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TW202140448A - 並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202140448A
TW202140448A TW110101640A TW110101640A TW202140448A TW 202140448 A TW202140448 A TW 202140448A TW 110101640 A TW110101640 A TW 110101640A TW 110101640 A TW110101640 A TW 110101640A TW 202140448 A TW202140448 A TW 202140448A
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alkyl
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TW110101640A
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Inventor
楊方龍
賈敏強
何衛明
陳剛
賀峰
陶維康
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Abstract

本公開涉及並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型並環醯亞胺類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。通式(IM)中各基團的定義與說明書中的相同。

Description

並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本申請要求申請日為2020年01月16日的中國專利申請CN202010046668.5、申請日為2020年12月18日的中國專利申請CN202011501193.0的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本公開屬於醫藥領域，是關於一種新型並環醯亞胺類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型並環醯亞胺類小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物、其製備方法、及其在醫藥上的應用。本公開在醫藥上的應用展示了(但是不限制)其作為雌激素受體降解劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途。
蛋白降解靶向嵌合體PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技術的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)。早期的PROTACs藉由肽段招募E3連接酶，分子透膜性較差，活性受限；2008年出 現了基於MDM2 E3連接酶的小分子PROTACs，但這些分子的活性並不好；直到2010到2012年，出現了目前常用的基於小腦蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3連接酶的配體，使得小分子配體與E3連接酶的結合水平達到了微莫耳級別，為後面PROTACs的發展奠定了基礎。
PROTACs分子是一種雙功能的分子，其一端含有結合E3泛素連接酶的配體，另一端含有結合靶蛋白的配體，兩部分之間藉由連接單元連接起來。藉由連接單元拉近，從而使E3連接酶和靶蛋白非常接近，進而引起靶蛋白的聚泛素化和蛋白酶體的降解。PROTACs採用與小分子抑制劑完全不同的作用機制和機理。首先，E3泛素連接酶的配體招募E3泛素連接酶到目標蛋白附近，藉由與目標蛋白拉近距離，進而對目標蛋白進行泛素化標記。經標記後的目標蛋白會被體內的蛋白酶體系統進行降解，進而達到抑制相應蛋白通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。與傳統的小分子藥物相比，由於結合機理的改變，PROTACs僅需要與目標蛋白的瞬時結合來完成泛素轉移的過程就可以實現目標蛋白不可逆的降解。因此，PROTACs具有以下的優點：1)更強的降解作用和更持久的藥效；2)對目標蛋白更高的選擇性；3)可以克服傳統小分子抑制劑由於靶蛋白變異而帶來的耐藥作用(Cell Chem.Biol.2018,25,67-77)。
關於CRBN類型的E3連接酶配體的發現過程是和研究沙利度胺的作用機制相關的。2010年，科學家在研究沙利度胺毒性的過程中發現小腦蛋白(cereblon)是一種沙利度胺的結合蛋白(Science 2010,327,1345)。小腦蛋白是E3泛素連接酶蛋白複合物的一部分，它作為受質受體選擇作用於泛素化的蛋白質。該研究表明，體內沙利度胺-小腦蛋白結合可能是沙利度胺致畸性的原因。後續研究發現該化合物和相關結構可用作抗炎劑、抗血管生成劑和抗癌劑。對沙利度 胺結構的進一步改造得到的來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低，來那度胺已經在2006年經FDA批准上市。2014年在Science上發表了兩篇開創性論文指出來那度胺發揮作用是藉由降解兩種特殊的B細胞轉錄因子，Ikaros家族鋅指結構蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，這進一步揭示了沙利度胺結構可能藉由與小腦蛋白的E3泛素連接酶蛋白複合物相結合，進而在降解目標蛋白中進一步發揮作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
在此基礎上，CRBN配體被廣泛應用於蛋白降解中，一系列以CRBN配體為基礎的PROTACs分子被開發了出來。由於CRBN配體本身對作用靶點的影響，可能會額外降解鋅指結構域蛋白，因此新的、高選擇性的CRBN配體的設計合成在PROTACs分子的合成中也格外重要。
本公開發展了一類新型的並環醯亞胺類衍生物，它們可以作為有效的CRBN配體，進一步可以合成相應的PROTACs分子。這些分子展示了其作為雌激素受體降解劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病應用。
公開的CRBN配體專利申請包括WO2015160845、WO2016197032、WO2016105518、WO2017197046、WO2017197051和WO2018144649。
本公開的目的在於提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生 物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中CLM是通式(IM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物；
Figure 110101640-A0101-12-0004-5
其中：
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
L為連接單元，其一端與式(IM)上R1、R2、R3、R4以及R1和R2、R2和R3、R3和R4形成的雜環基上任意可取代位點藉由共價鍵相連接，另一端與PTM相連接；
PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其藉由共價鍵與L相連接；
n為0、1或2。
本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中CLM是通式(IM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物；
Figure 110101640-A0101-12-0005-6
其中：
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
L為連接單元，其一端與式(IM)上R1、R2、R3、R4以及R1和R2、R2和R3、R3和R4形成的雜環基上任意可取代位點藉由共價鍵相連接，另一端與PTM相連接；
PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其藉由共價鍵與L相連接；
n為0、1或2。
在本公開的一些實施方案中，提供具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-1)、通式(IM-2)、通式(IM-3)、通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0007-7
其中：
環A、環B和環C相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
環E、環D和環M相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
通式(IM-1)、通式(IM-2)、通式(IM-3)和通式(IM-2aa)中p為0、1、2、3或4；
通式(IM-1aa)和通式(IM-3aa)中p為1、2、3或4；
f為0、1、2、3或4；
R1、R2、R3、R4和任一R5中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
G1、G2、R1~R4和n如通式(IM)化合物中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0008-8
其中：
環B為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
環E、環D和環M相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
通式(IM-2aa)中p為0、1、2、3或4；
通式(IM-1aa)和通式(IM-3aa)中p為1、2、3或4；
f為0、1、2、3或4；
R1、R3、R4、R5a和任一R5中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
G1、G2、R1~R4和n如通式(IM)化合物中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-4)、通式(IM-5)、通式(IM-6)、通式(IM-7)、通式(IM-8)、通式(IM-9)、通式(IM-10)、通式(IM-11)、通式(IM-12)、通式(IM-13)、通式(IM-15)和通式(IM-13aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0009-9
Figure 110101640-A0101-12-0010-11
較佳
Figure 110101640-A0101-12-0010-13
和
Figure 110101640-A0101-12-0010-15
其中：
環E為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R1、R2、R3、R4和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
r為1或2；
s為0或1；
t為0、1或2；
g為1、2或3；
p為0、1、2或3；
f為0、1、2、3或4；
G1、G2、R1~R4和n如通式(IM)化合物中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM-13)化合物較佳為通式(IM-14)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0011-16
其中G1、G2、R1、R5、R5a、g和n如通式(IM-13)化合物中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自以下任一化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0012-17
其中：
R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R1、R2、R3、R4和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
R1~R4如通式(IM)化合物中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；R2和R5a如以上所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5a為共價鍵，其與連接單元L相連接。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-L1-、-L2-、-R1L-、 -R2L-、-Q1-、-Q2-、
Figure 110101640-A0101-12-0013-18
、
Figure 110101640-A0101-12-0013-19
、
Figure 110101640-A0101-12-0013-20
、
Figure 110101640-A0101-12-0013-21
、
Figure 110101640-A0101-12-0013-22
-L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
R1L和R2L相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基，其中該伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Q1和Q2相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-R1L-、
Figure 110101640-A0101-12-0014-26
、
Figure 110101640-A0101-12-0014-24
 和
Figure 110101640-A0101-12-0014-27
；-Q1-、-Q2-、-R1L-、-R2L-、-L1-和-L2-如上所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自：-(CH2)v-、
Figure 110101640-A0101-12-0014-23
Figure 110101640-A0101-12-0015-29
v為1至10的整數；
j為0至10的整數；且
k為0至10的整數；
較佳地，L為-(CH2)v-或
Figure 110101640-A0101-12-0015-30
；v為1至10的整數。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中L選自：
Figure 110101640-A0101-12-0015-31
j為0至10的整數；且
k為0至10的整數。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或通式(I-2)或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101640-A0101-12-0016-33
其中：
L為連接單元，較佳為R2L或Q1-R2L；
R2L選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Q1選自3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Q1選自3至8員雜 環基，其中該3至8員雜環基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和側氧基中的一個或多個取代基所取代；
PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體；
通式(I-2)中p為0、1、2、3或4；
通式(I-1)中p為1、2、3或4；
環B、環D、環E、R1、R3-R5、Rf、G1、G2、f和n如通式(IM-1aa)和通式(IM-2aa)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，提供一種具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-3)或通式(I-4)，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101640-A0101-12-0017-34
其中：
t為0、1或2；
g為1、2或3；
p為0、1、2或3；
PTM、L、環E、R1、R3-R5、Rf、G1、G2、f和n如通式(IM-9)或通式(IM-13aa)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、結合至激酶抑制劑、結合至磷酸酶抑制劑、MDM2抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物、Hsp90抑制劑、HDAC抑制劑、人賴胺酸甲基轉移酶抑制劑、結合至靶向RAF受體的化合物、結合至靶向FKBP的化合物、血管生長抑制劑、抑制免疫力的化合物、結合至靶向芳烴受體的化合物、結合至靶向甲狀腺激素受體的化合物、結合至靶向HIV蛋白酶的化合物、結合至靶向HIV整合酶的化合物、結合至靶向HCV蛋白酶的化合物或結合至靶向醯基蛋白質硫酯酶1和/或2的化合物；較佳地，PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至雌性激素受體的化合物，較佳選自：
Figure 110101640-A0101-12-0019-35
其中：
E為O原子或NH；
Z為共價鍵，或選自O原子、NRm和CH2；
M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自獨立地為N原子或CRn；
R1p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者R3p和R4p與連接的碳原子一起形成環烷基或雜烷基；
R5p選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rm選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rn選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
h為0、1、2、3、4或5；
q為0、1、2、3、4或5；且
y為0、1、2、3、4或5。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至雌性激素 受體的化合物，較佳選自：
Figure 110101640-A0101-12-0020-38
、
Figure 110101640-A0101-12-0020-39
和
Figure 110101640-A0101-12-0020-37
其中：Z、M1-M5、R1p-R4p、R6p、R7p、h、q和y如上文中所定義。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為選自：
Figure 110101640-A0101-12-0021-40
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101640-A0101-12-0021-41
其中：
