炎細胞介素IL-6及IL-8釋放的效力，如上述實例2.3中所描述，結果列於表 10中。表 10 ： 在各種基於細胞之分析中最佳化抗 PAR - 2 抗體之效力值 ( IC ₅₀ ) 的概述表

抗體	可變輕鏈序列鑑別	可變重鏈序列鑑別	鈣通量 IC ₅₀(nM)	A549 細胞 IC ₅₀ 中之 IL - 6 釋放 ( nM )	A549 細胞 IC ₅₀ 中之 IL - 8 釋放 ( nM )
P24E976	SEQ ID NO: 25	SEQ ID NO: 21	15.94、15.3、7.102、5.9 (根據重複分析)	5.63	4.25
P24E1099	SEQ ID NO: 26	SEQ ID NO: 21	12.35	6.74	4.89
P24E1102	SEQ ID NO: 24	SEQ ID NO: 21	17.36	5.00	4.62
P24E1103	SEQ ID NO: 27	SEQ ID NO: 21	12.72	7.18	5.17

最佳化抗PAR-2抗體P24E976、P24E1099、P24E1102及P24E1103在所測試之基於細胞之分析中具有類似效力。實例 5 ： 最佳化抗 PAR - 2 抗體之物種交叉反應性

除了人類PAR-2經食蟹獼猴、大鼠或小鼠之PAR-2取代以外，使用針對結合於重組PAR-2之抗體的表面電漿子共振(SPR)分析測試所選抗體與各種PAR-2物種之結合。

如上述實例3中所描述轉染及收集抗體。將上清液中之抗體在操作緩衝液(50 mM HEPES、250 mM NaCl、0.1% w/v LMNG、0.025% w/v CHAPS、0.005% CHS，pH 7.4)中以1:50-250稀釋，且將經純化之抗體在操作緩衝液中稀釋至0.5 ug/mL。將一系列S蛋白A晶片對接至儀器(Biacore S20)中且在操作之前用操作緩衝液對該系統預致敏四次。將重組人類PAR-2在操作緩衝液中稀釋至0-5 μg/mL。使用50 mM NaOH使表面再生。在晶片表面上捕捉抗體至20至110個相對單位。以30 μl/min注射樣品(重組PAR-2) 1 min，隨後為180 s解離階段。藉由緩衝液減除及藉由參考細胞減除來雙重參考感測器圖譜。隨後使結合曲線與具有衍生自曲線擬合之動力學常數的1:1結合模型擬合。當注射僅一種濃度之抗原時，藉由解離速率(k _d)對抗體進行分級。當注射多種濃度之PAR-2時，藉由其平衡解離常數(K _D)對抗體進行分級。在所有測試抗體中，所有抗體均展示類似於人類及食蟹獼猴重組PAR-2之結合，邊界結合於大鼠PAR-2且不結合於小鼠PAR-2。

使用PAR-2製劑，藉由表面電漿子共振(SPR)測試P24E1102與人類、食蟹獼猴、大鼠及小鼠PAR-2之結合。表 11展示代表性抗體P24E1102以高親和力結合於人類及食蟹獼猴PAR-2，僅弱結合於大鼠PAR-2，且不結合小鼠PAR-2。表 11 ： P24E1102 對人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠 PAR - 2 之結合親和力

物種	K _D (M)
人類	433-946 pM
食蟹獼猴	4.45 nM
小鼠	不結合
大鼠	雙相結合不可模型化

P24E1102結合亦藉由流式細胞術評估，如上述實例1中所描述，使用短暫轉染至CHEM-1細胞中之PAR-2。除人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠以外，亦測試天竺鼠、家兔及狗PAR-2。P24E1102良好結合於人類及食蟹獼猴PAR-2，但最低限度地結合於所有其他測試物種。

轉染至CHEM-1細胞株中亦使得能夠進行配位體誘導之鈣通量阻斷之功能測試，如上述實例2.2中所描述。P24E1102阻斷配位體誘導經人類PAR-2短暫轉染之CHEM-1細胞，而非經大鼠、天竺鼠或家兔PAR-2轉染之細胞中之鈣通量。

此外，使用經人類或食蟹獼猴PAR-2穩定轉染且經工程改造以偵測鈣通量及β-抑制蛋白信號傳導兩者之Nomad®報導子細胞株進行人類食蟹獼猴結合及功能之測試，如上述實例2.1及2.2中所描述。P24E1102類似於人類及食蟹獼猴PAR-2細胞株結合。TEV-56192 P24E1102阻斷人類及食蟹獼猴PAR-2介導之鈣通量兩者。P24E1102阻斷人類及食蟹獼猴兩者PAR-2活化之β-抑制蛋白信號傳導。

表 12展示P24E1102對食蟹獼猴PAR-2之功能性抑制在類似於與人類PAR-2之效力範圍內。表 12 ： P24E1102 在人類及食蟹獼猴 PAR - 2 之各別 SLIGKV EC ₈₀ 處阻斷鈣通量及 β - 抑制蛋白信號傳導的 IC ₅₀ 值的概述

		IC ₅₀(nM) P24E1102*	SLIGKV EC80 (μM)*
PAR-2	分析	平均值	範圍	平均值	範圍
人類	鈣通量	2.07	1.27 - 2.86	3.19	2.58 - 3.78
食蟹獼猴	鈣通量	3.98	2.50 - 5.87	38.97	35.33 - 43.47
人類	β-抑制蛋白	5.38	3.62 - 6.28	18.29	16.01 - 19.32
食蟹獼猴	β-抑制蛋白	15.2	10.53 - 18.09	107.01	75.56 - 144.8

*2個獨立實驗中5個技術複本之資料概述。 P24E1102亦展示在上述背景下不結合於重組人類PAR-1、PAR-3或PAR-4。實例 6 ： 人類化及最佳化抗 PAR - 2 胞外環選擇性抗體之內化

選擇代表性抗體P24E1102且評估標靶介導之內化。將A549細胞在100 μL基礎培養基(10% FBS、100單位/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、Hams F-12K培養基)中以1×10 ⁴個細胞/孔塗鋪於96孔黑色透明底板中。將細胞在37℃/5% CO ₂下培育且使其黏附。根據製造商說明書，將測試抗體與pH敏感IncuCyte人類FabFluor紅色抗體標記試劑(埃森生物科學(Essen Biosciences))以3:1莫耳濃度過量綴合15分鐘。緊接著將標記之抗體添加至細胞且使用IncuCyte S3每20分鐘放大10×成像，記錄相差及紅色螢光。使用Incucyte S3控制器計算總整合之紅色螢光(與螢光面積整合之螢光強度)且相對於時間(分鐘)繪圖。P24E1102證實與同型對照抗體相比，對A549人類上皮細胞無靶向介導之內化。實例 7 ：用以測定 P24E1102 抗體之結合及功能的基於原代細胞之分析

藉由代表性抗體P24E1102測試一系列人類氣道細胞類型作為PAR-2結合及PAR-2功能之抑制的更多生理相關標靶。

藉由流式細胞術測試P24E1102與A549人類肺上皮細胞株上之PAR-2之結合，如上述實例1中所描述，且發現其在1-133 nM之濃度範圍內以劑量依賴性方式結合。

測試原代人類肺纖維母細胞上P24E1102與PAR-2之結合。將細胞固定且染色，且藉由螢光孔掃描測定平均螢光。P24E1102在1-133 nM範圍內以劑量依賴性方式結合於原代人類肺纖維母細胞。

用PAR-2配位體刺激之A549肺上皮細胞株回應鈣通量及促炎性細胞介素IL-6及IL-8之產生。如上述實例2.2及2.3中所描述測試P24E1102在抑制PAR-2介導之鈣通量及促炎性細胞介素釋放中之效力。P24E1102以劑量依賴性方式阻斷PAR-2活化配位體誘導之鈣通量(IC ₅₀=13.2 nM)及IL-6 (IC ₅₀=5.0)及IL-8產生(4.6 nM)。

P24E1102以劑量依賴性方式在杯細胞樣肺上皮Calu-3細胞株中阻斷PAR-2活化配位體誘導之氣喘/COPD相關黏蛋白MUC5AC產生。

P24E1102阻斷原代人類支氣管平滑肌細胞及原代人類肺纖維母細胞之PAR-2活化配位體誘導之鈣通量。

原代人類支氣管平滑肌細胞在膠原蛋白基質中生長以形成回應於PAR-2配位體刺激而收縮之替代肌肉盤。在200 μM下之PAR-2配位體SLIGKV引起大致17%的盤收縮，其由濃度為10 μg/ml之P24E1102完全消融。

