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TW202102505A - 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202102505A
TW202102505A TW109110555A TW109110555A TW202102505A TW 202102505 A TW202102505 A TW 202102505A TW 109110555 A TW109110555 A TW 109110555A TW 109110555 A TW109110555 A TW 109110555A TW 202102505 A TW202102505 A TW 202102505A
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TW
Taiwan
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general formula
group
alkyl
enantiomers
racemates
Prior art date
Application number
TW109110555A
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English (en)
Inventor
李心
蔡國棟
楊芳
賀峰
陶維康
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司, 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本公開涉及吡咯並雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的新的吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為ERK抑制劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ERK抑制劑治療ERK介導的疾病及病症或抑制MAPK-ERK信號通路的用途。
正常細胞的增殖、分化、代謝、凋亡受到體內細胞信號轉導通路的嚴格調節。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在信號轉導通路中發揮極為重要的作用，胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一員。藉由RAS-RAF-MEK-ERK步驟，外源的刺激信號被傳遞給ERK，活化後的ERK轉移進入細胞核，調節轉錄因子活性，從而調節細胞的增殖分化凋亡等生物學功能，或者藉由磷酸化胞漿中細胞骨架成分參與細胞形態的調節及細胞骨架的重新分佈。
RAS和RAF基因突變造成MAPK-ERK信號通路的持續激活，促使細胞惡性轉化、異常增殖，最終產生腫瘤(Roberts PJ等，Oncogene，2007，26(22)，3291-3310)。MEK抑制劑跟B-RAF抑制劑聯用可以進一步提高B-RAF抑 制劑抑制腫瘤生長的效果，可以顯著提高攜帶BRAFV600E和V600K突變的黑色素瘤病人的無病進展期和總體生存率(Frederick DT等，Clinical Cancer Research，2013.19(5)，1225-1231)。雖然B-RAF/MEK抑制劑聯用可以發揮抑制腫瘤的效果，但是他們的療效是短暫的，在2-18個月內絕大多數患者會產生耐藥，腫瘤會進一步惡化。B-RAF/MEK抑制劑耐藥性的產生機制非常複雜，大多與ERK信號通路的重新激活有著直接關係(Smalley I等，Cancer Discovery，2018，8(2)，140-142)。所以，開發新的ERK抑制劑，不僅對MAPK信號通路產生突變的病人有效，對於B-RAF/MEK抑制劑產生耐藥的病人也同樣有效。
B-RAF/MEK抑制劑在抑制腫瘤生長的同時，對腫瘤的免疫微環境起到了調控作用。B-RAF/MEK抑制劑可以增強腫瘤特異性抗原的表達，提高抗原特異性T細胞對腫瘤的識別和殺傷，促進免疫細胞的遷移和浸潤。動物模型中，經過B-RAF/MEK抑制劑處理後，腫瘤組織中PD-L1表達增強，與檢查點(checkpoint)分子的抗體(例如PD-1抗體、CTLA4抗體)聯用時，更顯示出優於B-RAF/MEK抑制劑單用時的抑制腫瘤生長的效果(BoniA等，Cancer Research，2010，70(13)，5213-5219)。研究表明，ERK抑制劑與B-RAF/MEK抑制劑類似，與檢查點抗體聯用可以起到調節腫瘤微環境的作用，提高細胞毒性T細胞的功能，達到抑制腫瘤生長的效果。
目前已有多個化合物被開發。其中BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523在臨床二期，默克公司的MK-8353以及Astex的Astex-029在臨床一期。相關的專利有WO1999061440A1、WO2001056557A2、WO2001056993A2、WO2001057022A2、WO2002022601A1、WO2012118850A1、WO2013018733A1、 WO2014179154A2、WO2015103133A1、WO2016192063A1、WO2017180817A1、WO2018049127A1。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0003-4
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基和硝基，該烷基視需要地被NR7R8、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、 鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
R5相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基和鹵烷基；
m選自0、1、2、3、4或5；
n選自0、1、2或3；
z選自0、1、2、3或4；
Q選自0、1或2。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基和硝基。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(I-P)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0005-5
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，R1~R6、m、n、z、Q如通式(I)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4為氫原子。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該n為1或2。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0005-6
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，R1~R6、m、z、Q如通式(I)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II-P)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0006-7
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，R1~R6、m、z、Q如通式(I)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1選自氫原子、烷基、羥基、胺基烷基、烷基胺基烷基和羥烷基；較佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、羥基、胺基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基和C1-6羥烷基；更佳地，R1選自氫原子、甲基、羥甲基、胺基甲基和甲基胺基甲基。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1選自氫原子、烷基、羥基、胺基烷基和羥烷基；較佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、羥基、胺基C1-6烷基和C1-6羥烷基；更佳地，R1選自氫原子、甲基、羥甲基和胺基甲基。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0007-8
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
p選自0、1、2或3，較佳為1；
R2、R3、R5、R6、m、n、z、Q如通式(I)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(III-P)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0007-9
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
R2、R3、R5、R6、m、n、z、p、Q如通式(III)中所定義。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R2選自氫原子、鹵素和烷基；較佳地，R2選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；更佳地，R2為C1-6烷基。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R3為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基和雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3為C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基，該C1-6烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R3為雜芳基，該雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3為5-10員雜芳基，該5-10員雜芳基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R3為吡唑基，該吡唑基視需要地被C1-6烷基，較佳甲基取代。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R5選自氫原子、烷基、烷氧基和鹵素；較佳地，R5選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R6為氫原子。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中m為1或2。
在本公開一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中z為0或1。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109110555-A0101-12-0009-10
Figure 109110555-A0101-12-0010-11
Figure 109110555-A0101-12-0011-12
Figure 109110555-A0101-12-0012-13
Figure 109110555-A0101-12-0013-14
Figure 109110555-A0101-12-0014-15
Figure 109110555-A0101-12-0015-16
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本公開的另一方面涉及一種通式(IIIA)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0016-17