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、 羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
n為0、1或2。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 110101640-A0101-12-0022-42
其中：
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、 羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
n為0、1或2。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自通式(IM-1)、通式(IM-2)、通式(IM-3)、通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0023-43
其中：
環M為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、1至6員雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、1至6員雜烷基、C1-6烷氧基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；
R5a選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
環A、環B、環C、G1、G2、n和p如上文中通式(IM-1)、(IM-2)和(IM-3)中所定義；環D、環E、Rf、p和f如上文中通式(IM-1aa)、(IM-2aa)和(IM-3aa)中所定義。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
Figure 110101640-A0101-12-0025-44
其中：
R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、1至6員雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、1至6員雜烷基、C1-6烷氧基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；
R5a選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
環B為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
環E、環D和環M相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
f為0、1、2、3或4；
通式(IM-2aa)中p為0、1、2、3或4；
通式(IM-1aa)和通式(IM-3aa)中p為1、2、3或4；且
n為0、1或2。
本公開另一方面提供一種通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
Figure 110101640-A0101-12-0026-45
Figure 110101640-A0101-12-0027-46
其中：
R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、1至6員雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、1至6員雜烷基、C1-6烷氧基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5a選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、Rw、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基。
本公開的通式(IM)化合物所示的典型化合物包括但不限於：
Figure 110101640-A0101-12-0028-47
Figure 110101640-A0101-12-0029-48
Figure 110101640-A0101-12-0030-49
本公開該具有CLM-L-PTM結構的化合物的典型化合物包括但不限於：
Figure 110101640-A0101-12-0031-50
Figure 110101640-A0101-12-0032-51
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質；與細胞整合功能相關的蛋白質，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、運動活動、解旋酶活性、代謝過程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性、 受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通信、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應的蛋白質；行為蛋白質；細胞黏附蛋白質；涉及細胞壞死的蛋白質；涉及轉運的蛋白質，其包括蛋白質轉運活性、細胞核轉運活性、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調控子活性、核酸結合活性、轉錄調控因子活性、細胞外組織和生物起源的活性以及翻譯調控子活性。
在本公開的一些實施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在細胞凋亡通路中的其他配偶體、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、環氧化酶1、環氧化酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白質即Gq、組胺受體、5-脂肪氧合酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH錐蟲、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化因子受體、JAW STAT、RXR和類似物、HIV1蛋白酶、HIV1整合酶、流感神經胺酸酶、乙型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥(MDR)、蛋白質P-糖蛋白、酪胺酸激酶、CD23、CD124、酪胺酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受體、1L-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脫氫酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、單純性皰疹病毒-I (HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、細胞週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因子、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制子、膽汁酸轉運抑制子、5α還原酶抑制子、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y和受體、腺苷受體、腺苷激酶和AMP脫胺酶、嘌呤能受體(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF的TrkA受體、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-II KDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21神經鞘、端粒酶抑制、細胞溶質磷脂酶A2和EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單氧酶、GABA門控氯離子通道的離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感的鈉通道蛋白、鈣釋放通道和氯離子通道、乙醯輔酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮醯莽草酸磷酸合成酶。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-1)或通式(I-2)化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0034-52
通式(I-1A)化合物和通式(IM-1aa)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-1)化合物；
通式(I-2A)化合物和通式(IM-2aa)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-2)化合物；
其中：
R5a為氫原子；
L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
通式(IM-2aa)和通式(I-2)中p為0、1、2、3或4；
通式(IM-1aa)和通式(I-1)中p為1、2、3或4；
PTM、Q1、環B、環D、環E、G1、G2、R1、R3-R5、Rf、f和n如通式(I-1)和通式(I-2)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-3)或通式(I-4)化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0036-53
通式(I-1A)化合物和通式(IM-9)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-3)化合物；
通式(I-2A)化合物和通式(IM-13aa)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-4)化合物；
其中：
R5a為氫原子；
L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
PTM、Q1、環E、G1、G2、R1、R3-R5、Rf、g、f、p、n和t如通式(I-3)和通式(I-4)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-3)化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0037-55
通式(I-1A)化合物和通式(IM-9’)化合物發生還原胺化反應，然後在鹼性條件下，發生分子內關環反應，得到通式(I-3)化合物；
其中：X為離去基團，較佳但不限於氯、溴和碘；
R5a為氫原子；
L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸 烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5b、R5c、R5d和R5e各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
t為0、1或2；較佳地，t為0或1；
PTM、Q1、G1、G2、R3-R5、p和n如通式(I-3)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物 形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
本公開還涉及一種治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開進一步涉及一種上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症。
本公開進一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症。
本公開中如上所述的藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症和藉由體內與小腦蛋白蛋白質結合而治療的病症較佳選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；更佳為腫瘤和傳染性疾病。其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤和卵巢瘤。其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病 毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、流感、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏 合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混 懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、 4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜烷基”指烷基中的一個或多個-CH2-被選自NH、O和S的雜原子所取代或者一個或多個-CH-被選N原子取代；其中該烷基如上所定義；雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如本文所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸雜烷基”指伸烷基中的一個或多個-CH2-被選自N、O和S的雜原子所取代；其中該伸烷基如上所定義；伸雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、 氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烯基”指具有2個從母體烯基的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其中烯基的定義如上所述。
術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸炔基”指具有2個從母體炔基的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其中炔基的定義如上所述。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0047-57
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0047-56
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0048-58
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳茚滿基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0049-60
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0049-59
Figure 110101640-A0101-12-0050-62
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0050-63
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0050-64
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0051-65
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110101640-A0101-12-0052-66
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為四氫吡喃基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羰基”指C=O。
術語“側氧基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性受質蛋白質轉移、靶向受質蛋白質用於降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與E2泛素結合酶組合導致泛素連接到靶標蛋白質上的賴胺酸並且隨後靶向特異性蛋白質受質用於藉由蛋白酶體降解的E3泛素連接酶蛋白質。因此，E3泛素連接酶單獨或與E2泛素結合酶複合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二泛素，等等。 聚泛素化標記蛋白質用於藉由蛋白酶體降解。然而，存在一些限於單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素藉由泛素連接酶添加到受質分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用於降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更複雜的是，泛素上的不同賴胺酸可以由E3靶向以製備鏈。最常見賴胺酸是泛素鏈上的Lys48。這是用以製備聚泛素的賴胺酸，其由蛋白酶體識別。
術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白質包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、剌激反應、行為蛋白質、細胞黏附蛋白、細胞死亡中涉及的白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。該蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，該真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法靶標的人類、微生 物、病毒、真菌和寄生蟲，其它動物包括家養動物)、用於測定抗生素的靶標的微生物和其它抗微生物藥和植物和甚至病毒以及眾多其它者。
術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。
本公開還包括各種氘化形式的通式化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的通式化合物。在製備氘代形式的通式化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉 由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
合成方法
方案一
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-1)或通式(I-2)化合物，或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0056-67
