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CN119841812A - 四氢异喹啉类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

四氢异喹啉类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN119841812A
CN119841812A CN202411456247.4A CN202411456247A CN119841812A CN 119841812 A CN119841812 A CN 119841812A CN 202411456247 A CN202411456247 A CN 202411456247A CN 119841812 A CN119841812 A CN 119841812A
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CN
China
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alkyl
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cycloalkyl
heterocyclyl
membered
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Application number
CN202411456247.4A
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樊兴
陈远
张羚
李心
贺峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本公开涉及四氢异喹啉类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢异喹啉类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为GLP‑1受体激动剂的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

四氢异喹啉类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种四氢异喹啉类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的四氢异喹啉类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为GLP-1受体激动剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦等症状。
通常来说，有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖性糖尿病患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平相同或更高。然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力除了因为胰岛素受体数量的减少而产生，还有胰岛素受体缺陷，到目前为止此机制还未能完全理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是下消化道L-细胞分泌的一种肠降血糖素激素。GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用，目前明确存在GLP-1受体的器官有胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组积及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。GLP-1不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后这种应答反应明显增强。由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(静脉注射t1/2<1.5分钟)，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。
肽类GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽，艾塞那肽等)具有降低空腹和餐后葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因为肽类GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受体的激动剂。
公开的GLP-1受体小分子激动剂专利申请包括WO2023151575A1、WO2021219019A1、WO2020207474A1、WO2021197464A1、WO2009111700A2、WO2010114824A1、WO2018109607A1、WO2019239319A1和WO2018056453A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为N或CR7；
M1、M2、M3和M4中一者为碳原子，且与Y相连，其余三者相同或不同，且各自独立地为N或CR8；
环Cy1为杂环基或杂芳基；
环Cy2选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基；
R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基；
或者R2、R4与所连的碳原子一起形成-CH-(CH2)v-CH-；v为0、1、2、3或4；
或者R3、R4与所连的碳原子一起形成-CH-(CH2)u-CH-；u为0、1、2、3或4；
或者R2、R3与所连的碳原子一起形成环D；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R5和R6相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
T1选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
X选自键、O、NR01和CR11aR11b；
Y选自键、O、NR02和CR12aR12b；
R00选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R01选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R02选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R9a和R9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
或者R9a和R9b与所连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R10选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；或者R11a和R11b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R12a和R12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；或者R12a和R12b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2、3或4；且
t为0、1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R5a为氢原子或R5；
环Cy2、G1、G2、G3、T1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环Cy2为苯基或6元杂芳基；在一些实施方案中，环Cy2为苯基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3；在一些实施方案中，q为0、1或2；在一些实施方案中，q为2或3；在一些实施方案中，q为2；在一些实施方案中，q为3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R6和q如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R6a、R6b和R6c相同或不同，且各自独立地为氢原子或R6；R6如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R6a和R6b相同或不同，且各自独立地为氢原子或R6；R6如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基(优选地，R6a为卤素；R6b为氰基或卤素；更优选地，R6a为卤素；R6b为氰基)；在一些实施方案中，为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M1、M2、M3和M4中一者为碳原子，且与Y相连，其余三者相同或不同，且各自独立地为CR8；R8如通式(I)中所定义；M2为碳原子，且与Y相连；M1、M3和M4相同或不同，且各自独立地为N或CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M2为碳原子，且与Y相连；M1为N或CR8；M3和M4相同或不同，且各自独立地为