PAR-2信號傳導已報告為與嗜中性白血球遷移及活化有關(Howells, G. L.等人., J Cell Sci., 110(Pt 7):881-7 (1997)；Nadeem, A.等人., Chemico - Biological Interactions, 304:52-60 (2019)；Lourbakos, A.等人., FEBS Lett, 435:45-48 (1998))。在使用得自健康供體之新鮮全血的實驗中，P24E1102對由N-甲醯甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸(fMLF)或由補體組分5a (C5a)誘導之反應性氧物質(ROS)之嗜中性白血球產生無影響。在此等實驗中，細胞用P24E1102或等效同型對照(≤338.4 nM)預處理，接著用fMLF (10 nM)或C5a (10 nM)刺激ROS。經由流式細胞術使用二氫若丹明123偵測嗜中性白血球中之ROS產生；一種自由可擴散、不帶電非螢光染料，其在ROS及表面標記存在下經氧化成螢光R123以鑑別人類嗜中性白血球(CD45+CD16+CD14-)。P24E1102亦對 大腸桿菌( E . coli)或 金黃色葡萄球菌( S . aureus)之嗜中性白血球吞噬作用無影響。為了確定P24E1102對吞噬作用之影響，用P24E1102或等效同型對照(≤338.4 nM)預處理來自健康供體之新鮮人類全血，且用pHrodo™綠色 大腸桿菌及 金黃色葡萄球菌BioParticles®綴合物處理細胞以用於吞噬作用。此等pHrodo™綠色綴合物在細胞外部在中性pH值下為非螢光的，但在酸性pH下，係發出綠色(激發/發射509/533)螢光的，亦即在吞噬體中，使用流式細胞術，用嗜中性白血球所關注群體(使用表面標記CD45 ⁺CD16 ⁺CD14 ^-門控)來量測此螢光。實例 8 ： 人類化及最佳化抗 PAR - 2 胞外環選擇性抗體與比較抗體之比較

人類化及最佳化抗體P24E1102拮抗SLIGKV誘導之PAR-2 β-抑制蛋白活性之抑制效力相比於鼠類抗人類PAR-2抗體MAB3949 (R&D系統，如Cheng等人., Nature, 545 112-115 (2017)中所描述)，如上述實例2.1中所描述。亦比較此等抗體拮抗色胺酸誘導之PAR-鈣通量之效力，如上述實例2.2中所描述。

P24E1102相對於MAB3949之效力列於表 13中(其中進行多個獨立分析，展示一系列值)。表 13 ：在各種基於細胞之分析中之效力值 ( IC ₅₀ )

抗體	可變重鏈序列鑑別	可變輕鏈序列鑑別	β - 抑制蛋白分析法 IC ₅₀ ( nM ) ( 利用 2 µ M SLIGKV 之分析法 )	鈣通量 IC ₅₀(nM)
P24E1102	SEQ ID NO: 21	SEQ ID NO: 24	0.829 - 1.70	12.49 - 15.25
MAB3949	不適用	不適用	4.78 - 15.9	52.26 - 96.08

P24E1102在抑制PAR-2介導之β-抑制蛋白移動及PAR-2介導之鈣通量方面展示相對於MAB3949實質上更強效的活性。在如圖2中所示之鈣通量分析中，P24E1102在與MAB3949相比之更高濃度下亦展現更完全抑制。實例 9 ：食蟹獼猴中嗜中性白血球肺炎

動物中之標準氣喘模型模擬T2高內型，其特徵在於肺嗜酸性球增多症及細胞介素(諸如IL-4、IL-5及IL-13)之局部產生。存在用於T2高氣喘之多種療法。特徵在於肺嗜中性白血球增多症及細胞介素(諸如IL-1、IL-6及TNF)局部產生之非T2高氣喘可占氣喘病例之至多50%且表示顯著未滿足之醫療需求。此模型使用已知氣喘抗原且展現非T2高氣喘之特徵。

食蟹獼猴每日暴露於氣溶膠化之家塵蟎萃取物(HDM)，持續5個連續日。最終HDM暴露後的當天，進行支氣管肺泡灌洗且評估支氣管肺泡灌洗液(BALF)之細胞數目及細胞介素含量(圖3A)。第一次HDM暴露之前的當天，藉由皮下注射給予猴(n=5/組)抗PAR-2抗體10 mg/kg或安慰劑。

暴露於HDM導致BALF嗜中性白血球顯著增加(圖3B)、IL-1β (圖3C)、IL-6 (圖3D)及TNF增加趨勢(圖3E)。

用抗PAR-2治療顯著抑制嗜中性白血球(圖3B)、IL-1β (圖3C)、IL-6 (圖3D)及TNF (圖3E)之誘導。實例 10 . P24E1102 顯著減少非人類靈長類動物中對蛔蟲之過敏反應

食蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis))對腸蠕蟲寄生蟲豬蛔蟲敏感。此為在氣道中研究過敏原誘導之即刻氣喘反應之已建立模型(Weiszer, I.,等人(1968). Ascaris hypersensitivity in the rhesus monkey. I. A model for the study of immediate type hypersensitivity in the primate J . Allergy. 41:14-22；Camateros,等人. (2018) Toll-Like receptor 7/8 ligand, S28463, suppresses Ascaris suum-induced allergic asthma in nonhuman primates. Am J Respir Cell Mol Biol. 58(1): 55-65)。猴之蛔蟲暴露引起較強Th2偏置T細胞記憶反應及增加之IgE位準。隨後用蛔蟲提取物對致敏猴子進行氣道攻擊導致即刻及晚期氣喘反應，繼而引起氣道嗜酸性球增多症及高反應性。

在第0天及第14天用1 mg礬佐劑皮下給予1 mg之豬蛔蟲( A.Suum)抗原使食蟹獼猴致敏，接著在3週之療程內每週一次吸入蛔蟲攻擊(在第28天5分鐘之5 mg/ml；在第35天及第42天30秒之5 mg/ml)。基於敏感化結果，將猴劃分成4個組且投與媒劑、氟替卡松或5 mg及10 mg之抗PAR2抗體P24E1102 4-7天，隨後蛔蟲攻擊。在約第90天，投與蛔蟲且藉由位於氣管內導管前方之氣流速度描記器(3500系列[0-35 L/min]；Hans Rudolph)及差壓傳感器(Validyne)量測肺抗性。如表 14中所示，5 mg P24E1102顯著(p＜0.05)減少由蛔蟲所引起之肺抗性，達成與廣泛範圍類固醇(氟替卡松)所達成之程度相當的程度。然而，10 mg劑量未顯著降低肺抗性。資料之分佈展示於圖 4中。檢查個別動物，10 mg劑量組中缺乏反應可完全由2個無反應動物解釋。正在進行其他實驗。若不包括10 mg/kg，則結果在Tukey's poc-hoc分析後亦為顯著的。表 14 . 過敏原暴露之後的肺抗性變化 %

處理	變化%
媒劑	250.6
5 mg P24E1102	142.2 *
10 mg P24E1102	182.1
400 μg氟替卡松(BID，吸入)	113 **

針對各猴中之前過敏原前抗性歸一化的數目。與媒劑相比，P為具有LSD事後分析之單因子變異數分析。*p＜0.05，** p＜0.01。

此等結果進一步證實，結合於PAR2受體位點、阻斷配位體活化之抗體可在氣喘模型中治療急性高反應性，且預測在人類氣喘患者中有效。實例 11 . hPAR2 基因 嵌入大鼠中皮膚病模型中之 P24E1102 背景

PAR2及皮膚蛋白酶與異位性皮炎之發病機制相關(Lee, S. E.,等人., Yonsei Med J, 51:808-822 (2010)且PAR-2基因敲除小鼠展示過敏性皮炎模型中之水腫減少(Kawagoe, J.等人., Jpn J Pharmacol, 88:77-84 (2002)。PAR2與慢性發癢有關(Akiyama, T.,等人., Handb Exp Pharmacol, 226:219-235 (2015)及皮膚發癢及發炎Choi及Nardo, Semin Immunopathol (2018) 40(3):249-259)。已報導結合於PAR2之N端域且阻斷PAR2之蛋白酶介導之活化的抗體在鼠類搔癢症模型(WO2011031695A1)中阻斷抓撓。構築 hPAR2 基因嵌入大鼠。

根據Li等人(2013)中所描述之方法構築基因嵌入大鼠。使用CRISPR-Cas系統在大鼠中同時產生及生殖系傳播多個基因突變。 Nat Biotechnol. 31(8):684-6。簡言之，構築用於側接大鼠F2rl1基因編碼區之區域及含有具有適當的5'及3'同源臂的人類F2Rl1基因之編碼區之質體的小嚮導RNA/CRISP/Cas9複合物，且共注射至單細胞階段胚中，接著將其轉移至假孕雌性大鼠。Cas9介導之切除及同源重組之組合產生表現人類PAR2之創始動物。使所選建立者與野生型大鼠回交且使所得異型結合後代異種交配以產生針對人類PAR2而言為同型結合的動物。㗁 唑酮誘導之急性皮炎

多次上表皮投與㗁唑酮(一種強力半抗原)誘導與原代人類異位性皮炎之特徵類似的慢性Th2過敏反應。臨床上，此模型之特徵在於增厚之耳/水腫、出血、表皮脫落及苔癬化。PAR2已牽涉異位性皮炎之急性及慢性模型。吾人首先進行急性模型，因為此類型之模型已報導在PAR2-基因敲除小鼠中減少之水腫。

在第7天，在敏感階段(Owen, 2013)之第0天，在(n=8)人類PAR2基因嵌入大鼠之腹部之剃毛區上經上表皮投與㗁唑酮，向大鼠單次投與30 mg/kg P24E1102 IV、30 mg/kg MOPC IV。在第7天至第9天每日經口投與地塞米松0.1 mg/kg。在第7天給藥後一小時，藉由在右耳上單次局部投與1.6%㗁唑酮來刺激大鼠。以與㗁唑酮媒劑(丙酮/橄欖油)相同之方式處理左耳。藉由評估耳內測徑規量測及耳核心重量來測定處理結果。功效評估係基於右耳-左耳測徑規差異及曲線下面積(AUC)計算

