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TW201930303A - 作為bet蛋白抑制劑之三環雜環 - Google Patents

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TW201930303A
TW201930303A TW108114944A TW108114944A TW201930303A TW 201930303 A TW201930303 A TW 201930303A TW 108114944 A TW108114944 A TW 108114944A TW 108114944 A TW108114944 A TW 108114944A TW 201930303 A TW201930303 A TW 201930303A
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湯瑪士 P 二世 馬德斯奎
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Abstract

本發明係關於作為BET蛋白(諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t)之抑制劑且可用於治療諸如癌症之疾病的三環雜環。

Description

作為BET蛋白抑制劑之三環雜環
本發明係關於作為BET蛋白(諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t)之抑制劑且可用於治療諸如癌症之疾病的三環雜環。
真核生物體之基因組在細胞核內高度有序。DNA藉由纏繞在組蛋白核心周圍以形成核小體而包裹入染色質中。此等核小體藉由聚集及折疊以形成高度壓縮之染色質結構而進一步緻密。多種不同壓縮狀態為可能的，且此結構之緊密度在細胞週期內可變，在細胞分裂過程中最緊密。染色質結構藉由調節接近DNA之蛋白質而在調節基因轉錄中起關鍵作用。藉由對組蛋白、主要在延伸超過核心核小體結構之組蛋白H3及H4之尾部內進行一系列轉譯後修飾來控制染色質結構。此等可逆修飾包括乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化。此等表觀遺傳標記藉由修飾組蛋白尾部內之特定殘基的特異性酶寫入及擦除，從而形成表觀遺傳編碼。其他核蛋白經由調節染色質結構及基因轉錄而結合至此等標記且實現由此資訊指定之輸出。有日益增多之證據將遺傳變化與編碼表觀遺傳修飾因子及調節子之基因相關聯，導致在諸如神經退化性病症、代謝疾病、炎症及癌症之疾病中出現異常的組蛋白標記。
組蛋白乙醯化典型地與基因轉錄活化相關，因為修飾削弱了DNA與組蛋白之間的相互作用，從而允許藉由轉錄機制更大地接近DNA。特定蛋白質結合於組蛋白內之乙醯化離胺酸殘基以「讀取」表觀遺傳編碼。稱為溴區結構域(bromodomain)之高度保守之蛋白質模組結合於組蛋白及其他蛋白質上的乙醯化離胺酸殘基。人類基因組中存在60種以上含溴區結構域之蛋白質。
含溴區結構域之蛋白質的BET(溴區結構域及額外的末端結構域)家族包含4種蛋白(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t)，其共有包含能夠結合至組蛋白及其他蛋白質之乙醯化離胺酸殘基之串聯N端溴區結構域的保守結構組織。BRD2、BRD3及BRD4可普遍表現，而BRD-t局限於生殖細胞。BRD蛋白在調節基因轉錄及控制細胞生長中起到必不可少、但非重疊之作用。BET蛋白與調節基因轉錄之許多態樣之大蛋白複合物(包括介體、PAFc及超長延伸複合物)相關。已顯示BRD2及BRD4蛋白在有絲分裂期間仍保持與染色體之複合且需要其來促進起始細胞週期之關鍵基因(包括細胞週期素D及c-Myc)的轉錄。Mochizuki等人,J. Biol. Chem. 2008 ,283 , 9040-9048。BRD4對於向可誘導基因之啟動子募集蛋白質轉譯延伸因子B複合物為必要的，從而導致RNA聚合酶II之磷酸化且刺激生產性基因轉錄及延伸。Jang等人,Mol. Cell ,2005 ,19 , 523-534。在一些情況下，BRD4之激酶活性可直接磷酸化並活化RNA聚合酶II。Devaiah等人,Proc. Nat. Acad. Sci., USA. 2012 ,109 , 6927-6932。缺乏BRD4之細胞經由細胞週期顯示進展受損。據報導BRD2及BRD3與沿活性轉錄基因之組蛋白相締合且可能涉及促進轉錄延伸。Leroy等人,Mol. Cell ,2008 ,30 , 51-60。除乙醯化組蛋白之外，已顯示BET蛋白選擇性結合於乙醯化轉錄因子(包括NF-kB及GATA1之RelA次單元)，從而直接調節此等蛋白質之轉錄活性以控制炎症及造血細胞分化中所涉及的基因表現。Huang等人,Mol. Cell Biol .,2009 ,29 , 1375-1387；Lamonica等人,Proc. Nat. Acad. Sci., USA ,2011 ,108 , E159-168。
在高惡性形式之上皮瘤形成中發現涉及NUT(睾丸中之核蛋白)與BRD3或BRD4之經常性異位以形成新穎的融合致癌基因BRD-NUT。French等人,Cancer Res .,2003 ,63 , 304-307；French等人,J. Clin. Oncol .,2004 ,22 , 4135-4139。此致癌基因之選擇性切除恢復正常細胞分化且逆轉致瘤表型。Filippakopoulos等人,Nature ,2010 ,468 , 1068-1073。已顯示BRD2、BRD3及BRD4之基因表現阻斷可損害多種血液學及實體腫瘤細胞之生長及活力。Zuber等人,Nature ,2011 ,478 , 524-528；Delmore等人,Cell ,2011 ,146 , 904-917。除在癌症中之作用之外，BET蛋白調節對於細菌攻擊之炎症反應，且BRD2亞效等位基因小鼠模型顯示炎性細胞因子含量急劇降低且免於患上肥胖症誘發之糖尿病。Wang等人,Biochem. J .,2009 ,425 , 71-83；Belkina等人,J. Immunol. 102838, 印刷前在線公佈, 2013年2月18日。另外，一些病毒利用此等BET蛋白來栓系其基因組與宿主細胞染色質，作為病毒複製過程之一部分或使用BET蛋白來促進病毒基因轉錄及抑制。You等人,Cell ,2004 ,117 , 349-60；Zhu等人,Cell Reports ,2012 ,2 , 807-816。
因此，需要調節BET蛋白質家族(包括BRD2、BRD3及BRD4)之活性的化合物，其可用於治療BET蛋白相關之疾病，諸如癌症。本發明化合物有助於滿足此種需要。
本發明尤其提供式(I )化合物：
(I )
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數如下文所定義。
本發明亦提供包含式(I )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組成物。
本發明亦提供治療癌症及其他疾病之方法，其包括向患者投予治療有效量之式(I )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一或多個實施方案之詳情闡述於下文實施方式中。根據該實施方式及申請專利範圍，其他特徵、目的及優點將顯而易見。
除非另外明確說明，否則對於術語「例如」及「諸如」及其文法等效形式、短語「但不限於」應作相同理解。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。
術語「約」意謂「大約」(例如，加上或減去指示值之大約10%)。
I. 化合物
本發明尤其關於一種抑制BET蛋白之式(I )化合物：
(I )
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
表示單鍵或雙鍵；
L為CR9 R9a 、O、S、SO或SO2 ；
Cy1 係選自苯基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基，其中Cy1 之該苯基或5-6員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 及R2 係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 ，其中R1 及R2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 之基團取代；
其限制條件為當L為O或S時，R1 與R2 皆不為Cl、Br、I、CN或OH；
或者，R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合以形成C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
Cy3 係選自苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中Cy3 之該苯基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代，其中該5-10員雜芳基之成環氮原子或該4-10員雜環烷基之成環氮原子視情況經氧化；
R4 為H、C(=O)NR14a R14b 、C(=O)R14a 、C(=O)OR14a 、或視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、NR14a R14b 、OR14a 、SR14a 、CN、C(=O)R14a 、C(=O)NR14a R14b 、C(=O)OR14a 、OC(=O)R14b 、OC(=O)NR14a R14b 、NR14a C(=O)R14b 、NR14a C(=O)NR14a R14b 、NR14a C(=O)OR14b 、S(=O)R14a 、S(=O)NR14a R14b 、S(=O)2 R14a 、NR14a S(=O)2 R14b 及S(=O)2 NR14a R14b 之取代基取代的C1-6 烷基；
當CN為單鍵時，R5 係選自=O及=S，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、NR15a R15b 、-C(=O)NR15a R15b 、-C(=O)OR15a 、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中R5 之該烷基、苯基、C3-7 環烷基、5-6員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R15 之基團取代；
R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基，其中R6 之該烷基、烯基及炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R16 之基團取代；
或者，R6 係選自C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R6 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R7 係選自H、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 、C(=O)NRc Rd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R7 之該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代；
R8 係選自H、C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ，其中R8 之該C1-3 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R18 之基團取代；
R9 及R9a 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ，其中該C1-3 烷基視情況經OH取代；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 ，其中R13 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 之基團取代；
R15 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 及S(=O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 、S(=O)2 NRc5 Rd5 、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基及C3-7 環烷基之取代基取代；
R14a 及R14b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R14a 及R14b 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個選自R20 之取代基取代；
或R14a 及R14b 與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個選自R20 之取代基取代的4-7員雜環烷基環；
R15a 及R15b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R15a 及R15b 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個選自R20 之取代基取代；
或R15a 及R15b 與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個選自R20 之取代基取代的4-7員雜環烷基環；
R16 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa6 、SRa6 、C(=O)Rb6 、C(=O)NRc6 Rd6 、C(=O)ORa6 、OC(=O)Rb6 、OC(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)Rb6 、NRc6 C(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)ORa6 、S(=O)Rb6 、S(=O)NRc6 Rd6 、S(=O)2 Rb6 、NRc6 S(=O)2 Rb6 及S(=O)2 NRc6 Rd6 、C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R16 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R17 及R18 在每次出現時係獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 、C(=O)NRc Rd 、C(=O)ORa 及NRc C(=O)Ra ；
Ra 、Rc 及Rd 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C(O)Re 、S(=O)2 Rf 、C(=O)NRg Rh 及視情況經C1-4 烷氧基取代之苯基；
Rb 在每次出現時為C1-6 烷基；
Re 在每次出現時為視情況經選自苯基、C1-4 烷氧基、胺基、C1-4 烷胺基及C2-8 二烷胺基之基團取代的C1-4 烷基；
Rf 為C1-4 烷基；
Rg 及Rh 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；
Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa4 、SRa4 、C(=O)Rb4 、C(=O)NRc4 Rd4 、C(=O)ORa4 、OC(=O)Rb4 、OC(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)Rb4 、NRc4 C(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)ORa4 、S(=O)Rb4 、S(=O)NRc4 Rd4 、S(=O)2 Rb4 、NRc4 S(=O)2 Rb4 及S(=O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代；
Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、5-6員雜環烷基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
或Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代的4-7員雜環烷基環；
Ra6 、Rc6 及Rd6 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra6 、Rc6 及Rd6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
或者，Rc6 及Rd6 與其所連接之氮原子一起形成包含碳、氮及0、1或2個選自N、O及S之額外雜原子的4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Rb6 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；及
R20 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、OH、CN、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)O-、C1-4 烷基-OC(=O)-、HOC(=O)-、H2 NC(=O)-、C1-4 烷基-NHC(=O)-、二(C1-4 烷基)NC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)NH-、C1-4 烷基-O-C(=O)NH-、C1-4 烷基-S(=O)-、H2 NS(=O)-、C1-4 烷基-NHS(=O)-、二(C1-4 烷基)NS(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C1-4 烷基-S(=O)2 NH-、H2 NS(=O)2 -、C1-4 烷基-NHS(=O)2 -及二(C1-4 烷基)NS(=O)2 -。
本發明尤其關於抑制BET蛋白之式(I )化合物：
(I )
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
表示單鍵或雙鍵；
L為CR9 R9a 、O、S、SO或SO2 ；
Cy1 係選自苯基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基，其中Cy1 之該苯基或5-6員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 及R2 係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 ，其中R1 及R2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 之基團取代；
其限制條件為當L為O或S時，R1 與R2 皆不為Cl、Br、I、CN或OH；