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M2为碳原子，且与Y相连；M1为N；M3和M4相同或不同，且各自独立地为N或CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M2为碳原子，且与Y相连；M1、M3和M4相同或不同，且各自独立地为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M2为碳原子，且与Y相连；M1为N或CR8；M3和M4为CH；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M2为碳原子，且与Y相连；M1、M3和M4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M3为碳原子，且与Y相连；M1、M2和M4相同或不同，且各自独立地为N或CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M3为碳原子，且与Y相连；M1、M2和M4相同或不同，且各自独立地为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M3为碳原子，且与Y相连；M1、M2和M4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为M1、M2、M3和M4相同或不同，且各自独立地为N或CR8；R2、R3、R4和R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为M1、M3和M4相同或不同，且各自独立地为N或CR8；R2、R3、R4和R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为M1、R2、R3、R4和R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R2、R3、R4和R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R2、R3、R4和R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CR7；G2为CR7；G3为N或CR7；R7如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，G1为CR7；G2为CR7；G3为N；R7如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，G1为CH；G2为CH；G3为N或CR7；R7如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，G1为CH；G2为CH；G3为CH或N；在一些实施方案中，G1为CH；G2为CH；G3为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CH；G2为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
R6a和R6b相同或不同，且各自独立地为氢原子或R6；
环Cy1、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、M1、M3、M4和p如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环Cy1为5元杂环基或5元杂芳基；在一些实施方案中，环Cy1为5元杂芳基；在一些实施方案中，环Cy1选自三唑基、噁二唑基和四唑基；在一些实施方案中，环Cy1为三唑基或噁二唑基；在一些实施方案中，环Cy1为三唑基或四唑基；在一些实施方案中，环Cy1为三唑基；在一些实施方案中，环Cy1为噁二唑基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R5相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、3至6元环烷基、-SH、-SR10、-S(O)R10和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、3至6元环烷基、-SH、-SR10、-S(O)R10和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R5为C1-6卤代烷基或氧代基；在一些实施方案中，R5为C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R5为氧代基；在一些实施方案中，R5为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0、1或2；在一些实施方案中，p为0或1；在一些实施方案中，p为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 其中：
在一些实施方案中，R50选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至8元环烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元杂环基和3至8元杂环基-C1-6烷基，各个R5a相同或不同，且各自独立地为氢原子或R5，R5如通式(I)中所定义；
在一些实施方案中，R50为氢原子或C1-6烷基；各个R5a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、3至6元环烷基、-SH、-SR10、-S(O)R10和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；
在一些实施方案中，R50为氢原子或C1-6烷基；各个R5a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
在一些实施方案中，R50为氢原子或C1-6烷基；各个R5a相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
在一些实施方案中，R50为氢原子；R5a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
在一些实施方案中，R50为氢原子；R5a为C1-6卤代烷基；
在一些实施方案中，R50为氢原子；R5a为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R50为氢原子或C1-6烷基，R5a为氢原子或R5，R5如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R50为氢原子或C1-6烷基，R5a为氢原子或R5，R5如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，为R50为氢原子或C1-6烷基，R5a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，为R50为氢原子或C1-6烷基，R5a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，为 R50为氢原子，R5a为C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，为R50为氢原子，R5a为C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，为R5a为C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自
在一些实施方案中，选自 在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R5a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、3至6元环烷基、-SH、-SR10、-S(O)R10和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5a相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R5a相同或不同，且各自独立地选自甲基、三氟甲基、二氟甲基和-C(O)NH2；在一些实施方案中，各个R5a相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R5a为C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，各个R5a相同或不同，且各自独立地选自甲基、三氟甲基和二氟甲基；在一些实施方案中，R5a为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
R5a为氢原子或R5；