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
Rw為羥基保護基；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種通式(III-PA)所示的化合物：
Figure 109110555-A0101-12-0016-18
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
Rw為羥基保護基；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
本公開通式(IIIA)的典型化合物包括但不限於：
Figure 109110555-A0101-12-0016-19
Figure 109110555-A0101-12-0017-20
Figure 109110555-A0101-12-0018-21
Figure 109110555-A0101-12-0019-22
或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109110555-A0101-12-0020-23
通式(IIIA)化合物在酸性條件下，脫去羥基保護基Rw，得到通式(III)的化合物，
其中：
該羥基保護基Rw較佳TBS；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-P)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109110555-A0101-12-0020-24
通式(III-PA)化合物在酸性條件下，脫去羥基保護基Rw，得到通式(III-P)的化合物，
其中：
該羥基保護基Rw較佳TBS；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的本公開通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制ERK的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，較佳在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途；該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)和星形細胞瘤、膠質瘤。
本公開還涉及一種抑制ERK的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防ERK介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的方法，較佳治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)，星形細胞瘤和膠質瘤。
本公開進一步涉及一種通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作ERK抑制劑。
本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防ERK介導的疾病。
本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，較佳用於治療或預防癌症；其中該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)，星形細胞瘤和膠質瘤。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、粉末劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生粉末劑或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油混懸液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基 戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最較佳包含3至6個(例如3、4、5或6)碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環烷基；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0027-25
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或 多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0028-26
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0028-27
該環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；較佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；較佳包含3至6個環原子，其中1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環 基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0030-28
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0030-29
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數 0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0031-30
該雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0031-31
和
Figure 109110555-A0101-12-0031-32
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳6員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0032-33
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至3個雜原子；非限制性實例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109110555-A0101-12-0032-34
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“胺基烷基”指被胺基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“烷基胺基烷基”指被烷基胺基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“醛基”指-C(O)H。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，其中每個取代基都有 獨立的選項(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-、或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-、或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決 於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(III)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109110555-A0101-12-0035-35
通式(IIIA)化合物在酸性條件下，在溶劑中，脫去羥基保護基Rw，得到通式(III)的化合物，
其中：
該羥基保護基Rw較佳TBS；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
方案二
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-P)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 109110555-A0101-12-0036-36
通式(III-PA)化合物在酸性條件下，在溶劑中，脫去羥基保護基Rw，得到通式(III-P)的化合物，
其中：
該羥基脫保護基Rw較佳TBS；
R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如通式(III)中所定義。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；較佳三氟乙酸。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
脫除羥基保護基的脫保護反應是本領域公知的，該羥基保護基是例如T.Greene等在Protecting Group in Organic Synthesis中所描述的保護基。通常較佳使用四氫吡喃-2-基和第三丁基二甲矽基羥基保護基；較佳第三丁基二甲基矽烷(TBS)。
羥基保護試劑包括但不限於：甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、四氫吡喃醚、苄醚、對甲氧基苄醚、三甲基甲矽基醚、三乙基甲矽基醚、 三異丙基甲矽烷基醚、第三丁基二甲基甲矽基醚、第三丁基二甲基氯矽烷、三苯基甲基甲矽烷基醚、乙酸酯、取代的乙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、甲基磺酸酯和對甲苯磺酸酯；較佳第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；較佳二氯甲烷。
在以上說明書中提出了本公開一種或多種實施方式的細節。雖然可使用與本文所述類似或相同的任何方法和材料來實施或測試本公開，但是以下描述較佳的方法和材料。藉由說明書和申請專利範圍，本公開的其他特點、目的和優點將是顯而易見的。在說明書和申請專利範圍中，除非上下文中有清楚的另外指明，單數形式包括複數指代物的情況。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語都具有本公開所屬領域普通技術人員所理解的一般含義。說明書中引用的所有專利和出版物都藉由引用納入。提出以下實施例是為了更全面地說明本公開的較佳實施方式。這些實施例不應以任何方式理解為限制本公開的範圍，本公開的範圍由申請專利範圍限定。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁 儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(S)-2-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮1
Figure 109110555-A0101-12-0040-37
第一步
(S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺1a
將(S)-2-胺基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙醇1k(2g，10.8mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、咪唑(1.47g，21.6mmol)溶於80mL二氯甲烷中，冰浴下加入第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl，2.44g，16.19mmol)，攪拌反應14小時。加水，二氯甲烷萃取(80mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1a(2.0g)，產率：61.8%。
MS m/z(ESI)：300.2[M+1]。
第二步
(S)-N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙胺1c
