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WO2024208331A1 - 一种crbn配体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种crbn配体及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2024208331A1
WO2024208331A1 PCT/CN2024/086069 CN2024086069W WO2024208331A1 WO 2024208331 A1 WO2024208331 A1 WO 2024208331A1 CN 2024086069 W CN2024086069 W CN 2024086069W WO 2024208331 A1 WO2024208331 A1 WO 2024208331A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membered
alkyl
aryl
deuterium
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2024/086069
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
马君君
吉范阳
杜鑫明
陈照强
杜立飞
王绍晖
陈斌
张佩宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Zhongge Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Zhongge Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Zhongge Biological Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Zhongge Biological Technology Co Ltd
Priority to EP24784413.7A priority Critical patent/EP4692074A1/en
Priority to CN202480023773.3A priority patent/CN121002010A/zh
Publication of WO2024208331A1 publication Critical patent/WO2024208331A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a CRBN ligand and a preparation method and application thereof.
  • the Ubiquitin-Proteasome System is the main way for cells to regulate protein levels. It is involved in the degradation of more than 80% of proteins in cells and is used to degrade damaged, misfolded or excessive proteins in cells. Among them, multiple ubiquitin molecules are labeled with substrate proteins through covalent linkage of E3 ubiquitin ligases and terminal lysine residues to form ubiquitinated chains, so that the substrate proteins can be recognized and hydrolyzed by proteasomes.
  • PROTAC Proteolysis targeting chimeras
  • UPS ubiquitin-proteasome system
  • PROTAC consists of three parts: target protein ligand (POI), linker and E3 ubiquitin ligase ligand.
  • POI target protein ligand
  • linker linker
  • E3 ubiquitin ligase ligand At present, more than 600 E3 ubiquitin ligases have been found in the human genome, mainly four families: RING finger (Really Interesting New Gene), HECT (Homologous to E6-APCarboxyl Terminus), RBR (RING-Between-RING) and RCR (RINGCys-Relay).
  • the RING family is the most widely expressed ubiquitin ligase in the human body.
  • E3 ligase ligands used in PROTAC clinically, mainly limited to CRBN and VHL ligands.
  • the E3 ubiquitinase CRBN which is easier to achieve oral administration, has fewer types of ligands for clinical application. Therefore, it is necessary to develop new CRBN ligands. This paper focuses on the development of new small molecule ligands for CRBN.
  • Cereblon is a multifunctional protein of 442 amino acids, which is highly conserved from plants to humans. It mainly interacts with DNA damage binding protein 1 (DDB1), Cullin 4 (Cul4A or Cul4B) and regulator of Cullins 1 (RoC1) to form a functional E3 ubiquitin ligase complex (CRL4-CRBN-E3 ubiquitin ligase complex). CRBN acts as a substrate receptor of the E3 ubiquitin ligase complex and mediates the ubiquitination degradation of proteins.
  • DDB1 DNA damage binding protein 1
  • Cul4A or Cul4B Cullin 4
  • RoC1 regulator of Cullins 1
  • CRBN acts as a substrate receptor of the E3 ubiquitin ligase complex and mediates the ubiquitination degradation of proteins.
  • CRBN As an important target for anti-tumor and immunomodulatory drugs (IMiDs), CRBN has been proven to have clear therapeutic effects in multiple myeloma (MM), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other hematological tumors and autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE).
  • MM myeloma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • three compounds targeting CRBN have been launched on the market, including Thalidomide, Lenalidomide and Pomalidomide.
  • Compounds entering clinical development include CC-122, CC-220, CC-90009 and CC-92480, all of which are derivatives of amide compounds.
  • amide compounds can cause side effects such as neutropenia, thrombocytopenia and peripheral neuropathy.
  • CRBN is a commonly used ubiquitin enzyme in PROTAC
  • the development of novel CRBN ligands can further enhance the clinical therapeutic ability of PROTAC molecules and has excellent application prospects.
  • the present invention provides a CRBN ligand for forming a PROTAC molecule for treating CRBN-mediated diseases or conditions, which has a high activation rate and has good drug development prospects.
  • the present invention provides a compound having a structure as shown in Formula I or an enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug thereof;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently a bond, carbon, nitrogen, oxygen or sulfur; Ring W is a 5-, 6- or 7-membered ring;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12;
  • R b is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; optionally, R b and Ra are connected to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring; wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl or R b and R a ...
  • U is CH 2 , NH , O, S;
  • E and A are each independently a bond, CH 2 , NH, O, S; wherein E and A are not simultaneously a bond, NH, O;
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , and Q 4 are each independently CH or N;
  • R d is each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino, 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycly
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a PROTAC molecule comprising a ligand capable of binding to CRBN, wherein the ligand comprises or is based on the compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug or the PROTAC molecule of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug, or PROTAC molecule of the present invention, or pharmaceutical composition of the present invention, for use in treating CRBN-mediated diseases or conditions.
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug, or the PROTAC molecule of the present invention, or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of a drug for treating a CRBN-mediated disease or condition.
  • the present invention provides a method for treating a CRBN-mediated disease or condition, comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotopically labeled compound or prodrug, or a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • Another aspect of the present invention relates to methods for preparing, separating and purifying the compounds represented by formula I, II-1, II-2 and III.
  • any embodiment of any aspect of the present invention can be combined with other embodiments, as long as they do not conflict.
  • any technical feature can be applied to the technical features in other embodiments, as long as they do not conflict.
  • subject refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. Subjects, for example, also refer to primates (e.g., humans, male or female), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, etc. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • primates e.g., humans, male or female
  • the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • patient refers to humans (including adults and children) or other animals. In some embodiments, “patient” refers to humans.
  • substituents When substituents are described by conventional chemical formulas written from left to right, the substituents also include chemically equivalent substituents that would result if the formula were written from right to left. For example, -CH2O- is equivalent to -OCH2- .
  • enantiomers refers to two non-superimposable isomers of a compound that are mirror images of each other.
  • diastereoisomer refers to stereoisomers that have two or more chiral neutrals and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereoisomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity. Diastereomeric mixtures can be separated by high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography, for example HPLC.
  • racemate refers to an equimolar mixture of two enantiomers devoid of optical activity.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible across a low energy barrier. If tautomerism is possible (such as in solution), a chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions via reorganization of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerism is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerism is phenol-keto tautomerism.
  • a specific example of phenol-keto tautomerism is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4(1H)-one tautomers. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • stereoisomers refers to compounds that have identical chemical constitution, but differ in the way the atoms or groups are arranged in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans isomers), atropisomers, and the like.
  • the prefixes d and l or (+) and (-) are the symbols used to specify the rotation of plane polarized light caused by the compound, where (-) or l indicates that the compound is left-handed.
  • Compounds prefixed with (+) or d are right-handed.
  • a specific stereoisomer is an enantiomer, and a mixture of such isomers is called a mixture of enantiomers.
  • a 50:50 mixture of enantiomers is called a racemic mixture or racemate, which can occur when there is no stereoselectivity or stereospecificity in a chemical reaction or process.
  • any asymmetric atom (e.g., carbon, etc.) of the compounds disclosed herein can exist in a racemic or enantiomerically enriched form, such as in the (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration.
  • each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess in terms of the (R)- or (S)-configuration.
  • the compounds of the invention may exist in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, such as a racemate and a diastereomeric mixture (depending on the number of asymmetric carbon atoms).
  • Optically active (R)- or (S)-isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituents may be in the E or Z configuration; if the compound contains a disubstituted cycloalkyl group, the cycloalkyl substituents may be in the cis or trans configuration.
  • Any resulting mixture of stereoisomers can be separated into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers on the basis of the differences in the constituent physicochemical properties, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • any resulting racemate of the final product or intermediate can be separated into optical antipodes by known methods by methods familiar to those skilled in the art, such as by separation of the obtained diastereoisomeric salts thereof.
  • the racemic products can also be separated by chiral chromatography, such as high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • enantiomers can be prepared by asymmetric synthesis, for example, see Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E. L.
  • nitrogen oxide means that when a compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms can be oxidized to form an N-oxide.
  • Special examples of N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides of nitrogen atoms of nitrogen-containing heterocyclic rings.
  • the corresponding amines can be treated with oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids (e.g. peroxycarboxylic acids) to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids (e.g. peroxycarboxylic acids) to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • N-oxides can be prepared by the method of L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), wherein, for example, the amine compound is reacted
  • metabolite refers to a product obtained by the metabolism of a specific compound or its salt in vivo.
  • the metabolite of a compound can be identified by techniques known in the art, and its activity can be characterized by experimental methods as described in the present invention. Such products can be obtained by administering the compound through oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage, etc.
  • the present invention includes metabolites of compounds, including metabolites produced by contacting the compounds of the present invention with mammals for a period of time.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients of the formulation and/or the mammals treated therewith.
  • pharmaceutically acceptable refers to those approved by federal regulatory agencies or national governments or listed in the U.S. Pharmacopoeia or other generally recognized pharmacopeias for use in animals, particularly humans.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to organic and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • the related art is well known to us, such as document: SM Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts formed by compounds and acids, including but not limited to, inorganic acid salts (such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, nitrates, perchlorates) and organic acid salts (such as acetates, glycolates, oxalates, maleates, tartrates, citrates, succinates, fumarates, mandelates, sulfosalicylate), or other methods described in books and documents, such as ion exchange methods, to obtain these salts.
  • inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, nitrates, perchlorates
  • organic acid salts such as acetates, glycolates, oxalates, maleates, tartrates, citrates, succinates, fumarates, mandelates, sulfosalicylate
  • More pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate
  • Pharmaceutically acceptable salts also include salts formed by compounds and bases, including but not limited to, inorganic base salts (such as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts and N+(C1-4 alkyl)4 salts), alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • inorganic base salts such as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts and N+(C1-4 alkyl)4 salts
  • alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed by compounds of any group containing N. Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-balancing ions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C1-8 sulfonates and aromatic sulfonates.
  • Organic base salts e.g., primary, secondary, and tertiary amine salts, substituted amines (including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins) salts
  • certain organic amine salts include, for example, isopropylamine salts, benzathine salts, cholinate salts, diethanolamine salts, diethylamine salts, lysine salts, meglumine salts, piperazine salts, and tromethamine salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed by the compounds of the present invention and inorganic or organic acid
  • pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed by the compounds of the present invention and inorganic or organic base
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds, alkaline or acidic moieties. Generally speaking, such salts can be prepared by reacting the free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base (such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, etc. of Na, Ca, Mg or K), or by reacting the free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable acid.
  • a suitable base such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, etc. of Na, Ca, Mg or K
  • solvate refers to an association formed by one or more solvent molecules and the compound of the present invention.
  • the solvent can be water, acetic acid, ether, isopropyl ether, petroleum ether, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-propyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, methyl tert-butyl ether (MTBE), n-heptane, a mixed solvent of ethanol and water in a volume ratio of 10:90 to 90:10, acetone, methyl isobutyl ketone, acetonitrile, benzene, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, ethanol, ethyl acetate, ethylene glycol, n-butanol, tert-butanol , sec-but
  • hydrate refers to an association of one or more water molecules with a compound of the present invention.
  • the compounds disclosed in the present invention can also be obtained in the form of their hydrates or in the form of solvents (such as ethanol, DMSO, etc.) for their crystallization.
  • solvents such as ethanol, DMSO, etc.
  • the compounds disclosed in the present invention can form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) inherently or by design; therefore, the present invention is intended to include both solvated and unsolvated forms.
  • esters is represented by the formula -OC(O)R or -C(O)OR, wherein R can be an alkyl, cycloalkyl,
  • the cycloalkenyl group may be an alkynyl group, an cycloalkynyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • isotopically labeled compound means that the compounds of the present invention are labeled with an isotope. They are identical to those compounds described herein except for the fact that one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the naturally occurring atomic mass or mass number.
  • isotopes that may also be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 16 O, 17 O, 31 P, 32 P, 36 S, 18 F, and 37 Cl.
  • the compounds of the present invention comprising the aforementioned isotope labels and/or other isotope labels of other atoms and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are all included within the scope of the present invention.
  • Isotope-labeled compounds of the present invention such as radioactive isotope-labeled compounds, such as 3 H and 14 C are incorporated into the compounds of the present invention and can be used for drug and/or substrate tissue distribution analysis. Due to ease of preparation and detection, tritiated, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes are particularly preferred.
