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TW202140475A - 稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202140475A
TW202140475A TW110101639A TW110101639A TW202140475A TW 202140475 A TW202140475 A TW 202140475A TW 110101639 A TW110101639 A TW 110101639A TW 110101639 A TW110101639 A TW 110101639A TW 202140475 A TW202140475 A TW 202140475A
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TW
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alkyl
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Prior art date
Application number
TW110101639A
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English (en)
Inventor
楊方龍
郁楠
池江濤
賈敏強
何衛明
賀峰
陶維康
白昌
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Publication date
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Abstract

本公開涉及稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型稠合醯亞胺類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。通式(IM)中各基團的定義與說明書中的定義相同。

Description

稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本申請要求申請日為2020年01月16日的中國專利申請CN202010047310.4、申請日為2020年11月24日的中國專利申請CN202011326819.9的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本公開屬於醫藥領域，是關於一種新型稠合醯亞胺類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型稠合醯亞胺類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物、其製備方法，及其在醫藥上的應用。本發明在醫藥上的應用展示了(但是不限制)其作為雌激素受體降解劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途。
蛋白降解靶向嵌合體PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技術的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)。早期 的PROTACs藉由肽段招募E3連接酶，分子透膜性較差，活性受限；2008年出現了基於MDM2 E3連接酶的小分子PROTACs，但這些分子的活性並不好；直到2010到2012年，出現了目前常用的基於小腦蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3連接酶的配體，使得小分子配體與E3連接酶的結合水平達到了微莫耳級別，為後面PROTACs的發展奠定了基礎。
PROTACs分子是一種雙功能的分子，其一端含有結合E3泛素連接酶的配體，另一端含有結合靶蛋白的配體，兩部分之間藉由連接單元連接起來。藉由連接單元拉近，從而使E3連接酶和靶蛋白非常接近，進而引起靶蛋白的聚泛素化和蛋白酶體的降解。PROTACs採用與小分子抑制劑完全不同的作用機制和機理。首先，E3泛素連接酶的配體招募E3泛素連接酶到目標蛋白附近，藉由與目標蛋白拉近距離，進而對目標蛋白進行泛素化標記。經標記後的目標蛋白會被體內的蛋白酶體系統進行降解，進而達到抑制相應蛋白通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。與傳統的小分子藥物相比，由於結合機理的改變，PROTACs僅需要與目標蛋白的瞬時結合來完成泛素轉移的過程就可以實現目標蛋白不可逆的降解。因此，PROTACs具有以下的優點：1)更強的降解作用和更持久的藥效；2)對目標蛋白更高的選擇性；3)可以克服傳統小分子抑制劑由於靶蛋白變異而帶來的耐藥作用(Cell Chem.Biol.2018,25,67-77)。
關於CRBN類型的E3連接酶配體的發現過程是和研究沙利度胺的作用機制相關的。2010年，科學家在研究沙利度胺毒性的過程中發現小腦蛋白(cereblon)是一種沙利度胺的結合蛋白(Science 2010,327,1345)。小腦蛋白是E3泛素連接酶蛋白複合物的一部分，它作為受質受體選擇作用於泛素化的蛋白質。該研究表明，體內沙利度胺-小腦蛋白結合可能是沙利度胺致畸性的原因。後續 研究發現該化合物和相關結構可用作抗炎劑、抗血管生成劑和抗癌劑。對沙利度胺結構的進一步改造得到的來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低，來那度胺已經在2006年經FDA批准上市。2014年在Science上發表了兩篇開創性論文指出來那度胺發揮作用是藉由降解兩種特殊的B細胞轉錄因子，Ikaros家族鋅指結構蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，這進一步揭示了沙利度胺結構可能藉由與小腦蛋白的E3泛素連接酶蛋白複合物相結合，進而在降解目標蛋白中進一步發揮作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
在此基礎上，CRBN配體被廣泛應用於蛋白降解中，一系列以CRBN配體為基礎的PROTACs分子被開發了出來。由於CRBN配體本身對作用靶點的影響，可能會額外降解鋅指結構域蛋白，因此新的、高選擇性的CRBN配體的設計合成在PROTACs分子的合成中也格外重要。
本發明發展了一類新型的稠合醯亞胺類衍生物，它們可以作為有效的小腦蛋白(CRBN)配體，進一步可以合成相應的PROTACs分子。這些分子展示了其作為雌激素受體降解劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病應用。
公開的CRBN配體專利申請包括WO2015160845、WO2016197032、WO2016105518、WO2017197046、WO2017197051和WO2018144649。
本公開的目的在於提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生 物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中CLM是通式(IM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物；
Figure 110101639-A0101-12-0004-6
其中：
環A為芳基或雜芳基；
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
Z選自NR2、O原子和S原子；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自共價鍵、氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
L為連接單元，其一端與式(IM)上任一R1和R2上任意可取代位點藉由共價鍵相連接，另一端與PTM相連接；
PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其藉由共價鍵與L相連接；
n為0、1或2；且
m為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，提供具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物為通式(IIM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101639-A0101-12-0005-7
其中：
W1、W2、W3和W4相同或不同，且各自獨立地選自CR1或N原子；
W1、W2、W3、W4和Z中的任一個上的任意可取代位點藉由共價鍵與連接單元L相連接；
G1、G2、R1、Z和n如通式(IM)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物為通式(IIM-1)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101639-A0101-12-0006-8
其中：
R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1a、R1b、R1c、R1d和Z中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
G1、G2、Z和n如通式(IM)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IIM-1)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物，R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基；R1a、R1b、R1c、R1d和Z中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；較佳地，R1a、R1b、R1c和R1d中其中之一為共價鍵，其與連接單元L相連接；其餘三個基團各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物為通式(IIM-1)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