將(S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺1a(516mg，1.72mmol)、化合物4-溴-1H-吡咯-2-甲醛1b(300mg，1.72mmol，上海畢得醫藥有限公司)攪拌反應3小時。加5mL甲醇稀釋，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(65mg，1.72mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮。加水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1c(500mg)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：457.1[M+1]。
第三步
(S)-6-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮1d
將化合物1c(400mg，0.9mmol)溶於40mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(219mg，1.36mmol)攪拌0.5小時，加入氫化鈉(60%，69mg，1.8mmol)，攪拌反應14小時。加飽和氯化銨。反應液減壓濃縮，用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1d(400mg)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。
第四步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮1e
在氬氣氛下，將化合物1d(360mg，0.75mmol)溶於50mL1，4-二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊 烷)(189mg，0.76mmol)、乙酸鉀(219mg，2.23mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(109g，0.15mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1e(100mg)，產率：25%。
MS m/z(ESI)：531.4[M+1]。
第五步
4-氯-5-甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶1i
將4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶1h(500mg，2.86mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於10mL的二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(1.270g，6.3mmol)，攪拌反應2小時。飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物1i(445mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：207.2[M+1]。
第六步
4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1f
將N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺1j(270mg，2.15mmol，採用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry，1997，5(3)，557-567”製備而得)，溶於N,N-二甲基甲醯胺中，於0℃加入氫化鈉(60%，250mg，6.5mmol)，攪拌反應0.5小時，加入化合物1i(445mg，2.15mmol)，繼續反應2小時。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物1f(240mg)，產率：49.7%。
MS m/z(ESI)：224.3[M+1]。
第七步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮1g
在氬氣氛下，將化合物1e(100mg，0.19mmol)、化合物1f(42mg，0.19mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(28mg，0.04mmol)、碳酸銫(123mg，0.4mmol)混合物懸浮於30mL 1,4-二噁烷和4mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1g(80mg)，產率：72%。
MS m/z(ESI)：592.1[M+1]。
第八步
(S)-2-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮1
將化合物1g(80mg，0.14mmol)溶於20mL二氯甲烷中，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1(18mg)，產率：28%。
MS m/z(ESI)：478.3[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.43(d，1H)，6.79-6.68(m，4H)，6.32(d，1H)，5.23-5.22(m，1H)，4.64(d，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，2.40(s，3H)。
實施例2
(S)-6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2
Figure 109110555-A0101-12-0044-38
第一步
(S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺2b
將(S)-2-胺基-2-(3-氯苯基)乙醇2a(4g，23.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)/咪唑(3.2g，46.6mmol)溶於80mL二氯甲烷中，冰浴下加入第三丁基二甲基氯矽烷(5.2g，35mmol)，攪拌反應14小時。加水，二氯甲烷萃取(80mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2b(6.5g)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第二步
(S)-N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺2c
將化合物1b(2.37g，13.62mmol)、化合物2b(3.9g，13.64mmol)攪拌反應3小時。加100mL甲醇稀釋，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(516mg，13.64mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮。加水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2c(4.8g)，產率：79%。
MS m/z(ESI)：444.2[M+1]。
第三步
(S)-6-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2d
將化合物2c(4.8g，10.81mmol)溶於100mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(2.45g，15.11mmol)攪拌0.5小時，加入氫化鈉(60%，621mg，16.22umol)室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨。反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2d(4.0g)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1]。
第四步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2e
在氬氣氛下，將化合物2d(4.0g，8.51mmol)溶於50mL 1，4-二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(3.24g，12.76mmol)、乙酸鉀(3.34g，34.04mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.24g，1.70mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2e(2.0g)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。
第五步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2g
在氬氣氛下，將化合物2e(430mg，0.83mmol)、2,4,5-三氯嘧啶2f(183mg，0.99mmol，上海畢得醫藥有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(60mg，0.08mmol)、碳酸鈉(175mg，1.65mmol)混合物懸浮於2mL1,4-二噁烷和1mL水中，氬氣置換，微波85℃攪拌反應1.5小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相濃縮，殘餘物用薄層色譜法的展開劑體系C純化得到標題化合物2g(200mg)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：537.1[M+1]。
第六步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2i
在氬氣氛下，將化合物2g(100mg，0.18mmol)溶於1mL 1,4-二噁烷，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(25mg，27.30umol)、4，5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲 基氧雜蒽(32mg，55.30umol)、碳酸銫(121mg，0.37mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺2h(36mg，0.37mmol，上海畢得醫藥有限公司)，微波100℃攪拌反應1小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物2i(50mg)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：597.9[M+1]。
第七步
(S)-6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮2
將化合物2i(50mg，83.52umol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應3小時，用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷(10mL×2)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2(16mg)，產率：39%。
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.35(s，1H)，8.08(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.36(m，3H)，6.83(s，1H)，6.36(d，1H)，5.24(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.34(d，1H)，4.25-4.15(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.76(s，3H)。