G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、Y、M1、M3和M4如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中T1选自C1-6烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基-C1-6烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)2-C1-6烷基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；在一些实施方案中，T1为被一个或多个氰基取代的3至8元环烷基-C1-6烷基；在一些实施方案中，T1为在一些实施方案中，T1为被一个或多个-S(O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基；在一些实施方案中，T1为在一些实施方案中，T1为3至8元杂环基-C1-6烷基；在一些实施方案中，T1为在一些实施方案中，T1选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R2为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R3为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R4为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子；和/或R3为氢原子；和/或R4为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，各个R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，各个R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；在一些实施方案中，R8为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M1为CR8；R8如通式(I)中所定义；M1为N或CH；在一些实施方案中，M1为CH；在一些实施方案中，M1为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M3为CR8；R8如通式(I)中所定义；M3为CR8；R8选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中M3为CR8；R8为氢原子或卤素；在一些实施方案中，M3为N或CH；在一些实施方案中，M3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M4为CR8；R8如通式(I)中所定义；M4为CR8；R8为氢原子或卤素；在一些实施方案中，M4为N或CH；在一些实施方案中，M4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中M1为N或CR8；和/或M3为CR8；和/或M4为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M1为CR8；和/或M3为CR8；和/或M4为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M1为N；和/或M3为CR8；和/或M4为CR8；R8如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，M1为CR8；和/或M3为CR8；和/或M4为CR8；各个R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；在一些实施方案中，M1为N或CH；和/或M3为CR8；R8如通式(I)中所定义；和/或M4为CH；在一些实施方案中，M1为N或CH；和/或M3为CR8；R8选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；和/或M4为CH；在一些实施方案中，M1为N或CH；和/或M3为CH；和/或M4为CH；在一些实施方案中，M1为CH；和/或M3为CH；和/或M4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R6相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；在一些实施方案中，各个R6相同或不同，且各自独立地为卤素或氰基；在一些实施方案中，各个R6相同或不同，且各自独立地为F或氰基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；在一些实施方案中，R6a为氢原子或卤素；在一些实施方案中，R6a为卤素；在一些实施方案中，R6a为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6b选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；在一些实施方案中，R6b选自氢原子、卤素和氰基；在一些实施方案中，R6b为卤素或氰基；在一些实施方案中，R6b为氰基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；在一些实施方案中，R6a为卤素；R6b为氰基或卤素；在一些实施方案中，R6a为卤素；R6b为氰基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6c选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；在一些实施方案中，R6c为氢原子或卤素；在一些实施方案中，R6c为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基和C1-6烷氧基；在一些实施方案中，各个R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；在一些实施方案中，R7为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G3为CH或N；在一些实施方案中，G3为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中X选自O、CH2和NH；在一些实施方案中，X为CH2；在一些实施方案中，X为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y选自O、CH2和NH；在一些实施方案中，Y为NH或O；在一些实施方案中，Y为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中X-Y选自CH2-O、CH2-CH2和CH2-NH；在一些实施方案中，X-Y为CH2-O或CH2-NH；在一些实施方案中，X-Y为CH2-O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，R11a和R11b为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R12a和R12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，R12a和R12b为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R01为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R01为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R02为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R02为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R9a和R9b为氢原子；在一些实施方案中，R9a为氢原子；R9b为C1-6烷基；在一些实施方案中，R9a和R9b为C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R10相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R10为氢原子；在一些实施方案中，R10为C1-6烷基；在一些实施方案中，R10为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R00为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R00为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环Cy2为苯基；各个R6相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；q为0、1、2或3；X为CH2；Y选自O、CH2和NH；M1、M2、M3和M4中一者为碳原子，且与Y相连，其余三者相同或不同，且各自独立地为CR8；各个R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；R1a和R1b为氢原子；G1为CR7；G2为CR7；G3为N或CR7；各个R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；T1为Cy1为5元杂芳基；R5为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；p为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环Cy2为苯基；各个R6相同或不同，且各自独立地为卤素或氰基；q为2；X为CH2；Y为O；M2为碳原子，且与Y相连；M1为CH；M3为CR8；R8选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；M4为CH；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；R1a和R1b为氢原子；G1为CH；G2为CH；G3为N；T1为 