其中R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)、通式(IIM)和通式(IIM-1)中的Z為NR2或O原子；R2為氫原子或C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)、通式(IIM)和通式(IIM-1)中的n為1。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)選自以下任一化合物：
Figure 110101639-A0101-12-0007-9
其中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R2中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基；
R2選自共價鍵、氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳地，R2為氫原子或C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1c藉由共價鍵與連接單元L相連接；R1c如上所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1c為共價鍵，其與連接單元L相連接。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-L1-、-L2-、-R1L-、 -R2L-、-Q1-、-Q2-、
Figure 110101639-A0101-12-0009-11
、
Figure 110101639-A0101-12-0009-12
、
Figure 110101639-A0101-12-0009-13
、
Figure 110101639-A0101-12-0009-14
、
Figure 110101639-A0101-12-0009-10
-L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、-O-、-S-、-NR3-、-CR4R5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
-R1L-和-R2L-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基，其中該伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
-Q1-和-Q2-相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L選自R1L、
Figure 110101639-A0101-12-0010-17
、
Figure 110101639-A0101-12-0010-16
 和
Figure 110101639-A0101-12-0010-18
；-Q1-、-Q2-、-R1L-、-R2L-、-L1-和-L2-如上所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自：
Figure 110101639-A0101-12-0010-15
j為0至10的整數；且
k為0至10的整數。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、磷酸酶抑制劑、MDM2抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物、Hsp90抑制劑、HDAC抑制劑、人賴胺酸甲基轉移酶抑制劑、結合至靶向RAF受體的化合物、結合至靶向FKBP的化合物、血管生長抑制劑、抑制免疫力的化合物、結合至靶向芳烴受體的化合物、結合至靶向甲狀腺激素受體的化合物、結合至靶向HIV蛋白酶的化合物、結合至靶向HIV整合酶的化合物、結合至靶向HCV蛋白酶的化合物或結合至靶向醯基蛋白質硫酯酶1和/或2的化合物；較佳地，PTM選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至雌性激素受體的化合物，較佳選自：
Figure 110101639-A0101-12-0012-19
其中：
E為O原子或NH；
T為共價鍵，或選自O原子、NRm和CH2；
M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自獨立地為N原子或CRn；
R1p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者R3p和R4p與連接的碳原子一起形成環烷基或雜烷基；
R5p選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rm選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rn選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
h為0、1、2、3、4或5；
q為0、1、2、3、4或5；且
y為0、1、2、3、4或5。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM選自：
Figure 110101639-A0101-12-0013-20
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101639-A0101-12-0014-21
其中：
環A為芳基或雜芳基；
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
Z選自NR2、O原子和S原子；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1或2；且
m為0、1、2、3或4。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A為苯基。
本公開另一方面提供一種通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101639-A0101-12-0015-22
其中：
R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
G1、G2、Z和n如通式(IM)中所定義。
本公開另一方面提供一種通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Z為NR2或O原子；R2為氫原子或C1-6烷基。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基；較佳地，R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C(O)OC1-6烷基。
本公開另一方面提供一種通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基；較佳地，R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C(O)OC1-6烷基。
本公開另一方面提供一種通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中G1為CH2；且G2為C(=O)。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中m為0或1。
本公開另一方面提供一種通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中n為1。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A為苯基；Z為NR2或O原子；R2為氫原子或C1-6烷基；G1為CH2；G2為C(=O)；R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C(O)OC1-6烷基；m為0或1；且n為1。
本公開另一方面提供一種通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：Z為NR2或O原子；R2為氫原子或C1-6烷基；G1為CH2；G2為C(=O)；R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C(O)OC1-6烷基；且n為1。
本公開的通式(IM)化合物所示的典型化合物包括但不限於：
Figure 110101639-A0101-12-0017-23
Figure 110101639-A0101-12-0018-24
Figure 110101639-A0101-12-0019-25
本公開所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物的典型化合物包括但不限於：
Figure 110101639-A0101-12-0019-27