如圖 5中所示，P24E1102及MOPC逆轉大鼠中之㗁唑酮誘導之急性皮炎。因為P24E1102已在其他疾病模型中展示功效，且先前皮炎模型表明PAR2與皮炎之間的連接，急性皮炎模型中缺乏反應可反映此急性皮炎模型之由Th1反應驅動之特定特徵。多次上表皮投與㗁唑酮將模型自Th1主導型轉變為慢性Th2發炎模型。抗體將在慢性模型中再次測試，且亦將評估功效之其他標誌，諸如抓撓活動。 咪喹莫特誘導之牛皮癬

咪喹莫德(IMQ)藉由活化toll樣受體7 TLR7及8來刺激先天性免疫系統。IMQ在嚙齒動物背部之每天局部施用誘導類似於斑塊型牛皮癬之發炎鱗片狀皮膚病變。此等病變展示表皮增殖增加、分化異常、嗜中性白血球在微米中之表皮積聚、新血管生成及由CD4(+) T細胞、CD11c(+)樹突狀細胞及漿細胞樣樹突狀細胞組成之浸潤。角質細胞及T細胞可視為對此模型之驅動促成因素且其存在於皮膚之表皮層中。PAR2表現於皮膚之表皮層中，且可活化PAR2之多種蛋白酶源自皮膚中之內源性來源，包括角質細胞及免疫細胞。

雖然IMQ模型視為牛皮癬模型，考但慮到此皮膚病況之複雜性，其亦視為異位性皮炎之模型。此外，由於由IMQ引起之發癢，該模型亦適用於調查治療對抓撓及神經發炎反應之影響。

將5% Aldara乳膏(IMQ) (含37.5 mg/cm ²之凡士林)施用於9個連續大鼠之剃毛後皮膚(亦即第1天至第9天) (N=5)。向對照大鼠投與媒劑(凡士林) (N=5)持續9個連續日。在第1、3、5天將IMQ處理之大鼠靜脈內注射30 mg/kg P24E1102或30 mg/kg MOPC21同型對照，僅在凡士林或IMQ施用之前。在第10天評估大鼠之背部皮膚發炎之嚴重程度及刮擦行為。 ( 圖 6A-6B)。

牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)為量測牛皮癬病變皮膚外觀(紅斑、脫屑及增厚)之嚴重程度的總定量總和評分。用IMQ處理之大鼠中之PASI明顯高於用媒劑處理之大鼠( 圖 6A)，且在雄性大鼠及雌性大鼠兩者中類似。P24E1102顯著降低PASI評分(未配對學生t檢驗，p＜0.05)。同時，MOPC亦顯著地減少PASI。此同型作用可能歸因於一些非特異性非抗原依賴性mAb結合，因為MOPC在嚙齒動物中不具有標靶抗原特異性。為了區分因PAR2與可能由Fc部分引起之結合所致的作用，將在模型中測試P24E1102之F(ab)2衍生物。

抓撓為牛皮癬中之常見行為，且抓撓可藉由「抓撓回合」來量測，該「抓撓回合」定義為後爪朝及接觸IMQ/凡士林處理之區域之一或多種快速移動。抓撓程度定量為120分鐘觀測時段內總抓撓回合次數，接著手動評分錄影時段。此處，IMQ增加在媒劑上方之抓撓回合( 圖 6B)。MOPC不顯著減少抓撓，但P24E1102顯著(未配對學生t檢驗，p＜0.05)減少抓撓不僅低於用IMQ處理之大鼠之位準，亦低於用媒劑處理之彼等大鼠之位準。

此等資料表明該P24E1102減輕抓撓行為，其為發癢之代表。諸如異位性皮炎及牛皮癬之許多病況引起慢性發癢，且為仍未解決之主要臨床問題。P24E1102似乎具有針對局部發炎及發癢處理敏化兩者之止癢特性。實例 12 ： P24E1102 調節疼痛反應 PAR2 刺激陽性調節野生型大鼠神經元中之辣椒鹼受體 TRPV1

瞬時受體電位陽離子通道子族V成員1 (TRPV1) (亦稱為辣椒鹼受體及香草素受體1)可藉由多種刺激(包括辣椒鹼)活化。

為理解PAR2與疼痛受體之間的潛在相互作用，背根節(DRG)自野生型大鼠之脊髓柱分離。將分離之DRG神經元塗鋪於塗佈有聚離胺酸+層黏連蛋白之蓋玻片上且保持在補充有100 ng/ml NGF之F12介質中。塗鋪之後24-48小時，使用鈣敏感染料Fura-2在具有或不具有PAR2活化之情況下回應於TRPV1敏化來偵測鈣通量。簡言之，將DRG神經元與辣椒鹼(特定TRPV1促效劑)一起培育1分鐘且量測鈣通量。在17分鐘清除期之後，將DRG's暴露於有或沒有預先藉由LIGRLO 5 μM活化PAR2 2 min之第二辣椒鹼應用持續1 min。

添加50 nm辣椒鹼1分鐘誘導短暫鈣信號，如藉由在340 nm及380 nm下之信號比偵測。在17分鐘清除期之後，觸發第二辣椒鹼(50 nm，1分鐘)誘導之鈣信號。對於各個別神經元，第二鈣信號相較於第一信號減少、穩定或增加。如圖 7A中所示，添加LIGRLO導致對第2辣椒鹼投與之反應增加之神經元數量增加約2倍。此增加在一定範圍(20%至300%)敏化臨限值內係穩定的

圖 7B及圖 7C展示對回應於DRG神經元中之第2辣椒鹼刺激的信號分佈。在無LIGRLO之情況下，大部分DRG相對於信號1展示穩定或減小之信號2。當將5 μM之PAR2促效劑LIGRLO添加至DRG時，展示敏化增加之神經元數目自19.5%增加至38.5%，其中較少LIGRLO刺激之神經元展現減少或穩定信號位準(未配對t檢驗，p＜0.05)。

此等資料表明PAR2活化導致TRPV1通道敏化。 P24E1102 抑制自大鼠中之 huPAR2 基因嵌入分離之 DRG 中的 LIGRLO 誘導之 TRPV1 敏化。

使大鼠中由huPAR2基因嵌入培養之纖維母細胞暴露於LIGRLO且在Fura-2存在下測試鈣通量。P24E1102以劑量依賴性方式(資料未示出)抑制鈣通量。

DRG自大鼠中之hPAR2基因嵌入分離、培養且在野生型大鼠中藉由如上文所描述之PAR2活化進行TRPV1敏化方案。在LIGRLO培育之前兩小時藉由P24E1102 (500 nM)預處理DRG神經元，使對第2辣椒鹼應用展現增加反應之神經元數目自在無P24E110存在下的22.05%減少至11.2% ( 圖 8A)。個別反應之幅度未顯著降低(資料未示出)。

檢查反應之分佈，與無P24E1102 ( 圖 8B，未配對t檢驗，p＜0.05)之神經元相比，更多P24E1102處理之神經元展現對第2辣椒鹼刺激之減少或穩定反應( 圖 8C)。

此等資料表明結合於PAR2受體位點、阻斷配位體結合及減輕PAR2配位體在疼痛反應中之效應的抗體。因此結合於PAR2受體位點之抗體在疼痛及相關病況之治療中具有效用。實例 13 ：癌症之 PAR2 抗體抑制 抗體及 PAR2 刺激對癌細胞生長之效應

為評估PAR2與癌症進展之間的潛在串擾，以下癌細胞株：MCF-7 (乳癌) ( 圖 9A)、MDA-231(轉移性乳癌) ( 圖 9B)、Hep-G2(肝癌) ( 圖 9C)及A549 (肺癌) ( 圖 9D)在96養盤中以2000個細胞/孔培養。塗鋪之後二十四小時，在具有或不具有2小時P24E1102 (0-2000 nM)預處理的情況下，將細胞用PAR2活化肽SLIGKV (27 μM)處理。在3-9天之後，細胞用赫斯特(Hoechst) 33342 (細胞核)及鈣黃綠素(細胞質)活染色。隨後使用高含量顯微鏡分析增殖及形態參數。

資料( 圖 9A - 9D)展示當相比於未處理之細胞時，經P24E1102處理之細胞展現輕度降低(約20%-40%)之存活率。此對於經SLIGKV處理之細胞及在無PAR2刺激下的細胞均成立。在MCF-7乳癌細胞中觀測到最高作用( 圖 9A) PAR2 抗體抑制癌轉移

在SLIGKV (270 μM)處理之後，Hep-G2細胞展現與轉移潛能一致之形態變化。與未經處理之細胞( 圖 10A)相比，簡言之，在PAR2活化(藉由SLIGKV)之後，Hep-G2細胞呈現較高數目個細胞突起(類似於片狀偽足(lamellipodia)及絲狀偽足(filopodia)) ( 圖 10B)。此外，如SLIGKV處理後藉由分散細胞之數目顯而易見，PAR2活化促進細胞脫離及自細胞簇遷移( 圖 10B)。PAR2從屬效應係藉由P24E1102以劑量依賴性方式阻斷。( 圖 10C 、 D)。在2000 nM下達成完全抑制。( 圖 10D)。