通式(I-1A)化合物和通式(IM-1aa)化合物，在酸性條件下(較佳為乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-1)化合物；或者通式(I-1A)化合物和通式(IM-1aa)化合物的強酸鹽(較佳為鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下(較佳為乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-1)化合物；
通式(I-2A)化合物和通式(IM-2aa)化合物在酸性條件下(較佳為乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-2)化合物；或者通式(I-2A)化合物和通式(IM-2aa)化合物強酸鹽(較佳為鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下(較佳為乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-2)化合物；
其中：
R5a為氫原子；
L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
通式(IM-2aa)和通式(I-2)中p為0、1、2、3或4；
通式(IM-1aa)和通式(I-1)中p為1、2、3或4；
PTM、Q1、環B、環D、環E、G1、G2、R1、R3-R5、Rf、f、和n如通式(I-1)和通式(I-2)中所定義。
方案二
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-3)或通式(I-4)化合物，或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0058-70
通式(I-1A)化合物和通式(IM-9)化合物在酸性條件下(較佳為乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-3)化合物；或者通式(I-1A)化合物和通式(IM-9)化合物的強酸鹽(較佳為鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下(較佳為乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-4)化合物；
通式(I-2A)化合物和通式(IM-13aa)化合物在酸性條件下(較佳為乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-4)化合物；或者通式(I-2A)化合物和通式(IM-13aa)化合物的強酸鹽(較佳為鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下(較佳為乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(I-4)化合物；
其中：
R5a為氫原子；
L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；PTM、Q1、環E、G1、G2、R1、R3-R5、Rf、g、f、p、n和t如通式(I-3)和通式(I-4)中所定義。
方案三
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-3)化合物，或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 110101640-A0101-12-0059-71
通式(I-1A)化合物和通式(IM-9’)化合物在酸性條件下(較佳為乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，然後在鹼性條件下(較佳為碳酸鉀)，分子內關環反應，得到通式(I-3)化合物；
其中：
X為離去基團，較佳但不限於氯、溴和碘；
R5a為氫原子；
L為R2L’-CH2或Q1-CH2；
R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5b、R5c、R5d和R5e各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
t為0、1或2；較佳地，t為0或1；
PTM、Q1、G1、G2、R3-R5、p和n如通式(I-3)中所定義。
上述合成方案中，提供酸性條件可以是有機酸或無機酸，包括但不限於乙酸、三氟乙酸、磷酸、苯磺酸、較佳為乙酸；還可以是強酸鹽包括但不 限於鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽等，較佳為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽；
上述合成方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，該有機堿類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機堿類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為乙酸鈉或碳酸鉀。
上述合成方案中，該還原劑包括但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和乙醯硼氫化鈉等，較佳三乙醯氧基硼氫化鈉。
上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核 磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠薄層色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、上海畢得醫藥、達瑞化學品、阿達瑪斯試劑、阿拉丁試劑、梯希愛(上海)化成工業發展有限公司等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系；B：正己烷/乙酸乙酯體系。溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
3-(6-側氧-2,3,6,8-四氫吡咯并[3,4-g]吲哚-7(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
Figure 110101640-A0101-12-0064-72
第一步
3-(4-胺基-5-(2,2-二甲氧基-1-(甲硫基)乙基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1b
將3-(4-胺基-1-側氧-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1a(1.0g，3.85mmol，韶遠化學科技)溶於25mL N,N-二甲基甲醯胺和1,2-二氯甲烷的混合溶劑中(V/V=2/3)。於0℃，加入1,1-二甲氧基-2-甲硫基乙烷(526mg，3.85mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)，攪拌10分鐘，分批加入N-氯代丁二醯亞胺(516mg，3.85mmol)，在0℃攪拌1小時。然後滴加三乙胺(391mg，3.85mmol)，滴畢，攪拌反應15分鐘，反應升至室溫，油浴加熱至75℃反應8小時。反應冷卻至室溫，加入水(20mL)，用二氯甲烷(25mL×5)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到粗品標題化合物1b(1.51g)，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：394.0[M+1]。
第二步
3-(3-(甲硫基)-6-側氧-6,8-二氫吡咯并[3,4-g]吲哚-7(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1c
將化合物1b(1.51g，1.92mmol)懸浮於甲基第三丁基醚(6mL)中，冰浴下滴加2M鹽酸(10.5mL，21.09mmol)，滴畢，攪拌反應16小時。滴加飽和碳酸氫鈉調節反應液pH至8左右，析出大量固體，過濾，烘乾得標題化合物1c(400mg)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：330.0[M+1]。
第三步
3-(6-側氧-6,8-二氫吡咯并[3,4-g]吲哚-7(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1d
將化合物1c(200mg，0.607mmol)溶於丙酮(20mL)，加入雷尼鎳(1.0g，17.03mmol)，升溫至60℃反應3小時，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1d(30mg，52%純度)，產率：9%。
MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。
第四步
3-(6-側氧-2,3,6,8-四氫吡咯并[3,4-g]吲哚-7(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
將化合物1d(30mg，0.053mmol，52%純度)溶於冰乙酸(3mL)，加入氰基硼氫化鈉(13mg,0.217mmol)，攪拌反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸胺，水，乙腈)得到標題化合物1(10mg)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.06(s,1H),7.17(d,1H),6.94(d,1H),5.06-5.00(m,1H),4.58(s,1H),4.19(d,1H),4.10(d,1H),3.53(t,2H),3.02(t,2H),2.98-2.82(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.42-2.25(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。
實施例2
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1H-吡咯并[3,4-g]異喹啉-1,3(2H)-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽2
Figure 110101640-A0101-12-0066-73
第一步
6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉 鹽酸鹽2b
將2-(3,4-二甲氧基苯基)乙-1-胺2a(18.1g，100mmol，上海畢得醫藥)溶於無水乙醇(30mL)，加入多聚甲醛(3.6g，120mmol)。加畢，反應攪拌2小時，再加入濃鹽酸將反應液pH值調至2左右。加熱回流反應4小時，反應液冷卻至室 溫，有固體析出，過濾，濾餅用冷的乙醇(50mL×2)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物2b(16.76g)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：194.2[M+1]。
第二步
1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二酚 氫溴酸鹽2c
將化合物2b(5.0g，21.77mmol)加入到氫溴酸的乙酸溶液(50mL，33wt.%，阿達瑪斯試劑)，反應液加熱到110℃攪拌16小時。冷卻至室溫，將混合物過濾，真空乾燥，得到粗品標題化合物2c(4.2g)，粗產品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：166.2[M+1]。
第三步
6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯2d
將化合物2c(2.0g，8.13mmol)溶於水中，加入四氫呋喃(10mL)、三乙胺(2.05g，20.33mmol)，然後將二碳酸二第三丁酯(1.93g，8.943mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)滴加到反應液中，攪拌反應過夜。減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2d(1.21g)，產率：56%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(s,1H),8.72(s,1H),6.49(s,1H),6.47(s,1H),4.28(brs,2H),3.46(t,2H),2.56(t,2H),1.41(s,9H)。
第四步
6,7-雙(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯2e
將化合物2d(1.17g，4.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.12g，11.03mmol)，冰浴冷卻下向反應液中滴加三氟甲磺酸酐(2.55g，9.04mmol)，然後室溫反應2小時。加入二氯甲烷稀釋(30mL)，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)和飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2e(2.37g)，粗產品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：473.9[M-55]。
第五步
2-(第三丁基)6,7-二甲基3,4-二氫異喹啉-2,6,7(1H)-三羧酸酯2f
將化合物2e(500mg，0.94mmol)溶於甲醇(5mL)，加入醋酸鈀(31.8mg，0.14mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(157mg，0.28mmol)和三乙胺(419.72mg，4.15mmol)，混合液在一氧化碳氣氛下加熱至80℃反應過夜。反應液過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法用沖提劑體系B純化，得到標題化合物2f(120mg)，產率：36%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(s,1H),7.49(s,1H),4.61(s,2H),3.90(s,6H),3.67-3.64(m,2H),2.89-2.87(m,2H),1.49(s,9H)。
第六步
2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二羧酸2g
將化合物2f(500mg，1.43mmol)加入到一水合氫氧化鋰(361.00mg，8.59mmol)的8mL四氫呋喃和水的混合溶液中(V/V=5/3)，將反應升溫至30℃反應4小時。反應液減壓濃縮除去大部分四氫呋喃，殘餘物加水(10mL)稀釋，用乙醚(5mL×3)洗滌，水溶液用4M硫酸氫鉀溶液調節pH至2-3後用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2g(363mg)，粗品直接用於下一步反應。
第七步
1,3-二側氧-1,5,7,8-四氫呋喃并[3,4-g]異喹啉-6(3H)-羧酸第三丁酯2h
將化合物2g(227mg，0.71mmol)溶於無水四氫呋喃(8mL)中，然後加入乙酸酐(1.2mL)，反應回流過夜。減壓濃縮，得到粗品標題化合物2h(225mg)，粗產品直接用於下一步反應。
第八步
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1H-吡咯并[3,4-g]異喹啉-1,3(2H)-二酮三氟乙酸鹽2
將化合物2h(100mg，0.33mmol)溶於乙酸(7mL)，加入乙酸鉀(32mg，0.33mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(53mg，0.33mmol，上海畢得醫藥)，氮氣氛下加熱到100℃反應過夜。減壓濃縮，殘餘物藉由高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟乙酸，水，乙腈)，得到標題化合物2(9mg)，產率：9%。
MS m/z(ESI)：313.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.11(s,1H),9.30(brs,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),5.13(dd,1H),4.46(s,2H),3.43(t,2H),3.17(t,2H),2.90-2.84(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.06-2.03(m,1H)。
實施例3
3-(7-側氧-3,4,7,9-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-e]異吲哚-8(2H)-基)哌啶-2,6-二酮3
Figure 110101640-A0101-12-0070-74
第一步
3-羥基-2-甲基-4-硝基苯甲酸3b
將硝酸鉀(3.322g,32.86mmol)溶於15mL水中，隨後加入濃硫酸(3.223g,32.86mmol,2.0mL)，攪拌下加入3-羥基-2-甲基苯甲酸3a(5.0g,32.86mmol，上海畢得醫藥)，反應升溫至70℃攪拌2小時。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物3b(4.0g)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：196[M-1]。
第二步
3-乙醯氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸3c
將化合物3b(2.0g,10.14mmol)溶於24mL二氯甲烷和吡啶(V/V=5/1)的混合溶劑中，冰浴下加入乙醯氯(1.194g,15.22mmol,1.1mL)，保持冰浴反應30分鐘。緩慢滴加1M鹽酸溶液調節反應液pH約為5，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3c(2.3g)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：238[M-1]。
第三步
3-乙醯氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯3d
將化合物3c(600mg,2.51mmol)溶於15mL二氯甲烷和甲醇(V/V=2/1)的混合溶劑中，緩慢滴加三甲基矽烷化重氮甲烷(2M,1.9mL)，攪拌反應1小時。濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3d(540mg)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]。
第四步
3-乙醯氧基-2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯3e