實施例3
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮3
Figure 109110555-A0101-12-0048-39
第一步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮3a
在氬氣氛下，將化合物1f(800mg，3.57mmol)、化合物2e(2.03g，3.93mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(392mg，0.54mmol)、碳酸銫(2.33g，7.15mmol)混合物懸浮於30mL 1,4-二噁烷和4mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3a(1.2g)，產率：58%。
MS m/z(ESI)：578.3[M+1]。
第二步
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮3
將化合物3a(1.2g，2.07mmol)溶於20mL二氯甲烷中，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3(600mg)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46(s，2H)，7.42-7.30(m，3H)，6.75(s，1H)，6.36(s，1H)，5.26(dd，1H)，4.66(d，1H)，4.36(d，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，2.39(s，3H)。
實施例4
(S)-6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮4
Figure 109110555-A0101-12-0049-40
採用實施例2中的合成路線，將第六步原料化合物2h替換為化合物四氫-2H-吡喃-4-胺(上海畢得醫藥有限公司)，製得化合物5(12mg)。
MS m/z(ESI)：488.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.27(s，1H)，6.82(s，1H)，5.17(dd，1H)，5.10(d，1H)，4.49(d，1H)，4.38-4.18(m，3H)，4.04(d，1H)，4.02(d，1H)，3.66-3.50(m，2H)，2.09(d，2H)，1.3-1.28(m，2H)。
實施例5
6-(5-氯-2-(((S)-1-羥基丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮5
Figure 109110555-A0101-12-0050-41
第一步
2-((S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-氯-2-(((S)-1-羥基丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮5b
將化合物2g(30mg，55.77umol)、(S)-2-胺基丙烷-1-醇5a(21mg，279.59umol，上海畢得醫藥有限公司)溶於1mL四氫呋喃，微波110℃攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5b(32mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：576.2[M+1]。
第二步
6-(5-氯-2-(((S)-1-羥基丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮5
將化合物5b(30mg，52.03umol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應3小時，用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(5mL×2)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5(10.8mg)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：462.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.24(s，1H)，8.15(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，6.93(s，1H)，5.26(dd，1H)，4.67(d，1H)，4.37(d，1H)，4.24-4.06(m，3H)，3.67-3.56(m，2H)，1.27(d，3H)。
實施例6
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮6
Figure 109110555-A0101-12-0051-43
Figure 109110555-A0101-12-0052-44
第一步
(S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙胺6b
將(S)-2-胺基-2-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-醇鹽酸鹽6a(250mg，1.1mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於10mL二氯甲烷中，加入咪唑(225.84mg，3.3174mmol)，降溫至0℃，加入第三丁基二甲基氯矽烷(250mg，1.7mmol)，攪拌反應14小時。反應液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6b(290mg)，產率：86%。
MS m/z(ESI)：304.1[M+1]。
第二步
(S)-N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙胺6c
將化合物6b(290mg，0.95mmol)、化合物1b(166.05mg，0.95mmol)攪拌反應3小時。加5mL甲醇，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(36mg，0.95mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6c(300mg)，產率：68%。
MS m/z(ESI)：459.1[M-1]。
第三步
(S)-6-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]-3(2H)-酮6d
將化合物6c(300mg，0.65mmol)溶於40mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(147mg，0.91mmol)，攪拌反應0.5小時，加入氫化鈉(60%，37mg，0.97mmol)，室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6d(300mg)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。
第四步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮6e
在氬氣氛下，將化合物6d(300mg，0.61mmol)溶於50mL二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(254mg，0.92mmol)、乙酸鉀(181mg，1.84mmol)和[1，1'-雙(二苯基膦基)二 茂鐵]二氯化鈀(90mg，1.23mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6e(120mg)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1]。
第五步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮6f
在氬氣氛下，將化合物1f(50mg，0.22mmol)、化合物6e(120mg，0.22mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(33mg，0.04mmol)、碳酸銫(146mg，0.45mmol)混合物懸浮於30mL1,4-二噁烷和6mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物6f(100mg)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：596.1[M+1]。
第六步
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮6
將化合物6f(100mg，0.17mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7，二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物6(15mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：482.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.19(s，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.41(d，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.54(s，1H)，6.14(d，1H)，5.14(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.23-4.12(m，2H)，3.78(s，3H)，2.33(s，3H)。
實施例7
6-(5-氯-2-((3-氟-4-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮7
Figure 109110555-A0101-12-0055-45
第一步
(3-氟-4-羥基環戊基)胺基甲酸苄酯7b
將(6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲酸苄酯7a(1g，4.28mmol，採用公知方法“Tetrahedron，56(2000)9633-9640”製備而得)和氟化氫吡啶絡合物(1.06g，6.41mmol，純度60%)溶於1,2-二氯乙烷(5mL)中，攪拌4小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系C純化得到化合物7b(500mg)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：253.6[M+1]。
第二步
4-胺基-2-氟環戊醇7c
在氫氣氛下，將化合物7b(150mg，592.25umol)和10%鈀碳加氫催化劑(濕)(30mg，281.90umol)溶於5mL甲醇。反應攪拌16小時，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品化合物7c(150mg)，直接用於下一步反應。
第三步
6-(5-氯-2-((3-氟-4-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮7
採用實施例2中合成路線，將第六步原料化合物2h替換為粗品化合物7c，製得化合物7(5mg)。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.36(d，3H)，7.27(d，1H)，6.79(s，1H)，5.62(d，1H)，5.19(td，1H)，4.96(dd，1H)，4.50(d，2H)，4.38-4.15(m，4H)，2.60-2.48(m，1H)，2.46-2.29(m，2H)，1.85(d，2H)。
實施例8