  • substitution with isotopes with larger mass numbers, such as deuterium, i.e., 2 H, can provide some greater therapeutic advantages of metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. Therefore, it may be preferred in some cases.
  • a substituent of a compound of the invention is designated as deuterium
  • the compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium incorporation at each designated deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium incorporation), at least 4500 (67.5% deuterium incorporation), at least 5000 (75% deuterium incorporation), at least 5500 (82.5% deuterium incorporation), at least 6000 (90% deuterium incorporation), at least 6333.3 (95% deuterium incorporation), at least 6466.7 (97% deuterium incorporation), at least 6600 (99% deuterium incorporation), or at least 6633.3 (99.5% deuterium incorporation).
  • Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, for example D2O, acetone-d6, DMSO-d6.
  • prodrug used in the present invention represents a compound that is converted into a compound shown in Formula I in vivo. Such conversion is affected by the hydrolysis of the prodrug in the blood or the conversion of the prodrug into the parent structure by enzymes in the blood or tissues.
  • the prodrug compound of the present invention can be an ester.
  • esters that can be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C1-24) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters.
  • a compound in the present invention contains a hydroxyl group, which can be acylated to obtain a compound in the form of a prodrug.
  • prodrug forms include phosphate esters, such as these phosphate ester compounds obtained by phosphorylation of the hydroxyl group on the parent.
  • phosphate esters such as these phosphate ester compounds obtained by phosphorylation of the hydroxyl group on the parent.
  • prodrugs please refer to the following literature: Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345.
  • each independently is used in combination with “arbitrarily”, for example, "each independently arbitrarily replaced by" means that the specific options are either replaced by... or not replaced by... without affecting each other.
  • C 1-6 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
  • linking substituents are described.
  • the listed Markush variables are to be understood as linking groups.
  • the Markush group definition for the variable lists “alkyl” or “aryl”, it is to be understood that the “alkyl” or “aryl” represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
  • heteroatom refers to O, S, N, P and Si, including any oxidation state of S, N and P; primary, secondary, tertiary amines and quaternary ammonium salts; or the hydrogen on the nitrogen atom in the heterocyclic ring is substituted, for example, N (such as N in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (such as NH in pyrrolidinyl) or NRT (such as NRT in N-substituted pyrrolidinyl, RT is a substituent on N).
  • N such as N in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl
  • NH such as NH in pyrrolidinyl
  • NRT such as NRT in N-substituted pyrrolidinyl, RT is a substituent on N.
  • the compounds composed thereof conform to the covalent rules and composition rules of organic compounds, that is, the compounds containing multiple heteroatoms should exclude compounds that do not conform to the covalent rules and composition rules of organic compounds.
  • the heterocyclyl may be attached to the rest of the molecule via any of the carbon atoms or the nitrogen atom, if present, in the ring.
  • a 3-10 membered heterocyclyl group is a group having 3-10 (e.g., 3-7, 4-6, or 5-6) carbon atoms and heteroatoms in the ring, such as, but not limited to, an oxirane, an aziridine, an azetidinyl, an oxetanyl, a tetrahydrofuranyl, a dioxolinyl, a pyrrolidinyl, a pyrrolidonyl, an imidazolidinyl, a pyrazolidinyl, a pyrrolinyl, a tetrahydropyranyl, a piperidinyl, a morpholinyl, a dithianyl, a thiomorpholinyl, a piperazinyl, or a trithianyl.
  • 3-10 e.g., 3-7, 4-6, or 5-6 carbon atoms and heteroatoms in the ring
  • an oxirane an
  • heterocyclic group encompasses a ring structure, and the connection point of the ring structure to the other groups can be on any ring in the ring structure. Therefore, the heterocyclic group of the present invention also includes, but is not limited to, heterocyclic groups and heterocyclic groups, heterocyclic groups and cycloalkyl groups, monoheterocyclic groups and monoheterocyclic groups, monoheterocyclic groups and monocycloalkyl groups, such as 3-7 membered (mono) heterocyclic groups and 3-7 membered (mono) heterocyclic groups, 3-7 membered (mono) heterocyclic groups and (mono) cycloalkyl groups, 3-7 membered (mono) heterocyclic groups and C4-6 (mono) cycloalkyl groups, examples of which include, but are not limited to, pyrrolidinyl and cyclopropyl, cyclopentyl and aziridine, pyrrolidinyl and cyclobutyl,
  • heterocyclyl encompasses bridged heterocyclyls and spiro heterocyclyls.
  • bridged heterocycle refers to a ring structure containing one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) heteroatoms (e.g., oxygen atoms, nitrogen atoms and/or sulfur atoms) formed by two saturated rings sharing two ring atoms that are not directly connected, including but not limited to 7-10 membered bridged heterocycles, 8-10 membered bridged heterocycles, 7-10 membered nitrogen-containing bridged heterocycles, 7-10 membered oxygen-containing bridged heterocycles, 7-10 membered sulfur-containing bridged heterocycles, etc., for example
  • the "nitrogen-containing bridged heterocycle", “oxygen-containing bridged heterocycle” and “sulfur-containing bridged heterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • monospiro heterocyclic group refers to a cyclic structure containing one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms (e.g., oxygen atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms) formed by two or more saturated or partially unsaturated rings sharing one ring atom.
  • “Monospiro heteroalkyl ring group” is a monospiro heterocyclic group in which each ring forming a spiro ring is a saturated ring.
  • Monospiro heterocycloalkyl includes but is not limited to 5-11-membered monospiro heterocycloalkyl, 6-10-membered monospiro heterocycloalkyl, 7-10-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-10-membered nitrogen-containing spiro heterocycloalkyl, 6-10-membered oxygen-containing spiro heterocycloalkyl, 6-10-membered sulfur-containing spiro heterocycloalkyl, etc.
  • Monospiro heterocycloalkyl can include, for example, 3-membered/5-membered ring system, 4-membered/4-membered ring system, 4-membered/5-membered ring system, 4-membered/6-membered ring system, 5-membered/5-membered ring system, 5-membered/6-membered ring system, and 6-membered/6-membered ring system, wherein the count of each ring includes spiro atoms.
  • nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl examples include, but are not limited to The "nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl", “oxygen-containing monospiro heterocycloalkyl”, “sulfur-containing monospiro heterocycloalkyl” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the term "6-10 membered nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl” refers to a spiro heterocyclic group containing 6-10 ring atoms in total and at least one ring atom of which is a nitrogen atom.
  • heteromonocyclic ring refers to a monocyclic heterocyclic group containing carbon atoms and heteroatoms, which may be fully saturated or contain one or more degrees of unsaturation, but may not have an aromatic ring.
  • cycloalkyl refers to a monovalent or polyvalent monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing carbon atoms (e.g., a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or a bicyclic, including spirocyclic, fused or bridged systems (such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl or bicyclo[5.2.0]nonyl, decalinyl, etc.), which may be fully saturated or contain one or more degrees of unsaturation, but may not have an aromatic ring.
  • a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo
  • the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms, such as C C4-7 cycloalkyl means a cycloalkyl having 4 to 7 ring atoms.
  • C3-6 cycloalkyl means a cycloalkyl having 3 to 6 ring atoms.
  • C3-6 cycloalkyl means a cycloalkyl having 3 to 6 ring atoms.
  • carrier means a monocyclic ring containing carbon atoms, which may be fully saturated or contain one or more degrees of unsaturation, but may not have an aromatic ring.
  • examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclopentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-1-enyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, and the like.
  • heteroaryl or “heteroaromatic ring” refers to a monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic system containing heteroatoms.
  • heteroaryl can be used interchangeably with the term “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound”.
  • the heteroatoms have the definition described in the present invention.
  • the heteroaryl group is a heteroaryl group composed of 5-10 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, that is, a 5-10-membered heteroaryl group;
  • the heteroaryl group is a heteroaryl group composed of 5-8 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, that is, a 5-8-membered heteroaryl group;
  • the heteroaryl group is a heteroaryl group composed of 5-7 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, that is, a 5-7-membered heteroaryl group.
  • the heteroaryl group is a heteroaryl group consisting of 5-6 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, i.e., a 5-6 membered heteroaryl group; In some embodiments, the heteroaryl group is a heteroaryl group consisting of 5 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, i.e., a 5-membered heteroaryl group; In some embodiments, the heteroaryl group is a heteroaryl group consisting of 6 atoms containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, i.e., a 6-membered heteroaryl group.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl (e.g., 2-furanyl, 3-furanyl), imidazolyl (e.g., N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), isoxazolyl (e.g., 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxazolyl (e.g., 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), pyrrolyl (e.g., N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), pyridinyl (e.g., 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl), pyrimidinyl (e.g., pyrimid ...
  • furanyl e.g., 2-furanyl, 3-furanyl
  • imidazolyl e.g.,
  • 2-indolyl 2-indolyl
  • purinyl e.g. 2-quinolyl, 3 [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl, indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
  • aryl or "aromatic ring” refers to a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbon ring system.
  • aryl can be used interchangeably with the term “aromatic ring” or “aromatic ring”.
  • 6-10 membered aryl refers to an aromatic group containing 6-10 ring atoms. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, etc.
  • halogen and halo refer to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • amino refers to -NH2 .
  • hydroxy refers to -OH.
  • thiol refers to -SH.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • alkyl refers to a saturated, straight or branched hydrocarbon group containing carbon atoms.
  • the alkyl group contains 1-6 carbon atoms, i.e., C 1-6 alkyl; in another embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms, i.e., C 1-4 alkyl; in another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms, i.e., C 1-3 alkyl.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • arylalkyl means that the aryl group is connected to the molecule through the alkyl group
  • C6-10arylC1-6alkyl means that the aryl group has 6-10 carbon atoms and the alkyl group has 1-6 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing carbon atoms, wherein there is at least one site of unsaturation, i.e., one carbon-carbon sp2 double bond, including “cis” and “tans” positioning, or “E” and “Z” positioning.
  • the alkenyl group contains 2-6 carbon atoms, i.e., C2 - C6 alkenyl; in another embodiment, the alkenyl group contains 2-4 carbon atoms, i.e., C2 - C4 alkenyl.
  • alkynyl refers to a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing carbon atoms, wherein there is at least one site of unsaturation, i.e., one carbon-carbon sp triple bond.
  • the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms, i.e., C 2 -C 6 alkynyl; in another embodiment, the alkynyl group contains 2-4 carbon atoms, i.e., C 2 -C 4 alkynyl.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl (-CH 2 C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), and the like.
  • heteroalkyl is a group formed by adding one or more heteroatoms to an alkyl group.
  • the alkyl group and heteroatom have the definitions described herein.
  • the heteroalkyl group can be connected to the rest of the molecule through carbon or heteroatom.
  • alkoxy means an alkyl group attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, wherein the alkyl group has the meaning as described herein.
  • the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms, i.e., C 1-6 alkoxy; in another embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms, i.e., C 1-4 alkoxy; in yet another embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms, i.e., C 1-3 alkoxy.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ), ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ), 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propoxy (i-PrO, i- propoxy, -OCH(CH 3 ) 2 ), 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC(CH 3 ) 3 ), 1-pentyloxy (n-pentyloxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl
  • alkylamino means an alkyl group attached to the rest of the molecule via a nitrogen atom, wherein the alkyl group has the meaning as described herein.
  • the alkylamino group contains 1-6 carbon atoms, i.e., C 1-6 alkylamino, which includes (C 1-6 alkyl) NH- and (C 1-6 alkyl) 2 N-; in another embodiment, the alkylamino group contains 1-4 carbon atoms, i.e., C 1-4 alkylamino; in yet another embodiment, the alkylamino group contains 1-3 carbon atoms, i.e., C 1-3 alkylamino.
  • Examples include, but are not limited to, methylamino (N-methylamino), ethylamino (N-ethylamino), N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, and the like.
  • aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or the like groups are used in conjunction with oxy or amino, it means that the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or the like groups are connected to the rest of the molecule through an oxygen atom or a nitrogen atom; for example, aryloxy means that the aryl group is connected to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • two Ras are linked to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring
  • Rb and Ra are connected to form a 3-7-membered carbon monocyclic ring or a 3-7-membered heteromonocyclic ring
  • Rb and Ra are connected to form a 3-7-membered carbon monocyclic ring or a 3-7-membered heteromonocyclic ring together with the atoms on the ring W and form a bridged ring with the ring W (for example, ).