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自結構蛋白質、受體、酶、細胞表面 蛋白質；與細胞整合功能相關的蛋白質，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、運動活動、解旋酶活性、代謝過程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通信、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應的蛋白質；行為蛋白質；細胞黏附蛋白質；涉及細胞壞死的蛋白質；涉及轉運的蛋白質，其包括蛋白質轉運活性、細胞核轉運活性、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調控子活性、核酸結合活性、轉錄調控因子活性、細胞外組織和生物起源的活性以及翻譯調控子活性。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在細胞凋亡通路中的其他配偶體、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、環氧化酶1、環氧化酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白質即Gq、組胺受體、5-脂肪氧合酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH錐蟲、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化因子受體、JAW STAT、RXR和類似物、HIV1蛋白酶、HIV1整合酶、流感神經胺酸酶、乙型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥(MDR)、蛋白質P-糖蛋白、酪胺酸激酶、CD23、CD124、酪胺酸酶p561ck、CD4、CD5、 1L-2受體、1L-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脫氫酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、單純性皰疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、細胞週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因子、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制子、膽汁酸轉運抑制子、5α還原酶抑制子、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y和受體、腺苷受體、腺苷激酶和AMP脫胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF的TrkA受體、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-II KDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21神經鞘、端粒酶抑制、細胞溶質磷脂酶A2和EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單氧酶、GABA門控氯離子通道的離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感的鈉通道蛋白、鈣釋放通道和氯離子通道、乙醯輔酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮醯莽草酸磷酸合成酶。
本公開的另一方面涉及一種通式(IMA-1)或通式(IMA-2)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101639-A0101-12-0021-29
其中：環A、G1、G2、R1、Z、m和n如通式(IM)所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0022-30
通式(IMA-1)的化合物發生分子內反應，得到通式(IM)化合物，
其中：
G1為C(=O)；
環A、G2、R1、Z、m和n如通式(IM)所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0022-31
通式(IMA-2)的化合物發生分子內反應，得到通式(IM)化合物，
其中：
G2為C(=O)；
環A、G1、R1、Z、m和n如通式(IM)所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白結合而治療的病症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
本公開還涉及一種治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的 化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開進一步涉及一種上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症。
本公開中如上所述的藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症和藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症較佳選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；更佳為腫瘤和傳染性疾病。其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤和卵巢瘤。其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、禽流感、腦膜炎和淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、流感、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本 公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本發明治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本發明的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1 至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜烷基”指烷基中的一個或多個-CH2-被選自NH、O和S的雜原子所取代或是一個或多個-CH-被N取代；其中該烷基如上所定義；雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或 非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸雜烷基”指伸烷基中的一個或多個-CH2-被選自N、O和S的雜原子所取代；其中該伸烷基如上所定義；伸雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烯基”指具有2個從母體烯基的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其中烯基的定義如上所述。術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸炔基”指具有2個從母體炔基的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其中炔基的定義如上所述。術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個(可以是具體的點，也可以是任選兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)碳原子，更佳包含3至8個碳原子，更較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0031-32
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、 6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0032-33
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0032-35
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(可以是具體的點，也可以是任選兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)環原子，其中1~4個(例如1、2、3、和4)是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更較佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0034-37
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0034-36
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0035-38
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0035-40
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0035-41
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9和10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110101639-A0101-12-0036-42
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、 烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，2個殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為四氫吡喃基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性受質蛋白質轉移、靶向受質蛋白質用於降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與E2泛素結合酶組合導致泛素連接到標靶蛋白質上的賴胺酸並且隨後靶向特異性蛋白質受質用於藉由蛋白酶體降解的E3泛素連接酶蛋白質。因此，E3泛素連接酶單獨或與E2泛素結合酶複合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二泛素，等等。聚泛素化標記蛋白質用於藉由蛋白酶體降解。然而，存在一些限於單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素藉由泛素連接酶添加到受質分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用於降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更複雜的是，泛素上的不同賴胺酸可以由E3靶向以製備鏈。最常見賴胺酸是泛素鏈上的Lys48。這是用以製備聚泛素的賴胺酸，其由蛋白酶體識別。