將化合物3d(300mg,1.18mmol)溶於四氯化碳(10mL)中，加入偶氮二異丁腈(58mg,0.355mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(337mg,1.90mmol)，在氮氣氛下，反應升溫至80℃回流攪拌15小時。減壓濃縮除去溶劑，加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3e(380mg)，產率：96%。
MS m/z(ESI)：332[M+1]。
第五步
3-(4-羥基-5-硝基-1-側氧異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮3f
將化合物3e(380mg,1.14mmol)溶於乙腈(10mL)中，隨後加入三乙胺(231mg,2.29mmol)和化合物3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(226mg,1.37mmol)，室溫攪拌反應30分鐘，隨後升溫至80℃攪拌過夜。減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物3f(270mg)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：306[M+1]。
第六步
3-(5-胺基-4-羥基-1-側氧異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮3g
將化合物3f(270mg,0.88mmol)溶於甲醇(100mL)中，隨後加入鈀碳(282mg,0.265mmol,10% wt.)，氫氣置換3次，攪拌反應2小時。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物3g(220mg)，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：276[M+1]。
第七步
3-(5-((2-氯乙基)胺基)-4-羥基-1-側氧異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮3h
將化合物3g(140mg,0.51mmol)、2-氯乙醛(149mg,0.76mmol，40%水溶液，阿拉丁試劑)溶於10mL的甲醇中，加入醋酸(91mg,1.53mmol)，室溫攪拌反應1小時。然後加入吡啶硼烷(142mg,1.53mmol)，室溫攪拌反應1小時。冰浴下向反應體系中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘 物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物3h(98mg)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：338[M+1]。
第八步
3-(7-側氧-3,4,7,9-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-e]異吲哚-8(2H)-基)哌啶-2,6-二酮3
將化合物3h(40mg,0.12mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後加入碳酸鉀(49mg,0.36mmol)，攪拌反應2小時。粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：乙酸胺，水，乙腈)得到標題化合物3(15mg)，產率：42%。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )11.42-10.65(brs,1H),7.06(d,1H),6.66(d,1H),6.53(s,1H),5.01(dd,1H),4.32-4.13(m,3H),4.07(d,1H),3.30-3.25(m,2H),2.96-2.80(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.40-2.28(m,1H),1.98-1.83(m,1H)。
實施例4
3-(8-側氧-3,4,6,8-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-f]異吲哚-7(2H)-基)哌啶-2,6-二酮4
Figure 110101640-A0101-12-0073-75
Figure 110101640-A0101-12-0074-76
第一步
5-羥基-2-甲基-4-硝基苯甲酸4b
將化合物5-羥基-2-甲基苯甲酸4a(5.0g,32.86mmol，上海畢得醫藥)溶解在30mL的乙酸中，室溫緩慢滴加硝酸(2.96g,32.86mmol,70%Wt)，攪拌反應30分鐘，隨後反應加熱至50℃，攪拌反應1小時。反應加水稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4b(4.0g)，產率61%。
MS m/z(ESI)：196[M-1]。
第二步
5-羥基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯4c
將化合物4b(4.0g,20.3mmol)溶解在60mL的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=2/1)，緩慢加入2N的三甲基矽烷化重氮甲烷的正己烷溶液(10.2mL)， 反應1小時。減壓濃縮除去溶劑，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4c(3.1g)，產率72%。
MS m/z(ESI)：212[M+1]。
第三步
5-乙醯氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯4d
將化合物4c(2.0g,9.47mmol)溶解40mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(2.87g,28.41mmol)、乙醯氯(1.19g,15.22mmol,1.1mL)，在冰浴下，攪拌反應30分鐘。用1N HCl溶液調節反應液的pH至5，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4d(2.2g)，產率92%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]。
第四步
5-乙醯氧基-2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯4e
將化合物4d(1.0g,3.95mmol)溶解在四氯化碳(40mL)中，加入偶氮二異丁腈(AIBN)(162mg,0.99mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(1.13g,6.32mmol)，抽換氮氣三次，反應升溫至80℃，回流攪拌反應18小時。減壓濃縮除去溶劑，加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4e(1.0g)，產率76%。
MS m/z(ESI)：332[M+1]。
第五步
3-(6-羥基-5-硝基-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4f
將化合物4e(500mg,1.50mmol)溶解在乙腈(15mL)中，隨後加入三乙胺(457mg,4.52mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(272.6mg，1.66mmol，上海畢得醫藥)，室溫攪拌反應30分鐘，隨後反應升溫至80℃攪拌過夜。減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4f(290mg)，產率55%。
MS m/z(ESI)：306[M+1]。
第六步
3-(5-胺基-4-羥基-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4g
將化合物4f(260mg,0.85mmol)溶解在甲醇(40mL)中，隨後加入鈀碳(91mg,10%Wt)，氫氣置換三次，反應2小時。過濾除去鈀碳，減壓濃縮，得到粗品標題化合物4g(230mg)，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：276[M+1]。
第七步
3-(5-((2-氯乙基)胺基)-6-羥基-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4h
將化合物4g(100mg,0.36mmol)、2-氯乙醛(142mg,0.72mmol，40%Wt的水溶液)溶解在甲醇(10mL)中，加入醋酸(65mg,1.1mmol)，室溫攪拌1小時，然後加入吡啶硼烷(101mg,1.09mmol)，反應1小時。冰浴下，向反應體系中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4h(56mg)，產率46%。
MS m/z(ESI)：338[M+1]。
第八步
3-(8-側氧-3,4,6,8-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-f]異吲哚-7(2H)-基)哌啶-2,6-二酮4
將化合物4h(56mg,0.16mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後加入碳酸鉀(69mg,0.50mmol)，反應2小時。粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：千分之一體積的三氟乙酸的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：10%-25%，流速：30mL/min)得到標題化合物4(20mg)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
1HNMR(500MHz,DMSO-d 6 )10.92(s,1H),6.90(s,1H),6.66(s,1H),6.58(s,1H),5.00(dd,1H),4.30-3.91(m,4H),3.37-3.35(m,2H),2.96-2.82(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.02-1.87(m,1H)。
實施例5
3-(7-側氧-1,2,3,4,7,9-六氫-8H-吡咯并[3,4-h]喹啉-8-基)哌啶-2,6-二酮5
Figure 110101640-A0101-12-0077-77
第一步
8-甲基喹啉-7-羧酸5b
在250mL燒瓶中，依次加入3-胺基-2-甲基-苯甲酸5a(15g,99mmol，上海畢得醫藥)、甘油(27.4g,297.7mmol,21.4mL)、硝基苯(7.9g,64.5mmol)、苯基硼酸(4.6g,74.4mmol)，並緩慢加入濃硫酸(36.8g,375mmol,20mL)，加料過程注意反應放熱。將體系加熱至160℃，攪拌反應10小時。冷卻反應至室溫，將反應液傾倒入冰水中，加入10N的氫氧化鈉溶液中和過量硫酸(約75mL)，將體系調至pH為6左右。反應液鋪矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5b(8.5g)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1]。
第二步
8-甲基喹啉-7-羧酸第三丁酯5c
將化合物5b(4.4g,23.5mmol)溶於二噁烷(50mL)，加入二碳酸二第三丁酯(7.7g,35.2mmol)、4-二甲胺基吡啶(579mg,4.7mmol)、三乙胺(7.1g,70.5mmol)，反應加熱至90℃攪拌24小時。加入飽和氯化銨溶液(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5c(1.34g)，產率：23%。
MS m/z(ESI)：244.1[M+1]。
第三步
8-(溴甲基)喹啉-7-羧酸第三丁酯5d
在100mL燒瓶中，加入化合物5c(650mg,2.67mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(571mg,3.2mmol)、過氧化苯甲醯(172mg,0.53mmol,75%純度)、四氯化碳 (15mL)，反應在80℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(790mg)，產率：92%。
MS m/z(ESI)：322.0[M+1]。
第四步
3-(7-側氧-7,9-二氫-8H-吡咯并[3,4-h]喹啉-8-基)哌啶-2,6-二酮5e
將化合物5d(0.72g,2.2mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(734mg,4.46mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入三乙胺(677mg,6.7mmol)，反應升溫至100℃攪拌3.5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5e(600mg)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：296.1[M+1]。
第五步
3-(7-側氧-1,2,3,4,7,9-六氫-8H-吡咯并[3,4-h]喹啉-8-基)哌啶-2,6-二酮5
將化合物5e(700mg,2.37mmol)、六水合氯化鎳(351mg,1.18mmol)加入到甲醇(20mL)中，冰浴下，緩慢加入硼氫化鈉(717mg,19.0mmol)，加畢，室溫反應1.5小時。冰浴下，加入氯化銨溶液淬滅反應。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5(420mg)，產率：43%。
取10mg產品經高效液相製備(Waters 2545，沖提體系：千分之一的三氟乙酸水溶液和乙腈，乙腈的梯度50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(2.1mg)。
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.99(s,1H),7.01(d,1H),6.82(d,1H),6.54(s,1H),5.08(dd,1H),4.14(d,1H),4.04(d,1H),3.30-3.21(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.83-2.69(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.35-2.21(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.89-1.75(m,2H)。
實施例6和實施例6'
3-(6-側氧-1,2,3,4,6,8-六氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮6
3-(3-側氧-1,3,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-f]喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮6'
Figure 110101640-A0101-12-0080-78
第一步
7-甲基喹啉-6-羧酸6b和5-甲基喹啉-6-羧酸6b'
在250mL燒瓶中，加入4-胺基-2-甲基苯甲酸6a(10.0g,66.1mmol，上海畢得醫藥)、硝基苯(5.3g,43.0mmol)、甘油(18.28g,198.5mmol)和硼酸(3.06g,49.6mmol)。向其中緩慢加入濃硫酸(24.3g,250mmol,13.3mL)，然後緩慢升溫至160℃，反應8小時。反應冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，加入10N的氫氧化 鈉溶液中和過量硫酸(約60mL)，將體系調至pH為6左右。反應液鋪矽藻土過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6b,6b' 的混合物(7.4g)，總產率：60%。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1]。
第二步
7-甲基喹啉-6-羧酸甲酯6c和5-甲基喹啉-6-羧酸甲酯6c'
將化合物6b、6b' 的混合物(6.5g，34.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入碳酸鉀(9.58g，69.5mmol)，在冰浴下，滴加碘甲烷(5.42g，38.2mmol)，，反應攪拌1小時。加入氯化銨溶液(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物純，得到標題化合物6c,6c' 的混合物(6.8g)，總產率：97%。
MS m/z(ESI)：202.1[M+1]。
第三步
7-(溴甲基)喹啉-6-羧酸甲酯6d和5-(溴甲基)喹啉-6-羧酸甲酯6d'
將化合物6c、6c' 的混合物(210mg,1.04mmol)溶於四氯化碳(2mL)，加入偶氮二異丁腈(AIBN)(17.1mg,0.10mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(204mg,1.15mmol)，80℃反應4小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物6d,6d' 的混合物(280mg)，總產率：96%。
MS m/z(ESI)：280.0[M+1]。
第四步
3-(6-側氧-6,8-二氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮6e
和3-(3-側氧-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-f]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮6e'
將化合物6d、6d' 的混合物(140mg,0.50mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(165mg,1.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入三乙胺(323mg,2.50mmol)，反應在100℃攪拌4小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6e,6e' 的混合物(135mg)，總產率：97%。
MS m/z(ESI)：296.0[M+1]。
第五步
3-(6-側氧-1,2,3,4,6,8-六氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮6
和3-(3-側氧-1,3,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-f]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮6'