为R50为氢原子，R5a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环Cy2为苯基；各个R6相同或不同，且各自独立地为卤素或氰基；q为2；X为CH2；Y为O；M2为碳原子，且与Y相连；M1为CH；M3为CR8；R8选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；M4为CH；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；R1a和R1b为氢原子；G1为CH；G2为CH；G3为CH或N；T1为R5a为C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a为卤素；R6b为卤素或氰基；Y为O；M1为CR8；M3为CR8；M4为CR8；各个R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；G3为CH或N；T1为 为R50为氢原子，R5a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a为卤素；R6b为氰基；Y为O；M1为CR8；M3为CR8；M4为CR8；各个R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；G3为N；T1为为R50为氢原子，R5a为C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6a为卤素；R6b为卤素或氰基；Y为O；M1为CR8；M3为CR8；M4为CR8；各个R8相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；R2为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；G3为N；T1为R5a为C1-6卤代烷基。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐和通式(IB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R1a和R1b为氢原子；
环Cy1、环Cy2、G1、G2、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4、p和q如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐和通式(I-1B)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R1a和R1b为氢原子；
环Cy2、G1、G2、G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4和q如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐与水合肼发生反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环Cy2、G1、G2、G3、T1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5a、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4和q如通式(I-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐和通式(IIB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环Cy1、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、Y、M1、M3、M4和p如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐和通式(II-1B)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R6b、Y、M1、M3和M4如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐与水合肼发生反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R6b、Y、M1、M3和M4如通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于激动GLP-1受体的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高脂血症、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、青光眼、腹泻、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化、高血压和冠心病的药物中的用途。
本公开进一步涉及一种激动GLP-1受体的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由GLP-1受体介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高脂血症、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、青光眼、腹泻、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；优选治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化、高血压和冠心病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其作GLP-1受体激动剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于激动GLP-1受体。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高脂血症、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、青光眼、腹泻、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性；优选用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化、高血压和冠心病。
优选地，本公开所述的GLP-1受体介导的疾病或病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高脂血症、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、青光眼、腹泻、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性；优选为I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
优选地，本公开所述的GLP-1受体介导的疾病或病症选自特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化、高血压和冠心病。
“糖尿病并发症”是糖尿病或高血糖症引起的并发症，并且其可以是急性复合体或者慢性复合体。术语“急性复合体”包括酮酸症和感染性疾病(例如皮肤感染、软组织感染、胆道系统感染、呼吸系统感染、泌尿道感染)，“慢性复合体”包括例如微血管病(例如肾病、视网膜病)、神经病(例如感觉神经障碍、运动神经障碍、自主神经障碍)和坏疽。主要糖尿病复合体包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病。
“冠心病”包括心肌梗塞和心绞痛。
“痴呆”包括例如阿尔茨海默氏病、(早发性痴呆)EOD、血管性痴呆和糖尿病性痴呆。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，本公开的活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选为具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选为具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，优选为具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C2-12烯基)，更优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C2-12炔基)，更优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子(即3至14元环烷基)，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(例如双螺环烷基)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环或多环稠环烷基(例如三环、四环)，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
，其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
其连接点可在任意位置。