術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白質包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導 因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、剌激反應、行為蛋白質、細胞黏附蛋白、細胞死亡中涉及的白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。該蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，該真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法標靶的人類、微生物、病毒、真菌和寄生蟲，其它動物包括家養動物)、用於測定抗生素的標革巴的微生物和其它抗微生物藥和植物和甚至病毒以及眾多其它者。
術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-或者14C-碳標記；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。
本發明還包括各種氘化形式的通式化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的通式化合物。在製備氘代形式的通式化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開化合物的合成方案
方案一
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0041-43
通式(IMA-1)的化合物在縮合劑存在下，在鹼性條件下，發生分子內縮合反應，得到通式(IM)化合物，
其中：
G1為C(=O)；
環A、G2、R1、Z、m和n如通式(IM)所定義。
方案二
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0041-44
通式(IMA-2)的化合物在縮合劑存在下，在鹼性條件下，發生分子內縮合反應，得到通式(IM)化合物，
其中：
G2為C(=O)；
環A、G1、R1、Z、m和n如通式(IM)所定義。
方案三
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0042-45
通式(IIMA-1)的化合物在縮合劑存在下，在鹼性條件下，發生分子內縮合反應，得到通式(IIM-1)化合物，
其中：
G1為C(=O)；
G2、R1a、R1b、R1c、R1d、Z和n如通式(IIM-1)所定義。
方案四
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIM-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101639-A0101-12-0042-46
通式(IIMA-2)的化合物在縮合劑存在下，在鹼性條件下，發生分子內縮合反應，得到通式(IIM-1)化合物，
其中：
G2為C(=O)；
G1、R1a、R1b、R1c、R1d、Z和n如通式(IIM-1)所定義。
以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為N,N-二異丙基乙胺。
以上合成方案中該縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑；還較佳為2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基伸碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其任意一種或幾種的混合物。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基伸碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠薄層色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，上海畢得醫藥，達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑 體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系；B：正己烷/乙酸乙酯體系。溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
3-(3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
Figure 110101639-A0101-12-0046-47
第一步
3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1b
在氬氣氛下，冰浴冷卻下，將三氯氧磷(1.84g，12.0mmol，1.1mL)緩慢滴加到N,N-二甲基甲醯胺中(3.34g，45.7mmol，3.5mL)，隨後將1H-吲哚-2-羧酸甲酯1a(2.0g，11.4mmol，上海畢得醫藥)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(4.0mL)，緩慢滴加至反應體系，加畢，室溫反應30分鐘，隨後60℃反應1小時。將反應體系緩慢傾倒至冰水中(40mL)，並用2M氫氧化鈉溶液中和反應體系，反應液使用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1b(2.1g)，產率：90%。
MS m/z(ESI)：204[M+1]。
第二步
3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸1c
將化合物1b(1.0g，4.92mmol)溶解在20mL THF和水的混合溶劑中(V/V=3/1)，隨後加入氫氧化鋰一水合物(620mg，14.76mmol)，室溫攪拌10分鐘，隨後升溫至65℃反應30分鐘。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到粗品標題化合物1c(840mg)，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第三步
3-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸1e
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽1d(174mg，1.06mmol，上海畢得醫藥)溶解在7.5mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=2/1)，隨後加入醋酸鈉(347mg，4.23mmol)，攪拌反應10分鐘，接著加入化合物1c(200mg，1.06mmol)，攪拌反應15分鐘。加入氰基硼氫化鈉(126mg，2.11mmol)，反應1小時。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1e(256mg)，收率：80%。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
第四步
3-(3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
將化合物1e(60mg，0.199mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(2mL)，隨後加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.299mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(129mg，0.996mmol，174uL)，攪拌反應1小時。粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸胺，水，乙腈)得到標題化合物1(10mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：284[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )11.94(s,1H),10.99(s,1H),7.66(d,1H),7.48(d,1H),7.28(t,1H),7.13(t,1H),5.06-5.00(dd,1H),4.46(d,1H),4.32(d,1H),2.96-2.80(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-2.01(m,1H)。
實施例2
3-(1-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮2
Figure 110101639-A0101-12-0048-48
Figure 110101639-A0101-12-0049-49
第一步
(1H-吲哚-2-基)乙酸甲酯2b