  • the term “comprising” is synonymous with “including,” “containing,” or “characterized by,” is inclusive or open-ended, and does not exclude additional, unrecited elements or ingredients from the drug (or, in the case of a method, a step).
  • the substituent R is connected to the central ring by a bond to form a ring system (as shown in the figure below) and represents the substituent R to replace any substitutable or any reasonable position on the A ring.
  • formula f represents any possible position on the A ring that can be replaced, as shown in formulas f1-f4:
  • a substituent is connected to a central ring by a bond to form a ring system, such as (R x ) n , which means that n substituents R x can be substituted at any substitutable position on the ring.
  • formula a means that a benzene ring can be substituted by n R x .
  • *(R,S) means that the labeled chiral center is in either the R or S configuration but does not specify whether it is the R or S configuration.
  • substituted refers to one or more hydrogen atoms on a specific group being replaced by a specific substituent.
  • the specific substituent is a substituent described above, or a substituent appearing in the embodiments.
  • a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable site of the group, and the substituent may be the same or different at each position, i.e., each substitution is independent of each other. It will be appreciated by those skilled in the art that the combinations of substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically feasible.
  • the present invention provides a compound or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug, which plays an active role in treating CRBN-mediated diseases or conditions.
  • the present invention provides a compound having a structure as shown in Formula I or an enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug thereof;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently a bond, carbon, nitrogen, oxygen or sulfur; Ring W is a 5-, 6- or 7-membered ring;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12;
  • R b is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl; optionally, R b and Ra are connected to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring; wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl or R b and R a ...
  • U is CH 2 , NH , O, S;
  • E and A are each independently a bond, CH 2 , NH, O, S; wherein E and A are not simultaneously a bond, NH, O;
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , and Q 4 are each independently CH or N;
  • R d is each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino, 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycly
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , R b , W, Ra and n have the same meanings as those defined in the present invention.
  • X or X' is independently O or S; n2 is 0, 1, 2, 3 or 4; R b and Ra have the definitions described in the present invention.
  • n2 is 0, 1, 2, 3 or 4
  • R b and Ra have the definitions described in the present invention.
  • n2 is 0, 1, 2 or 3.
  • Selected from R b has the meaning given in the present invention.
  • Selected from R b has the meaning given in the present invention.
  • Selected from R b has the meaning given in the present invention.
  • each R b1 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkyl; wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino;
  • each R b1 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl; wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, dimethylamino;
  • each R b1 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, methyl;
  • each R b1 is hydrogen
  • each R Z1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl; wherein the C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino;
  • each R Z1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • Selected from R Z1 and R b1 have the meanings as defined in the present invention.
  • R c is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino;
  • R c is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino;
  • R c is halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 6-10 aryl, wherein the C 1-6 alkyl or C 6-10 aryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • R c is halogen, cyano, C 1-4 alkyl or phenyl, wherein the C 1-6 alkyl or phenyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • R c is F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, phenyl.
  • Selected from A, E, U, R d and m have the definitions given in the present invention.
  • T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , and T 5 are each independently a bond, carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • ring M is a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring;
  • T1 , T2 , T3 , T4 and T5 Each independently represents a single bond or a double bond; two are not double bonds at the same time; when T 1 , T 2 , T 3 , T 4 and T 5 are oxygen or sulfur, the is a single bond;
  • Each R d2 is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino, 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycl
  • n1 0, 1 or 2;
  • n2 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; preferably m3 is 0, 1 or 2;
  • each R d2 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, thiol, nitro, amino, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, vinyl, ethynyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolylcyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, benzyl, 8-azabicyclo[3.2.1]octanyl, cyclopropylmethyl, piperidinylmethyl, methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino, phenoxy,
  • R d4 is each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino, 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycl
  • n4 0, 1, or 2;
  • n1 and m3 have the definitions described in the present invention.
  • each R 1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, NH 2 C( ⁇ O)-, methyl C( ⁇ O)-, ethyl C( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O) 2 -, ethyl S( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O) 2 -, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolyl, or imidazolyl; wherein the methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, NH 2 C( ⁇ O)-, methyl C( ⁇ O)-, ethyl C( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O) 2 -, ethyl S( ⁇ ⁇ O) 2
  • each R 1 is independently hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, NH 2 C( ⁇ O)-, methyl C( ⁇ O)-, ethyl C( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O) 2 -, ethyl S( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O) 2 -, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolyl, or imidazolyl; wherein the methyl, ethyl, isopropyl, NH 2 C( ⁇ O)-, methyl C( ⁇ O)-, ethyl C( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O) 2 -, ethyl S( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O) 2 - -, cyclopropyl,
  • each R d4 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, thiol, nitro, amino, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-4 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino , 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino,
  • each R d4 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, thiol, nitro, amino, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-4 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino , 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino,
  • each R d4 is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, thiol, nitro, amino, carboxyl, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, NH 2 C( ⁇ O)-, methyl NHC( ⁇ O)-, methyl C( ⁇ O)NH-, methyl C( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O) 2 -, methyl OC( ⁇ O)-, methyl S( ⁇ O)NH-, methyl S( ⁇ O) 2 NH-, ethyl NHC( ⁇ O)-, ethyl C( ⁇ O)NH-, ethyl C( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O) 2 -, ethyl OC( ⁇ O)-, ethyl S( ⁇ O)NH-, ethyl S( ⁇ O)NH-,
  • Selected from m3 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R d2 and R 1 have the definitions described in the present invention.
  • Selected from m3 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R d2 and R 1 have the definitions described in the present invention.
  • X1 , X2 , X3 , X4 , X5 , Q1 , Q2 , Q3, Q4 , Ra , Rb , Rc , Rd2 , X, Y, n , m3 and R1 have the same meanings as those defined in the present invention.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Ra , R b , R c , R d2 , n, m3 and R 1 have the definitions described in the present invention; wherein 0-2 means 0, 1 or 2;
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , R c , R Z , X, X ' , n 2 R d2 , m3 and R 1 have the definitions described in the present invention
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Ra , R b , R c , Z, X, X', n2, R d2 , m3 and R 1 have the same meanings as those defined in the present invention.
  • X', X, Q1 , Q2 , Q3 , Q4 , Ra, Rb , Rc , Rd2 , n2, m3 and R1 have the same meanings as those defined in the present invention.
  • X', X, Q1 , Q2 , Q3 , Q4 , Ra, Rb , Rc , Rd2 , n2, m3 and R1 have the same meanings as those defined in the present invention.
  • Ra , Rb , Rc , Rz , X, X', n2, Rd2 , m3 and R1 have the definitions given in the present invention.
  • each Ra is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -NH2 , -NH( C1-6 )alkyl, -N( C1-6alkyl )( C1-6alkyl ), or two Ra are linked to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring, wherein the 3-7 membered carbon monocyclic ring or the 3-7 membered heteromonocyclic ring is optionally substituted with 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, C1-4alkyl ;
  • n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; In some embodiments, n is 0, 1, 2, or 3;
  • n2 is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n2 is 0, 1, or 2;
  • X or X' are each independently O or S;
  • X or X' is each independently O;
  • R b is hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • R b and Ra are connected to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring; wherein the C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl or R b and R a ...
  • R b is H, deuterium, F, Cl, Br, C 1-4 alkyl; optionally, R b and Ra are linked to form a 3-7 membered carbon monocyclic ring or a 3-7 membered heteromonocyclic ring, wherein the 3-7 membered carbon monocyclic ring or the 3-7 membered heteromonocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from D, C 1-4 alkyl;
  • Y is a bond
  • R Z is independently hydrogen, C 1-4 alkyl
  • R c is substituted by a substituent of C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl; preferably, R c is hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl;
  • each R d is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, thiol, nitro, amino, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 arylC 1-4 alkyl, 5-10 membered heteroarylC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 6-10 arylamino , 5-10 membered heteroarylamino, C 3-6 cycloalkylamino,
  • each R d is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • R d2 is independently hydrogen, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl; the C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl;
  • m3 is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • m3 is 0, 1 or 2.
  • X' and X are independently selected from O or S;
  • each Rq is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy, C3-8 cycloalkyl, -NH( C1-6 alkyl), -N(C1-6 alkyl)( C1-6 alkyl), -CORq1, -C(O)ORq1, -C(O) NHRq2 , -C(O) NRq2Rq3 , C6-10 aryl, 5-7 membered heterocyclyl or 5-7 membered heteroaryl, wherein each Rq1 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, and each Rq2 and Rq3 are ...3 and Rq4 are independently selected from H , C1-6 alkyl, C1-6
  • R 1 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, -COR q1 wherein R q1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • R c is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • Rn is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl- C 1-6 alkyl;
  • Ra is selected from deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or two Ras attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl;
  • R b is selected from H, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, or one Ra and R b are linked to form a C 1-4 alkylene group;
  • n4 is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • X' and X are independently O or S;
  • each R q is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, Cyano, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl);
  • R 1 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, -COR q1 wherein R q1 is selected from H, C 1-6 alkyl;
  • R c is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;
  • Rn is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl
  • R a is selected from deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;
  • R b is selected from H or deuterium
  • n4 is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a PROTAC molecule comprising a ligand capable of binding to CRBN, wherein the ligand comprises or is based on any compound of any one of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug or the PROTAC molecule of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug, or PROTAC molecule of the present invention, or pharmaceutical composition of the present invention, for use in treating CRBN-mediated diseases or conditions.
  • the present invention provides a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound or prodrug, or PROTAC molecule of the present invention, or the use of the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of a drug for treating a CRBN-mediated disease or condition.
  • the present invention provides a method for treating a CRBN-mediated disease or condition, comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotopically labeled compound or prodrug, or a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the CRBN-mediated diseases or disorders include proliferative disorders, neurological disorders, and transplantation-related disorders.
  • the CRBN-mediated condition or disease is a proliferative disease.
  • the proliferative disease is a leukemia; the leukemia is selected from acute leukemia, acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia, acute myeloid leukemia (AML), adult acute basophilic leukemia, adult acute eosinophilic leukemia, adult acute megakaryocytic leukemia, adult acute leukemia, differentiated myeloid leukemia, adult acute monocytic leukemia, adult acute monocytic leukemia, mature acute myeloid leukemia in humans, immature acute myeloid leukemia in adults, abnormal acute myeloid leukemia in adults, acute myeloid leukemia in adults, erythroleukemia in adults, pure erythroblastic leukemia in adults, secondary acute myeloid leukemia, untreated acute myeloid leukemia in adults, acute myeloid leukemia in remission in adults, acute promyelocytic leukemia
  • ALL acute
  • the proliferative disease is a lymphoma; the lymphoma is selected from adult grade III lymphomatoid granuloma, adult nasal type extranodal NK/T cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, angioimmunoblastic T cell lymphoma, cutaneous B cell non-Hodgkin lymphoma, mucosa-associated extranodal marginal zone lymphoma lymphoid tissue, hepatosplenic T cell lymphoma, intraocular lymphoma, non-cutaneous extranodal site lymphoma involvement, mature T cell and NK cell non-Hodgkin lymphoma, lymph node marginal zone lymphoma lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disorder, relapsed adult Burkitt's lymphoma, relapsed adult diffuse large cell lymphoma, relapsed adult diffuse mixed cell lymphoma, relapsed adult diffuse small cleave
  • the CRBN-mediated condition or disease is a neurological disease.
  • the neurological disease is Alzheimer's disease.
  • the CRBN-mediated disorder or disease is a transplantation-related disease or graft-versus-host disease.
  • compositions and methods of administration are provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, which comprises the compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isotope-labeled compound, labeled compound or prodrug; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs with other chemical components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and diluents, and further excipients such as excipients, binders, fillers, and additional therapeutic agents such as antidiabetic agents, antihyperglycemic agents, antiobesity agents, antihypertensive agents, antiplatelet agents, antiatherosclerotic agents, or lipid-lowering agents.
  • additional therapeutic agents such as antidiabetic agents, antihyperglycemic agents, antiobesity agents, antihypertensive agents, antiplatelet agents, antiatherosclerotic agents, or lipid-lowering agents.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of a compound to an organism.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to a substance that can be used to prepare or use a pharmaceutical composition, and includes, for example, suitable diluents, solvents, dispersion media, surfactants, antioxidants, preservatives, isotonic agents, buffers, emulsifiers, absorption delaying agents, salts, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, dyes, and combinations thereof, as known to those skilled in the art (see, for example, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of formula I, II-1, II-2, III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used in particular for the treatment of neoplastic diseases, in particular cancer, as described herein.