或者，R1 及R2 與其所連接之碳原子一起可組合形成C3-7 環烷基，其中該環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
Cy3 係選自苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中Cy3 之該苯基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代，其中該5-10員雜芳基之成環氮原子或該4-10員雜環烷基之成環氮原子視情況經氧化；
R4 為H或C1-6 烷基；
當CN為單鍵時，R5 係選自=O及=S，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、NR15a R15b 、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R5 之該烷基、苯基、C3-7 環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R15 之基團取代；
R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中R6 之該烷基、烯基及炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R16 之基團取代；
或者，R6 係選自C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R6 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R7 係選自H、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 、C(=O)NRc Rd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R7 之該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代；
R8 係選自H、C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ，其中R8 之該C1-3 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R18 之基團取代；
R9 及R9a 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 ，其中R13 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 之基團取代；
R15 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 及S(=O)2 NRc5 Rd5 ；
R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R15a 及R15b 之該烷基視情況經0、1、2或3個選自R20 之取代基取代；
R16 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa6 、SRa6 、C(=O)Rb6 、C(=O)NRc6 Rd6 、C(=O)ORa6 、OC(=O)Rb6 、OC(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)Rb6 、NRc6 C(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)ORa6 、S(=O)Rb6 、S(=O)NRc6 Rd6 、S(=O)2 Rb6 、NRc6 S(=O)2 Rb6 及S(=O)2 NRc6 Rd6 、C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R16 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R17 及R18 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
Ra 、Rc 及Rd 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基；
Rb 在每次出現時為C1-6 烷基；
Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa4 、SRa4 、C(=O)Rb4 、C(=O)NRc4 Rd4 、C(=O)ORa4 、OC(=O)Rb4 、OC(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)Rb4 、NRc4 C(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)ORa4 、S(=O)Rb4 、S(=O)NRc4 Rd4 、S(=O)2 Rb4 、NRc4 S(=O)2 Rb4 及S(=O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代；
Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra6 、Rc6 及Rd6 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra6 、Rc6 及Rd6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
或者，Rc6 及Rd6 與其所連接之氮原子一起可組合形成包含碳、氮及0、1或2個選自N、O及S之額外雜原子的4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Rb6 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；及
R20 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、OH、CN、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)O-、C1-4 烷基-OC(=O)-、HOC(=O)-、H2 NC(=O)-、C1-4 烷基-NHC(=O)-、二(C1-4 烷基)NC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)NH-、C1-4 烷基-S(=O)-、H2 NS(=O)-、C1-4 烷基-NHS(=O)-、二(C1-4 烷基)NS(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C1-4 烷基-S(=O)2 NH-、H2 NS(=O)2 -、C1-4 烷基-NHS(=O)2 -及二(C1-4 烷基)NS(=O)2 -。
在式(I )化合物之一些實施方案中：
表示單鍵或雙鍵；
L為CR9 R9a 、O、S、SO或SO2 ；
Cy1 係選自苯基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基，其中Cy1 之該苯基或5-6員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 係選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 ，其中R1 及R2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 之基團取代；
R2 係選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基-O-及C1-6 鹵烷基-O-；
其限制條件為當L為O或S時，R1 與R2 皆不為Cl、Br、I、CN或OH；
Cy3 係選自苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中Cy3 之該苯基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代；另外，其中該5-10員雜芳基之成環氮原子或該4-10員雜環烷基之成環氮原子視情況經氧化；
R4 為H或C1-6 烷基；
當CN為單鍵時，R5 係選自=O及=S，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、NR15a R15b 、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R5 之該烷基、苯基、C3-7 環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R15 之基團取代；
R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中R6 之該烷基、烯基及炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R16 之基團取代；
或者，R6 係選自C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R6 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R7 係選自H、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 、C(=O)NRc Rd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R7 之該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代；
R8 係選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基-O-及C1-6 鹵烷基-O-；
R9 及R9a 係獨立地選自H及C1-3 烷基；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 ，其中R13 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 之基團取代；
R15 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 及S(=O)2 NRc5 Rd5 ；
R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R15a 及R15b 之該烷基視情況經0、1、2或3個選自R20 之取代基取代；
R16 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa6 、SRa6 、C(=O)Rb6 、C(=O)NRc6 Rd6 、C(=O)ORa6 、OC(=O)Rb6 、OC(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)Rb6 、NRc6 C(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)ORa6 、S(=O)Rb6 、S(=O)NRc6 Rd6 、S(=O)2 Rb6 、NRc6 S(=O)2 Rb6 及S(=O)2 NRc6 Rd6 、C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R16 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R17 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
Ra 、Rc 及Rd 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基；
Rb 在每次出現時為C1-6 烷基；
Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa4 、SRa4 、C(=O)Rb4 、C(=O)NRc4 Rd4 、C(=O)ORa4 、OC(=O)Rb4 、OC(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)Rb4 、NRc4 C(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)ORa4 、S(=O)Rb4 、S(=O)NRc4 Rd4 、S(=O)2 Rb4 、NRc4 S(=O)2 Rb4 及S(=O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代；
Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra6 、Rc6 及Rd6 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra6 、Rc6 及Rd6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
或者，Rc6 及Rd6 與其所連接之氮原子一起可組合形成包含碳、氮及0、1或2個選自N、O及S之額外雜原子的4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Rb6 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；及
R20 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、OH、CN、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)O-、C1-4 烷基-OC(=O)-、HOC(=O)-、H2 NC(=O)-、C1-4 烷基-NHC(=O)-、二(C1-4 烷基)NC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)NH-、C1-4 烷基-S(=O)-、H2 NS(=O)-、C1-4 烷基-NHS(=O)-、二(C1-4 烷基)NS(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C1-4 烷基-S(=O)2 NH-、H2 NS(=O)2 -、C1-4 烷基-NHS(=O)2 -及二(C1-4 烷基)NS(=O)2 -。
在式(I )化合物之一些實施方案中：
表示單鍵或雙鍵；
L為O；
Cy1 為包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的五員雜芳基，其中Cy1 之該五員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 係選自H、F、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 ，其中R1 及R2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa1 、SRa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 、C(=O)ORa1 、OC(=O)Rb1 、OC(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)Rb1 、NRc1 C(=O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(=O)ORa1 、S(=O)Rb1 、S(=O)NRc1 Rd1 、S(=O)2 Rb1 、NRc1 S(=O)2 Rb1 及S(=O)2 NRc1 Rd1 之基團取代；
R2 係選自H、F及C1-6 烷基；
Cy3 係選自苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中Cy3 之該苯基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代；另外，其中該5-10員雜芳基之成環氮原子或該4-10員雜環烷基之成環氮原子視情況經氧化；
R4 為H或C1-6 烷基；
當CN為單鍵時，R5 係選自=O及=S，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、NR15a R15b 、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R5 之該烷基、苯基、C3-7 環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R15 之基團取代；
R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中R6 之該烷基、烯基及炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R16 之基團取代；
R7 係選自H、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 、C(=O)NRc Rd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R7 之該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代；
R8 係選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基-O-及C1-6 鹵烷基-O-；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 ，其中R13 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 之基團取代；
R15 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 及S(=O)2 NRc5 Rd5 ；
R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R15a 及R15b 之該烷基視情況經0、1、2或3個選自R20 之取代基取代；
R16 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa6 、SRa6 、C(=O)Rb6 、C(=O)NRc6 Rd6 、C(=O)ORa6 、OC(=O)Rb6 、OC(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)Rb6 、NRc6 C(=O)NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)ORa6 、S(=O)Rb6 、S(=O)NRc6 Rd6 、S(=O)2 Rb6 、NRc6 S(=O)2 Rb6 及S(=O)2 NRc6 Rd6 、C6-10 芳基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R16 之該C6-10 芳基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R17 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
Ra 、Rc 及Rd 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基；