6-(5-氯-2-(((R-1-羥基丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1，2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮8
Figure 109110555-A0101-12-0057-46
採用實施例5中合成路線，將第一步原料化合物5a替換為(R)-2-胺基丙烷-1-醇，製得化合物8(17mg)。
MS m/z(ESI)：462.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.30(m，3H)，6.92(s，1H)，5.25(dd，1H)，4.67(d，1H)，4.36(d，1H)，4.24-4.04(m，3H)，3.62(t，2H)，1.27(d，3H)。
實施例9
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮9
Figure 109110555-A0101-12-0057-47
Figure 109110555-A0101-12-0058-48
第一步
4-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-1-對甲苯磺醯基-1H-吡咯9c
將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻9b(8.36g，24.37mmol)溶於150mL四氫呋喃中，降溫至0℃，加入第三丁醇鉀(2.74g，24.37mmol)，攪拌反應20分鐘，加入4-溴-1-對甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-甲醛9a(4.0g，612.19mmol，採用公知的方法“Journal of Porphyrins and Phthalocyanines，2009，13(10)，1098-1110”製備而得)，攪拌過夜。加水，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9c(4.0g)，產率：92%。
MS m/z(ESI)：356.0[M+1]。
第二步
2-(4-溴-1-對甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-基)乙醛9d
將化合物9c(3g，8.42mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入10mL濃鹽酸，攪拌反應3小時。加飽和碳酸氫鈉調節pH至7。反應液乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，有機相濃縮，得到標題粗品化合物9d(2.88g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：342.2[M+1]。
第三步
(S)-N-(2-(4-溴-1-對甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-基)乙基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-胺9e
將粗品化合物9d(2.88g，8.42mmol)和化合物2b(2g，6.99mmol)溶於20mL甲醇，攪拌反應1小時，加入硼氫化鈉(396mg，10.48mmol)，室溫攪拌反應14小時。加水淬滅，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9e(2.2g)，產率：51.4%。
MS m/z(ESI)：611.1[M+1]。
第四步
(S)-N-(2-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-胺9f
將化合物9e(500mg，0.82mmol)溶於5mL四氫呋喃中，於0℃加入甲醇鈉甲醇溶液(441mg，8.16mmol，50%)，攪拌4小時。加2N鹽酸調節pH至7，反應液乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有機相減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化得到標題化合物9f(280mg)，產率：74.8%。
MS m/z(ESI)：459.1[M+1]。
第五步
(S)-6-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮9g
將化合物9f(280mg，0.61mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(198mg，1.22mmol)，攪拌30分鐘，加入氫化鈉(60%，47mg，1.23mmol)，攪拌反應14小時。加水，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系C純化得到標題化合物9g(220mg)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：483.1[M+1]。
第六步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮9h
在氬氣氛下，將化合物9g(220mg，0.45mmol)溶於3mL1,4-二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(173mg，0.68mmol)、醋酸鉀(178mg，1.81mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(33mg，0.05mmol)，在90℃攪拌4小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，得到標題粗品化合物9h(240mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]。
第七步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮9i
在氬氣氛下，將化合物1f(100mg，0.45mmol)溶於6mL二噁烷中，依次加入9h(241mg，0.45mmol)、碳酸銫(291mg，0.89mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(65mg，0.088mmol)，微波85℃攪拌1.5小時。冷卻， 藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9i(100mg)，產率：37.7%。
MS m/z(ESI)：592.2[M+1]。
第八步
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮9
將化合物9i(100mg，0.17mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9(22mg)，產率：27%。
MS m/z(ESI)：478.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，6.62(s，1H)，6.31(s，1H)，5.72-5.69(m，1H)，4.15-4.14(d，2H)，3.74(s，3H)，3.66-3.60(m，1H)，3.35(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.38(s，3H)。
實施例10
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮10
Figure 109110555-A0101-12-0061-49
Figure 109110555-A0101-12-0062-50
第一步
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺10b
將N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺1j(324.82mg，2.60mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，於0℃加入氫化鈉(60%，311.47mg，7.79mmol)，攪拌反應0.5小時，加入化合物10a(500mg，2.60mmol)，繼續反應2小時。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物10b(270mg)，產率：49.6%。
MS m/z(ESI)：210.3[M+1]。
第二步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮10c
在氬氣氛下，將化合物2e(98.6mg，0.19mmol)、4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺10b、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(28mg，0.02mmol)、碳酸銫(124mg，0.2mmol)混合物懸浮於20mL 1,4-二噁烷和4mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物10c(100mg)，產率：92%。
MS m/z(ESI)：564.3[M+1]。
第三步
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮10
將化合物10c(100mg，0.17mmol)溶於20mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物10(15mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.33(d，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，6.92(d，1H)，6.51(s，1H)，6.32(d，1H)，5.17(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.27-4.17(m，3H)，3.82(s，3H)。
實施例11、12、13
(S)-2-(2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮11
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮12
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-(甲胺基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮13
Figure 109110555-A0101-12-0063-51
Figure 109110555-A0101-12-0064-52
第一步
(S)-2-(3-氯苯基)-2-(6-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)乙基)甲磺酸酯11a
將化合物3(12.0mg，0.026mmol)溶於10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(8.0mg，0.079mmol)、甲磺醯氯(6.0mg，0.052mmol)，攪拌反應30分鐘。加少量水，減壓濃縮得到標題化合物11a(14mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：542.0[M+1]。
第二步
(S)-2-(2-疊氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮11b
將化合物11a(14mg，0.026mmol)溶於7mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入疊氮鈉(8.4mg，0.130mmol)，加畢，70℃攪拌反應3小時。反應液中加水，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物11b(12mg)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：489.0[M+1]。