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子(即3至14元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)(即3至8元杂环基)或6至14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至8个环原子，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；进一步优选包含5至8个环原子(例如5、6、7和8个)(即5至8元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选包含5或6个环原子(即5元或6元杂环基)，其中1-3个是杂原子；最最优选5元杂环基。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(例如双螺杂环基)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，进一步优选为8至10元(例如8、9或10元)，更优选为5元或6元(即5元或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等；最优选为5元杂芳基。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲基苯磺酰基(Ts)和对甲氧苄基(PMB)等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代；氨基保护基优选为Boc或PMB。
术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。作为示例，优选地，所述的羟基保护基例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和对硝基苯甲酰基等；羟基保护基优选为MOM或TBDPS。
术语“炔基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时乙炔或末端炔烃中的活泼氢保持不变，在炔基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；炔基保护基优选为TIPS。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中烷基和杂环基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中烷基和芳基如上所定义。
术语“杂芳基烷基”指烷基被一个或多个杂芳基取代，其中烷基和杂芳基如上所定义。
术语“烷氧基烷基”指烷基被一个或多个烷氧基取代，其中烷基和烷氧基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
MOM指甲氧基甲基。
Boc指叔丁氧羰基。
TIPS指三异丙基硅基。
TBS指叔丁基二甲基硅基。
本公开的化合物可包含其所有方式的旋转异构体和构象上受限的状态。还包括阻转异构体，术语“阻转异构体”为由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中归因于立体应变或其他促成因素的能量差异形成足够高的旋转壁垒以允许个别构象异构体分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。酮-烯醇平衡实例是在如下所示：
又如：
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～6个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)所示的化合物或其盐和通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱性条件下和还原剂的作用下发生还原胺化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R1a和R1b为氢原子；
环Cy1、环Cy2、G1、G2、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4、p和q如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)所示的化合物或其盐和通式(I-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下和还原剂的作用下发生还原胺化反应，得到通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R1a和R1b为氢原子；
环Cy2、G1、G2、G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4和q如通式(I)中所定义。
方案三
本公开通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐与水合肼发生反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环Cy2、G1、G2、G3、T1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5a、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4和q如通式(I-2)中所定义。
方案四
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐和通式(IIB)所示的化合物或其盐，在碱性条件下和还原剂的作用下发生还原胺化反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环Cy1、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、Y、M1、M3、M4和p如通式(II)中所定义。
方案五
本公开通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐和通式(II-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下和还原剂的作用下发生还原胺化反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R6b、Y、M1、M3和M4如通式(II-1)中所定义。
方案六
本公开通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐与水合肼发生反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G3、T1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R6b、Y、M1、M3和M4如通式(II-2)中所定义。
上述方案三和方案六中，所述的水合肼还可以用肼、甲基肼、磺酰肼、异烟肼、氨基脲等替代。
以上合成方案中，提供所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镉、氢氧化钠、一水合氢氧化锂、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述提供碱性条件的试剂为三乙胺。
上述合成方案中，所述的还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和乙酰硼氢化钠等，优选醋酸硼氢化钠。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(((2-((3-((1-氰基环丙基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-2-基)
甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈1
第一步
4-(((2-((3-((1-氰基环丙基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈1c
将3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯甲腈1a(108mg，采用专利申请“CN115594669A”中说明书第27页实施例2的中间体公开的方法制备而得)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(10mL)，加入1-((2-甲酰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈1b(60mg，采用专利申请“WO2022028572A1”中说明书第353页实施例66中间体公开的方法制备而得)，搅拌溶解，随后加入醋酸硼氢化钠(79mg)，室温搅拌反应8小时，将反应液倾倒至冰水(30mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1c(85mg)。
MS m/z(ESI):589.2[M+1]。
第二步
4-(((2-((3-((1-氰基环丙基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-2-基)
甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈1