Rb 在每次出現時為C1-6 烷基；
Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa4 、SRa4 、C(=O)Rb4 、C(=O)NRc4 Rd4 、C(=O)ORa4 、OC(=O)Rb4 、OC(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)Rb4 、NRc4 C(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)ORa4 、S(=O)Rb4 、S(=O)NRc4 Rd4 、S(=O)2 Rb4 、NRc4 S(=O)2 Rb4 及S(=O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代；
Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra6 、Rc6 及Rd6 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra6 、Rc6 及Rd6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
或者，Rc6 及Rd6 與其所連接之氮原子一起可組合形成包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Rb6 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、苯基、環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；及
R20 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、OH、CN、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)O-、C1-4 烷基-OC(=O)-、HOC(=O)-、H2 NC(=O)-、C1-4 烷基-NHC(=O)-、二(C1-4 烷基)NC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)NH-、C1-4 烷基-S(=O)-、H2 NS(=O)-、C1-4 烷基-NHS(=O)-、二(C1-4 烷基)NS(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C1-4 烷基-S(=O)2 NH-、H2 NS(=O)2 -、C1-4 烷基-NHS(=O)2 -及二(C1-4 烷基)NS(=O)2 -。
在一些實施方案中：
表示單鍵或雙鍵；
L為O；
Cy1 為包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的五員雜芳基，其中Cy1 之該五員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 係選自H、F、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa1 、C(=O)Rb1 、C(=O)NRc1 Rd1 及C(=O)ORa1 ；
R2 係選自H、F及C1-6 烷基；
Cy3 係選自苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中Cy3 之該苯基、C3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代；另外，其中該5-10員雜芳基之成環氮原子或該4-10員雜環烷基之成環氮原子視情況經氧化；
R4 為H或C1-6 烷基；
當CN為單鍵時，R5 係選自=O及=S，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、NR15a R15b 、苯基、C3-7 環烷基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R5 之該烷基、苯基、C3-7 環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R15 之基團取代；
R6 係選自H及C1-6 烷基，其中R6 之該烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R16 之基團取代；
R7 係選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、苯基、及包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基，其中R7 之該烷基、苯基或5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代；
R8 係選自H、鹵基、CN、OH及C1-6 烷基；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 ，其中R13 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa3 、SRa3 、C(=O)Rb3 、C(=O)NRc3 Rd3 、C(=O)ORa3 、OC(=O)Rb3 、OC(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)Rb3 、NRc3 C(=O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(=O)ORa3 、S(=O)Rb3 、S(=O)NRc3 Rd3 、S(=O)2 Rb3 、NRc3 S(=O)2 Rb3 及S(=O)2 NRc3 Rd3 之基團取代；
R15 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、ORa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、NRc5 Rd5 及NRc5 C(=O)Rb5 ；
R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中R15a 及R15b 之該烷基視情況經0、1、2或3個選自R20 之取代基取代；
R16 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa6 、C(=O)Rb6 、C(=O)NRc6 Rd6 、C(=O)ORa6 、OC(=O)Rb6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(=O)Rb6 、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基，其中R16 之該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R20 之基團取代；
R17 在每次出現時係獨立地選自鹵基、CN、ORa 、NRc Rd 、SRb 及C(=O)NRc Rd ；
Ra 、Rc 及Rd 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基；
Rb 在每次出現時為C1-6 烷基；
Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 在每次出現時係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基，其中形成Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中形成Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、ORa4 、SRa4 、C(=O)Rb4 、C(=O)NRc4 Rd4 、C(=O)ORa4 、OC(=O)Rb4 、OC(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)Rb4 、NRc4 C(=O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(=O)ORa4 、S(=O)Rb4 、S(=O)NRc4 Rd4 、S(=O)2 Rb4 、NRc4 S(=O)2 Rb4 及S(=O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代；
Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中形成Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基，其中形成Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Ra6 、Rc6 及Rd6 在每次出現時係獨立地選自H及C1-6 烷基；
或者，Rc6 及Rd6 與其所連接之氮原子一起可組合形成包含碳、氮及0、1或2個選自N、O及S之額外雜原子的4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R20 之取代基取代；
Rb6 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基；及
R20 在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、OH、CN、胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)O-、C1-4 烷基-OC(=O)-、HOC(=O)-、H2 NC(=O)-、C1-4 烷基-NHC(=O)-、二(C1-4 烷基)NC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)NH-、C1-4 烷基-S(=O)-、H2 NS(=O)-、C1-4 烷基-NHS(=O)-、二(C1-4 烷基)NS(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C1-4 烷基-S(=O)2 NH-、H2 NS(=O)2 -、C1-4 烷基-NHS(=O)2 -及二(C1-4 烷基)NS(=O)2 -。
在式(I )化合物之一些實施方案中，該化合物為式(Ia )化合物：
(Ia )
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
表示單鍵或雙鍵；
Cy1 選自異噁唑基及吡唑基，其中Cy1 之該異噁唑基及吡唑基視情況經1或2個獨立地選自R11 之基團取代；
R1 係選自H、甲基、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH2 CH2 OH及-C(=O)N(CH3 )2 ；
Cy3 係選自苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基及四氫呋喃基，其中Cy3 之該苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基及四氫呋喃基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代；
當CN為單鍵時，R5 為=O，
或者，當CN為雙鍵時，則R5 為H、甲基、-CH=CH2 、-N(H)CH3 、-N(H)CH2 CH3 、-N(H)CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(H)CH2 CH2 OH、-N(H)CH(CH3 )CH2 OH、-N(H)CH2 CH(OH)CH3 、-N(H)C(CH3 )2 CH2 OH、-N(CH3 )CH2 CH2 OH、嗎啉基、吡咯啶基、羥基吡咯啶基、哌啶基、羥基哌啶基、氮雜環丁烷基、羥基氮雜環丁烷基、哌嗪基、丁氧基羰基哌嗪基及苯基；
R6 係選自H、甲基、乙基及丙基，其中R6 之該甲基、乙基及丙基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R16 之基團取代；
R7 係選自H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙氧基、CN、苯基及吡啶基；
R11 在每次出現時係獨立地選自H、甲基、乙基、氯及甲氧基；
R13 在每次出現時係獨立地選自H、F、CN、甲氧基、-CF3 、-OCH2 C(=O)OH、-OCH2 C(=O)N(H)CH2 CH3 、-OCH2 C(=O)N(H)CH2 CH2 OH及-OCH2 C(=O)N(CH3 )2 ；及
R16 在每次出現時係獨立地選自H、嗎啉基及哌啶基。
在上述化合物之一些實施方案中，L為O。
在一些實施方案中，L為S。
在一些實施方案中，L為CR9 R9a 。
在一些實施方案中，L為CH2 。
在一些實施方案中，Cy1 為經1或2個獨立地選自R11 之基團取代的異噁唑基。
在一些實施方案中，Cy1 為經1或2個獨立地選自R11 之基團取代的吡唑基。
在一些實施方案中，R1 係選自H、甲基、-CH2 OH、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH2 CH2 OH及-C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施方案中，R1 係選自H、甲基、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH2 CH3 、-C(=O)N(H)CH2 CH2 OH及-C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施方案中，R1 為H。
在一些實施方案中，R1 為甲基。
在一些實施方案中，R1 為-C(=O)OCH2 CH3 。
在一些實施方案中，R1 為C(=O)N(H)CH2 CH3 。
在一些實施方案中，R1 為C(=O)N(H)CH2 CH2 OH。
在一些實施方案中，R1 為-C(=O)N(CH3 )2 。
在一些實施方案中，R1 為-C(=O)N(H)CH3 。
在一些實施方案中，R1 為-C(=O)NH2 。
在一些實施方案中，R1 為-CH2 OH。
在一些實施方案中，R2 為H。
在一些實施方案中，R2 為甲基。
在一些實施方案中，Cy3 係選自苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基及哌啶基，其中Cy3 之該苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基及哌啶基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代。
在一些實施方案中，Cy3 係選自苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基及四氫呋喃基，其中Cy3 之該苯基、吡啶基、氧離子基吡啶基、噻唑基、環己基、二氫苯并呋喃基及四氫呋喃基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的苯基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的吡啶基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的氧離子基吡啶基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的噻唑基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的環己基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的二氫苯并呋喃基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的四氫呋喃基。
在一些實施方案中，Cy3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之基團取代的哌啶基。
在一些實施方案中，R4 為H、-C(=O)NH2 、-CH2 NH2 、-CH2 N(H)C(=O)CH3 、-C(=O)N(H)CH3 、-CH2 CH3 或-CH3 。
在一些實施方案中，R4 為H。
在一些實施方案中，當CN為單鍵時，R5 為=O。
在一些實施方案中，當CN為單鍵時，R5 為=S。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-4 烷基、-CH=CH2 、NR15a R15b 、-C(=O)NR15a R15b 、苯基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基，其中R5 之該烷基及4-10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 係選自H、C1-4 烷基、-CH=CH2 、NR15a R15b 、-C(=O)R15a R15b 、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R5 之該C1-4 烷基、苯基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為H、甲基、-CH=CH2 、-N(H)CH3 、-N(H)CH2 CH3 、-N(H)CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(H)CH2 CH2 OH、-N(H)CH(CH3 )CH2 OH、-N(H)CH2 CH(OH)CH3 、-N(H)C(CH3 )2 CH2 OH、-N(CH3 )CH2 CH2 OH、嗎啉基、吡咯啶基、羥基吡咯啶基、哌啶基、羥基哌啶基、氮雜環丁烷基、羥基氮雜環丁烷基、哌嗪基、丁氧基羰基哌嗪基或苯基。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 係選自包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4-6員雜環烷基，其中R5 之該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁烷基或哌嗪基，其中R5 之該吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁烷基或哌嗪基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為吡咯啶基，其中R5 之該吡咯啶基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為哌啶基，其中R5 之該哌啶基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為氮雜環丁烷基，其中R5 之該氮雜環丁烷基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，當CN為雙鍵時，則R5 為哌嗪基，其中R5 之該哌嗪基視情況經1或2個獨立地選自R15 之基團取代。