  • compositions are formulated for non-parenteral administration, such as nasal, oral, rectal, pulmonary, vaginal, sublingual, topical, transdermal, ophthalmic, or especially for oral administration, for example in the form of oral solid dosage forms, such as granules, pills, powders, tablets, film-coated tablets or sugar-coated tablets, effervescent tablets, hard and soft capsules or hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsules (suitably coated), orally disintegrating tablets, oral solutions, lipid emulsions or suspensions, or for parenteral administration, such as intravenous, intramuscular or subcutaneous, intrathecal, intradermal or epidural administration to mammals, especially humans, for example in the form of solutions, lipid emulsions or suspensions containing microparticles or nanoparticles.
  • These compositions can contain the active ingredient alone or, preferably, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Compounds of formula I, II-1, II-2, III or pharmaceutically acceptable salts thereof can be processed with pharmaceutically inert inorganic or organic excipients for the production of oral solid dosage forms, such as granules, pills, powders, tablets, film-coated tablets or sugar-coated tablets, effervescent tablets, hard capsules or HPMC capsules or orally disintegrating tablets.
  • oral solid dosage forms such as granules, pills, powders, tablets, film-coated tablets or sugar-coated tablets, effervescent tablets, hard capsules or HPMC capsules or orally disintegrating tablets.
  • Fillers such as lactose, cellulose, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, starch or its derivatives, binders such as cellulose, starch, polyvinyl pyrrolidone or its derivatives, glidants such as talc, stearic acid or its salts, flow agents such as fumed silicon dioxide, can be used as such excipients for the preparation and manufacture of oral solid dosage forms, such as granules, pills, powders, tablets, film-coated tablets or sugar-coated tablets, effervescent tablets, hard capsules or HPMC capsules or orally disintegrating tablets.
  • Suitable excipients for soft capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols, etc.
  • Suitable excipients for the production of oral solutions, lipid emulsions or suspensions are, for example, water, alcohols, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for parenteral formulations are, for example, water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils, lecithin, surfactants and the like.
  • the pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavorings, salts for varying the osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants.
  • the pharmaceutical preparations may also contain other therapeutically valuable substances.
  • the dosage can vary within a wide range and, of course, will be in accordance with individual requirements in each particular case.
  • a daily dosage of about 1 to 1000 mg of a compound of formula I per person should be appropriate, although the above lower or upper limits may also be exceeded if necessary.
  • the compounds of formula I, II-1, II-2, III can also be used in combination with one or more other pharmacologically active compounds, which are also effective against the same disease, preferably using different modes of action, or reducing or preventing possible undesirable side effects of the compounds of formula I, II-1, II-2, III.
  • the combination partners can be administered simultaneously in this treatment, for example by incorporating them into a single pharmaceutical formulation, or administered consecutively by administering two or more different dosage forms (each containing one or more than one combination partner).
  • terapéuticaally effective amount of a compound of the invention refers to an amount of a compound of the invention that will cause a biological or medical response in a subject (e.g., a reduction or inhibition of enzyme or protein activity, or an improvement in symptoms, relief of symptoms, slowing or delaying disease progression, or prevention of disease, etc.).
  • therapeutically effective amount refers to an amount of a compound of the invention that, when administered to a subject, is effective in at least partially alleviating, inhibiting, preventing and/or ameliorating a CRBN-mediated disease or condition, disorder or condition.
  • treatment or “treating” as used herein in the context of treating a disease or disorder generally relates to treatment and therapy of humans or animals (e.g., in veterinary applications), wherein some desired therapeutic effects are obtained, e.g., inhibiting the progression of a disease or disorder, and including reducing the rate of progression, stopping the rate of progression, alleviating the symptoms of a disease or disorder, improving a disease or disorder, and curing a disease or disorder.
  • Treatment as a preventive measure i.e., prevention
  • treatment includes prevention of cancer, reducing the incidence of cancer, alleviating cancer symptoms, etc.
  • the present invention provides the use of I, II-1, II-2, III compound or pharmaceutical composition or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating CRBN-mediated disorders or diseases.
  • the present invention provides a method for treating CRBN-mediated disorders and diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of compound I, II-1, II-2, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides compounds I, II-1, II-2, III or pharmaceutical compositions for use in treating CRBN-mediated disorders or diseases.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker Advance III-400M NMR spectrometer, with deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) or deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) as the solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • TMS tetramethylsilane
  • LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry
  • Agilent mass spectrometer Agilent 1260, Agilent 6125B
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • a Gilson high pressure liquid chromatograph Gilson GX-281
  • C18 column 10 ⁇ M, 19 mm x 250 mm
  • UV detection at 220 and 254 nm
  • elution conditions 5-95% acetonitrile (containing 0.05% v/v formic acid or ammonium bicarbonate) gradient elution for 15 minutes.
  • Reverse phase purification was performed using the Biotage Isolera Rapid Purification System.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) uses a specification of 0.15-0.20 mm, and the preparative thin layer chromatography uses 0.4 mm-0.5 mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Qingdao silica gel 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are all known and commercially available, or can be synthesized using or according to literature data reported in the art.
  • the optimal reaction conditions may vary with the specific reactants or solvents used, but these conditions may be determined by conventional optimization procedures. In some cases, the order in which the following reaction schemes and/or reaction steps are carried out may be changed to promote the reaction or avoid the formation of unwanted by-products.
  • the functional groups present at various positions of the molecule must be compatible with the proposed reagents and reactions. Such restrictions on substituents compatible with the reaction conditions are obvious to those skilled in the art, and alternative methods must then be used. In addition, in some reactions mentioned herein, it may be necessary or desirable to protect any sensitive groups in the compound, and it is assumed that such protecting groups (PG) are in appropriate positions when necessary.
  • protecting groups may be used according to standard practices well known in the art (for explanation, see Greene T.W, Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, Publisher: John Wiley & Sons, 2014).
  • the protecting groups may be removed at any convenient stage in the synthesis using conventional techniques well known in the art, or may be removed in a subsequent reaction step or work-up.
  • HNO 3 nitric acid
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 3-aminohexahydropyridine-2,6-dione hydrochloride (167 mg, 1.01 mmol) and triethylamine (196 mg, 1.94 mmol) were added to a solution of compound 2-1 (300 mg, 0.97 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml), and the mixture was stirred at 100° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere.
  • 3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride (219 mg, 1.33 mmol) and triethylamine (245 mg, 2.42 mmol) were added to a solution of compound 4-3 (300 mg, 1.21 mmol) in 1,4-dioxane (8 mL), and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours. The mixture was poured into water (30 mL), filtered, and the filter cake was washed with water (20 mL), the filter cake was collected, and vacuum dried to obtain compound 4-4.
  • LC-MS m/z: 345.1 [M+H] + .
  • the concentrated crude product was subjected to high performance liquid chromatography (Gilson_306_1741, chromatographic column: Waters-Xbridge-C18-10 ⁇ m-19*250mm; mobile phase: water (containing 10 mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 5%-95%, flow rate: 25 mL/min) to obtain compound 4.
  • LC-MS m/z: 315.1 [M+H] + .
  • This experiment detects the binding effect of compounds with CRBN and evaluates the affinity of the compounds for the CRBN target based on the IC 50 size.
  • CEREBLON BINDING KITS CISBIO, 64 BDCRBNPEG
  • diluent#9 Human Cereblon WT GST-tagged protein
  • GST Eu Cryptate Antibody GST Eu Cryptate Antibody and Thalidomide-Red.
  • A represents IC50 ⁇ 2 ⁇ M
  • B represents 2 ⁇ M ⁇ IC50 ⁇ 5 ⁇ M
  • C represents 5 ⁇ M ⁇ IC50 ⁇ 10 ⁇ M
  • D represents IC50>10 ⁇ M.

Landscapes

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Abstract

本发明提供了一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药，以及其在治疗CRBN介导的疾病或病症的应用。

Description

一种CRBN配体及其制备方法和应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2023年4月4日递交的申请号为2023103926330的中国专利申请的优先权，在此引用上述中国专利申请的内容全文以作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及一种CRBN配体及其制备方法和应用。
背景技术
泛素-蛋白酶系统(Ubiquitin-Proteasome System，UPS)是细胞调节蛋白水平的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解，用于降解细胞内受损、错误折叠或过量蛋白质。其中，多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接与底物蛋白质进行标记，形成泛素化链，从而使底物蛋白被蛋白酶体识别、水解。
PROTAC(Proteolysis targeting chimeras，蛋白降解靶向嵌合体)是一种利用泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System，UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。在结构上，PRTOTAC包括三部分：靶蛋白配体(POI)、连接子Linker以及E3泛素连接酶配体。目前，在人类基因组已经发现了600多个E3泛素连接酶，主要为RING finger(Really Interesting New Gene)、HECT(Homologous to E6-APCarboxyl Terminus)、RBR(RING-Between-RING)和RCR(RINGCys-Relay)四个家族，其中RING家族是在人体内最广泛表达的泛素连接酶。目前临床应用于PROTAC的E3连接酶配体种类少，主要局限于CRBN和VHL配体。而较易实现口服的E3泛素酶CRBN其临床应用的配体种类较少。故开发新型的CRBN配体十分必要。本文的重点是针对CRBN开发新型小分子配体。
Cereblon(CRBN)是一种442个氨基酸的多功能蛋白质，从植物到人高度保守，主要通过与DNA损伤结合蛋白1(Damaged DNA Binding Protein-1，DDB1)、Cullin 4(Cul4A或Cul4B)及Cullins 1的调节剂(Regulator ofCullins，RoC1)相互作用，形成功能性E3泛素连接酶复合物(CRL4-CRBN-E3泛素连接酶复合物)。CRBN作为E3泛素连接酶复合物的底物受体，介导蛋白质的泛素化降解。作为抗肿瘤和免疫调节剂药物(IMiDs)的重要靶标，CRBN已经被证实在多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)、慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL)等多种血液瘤及系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)等自免类疾病有明确的疗效。目前，靶向CRBN的化合物有三个已经上市，包括沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)，进入临床研发的化合物包括CC-122、CC-220、CC-90009和CC-92480等，均为度胺类化合物的衍生物。然而，度胺类化合物可引起中性粒细胞减少、血小板减少和周围神经病变等副作用，因此，当前迫切需要研发结构新颖的CRBN配体。此外，CRBN作为PROTAC的常用泛素酶，开发结构新颖的CRBN配体，可以进一步强化PROTAC分子的临床治疗能力，具有优秀的应用前景。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种CRBN配体，用于形成PROTAC分子，用于治疗CRBN介导的疾病或病症，其激活率较高，具有很好的成药前景。