將(1H-吲哚-2-基)甲醇2a(4.0g，27.2mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶解在乙腈中(100mL)，加入乙醯氯(3.33g，32.6mmol)和三乙胺(4.12g，40.7mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物2b(4.9g)，產率95%。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第二步
(3-甲醯基-1H-吲哚-2-基)乙酸甲酯2c
在氮氣氛下，冰浴冷卻下，將三氯氧磷(2.55g，16.6mmol)緩慢滴加到N,N-二甲基甲醯胺中(11.6g，158.6mmol)，保持冰浴，攪拌反應15分鐘。隨後將化合物2b(3.0g，15.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(20mL)，緩慢滴加至反應體系，加畢，升至室溫反應1小時。將反應體系緩慢傾倒至冰水中(100mL)，並用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，反應液使用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除 去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2c(3.3g)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：218[M+1]。
第三步
2-(乙醯氧基甲基)-3-甲醯基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯2d
將化合物2c(3.3g，15.2mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(4.97g，22.8mmol)、4-二甲胺基吡啶(374mg，3.0mmol)和三乙胺(4.6g，45.6mmol)，40℃反應過夜。反應液使用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2d(4.5g)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：318[M+1]。
第四步
2-(乙醯氧基甲基)-1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-3-羧酸2e
將化合物2d(2.5g，7.9mmol)溶解在135mL乙腈和水的混合溶劑中(V/V=3/1)，室溫加入伸氯酸鈉(2.08g，18.4mmol，純度80%)和胺基磺酸(2.23g，22.9mmol)，反應1小時。反應液用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2e(2.4g)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：334[M+1]。
第五步
1-(第三丁基)3-甲基2-(乙醯氧基甲基)-1H-吲哚-1,3-二羧酸酯2f
將化合物2e(2.5g，7.5mmol)溶解在60mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=2/1)，加入三甲基矽烷化重氮甲烷(857mg，7.5mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物2f(2.56g)，產率98%。
MS m/z(ESI)：348[M+1]。
第六步
2-(羥基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯2g
將化合物2f(2.4g，6.9mmol)溶解在甲醇中(50mL)，加入碳酸鉀(2.86g，20.7mmol)，反應2小時。減壓濃縮除去有機溶劑，加水20mL稀釋反應，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2g(1.4g)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：204[M-1]。
第七步
2-甲醯基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯2h
將化合物2g(700mg，3.4mmol)溶解在二氯甲烷中(100mL)，加入二氧化錳(5.93g，68.2mmol)，反應2小時。矽藻土過濾除去二氧化錳，二氯甲烷洗滌，濃縮，得到標題化合物2h(690mg)，產物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：204[M+1]。
第八步
2-甲醯基-1H-吲哚-3-羧酸2i
將化合物2h(200mg，0.98mmol)溶解在6mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V/V=1/1)，隨後加入氫氧化鋰一水合物(124mg，2.9mmol)，反應10分鐘，隨後升溫至70℃反應5小時。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2i(130mg)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第九步
2-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸2j
將化合物1d(68mg，0.41mmol)溶解在6mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=2/1)，隨後加入醋酸鈉(85mg，1.03mmol)和醋酸(62mg，1.03mmol)，攪拌反應10分鐘，接著加入化合物2i(65mg，0.34mmol)，攪拌反應15分鐘。加入氰基硼氫化鈉(41mg，0.69mmol)，反應1小時。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2j(82mg)，收率：79%。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
第十步
3-(1-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮2
將化合物2j(82mg，0.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(2mL)，隨後加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(144mg，0.38mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(176mg，1.36mmol，174uL)，攪拌反應過夜。粗品經高效液相 製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟乙酸：0.1%，水：60%，乙腈：40%)得到標題化合物2(15mg)，產率：19%。
MS m/z(ESI)：284[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )11.92(s,1H),10.91(s,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.21-7.18(m,2H),5.02(dd,1H),4.48(dd,1H),4.32(dd,1H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
實施例3
3-(4-丁基-3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮3
Figure 110101639-A0101-12-0053-50
第一步
1-丁基-3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3a
將化合物1b(400mg，1.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(10mL)，隨後加入碳酸銫(1.9g，5.9mmol)和1-碘丁烷(399mg，2.16mmol)，攪拌反應過夜。反應液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)， 無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3a(500mg)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：260[M+1]。
第二步
1-丁基-3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸3b
將化合物3a(500mg，1.93mmol)溶解在12mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V/V=3/1)，隨後加入氫氧化鋰一水合物(243mg，5.8mmol)，隨後升溫至50℃反應1小時。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到粗品標題化合物3b(450mg)，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：246[M+1]。
第三步
1-丁基-3-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸3c
將化合物1d(134mg，0.8mmol)溶解在7.5mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=2/1)，隨後加入醋酸鈉(267mg，3.26mmol)，攪拌反應10分鐘，接著加入化合物3b(200mg，0.8mmol)，攪拌反應15分鐘。加入氰基硼氫化鈉(98mg，1.63mmol)，反應1小時。緩慢滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物3c(220mg)，收率：75%。
MS m/z(ESI)：358[M+1]。