將化合物6e、6e' 的混合物(100mg,0.34mmol)溶於甲醇(6mL)中，冰浴下，加入六水合氯化鎳(100mg,0.34mmol)、硼氫化鈉(102mg,2.71mmol)，反應在冰浴下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，粗品經高效液相製備(Waters 2545，沖提體系：千分之一的三氟乙酸水溶液和乙腈，乙腈的梯度35%-50%，流速：30mL/min)，得到標題化合物6(2.7mg)，產率：2.6%和6' (2.7mg)，產率：2.6%。
標題化合物6：
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.91(s,1H),7.17(s,1H),6.50(s,1H),6.45(s,1H),4.99(dd,1H),4.20(d,1H),4.07(d,1H),3.24(t,2H),2.94-2.83(m,1H),2.73(t,2H),2.58(d,1H),2.40-2.22(m,1H),2.03-1.86(m,1H),1.84-1.71(m,2H)。
標題化合物6'：
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),7.21(d,1H),6.52(d,1H),6.44(s,1H),5.02(dd,1H),4.21(d,1H),4.05(d,1H),3.23(t,2H),2.97-2.82(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.44-2.30(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.88-1.73(m,2H)。
實施例7
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2-3,7,8-四氫-1H-吡咯并[3,4-g]異喹啉-6(5H)-羧酸第三丁酯7
Figure 110101640-A0101-12-0083-79
第一步
6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯7b
將1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚7a(3.55g,23.8mmol，上海畢得醫藥)溶於四氫呋喃(50mL)中，冰浴下，加入三乙胺(6.02g,59.5mmol)和二碳酸二第三丁酯(6.24g,28.6mmol)，反應緩慢恢復至室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(30mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7b(3.14g)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：194.0[M-55]。
第二步
7-甲醯基-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯7c
將化合物7b(3.14g,12.6mmol)、多聚甲醛(3.78g,125.9mmol)、氯化鎂(3.60g,37.8mmol)加入到四氫呋喃(70mL)中，65℃反應7小時。加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產品標題化合物7c，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：222.1[M-55]。
第三步
7-甲醯基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯7d
將化合物7c(3.05g,11.0mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，冰浴下加入吡啶(4.35g,55.0mmol)，緩慢加入三氟甲磺酸酐(4.65g,16.5mmol)，加畢，室溫反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7d(3.3g)，收率：73%。
MS m/z(ESI)：354.0[M-55]。
第四步
2-(第三丁基)6-甲基7-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2,6(1H)-二羧酸酯7e
將化合物7d(1.0g,2.44mmol)、醋酸鈀(55mg,0.24mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(170mg,0.29mmol)、三乙胺(1.24g,12.21mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中，反應液攪拌10分鐘。加入甲醇(12mL)，一 氧化碳氣體置換三次，然後50℃反應4小時。加入乙酸乙酯(30mL)，短矽膠管柱過濾，乙酸乙酯洗滌(250mL)，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7e(207mg)，產率：27%。
MS m/z(ESI)：320.1[M+1]。
第五步
2-第三丁氧羰基-7-甲醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸7f
將化合物7e(207mg,0.65mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入水(2.5mL)和氫氧化鋰一水合物(82mg,1.95mmol)，反應3小時。用1N稀鹽酸調節反應液的pH為6，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品標題化合物7f(196mg)，粗產物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：306.0[M+1]。
第六步
2-(第三丁氧羰基)-7-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸7g
將化合物7f(110mg,0.36mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(62mg,0.38mmol)溶於甲醇(6mL)，加入乙酸鈉(89mg,1.08mmol)，攪拌1小時，加入氰基硼氫化鈉(65mg,1.08mmol)，攪拌反應過夜。加入飽和氯化銨溶液(0.2mL)淬滅反應。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7g(120mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：418.0[M+1]。
第七步
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3,7,8-四氫-1H-吡咯并[3,4-g]異喹啉-6(5H)-羧酸第三丁酯7
將化合物7g(120mg,0.287mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(164mg,0.43mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入三乙胺(186mg,1.4391mmol)，反應2小時。加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7(98mg)，產率：86%。
取15mg粗品經高效液相製備(Waters 2545，沖提體系：千分之一的三氟乙酸水溶液和乙腈，乙腈的梯度40%-60%，流速：30mL/min)，得到標題化合物7(6mg)。
MS m/z(ESI)：400.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),5.10(dd,1H),4.61(s,2H),4.41(d,1H),4.28(d,1H),3.56(t,2H),2.97-2.84(m,3H),2.65-2.56(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.44(s,9H)。
實施例8
4-(7-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-8-側氧-7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8
Figure 110101640-A0101-12-0086-80
Figure 110101640-A0101-12-0087-81
第一步
3-氟-4,5-二羥基苯甲醛8b
將3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛8a(5g，29.39mmol，上海畢得醫藥)溶於二氯甲烷(70mL)。冰浴下，加入1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(73.5mL)，加畢，室溫反應2小時。加入甲醇(40mL)淬滅反應，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8b(4.0g)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：156.9[M+1]。
第二步
2-溴-5-氟-3,4-二羥基苯甲醛8c
將化合物8b(4.5g,28.8mmol)溶於乙酸(50mL)。冰浴下，滴加液溴(4.84g,30.2mmol)的乙酸溶液(50mL)，緩慢恢復至室溫攪拌反應3小時。加入正己烷 (50mL)，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8c(3.2g)，產率：47%。
MS m/z(ESI)：234.9[M+1]。
第三步
4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-5-甲醛8d
將化合物8c(3.2g,13.62mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)，加入二溴甲烷(3.3g,19.1mmol)和碳酸銫(13.31g,40.85mmol)，70℃反應3.5小時。冷卻反應，減壓濃縮除去大部分N,N-二甲基甲醯胺，加入乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(50mL)，鋪矽藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(50mL)洗滌。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8d(2.3g)，收率：68%。
MS m/z(ESI)：246.8[M+1]。
第四步
4-溴-5-(1,3-二氧雜戊環-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環8e
將化合物8d(1.1g,4.45mmol)和乙二醇(829mg,13.4mmol)加入到甲苯(40mL)中，加入一水合對甲苯磺酸(84.7mg,0.45mmol)，在Dean-Stark分水裝置下，80℃反應1小時，110℃回流2小時。反應冷卻至室溫，加三乙胺(1mL)淬滅反應，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8e(1.23g)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：290.8[M+1]。
第五步
5-(1,3-二氧雜戊環-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸乙酯8f
將化合物8e(1.74g,5.98mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(50mL)，乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5M,2.6mL)。反應於-78℃攪拌1小時，加入氰基甲酸乙酯(829mg,8.37mmol)，反應於-78℃繼續攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8f(1.38g)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：284.9[M+1]。
第六步
7-氟-5-甲醯基苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸乙酯8g
將化合物8f(1.0g,3.52mmol)溶於四氫呋喃(25mL)，加入2N硫酸溶液(18mL)，攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8g(810mg)，產率：96%。
MS m/z(ESI)：240.9[M+1]。
第七步
7-氟-5-甲醯基苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸8h
將化合物8g(840mg,3.50mmol)溶於四氫呋喃(16mL)，加入水(4mL)和氫氧化鋰一水合物(441mg,10.50mmol)，反應攪拌1小時。加入水(30mL)，以1N鹽酸調節反應液pH為6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗 滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到粗產品標題化合物8h(740mg)，粗產品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：213.0[M+1]。
第八步
7-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-5-甲醯基苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸8i
將化合物8h(740mg,3.49mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.95g,10.47mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(25mL)中，加入二異丙基乙基胺(2.25g,17.4mmol)，95℃反應24小時。減壓濃縮除去大部分N-甲基吡咯烷酮，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8i(0.5g)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：322.9[M-55]。
第九步
4-(7-((苄氧基)羰基)-6-甲醯基苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8j
將化合物8i(340mg,0.90mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，加入溴化苄(768mg,4.50mmol)和碳酸鉀(248mg,1.80mmol)，反應2小時。加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8j(330mg)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：491.0[M+23]。
第十步
4-(7-((苄氧基)羰基)-6-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8k
將化合物8j(300mg,0.64mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽(137mg,0.83mmol)溶於甲醇(3mL)，加入醋酸鈉(158mg,1.92mmol)，室溫攪拌反應2小時。加入氰基硼氫化鈉(58mg,0.96mmol)，室溫攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液(0.2mL)淬滅反應，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物8k(160mg)，收率：43%。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]。
第十一步
7-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸8l
將化合物8k(45mg,77.5μmol)溶於甲醇(2mL)，加入氫氧化鈀/碳(20mg,77.5μmol，20% Wt，含50%水)，氫氣置換三次，攪拌反應4小時。加入二氯甲烷(30mL)，過濾，用二氯甲烷(40mL)洗滌，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物8l(37mg)，粗產物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)。491.2[M+1]。
第十二步
4-(7-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-8-側氧-7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8
將化合物8l(120mg,0.244mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(140mg,0.367mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3mL)，加入二異丙基乙基胺(149mg，1.22mmol)，反應2小時。加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和氯化鈉溶液洗(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到產品標題化合物8(82mg)，收率71%。
取20mg粗產品高效液相製備(Waters 2545，沖提體系千分之一的三氟乙酸水溶液和乙腈，乙腈的梯度32%-44%，流速：30mL/min)，得到標題化合物8(7mg)。
MS m/z(ESI)：473.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),6.66(s,1H),6.17-6.05(m,2H),5.01(dd,1H),4.31(d,1H),4.19(d,1H),3.57-3.51(m,4H),3.25-3.07(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.42(s,9H)。
實施例9
3-(4-(7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9- 四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)-7-側氧-3,4,7,9-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-e]異吲哚-8(2H)-基)哌啶-2,6-二酮9
Figure 110101640-A0101-12-0092-82