一方面，本发明提供了一种化合物，具有式I所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为一个键、碳、氮、氧或硫；环W为5、6或7元环；
与X1、X2、X3、X4、X5和X6连接的各自独立地表示单键或双键；连接在一个原子上的两个不同时为双键；当X1、X2、X3、X4、X5或X6为氧或硫时，与它们相连的为单键；
各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；任选地，两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基或两个Ra相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或Rb与Ra相连形成的3-7元单碳环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Y为一个键、NH、CH2、CH2CH2、NHCH2或CH2NH；任选地，Y被1、2、3或4个RY取代；各RY独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3、4或5 个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，RZ与Ra，或RZ与Rb相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或RZ与Rb相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Rc为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
U为CH2、NH、O、S；
E和A各自独立地为一个键、CH2、NH、O、S；其中，E与A不同时为一个键、NH、O；
任选地，U、E或A自独立地被1或2个Re取代；各Re独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地为CH或N；
Rd各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；任选地，两个相邻的Rd相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-、C6-10芳基S(＝O)2NH-或两个相邻的Rd相 连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个Rd1取代，各Rd1独立地选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基OC(＝O)-；任选地，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
m为0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供了一种PROTAC分子，其包含能够与CRBN结合的配体，其中所述配体包含或者基于本发明所述化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药或本发明所述PROTAC分子和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述PROTAC分子、或本发明药物组合物，其用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
另一方面，本发明提供了本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述PROTAC分子、或本发明药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
另一方面，本发明提供了一种治疗CRBN介导的疾病或病症的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述PROTAC分子、或本发明药物组合物。
本发明另一方面涉及式I、II-1、II-2、III所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。 本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
术语“消旋体”、“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
术语“几何异构体”也称“顺反异构体”，因双键(包括烯烃的双键、C＝N双键和N＝N双键)或环碳原子的单健不能自由旋转而引起的异构体。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of  Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在 所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的盐包括化合物与酸形成的盐，包括但并不限于，无机酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐)和有机酸盐(如乙酸盐，羟基乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，磺基水杨酸盐)，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。更多的药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。药学上可接受的盐还包括化合物与碱形成的盐，包括但不限于，无机碱盐(如碱金属盐，碱土金属盐，铵盐和N+(C1-4烷基)4盐)，碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。有机碱盐(如伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂)盐)，某些有机胺盐包括，例如，异丙胺盐、苄星青霉素(benzathine)盐、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、葡甲胺(meglumine)盐、哌嗪盐和氨丁三醇盐。
可药用的酸加成盐可由本发明化合物与无机酸或有机酸作用形成，可药用碱加成盐可由本发明化合物与无机碱或有机碱作用形成。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”，Stahl andWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。所述溶剂可以是水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、丁酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-丙酮、4-甲基-2戊酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等等。
术语“水合物”是指一个或多个水分子与本发明的化合物所形成的缔合物。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
术语“酯”通过式-OC(O)R或者-C(O)OR表示，其中R可为本发明所述的烷基、环烷基、 烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或者杂芳基。
术语“同位素标记化合物”是指本发明化合物用同位素标记。其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素标记和/或其他原子的其他同位素标记的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素标记化合物，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用质量数较大的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式I至VI化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。
除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“任选”、“任选地”或“任意、“任意地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地被……取代”是指该取代可以存在或可以不存在。
术语“各自独立的”与“任意地”组合使用时，例如，“各自独立的任意地被…取代”表示具体选项之间互相不影响的被…或者不被…取代。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团 所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NRT(像N-取代的吡咯烷基中的NRT，RT为N上的取代基)。在本发明涉及的化合物中，当含有多个杂原子时，其组成的化合物是符合有机化合物的共价规则和组成规则，即含多个杂原子的化合物应当是排除了不符合有机化合物共价规则和组成规则的化合物。
术语“杂环基”指饱和(即，“杂环烷基”)或部分不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR’的含杂原子的基团，其中R’表示氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个(例如3-7、4-6或5-6个)碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
术语“杂环基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
术语“杂环基”涵盖桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
术语“单螺杂环基”是指由两个或两个以上饱和或部分不饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构。“单螺杂烷环基”是其中形成螺环的每个环都是饱和环的单螺杂环基。单螺杂环烷基包括但不限于5-11元单螺杂环烷基、6-10元单螺杂环烷基、7-10元单环杂环烷基、6-10元含氮螺杂环烷基、6-10元含氧螺杂环烷基、6-10元含硫螺杂环烷基等。单螺杂环烷基可以包括例如3元/5元环系、4元/4元环系、4元/5元环系、4元/6元环系、5元/5元环系、5元/6元环系和6元/6元环系，其中每个环的计数均包括螺原子。实例包括、但不限于 所述“含氮单螺杂环烷基”、“含氧单螺杂环烷基”、“含硫单螺杂环烷基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮单螺杂环烷基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“杂单环”表示含有碳原子和杂原子的单环杂环基，可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香环都不能有。
术语“环烷基”表示含有碳原子的，单价或多价的单环，双环或三环体系(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香环都不能有。在一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，如C3-6饱和或部分不饱和环烷基。环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环戊烯基、环己烯基等等。在一实施方案中，所述饱和或部分不饱和环烷基选自：饱和单环环烷基、饱和双环环烷基、饱和三环环烷基、部分不饱和单环环烷基、部分不饱和双环环烷基、部分不饱和三环环烷基。C4-7环烷基表示环原子为4-7个的环烷基。C3-6环烷基表示环原子为3-6个的环烷基。
术语“碳单环”表示含有碳原子的单环，可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香环都不能有。实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含杂原子的单环、双环和三环的芳香性体系，术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。其中杂原子具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，即5-10元杂芳基；杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基，即5-8元杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基，即5-7元杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，即5-6元杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基，即5元杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基，即6元杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基，3-呋喃基)，咪唑基(如N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，异噁唑基(如3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，吡咯基(如N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(如3-哒嗪基)，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基)，噻吩基(如2-噻吩基，3-噻吩基)，吡唑基(如，2-吡唑基，3-吡唑基)，异噻唑基， 噁二唑基(如1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基)，硫代二唑基(如1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基)，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环或三环基团，但绝不限于以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、吲哚啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
术语“芳基”或“芳环”表示单环、双环、三环的芳香性碳环体系。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用。6-10元芳基表示含有6-10个环原子的芳基基团。其实例包括但不限于：苯基，萘基等。
术语“氢”是指1H；“氘”是指2H。
术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羧基”是指HO(C＝O)-。
术语“氧代”与“O＝”可互换使用，即当取代基为O＝时，O通过双键与被取代基团相连。
术语“硫代”与“S＝”可互换使用，即当取代基为S＝时，S通过双键与被取代基团相连。
术语“烷基”或“烷基基团”，表示含碳原子、饱和的直链或支链烃基基团。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷基；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
当两个基团联合使用时，表示其中一个基团通过另一个基团与分子其余部分相连，例如芳基烷基，表示芳基通过烷基与分子相连；C6-10芳基C1-6烷基表示芳基具有6-10个碳原子，烷基具有1-6个碳原子。
术语“烯基”表示含有碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，即C2-C6烯基；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，即C2-C4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”表示含有碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，即C2-C6炔基；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，即C2-C4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)，等等。
术语“杂烷基”是通过烷基增加一个或多个杂原子形成地基团。所述烷基、杂原子具有本发明所述地定义。杂烷基可以通过碳或杂原子与分子地其余部分相连。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷氧基；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷氧基；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷氧基。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i- 丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等。
术语“烷氨基”表示烷基基团通过氮原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氨基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷氨基，其包括(C1-6烷基)NH-和(C1-6烷基)2N-；在另一实施方案中，烷氨基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷氨基；在又一实施方案中，烷氨基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷氨基。实例包括，但并不限于，甲氨基(N-甲氨基)，乙氨基(N-乙氨基)，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，等。
当芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等基团与氧基或氨基联合使用时，表示芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等基团通过氧原子或氮原子与分子其余部分相连；例如芳基氧基表示芳基通过氧原子与分子其余部分相连。
术语“两个取代基相连成环”是指通过一个键或1个原子或多个原子的长链将两个取代基的位置连接，与母分子两个取代基位置之间的原子一起形成环。
术语“两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环”包括两个Ra与其所连接的原子一起形成与环W稠和的3-7元碳单环或3-7元杂单环(例如，)，两个Ra与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环且与环W形成螺环(例如，或)，或者两个Ra与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环且与环W形成桥环(例如，)。
术语“Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环”是指Rb与Ra相连与环W上原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环且与环W形成桥环(例如，)。
术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，其是包容性的或开放式的，并且不从药物(或在方法的情况为步骤)中排除另外的未提及的元素或成分。短语“由……组成”不包括未在药物(或在方法的情况为步骤)中指明的任何元素、步骤或成分。短语“基本上由……组成”是指指明的材料和那些不实质影响药物(或在方法的情况为步骤)的基本和新颖特性的材料。
像本文所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下图所示)代表取代基R在A环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表A环上任何可能被取代的位置，如式f1-f4所示：
如本文所描述，取代基由一个键连接到中心的环上形成的环体系，如(Rx)n，代表n个取代基Rx可以在所在的环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表苯环可被n个Rx取代。
如本文所描述，*(R，S)指标记的手性中心为R或S构型中一种但不确定是R构型还是S构型。
术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的，即各个取代之间是相互独立地。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
另外，为了简化页面，当提及某一基团可以被取代时，是指该基团的多个选择中能够被取代的基团可以被取代。例如当R’为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基；R’任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基的取代基取代，是指R’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基的取代基取代。
除非特别说明，本文涉及马库什结构的取代或基团组合是那些稳定的或化学上可实现的取代或组合。
本发明化合物的描述
本发明提供了一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药，在治疗CRBN介导的疾病或病症中发挥着积极的作用。
具体的说，本发明提供了一种化合物，具有式I所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为一个键、碳、氮、氧或硫；环W为5、6或7元环；
与X1、X2、X3、X4、X5和X6连接的各自独立地表示单键或双键；连接在一个原子上的两个不同时为双键；当X1、X2、X3、X4、X5或X6为氧或硫时，与它们相连的为单键；
各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；任选地，两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基或两个Ra相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或Rb与Ra相连形成的3-7元单碳环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Y为一个键、NH、CH2、CH2CH2、NHCH2或CH2NH；任选地，Y被1、2、3或4个RY取代；各RY独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3、4或5 个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，RZ与Ra，或RZ与Rb相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或RZ与Rb相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Rc为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
U为CH2、NH、O、S；
E和A各自独立地为一个键、CH2、NH、O、S；其中，E与A不同时为一个键、NH、O；
任选地，U、E或A自独立地被1或2个Re取代；各Re独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地为CH或N；
Rd各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；任选地，两个相邻的Rd相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-、C6-10芳基S(＝O)2NH-或两个相邻的Rd相 连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个Rd1取代，各Rd1独立地选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基OC(＝O)-；任选地，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，为X1、X2、X3、X4、X6、Rb、W、Ra、n具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自：
其中，X为O或S；n1为0、1、2、3或4；X1、X2、X3、X4、X6、Rb、Ra、具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自：
其中，X或X’各自独立地为O或S；n2为0、1、2、3或4；Rb、Ra具有本发明所述的定义。
优选地，选自： 其中，X或X’各自独立地为O或S；n2为0、1、2、3或4，Rb、Ra具有本发明所述的定义。优选n2为0、1、2、3。
在一些实施例中，选自 Rb具有本发明所述的定义。
优选地，选自 Rb具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自Rb具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自
#与X6相连，@与X1相连，&与双键相连，
各Rb1独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基，其中，所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基的取代基取代；