在SLIGKV存在下P24E1102之劑量依賴性抑制針對處理之細胞%( 圖 10E)、單位細胞之生長平均值( 圖 10F)、如藉由分散細胞之數目所示之細胞遷移( 圖 10G)及細胞簇之總面積( 圖 10H)來定量。

PAR2已與癌轉移有關，包括近期研究，其展示PAR2表現與肝切除術之後肝細胞癌的較不良患者成效有關(Tsai等人. The role of protease-activated receptor 2 in hepatocellular carcinoma after hepatectomy. MedicinaJune 2021: 57(6):574)。前述實驗首先表明PAR2刺激似乎直接刺激轉移行為，且此類轉移行為可藉由抑制PAR2，包括藉由抑制配位體結合於PAR2而阻斷。PAR2抑制抑制癌轉移之能力表明PAR-2拮抗劑(包括P24E1102)可適用於治療癌症。實例 14 ： PAR2 抗體抑制 PAR2 相關基因表現誘導

使用Clariom GOScreen高通量轉錄組分析評價PAR2相關基因表現圖譜。簡言之，原代人類肺動脈平滑肌細胞(HPASMC)、原代人類皮膚纖維母細胞及A549人類肺癌細胞株用單獨或在P24E1102 (500 nM)存在下用SLIGKV (400 μM)處理，該P24E1102在SLIGKV之前投與兩小時。裂解細胞且提取mRNA以使用Afymetrix RNAchip技術揭示基因表現譜。與對照條件(無SLIGKV或抗體)相比，729、875、426基因分別在HPASMC、皮膚纖維母細胞及A549細胞中受SLIGKV影響(至少+/-2倍變化)。濃度為500 nM之P24E1102顯著減少此等SLIGKV驅動變化，如表 15中所示。表 15 . 在 PAR2 促效劑存在下之差異基因表現藉由 PAR2 抗體逆轉

細胞	上文對照差異調節之基因數目(至少+/-2倍變化)
SLIGKV	SLIGKV+P24E1102
A549肺癌	426	153
人類原代氣道平滑肌細胞	729	75
人類原代纖維母細胞	875	140

進一步分析來自表15之差異表現(亦即SLIGKV相對於SLIGKV+P24E1102)資料之相關疾病路徑。使用轉錄組分析套(TAC)及DAVID基因本體(GO)軟體分析Clariom GO篩選資料。此使得能夠進行探索性分組分析及鑑別簇或分組之間的基因表現差異。使用KEGG、GAD及Wiki路徑資料庫進行分析。 HPASMC 中之不同表現基因

路徑增濃分析尤其鑑別IL-18信號傳導路徑(44基因，26向上，18向下，p=0.008506)。大量證據表明IL-18在各種感染性、代謝或發炎疾病(諸如流感病毒感染、動脈粥樣化、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病或克羅恩氏病(Crohn's disease))中發揮作用。(Kaplanski. Immunol Rev2018 Jan；281(1):138-153)。亦調節NRF2路徑(41個基因，25個向上，16個向下，p=0.052)，其調節抗氧化劑蛋白質之表現，該抗氧化劑蛋白質保護免受由損傷及發炎觸發之氧化損傷。

使用遺傳相關資料庫(DAVID平台)對HPASMC中差異性表現之基因進行疾病標註，其中鑑別26個與氣喘相關之基因、14個與關節炎/類風濕性關節炎相關之基因。 人類皮膚纖維母細胞中之差異性表現之基因

使用遺傳相關資料庫(DAVID平台)對人類皮膚纖維母細胞中差異性表現之基因進行疾病標註，其中鑑別16個與氣喘及病毒|氣道合胞病毒感染相關之基因。 人類皮膚纖維母細胞中之差異性表現之基因

A549細胞中差異性表現之基因之路徑富集分析展示於圖 11中。SLIGKV介導之PAR2促效作用尤其在與能量代謝、免疫性、信號傳導路徑、癌症及血管調節相關之路徑中觀測到。對於各路徑中之大部分或全部基因，濃度為500 nM之P24E1102顯著降低此等變化SLIGKV驅動之變化。 A549 細胞中之差異性表現之基因

使用DAVID在A549中差異性表現之基因之疾病標註包括肺病、腎病、代謝病、心血管病及若干癌症。存在四種肺病：囊腫性纖維化(8個基因)、一般而言肺病(8個基因)、氣喘(20)及COPD(20)。此等基因中之每一者之差異調節完全由P24E1102逆轉。結果突出顯示P24E1102治療此等疾病之潛力， * * *

本發明之範疇不受本文所述之特定態樣限制。實際上，根據前述描述及附圖，除所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將會變得顯而易見。此類修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。

本文中所引用之所有參考文獻(例如，公開案或專利或專利申請案)均以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中，其併入程度如同各個別參考文獻(例如，公開案或專利或專利申請案)具體地且個別地指示為出於所有目的而以全文引用之方式併入一般。

圖 1A展示Ab309之人類化變異體之可變重鏈序列與由方框概述之CDR的比對。圖 1B展示Ab309之人類化變異體之可變輕鏈序列與如本文由方框所概述之CDR的比對。圖 2展示P24E1102與鼠類抗人類PAR-2抗體MAb3949相比拮抗SLIGKV誘導之PAR-2鈣通量的相對效力。(參見實例8。) 圖 3A展示用P24E1102 (10 mg/kg)或安慰劑處理且用氣溶膠化HDM提取物刺激5個連續日之食蟹獼猴的家塵蟎(HDM)誘導之嗜中性白血球肺炎之研究設計。圖 3B展示在用P24E1102 (10 mg/kg)或安慰劑處理且用氣溶膠化HDM提取物刺激5個連續日之食蟹獼猴中用HDM攻擊之後，支氣管肺泡灌洗液(BALF)嗜中性白血球計數(p＜0.05，雙因子變異數分析測試)。(參見實例9。) 圖 3C - 3E展示用P24E1102 (10 mg/kg)或安慰劑處理且用氣溶膠化HDM提取物刺激5個連續日之食蟹獼猴中支氣管肺泡灌洗液(BALF)的所選細胞介素含量。展示在HDM誘導之BALF中之以下細胞介素(pg/ml)位準：IL-1β (圖3C；p＜0.01，雙因子變異數分析測試)、IL-6 (圖3D；p＜0.05，雙因子 變異數分析測試)及TNF (圖3E)。圖 4展示在用媒劑、P24E1102 (5 mg或10 mg)或氟替卡松(Floc)處理之後用蛔蟲( Ascaris)過敏原刺激之食蟹獼猴之肺抗性變化%。圖 5展示皮炎急性模型中之hPAR2基因嵌入大鼠中之耳內測徑規尺寸的差異。用媒劑(對照)刺激大鼠；用㗁唑酮局部刺激；或在投與P24E1102、MOPC同型對照或地塞米松之後用㗁唑酮刺激。抗體處理未顯著減少此模型中之發炎。圖 6A - 6B展示hPAR2基因嵌入大鼠對咪喹莫特(imiquimod，IMQ) (牛皮癬及皮炎之模型)之反應。在用P24E1102或MOPC同型對照預處理之後，雌性及雄性大鼠用媒劑、咪喹莫特(imiquimod)或咪喹莫特(imiquod)治療。圖 6A展示可見皮膚病變之PASI評分。P24E1102或MOPC展示PASI評分之顯著降低。圖 6B展示抓撓回合。僅P24E1102顯著減少抓撓，且達到低於背景之位準。圖 7A - 7C展示在用PAR2促效劑LIGRLO或對照處理之後DRG神經元自野生型大鼠至辣椒鹼之反應。LIGRLO增加(~2倍)神經元%，從而增加其對第二辣椒鹼處理之反應，與臨限值敏感集(120%-300%)無關( 圖 7A)。回應於第二次用辣椒鹼處理之信號分佈( 圖 7B)藉由LIGRLO增加( 圖 7C)。圖 8A - 8C展示在用PAR2促效劑LIGRLO處理之後DRG神經元自hPAR2基因嵌入大鼠至辣椒鹼之反應。在LIGRLO處理之前，用媒劑(「對照」)，500 nM P24E1102處理DRG。P24E1102顯著(p＜0.05)減少由辣椒鹼敏化之神經元數目( 圖 8A)。回應於用LIGRLO處理之第二信號之分佈( 圖 8B)係藉由P24E1102減少( 圖 8C)。圖 9A - 9D展示對用SLIGKV處理或無刺激及以濃度增加之P24E1102處理之癌細胞MCF ( 圖 9A)、MDA-MB-231 ( 圖 9B)、HepG2 ( 圖 9C)或A549 ( 圖 9D)之存活率的影響。圖 10A - 10H展示SLIGKV誘導與癌轉移一致之細胞形態及行為變化，且此由P24E1102逆轉。圖 10A - 10D為未經處理( 圖 10A)之細胞、用SLIGKV處理( 圖 10B)、具有500 nM P24E1102之SLIGKV ( 圖 10C)，或具有2000 nM P24E1102之SLIGKV ( 圖 10D)之影像。在SLIGKV存在下P24E1102之劑量依賴性抑制針對處理之細胞%( 圖 10E)、每個細胞之外生平均數( 圖 10F)、如藉由分散細胞之數目所示之細胞遷移( 圖 10G)及細胞簇之總面積( 圖 10H)來定量。