Figure 110101640-A0101-12-0093-83
第一步
(1R,3R)-1-(4-((7,7-二甲氧基庚基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚9c
將化合物9a(80mg，0.205mmol，採用專利申請WO2019223715中說明書第77頁的實施例10公開的方法製備而得)和9b(74mg，0.309mmol，採用公知的方法“Biosci.Biotech.Biochem.1992,56(9),1417-1419”製備而得)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碳酸銫(134mg,0.412mmol)，反應升溫至50℃攪拌1小時。加水稀釋(10mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到標題化合物9c，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：547.1[M+1]。
第二步
7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚醛9d
將化合物9c(112mg,0.205mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，隨後加入2N硫酸(2.0mL,4.0mmol)，反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)， 用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經過矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物9d(75mg)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：501.1[M+1]。
第三步
3-(5-((2-氯乙基)(7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)胺基)-4-羥基-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮9e
將化合物9d(30mg,0.06mmol)和化合物3h(20mg,0.06mmol)溶解在2mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=1/1)，隨後加入醋酸(18mg,0.3mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(25.4mg,0.2mmol)，反應攪拌過夜。反應液減壓濃縮得到粗產品9e，粗產品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：822.2[M+1]。
第四步
3-(4-(7-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)庚基)-7-側氧-3,4,7,9-四氫-[1,4]噁嗪并[2,3-e]異吲哚-8(2H)-基)哌啶-2,6-二酮9
將化合物9e(49mg,0.06mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後加入碳酸鉀(17mg,0.2mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：25%-50%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物9(6mg)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：786.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.93(s,1H),10.52(s,1H),7.39(d,1H),7.22-7.10(m,2H),7.05-6.86(m,2H),6.81(d,1H),6.72-6.55(m,2H),5.12(s,1H),5.02(dd,1H),4.30-4.18(m,3H),4.08(d,1H),4.01-3.92(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.38-3.28(m,2H),2.96-2.81(m,2H),2.68-2.52(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.06-1.85(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.63-1.45(m,3H),1.44-0.96(m,16H)。
實施例10
3-(4-(4-(5-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮10
Figure 110101640-A0101-12-0095-85
第一步
3-(8-側氧-4-(哌嗪-1-基)-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮 鹽酸鹽10a
將化合物8(55mg,0.116mmol)溶於2mL二氯甲烷和1,4-二噁烷的混合溶液中(V/V=1/1)，在冰浴下加入4N氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1.2mL)，反應緩慢恢復至室溫攪拌4小時。反應液減壓濃縮，真空下抽幹，得到標題化合物10a，粗產品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：373.0[M+1]。
第二步
3-(4-(4-(5-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯氧基)戊基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮10
將化合物10a(25mg，0.061mmol)和化合物10b(29.4mg，0.073mmol，採用專利申請WO2019199816中說明書第225頁的實施例2公開的方法製備而得)溶解在3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V/V=1/1)，加入乙酸(18mg，0.306mmol)和乙酸鈉(15mg，0.183mmol)，室溫攪拌反應3小時，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg，0.122mmol)，反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備(Waters-2545，流動相：千分之一三氟乙酸的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：33%-47%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物10(21mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：757.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.13(s,1H),7.24-7.05(m,3H),6.86-6.82(m,2H),6.73(s,1H),6.66-6.60(m,2H),6.56-6.51(m,2H),6.49(dd,1H),6.28(d,2H),6.18-6.08(m,2H),5.03(dd,1H),4.32(d,1H),4.25-4.13(m,2H),3.95-3.76(m,4H),3.73-3.60(m,2H),3.38-3.27(m,2H),3.24-3.02(m,6H),2.99-2.82(m,3H), 2.68-2.56(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.13-1.93(m,3H),1.78-1.62(m,3H),1.52-1.39(m,2H)。
實施例11
3-(4-(4-((1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮11
Figure 110101640-A0101-12-0097-86
第一步
(1R,3R)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚11b
將化合物11a(200mg，0.44mmol，採用專利申請WO2016097072中說明書第143頁的實施例145公開的方法製備而得)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(92mg，0.58mmol)、2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(X-Phos)(42mg，0.088mmol)、第三丁醇鈉(106mg，1.10mmol)加入到10mL甲苯中，然後加入醋酸鈀(15mg，0.067mmol)，反應升溫至90℃攪拌12小時。反應冷卻至室溫，加水(25mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經過矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物11b(165mg)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：530.2[M+1]。
第二步
1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛11c
將化合物11b(165mg,0.31mmol)加入到四氫呋喃中(10mL)，滴加2N稀硫酸(1.6mL)，反應2小時，冰浴下用飽和碳酸氫鈉中和，調節反應液pH=7~8，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經過矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物11c(50mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]。
第三步
3-(4-(4-((1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮11
將化合物11d(11mg,0.019mmol)加入到2mL甲醇和二氯甲烷的混合液中(V/V=1/1)，加入無水乙酸鈉(7mg，0.086mmol)，攪拌30分鐘，加入化合物10a(9mg，0.019mmol)，反應繼續攪拌30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(3mg，0.047mmol)，反應攪拌4小時。反應液減壓濃縮，粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55%-75%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物11(5.2mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：840.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.49(s,1H),7.38(d,1H),7.18(d,1H),7.01-6.90(m,2H),6.63(s,1H),6.53(d,2H),6.10(d,2H),5.08(s,1H),5.01(dd,1H),4.30(d,1H),4.18(d,1H),3.75(d,2H),3.56-3.42(m,1H),3.23(s,3H),3.01-2.77(m,3H),2.72(t,2H),2.63-2.52(m,2H),2.41-2.26(m,2H),2.20(d,2H),1.97-1.86(m,2H),1.82-1.61(m,3H),1.57-1.41(m,1H),1.37-1.20(m,6H),1.19-1.08(m,5H),1.04(d,3H)。
實施例12
3-(4-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮12
Figure 110101640-A0101-12-0099-87
Figure 110101640-A0101-12-0100-88
將化合物10a(24mg，0.047mmol)加入到2mL甲醇和二氯甲烷的混合液中(V/V=1/1)，加入無水乙酸鈉(17mg，0.21mmol)，攪拌30分鐘，加入化合物12a(17mg，0.042mmol，採用專利申請WO2018102725中說明書第477頁的實施例341公開的方法製備而得)，繼續攪拌30分鐘，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(18mg，0.085mmol)，反應16小時。反應液減壓濃縮，粗品經高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：65%-85%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物12(10mg)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：768.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.10(s,1H),7.26-7.05(m,3H),6.84(d,2H),6.72-6.58(m,3H),6.54(d,2H),6.49-6.40(d,1H),6.20(d,2H),6.09(d,2H),5.01(dd,1H),4.30(d,2H),4.25-4.06(m,2H),3.61-3.44(m,2H),3.32-3.13(m,5H),3.03-2.78(m,3H),2.67-2.52(m,3H),2.40-2.27(m,1H),2.26-2.04(m,3H),2.03-1.83(m,2H),1.80-1.45(m,4H),1.35-1.20(m,2H),1.18-1.04(m,2H)。
實施例13
3-(4-(4-((1-(5-((2-(4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮13
Figure 110101640-A0101-12-0101-89
第一步
3-(4-(4-((1-(5-((6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮13b
將化合物10a(25mg,0.061mmol)、化合物13a(40mg，0.073mmol，採用專利申請WO2018140809中說明書第390頁的實施例232公開的方法製備而得)溶解在2mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(V/V=1/1)，加入乙酸鈉(15mg，0.183mmol)和乙酸(18mg，0.306mmol)，室溫攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg，0.122mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，加入飽和氯化銨溶液(5mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物13b(36mg)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：895.0[M+1]。
第二步
3-(4-(4-((1-(5-((2-(4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-側氧-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮13
將化合物13b(36mg,0.040mmol)溶於2mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(V/V=1/1)，加入鈀碳(20mg，20%含鈀量，50%含水量)和乙酸(24.2mg，0.402mmol)，氫氣置換三次，室溫攪拌16小時。反應結束後，過濾掉固體，以二氯甲烷和甲醇(V/V=5：1)(20mL)淋洗濾渣。濾液濃縮後所得殘餘物經高效液相製備(Waters-2545，千分之一三氟乙酸的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：33%-47%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物13(20mg，產率：61%)。
MS m/z(ESI)：805.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.49(s,1H),7.90(d,1H),7.78-7.65(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.25-7.19(m,1H),7.17(dd,1H),8.86(dd,1H),8.82(d,1H),6.73(s,1H),6.14(d,2H),5.03(dd,1H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),4.18-4.10(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.69-3.56(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.97-2.82(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.41-2.29(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.38-1.10(m,5H)。
實施例14
4-(7-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-6,8-二側氧-7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜戊環並[4,5-e]異吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯14
Figure 110101640-A0101-12-0103-90
第一步
4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-5-羧酸14a
將化合物8d(700mg,2.83mmol)溶於乙腈(30mL)和水(6mL)，加入亞氯酸鈉(385mg,4.26mmol)和胺基磺酸(550mg,5.66mmol)，室溫反應2小時。反應液加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物14a粗品(690mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：261.0[M-1]。
第二步
4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-5-羧酸甲酯14b