在一些實施方案中，R15 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基、CN、ORa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 及S(=O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(=O)Rb5 、C(=O)NRc5 Rd5 、C(=O)ORa5 、OC(=O)Rb5 、OC(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)Rb5 、NRc5 C(=O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(=O)ORa5 、S(=O)Rb5 、S(=O)NRc5 Rd5 、S(=O)2 Rb5 、NRc5 S(=O)2 Rb5 、S(=O)2 NRc5 Rd5 、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基及C3-7 環烷基之取代基取代。
在一些實施方案中，R6 為H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。
在一些實施方案中，R6 為H、甲基或甲氧基。
在一些實施方案中，R6 為H。
在一些實施方案中，R7 係選自H、鹵基、CN、NRc Rd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、及包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜環烷基，其中R7 之該烷基、烯基、5-6員雜芳基及5-6員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代。
在一些實施方案中，R7 係選自H、F、Cl、Br、CN、NRc Rd 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及1,2,3,6-四氫吡啶基，其中R7 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及1,2,3,6-四氫吡啶基視情況經1、2或3個獨立地選自R17 之基團取代。
在一些實施方案中，R7 係選自H、鹵基、C1-4 烷基及CN。
在一些實施方案中，R7 係選自H、Br、甲基及CN。
在一些實施方案中，R7 為H。
在一些實施方案中，R7 為Br。
在一些實施方案中，R7 為甲基。
在一些實施方案中，R7 為CN。
在一些實施方案中，R8 係選自H、鹵基、C1-4 烷基及CN。
在一些實施方案中，R8 為H。
應理解，當CN為雙鍵時，則R6 不存在。
在式(I )化合物之一些實施方案中，該化合物選自下列化合物：
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
(4R )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
4-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯甲腈；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
(4R )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-氧離子基吡啶-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
4-環己基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
2-{2-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-乙基乙醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N -異丙基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N -甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N -乙基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N -二甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
2-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}乙醇；
2-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}丙-1-醇；
1-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}丙-2-醇；
2-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}-2-甲基丙-1-醇；
2-[[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基](甲基)胺基]乙醇；
7-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
9-溴-7-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
9-甲基-7-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(4-氯-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-2-哌嗪-1-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2,4-二苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-9-甲腈；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,9-二苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(1,4-二甲基-1H -吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-甲基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(2-羥基乙基)-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
2-{2-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；
2-{2-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N,N-二甲基乙醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-9-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-2-吡咯啶-1-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-醇；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-2-哌啶-1-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-醇；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-醇；及
4-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I )化合物之一些實施方案中，該化合物選自下列化合物：
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5,5-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(羥基甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
4-(1-乙醯基哌啶-2-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
乙酸[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲酯；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基甲基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺；
N-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙醯胺；
4-(胺基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-[1-(甲基磺醯基)哌啶-2-基]-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
2-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-異丙基哌啶-1-甲醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
5-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-嘧啶-5-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(2E)-3-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]丙烯酸乙酯；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(1R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙烷-1,2-二醇；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙醇；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酸第三丁酯；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基羰基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醯胺；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；
3-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯；
5-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；
3-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；
3-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；
(4S)-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-吡咯啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-哌啶-3-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-[1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-[1-(環丙基羰基)吡咯啶-3-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-[1-(環丙基羰基)哌啶-3-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；
7-[5-(羥基甲基)-3-甲基異噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-[5-(氟甲基)-3-甲基異噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲醯胺；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；
4-[2-(胺基甲基)吡啶-3-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
N-({3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-基}甲基)乙醯胺；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-乙基吡啶-2-甲醯胺；
N-環丙基-3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲醯胺；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-甲醯胺；
3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺；
(4S)-9-(胺基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}乙醯胺；
N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-2-苯基乙醯胺；
N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-2-甲氧基乙醯胺；
N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}甲烷磺醯胺；
N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-N'-異丙基脲；
2-(二甲胺基)-N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}乙醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-羥基乙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-異丙基吡咯啶-3-甲醯胺；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺；
(4S)-2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺；
2-氰基-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基乙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}嗎啉-4-甲醯胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-N,N-二甲基-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-醇；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
(3R)-1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-醇；
1-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-醇；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-吡咯啶-1-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-氮雜環丁烷-1-基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-醇；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-醇；
(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-醇；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-醇；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；
(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-2-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-甲腈；
{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}甲醇；
2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙醇；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；
(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯啶-3-胺；
(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯啶-3-胺；
{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯；
{(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯；
(4S)-2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
2-[[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基](甲基)胺基]乙醇；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-甲醯胺；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基哌啶-4-甲醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}乙醯胺；
2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-2-酮；
{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}胺基甲酸第三丁酯；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯；
2-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}乙醇；
(2-{[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]胺基}乙基)胺基甲酸第三丁酯；
N-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙烷-1,2-二胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺；
N-{(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-胺；