          <![CDATA[<110>  美商希佛隆公司(CEPHALON, INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  抗PAR-2抗體及其使用方法]]>
          <![CDATA[<130>  2873.302PC01]]>
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gly Phe Ser Leu Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH CDR2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Gly或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Val或Thr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Asn、Ala、Gly或Tyr]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Val Ile Trp Gly Asn Xaa Asn Xaa Tyr Tyr Xaa 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH CDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_Feature]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Arg或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_Feature]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Tyr、Trp或Phe]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_Feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Tyr或His]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Trp Xaa Gly Xaa Lys Asp Xaa Pro Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL CDR1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Lys或Arg]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Ile或Val]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Tyr、Trp或Phe]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Xaa Ala Ser Gln Asn Xaa Tyr Lys Xaa Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL CDR2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Asn或Asp]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Thr或Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Asn、Ser或Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Ser、Thr或Asn]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Leu或Arg]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係His或Ala]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL CDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Leu或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Asn、Gly或His]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  其中Xaa係Ser或His]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Xaa Gln His Xaa Xaa Gly Trp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309)重鏈CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr Gly Val Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309)重鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309及309-4e)重鏈CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)重鏈CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)重鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Val Ile Trp Gly Asn Gln Asn Val Tyr Tyr Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)重鏈CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Trp Lys Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309及309-4e)輕鏈CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309及309-4e)輕鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asn Thr Asn Ser Leu His Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309及309-4e)輕鏈CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)輕鏈CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102)輕鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Asn Ala Asn Thr Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)輕鏈CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E976)輕鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Asn Ala Tyr Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309-4e)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102、P24E976、P24E1099及P24E1103)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gln Asn Val Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Lys Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1103)輕鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asn Ala Asn Asn Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (309-4e)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1102)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Asn Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E976)輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1099)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Asn Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (P24E1103)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Asn Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  397]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類PAR-2]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Met Arg Ser Pro Ser Ala Ala Trp Leu Leu Gly Ala Ala Ile Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ser Leu Ser Cys Ser Gly Thr Ile Gln Gly Thr Asn Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp Gly Thr Ser His Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Lys Gly Val Thr Val Glu Thr Val Phe Ser Val Asp Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Val Phe Leu Pro Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Val Tyr Thr Ile Val Phe Val Val Gly Leu Pro Ser Asn Gly Met Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Leu Phe Arg Thr Lys Lys Lys His Pro Ala Val Ile 
                      100                 105                 110         
          Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Ser Val Ile Trp Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Lys Ile Ala Tyr His Ile His Gly Asn Asn Trp Ile Tyr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Leu Cys Asn Val Leu Ile Gly Phe Phe Tyr Gly Asn Met Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu Ser Val Gln Arg Tyr Trp Val 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Asn Pro Met Gly His Ser Arg Lys Lys Ala Asn Ile Ala Ile 
                      180                 185                 190         
          Gly Ile Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu Ile Leu Leu Val Thr Ile Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Tyr Val Val Lys Gln Thr Ile Phe Ile Pro Ala Leu Asn Ile Thr 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Gln Leu Leu Val Gly Asp Met Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Tyr Phe Leu Ser Leu Ala Ile Gly Val Phe Leu Phe Pro Ala Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Thr Ala Ser Ala Tyr Val Leu Met Ile Arg Met Leu Arg Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Ala Met Asp Glu Asn Ser Glu Lys Lys Arg Lys Arg Ala Ile Lys Leu 
                  275                 280                 285             
          Ile Val Thr Val Leu Ala Met Tyr Leu Ile Cys Phe Thr Pro Ser Asn 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Leu Val Val His Tyr Phe Leu Ile Lys Ser Gln Gly Gln Ser 
          305                 310                 315                 320 
          His Val Tyr Ala Leu Tyr Ile Val Ala Leu Cys Leu Ser Thr Leu Asn 
                          325                 330                 335     
          Ser Cys Ile Asp Pro Phe Val Tyr Tyr Phe Val Ser His Asp Phe Arg 
                      340                 345                 350         
          Asp His Ala Lys Asn Ala Leu Leu Cys Arg Ser Val Arg Thr Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gln Met Gln Val Ser Leu Thr Ser Lys Lys His Ser Arg Lys Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Thr Val Lys Thr Ser Tyr 
          385                 390                 395         
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2 (「P24E1099」)輕鏈CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asn Ala Asn Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  438]]>
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          <![CDATA[<222>  (406)..(406)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Leu Gly His Leu Val Leu Thr His Leu Leu Val Ala Leu Phe Gly Met 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Trp Ala Ala Val Asn Gly Ile Trp Val Glu Leu Pro Val Val 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Asp Leu Pro Glu Gly Trp Ser Leu Pro Ser Tyr Leu Ser Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Val Ala Leu Gly Asn Leu Gly Leu Leu Val Val Thr Leu Trp Arg 
              50                  55                  60                  
          Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gly Glu Arg Val Pro Ile Gln Val Val Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Ser Val Val Gly Thr Ala Leu Leu Ala Pro Leu Trp His His 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Pro Val Ala Gly Gln Leu His Ser Val Ala Phe Leu Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Ala Leu Val Leu Ala Leu Ala Cys Cys Thr Ser Asn Val Thr Phe Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Phe Leu Ser His Leu Pro Pro Pro Phe Leu Arg Ser Phe Phe Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Gln Gly Leu Ser Ala Leu Leu Pro Cys Val Leu Ala Leu Val Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Gly Arg Leu Glu Cys Ser Pro Ala Pro Thr Asn Gly Thr Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Pro Pro Leu Asn Phe Pro Glu Arg Phe Pro Ala Ser Thr Phe Phe 
                      180                 185                 190         
          Trp Ala Leu Thr Ala Leu Leu Val Thr Ser Ala Ala Ala Phe Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Leu Leu Leu Pro Ser Leu Pro Ser Val Thr Thr Gly Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Glu Leu Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ala Glu Glu Glu Glu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Glu Glu Glu Ala Leu Pro Leu Gln Glu Pro Pro Ser Gln Ala Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Ile Pro Gly Pro Asp Pro Glu Ala His Gln Leu Phe Ser Ala 
                      260                 265                 270         
          His Gly Ala Phe Leu Leu Gly Leu Leu Ala Ile Thr Ser Ala Leu Thr 
                  275                 280                 285             
          Asn Gly Val Leu Pro Ala Val Gln Ser Phe Ser Cys Leu Pro Tyr Gly 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Ala Tyr His Leu Ala Val Val Leu Gly Ser Ala Ala Asn Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ala Cys Phe Leu Ala Met Gly Val Leu Cys Arg Ser Leu Ala Gly 
                          325                 330                 335     
          Leu Val Gly Leu Ser Leu Leu Gly Met Leu Phe Gly Ala Tyr Leu Met 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Ala Ile Leu Ser Pro Cys Pro Pro Leu Val Gly Thr Thr Ala 
                  355                 360                 365             
          Gly Val Val Leu Val Val Leu Ser Trp Val Leu Cys Leu Cys Val Phe 
              370                 375                 380                 
          Ser Tyr Val Lys Val Ala Ala Ser Ser Leu Leu His Gly Gly Gly Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ala Leu Leu Ala Xaa Gly Val Ala Ile Gln Val Gly Ser Leu Leu 
                          405                 410                 415     
          Gly Ala Gly Thr Met Phe Pro Pro Thr Ser Ile Tyr His Val Phe Gln 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Lys Asp Cys Val 
                  435             
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  418]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  食蟹獼猴PAR-2 (不具有信號序列)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (386)..(386)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Ala Val Asn Gly Ile Trp Val Glu Leu Pro Val Val Val Lys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Gly Trp Ser Leu Pro Ser Tyr Leu Ser Val Ile Val Ala Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Leu Gly Leu Leu Val Val Thr Leu Trp Arg Arg Leu Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Gly Glu Arg Val Pro Ile Gln Val Val Gln Val Leu Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gly Thr Ala Leu Leu Ala Pro Leu Trp His His Val Ala Pro Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Gln Leu His Ser Val Ala Phe Leu Thr Leu Ala Leu Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Ala Cys Cys Thr Ser Asn Val Thr Phe Leu Pro Phe Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          His Leu Pro Pro Pro Phe Leu Arg Ser Phe Phe Leu Gly Gln Gly Leu 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Leu Leu Pro Cys Val Leu Ala Leu Val Gln Gly Val Gly Arg 
              130                 135                 140                 
          Leu Glu Cys Ser Pro Ala Pro Thr Asn Gly Thr Ser Gly Pro Pro Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Phe Pro Glu Arg Phe Pro Ala Ser Thr Phe Phe Trp Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Leu Val Thr Ser Ala Ala Ala Phe Gln Gly Leu Leu Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Pro Ser Leu Pro Ser Val Thr Thr Gly Gly Ala Gly Pro Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ala Glu Glu Glu Glu Lys Glu Glu Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Ala Leu Pro Leu Gln Glu Pro Pro Ser Gln Ala Ala Gly Thr Ile Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Asp Pro Glu Ala His Gln Leu Phe Ser Ala His Gly Ala Phe 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Gly Leu Leu Ala Ile Thr Ser Ala Leu Thr Asn Gly Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Val Gln Ser Phe Ser Cys Leu Pro Tyr Gly Arg Leu Ala Tyr 
                  275                 280                 285             
          His Leu Ala Val Val Leu Gly Ser Ala Ala Asn Pro Leu Ala Cys Phe 
              290                 295                 300                 
          Leu Ala Met Gly Val Leu Cys Arg Ser Leu Ala Gly Leu Val Gly Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Leu Gly Met Leu Phe Gly Ala Tyr Leu Met Val Leu Ala Ile 
                          325                 330                 335     