第三步
(S)-2-(2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮11
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮12
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-(甲胺基)乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮13
將化合物11b(17mg，0.035mmol)溶於5mL甲醇中，加入鈀碳(42mg，0.35mmol，10%鈀)，氫氣置換三次，攪拌反應30分鐘。過濾，減壓濃縮，高效液相製備純化得到化合物11(1.0mg)，產率：6%，化合物12(1.0mg)，產率：6%，化合物13(1.0mg)，產率：6%。
化合物11
MS m/z(ESI)：463.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.23(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.42(m，3H)，6.74(s，1H)，6.33(s，1H)，5.37-5.34(dd，1H)，4.56-4.52(d，1H)，4.36(d，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，2.39(s，3H)。
化合物12
MS m/z(ESI)：448.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.23(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，6.75(s，1H)，6.42(s，1H)，5.45-5.40(dd，1H)，4.58-4.54(d，1H)，4.20-4.16(d，1H)，3.77(s，3H)，2.41(s，3H)，1.74-1.72(d，3H)。
化合物13
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42-7.27(m，4H)，6.61(s，1H)，6.28(s，1H)，5.39(d，1H)，4.41 (d，1H)，4.21(d，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.52(m，2H)，2.35(s，3H)，2.07-2.01(m，3H)。
實施例14
(S)-2-(1-(3-氟-4-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮14
Figure 109110555-A0101-12-0066-53
採用實施例6中合成路線，將第一步原料化合物6a替換為(S)-2-胺基-2-(3-氟-4-氯苯基)乙-1-醇，製得化合物14(15mg)。
MS m/z(ESI)：482.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.61-7.48(m,2H),7.47-7.36(m,2H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),6.56(s,1H),6.15(s,1H),5.15(dd,1H),4.42(d,1H),4.32(dd,1H),4.26-4.13(m,2H),3.78(s,3H),2.33(s,3H)。
實施例15
(S)-2-(2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮15
Figure 109110555-A0101-12-0067-54
第一步
(S)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(間甲苯基)乙胺15b
將(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙-1-醇15a(3g，19.8mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於100mL二氯甲烷中，加入咪唑(4g，58.7mol)，降溫至0℃，加入第三丁基二甲基氯矽烷(3.9g，25.9mmol)，攪拌反應14小時。反應液中加入100mL水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物15b(5g)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：266.2[M+1]。
第二步
(S)-N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(間甲苯基)乙胺15c
將化合物15b(5g，19.5mmol)、化合物1b(3.4g，19.5mmol)攪拌反應3小時。加50mL甲醇，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(800mg，21.1mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物15c(7.3g)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：423.1[M+1]。
第三步
(S)-6-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(間甲苯基)乙基)-1H-吡咯并[1,2-c]-3(2H)-酮15d
將化合物15c(7.3g，17.2mmol)溶於150mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(8.4g，51.7mmol)，攪拌反應0.5小時，加入氫化鈉(60%，2g，51.7mmol)，室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物15d(7g)，產率：90%。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。
第四步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(間甲苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮15e
在氬氣氛下，將化合物15d(7g，15.5mmol)溶於100mL二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(5.9g，23.3mmol)、乙酸鉀(3.1g，31.1mmol)和[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二 氯化鈀(2.3g，2.1mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物15e(4g)，產率：51.7%。
MS m/z(ESI)：497.2[M+1]。
第五步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(間甲苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮15f
在氬氣氛下，將化合物10b(550mg，2.62mmol)、化合物15e(1.56g，3.15mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.7g，0.26mmol)、碳酸銫(1.7g，5.2mmol)混合物懸浮於30mL1,4-二噁烷和6mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15f(1.4g)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。
第六步
(S)-2-(2-羥基-1-(間甲基苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮15
將化合物15f(1.3g，2.4mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加3mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相減壓濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物15(500mg)，產率：48.6%。
MS m/z(ESI)：430.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,1H),7.80(s,1H),7.43(d,1H),7.32-7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.19-7.12(m,2H),7.10(d,1H),6.63(s,1H),6.31(d,1H),5.23(dd,1H),4.61(d,1H),4.29(d,1H),4.19(dd,1H),4.11-3.99(m,1H),3.74(s,3H),2.34(s,3H)。
實施例16
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮16
Figure 109110555-A0101-12-0070-55
採用實施例6中合成路線，將第五步原料化合物1f替換為10b，製得化合物16(20mg)。
MS m/z(ESI)：468.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,1H),7.69(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.33(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.13(m,1H),6.90(d,1H),6.49(s,1H),6.30(s,1H),5.14(dd,1H),4.45(d,1H),4.35-4.24(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.80(s,3H)。
實施例17
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-(異丙基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮17
Figure 109110555-A0101-12-0071-56
第一步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮17b
在氬氣氛下，將化合物2,4-二氯-5-甲基嘧啶17a(76.3mg，0.47mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、化合物2e(220mg，0.43mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(62.3mg，0.08mmol)、碳酸銫(277.3mg，0.85mmol)混合物懸浮於10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物17b(100mg)，產率：45.4%。
MS m/z(ESI)：517.1[M+1]。
第二步
(S)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-(異丙基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮17d
將化合物17b(80mg，154.5umol)、異丙基胺17c(91.4mg，1.5mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於2mL N,N-二甲基乙醯胺，微波150℃攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物17d(20mg)，產率：24%。
第三步