各RZ1独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基；其中，所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，优选地，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、C1-4烷基；其中，所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基各自独立地任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
在一些实施例中，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基；
在一些实施例中，各Rb1为氢；
在一些实施例中，各RZ1独立地为氢、氘、C1-4烷基；其中，所述C1-4烷基任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，各RZ1独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基；
在一些实施例中，选自RZ1、Rb1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，Rc为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，Rc为卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，Rc为卤素、氰基、C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基或C6-10芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
在一些实施例中，Rc为卤素、氰基、C1-4烷基或苯基，所述C1-6烷基或苯基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
在一些实施例中，Rc为F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、苯基。
在一些实施例中，选自 A、E、U、Rd、m具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自
其中，T1、T2、T3、T4、T5各自独立地为一个键、碳、氮、氧或硫；环M为3、4、5、6或7元环；
与T1、T2、T3、T4和T5连接的各自独立地表示单键或双键；连接在一个原子上的两个不同时为双键；当T1、T2、T3、T4和T5为氧或硫时，与它们相连的为单键；
各Rd2独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
m1为0、1或2；
m2为0、1、2、3、4或5；
m3为0、1、2、3或4；优选m3为0、1或2；
A、E、U、Q1、Q2、Q3、Q4、Rd1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基环丙基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯甲基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、环丙基甲基、哌啶基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯氧基、吡啶基氧基、环丙基氧基、苯基氨基、环丙基氨基、哌啶基氨基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、乙基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、乙基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基S(＝O)2NH-、苯基C(＝O)-、苯基S(＝O)-、苯基S(＝O)2-、苯基OC(＝O)-、苯基S(＝O)NH-或苯基S(＝O)2NH-；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基环丙基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯甲基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、环丙基甲基、哌啶基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯氧基、吡啶基氧基、环丙基氧基、苯基氨基、环丙基氨基、哌啶基氨基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、乙基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、乙基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基S(＝O)2NH-、苯基C(＝O)-、苯基S(＝O)-、苯基S(＝O)2-、苯基OC(＝O)-、苯基S(＝O)NH-或苯基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
在一些实施例中，选自
其中，
各R1独立地为氢、氘、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
R2和R3各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或R2和R3相连形成氧代(O＝)、硫代(S＝)，或R2和R3与其所连接的C原子一起形成3-6元碳单环或3-6元杂单环；其中，所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Rd3各自独立地为氢、氘、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
Rd4各自独立的为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
m4为0、1或2；
m1和m3具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10 芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基；其中，所述甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基；其中，所述甲基、乙基、异丙基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
在一些实施例中，R2和R3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或R2和R3相连形成氧代(O＝)、硫代(S＝)，或R2和R3与其所连接的C原子一起形成3-6元碳单环或3-6元杂单环；其中，所述C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代的取代基取代；
在一些实施例中，Rd3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
在一些实施例中，Rd3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、 C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
在一些实施例中，Rd3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基NHC(＝O)-、乙基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、乙基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)2NH-、异丙基NHC(＝O)-、异丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)-、异丙基S(＝O)-、异丙基S(＝O)2-、异丙基OC(＝O)-、异丙基S(＝O)NH-、异丙基S(＝O)2NH-、叔丁基NHC(＝O)-、叔丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)-、叔丁基S(＝O)-、叔丁基S(＝O)2-、叔丁基OC(＝O)-、叔丁基S(＝O)NH-、叔丁基S(＝O)2NH-、；
在一些实施例中，Rd4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
在一些实施例中，Rd4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
在一些实施例中，Rd4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基NHC(＝O)-、乙基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、乙基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)2NH-、异丙基NHC(＝O)-、异丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)-、异丙基S(＝O)-、异丙基S(＝O)2-、异丙基OC(＝O)-、异丙基S(＝O)NH-、异丙基S(＝O)2NH-、叔丁基NHC(＝O)-、叔丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)-、叔丁基S(＝O)-、叔丁基S(＝O)2-、叔丁基OC(＝O)-、叔丁基S(＝O)NH-、叔丁基S(＝O)2NH-、；
在一些实施例中，选自 m3为0、1、2、3或4，Rd2、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，选自m3为0、1、2、3或4，Rd2、R1具有本发明所述的定义。
1.在一些实施例中，具有式I-1的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Rd2、X、Y、n、m3、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，具有式II-1或II-2的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Rd2、n、m3、R1具有本发明所述的定义；其中0-2表示0、1、2个；
在一些实施例中，具有式II-1-1、II-1-2、II-1-3、II-1-4、II-1-5、II-2-1、II-2-2、II-2-3、II-2-4的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Rc、RZ、X、X’、n2Rd2、m3、R1具有本发明所述的定义；
通式II-1-1、II-1-2、II-2-1、II-2-2、II-2-3、II-2-4中，各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
通式II-1-3、II-1-4、II-1-5中，至少存在同一个碳原子上的两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，或者至少存在Rb与相邻碳原子上的一个Ra形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；
当存在同一个碳原子上的两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环时，其余的各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环 烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
当存在Rb与相邻碳原子上的一个Ra形成3-7元碳单环或3-7元杂单环时，其余的各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代。
在一些实施例中，具有式III的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Z、X、X’、n2、Rd2、m3、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，具有式III-1的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X’、X、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Rd2、n2、m3、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，具有式III-2的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X’、X、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Rd2、n2、m3、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，具有式IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6所示结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，Ra、Rb、Rc、RZ、X、X’、n2、Rd2、m3、R1具有本发明所述的定义。
在一些实施例中，各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；任选地，两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基或两个Ra相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，各Ra独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，或两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，所述3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、C1-4烷基所取代；
在一些实施例中，n为0、1、2、3、4、5或6；在一些实施例中，n为0、1、2或3；
在一些实施例中，n2为0、1、2、3或4；
在一些实施例中，n2为0、1、2；
在一些实施例中，X或X’各自独立地为O或S；
在一些实施例中，X或X’各自独立地为O；
在一些实施例中，Rb为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或Rb与Ra相连形成的3-7元单碳环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，Rb为H、氘、F、Cl、Br、C1-4烷基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，所述3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2或3个选自D、C1-4烷基的取代基取代；
在一些实施例中，Y为一个键、NH、CH2、CH2CH2、NHCH2或CH2NH；任选地，Y 被1、2、3或4个RY取代；各RY独立地为氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，Y为一个键；
在一些实施例中，Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，RZ与Ra，或RZ与Rb相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基或RZ与Ra或RZ与Rb相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；优选地，Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基；
在一些实施例中，RZ独立地为氢、C1-4烷基；
在一些实施例中，Rc为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；优选地，Rc为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；
在一些实施例中，各Re独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环；优选地，各Re独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环；
在一些实施例中，Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；任选地，两个相邻的Rd相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、 C1-6烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-或两个Rd相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个Rd1取代，各Rd1独立地选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷基OC(＝O)-的取代基取代；任选地，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4炔基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、，其中，Rd各自独立地任选地被1、2、3个Rd1取代，各Rd1独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；
在一些实施例中，各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
在一些实施例中，Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；所述C1-4烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
在一些实施例中，Rd2独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
在一些实施例中，m3为0、1、2、3或4；
在一些实施例中，m3为0、1或2。
在一些实施例中，具有式IV的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X’和X独立地选自O或S；
Q1、Q2、Q3、Q4为CRq或N，各个Rq独立地选自H、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CORq1、-C(O)O-Rq1、-C(O)NHRq2、-C(O)NRq2Rq3、C6-10芳基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基，其中，各Rq1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基，各Rq2和Rq3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
R1选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-CORq1其中，Rq1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
Rc选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
Rn选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基；
Ra选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基，或两个连接在同一个碳原子上的Ra与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Rb选自H、氘、卤素、C1-6烷基，或一个Ra与Rb相连形成C1-4亚烷基；
n4为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，具有式IV的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
其中，X’和X独立为O或S；
Q1、Q2、Q3、Q4中至多一个为N其余为CRq，各个Rq独立地选自H、氘、卤素、羟基、 氰基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
R1选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-CORq1其中，Rq1选自H、C1-6烷基；
Rc选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
Rn选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
Ra选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
Rb选自H或氘；
n4为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，具有如下所示结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；





另一方面，本发明提供了PROTAC分子，其包含能够与CRBN结合的配体，其中所述配体包含或者基于本发明中任一项的任意化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药或本发明所述的PROTAC分子和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了本发明所述化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的PROTAC分子、或本发明药物组合物，其用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
另一方面，本发明提供了本发明化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的PROTAC分子、或本发明药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
另一方面，本发明提供了一种治疗CRBN介导的疾病或病症的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的本发明化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的PROTAC分子、或本发明药物组合物。
在一些实施例中，所述CRBN介导的疾病或病症包括增殖性病症、神经病症和与移植相关的病症。
在一些实施例中，所述CRBN介导的病症、疾病是增殖性疾病。
在一些实施例中，所述增殖性疾病是白血病；所述白血病选自急性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病、急性髓性白血病(AML)、成人急性嗜碱性白血病、成人急性嗜酸性粒细胞白血病、成人急性巨核细胞白血病、成人急性白血病，分化型髓细胞白血病，成人急性单核细胞白血病，成人急性单核细胞白血病，成 人急性髓细胞白血病成熟，成人急性髓细胞白血病未成熟，成人急性髓细胞白血病异常，成人急性粒单核细胞白血病、成人红白血病、成人纯红细胞白血病、继发性急性髓性白血病、未经治疗的成人急性髓性白血病、缓解期成人急性髓性白血病、伴PML-RARA的成人急性早幼粒细胞白血病、烷化剂相关性急性髓性白血病、幼淋巴细胞白血病，或慢性粒单核细胞白血病；
在一些实施例中，所述增殖性疾病是淋巴瘤；所述淋巴瘤选自成人III级淋巴瘤样肉芽肿、成人鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞非霍奇金淋巴瘤、粘膜相关结外边缘区淋巴瘤淋巴组织、肝脾T细胞淋巴瘤、眼内淋巴瘤、非皮肤结外部位淋巴瘤受累、成熟T细胞和NK细胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病、复发性成人伯基特淋巴瘤、复发性成人弥漫性大细胞淋巴瘤、复发性成人弥漫性混合细胞淋巴瘤、复发性成人弥漫性小裂细胞淋巴瘤、复发性成人III级淋巴瘤样肉芽肿、复发性成人免疫母细胞淋巴瘤、复发性成人淋巴母细胞淋巴瘤、复发性成人T细胞白血病/淋巴瘤、复发性皮肤T细胞非霍奇金淋巴瘤,复发性1级滤泡性淋巴瘤，复发性2级f滤泡性淋巴瘤、复发性3级滤泡性淋巴瘤、复发性套细胞淋巴瘤、复发性边缘区淋巴瘤、复发性蕈样肉芽肿和Sezary综合征、复发性小淋巴细胞淋巴瘤，难治性慢性淋巴细胞白血病、难治性毛细胞白血病、里氏综合征、小肠淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、睾丸淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、成人T细胞白血病-淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金病、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、难治性原发性皮肤大B细胞淋巴瘤(腿型)、复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、难治性贫血、难治性贫血伴原始细胞过多、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞、难治性血细胞减少伴多系发育不良或继发性骨髓增生异常综合征。
在一些实施例中，所述CRBN介导的病症、疾病是神经系统疾病。