第四步
3-(4-丁基-3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮3
將化合物3c(100mg，0.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺中(3mL)，隨後加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(159mg，0.42mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(108mg，0.84mmol)，攪拌反應1小時。粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟乙酸：0.1%，水：60%，乙腈：40%)得到標題化合物3(21mg)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：340[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )10.98(s,1H),7.67(t,2H),7.33(t,1H),7.16(t,1H),5.02(dd,1H),4.48-4.29(m,4H),2.96-2.86(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.43-2.41(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.26-1.17(m,2H),0.87(t,3H)。
實施例4
3-(5-溴-3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮4
Figure 110101639-A0101-12-0055-51
參考實施例1的合成方法，將第一步原料1a替換為化合物7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(上海畢得醫藥科技有限公司)，得到標題化合物4(600mg)。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1H),10.99(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.43(dd,2H),2.96-2.90(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
實施例5
3-(7-溴-3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮5
Figure 110101639-A0101-12-0056-52
參考實施例1的合成方法，將第一步原料1a替換為化合物5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(韶遠科技(上海)有限公司)，得到標題化合物5(1g)。
MS m/z(ESI)：360.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),10.99(s,1H),7.92(s,1H),7.40(dd,2H),5.03-5.00(m,1H),4.38(dd,2H),2.95-2.90(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
實施例6
3-(6-溴-3-側氧-3,4-二氫吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮6
Figure 110101639-A0101-12-0056-53
參考實施例1的合成方法，將第一步原料1a替換為化合物6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(上海畢得醫藥科技有限公司)，得到標題化合物6(515mg)。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(s,1H),10.98(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.28(d,1H),5.05-5.02(m,1H),4.42(dd,2H),2.93-2.90(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.06-2.03(m,1H)。
實施例7
2-((2,6-二側氧哌啶-3-基)-3-側氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[3,4-b]吲哚-6-羧酸乙酯7
Figure 110101639-A0101-12-0057-55
第一步
2-((2,6-二側氧哌啶-3-基)-3-側氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[3,4-b]吲哚-6-羧酸乙酯7
將化合物6(40mg,0.11mmol)溶於4mL N,N-二甲基甲醯胺和乙醇(V/V=1/1)的混合溶液中。加入N,N-二異丙基乙胺(43mg，0.33mmol)、醋酸鈀(5mg，0.022mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(20mg，0.036mmol)。在一氧化碳氣氛下，加熱85℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析色譜法進一步純化，得到標題化合物7(7mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：354.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.37(s,1H),11.01(s,1H),8.12(s,1H),7.75(dd,2H),5.08-5.04(m,1H),4.43(dd,2H),4.35(q,2H),2.95-2.91(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.35(t,3H)。
實施例8
3-(3-側氧-1,3-二氫-2H-苯并呋喃[2,3-c]吡咯-2-基)哌啶-2,6-二酮8
Figure 110101639-A0101-12-0058-56
第一步
3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯8b
將3-甲基苯并呋喃-2-羧酸8a(5g，28.4mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(25mL)，冰浴冷卻下加入草醯氯(4g，31.5mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，室溫反應1小時。加入甲醇(20mL)和三乙胺(7mL)。室溫反應16小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×3)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物8b粗品(5.1g)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：191.0[M+1]。
第二步
3-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8c
將化合物8b(2.1g，11mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.2g，12.4mmol)和偶氮二異丁腈(181mg，1.1mmol)溶於四氯化碳(40mL)，加熱回流反應3小時。反應液冷卻至室溫。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)，用飽和碳 酸氫鈉水溶液(20mL×3)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物8c(3.1g)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：269.0[M+1]。
第三步
3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8d
將化合物8c(500mg，1.86mmol)、化合物1d(306mg，1.86mmol)和N,N-二異丙基乙胺(481mg，3.7mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中。加熱60℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物8d(300mg)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：317.1[M+1]。
第四步
3-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸8e
將化合物8d(200mg，0.63mmol)溶於1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入三甲基氫氧化錫(1.15g，6.4mmol)，加熱85℃反應48小時。減壓濃縮除去溶劑，用稀鹽酸(3M)調節反應體系至中性(pH=7)。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物8e(40mg)，產率：21%。
MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。
第五步
3-(3-側氧-1,3-二氫-2H-苯并呋喃[2,3-c]吡咯-2-基)哌啶-2,6-二酮8