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-(異丙基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮17
將化合物17d(20mg，37umol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物17(5mg)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：426.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.61(s,1H),7.34(d,3H),7.25(d,2H),6.70(s,1H),5.13(dd,1H),4.45(d,1H),4.36-4.25(m,2H),4.23-4.14(m,2H),2.30(s,3H),1.26(d,6H)。
實施例18
2-(3,4-二氟苄基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮18
Figure 109110555-A0101-12-0073-57
第一步
1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-N-(3,4-二氟苄基)甲醯胺18b
將化合物(3,4-二氟苯基)甲胺18a(863mg，6.0mmol)、化合物1b(1g，5.7mmol)攪拌反應3小時。加20mL甲醇，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(361mg，5.7vmmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18b(1.7g)，產率：98.2%。
MS m/z(ESI)：301.0[M+1]。
第二步
6-溴-2-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮18c
將化合物18b(0.5g，1.7mmol)溶於50mL四氫呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(286mg，2.0mmol)，攪拌反應0.5小時，加入氫化鈉(60%，15mg，0.63mmol)，室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨溶液，反應液減壓濃 縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18c(220mg)，產率：40.5%。
MS m/z(ESI)：327.0[M+1]。
第三步
2-(3,4-二氟苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮18d
在氬氣氛下，將化合物18c(100mg，0.31mmol)溶於10mL二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(95mg，0.37mmol)、乙酸鉀(60mg，0.61mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(22mg，30umol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18d(28mg)，產率：24.5%。
MS m/z(ESI)：375.0[M+1]。
第四步
2-(3,4-二氟苄基)-6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮18
在氬氣氛下，將化合物18d(27mg，72umol)、化合物1f(15mg，67umol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(6mg，8.2umol)、碳酸鉀(18mg，130umol)混合物懸浮於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物18(10mg)，產率：34%。
MS m/z(ESI)：435.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),7.80(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.36-7.22(m,2H),7.19(s,1H),6.75(s,1H),6.48(d,1H),4.69(s,2H),4.41(s,2H),3.80(s,3H),2.42(s,3H)。
實施例19
(S)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮19
Figure 109110555-A0101-12-0075-58
採用實施例15中合成路線，將第一步原料化合物(S)-2-胺基-2-(3-甲基苯基)乙-1-醇15a替換為(S)-2-胺基-2-(3-氟苯基)乙-1-醇，製得化合物19(50mg)。
MS m/z(ESI)：434.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,1H),7.81(s,1H),7.51-7.34(m,2H),7.28-7.15(m,2H),7.14-6.99(m,2H),6.65(s,1H),6.32(d,1H),5.26(dd,1H),4.64(d,1H),4.34(d,1H),4.26-4.14(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.75(s,3H)。
實施例20
(S)-2-(1-(3-氟-4-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮20
Figure 109110555-A0101-12-0076-59
採用實施例14中合成路線，將第五步原料化合物1f替換為10b，製得化合物20(50mg)。
MS m/z(ESI)：468.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,1H),7.81(s,1H),7.49(t,1H),7.44(d,1H),7.35(dd,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.65(s,1H),6.32(d,1H),5.24(dd,1H),4.64(d,1H),4.36(d,1H),4.21-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.75(s,3H)。
實施例21
(S)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮21
Figure 109110555-A0101-12-0076-60
採用實施例15中合成路線，將第一步原料化合物15a替換為(S)-2-胺基-2-(4-氯苯基)乙-1-醇，製得化合物21(10mg)。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,1H),7.75(s,1H),7.48(d,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31(d,2H),6.94(d,1H),6.54(s,1H),6.35(s,1H),5.14(dd,1H),4.44(d,1H),4.30(dd,1H),4.25-4.14(m,2H),3.82(s,3H)。
生物學評價
測試例1：ERK1酶學活性測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對ERK1酶活性的抑制能力，根據IC50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-GloTM激酶測試試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，受質被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑(Kinase detection reagent)檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，藉由測量信號值算出化合物的抑制率。
二、實驗方法
酶和受質配置：將ERK1(1879-KS-010，R&D)和受質(AS-61777，anaspec)在緩衝液(40mM Tris，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，50uM DTT)中分別配置成0.75ng/ul和100μ0，然後將酶溶液和受質溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至300uM，用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液，然後用Bravo(SGC120TH34702,Agilent Technologies)配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3μ板酶和受質的混合液溶液，1和底不同濃度的化合物(起始濃度為50uM，4倍稀釋)，30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1μ鐘300uM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加 入5uL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10uL的激酶檢測緩衝液(Kinase detection buffer)，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的IC50值，結果見下表1。
表1本公開化合物對ERK1酶活性抑制的IC50值
Figure 109110555-A0101-12-0078-61
結論：本公開化合物對ERK1酶活性有明顯的抑制作用。
測試例2：ERK2酶學活性測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對ERK2酶活性的抑制能力，根據IC50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-GloTM激酶測試試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，受質被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑(Kinase detection reagent)檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，藉由測量信號值算出化合物的抑制率。
二、實驗方法
酶和受質配置：將ERK2(1230-KS-010，R&D)和受質(定制多肽，吉爾生化)在緩衝液(40mMTris，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，50uM DTT)中配置成0.75ng/ul和1500ng，然後將酶溶液和受質溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至500uM，用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液，然後用Bravo(SGC120TH34702,Agilent Technologies)配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3板每酶和受質的混合液溶液，1μ和不同濃度的化合物(起始濃度為50uM，4倍稀釋)，30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1μ鐘500uM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加入5uL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10uL的激酶檢測緩衝液(Kinase detection buffer)，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的IC50值，結果見下表2。