          Leu Ser Pro Cys Pro Pro Leu Val Gly Thr Thr Ala Gly Val Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Val Val Leu Ser Trp Val Leu Cys Leu Cys Val Phe Ser Tyr Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Val Ala Ala Ser Ser Leu Leu His Gly Gly Gly Arg Pro Ala Leu Leu 
              370                 375                 380                 
          Ala Xaa Gly Val Ala Ile Gln Val Gly Ser Leu Leu Gly Ala Gly Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Met Phe Pro Pro Thr Ser Ile Tyr His Val Phe Gln Ser Arg Lys Asp 
                          405                 410                 415     
          Cys Val 
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  397]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  大鼠PAR-2]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Met Arg Ser Leu Ser Leu Ala Trp Leu Leu Gly Gly Ile Thr Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ser Ala Ser Cys Asn Arg Thr Val Asn Ala Pro Gly Pro Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Asp Thr Pro Pro Pro Ile 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Lys Gly Ala Pro Val Glu Pro Gly Phe Ser Val Asp Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Val Phe Leu Pro Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Tyr Ile Ile Val Phe Val Ile Gly Leu Pro Ser Asn Gly Met Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Phe Phe Arg Thr Lys Lys Lys His Pro Ala Val Ile 
                      100                 105                 110         
          Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Ser Val Ile Trp Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Lys Ile Ser Tyr His Leu His Gly Asn Asp Trp Thr Tyr Gly 
              130                 135                 140                 
          Asp Ala Leu Cys Lys Val Leu Ile Gly Phe Phe Tyr Gly Asn Met Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu Ser Val Gln Arg Tyr Trp Val 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Asn Pro Met Gly His Ser Arg Lys Arg Ala Asn Ile Ala Val 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu Ile Phe Leu Val Thr Ile Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Tyr Val Met Arg Gln Thr Ile Tyr Ile Pro Ala Leu Asn Ile Thr 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Glu Val Leu Val Gly Asp Met Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Tyr Phe Leu Ser Leu Ala Ile Gly Val Phe Leu Phe Pro Ala Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Thr Ala Ser Ala Tyr Val Leu Met Ile Lys Thr Leu Arg Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Ala Met Asp Glu His Ser Glu Lys Lys Arg Arg Arg Ala Ile Arg Leu 
                  275                 280                 285             
          Ile Ile Thr Val Leu Ser Met Tyr Phe Ile Cys Phe Ala Pro Ser Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Leu Val Val His Tyr Phe Leu Ile Lys Ser Gln Arg Gln Ser 
          305                 310                 315                 320 
          His Val Tyr Ala Leu Tyr Leu Val Ala Leu Cys Leu Ser Thr Leu Asn 
                          325                 330                 335     
          Ser Cys Ile Asp Pro Phe Val Tyr Tyr Phe Val Ser Lys Asp Phe Arg 
                      340                 345                 350         
          Asp Gln Ala Arg Asn Ala Leu Leu Cys Arg Ser Val Arg Thr Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Arg Met Gln Ile Ser Leu Thr Ser Asn Lys Phe Ser Arg Lys Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Ser Val Lys Thr Ser Tyr 
          385                 390                 395         
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          <![CDATA[<211>  327]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類重鏈IgG4恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210>  34]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  34]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                          325     
          <![CDATA[<210>  35]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類重鏈IgG1恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類κ輕鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 Fc域]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  231]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG1 Fc域(不具有C端離胺酸殘基)]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230     
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 Fc]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 Fc域(具有K322A)]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  229]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG4 Fc]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  229]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG4 Fc(具有S228P)]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  228]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG4 Fc (具有S228P且不具有末端離胺酸殘基)]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly 
          225             
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PAR-2活化配位體]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Ser Leu Ile Gly Lys Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PAR-2]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Ser Leu Ile Gly Arg Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  55]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類PAR-1]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Met Gly Pro Arg Arg Leu Leu Leu Val Ala Ala Cys Phe Ser Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Leu Leu Ser Ala Arg Thr Arg Ala Arg Arg Pro Glu Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Asn Ala Thr Leu Asp Pro Arg Ser Phe Leu Leu Arg Asn Pro 
                  35                  40                  45              
          Asn Asp Lys Tyr Glu Pro Phe 
              50                  55  
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Nt-PAR-2]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Met Arg Ser Pro Ser Ala Ala Trp Leu Leu Gly Ala Ala Ile Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ser Leu Ser Cys Ser Gly Thr Ile Gln Gly Thr Asn Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp Gly Thr Ser His Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Lys Gly Val Thr Val Glu Thr Val Phe Ser Val Asp Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Leu Phe Val Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Val Tyr Thr Gly Val Phe Val Val Ser Leu Pro Leu Asn Ile Met Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Val Phe Ile Leu Lys Met Lys Val Lys Lys Pro Ala Val Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Met Leu His Leu Ala Thr Ala Asp Val Leu Phe Val Ser Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Phe Lys Ile Ser Tyr Tyr Phe Ser Gly Ser Asp Trp Gln Phe Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Leu Cys Arg Phe Val Thr Ala Ala Phe Tyr Cys Asn Met Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Ile Leu Leu Met Thr Val Ile Ser Ile Asp Arg Phe Leu Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Val Tyr Pro Met Gln Ser Leu Ser Trp Arg Thr Leu Gly Arg Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Phe Thr Cys Leu Ala Ile Trp Ala Leu Ala Ile Ala Gly Val Val 
                  195                 200                 205             
          Pro Leu Leu Leu Lys Glu Gln Thr Ile Gln Val Pro Gly Leu Asn Ile 
              210                 215                 220                 
          Thr Thr Cys His Asp Val Leu Asn Glu Thr Leu Leu Glu Gly Tyr Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Tyr Tyr Phe Ser Ala Phe Ser Ala Val Phe Phe Phe Val Pro Leu 
                          245                 250                 255     
          Ile Ile Ser Thr Val Cys Tyr Val Ser Ile Ile Arg Cys Leu Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Ala Val Ala Asn Arg Ser Lys Lys Ser Arg Ala Leu Phe Leu Ser 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Val Phe Cys Ile Phe Ile Ile Cys Phe Gly Pro Thr Asn Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Ile Ala His Tyr Ser Phe Leu Ser His Thr Ser Thr Thr Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Ala Tyr Phe Ala Tyr Leu Leu Cys Val Cys Val Ser Ser Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Cys Cys Ile Asp Pro Leu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Ser Ser Glu Cys Gln 
                      340                 345                 350         
          Arg Tyr Val Tyr Ser Ile Leu Cys Cys Lys Glu Ser Ser Asp Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Ser Tyr Asn Ser Ser Gly Gln Leu Met Ala Ser Lys Met Asp Thr Cys 
              370                 375                 380                 
          Ser Ser Asn Leu Asn Asn Ser Ile Tyr Lys Lys Leu Leu Thr 
          385                 390                 395             
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab1輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Leu Pro Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Arg 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Ser Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab1重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Phe Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Gly Ser Lys Ser Ser Tyr Phe Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Arg Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Asp Leu Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab5輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab5重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile His Pro Asn Ser Asp Phe Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Lys Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Pro Asn Tyr Tyr Gly Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  53]]>
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          <![CDATA[<400>  53]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Thr Ser Ser Ser Val Ile Tyr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His His Trp Arg Ser Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  54]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab20重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Gly Ser Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Asn Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Cys Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Asp Ser Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Leu Ala Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  55]]>
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          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab39輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Thr Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Asn Ser Arg Val Ile Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Phe 
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          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105     
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          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab39重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Gly Ser Lys Ser Ser Tyr Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
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          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400>  57]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Ile Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp His Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
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                      100                 105         
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          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ser Ala 
                      20                  25                  30          
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          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 
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          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ser Ala 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab87重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Asn Val His Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  65]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  65]]>
          Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab114重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Asn Gly Pro Leu Phe Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab140輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  68]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab140重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Cys Ile Arg Ser Lys Ser Ser Tyr Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab189輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ile Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Phe Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Thr Met Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  70]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  70]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Ser Lys Thr Thr Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab192輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  72]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab192重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Glu Ala Tyr Ser Asn Tyr Val Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab201輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Glu Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab201重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Pro Leu Phe Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Met Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  75]]>
          Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Arg Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab209重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Asn Pro Ser Thr Gly Ser Thr Asn Phe Asn Val Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Glu Ala Tyr Ser Asn Tyr Val Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  77]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Arg Ser Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Glu Thr Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Ser Met Gly Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Thr Thr Thr Pro Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  78]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab225重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Gly Ala Tyr Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab227輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab227重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Ser Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Arg Ile Ile Arg Gly Ser Thr Trp Phe Thr Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  81]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  82]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Arg Ile Ile Arg Gly Ser Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 
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          Glu Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe Gly Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Met Glu Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Tyr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Ser Ile Asn Asn Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Ala Phe Ile Arg Gly Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser His Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Glu Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Arg Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Phe Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab248輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Arg Val Ser Asn Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Ala Trp Ile Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu 
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          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Thr Ser Thr Pro Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
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          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
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          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Ile Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
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          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
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          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
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                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
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          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Trp 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Arg Ile Ile Arg Gly Ala Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gln Lys Ile Asn Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Asn Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Ser Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<400>  92]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Ser Ile Trp Trp Asn Gly Asn Thr Tyr Asn Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Lys Val Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala His Thr Pro Asn Leu Gly Asn Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ser Asn Ile Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Ser Lys Leu Glu Leu Arg 
                      100                 105     
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          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Met Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Ser Pro Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gly 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Val Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ile Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Lys Ile Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
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          Tyr Thr Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln His Ser Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          Glu Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Ser Pro Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Thr Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Arg Pro Thr Val Ala Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  97]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Met 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Thr Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr His Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gly 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  99]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Asn Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          <![CDATA[<400>  100]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gly 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Leu Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Thr Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Ala 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
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          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asp Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Ile Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gly 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Phe Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Ala Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Ile Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  104]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Gly Arg Ile Phe Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Arg Leu Tyr Tyr Gly Ser Asn Trp Phe Thr Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  105]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
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          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Val Trp Gly Asn Gly Asn Thr Ala Tyr Asn Phe Thr Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gly 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Phe Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  107]]>
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          <![CDATA[<400>  107]]>
          Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Arg Thr Arg Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Gln Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Ser Trp Asn Glu Tyr Thr Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab360重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Glu Gly Ile Arg Gly Thr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  372]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類PAR-2 (不具有信號序列)]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Ile Gln Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Gly Thr Ser His Val Thr Gly Lys Gly Val Thr Val Glu Thr 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Ser Val Asp Glu Phe Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Val Phe Leu Pro Ile Val Tyr Thr Ile Val Phe Val Val Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Pro Ser Asn Gly Met Ala Leu Trp Val Phe Leu Phe Arg Thr Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Lys His Pro Ala Val Ile Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Ser Val Ile Trp Phe Pro Leu Lys Ile Ala Tyr His Ile His 
                      100                 105                 110         
          Gly Asn Asn Trp Ile Tyr Gly Glu Ala Leu Cys Asn Val Leu Ile Gly 
                  115                 120                 125             
          Phe Phe Tyr Gly Asn Met Tyr Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Gln Arg Tyr Trp Val Ile Val Asn Pro Met Gly His Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Lys Ala Asn Ile Ala Ile Gly Ile Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Ile Leu Leu Val Thr Ile Pro Leu Tyr Val Val Lys Gln Thr Ile Phe 
                      180                 185                 190         
          Ile Pro Ala Leu Asn Ile Thr Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Val Gly Asp Met Phe Asn Tyr Phe Leu Ser Leu Ala Ile Gly 
              210                 215                 220                 
          Val Phe Leu Phe Pro Ala Phe Leu Thr Ala Ser Ala Tyr Val Leu Met 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Arg Met Leu Arg Ser Ser Ala Met Asp Glu Asn Ser Glu Lys Lys 
                          245                 250                 255     
          Arg Lys Arg Ala Ile Lys Leu Ile Val Thr Val Leu Ala Met Tyr Leu 
                      260                 265                 270         
          Ile Cys Phe Thr Pro Ser Asn Leu Leu Leu Val Val His Tyr Phe Leu 
                  275                 280                 285             
          Ile Lys Ser Gln Gly Gln Ser His Val Tyr Ala Leu Tyr Ile Val Ala 
              290                 295                 300                 
          Leu Cys Leu Ser Thr Leu Asn Ser Cys Ile Asp Pro Phe Val Tyr Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Val Ser His Asp Phe Arg Asp His Ala Lys Asn Ala Leu Leu Cys 
                          325                 330                 335     
          Arg Ser Val Arg Thr Val Lys Gln Met Gln Val Ser Leu Thr Ser Lys 
                      340                 345                 350         
          Lys His Ser Arg Lys Ser Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Thr Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Thr Ser Tyr 
              370         
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab380輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab380重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Thr Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Arg Val Tyr Tyr Gly Ser Asn Trp Phe Val Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab392輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab392重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Lys 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Gly Arg Thr Phe Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ala Thr Ile Arg Arg Gly Ala Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab435輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Asn Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體Ab435重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Trp Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Asn Thr Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Arg Val Tyr Tyr Gly Ser Asn Trp Phe Val Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Ala Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Ser Asp Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Asn Leu Gln Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Phe Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309-6e及309-6i)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309-11e及309-11i)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309-12e及309-12i)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(309-4i、309-6i、309-11i及309-12i)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E5可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
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          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
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          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
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          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
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          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E61可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
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          Tyr Asn Thr Asn Ser Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E186可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Trp Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E216可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
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          <![CDATA[<400>  135]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  136]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Arg Gly Tyr Lys Asp Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  137]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(P24E283、P24E284、P24E285、P24E286及P24E287)可變重鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<210>  140]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  141]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400>  152]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  156]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(P24E889、P24E914、P24E918、P24E922及P24E932)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Tyr Ser Leu Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(P24E930、P24E933及P24E933)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Gly Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E953可變輕鏈序列)]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Gly Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體(P24E935、P24E972及P24E975)可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His His Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E977可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PAR-2抗體P24E978可變輕鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Tyr Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His His Gly Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105