將化合物8e(40mg，0.013mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(83mg，0.016mmol)和N,N-二異丙基乙胺(27mg，0.026mmol)，室溫反應過夜。用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟乙酸：0.1%，水：60%，乙腈：40%)，得到標題化合物8(10mg)，產率：27%。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.02(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.56-7.42(m,2H),5.06-5.02(m,1H),4.50(dd,2H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
測試例：
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1 本公開化合物與E3泛素連接酶小腦蛋白(CRBN)的結合活性
本公開化合物與E3泛素連接酶CRBN的結合活性由本公開化合物抑制HEK293細胞(ATCC，CRL-1573)中表達的NanoLuc-CRBN和NanoBRETTM細胞內CRBN示蹤物結合的活性反映。使用NanoBRETTM TE In-Cell CRBN試劑盒(Promega，Cat#CS1810C135)中的NanoLuc-CRBN質粒轉染HEK293細胞。在6孔板每孔中接種1×106的HEK293細胞，用含有10%胎牛血清的DMEM/高葡萄糖(GE Healthcare，Cat# SH30243.01)完全培養基培養。使用LipofectamineTM 3000 轉染試劑(Invitrogen，Cat#L3000015)，每孔細胞轉染0.5μg的NanoLuc-CRBN質粒，置於37℃培養箱中孵育過夜。
轉染後的HEK293細胞經胰酶消化後用無酚紅Opti-MEM培養基(Gibco，Cat#11058021)洗一遍。然後用無酚紅Opti-MEM培養基將細胞密度調整為2.2×105個/mL，在白色平底384孔板(Corning，Cat#3574)中每孔加入45μL即10000個細胞。用Bravo自動分液系統將待測化合物在DMSO中配製成首濃度為2mM，3倍梯度稀釋的10個濃度點。用無酚紅Opti-MEM培養基將化合物進一步進行10倍稀釋，在384孔板中每孔加入5μL稀釋後的化合物與細胞混合，置於37℃培養箱孵育1小時。用DMSO將400μM的細胞內CRBN示蹤物稀釋至50μM，然後再用試劑盒中的NanoBRET示蹤物稀釋緩衝液進一步稀釋至10μM，在384孔板中每孔加入2.5μL稀釋後的示蹤物，沒有示蹤物的對照孔加入緩衝液稀釋的相應體積的DMSO，用排槍重複吹吸混勻後置於37℃培養箱孵育2小時。用無酚紅Opti-MEM將試劑盒中的受質和抑制劑分別稀釋166.7和500倍，配製受質溶液。384孔板中每孔加入25μL受質溶液，用排槍重複吹吸混勻。用PHERAstar FS酶標儀的Luminescence dual emission模塊讀取450nm(供體發射信號)和610nm(受體發射信號)螢光值，按照公式[(受體發射信號樣品/供體發射信號樣品)-(受體發射信號無示蹤物對照/供體發射信號無示蹤物對照)]×1000計算BRET比率值。將沒有示蹤物的陰性對照孔的BRET比率值設為100%抑制，將無化合物孔的BRET比率值設為0%抑制。計算化合物各濃度對CRBN蛋白與示蹤物結合的抑制率，使用GraphPad Prism軟件繪製化合物的量效曲線並計算IC50值。
本公開化合物與E3泛素連接酶CRBN的結合活性如下表1所示。
Figure 110101639-A0101-12-0062-57
 結論：本公開化合物能很好的結合E3泛素連接酶小腦蛋白(CRBN)。
Figure 110101639-A0101-11-0002-4

Claims (29)

  1. 一種具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中CLM是通式(IM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物；
    Figure 110101639-A0101-13-0001-59
    其中：
    環A為芳基或雜芳基；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    Z選自NR2、O原子和S原子；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自共價鍵、氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    L為連接單元，其一端與式(IM)上任一R1和R2上任意可取代位點藉由共價鍵相連接，另一端與PTM相連接；
    PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其藉由共價鍵與L相連接；
    n為0、1或2；且
    m為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物為通式(IIM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101639-A0101-13-0002-60
    其中：
    W1、W2、W3和W4相同或不同，且各自獨立地選自CR1或N原子；
    W1、W2、W3和W4和Z中的任一個上的任意可取代位點藉由共價鍵與連接單員L相連接；
    G1、G2、R1、Z和n如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物為通式(IIM-1)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101639-A0101-13-0003-61
    其中：
    R1a、R1b、R1c和R1d各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1a、R1b、R1c、R1d和Z中的任意一個藉由共價鍵與連接單員L相連接；
    G1、G2、Z和n如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)選自以下化合物：
    Figure 110101639-A0101-13-0003-62
    其中：
    R1a、R1b、R1c、R1d和R2中的任意一個藉由共價鍵與連接單員L相連接；
    R1a、R1b、R1c、R1d和R2如請求項3中所定義。
  5. 如請求項3或4中所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1c藉由共價鍵與連接單元L相連接；R1c如請求項3中所定義；較佳地，R1c為共價鍵，其與連接單元L相連接。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L選自-L1-、-L2-、-R1L-、-R2L-、 -Q1-、-Q2-、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-69
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-70
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-71
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-72
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-74
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0004-68
    -L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、-O-、-S-、-NR3-、-CR4R5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
    -R1L-和-R2L-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基，其中該伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    -Q1-和-Q2-相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素 衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-R1L-、
    Figure 110101639-A0101-13-0005-77
    、
    Figure 110101639-A0101-13-0005-75
     和
    Figure 110101639-A0101-13-0005-79
    ；-Q1-、-Q2-、-R1L-、-R2L-、-L1-和-L2-如請求項6中所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自：
    Figure 110101639-A0101-13-0005-76
    Figure 110101639-A0101-13-0006-84
    j為0至10的整數；且
    k為0至10的整數。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、磷酸酶抑制劑、MDM2抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物、Hsp90抑制劑、HDAC抑制劑、人賴胺酸甲基轉移酶抑制劑、結合至靶向RAF受體的化合物、結合至靶向FKBP的化合物、血管生長抑制劑、抑制免疫力的化合物、結合至靶向芳烴受體的化合物、結合至靶向甲狀腺激素受體的化合物、結合至靶向HIV蛋白酶的化合物、結合至靶向HIV整合酶的化合物、結合至靶向HCV蛋白酶的化合物或結合至靶向醯基蛋白質硫酯酶1和/或2的化合物；較佳地，PTM選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至雌性激素受體的化合物，較佳選自：