在一些实施例中，所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施例中，所述CRBN介导的病症、疾病是与移植相关的疾病是移植物抗宿主病。
药物组合物和施用方法
本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物标记化合物或前药；和药学上可接受的载体。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、稀释剂，更进一步的还可包含赋形剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料，以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第22版，PharmaceuticalPress[药物出版社]，2013年，第1049至1070页)。
本发明还涉及包含作为活性成分的具有式I、II-1、II-2、III的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可尤其用于治疗肿瘤性疾病，特别是癌症，如本文所述。可以将组合 物配制用于非肠胃外施用，例如鼻、口腔、直肠、肺、阴道、舌下、局部、透皮、眼，或尤其用于口服施用，例如以口服固体剂型的形式，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊剂(适用地进行包衣)、口腔崩解片剂、口服溶液、脂质乳剂或悬浮液，或用于肠胃外施用，比如静脉内、肌内或皮下、鞘内、皮内或硬膜外施用至哺乳动物，特别是人，例如以溶液、脂质乳剂或含有微粒或纳米颗粒的悬浮液的形式。这些组合物可以包含单独的活性成分，或优选地，连同药学上可接受的载体。
具有式I、II-1、II-2、III的化合物或其药学上可接受的盐可以用药学惰性的无机或有机赋形剂加工，以用于生产口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。填充剂例如乳糖、纤维素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸钙、淀粉或其衍生物，粘合剂例如纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，助流剂例如滑石、硬脂酸或其盐，流动剂例如煅制二氧化硅，可以用作这类赋形剂，用于配制和制造口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。软胶囊剂的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制造口服溶液、脂质乳剂或悬浮液的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于肠胃外配制品的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性剂等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每种特定情况下都符合个体要求。通常，在口服施用的情况下，每日约1至1000mg具有通式I的化合物/人的剂量应该是适当的，尽管也可以在必要时超出上述下限或上限。
具有式I、II-1、II-2、III的化合物还可以与一种或多种其他具有药理学活性的化合物组合使用，这些其他化合物也有效对抗同一疾病，优选使用不同作用方式，或者减少或预防具有式I、II-1、II-2、III的化合物的可能的不希望的副作用。组合伴侣可以在这种治疗中例如通过将它们掺入单一药物配制品中而同时施用，或通过施用两种或更多种不同的剂型(每种剂型含有一种或多于一种组合伴侣)而连续施用。
术语“治疗有效量”的本发明化合物是指将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至受试者时有效地至少部分缓解、抑制、预防和/或改善CRBN介导的疾病或病症疾病、病症或状况。
如本文在治疗疾病或障碍的上下文中所使用的术语“治疗(treatment或treating)”总体上涉及人或动物(例如在兽医应用)的治疗和疗法，其中获得一些希望的治疗效果，例如，抑制疾病或障碍的进展，并且包括降低进展的速率、停止进展的速率、缓解疾病或障碍的症状、改善疾病或障碍、以及治愈疾病或障碍。也包括作为预防措施的治疗(即，预防)。例如，用于尚未发展出该疾病或障碍、但处于发展该疾病或障碍风险的患者被术语“治疗”涵盖。例如，治疗包括癌症的预防、降低癌症发病率、缓解癌症症状等。
在一些实施方案中，本发明提供了I、II-1、II-2、III化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗CRBN介导的病症、疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗CRBN介导的病症、疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的I、II-1、II-2、III化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗CRBN介导的病症、疾病的I、II-1、II-2、III化合物或药物组合物。
合成方法
具有式I、II-1、II-2、III的化合物可以通过下面给出的方法、通过下面实验部分给出的方法或通过类似方法合成。本文所述的方案不旨在呈现用于制备具有式I、II-1、II-2、III化合物的方法的详尽列表；相反，熟练的化学家知道的其他技术也可以用于化合物合成。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Advance III-400M核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet,单峰)，d(doublet,双峰)，t(triplet,三重峰)，m(multiplet,多重峰)，br(broadened,宽峰)，dd(doublet ofdoublets,双二重峰)，dt(doublet oftriplets,双三重峰)，td(triplet ofdoublets,三双重峰)，brs(broadened singlet,宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent质谱仪(Agilent 1260，Agilent 6125B)检测的。高效液相色谱(HPLC)的测定使用Gilson高压液相色谱仪(Gilson GX-281),C18柱(10μM,19mm x 250mm),紫外检测波段为220和254nm,洗脱条件为5-95％乙腈(含0.05％v/v甲酸或碳酸氢铵)梯度洗脱15分钟。
反相纯化使用Biotage Isolera快速纯化系统。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。硅胶柱色谱法一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度为室温，为20℃～30℃。
有机合成领域的技术人员应理解，最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可通过常规优化程序确定。在一些情况下，可以改变进行以下反应方案和/或反应步骤的顺序以促进反应或避免形成不需要的副产物。此外，存在于分子各个位置的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的这种限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且然后必须使用替代方法。此外，在本文提到的一些反应中，可能需要或希望保护化合物中的任何敏感基团，并且假定必要时这样的保护基团(PG)在适当的位置。常规保护基团可根据本领域熟知的标准实践使用(关于说明，参见Greene T.W,Wuts P.G.M,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第5版,出版商:约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),2014)。可以使用本领域熟知的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去保护基团，或者可以在后续反应步骤或后处理中除去保护基团。
下列简写词的使用贯穿本发明
LCMS：液质联用色谱；
M、mol/L：摩尔每升；
ml、mL：毫升；
g：克；
mmol：毫摩尔；
℃：摄氏度；
HNO3：硝酸；
H2SO4：硫酸；
Ac2O：乙酸酐；
SnCl2：氯化亚锡；
H2O：水；
DMSO：二甲基亚砜。
下面提供实施例可以帮助理解本发明。但应理解，这些实施例和附图仅用于说明本发明，但不构成任何限制。本发明的实际保护范围在权利要求书中进行阐述。应理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以进行任何修改和改变。
实施例1
步骤1：化合物1-2的制备
向化合物1-1(1.00g，4.72mmol)的乙酸酐(10mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.21mL，9.43mmol)，混合物在氮气氛围下90℃搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。将混合物浓缩得到粗产物。粗产物通过柱层析(洗脱液：石油醚/二氯甲烷＝1/1至1/100)分离纯化，得到化合物1-2。LC-MS:m/z:310.1[M+H]+。
步骤2：化合物1-3的制备
向化合物1-2(230mg，0.74mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(103mg，0.75mmol)，混合物在25℃下搅拌18小时。将混合物浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱柱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，得到化合物1-3。LC-MS:m/z:268.1[M+H]+。
步骤3：化合物1的制备
向化合物1-3(80mg，0.30mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入3-氨基六氢吡啶-2,6-二酮盐酸盐(50mg，0.30mmol)和三乙胺(61mg，0.60mmol)，混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物倒入水中(20mL)形成悬浮液。过滤并用水(20mL)洗涤滤饼。然后真空干燥滤饼，得到化合物1。LC-MS:m/z:366.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.69(d,J＝8.4Hz,1H),10.53(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.97-4.85(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.45(s,3H),2.23-2.11(m,2H)。
实施例2
步骤：化合物2的制备
向化合物2-1(300mg，0.97mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中加入3-氨基六氢吡啶-2,6-二酮盐酸盐(167mg，1.01mmol)和三乙胺(196mg，1.94mmol)，混合物在氮气氛围下100℃搅拌反应18小时。将混合物减压浓缩得到的粗品通过高效液相色谱法(Gilson_306_1741，色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm；流动相：水(含有10mmol/L甲酸)和乙腈，梯度配比：乙腈41％-95％，流速：25mL/min)纯化得到化合物2。LC-MS:m/z:406.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.11-4.95(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.69-2.57(m,4H),2.55(s,3H),2.34-2.14(m,2H)。
实施例3
步骤1：化合物3-2的制备
室温下向单口瓶中加入化合物3-1(500mg,2.21mmol)和醋酐(5mL)，搅拌下加入原乙酸三甲酯(565μL,4.42mmol)。将反应置换氮气三次，90℃条件下反应18小时，反应液浓缩得到粗品，粗品采用硅胶色谱柱(洗脱液:甲醇/二氯甲烷＝0％-5％)进行纯化，真空浓缩后得到化合物3-2。LC-MS:m/z:282.0[M+H]+。
步骤2：化合物3的制备
室温下向单口瓶中加入化合物3-2(55mg,0.19mmol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(35.29mg,0.21mmol)，再加入二氧六环(1.5mL)，搅拌下加入三乙胺(81.07μL，0.58mmol)，100℃条件下反应3小时。将反应液过滤，滤饼用二氧六环(20mL)洗涤得到滤饼为粗品，粗品用乙腈(10mL)打浆得到化合物3。LC-MS:m/z:378.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(dd,J＝17.8,8.2Hz,1H),3.24(s,3H),2.87–2.72(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.24–2.08(m,2H)。
实施例4
步骤1：化合物4-2的制备
在0℃,氮气氛围下，向化合物4-1(2.00g，13.6mmol)的浓硫酸(8mL)溶液中缓慢加入70％硝酸(1mL)，混合物在0℃，氮气氛围下将反应物搅拌1小时。将混合物倒入水中(200mL)，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到的粗品通过硅胶色谱柱(洗脱液：石油醚/二氯甲烷＝1/1至1/500)纯化，得到化合物4-2。LC-MS:m/z:193.1[M+H]+。
步骤2：化合物4-3的制备
向化合物4-2(1.00g，5.20mmol)的乙酸酐(8mL)溶液中加入1,1,1-三甲氧基乙烷(1.40mL， 10.9mmol)，混合物在90℃，氮气氛围下搅拌反应18小时。将混合物减压蒸馏，粗品通过硅胶色谱柱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝500/1至100/1)纯化，得到化合物4-3。LC-MS:m/z:249.1[M+H]+。
步骤3：化合物4-4的制备
向化合物4-3(300mg，1.21mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入3-氨基六氢吡啶-2,6-二酮盐酸盐(219mg，1.33mmol)和三乙胺(245mg，2.42mmol)，混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物倒入水(30mL)中，过滤，并用水(20mL)洗涤滤饼，滤饼收集，真空干燥，得到化合物4-4。LC-MS:m/z:345.1[M+H]+。
步骤4：化合物4的制备
向化合物4-4(100mg，0.29mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中加入氯化亚锡(276mg，1.46mmol)和水(0.1mL)，混合物在65℃下搅拌反应6小时。反应结束用硅藻土过滤，浓缩滤液，将浓缩后的粗品通过高效液相色谱法(Gilson_306_1741，色谱柱：Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm；流动相：水(含有10mmol/L碳酸氢胺)和乙腈，梯度配比：乙腈5％-95％，流速：25mL/min)得到化合物4。LC-MS:m/z:315.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.88-4.76(m,1H),4.65(s,2H),3.14(s,3H),2.86-2.70(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.39(s,3H),2.24-2.04(m,2H)。
实施例5
步骤1：化合物5-2的制备
室温下向单口瓶中加入化合物5-1(2.00g,13.6mmol)和醋酐(20mL)，搅拌下加入原乙酸三甲酯(3.47mL,27.2mmol)。将反应置换氮气三次，90℃条件下反应18小时。将反应液浓缩，所得混合物采用硅胶色谱柱(洗脱液:甲醇/二氯甲烷＝0％-10％)进行纯化，真空浓缩后得到化合物5-2。LC-MS:m/z:204.2[M+H]+。
步骤2：化合物5的制备
室温下向单口瓶中加入化合物5-2(100mg,0.493mmol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(89.08mg,0.539mmol)，再加入二氧六环(1.5mL)，搅拌下加入三乙胺(205μL,1.48mmol)，将反应置换氮气三次，90℃条件下反应18小时。反应液冷却，过滤，并使用二氧六环(3mL)洗涤滤饼。滤饼收集，与乙腈(10mL)混和，搅拌三小时，过滤，并使用乙腈(5mL)洗涤滤饼。滤饼真空干燥后得到化合物5。LC-MS:m/z:300.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.07–6.94(m,3H),4.94–4.83(m,1H),3.25(s,3H),2.86–2.73(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.47(s,3H),2.24–2.09(m,2H)。
实施例6
步骤1：化合物6-2的制备
室温下向单口瓶中加入化合物6-1(690mg,3.59mmol)和醋酐(7mL)，搅拌下加入原丙酸三甲酯(1.03mL,7.18mmol)。将反应置换氮气三次，90℃条件下反应18小时。向反应液中加入水(10mL)，混合物过滤，用水(20mL)洗涤滤饼，收集的滤饼真空干燥后得到化合物6-2。LC-MS:m/z:263.0[M+H]+。
步骤2：化合物6-3的制备
室温下向单口瓶中加入化合物6-2(300mg,1.14mmol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(207mg,1.26mmol)，再加入二氧六环(4.5mL)，搅拌下加入三乙胺(476μL,3.43mmol)，将反应置换氮气三次，90℃条件下反应18小时。将反应液过滤，二氧六环(3mL)洗涤滤饼，滤饼收集，与水(20mL)混合，搅拌3小时，过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，收集的滤饼真空干燥后得到化合物6-3。LC-MS:m/z:359.2[M+H]+。
步骤3：化合物6的制备
室温下向单口瓶中加入化合物6-3(150mg,0.42mmol)和氯化亚锡(397mg，2.09mmol)，再加入DMSO(3mL)和水(0.1mL)，将反应置换氮气三次，60℃条件下反应18小时。向反应液中加入饱和碳酸氢铵(20mL)，并使用二氯甲烷萃取(30mL x 3)，收集二氯甲烷层使用饱和食盐水(10mL)洗涤，并使用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将浓缩后的粗品经过高效液相色谱法(Gilson_306_1741，色谱柱：Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm；流动相：水(含有10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈6％-流速：25mL/min)纯化得到化合物6。LC-MS:m/z:329.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.86–4.73(m,1H),4.56(s,2H),3.14(s,3H),2.91–2.65(m,3H),2.58–2.53(m,1H),2.20–2.08(m,2H),2.14–2.07(m,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
对化合物6进行分离得到化合物6-A(对映体1)和6-B(对映体2)
化合物6-A(对映体1)，保留时间：2.985min(Instrument:WATERS 150 preparative SFC(SFC-26)；Column:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；Mobile phase:A for CO2 and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)；Gradient:B 45％；Flow rate:150mL/min；Back pressure:100bar)。
化合物6-B(对映体2)，保留时间：3.925min(Instrument:WATERS 150 preparative SFC(SFC-26)；Column:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；Mobile phase:A for CO2 and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)；Gradient:B 45％；Flow rate:150mL/min；Back pressure:100bar)。
本发明的其他化合物可以通过与以上实施例所述的方法类似的方法(必要时，进行适当的修改)制备。
生物部分：
CRBN结合实验生物学评价(HTRF法)
一、测试目的
本实验通过检测化合物与CRBN结合作用，根据IC50大小评价化合物对CRBN靶点的亲和力作用。
二、实验方法
使用CEREBLON BINDING KITS(CISBIO，64 BDCRBNPEG)检测化合物对CRBN的亲和力，所述CEREBLON BINDING KITS(CISBIO，64 BDCRBNPEG)包含diluent#9、Human Cereblon WT GST-tagged protein、GST Eu Cryptate Antibody和Thalidomide-Red。
使用Ehco650设备(Beckman，650)将20nL化合物转移至384孔板(PerkinElmer，6007299)中。5μL 1X diluent#9(CISBIO，64BDCRBNPEG)添加到384孔板，然后再加入5μL的1X Human Cereblon WT GST-tagged protein(CISBIO，64BDCRBNPEG)，用封板机封板，震板器(Kylin-Bell，MH-2)震荡10s，1000rpm离心1min，25℃孵育5min。384孔板中加入5μL 1X GST Eu Cryptate Antibody(CISBIO，64BDCRBNPEG)和5μL 1X Thalidomide-Red(CISBIO，64BDCRBNPEG)，用封板机封板，震荡30s，1000rpm离心1min，25℃孵育1h。用Envision(PerkinElmer，2105-0020)读取665nm和620nm的信号。
三、数据分析
用Graphpad Prism9软件根据化合物浓度和665nm和620nm信号的比值计算化合物活性的IC50值。计算公式％Inhibition＝(Signal compound[Ratio(665nm/620nm)*10000]-SignalAve_PC)/(SignalAve_NC-SignalAve_PC)*100
经测试，本发明的化合物对CRBN靶点具有较好的亲和力，以上述方法测得的本发明部分化合物的活性测试结果如表1所示。
表1
表1中A代表IC50≤2μM、B代表2μM<IC50≤5μM、C代表5μM<IC50≤10μM、D代表IC50>10μM。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (19)

  1. 一种化合物，具有式I所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
    其中，
    X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为一个键、碳、氮、氧或硫；环W为5、6或7元环；
    与X1、X2、X3、X4、X5和X6连接的各自独立地表示单键或双键；连接在一个原子上的两个不同时为双键；当X1、X2、X3、X4、X5或X6为氧或硫时，与它们相连的为单键；
    各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；任选地，两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基或两个Ra相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
    Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或Rb与Ra相连形成的3-7元单碳环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    Y为一个键、NH、CH2、CH2CH2、NHCH2或CH2NH；任选地，Y被1、2、3或4个RY取代；各RY独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，RZ与Ra，或RZ与Rb相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或RZ与Rb相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    Rc为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    U为CH2、NH、O、S；
    E和A各自独立地为一个键、CH2、NH、O、S；其中，E与A不同时为一个键、NH、O；
    任选地，U、E或A自独立地被1或2个Re取代；各Re独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    Q1、Q2、Q3、Q4各自独立地为CH或N；