(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-2,2,2-三氟乙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-2-甲氧基乙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}環丙烷甲醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}甲烷磺醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}丙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-2-甲基丙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}環丁烷甲醯胺；
2-氰基-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}乙烷磺醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}丙烷-1-磺醯胺；
N'-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-N,N-二甲基脲；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}丙烷-2-磺醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺；
{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}甲基胺基甲酸甲酯；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基甲烷磺醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；
N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基乙醯胺；
(4S)-2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-丙醯基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
4-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-磺醯胺；
1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}乙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}丙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}-2-甲基丙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}-2-甲氧基乙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}環丙烷甲醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}環丁烷甲醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}甲烷磺醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}乙烷磺醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮雜環丁烷-3-基}丙烷-2-磺醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}甲烷磺醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}-2-甲氧基乙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟乙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}丙醯胺；
N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}丙醯胺；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-丙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-[4-(乙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺；
(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-乙基吡咯啶-3-甲醯胺；
(3R)-N-環丙基-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-甲醯胺；
(4S)-8,9-二氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-[(異丙胺基)甲基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(羥基甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-硫酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(6-羥基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(2-羥基吡啶-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
(4S)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(2-羥基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
9-(苯胺基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-羥基-2-甲基丙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
9-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；及
7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
當上文所列之化合物含有手性中心時，該等化合物可為任何可能之立體異構體。在具有單個手性中心之化合物中，該手性中心之立體化學可為(R )或(S )。在具有兩個手性中心之化合物中，該等手性中心之立體化學可各自獨立地為(R )或(S )，因此該等手性中心之組態可為(R )與(R )、(R )與(S )、(S )與(R )、或(S )與(S )。在具有三個手性中心之化合物中，該三個手性中心之各立體化學可各自獨立地為(R )或(S )，因此該等手性中心之組態可為(R )、(R )與(R )；(R )、(R )與(S )；(R )、(S )與(R )；(R )、(S )與(S )；(S )、(R )與(R )；(S )、(R )與(S )；(S )、(S )與(R )；或(S )、(S )與(S )。
應瞭解，為清楚起見描述於單獨實施方案之上下文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施方案中。相反地，為清楚起見描述於單一實施方案之上下文中的本發明之多種特徵亦可單獨提供或以任何合適的子組合提供。
術語「經取代」意謂作為連接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫之原子或原子團。氫原子在形式上經取代基移除並置換。單一二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。術語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基係獨立地選擇，且可在任何化學上可達之位置取代。應理解，在既定原子處之取代受價態限制。在整個定義中，術語「Cn-m 」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C1-4 、C1-6 及其類似物。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述在成環原子數目為n之部分中的成環原子數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷基」係指可為直鏈或支鏈且具有n至m個碳之飽和烴基。在一些實施方案中，烷基含有1至6個碳原子、或1至4個碳原子、或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基之化學基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施方案中，烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之「Cn-m 烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。在一些實施方案中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之「Cn-m 炔基」係指具有一或多個碳碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施方案中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「二Cn-m 烷胺基」係指式-N(烷基)2 之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷基亞磺醯基」係指式-S(=O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷基磺醯基」係指式-S(=O)2 -烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)芳族烴，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施方案中，芳基為C6-10 芳基。在一些實施方案中，芳基為萘環或苯基環。在一些實施方案中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基烷基」係指式-伸烷基-芳基之基團。在一些實施方案中，芳基烷基為C6-10 芳基-C1-3 烷基。在一些實施方案中，芳基烷基為C6-10 芳基-C1-4 烷基。在一些實施方案中，芳基烷基為苄基。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「羧基」係指式-C(=O)OH之基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族環狀烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)環系統。環烷基之定義中亦包括具有與環烷基環稠合(亦即，具有共用鍵)之一或多個芳族環的部分，例如，環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似物之苯并衍生物。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。在一些實施方案中，環烷基為單環或雙環之C3-7 環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降莰基及其類似基團。在一些實施方案中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基烷基」係指式-伸烷基-環烷基之基團。在一些實施方案中，環烷基烷基為C3-7 環烷基-C1-3 烷基，其中該環烷基部分為單環或雙環。在一些實施方案中，環烷基烷基為C3-7 環烷基-C1-4 烷基，其中該環烷基部分為單環或雙環。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之「Cn-m 鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。鹵烷氧基之實例為OCF3 。鹵烷氧基之另一實例為OCHF2 。在一些實施方案中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施方案中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施方案中，例示性鹵基為F。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為該烷基中之碳原子數目，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施方案中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施方案中，鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施方案中，鹵烷基為三氟甲基。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)芳族烴部分。在一些實施方案中，雜芳基為5至10員C1-9 雜芳基，其為單環或雙環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時，該等雜原子可能相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b ]噻唑、嘌呤或其類似物。
五員環雜芳基為具有包含碳及一或多個(例如，1、2或3個)獨立地選自N、O及S之環原子的五個環原子的雜芳基。例示性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員環雜芳基為具有六個環原子之環的雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基烷基」係指式-伸烷基-雜芳基之基團。在一些實施方案中，雜芳基烷基為C1-9 雜芳基-C1-3 烷基，其中該雜芳基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧雜原子之環成員。在一些實施方案中，雜芳基烷基為C1-9 雜芳基-C1-4 烷基，其中該雜芳基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之一部分且具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的非芳族環系統。當雜環烷基含有一個以上雜原子時，該等雜原子可能相同或不同。雜環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)環系統，包括螺系統。雜環烷基之定義中亦包括具有與非芳族環稠合(亦即，具有共用鍵)之一或多個芳族環的部分，例如，1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似物。雜環烷基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基或磺醯基(或其他氧化鍵聯)或氮原子可經四級銨化。在一些實施方案中，雜環烷基為5至10員C2-9 雜環烷基，其為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉及哌喃。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基烷基」係指式-伸烷基-雜環烷基之基團。在一些實施方案中，雜環烷基烷基為C2-9 雜環烷基-C1-3 烷基，其中該雜環烷基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施方案中，雜環烷基烷基為C2-9 雜環烷基-C1-4 烷基，其中該雜環烷基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自無光學活性之起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所述化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體，且本發明中涵蓋所有此等穩定的異構體。本發明化合物之順式及反式幾何異構體經描述且可以異構體混合物形式或單獨的異構體形式分離。
可藉由此項技術中已知之眾多方法的任一者進行化合物之外消旋混合物的解析。示例性方法包括使用手性解析酸(其為光學活性成鹽有機酸)進行分步再結晶。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苄基胺之立體異構純形式(例如，S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃素、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
亦可藉由用裝填光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱進行洗提來進行外消旋混合物之解析。熟習此項技術者可確定合適之洗提溶劑組成。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之互換以及質子之伴隨遷移產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構體質子化狀態的質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對，及可由質子佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置的環狀形式，例如，1H -咪唑與3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑與4H-1,2,4-三唑、1H -異吲哚與2H -異吲哚、及1H -吡唑與2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代在空間上鎖定於一種形式。
本發明化合物亦可包括在中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數的彼等原子。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則由名稱或結構鑒別為一種特定互變異構形式之本文化合物意欲包括其他互變異構形式(例如，除非另外指示，否則在嘌呤環之情況下，當化合物名稱或結構具有9H 互變異構體時，應理解亦涵蓋7H 互變異構體)。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物)一起存在或可經分離。
在一些實施方案中，本發明化合物或其鹽係實質上分離。「實質上分離」意謂該化合物與其所形成或檢測之環境至少部分地或基本上分離。部分分離可包括例如富集本發明化合物之組成物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組成物。用於分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規。