将化合物1c(45mg)和水合肼(0.5mL，85％wt)溶于乙醇(2mL)，加热至80℃，搅拌反应10小时，冷却至室温，浓缩反应液，残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：Sharpsil-T Prep C18,150*30mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)，乙腈；流速：30mL/min，20分钟梯度：40％-60％)纯化，得到标题化合物1(15mg)。MS m/z(ESI):588.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),8.45(d,1H),7.90(d,1H),7.76-7.67(m,2H),7.02(d,1H),6.80(dd,1H),6.74(d,1H),5.17(s,2H),3.92(s,2H),3.59(s,2H),3.20(s,2H),2.75-2.68(m,4H),1.36-1.32(m,2H),1.21-1.17(m,2H)。
生物学评价
测试例1、GLP-1受体激动活性评价
一、测试目的
本实验的目的是为了测试化合物分子对hGLP-1受体的激动活性，根据EC50大小评价分子的体外活性。本实验使用ONE-GloTM荧光素酶测试系统(ONE-GloTMLuciferase AssaySystem,Promega,E6110)，在化合物分子作用下，GLP-1R下游信号通路被激活，引起cAMP水平升高，cAMP与CRE结合可启动CRE下游荧光素酶基因的转录表达，荧光素酶与其底物反应可发出荧光，通过ONE-GloTM试剂测定荧光信号反映化合物激动GLP-1受体的活性。
二、实验方法
构建CHO-K1/CRE-luc/hGLP-1受体稳转细胞株(hGLP-1受体质粒自建；CRE-luc质粒Promega E8471)。将CHO-K1/CRE-luc/hGLP-1受体细胞消化，离心后重悬，单细胞悬液混匀，用细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)调整活细胞密度至2.78×105cells/ml，以90μL/孔加入96孔细胞培养板(Corning,#3903)。将培养板在培养箱培养16小时(37℃，5％ CO2)。
用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液。小分子化合物的起始浓度为0.02mM，3倍稀释，稀释10个点，第11个点为DMSO。另取一块96孔板，每孔加入95μL的细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)，然后每孔加入5μL不同浓度的待测样品，混匀，接着向细胞培养板中加入10μL/孔的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育5小时(37℃，5％ CO2)。取出96孔细胞培养板，向每孔加入100μL ONE-GloTM试剂，室温孵育10分钟。于酶标仪(PHERAstar FS，BMG labtech)中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 10对数据进行处理分析。得出化合物的EC50值，结果参见下表1。
表1本公开化合物对hGLP-1受体激动活性
实施例编号 EC50(nM) Emax(fold)
结论：本公开化合物对GLP-1受体具有高的激动活性。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为N或CR7；
M1、M2、M3和M4中一者为碳原子，且与Y相连，其余三者相同或不同，且各自独立地为N或CR8；
环Cy1为杂环基或杂芳基；
环Cy2选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基；
R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基；
或者R2、R4与所连的碳原子一起形成-CH-(CH2)v-CH-；v为0、1、2、3或4；
或者R3、R4与所连的碳原子一起形成-CH-(CH2)u-CH-；u为0、1、2、3或4；
或者R2、R3与所连的碳原子一起形成环D；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R5和R6相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
T1选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、-OR10、-(CH2)xNR9aR9b、-NHC(O)R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9aR9b、-S(O)tR10、-S(O)2NR9aR9b、-NR00S(O)2R10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
X选自键、O、NR01和CR11aR11b；
Y选自键、O、NR02和CR12aR12b；
R00选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R01选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R02选自氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基；
R9a和R9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
或者R9a和R9b与所连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R10选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；或者R11a和R11b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
R12a和R12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；或者R12a和R12b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2、3或4；且
t为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中环Cy2为苯基或6元杂芳基；优选地，环Cy2为苯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
R6a和R6b相同或不同，且各自独立地为氢原子或R6；
环Cy1、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、M1、M3、M4和p如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中选自 R50选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至8元环烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元杂环基和3至8元杂环基-C1-6烷基，各个R5a相同或不同，且各自独立地为氢原子或R5，R5如权利要求1中所定义；
和/或各个R5a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-C(O)NR9aR9b，R9a和R9b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，R5a为C1-6卤代烷基；
和/或T1选自C1-6烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、3至8元环烷基-C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基-C1-6烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)2-C1-6烷基中的一个或多个相同或不同的取代基所取代；优选地，T1为。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子；和/或R3为氢原子；和/或R4为氢原子；
和/或M1为CH；和/或M3为CH；和/或M4为CH；
和/或R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基和3至6元杂环基；优选地，R6a为卤素；R6b为氰基；
和/或G3为CH或N；优选地，G3为N；
和/或Y为O。。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为如下化合物：
7.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐和通式(IB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R1a和R1b为氢原子；
环Cy1、环Cy2、G1、G2、G3、T1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、M1、M2、M3、M4、p和q如权利要求1中所定义。
8.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高脂血症、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、青光眼、腹泻、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化、高血压和冠心病的药物中的用途。
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