表2本公開化合物對ERK2酶活性抑制的IC50值
Figure 109110555-A0101-12-0080-62
結論：本公開化合物對ERK2酶活性有明顯的抑制作用。
測試例3：化合物對Colo205腫瘤細胞體外增殖抑制測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對Colo205細胞(CCL-222，ATCC)體外增殖的抑制活性。以不同濃度的化合物體外處理細胞，經3天培養後，採用CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay，Promega，貨號：G7573)試劑對細胞的增值進行檢測，根據IC50值評價該化合物的體外活性。
二、實驗方法
下面以對Colo205細胞體外增殖抑制測試方法為例，說明本公開中測試本公開化合物對腫瘤細胞體外增殖抑制活性測試的方法。本方法同樣適用於，但不限於對其它腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試。
將Colo205消化，離心後重新懸浮，單細胞懸液混勻，用細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)調整活細胞密度至5.0×104cells/ml，以95μl/孔加入96孔細胞培養板。96孔板外周孔只加入100ul培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO2)。
用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為2mM，4倍稀釋，稀釋9個點，第10個點為DMSO。另取一塊96孔板，每孔加入90ul的細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)，然後每孔加入10ul不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入5μ同的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO2)。取出96孔細胞培養板，向每孔加入50μ0 CTG溶液，室溫孵育10分鐘。於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。實施例結果見下表3。
表3本公開化合物對Colo205腫瘤細胞體外增殖抑制的IC50值
Figure 109110555-A0101-12-0082-63
藥物代謝動力學評價
測試例4、本公開化合物的小鼠藥物代謝動力學測試
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例3、實施例10、實施例15和實施例20化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例3、實施例10、實施例15和實施例20化合物。
2.2 試驗動物
C57小鼠36隻，雌性，平均分為4組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
稱取一定量化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80使其溶解，然後加90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄明溶液。
2.4 給藥
C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘後，分離血漿，於-20℃保存。
測定不同濃度的藥物注射給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹鹼(中國生物製品檢定所)50μl(100ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液4μl進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本公開化合物的藥物代謝動力學參數如下：
Figure 109110555-A0101-12-0084-64
結論：本公開化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。
Figure 109110555-A0101-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109110555-A0101-13-0001-76
    其中：
    R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基和硝基，其中該烷基視需要地被NR7R8、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    R2相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
    R3選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
    R5相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基和硝基；
    R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基和鹵烷基；
    m選自0、1、2、3、4或5；
    n選自0、1、2或3；
    z選自0、1、2、3或4；
    Q選自0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基和硝基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-P)所示的化合物：
    Figure 109110555-A0101-13-0002-77
    或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中，R1~R6、m、n、z、Q如申請專利範圍第1或2項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R4為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該n為1或2。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)或通式(II-P)所示的化合物：
    Figure 109110555-A0101-13-0003-78
    或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中，R1~R6、m、z、Q如申請專利範圍第1或2項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化 合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R1選自氫原子、烷基、羥基、胺基烷基、烷基胺基烷基和羥烷基；較佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、羥基、胺基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基和C1-6羥烷基；更佳地，R1選自氫原子、甲基、羥甲基、胺基甲基和甲基胺基甲基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R1選自氫原子、烷基、羥基、胺基烷基和羥烷基；較佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、羥基、胺基C1-6烷基和C1-6羥烷基；更佳地，R1選自氫原子、甲基、羥甲基和胺基甲基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(III-P)所示的化合物：
    Figure 109110555-A0101-13-0004-79
    或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    p選自0、1、2或3，較佳為1；
    R2、R3、R5、R6、m、n、z、Q如申請專利範圍第1或2項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R2選自氫原子、鹵素和烷基；較佳地，R2選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；更佳地，R2為C1-6烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R3為烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基和雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3為C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基，該C1-6烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R3為雜芳基，該雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3為5-10員雜芳基，該5-10員雜芳基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R3為 吡唑基，該吡唑基視需要地被C1-6烷基，較佳甲基取代。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R5選自氫原子、烷基、烷氧基和鹵素；較佳地，R5選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，該R6為氫原子。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 109110555-A0101-13-0006-80
    Figure 109110555-A0101-13-0007-82
  16. 一種通式(IIIA)或通式(III-PA)所示化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109110555-A0101-13-0007-83
    其中：
    Rw為羥基保護基；
    R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如申請專利範圍第9項中所定義。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的通式(IIIA)或通式(III-PA)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 109110555-A0101-13-0008-84
  18. 一種製備如申請專利範圍第9項所述的通式(III)或通式(III-P)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 109110555-A0101-13-0009-85
    通式(IIIA)或通式(III-PA)化合物在酸性條件下，脫去羥基保護基Rw，得到通式(III)或通式(III-P)的化合物；
    其中：
    該羥基保護基Rw較佳TBS；
    R2、R3、R5、R6、m、n、p、Q和z如申請專利範圍第9項中所定義。
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於抑制ERK的藥物。
  21. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物，較佳癌症；該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤，星形細胞瘤和膠質瘤。
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