    Rd各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；任选地，两个相邻的Rd相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、 C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-、C6-10芳基S(＝O)2NH-或两个相邻的Rd相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个Rd1取代，各Rd1独立地选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基OC(＝O)-；任选地，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    m为0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中，为
    优选地，选自：
    其中，X为O或S；n1为0、1、2、3、4、5或6；
    优选地，选自：
    其中，X或X’各自独立地为O或S；n2为0、1、2、3或4；
    优选地，选自： 其中，X或X’各自独立地为O或S；n2为0、1、2、3或4；
    优选地，选自
    优选地，选自
    优选地，选自
  3. 如权利要求1-2任一项所述的化合物，其中，
    选自
    #与X6相连，@与X1相连，&与双键相连，
    各Rb1独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基；其中，所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基的取代基取代；
    优选地，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、C1-4烷基；其中，所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
    优选地，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基各自独立地任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
    更优选地，各Rb1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基；
    最优选地，各Rb1为氢；
    各RZ1独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基；其中，所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
    优选地，各RZ1独立地为氢、氘、C1-4烷基；其中，所述C1-4烷基任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
    优选地，各RZ1独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基；
    优选地，选自
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，Rc为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
    优选地，Rc为卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基取代；
    优选地，Rc为卤素、氰基、C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基或C6-10芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
    优选地，Rc为卤素、氰基、C1-4烷基或苯基，所述C1-6烷基或苯基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
    优选地，Rc为F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、苯基。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，
    选自
    优选地，选自
    其中，T1、T2、T3、T4、T5各自独立地为一个键、碳、氮、氧或硫；环M为3、4、5、6或7元环；
    与T1、T2、T3、T4和T5连接的各自独立地表示单键或双键；连接在一个原子上的两个不同时为双键；当T1、T2、T3、T4和T5为氧或硫时，与它们相连的为单键；
    各Rd2独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-； 其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、环丙基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯甲基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、环丙基甲基、哌啶基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯氧基、吡啶基氧基、环丙基氧基、苯基氨基、环丙基氨基、哌啶基氨基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、乙基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、乙基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基S(＝O)2NH-、苯基C(＝O)-、苯基S(＝O)-、苯基S(＝O)2-、苯基OC(＝O)-、苯基S(＝O)NH-或苯基S(＝O)2NH-；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、环丙基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯甲基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、环丙基甲基、哌啶基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯氧基、吡啶基氧基、环丙基氧基、苯基氨基、环丙基氨基、哌啶基氨基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、乙基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、乙基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基S(＝O)2NH-、苯基C(＝O)-、苯基S(＝O)-、苯基S(＝O)2-、苯基OC(＝O)-、苯基S(＝O)NH-或苯基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
    m1为0、1或2；
    m2为0、1、2、3、4或5；
    m3为0、1、2、3或4；优选m3为0、1或2；
    优选地，选自
    其中，
    各R1独立地为氢、氘、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，各R1独立地为氢、氘、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，各R1独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基；其中，所述甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
    优选地，各R1独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基；其中，所述甲基、乙基、异丙基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
    R2和R3各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或R2和R3相连形成氧代(O＝)、硫代(S＝)，或R2和R3与其所连接的C原子一起形成3-6元碳单环或3-6元杂单环；其中，所述C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，R2和R3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或R2和R3相连形成氧代(O＝)、硫代(S＝)，或R2和R3与其所连接的C原子一起形成3-6元碳单环或3-6元杂单环；其中，所述C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代的取代基取代；
    优选地，R2和R3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基，或R2和R3相连形成氧代(O＝)，或R2和R3与其所连接的C原子一起形成环丙基；其中，所述甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2C(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、 氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯基或咪唑基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基的取代基取代；
    Rd3各自独立地为氢、氘、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
    任选地，Rd3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C14烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
    任选地，Rd3各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基NHC(＝O)-、乙基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、乙基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)2NH-、异丙基NHC(＝O)-、异丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)-、异丙基S(＝O)-、异丙基S(＝O)2-、异丙基OC(＝O)-、异丙基S(＝O)NH-、异丙基S(＝O)2NH-、叔丁基NHC(＝O)-、叔丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)-、叔丁基S(＝O)-、叔丁基S(＝O)2-、叔丁基OC(＝O)-、叔丁基S(＝O)NH-、叔丁基S(＝O)2NH-；
    Rd4各自独立的为氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、C1-6烷基OC(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)NH-、C1-6烷基S(＝O)2NH-、C1-6烷基NHC(＝O)-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
    任选地，Rd4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基 S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；
    任选地，Rd4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、NH2C(＝O)-、甲基NHC(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、甲基C(＝O)-、甲基S(＝O)-、甲基S(＝O)2-、甲基OC(＝O)-、甲基S(＝O)NH-、甲基S(＝O)2NH-、乙基NHC(＝O)-、乙基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)-、乙基S(＝O)-、乙基S(＝O)2-、乙基OC(＝O)-、乙基S(＝O)NH-、乙基S(＝O)2NH-、异丙基NHC(＝O)-、异丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)-、异丙基S(＝O)-、异丙基S(＝O)2-、异丙基OC(＝O)-、异丙基S(＝O)NH-、异丙基S(＝O)2NH-、叔丁基NHC(＝O)-、叔丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)-、叔丁基S(＝O)-、叔丁基S(＝O)2-、叔丁基OC(＝O)-、叔丁基S(＝O)NH-、叔丁基S(＝O)2NH-；
    m4为0、1或2；
    优选地，选自
    优选地，选自
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，具有式I-1的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
  7. 如权利要求6所述的化合物，具有式II-1或II-2的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
  8. 如权利要求7所述的化合物，具有式II-1-1、II-1-2、II-1-3、II-1-4、II-1-5、II-2-1、II-2-2、II-2-3、II-2-4的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
    其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Rc、RZ如权利要求1所定义；X、X’、n2如权利要求2所定义；Rd2、m3、R1如权利要求5所定义；
    通式II-1-1、II-1-2、II-2-1、II-2-2、II-2-3、II-2-4中，各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10 元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    通式II-1-3、II-1-4、II-1-5中，至少存在同一个碳原子上的两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，或者至少存在Rb与相邻碳原子上的一个Ra形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；
    当存在同一个碳原子上的两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环时，其余的各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    Rb为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    当存在Rb与相邻碳原子上的一个Ra形成3-7元碳单环或3-7元杂单环时，其余的各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代。
  9. 如权利要求1-7任一项所述的化合物，具有式III的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
    其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、Z如权利要求1所定义；X、X’、n2如权利要求2所定义；Rd2、m3、R1如权利要求5所定义。
  10. 如权利要求9所述的化合物，具有式III-1的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
    其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、Rb、Rc、RZ如权利要求1所定义；X、X’、n2如权利要求2所定义；Rd2、m3、R1如权利要求5所定义。
  11. 如权利要求1所述的化合物，具有式IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、IV-6所示结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；

    其中，Ra、Rb、Rc、RZ如权利要求1所定义；X、X’、n2如权利要求2所定义；Rd2、m3、R1如权利要求5所定义。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物，其中
    各Ra独立地为氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基；任选地，两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基或3-6元杂环基氨基或两个Ra相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，各Ra独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，或两个Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，所述3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、C1-4烷基所取代；
    n为0、1、2、3、4、5或6；n2为0、1、2、3或4；
    优选地，n为0、1、2、3；n2为0、1、2；
    X或X’各自独立地为O或S；
    优选地，X或X’各自独立地为O；
    Rb为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或Rb与Ra相连形成的3-7元单碳环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，Rb为H、氘、F、Cl、Br、C1-4烷基；任选地，Rb与Ra相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环，所述3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2或3个选自D、C1-4烷基的取代基取代；
    Y为一个键、NH、CH2、CH2CH2、NHCH2或CH2NH；任选地，Y被1、2、3或4个RY取代；各RY独立地为氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；优选地，Y为一个键；
    Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，RZ与Ra，或RZ与Rb相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基或RZ与Ra或RZ与Rb相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；优选地，Z为NH、O、S或CH2；任选地，Z被1或2个RZ取代；各RZ独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基；优选地，RZ独立地为氢、C1-4烷基；
    Rc为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；优选地，Rc为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；
    各Re独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环；优选地，各Re独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基；任选地，两个连接在同一碳原子上的Re与其所连接的原子一起形成3-7元碳单环；
    Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳 基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；任选地，两个相邻的Rd相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C6-10芳基氨基、5-10元杂芳基氨基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-或两个Rd相连形成的3-7元碳单环或3-7元杂单环各自独立地任选地被1、2、3、4或5个Rd1取代，各Rd1独立地选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷基OC(＝O)-的取代基取代；任选地，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环；其中，两个Rd1相连形成3-7元碳单环或3-7元杂单环任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4炔基、5-10元杂芳基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基氧基、C3-6环烷基氨基、3-6元杂环基氨基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2NH-，其中，Rd各自独立地任选地被1、2、3个Rd1取代，各Rd1独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    更优选地，Rd各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；
    各Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基NHC(＝O)-、C1-4烷基C(＝O)NH-、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基OC(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)NH-、C1-4烷基S(＝O)2NH-、C6-10芳基C(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)2-、C6-10芳基OC(＝O)-、C6-10芳基S(＝O)NH-或C6-10芳基S(＝O)2NH-任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基取代；
    优选地，Rd2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；所述C1-4烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(O＝)、硫代(S＝)、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基的取代基 取代；
    优选地，Rd2独立地为氢、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基的取代基取代；
    m3为0、1、2、3或4；优选m3为0、1或2。
  13. 如权利要求1-12任一项所述的化合物，具有如下所示结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；




  14. PROTAC分子，其包含能够与CRBN结合的配体，其中所述配体包含或者基于权利要求1至13中任一项的任意化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药。
  15. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-13任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药或权利要求14所述的PROTAC分子和至少一种药学上可接受的载体。
  16. 如权利要求1-13任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或权利要求14所述的PROTAC分子、或权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
  17. 如权利要求1-13任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药或、或权利要求14所述的PROTAC分子、或权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CRBN介导的疾病或病症。
  18. 一种治疗CRBN介导的疾病或病症的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的如权利要求1-13任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或权利要求14所述的PROTAC分子、或权利要求15所述的药物组合物。
  19. 如权利要求16所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或权利要求17所述的制备药物中的用途，或权利要求18所述的治疗CRBN介导的疾病或病症的方法，所述CRBN介导的疾病或病症包括增殖性病症、神经病症和与移植相关的病症。
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