    Figure 110101639-A0101-13-0007-63
    其中：
    E為O原子或NH；
    T為共價鍵，或選自O原子、NRm和CH2；
    M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自獨立地為N原子或CRn；
    R1p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2p、R3p和R4p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    或者R3p和R4p與連接的碳原子一起形成環烷基或雜烷基；
    R5p選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rm選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rn選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    h為0、1、2、3、4或5；
    q為0、1、2、3、4或5；且
    y為0、1、2、3、4或5。
  11. 如請求項10所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM選自：
    Figure 110101639-A0101-13-0008-64
  12. 一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 110101639-A0101-13-0009-65
    其中：
    環A為芳基或雜芳基；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    Z選自NR2、O原子和S原子；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、羧基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1或2；且
    m為0、1、2、3或4。
  13. 如請求項12所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A為苯基。
  14. 如請求項12或13所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Z為NR2或O原子；R2為氫原子或C1-6烷基。
  15. 如請求項12至14中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和C(O)OC1-6烷基。
  16. 如請求項12至15中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110101639-A0101-13-0011-66
  17. 如請求項1至11中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110101639-A0101-13-0011-67
  18. 如請求項1至11中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質；與細胞整合功能相關的蛋白質，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、運動活動、解旋酶活性、代謝過程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通信、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應的蛋白質；行為蛋白質；細胞黏附蛋白質；涉及細胞壞死的蛋白質；涉及轉運的蛋白質，其包括蛋白質轉運活性、細胞核轉運活性、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調控子活性、核酸結合活性、轉錄調控因子活性、細胞外組織和生物起源的活性以及翻譯調控子活性。
  19. 如請求項1至11中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在細胞凋亡通路中的其他配偶體、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮合成酶、環氧化酶1、環氧化酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白質即Gq、組胺受體、5-脂肪氧合酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋 白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH錐蟲、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化因子受體、JAW STAT、RXR和類似物、HIV1蛋白酶、HIV1整合酶、流感神經胺酸酶、乙型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥、蛋白質P-糖蛋白、酪胺酸激酶、CD23、CD124、酪胺酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受體、1L-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脫氫酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、單純性皰疹病毒-I、蛋白酶、巨細胞病毒蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、細胞週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因子、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制子、膽汁酸轉運抑制子、5α還原酶抑制子、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y和受體、腺苷受體、腺苷激酶和AMP脫胺酶、嘌呤能受體(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF的TrkA受體、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-II KDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21神經鞘、端粒酶抑制、細胞溶質磷脂酶A2和EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單氧酶、GABA門控氯離子通道的離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感的鈉通道蛋白、鈣釋放通道和氯離子通道、乙醯輔酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮醯莽草酸磷酸合成酶。
  20. 一種通式(IMA-1)或通式(IMA-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 110101639-A0101-13-0014-81
    其中：環A、G1、G2、R1、Z、m和n如請求項12中所定義。
  21. 一種製備通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
    Figure 110101639-A0101-13-0014-82
    通式(IMA-1)的化合物發生分子內反應，得到通式(IM)化合物，
    其中：
    G1為C(=O)；
    環A、G2、R1、Z、m和n如請求項12中所定義。
  22. 一種製備通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
    Figure 110101639-A0101-13-0014-83
    通式(IMA-2)的化合物發生分子內反應，得到通式(IM)化合物，
    其中：
    G2為C(=O)；
    環A、G1、R1、Z、m和n如請求項12中所定義。
  23. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至19中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  24. 一種如請求項1至19中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
  25. 一種如請求項1至19中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白結合而治療的病症的藥物中的用途。
  26. 如請求項24和25中所述的用途，其中該病症選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；較佳為腫瘤和傳染性疾病。
  27. 如請求項26所述的用途，其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、 非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤和卵巢瘤。
  28. 如請求項26所述的用途，其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、流感、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲的疾病。
  29. 一種如請求項1至19中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
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