短語「醫藥學上可接受」在本文用於指在正確醫學判斷範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症、與合理之效益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組成物及/或劑型。
如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」應於此項技術中理解，且一般係指進行反應之溫度，例如反應溫度，亦即大約室內溫度，例如，約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基如胺之無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼性或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於二者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。合適之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19；以及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施方案中，本文所述之化合物包括N-氧化物形式。
本文可使用下列縮寫：AcOH(乙酸)； Ac2 O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大氣壓)；Boc(第三丁氧基羰基)；br(寬)；Cbz(羧基苄基)；calc.(計算值)；d(雙重峰)；dd(雙重峰之雙重峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(疊氮基二甲酸N ,N' -二異丙酯)；DIPEA(N ,N -二異丙基乙胺)；DMF(N ,N -二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(公克)；h(小時)；HATU(六氟磷酸N ,N ,N' ,N' -四甲基-O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫茲)；J(耦合常數)；LCMS(液相層析-質譜)；m(多重峰)；M(莫耳濃度)；m CPBA(3-氯過氧苯甲酸)；MgSO4 (硫酸鎂)；MS(質譜)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(當量)；NaHCO3 (碳酸氫鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na2 SO4 (硫酸鈉)；NH4 Cl(氯化銨)；NH4 OH(氫氧化銨)；nM(奈莫耳)；NMR(核磁共振光譜)；OTf(三氟甲烷磺酸酯)；Pd(鈀)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；POCl3 (磷醯氯)；RP-HPLC(逆相高效液相層析)；s(單峰)；t(三重峰或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；tert(第三)；tt(三重峰之三重峰)；t -Bu(第三丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；µg(微克)；µL(微升)；µM(微莫耳濃度)；wt%(重量百分比)。
II. 合成
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據眾多可能之合成途徑中之任一者合成。
可在合適溶劑中進行製備本發明化合物之反應，該等溶劑可由熟習有機合成之技術者容易地選擇。合適之溶劑可在進行反應之溫度(例如，可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度)下與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不反應。特定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟練技工選擇適於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。熟習此項技術者可容易地決定關於保護及脫保護之需要以及適當保護基之選擇。保護基之化學描述於例如Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ .,1997 ,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)中。
可根據此項技術中已知之任何合適方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜(例如，1 H或13 C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜)或藉由層析法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。熟習此項技術者可藉由多種方法來純化化合物，包括高效液相層析(HPLC)(「 Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization 」 Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. CombsJ. Combi. Chem. 2004 , 6(6), 874-883)及正相二氧化矽層析。
式(I )化合物可如流程 I 中所示形成。硫醇(L = S)或苯酚(L = O)(i)可使用標準烷基化條件(Cy3 COC(R1 R2 )-X(ii)，X =離去基，諸如鹵基(Br、Cl、I或甲磺酸酯基))或光延(Mitsunobu)條件(例如，Cy3 COC(R1 R2 )-X，其中X = OH(ii)、DEAD、Ph3 P)烷基化，分別得到硫醚或醚衍生物(iii)。就地環化或在加熱時環化可得到亞胺(iv)，其在用式R4 -MgX1 (X1 =鹵基)之格林納試劑(Grignard reagent)處理及硝基還原(例如，H2 、Pd/C或Fe)時，得到胺(v)。化合物(v)可與羰基二咪唑或光氣反應以形成脲，隨後用N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺或N -碘代丁二醯亞胺鹵化，得到三環鹵化物(vi)，其中X = Cl、Br或I；或首先鹵化，隨後與羰基二咪唑或光氣反應，形成脲且得到三環鹵化物(vi)。化合物(vi)可經烷基化(例如，R6 -X，其中X =鹵基(X = Br、Cl或I)，及鹼諸如三乙胺、NaH或Na2 CO3 ；或在光延條件下)，得到四取代之脲(vii)。最後，在標準鈴木(Suzuki)條件或標準斯蒂爾(Stille)條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸(Negishi)條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，(vii)之鹵基可與M-Cy1 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到式(I )之衍生物(viii)，其中R5 為=O。或者，M-Cy1 可為含雜環之胺(其中M為H且連接至雜環Cy1 之胺氮)，其藉由與鹼一起加熱或在布赫瓦爾德(Buchwald)條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，醇鹽鹼)存在下)與化合物(vii)進行偶合，得到式(I )之衍生物(viii)。或者，在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，脲(vi)可與M-Cy1 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到式(I )之衍生物(ix)，其可經烷基化(例如，R6 -X，其中X =鹵基(X = Br、Cl或I)，及鹼諸如三乙胺、NaH或Na2 CO3 ；或在光延條件下)，得到四取代之式(I )之脲(viii)。或者，脲(vi)可轉化為2-鹵基-咪唑(諸如在用POCl3 處理時為Cl)，隨後用胺(HNRR)處理，得到苯并咪唑(x)，其中R5 = NRR。隨後，在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，苯并咪唑(x)可與M-Cy1 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到式(I )之衍生物(xi)。M-Cy1 可為含雜環之胺(其中M為H且連接至雜環Cy1 之胺氮)，其藉由與鹼一起加熱或在布赫瓦爾德條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，醇鹽鹼)存在下)與化合物(x)進行偶合，得到式(I )之衍生物(xi)。或者，脲(ix)可轉化為2-鹵基-咪唑(諸如在用POCl3 處理時為Cl)，隨後用胺(HNRR)處理，得到苯并咪唑(xi)，其中R5 = NRR；或者，在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，氯化物衍生物可與M-R5 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，R5 -M為R5 -B(OH)2 、R5 -Sn(Bu)4 或Zn-R5 )，得到式(I )之衍生物(xi)。M-Cy1 可為含雜環之胺(其中M為H且連接至雜環Cy1 之胺氮)，其藉由與鹼一起加熱或在布赫瓦爾德條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，醇鹽鹼)存在下)與(ix)之鹵化物進行偶合，得到式(I )之衍生物(xi)。胺基化合物(v)可用原酸酯(諸如R5 C(OEt)3 )或醛R5 CHO及NaHSO3 處理，得到苯并咪唑，其可經N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺或N -碘代丁二醯亞胺鹵化，得到鹵基-苯并咪唑(x)，其中X = Cl、Br或I，或此兩個步驟可以相反次序操作，得到相同的苯并咪唑(x)，其可進一步轉化為如上文先前所述之式(I )化合物(xi)。
式(I )化合物可如流程 II 中所示形成。硝基-鹵化物(i)可與諸如HNR6 之胺反應，得到胺基衍生物，其可用(Cy3 COC(R1 R2 )-X(ii)，使用標準烷基化條件，X =離去基，諸如鹵基(Br、Cl、I)或甲磺酸酯基)或光延條件(例如，Cy3 COC(R1 R2 )-X，其中X = OH(ii)、DEAD、Ph3 P)烷基化，分別得到硫醚或醚衍生物(iii)。(iii)之硝基在標準條件下(例如，Fe或Zn)還原可得到胺基化合物，其可就地環化或在加熱時環化，得到亞胺，在用式R4 -MgX1 (X1 =鹵基)之格林納試劑處理時，得到胺(iv)；或(iii)可在Pd/C上用H2 還原，得到胺(iv)，其中R4 = H。化合物(iv)可與羰基二咪唑或光氣反應以形成脲，隨後用N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺或N -碘代丁二醯亞胺鹵化，得到三環鹵化物(v)，其中X = Cl、Br或I；或首先鹵化且隨後與羰基二咪唑或光氣反應以形成脲且得到三環鹵化物(v)。最後，在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，(v)之鹵基可與M-Cy1 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到式(I )之衍生物(vi)。M-Cy1 可為含雜環之胺(其中M為H且連接至雜環Cy1 之胺氮)，其藉由與鹼一起加熱或在布赫瓦爾德條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，醇鹽鹼)存在下)與化合物(v)進行偶合，得到式(I )之衍生物(vi)。
流程 II
式(I )化合物可如流程 III 中所示形成。硝基-鹵化物(i)可與式HO2 CC(R1 R2 )C(Cy3 R4 )-NH2 之胺反應，得到羧酸衍生物(iii)。羧酸(iii)可藉由用乙二醯氯處理而轉化為醯基鹵化物(諸如醯基氯化物)，可影響福瑞德-克萊福特(Friedel-Crafts)分子內環化以得到酮(iv)。(iv)之酮基及硝基在標準條件下(例如，H2 ，在Pd/C上；或沃夫-奇希諾(Wolff-Kishner)反應(NH2 NH2 、KOH)，接著用Fe還原硝基)還原，可得到二胺衍生物(v)。隨後可藉由關於流程 I 中所示之二胺(v)類似的方法，將二胺(v)轉化為式(I )化合物(其中L = CH2 )。
流程 III
式(I )化合物可如流程IV中所示形成。化合物(i)可用N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺或N -碘代丁二醯亞胺鹵化，得到三環鹵化物(v)，其中X = Cl、Br或I，且在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，(ii)之鹵基可與M-R7 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，R7 -M為R7 -B(OH)2 、R7 -Sn(Bu)4 或Zn-R7 )，得到式(I )之衍生物(vi)。M-R7 可為含雜環之胺(其中M為H且連接至雜環R7 之胺氮)，其藉由與鹼一起加熱或在布赫瓦爾德條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，醇鹽鹼)存在下)與化合物(ii)進行偶合，得到式(I )之衍生物(iii)。
流程 IV
式(I )化合物可如流程 V 中所示形成。硝基-苯胺(i)可與式OHCC(R1 )=CHCy3 之醛(ii)反應，得到喹諾酮衍生物(iii)。(iii)之喹啉基及硝基在標準條件下(例如，H2 ，在Pd/C上)還原，可得到二胺衍生物(iv)。隨後可藉由關於流程 I 中所示之二胺(v)類似的方法，將二胺(iv)轉化為式(I )化合物(其中L = CH2 )。
流程 V
式(I )化合物可如流程VI 中所示形成。硫化物(i)可與諸如m CPBA或H2 O2 或二環氧乙烷之氧化劑反應，得到亞碸(ii)，其可用諸如m CPBA或H2 O2 或二環氧乙烷之氧化劑進一步氧化，得到碸(iii)。
流程 VI
流程 I 及流程 II 之鹵基-酮中間物(ii)可如流程 VII 中所示合成。羧酸(i)可用偶合劑(例如，HBTU、HATU或EDC)活化且隨後與N,O -二甲基羥基胺反應，得到N -甲氧基-N -甲基甲醯胺衍生物(ii)。醯胺(ii)隨後可與式R1 R2 -CH-MgX1 (X1 =鹵基)之格林納試劑反應，得到酮(iii)，其可用Br2 或NXS(X = Br、Cl或I)鹵化，得到鹵基-酮(iv)。該鹵基-酮(iv)可使用與流程 I 及流程 II 中所示類似的方法轉化，得到式(I )化合物。
流程 VII
式(I )化合物可如流程 VIII 中所示形成。在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，2-溴喹啉(i)可與M-Cy3 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到化合物(ii)。化合物(ii)可經還原(例如硼烷/吡啶或1,4-二氫-3,5-二乙氧羰基-2,6-二甲基吡啶/磷酸氫二苯酯)，得到化合物(iii)。化合物(iii)可使用三光氣/甲氧基胺或甲氧基胺基甲酸4-硝基苯酯轉化為(iv)。可用[I ,I -雙(三氟乙醯氧基)碘]苯實現(iv)之環化，得到(v)。可藉由氫化(Pd/C)移除(v)之甲氧基，得到(vi)。化合物(vi)可用N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺或N -碘代丁二醯亞胺鹵化，得到三環鹵化物(vii)，其中X = Cl、Br或I。最後，在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)或標準根岸條件下(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)，(vii)之鹵基可與M-Cy1 偶合，其中M為焩酸、焩酸酯或經適當取代之金屬(例如，Cy1 -M為Cy1 -B(OH)2 、Cy1 -Sn(Bu)4 或Zn-Cy1 )，得到式(I )之衍生物(viii)。
流程 VIII
對於特定化合物之合成，可修改上述一般流程。舉例而言，可修改產物或中間物以引入特定官能基。或者，可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如，如Larock,Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999)；及Katritzky等人 (編),Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996)所述，在整個合成之任何步驟修改取代基。
本文未描述合成之起始物質、試劑及中間物可購得、為文獻中已知，或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
熟習此項技術者應瞭解，所述方法並非可合成本發明化合物之詳盡手段且廣泛多種合成有機反應之可用於潛在地用於合成本發明化合物。熟習此項技術者已知如何選擇並實施適當的合成途徑。起始物質、中間物及產物之合適的合成方法可藉由參考文獻來鑒別，該等文獻包括諸如以下參考來源：Advances in Heterocyclic Chemistry , 第1-107卷 (Elsevier, 1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry 第1-49卷 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)；Carreira,等人 (編)Science of Synthesis , 第1-48卷 (2001-2010)及知識更新KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012)；Katritzky等人 (編)Comprehensive Organic Functional Group Transformations , (Pergamon Press, 1996)；Katritzky等人 (編);Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 第2版, 2004)；Katritzky等人 (編),Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984)；Katritzky等人,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II , (Pergamon Press, 1996)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Trost等人 (編),Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)。
III. 化合物之用途