將粗品14a(668mg,2.54mmol)溶於甲醇(10mL)，滴加氯化亞碸(300mg,2.54mmol)，80℃反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物14b(570mg)，產率：81%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.48(d,1H),6.34(s,2H),3.83(s,3H)。
第三步
7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4,5-二羧酸二甲酯14c
將化合物14b(570mg,2.06mmol)、醋酸鈀(47mg,0.21mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(143mg,0.25mmol)和三乙胺(625mg,6.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，在氮氣氛下於80℃反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物14c(257mg)，產率：49%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.41(d,1H),6.33(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H)。
第四步
7-氟苯并[d][1,3]二氧雜戊環-4,5-二羧酸14d
將化合物14c(257mg,1mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，加入水(2mL)和氫氧化鋰(169mg,4.03mmol)，反應攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入水(10mL)，用1M稀鹽酸調節反應液pH至弱酸性(~4)。減壓濃縮得到標題化合物14d粗品(228mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：227.1[M-1]。
第五步
7-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-6,8(7H)-二酮14e
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(329mg,2mmol)溶於乙酸(5mL)，加入無水乙酸鈉(246mg,3mmol)，反應室溫攪拌30分鐘，加入化合物14d(228mg,1mmol)，110℃反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物14e(220mg)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：321.0[M+1]。
第六步
4-(7-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-6,8-二側氧-7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯14
將化合物14e(242mg,0.76mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(423mg,2.27mmol)和N,N-二異丙基乙胺(489mg,3.78mmol)，80℃反應21小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物14粗品(150mg)。
取20mg粗產品用高效液相製備(Waters 2545，沖提體系千分之一的三氟乙酸水溶液和乙腈，乙腈的梯度：32%-44%，流速：30mL/min)，得到標題化合物14(4mg)。
MS m/z(ESI)：431.1[M-55]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.11(s,1H),7.04(s,1H),6.30(s,2H),5.08-5.04(m,1H),3.46-3.42(m,3H),3.34-3.29(m,3H),2.88-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.38-2.37(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.43(s,7H),1.24(s,2H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1 本公開化合物和E3泛素連接酶小腦蛋白(CRBN)的結合活性
本公開化合物和E3泛素連接酶CRBN的結合活性由本公開化合物抑制HEK293細胞(ATCC，CRL-1573)中表達的NanoLuc-CRBN和NanoBRETTM細胞內CRBN示蹤物結合的活性反映。使用NanoBRETTM TE In-Cell CRBN試劑盒(Promega，Cat#CS1810C135)中的NanoLuc-CRBN質粒轉染HEK293細胞。在6孔板每孔中接種1×106的HEK293細胞，用含有10%胎牛血清的DMEM/High Glucose(GE Healthcare，Cat# SH30243.01)完全培養基培養。使用LipofectamineTM 3000轉染試劑(Invitrogen，Cat# L3000015)，每孔細胞轉染0.5μg的NanoLuc-CRBN質粒，置於37℃培養箱中孵育過夜。
轉染後的HEK293細胞經胰酶消化後用無酚紅Opti-MEM培養基(Gibco，Cat#11058021)洗一遍。然後用無酚紅Opti-MEM培養基將細胞密度調整為2.2×105個/mL，在白色平底384孔板(Corning，Cat# 3574)中每孔加入45μL即10000個細胞。用Bravo自動分液系統將待測化合物在DMSO中配製成首濃度為2mM，3倍梯度稀釋的10個濃度點。用無酚紅Opti-MEM培養基將化合物進一步進行10倍稀釋，在384孔板中每孔加入5μL稀釋後的化合物與細胞混合，置於37℃培養箱孵育1小時。用DMSO將400μM的細胞內-CRBN示蹤物稀釋至50μM，然後再用試劑盒中的NanoBRET示蹤物稀釋緩衝液進一步稀釋至10μM，在384孔板中每孔加入2.5μL稀釋後的示蹤物，沒有示蹤物的對照孔加入緩衝液稀釋的相應體積的DMSO，用排槍重複吹吸混勻後置於37℃培 養箱孵育2小時。用無酚紅Opti-MEM將試劑盒中的受質和抑制劑分別稀釋166.7和500倍，配製受質溶液。384孔板中每孔加入25μL受質溶液，用排槍重複吹吸混勻。用PHERAstar FS酶標儀的Luminescence dual emission模塊讀取450nm(供體發射信號，Donor emission)和610nm(受體發射信號，Acceptor emission)螢光值，按照公式[(受體發射信號樣品/供體發射信號樣品)-(受體發射信號無示蹤物對照/供體發射信號無示蹤物對照)]×1000計算BRET比率值。將沒有示蹤物的陰性對照孔的BRET比率值設為100%抑制，將無化合物孔的BRET比率值設為0%抑制。計算化合物各濃度對CRBN蛋白與示蹤物結合的抑制率，使用GraphPad Prism軟體繪製化合物的量效曲線並計算IC50值。
本公開化合物與E3泛素連接酶CRBN的結合活性如下表1所示。
Figure 110101640-A0101-12-0107-92
 結論：本公開化合物能很好的結合E3泛素連接酶小腦蛋白(CRBN)。
測試例2 本公開化合物對MCF7細胞中ERα的降解活性
ERα陽性乳腺癌細胞系MCF7細胞用含有10%胎牛血清(Corning，35-010-CV)的DMEM/F12培養基(HyClone，SH30023.01)進行培養。實驗第一天，消化細胞後，用含有5%活性炭處理的胎牛血清(BIOSUN，BS-0004-500)的無酚紅DMEM/F12培養基(ThermoFisher，11039-021)將細胞洗一遍後重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為1.79×105個/mL。在48孔板(Corning，3548)中每孔加入280μL細胞懸液，將細胞放置於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。實驗第二天將化合物用DMSO進行梯度稀釋，並用含有5%活性炭處理胎牛血清的無酚紅DMEM/F12培養基進一步稀釋。在48孔板細胞中每孔加入20μL稀釋後的化合物，終濃度分別是300、30、3、0.3、0.03、0.003和0.0003nM。將48孔板在培養箱中放置16至18小時。使用人ERα/NR3A1總蛋白檢測試劑盒(R&D，DYC5715-5)中的俘獲抗體包被96孔板，將俘獲抗體用PBS配製成1μg/mL，並在96孔板(Corning，3590)中每孔加入100μL，置於26℃孵箱中放置過夜。實驗第三天，將包被抗體的96孔板用PBS洗一遍，每孔加入200μL含有1% BSA的PBS，置於37℃孵箱中孵育1.5小時進行封閉。棄去細胞培養基上清，用PBS將細胞洗一遍，每孔中加入60μL細胞裂解液。細胞裂解液為含有6M尿素、1mM EDTA、0.5% TritonX-100、1mM PMSF以及蛋白酶抑制劑(Roche，04693159001)的PBS。將細胞放置在冰上裂解15分鐘，然後加入300μL每孔的含有1mM EDTA和0.5% TritonX-100的PBS將尿素稀釋至1M。將封閉後的96孔板中的封閉液棄去，每孔加入100μL稀釋後 的細胞裂解液，放置於37℃孵箱孵育2小時，用含0.1%吐溫的PBS洗板五遍。用含有1% BSA的PBS將生物素化的檢測抗體稀釋至0.4μg/mL，然後每孔加入100μL檢測抗體，置於37℃孵箱孵育1小時。然後再將孔板洗五遍，每孔加入100μL用含有1% BSA的PBS稀釋200倍的親和素-HRP，置於37℃孵育30分鐘。再將孔板洗五遍，每孔加入100μL的TMB受質，室溫孵育至出現藍色，每孔加入100μL終止液。使用PHERAstar多功能酶標儀讀取OD450和OD540信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物降解活性的DC50值。
本公開化合物對MCF-7細胞中ERα的降解活性見下表2。
Figure 110101640-A0101-12-0109-93
 結論：本公開化合物能很好地降解雌激素受體(ERα)。
測試例3 本公開化合物對MCF7細胞增殖的抑制活性
MCF7細胞(ATCC，HTB-22)用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用含有2%胎牛血清的MEM培養基將MCF7細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔135μL細胞懸液，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入 15μL用培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入75μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。
本公開化合物對MCF7細胞增殖的抑制IC50值見下表3。
Figure 110101640-A0101-12-0110-94
結論：本公開化合物能很好地抑制MCF7細胞增殖。
測試例4 本公開化合物對表達ERα突變體的MCF7細胞增殖的抑制活性
藉由慢病毒感染方式構建表達ERα Y537S突變體的MCF7細胞。將MCF7/ERα Y537S細胞用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用含有2%胎牛血清的MEM 培養基將細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔135μL細胞懸液，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入15μL用培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入75μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。
本公開化合物對表達ERα突變體的MCF7細胞增殖的抑制IC50值見下表4。
Figure 110101640-A0101-12-0111-95
結論：本公開化合物能很好地抑制MCF7/ERα Y537S細胞增殖。
Figure 110101640-A0101-11-0002-4

Claims (31)

  1. 一種具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中CLM是通式(IM)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物；
    Figure 110101640-A0101-13-0001-96
    其中：
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
    L為連接單元，其一端與式(IM)上R1、R2、R3、R4以及R1和R2、R2和R3、R3和R4形成的雜環基上任意可取代位點藉由共價鍵相連接，另一端與PTM相連接；
    PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其藉由共價鍵與L相連接；
    n為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-1)、通式(IM-2)和通式(IM-3)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0002-97
    其中：
    環A、環B和環C相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    p為0、1、2、3或4；
    R1、R2、R3、R4和任一R5中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
    G1、G2、R1~R4和n如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0003-98
    其中：
    環B為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    環E、環D和環M相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    通式(IM-2aa)p為0、1、2、3或4；
    通式(IM-1aa)和通式(IM-3aa)中p為1、2、3或4；
    f為0、1、2、3或4；
    R1、R3、R4、R5a和任一R5中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
    G1、G2、R1~R4和n如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)化合物選自通式(IM-4)、通式(IM-5)、通式(IM-6)、通式(IM-7)、通式(IM-8)、通式(IM-9)、通式(IM-10)、通式(IM-11)、通式(IM-12)、通式(IM-13)、通式(IM-15)和通式(IM-13aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0004-99
    Figure 110101640-A0101-13-0005-100
    其中：
    環E為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R1、R2、R3、R4和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
    r為1或2；
    s為0或1；
    t為0、1或2；
    g為1、2或3；
    p為0、1、2或3；
    f為0、1、2、3或4；
    G1、G2、R1~R4和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中通式(IM)選自以下化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0006-101
    其中：
    R5a選自共價鍵、氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R1、R2、R3、R4和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；
    R1~R4如請求項1中所定義。
  6. 如請求項3至5中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2和R5a中的任意一個藉由共價鍵與連接單元L相連接；R2和R5a如請求項3中所定義。
  7. 如請求項3至6中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R5a為共價鍵，其與連接單元L相連接。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-L1-、-L2-、-R1L-、-R2L-、 -Q1-、-Q2-、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-104
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-105
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-106
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-107
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-108
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0007-103
    L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、-O-、-S-、-NR6-、-CR7R8-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR6-和-NR6C(O)-；
    R1L和R2L相同或不同，且各自獨立地選自共價鍵、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基，其中該伸烷基、伸雜烷基、伸烯基和伸炔基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Q1和Q2相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素 衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自-R1L-、
    Figure 110101640-A0101-13-0008-109
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0008-110