Claims

一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類蛋白酶活化受體2 (PAR-2)，其中該抗體或其抗原結合片段： (a)阻斷PAR-2活化配位體與PAR-2之胞外域之間的相互作用，及/或 (b)阻斷由PAR-2活化配位體進行之PAR-2活化，且其中該抗體或其抗原結合片段不結合於人類PAR-2之N端的胺基酸59-63。
如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以約0.1 nM至約17 nM之IC ₅₀抑制細胞中之可溶性PAR-2活化配位體與PAR-2之間的相互作用，如藉由PAR-2 β-抑制蛋白細胞分析法所量測。
如請求項2之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以約0.1 nM、約0.2 nM、約0.3 nM、約0.4 nM、約0.5 nM、約0.6 nM、約0.7 nM、約0.8 nM、約0.9 nM、約1 nM、約1.1 nM、約1.2 nM、約1.3 nM、約1.4 nM、約1.5 nM、約1.6 nM、約1.7 nM、約1.8 nM、約1.9 nM、約2 nM、2.1 nM、約2.2 nM、約2.3 nM、約2.4 nM、約2.5 nM、約2.6 nM、約2.7 nM、約2.8 nM、約2.9 nM、約3 nM、3.1 nM、約3.2 nM、約3.3 nM、約3.4 nM、約3.5 nM、約3.6 nM、約3.7 nM、約3.8 nM、約3.9 nM、約4 nM、4.1 nM、約4.2 nM、約4.3 nM、約4.4 nM、約4.5 nM、約4.6 nM、約4.7 nM、約4.8 nM、約4.9 nM、約5 nM、5.1 nM、約5.2 nM、約5.3 nM、約5.4 nM、約5.5 nM、約5.6 nM、約5.7 nM、約5.8 nM、約5.9 nM、約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM、約10.9 nM、約11 nM、約11.1 nM、約11.2 nM、約11.3 nM、約11.4 nM、約11.5 nM、約11.6 nM、約11.7 nM、約11.8 nM或約11.9 nM之IC ₅₀抑制該可溶性PAR-2活化配位體與PAR-2之間的相互作用。
如請求項1至3中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以約6 nM至約11 nM範圍內之IC ₅₀抑制細胞中之PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量，如藉由PAR-2鈣通量細胞分析法所量測。
如請求項4之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以約6 nM、6.1 nM、約6.2 nM、約6.3 nM、約6.4 nM、約6.5 nM、約6.6 nM、約6.7 nM、約6.8 nM、約6.9 nM、約7 nM、7.1 nM、約7.2 nM、約7.3 nM、約7.4 nM、約7.5 nM、約7.6 nM、約7.7 nM、約7.8 nM、約7.9 nM、約8 nM、8.1 nM、約8.2 nM、約8.3 nM、約8.4 nM、約8.5 nM、約8.6 nM、約8.7 nM、約8.8 nM、約8.9 nM、約9 nM、9.1 nM、約9.2 nM、約9.3 nM、約9.4 nM、約9.5 nM、約9.6 nM、約9.7 nM、約9.8 nM、約9.9 nM、約10 nM、10.1 nM、約10.2 nM、約10.3 nM、約10.4 nM、約10.5 nM、約10.6 nM、約10.7 nM、約10.8 nM或約10.9 nM範圍內之IC ₅₀抑制PAR-2活化配位體誘導及胰蛋白酶誘導之鈣通量。
如請求項4或5之抗體或其抗原結合片段，其中該細胞為人類肺纖維母細胞或上皮細胞。
如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中與相同同型之對照抗體相比，該抗體或其抗原結合片段抑制PAR-2活化配位體誘導之平滑肌細胞收縮達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%。
如請求項7之抗體或其抗原結合片段，其中該肌肉細胞為支氣管平滑肌細胞。
如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中與相同同型之對照抗體相比，該抗體或其抗原結合片段抑制食蟹獼猴中之肺嗜中性白血球增多症之誘導達至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%。
如請求項9之抗體或其抗原結合片段，其中該肺嗜中性白血球增多症為家塵蟎誘導之肺嗜中性白血球增多症。
一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2且包含分別具有SEQ ID NO: 1 (GFSLX ₁X ₂YX ₃X ₄X ₅)、2 (VIWGNX ₆N X ₇YY X ₈)、3 (WX ₉GX ₁₀KDX ₁₁PFDY)、4 (X ₁₂ASQNX ₁₃YK X ₁₄LD)、5 (X ₁₅X ₁₆X ₁₇X ₁₈X ₁₉X ₂₀T)及6 (X ₂₁QH X ₂₂X ₂₃GWT)之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR) 1、VH CDR2、VH CDR3及輕鏈可變區(VL)、CDR1、CDR2及CDR3序列，其中： X ₁=天冬醯胺(N)或絲胺酸(S)， X ₂=絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)， X ₃=甘胺酸(G)或丙胺酸(A) X ₄=纈胺酸(V)、甘胺酸(G)或異白胺酸(I)， X ₅=異白胺酸(I)或絲胺酸(S)， X ₆=甘胺酸(G)或麩醯胺酸(Q)， X ₇=蘇胺酸(T)或纈胺酸(V)， X ₈=天冬醯胺(N)、丙胺酸(A)、甘胺酸(G)或酪胺酸(Y)， X ₉=精胺酸(R)或離胺酸(K)， X ₁₀=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)， X ₁₁=酪胺酸(Y)或組胺酸(H)， X ₁₂=離胺酸(K)或精胺酸(R)， X ₁₃=異白胺酸(I)或纈胺酸(V)， X ₁₄=酪胺酸(Y)、色胺酸(W)或苯丙胺酸(F)， X ₁₅=天冬醯胺(N)或天冬胺酸(D)， X ₁₆=蘇胺酸(T)或丙胺酸(A)， X ₁₇=天冬醯胺(N)、絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)， X ₁₈=絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或天冬醯胺(N)， X ₁₉=白胺酸(L)或精胺酸(R)， X ₂₀=組胺酸(H)或丙胺酸(A)， X ₂₁=白胺酸(L)或麩醯胺酸(Q)， X ₂₂=天冬醯胺(N)、甘胺酸(G)或組胺酸(H)，及 X ₂₃=絲胺酸(S)或組胺酸(H)。
如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含分別具有SEQ ID NO: 10、11、12、16、17及18之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3以及VL CDR1、CDR2及CDR3序列。
如請求項1至12中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，該VH包含SEQ ID NO: 20或21之胺基酸序列，該VL包含SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之胺基酸序列。
如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區及輕鏈可變區包含以下之胺基酸序列： (a) 分別地，SEQ ID NO: 20及23； (b) 分別地，SEQ ID NO: 21及24； (c) 分別地，SEQ ID NO: 21及25； (d) 分別地，SEQ ID NO: 21及26；或 (e) 分別地，SEQ ID NO: 21及27。
一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 20或21之胺基酸序列。
一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之胺基酸序列。
如請求項1至16中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段對人類PAR-2之結合親和力(K _D)為約4×10 ^- ¹⁰M至約1×10 ^- ⁹M。
如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合於食蟹獼猴PAR-2。
如請求項18之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段對食蟹獼猴PAR-2之結合親和力(K _D)為約4×10 ^- ⁹M至約5×10 ^- ⁹M。
如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合於人類及大鼠PAR-2。
如請求項1至20中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。
如請求項21之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈恆定區係選自由人類IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃及IgG ₄同型組成之群的同型。
如請求項21或22之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈恆定區為人類IgG ₄重鏈恆定區。
如請求項21或22之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈恆定區為具有一或多個胺基酸取代之人類IgG ₄重鏈恆定區。
如請求項24之抗體或其抗原結合片段，其中該人類IgG ₄重鏈恆定區具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個胺基酸取代。
如請求項21之抗體或其抗原結合片段，其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項1至23及26中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區，其中該重鏈恆定區為人類IgG ₄重鏈恆定區，且其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項1至22、24及26中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區，其中該重鏈恆定區為具有一或多個胺基酸取代之人類IgG ₄重鏈恆定區，且其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項24或28之抗體或其抗原結合片段，其中該人類IgG ₄重鏈恆定區包含S228P取代(藉由EU編號)。
如請求項24或28之抗體或其抗原結合片段，其中該人類IgG ₄重鏈恆定區包含末端離胺酸缺失(K447Δ) (藉由EU編號)。
如請求項1至30中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體、人類化抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至31中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段適合於投與人類個體。
如請求項1至32中任一項之抗體或其抗原結合片段，其為全長抗體。
如請求項1至32中任一項之抗體或其抗原結合片段，其為抗原結合片段。
如請求項34之抗原結合片段，其中該抗原結合片段為Fab、Fab'、F(ab') ₂、單鏈Fv (scFv)、二硫鍵連接之Fv、IgNar、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab') ₃、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、單域抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb ²、(scFv) ₂或scFv-Fc。
如請求項33之抗體或其抗原結合片段，其包含經工程改造以降低效應功能之Fc域。
如請求項1至36中任一項之抗體或其抗原結合片段，其進一步包含可偵測標記。
一種經分離之多核苷酸，其包含編碼如請求項1至37中任一項之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈的核酸分子。
如請求項38之經分離之多核苷酸，其中該核酸分子編碼SEQ ID NO: 20或21之VH。
一種經分離之多核苷酸，其包含編碼如請求項1至37中任一項之抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區或輕鏈的核酸分子。
如請求項40之經分離之多核苷酸，其中該核酸分子編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之VL。
一種經分離之多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之輕鏈可變區的第一核酸分子及編碼SEQ ID NO: 21或21之重鏈可變區的第二核酸分子。
一種經分離之多核苷酸之混合物，其包含：第一多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 23、24、25、26或27之輕鏈可變區的核酸分子；及第二多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 20或21之重鏈可變區的核酸分子。
一種經分離之多核苷酸，其包含核酸分子，該核酸分子編碼如請求項1至36中任一項之抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區或重鏈及如請求項1至36中任一項之抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區或輕鏈。
一種經分離之載體，其包含如請求項38至44中任一項之多核苷酸。
一種宿主細胞，其包含(a)如請求項38至44中任一項之多核苷酸，(b)如請求項45之載體，或(c)包含如請求項38或39之多核苷酸的第一載體及包含如請求項40或41之多核苷酸的第二載體。
如請求項46之宿主細胞，其係選自由以下組成之群：組織培養物中之大腸桿菌( E . coil)、假單胞菌( Pseudomonas)、芽孢桿菌( Bacillus)、鏈黴菌( Streptomyces)、酵母、Expi293F人類細胞、C6 (大鼠神經膠質瘤細胞株)、U2OS、Chem-1、CHO、YB/20、NS0、PER-C6、HEK-293T、NIH-3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B-W、L-M、COS 1、COS 7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆蟲細胞及人類細胞。
如請求項47之宿主細胞，其中該宿主細胞為CHO-K1SV細胞。
一種產生結合於人類PAR-2之抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包含培養如請求項46至48中任一項之宿主細胞，使得表現核酸分子且產生該抗體或其抗原結合片段，視情況其中該方法進一步包含自培養物分離該抗體或其抗原結合片段。
一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於人類PAR-2且由如請求項38至44中任一項之多核苷酸編碼或由如請求項49之方法產生。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種用於在活體外或活體內抑制由PAR-2活化配位體進行之PAR-2之活化的方法，該方法包含用如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段及如請求項51之醫藥組合物阻斷該配位體與PAR-2之結合。
如請求項52之方法，其中該PAR-2活化配位體為可溶性PAR-2活化配位體、PAR-2繫栓配位體或PAR-1繫栓配位體。
一種治療患者中之氣道疾病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
如請求項54之方法，其中該氣道疾病係選自由以下組成之群：氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化及肺動脈高血壓。
一種緩解患者中之疼痛之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
如請求項56之方法，其中該疼痛係選自由以下組成之群：癌症疼痛、關節疼痛、化學療法誘導之周邊神經病痛、牙痛、膀胱疼痛、胰臟炎疼痛、腸躁症候群相關疼痛、內臟疼痛、骨關節炎相關疼痛、類風濕性關節炎相關疼痛、脊髓損傷疼痛及偏頭痛。
一種治療患者中之癌症之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
如請求項57或58之方法，其中癌症係選自骨癌、胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、結腸癌或其任何組合。
一種治療患者中之皮膚病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
如請求項63之方法，其中該皮膚病係選自由以下組成之群：異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、內瑟頓症候群(Netherton syndrome)、魚鱗癬、損傷後之皮膚障壁/滲透性恢復、搔癢病、皮膚癌、皮膚發癢、與黑皮病相關之色素沉著及與白斑病相關之色素沉著。
一種治療患者中之口面肉芽腫病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
一種治療患者中之發炎病況之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物。
如請求項63之方法，其中該發炎病況為類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎誘導之內臟過敏、牙周病或與急性冠狀病毒感染相關之病理學。
一種用於偵測樣品中之PAR-2之方法，該方法包含使該樣品與如請求項1至36及50中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項51之醫藥組合物接觸。
如請求項65之方法，其中該樣品係獲自人類個體，視情況其中該樣品為癌症樣品。
如請求項65之方法，其中該樣品為活體外樣品。
如請求項1至36及50中任一項之經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段不結合於人類PAR-2之N端。