本發明化合物為BET蛋白抑制劑且因此可用於治療與BET蛋白之活性相關的疾病及病症。對於本文所述之用途，可使用任何本發明化合物，包括任何其實施方案。
式(I )化合物可抑制BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t中之一或多者。在一些實施方案中，本發明化合物選擇性抑制一或多種BET蛋白(相比於另一BET蛋白)。「選擇性」意謂相比於參考物，諸如另一BET蛋白，該化合物分別以較大親和力或效能結合於或抑制BET蛋白。舉例而言，該等化合物可對BRD2(相比於BRD3、BRD4及BRD-t)具選擇性，對BRD3(相比於BRD2、BRD4及BRD-t)具選擇性，對BRD4(相比於BRD2、BRD3及BRD-t)具選擇性，或對BRD-t(相比於BRD2、BRD3及BRD4)具選擇性。在一些實施方案中，該等化合物抑制兩種或兩種以上BET蛋白，或所有BET蛋白。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。
因此式(I )化合物可用於治療BET蛋白介導之病症。術語「BET介導」係指一或多種BET蛋白諸如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRD-t或其突變體起作用之任何疾病或病狀，或其中該疾病或病狀與一或多種BET蛋白之表現或活性相關。因此本發明化合物可用於治療或減輕已知其中BET蛋白諸如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRD-t或其突變體起作用之疾病及病狀的嚴重程度。
可使用式(I )化合物治療之疾病及病狀包括癌症及其他增生性病症、自體免疫疾病、慢性發炎性疾病、急性發炎性疾病、敗血症及病毒感染。該等疾病可藉由向需要治療之個體(例如，患者)投予治療有效量或劑量之式(I )化合物或任何其實施方案或其醫藥組成物來治療。本發明亦提供一種用於治療BET介導疾病或病症之式(I )化合物或任何其實施方案或其醫藥組成物。亦提供式(I )化合物或任何其實施方案或其醫藥組成物用於製造供治療BET介導疾病或病症之藥物的用途。
可用式(I )化合物治療之疾病包括癌症。該等癌症可包括腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端雀斑樣痣黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒細胞白血病、急性類紅血球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣齒源性腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、造釉細胞纖維瘤、未分化大細胞淋巴瘤、未分化甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納瘤(Brenner tumor)、布朗瘤(Brown tumor)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨瘤、惡質瘤、髓樣肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、德戈斯病(Degos disease)、促纖維增生性小圓細胞腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、無性細胞瘤、胚胎癌、內分泌腺贅瘤、內胚竇瘤、腸病相關性T細胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠性絨膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨骼巨細胞瘤、膠質細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、腦膠質瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、血液系統惡性腫瘤、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、睾丸間質細胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性蠑螈瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房髓質癌、髓質甲狀腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合型米勒氏腫瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈樣真菌病、黏液樣脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘腦膜瘤、視神經瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺尖腫瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌、腎髓質癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特變換(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、神經鞘纖維瘤(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、賽托利細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索-性腺基質腫瘤、印戒細胞癌、皮膚癌、藍色小圓細胞腫瘤、小細胞癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞紮裏病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖系統癌、泌尿上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺通路膠質瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛瘤(Warthin's tumor)及維爾姆斯瘤(Wilms' tumor)。在一些實施方案中，癌症可為腺癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、髓樣肉瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、眼癌、視神經瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊柱腫瘤、小腸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖系統癌、泌尿上皮癌、子宮癌、陰道癌或維爾姆斯瘤。
可使用式(I )化合物治療之疾病亦包括MYC依賴性癌症，其中該癌症與myc RNA表現或MYC蛋白表現中之至少一者相關。可藉由測定癌性組織或細胞中之myc RNA表現或MYC蛋白表現而鑒別需要該治療之患者。
可用式(I )化合物治療之疾病亦包括非癌性增生性病症。可治療之增生性病症的實例包括(但不限於)良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊柱腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤形成、鼻息肉、垂體瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊腫性贅瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉、及囊腫、卡斯特曼病(Castleman disease)、慢性藏毛病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及幼年型息肉病症候群。
可用式(I )化合物治療之疾病及病狀亦包括慢性自體免疫及發炎性病狀。可治療之自體免疫及發炎性病狀之實例包括移植器官之急性、超急性或慢性排斥反應、急性痛風、急性炎症反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)、阿狄森氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症、過敏性鼻炎、過敏症、脫髮、阿爾茲海默氏病(Alzheimer's disease)、闌尾炎、動脈粥樣硬化、哮喘、骨關節炎、幼年型關節炎、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、異位性皮炎、自體免疫脫髮、自體免疫溶血性及血小板減少狀態、自體免疫垂體功能減退、自體免疫多腺體疾病、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、膽囊炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、退行性關節病、抑鬱症、皮炎、皮肌炎、濕疹、腸炎、腦炎、胃炎、絲球體腎炎、巨細胞動脈炎、古德帕斯徹症候群(Goodpasture's syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、牙齦炎，格雷夫斯病(Graves' disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、肝炎、垂體炎、炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、炎性骨盆疾病、腸易激症候群、川崎病(Kawasaki disease)、LPS誘導之內毒素性休克、腦膜炎、多發性硬化、心肌炎、重症肌無力、蕈樣真菌病、肌炎、腎炎、骨髓炎、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、心包炎、惡性貧血、肺炎、原發性膽汁性硬化性膽管炎、結節性多動脈炎、牛皮癬、視網膜炎、鞏膜炎、強皮症、硬皮病、竇炎、休格連氏病(Sjogren's disease)、敗血症、敗血性休克、曬傷、全身性紅斑狼瘡、組織移植物排斥反應、甲狀腺炎、I型糖尿病、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、尿道炎、葡萄膜炎、血管炎、包括巨細胞動脈炎之血管炎、涉及器官之血管炎諸如絲球體腎炎、白癜風、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。
可用式(I )化合物治療之疾病及病狀亦包括涉及感染細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素之炎症反應的疾病及病狀，諸如敗血症、敗血症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候群、中毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、暴發性肝炎、燒傷、急性胰臟炎、手術後症候群、肉狀瘤病、赫氏反應(Herxheimer reactions)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與諸如流行性感冒、帶狀皰疹、單純性皰疹及冠狀病毒之病毒感染相關之SIRS。
適用式(I )化合物治療之疾病亦包括與全身性炎症反應症候群相關之疾病，諸如敗血症、燒傷、胰臟炎、嚴重創傷、出血及局部缺血。可投予式(I )化合物以降低以下之發病率：SIRS、休克發作、多器官功能障礙症候群，其包括急性肺損傷、ARDS、急性腎臟、肝臟、心臟及胃腸損傷之發作；以及死亡率。舉例而言，可在與高風險之敗血症、出血、廣泛組織損傷、SIRS或MODS相關之手術或其他程序之前投予本發明化合物。
可用式(I )化合物治療之其他疾病包括病毒感染。可治療之病毒感染的實例包括愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其他基於游離基因體之DNA病毒。該等化合物因此可用於治療諸如以下疾病及病狀：單純性皰疹感染及重激活、唇皰疹、帶狀皰疹感染及重激活、水痘、帶狀皰疹、人類乳頭狀瘤病毒、子宮頸瘤形成、腺病毒感染(包括急性呼吸系統疾病)、以及痘病毒感染(諸如牛痘及天花)及非洲豬瘟病毒感染。在一個特定實施方案中，指定式(I )化合物用於治療皮膚或子宮頸上皮之人類乳頭狀瘤病毒感染。
可用式(I )化合物治療之疾病及病狀亦包括與局部缺血-再灌注損傷相關之病狀。該等病狀之實例包括(但不限於)諸如以下病狀：心肌梗塞、腦血管缺血(中風)、急性冠脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈繞道移植術、心肺繞道手術以及肺、腎、肝、胃腸或外周肢體栓塞。
式(I )化合物亦可經由調節APO-A1而用於治療脂質代謝病症，諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿爾茲海默氏病。
式(I )化合物亦可用於治療纖維變性病狀，諸如特發性肺纖維化、腎纖維化、手術後狹窄、瘢痕瘤形成、硬皮病及心臟纖維化。
式(I )化合物亦可用於治療眼科適應症，諸如乾眼症。
如本文所用，術語「接觸」係指使試管內系統或活體內系統中之所示部分在一起。舉例而言，使BET蛋白與本發明化合物「接觸」包括向具有BET蛋白之個體或患者(諸如人類)投予本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有含BET蛋白之細胞或純化製劑之樣本中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，短語「治療有效量」係指由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中引起所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療」係指以下一或多者：(1)預防疾病；例如，在可能易患上疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀的個體中預防該疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如，在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中抑制該疾病、病狀或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如，在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中改善該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
組合療法
式(I )化合物可用於組合治療中，其中本發明化合物與其他治療(諸如投予一或多種額外治療劑)一起投予。該等額外治療劑典型地為通常用於治療待治療之特定病狀者。該等額外治療劑可包括例如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑，以及用於治療BET蛋白相關疾病、病症或病狀之Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK及JAK激酶抑制劑。一或多種額外醫藥劑可同時或依序投予患者。
在一些實施方案中，式(I )化合物可與靶向表觀遺傳調節劑之治療劑組合使用。表觀遺傳調節劑之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白脫乙醯基酶、組蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。
為治療癌症及其他增生性疾病，本發明化合物可與化學治療劑或其他抗增生劑組合使用。本發明化合物亦可與醫學療法組合使用，諸如手術或放射療法，例如，γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射治療、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素。合適之化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安靜脈注射液(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
為治療癌症及其他增生性疾病，式(I )化合物可與魯索替尼組合使用。
為治療自體免疫或發炎性病狀，式(I )化合物可與皮質類固醇諸如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟新龍(fluocinolone)、可的松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)或氟甲松龍(flumetholone)組合投予。
為治療自體免疫或發炎性病狀，式(I )化合物可與免疫抑制劑諸如丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)(Retisert®)、利美索龍(rimexolone)(AL-2178、Vexol、Alcon)或環孢靈(cyclosporine) (Restasis®)組合投予。
為治療自體免疫或發炎性病狀，式(I )化合物可與一或多種選自以下之額外藥劑組合投予：Dehydrex™(Holles Labs)、Civamide(Opko)、玻尿酸鈉(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢靈(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪固酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、多西環素(ALTY-0501，Alacrity)、米諾環素(minocycline)、iDestrin™(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、環孢靈A(Nova22007，Novagali)、土黴素(oxytetracycline)(Duramycin、MOLI1901，Lantibio)、CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺甲醯基，Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成利索維(resolvin)類似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、來格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、Lacritin(Senju)、瑞巴派特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(賓夕法尼亞大學及坦普爾大學)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗、二尿嘧啶核苷四聚磷酸酯四鈉鹽(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滯素(anakinra)、依法珠單抗(efalizumab)、黴酚酸鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)(Embrel®)、羥基氯喹、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙立度胺(thalidomide)。