     和
    Figure 110101640-A0101-13-0008-112
    ；-Q1-、-Q2-、-R1L-、-R2L-、-L1-和-L2-如請求項8中所定義。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素 衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-L-選自：-(CH2)v-、
    Figure 110101640-A0101-13-0008-111
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0009-135
    v為1至10的整數；
    j為0至10的整數；且
    k為0至10的整數。
  11. 如請求項1至3中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或通式(I-2)，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 110101640-A0101-13-0009-120
    其中：
    L為連接單元，較佳為R2L或Q1-R2L；
    R2L選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被 選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Q1選自3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Q1選自3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基和側氧基中的一個或多個取代基所取代；
    PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體；
    通式(I-2)中p為0、1、2、3或4；
    通式(I-1)中p為1、2、3或4；
    環B、環D、環E、R1、R3-R5、Rf、G1、G2、f和n如請求項3中所定義。
  12. 如請求項1至3和11中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-3)或通式(I-4)，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 110101640-A0101-13-0011-121
    其中：
    t為0、1或2；
    g為1、2或3；
    p為0、1、2或3；
    PTM、L、環E、R1、R3-R5、Rf、G1、G2、f和n如請求項11中所定義。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、結合至激酶抑制劑、結合至磷酸酶抑制劑、MDM2抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物、Hsp90抑制劑、HDAC抑制劑、人賴胺酸甲基轉移酶抑制劑、結合至靶向RAF受體的化合物、結合至靶向FKBP的化合物、血管生長抑制劑、抑制免疫力的化合物、結合至靶向芳烴受體的化合物、結合至靶向甲狀腺激素受體的化合物、結合至靶向HIV蛋白酶的化合物、結合至靶向HIV整合酶的化合物、結合至靶向HCV蛋白酶的化合物或結合至靶向醯基蛋白質硫酯酶1和/或2的化合物；較佳地，PTM選自結合至雌性激素受體的化合物、結合至靶向雄性激素受體的化合物、激酶抑制劑、結合至靶向包含人BET布羅莫結構域的蛋白質的化合物。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至雌性激素受體的化合物，較佳選自：
    Figure 110101640-A0101-13-0012-122
    較佳選自
    Figure 110101640-A0101-13-0012-125
    、
    Figure 110101640-A0101-13-0012-127
    和
    Figure 110101640-A0101-13-0012-123
    其中：
    E為O原子或NH；
    Z為共價鍵，或選自O原子、NRm和CH2；
    M1、M2、M3、M4和M5相同或不同，且各自獨立地為N原子或CRn；
    R1p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2p、R3p和R4p相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    或者R3p和R4p與連接的碳原子一起形成環烷基或雜烷基；
    R5p選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7p各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rm選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rn選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    h為0、1、2、3、4或5；
    q為0、1、2、3、4或5；
    y為0、1、2、3、4或5。
  15. 如請求項14所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM選自：
    Figure 110101640-A0101-13-0014-128
  16. 一種通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 110101640-A0101-13-0014-129
    其中：
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S 原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基；
    Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
    n為0、1或2。
  17. 如請求項16所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，
    R1和R2、R2和R3、R3和R4中的一組或者兩組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子，任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷 氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，條件是R1和R2、R2和R3、R3和R4中至少有一組與其相連的碳原子一起形成四到十四員環的雜環基。
  18. 如請求項16所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IM-1)、通式(IM-2)和通式(IM-3)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0016-130
    其中：
    R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、1至6員雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、1至6員雜烷基、C1-6烷氧基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；
    Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    環A、環B和環C相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    p為0、1、2、3或4；且
    n為0、1或2。
  19. 如請求項16或18所述的通式(IM)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IM-1aa)、通式(IM-2aa)和通式(IM-3aa)所示的小腦蛋白E3泛素連接酶蛋白質結合配體化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0017-131
    其中：
    R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、1至6員雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、1至6員雜烷基、C1-6烷氧基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥 烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；
    R5a選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、硝基、Rw、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Rw為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH2或C(=O)，且G1和G2中至少有一個為C(=O)；
    環B為四到十四員環的雜環基，其中該雜環基含有1至2個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    環E、環D和環M相同或不同，且各自獨立地為四到十四員環的含N雜環基，其中該含N雜環基除含有1個N原子外，任選還含有1個選自N原子、O原子和S原子的雜原子；
    Rf各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    f為0、1、2、3或4；
    通式(IM-2aa)中p為0、1、2、3或4；
    通式(IM-1aa)和通式(IM-3aa)中p為1、2、3或4；且
    n為0、1或2。
  20. 如請求項16至19中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0019-132
  21. 如請求項1至15中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
    Figure 110101640-A0101-13-0020-133
  22. 如請求項1至15中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質；與細胞整合功能相關的蛋白質，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、運動活動、解旋酶活性、代謝過程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白質；具有激酶活性、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節活性、信號轉導活性、結構分子活性、結合活性、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通信、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應的蛋白質；行為蛋白質；細胞黏附蛋白質；涉及細胞壞死的蛋白質；涉及轉 運的蛋白質，其包括蛋白質轉運活性、細胞核轉運活性、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性、透性酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病機理、伴侶蛋白調控子活性、核酸結合活性、轉錄調控因子活性、細胞外組織和生物起源的活性以及翻譯調控子活性。
  23. 如請求項1至15和22中任一項所述的具有CLM-L-PTM結構的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中PTM為結合至靶蛋白的小分子化合物配體，其中該靶蛋白選自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在細胞凋亡通路中的其他配偶體、C5a受體、HMG-CoA還原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鯊烯環化酶抑制劑、CXCR1、CXCR2、一氧化氮合成酶、環氧化酶1、環氧化酶2、5HT受體、多巴胺受體、G蛋白質即Gq、組胺受體、5-脂肪氧合酶、類胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH錐蟲、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趨化因子受體、JAW STAT、RXR和類似物、HIV1蛋白酶、HIV1整合酶、流感神經胺酸酶、乙型肝炎逆轉錄酶、鈉通道、多重耐藥蛋白質P-糖蛋白、酪胺酸激酶、CD23、CD124、酪胺酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受體、1L-1受體、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、選擇素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脫氫酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1轉化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、單純性皰疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨細胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、細胞週期蛋白依賴性激酶、血管內皮生長因子、催產素受體、微粒體轉移蛋白抑制子、膽汁酸轉運抑 制子、5α還原酶抑制子、血管緊張素11、甘胺酸受體、去甲腎上腺素再攝取受體、內皮素受體、神經肽Y和受體、腺苷受體、腺苷激酶和AMP脫胺酶、嘌呤能受體(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香葉基香葉基轉移酶、NGF的TrkA受體、β-澱粉樣蛋白、酪胺酸激酶Flk-II KDR、玻連蛋白受體、整合素受體、Her-21神經鞘、端粒酶抑制、細胞溶質磷脂酶A2和EGF受體酪胺酸激酶、蛻皮激素20-單氧酶、GABA門控氯離子通道的離子通道、乙醯膽鹼酯酶、電壓敏感的鈉通道蛋白、鈣釋放通道和氯離子通道、乙醯輔酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮醯莽草酸磷酸合成酶。
  24. 一種製備通式(I-1)或通式(I-2)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其包括：
    Figure 110101640-A0101-13-0022-134
    通式(I-1A)化合物和通式(IM-1aa)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-1)化合物；
    通式(I-2A)化合物和通式(IM-2aa)化合物發生還原胺化反應得到通式(I-2)化合物；
    其中：
    R5a為氫原子；
    L為R2L'-CH2或Q1-CH2；
    R2L'選自共價鍵、C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基，其中該C1-12伸烷基、1至12員伸雜烷基、C2-12伸烯基和C2-12伸炔基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R2L'為共價鍵或C1-12伸烷基，其中該C1-12伸烷基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、羥基、C1-6羥烷基、氰基、胺基、側氧、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    通式(IM-2aa)和通式(I-2)中p為0、1、2、3或4；
    通式(IM-1aa)和通式(I-1)中p為1、2、3或4；
    PTM、Q1、環B、環D、環E、G1、G2、R1、R3-R5、Rf、f和n如請求項11中所定義。
  25. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至23中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  26. 一種如請求項1至23中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物 形式、或其可藥用的鹽或如請求項25所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
  27. 一種如請求項1至23中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項25所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防藉由體內與小腦蛋白結合而治療的病症的藥物中的用途。
  28. 如請求項26或27所述的用途，其中該病症選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；較佳為腫瘤和傳染性疾病。
  29. 如請求項28所述的用途，其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、結腸癌、食道癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、神經節神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤和卵巢瘤。
  30. 如請求項28所述的用途，其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、流感、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、 RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲的疾病。
  31. 一種如請求項1至23中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項25所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
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CN116099004B (zh) * 2022-12-30 2024-01-30 深圳开悦生命科技有限公司 Rna解旋酶dhx33抑制剂在制备用于治疗膀胱癌的药物中的应用

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