在一些實施方案中，式(I )化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合投予：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇及非類固醇消炎藥)及抗過敏劑。合適的藥物之實例包括胺基醣苷類，諸如阿米卡星(amikacin)、健大黴素(gentamycin)、托普黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；氟喹諾酮類，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素(polymyxin)；氯黴素(chloramphenicol)；新黴素(neomycin)；巴龍黴素(paramomycin)；黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素；利福平(rifampin)及其衍生物(「利福平類」)；環絲胺酸(cycloserine)；β-內醯胺類；頭孢菌素類；兩性黴素類；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；納他黴素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮質類固醇類；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸鈉(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴司汀(levocabastin)；萘唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼拉明(pheniramine)；或氮雜內酯抗生素。
亦可與式(I )化合物組合之一或多種藥劑之其他實例包括：阿爾茲海默氏病治療用藥，諸如多奈哌齊(donepezil)及雷斯替明(rivastigmine)；帕金森氏病治療用藥，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如，Avonex®及Rebif®)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘治療用藥，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(montelukast)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇(諸如地塞米松或潑尼松)、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢靈、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙劑、離子通道阻斷劑、利魯唑或抗帕金森病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或他汀類；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、考來烯胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑或生長因子；或用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在一些實施方案中，本發明化合物可與一或多種選自以下之治療劑組合使用：Janus激酶抑制劑(例如，魯索替尼、托法替尼(tofacitinib)、巴利替尼(baricitinib)、CYT387、GLPG0634、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、TG101348)、Pim激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑)、MEK抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑、b-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib))、HDAC抑制劑(例如，帕比司他(panobinostat)、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松、美法侖，及免疫調節劑，諸如來那度胺及泊馬度胺(pomalidomide)。在一些實施方案中，Janus激酶抑制劑對JAK1具選擇性。在一些實施方案中，Janus激酶抑制劑對JAK1及JAK2具選擇性。
IV. 調配物、劑型及投藥
當用作藥物時，式(I )化合物可以醫藥組成物形式投予。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投予，視是否需要局部或全身治療及待治療之區域而定。投藥可為經局部(包括經皮、經表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、經陰道及經直腸傳遞)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或腦室內)投藥。非經腸投藥可為單次劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投藥之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液劑及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必要的或需要的。
本發明亦包括含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的醫藥組成物。在一些實施方案中，組成物適於局部投予。在製造本發明之組成物時，活性成分典型地與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之該載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上具水溶性，則可藉由研磨調節粒度以提供於調配物中之實質上均一分佈，例如，約40目。
可使用已知研磨程序(諸如濕式研磨)研磨本發明化合物以獲得適於錠劑形成及適於其他調配物類型之粒度。可藉由此項技術中已知之方法來製備本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑，例如，參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適的賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組成物可經調配以在藉由使用此項技術中已知之程序投予患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
該等組成物可經調配成單位劑型，各劑量含有約5 mg至約1,000 mg(1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適用作用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理上離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量之活性物質以及合適的醫藥賦形劑。
在一些實施方案中，本發明之組成物含有約5 mg至約50 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此具體體現為化合物或組成物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg、或約45 mg至約50 mg之活性成分。
在一些實施方案中，本發明之組成物含有約50 mg至約500 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此具體體現為化合物或組成物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg、或約450 mg至約500 mg之活性成分。
在一些實施方案中，本發明之組成物含有約500 mg至約1,000 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此具體體現為化合物或組成物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg、或約950 mg至約1,000 mg之活性成分。
活性化合物可在寬泛劑量範圍內有效且一般以醫藥學上有效量投予。然而，應理解，實際上投予之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等情況包括待治療之病狀、所選投藥途徑、所投予之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者之症狀之嚴重程度及其類似情況。
為製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預調配組成物。當提及此等預調配組成物為均質時，典型地將活性成分均勻分散在整個組成物中以使得該組成物可容易地再分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效的單位劑型。隨後將此固體預調配物再分為含有例如約0.1 mg至約1000 mg之本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆膜衣或以其他方式混配以得到可提供長效作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者呈包覆於前者上之包膜形式。可藉由用於抵抗在胃中崩解且允許內組分完整進入十二指腸中或延遲釋放的腸衣層來分隔兩種組分。多種材料可用於該等腸衣層或膜衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以供經口或藉由注射投予之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液、及含食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組成物可含有如上所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施方案中，組成物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投予以提供局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體霧化組成物。可自霧化裝置直接呼吸霧化溶液或可將霧化裝置連接至面罩篷或間歇式正壓呼吸機。可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投予溶液、懸浮液或粉末組成物。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施方案中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分，例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇。可使用適當組合諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分之異丙醇及水來調配凝膠。在一些實施方案中，局部調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%、或至少約5重量%之本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，該等管視情況聯合用於治療選定適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投予患者之化合物或組成物之量將根據所投予物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投藥方式及其類似因素而改變。在治療性應用中，組成物可以足以治癒或至少部分抑止疾病及其併發症之症狀的量投予已罹患疾該疾病之患者。有效劑量應取決於所治療之疾病狀況以及由主治臨床醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似物之因素進行判斷。
投予患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經封裝以原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑在投予之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH典型地應介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，某些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用會導致形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投予方式、患者之健康狀況及病狀以及主治醫師之判斷而改變。本發明化合物於醫藥組成物中之比例或濃度可根據多種因素而改變，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1%至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液中用於非經腸投予。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施方案中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量有可能取決於諸如以下變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配，及其投藥途徑。可自來源於試管內或動物模型測試系統之劑量-反應曲線來外推有效劑量。
本發明之組成物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於上文。
V. 經標記之化合物及檢定方法
在另一態樣中，本發明提供經標記之式(I )化合物(經放射性標記、經熒光標記等)，其不僅可用於成像技術中，且亦可用於試管內及活體內檢定中，用於定位及定量組織樣本(包括人類)中之BET蛋白，且藉由經標記之化合物的抑制結合而用於鑒別BET蛋白配體。因此，本發明提供含有該等經標記之化合物的BET蛋白檢定。
「同位素」或「放射性標記」化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中典型存在(亦即，天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之合適的放射性核素包括(但不限於)3 H(氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明放射性標記化合物中之放射性核素應取決於該放射性標記化合物之特定應用。舉例而言，對於試管內BET蛋白標記及競爭檢定，，併有3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S之化合物一般或將最有用。對於放射性成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般將最有用。
應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為併有至少一種放射性核素之化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。在一些實施方案中，化合物併有1、2或3個氘原子。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的，且一般技術者應容易地確認可用於本發明化合物之方法。
經標記之本發明化合物可用於篩選檢定中以鑒別/評估化合物。舉例而言，可對經標記之新近合成或鑒別之化合物(亦即測試化合物)評估其結合BET蛋白之能力，其係藉由當該化合物與該BET蛋白接觸時經由追蹤標記來監測該化合物之濃度變化來實現。舉例而言，可對測試化合物(經標記)評估其使已知結合BET蛋白之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合降低的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合BET蛋白之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
VI. 套組
本發明亦包括可用於例如治療或預防BET蛋白相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之式(I )化合物或任何其實施方案之醫藥組成物的容器。必要時，該等套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如，含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等，如熟習此項技術者所顯而易見。套組中亦可包括說明書，呈插頁或標簽形式，指示待投予之組分之量、投藥指南及/或關於將組分混合之指南。
將藉助於具體實施例來更詳細地描述本發明。下列實施例係為說明目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易認識到，多種非關鍵參數可經更改或修改以得到基本上相同的結果。發現該等實施例之化合物為如下所述一或多種BET蛋白之抑制劑。
實施例
實施例 1
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 5- 硝基 -3- 苯基 -2H-1,4- 苯并噁嗪
在室溫下將2-溴苯乙酮(3.9 g，19 mmol)[Aldrich，目錄# 115835]分次添加至經攪拌之2-胺基-3-硝基苯酚(2.5 g，16 mmol)[Aldrich，目錄# 297003]及K2 CO3 (3.4 g，24 mmol)於MeCN(100 mL)中之懸浮液中。藉由LC/MS監測反應。攪拌3小時後，反應完成，隨後添加EtOAc且過濾溶液以移除固體，且有機層以水、1 N HCl、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深色油狀之5-硝基-3-苯基-2H -1,4-苯并噁嗪(4.1 g，100%)。C14 H11 N2 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 255.3；實驗值：255.1。
步驟 2. 3- 苯基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
將5-硝基-3-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪油狀物溶於帕爾振盪瓶(Parr shaker bottle)中之MeOH(50 mL)中，用氮氣脫氧，添加催化劑10% Pd/碳(0.25 g)，用氫氣饋入反應容器至55 psi且振盪。2小時後，根據LC/MS，反應完成。過濾反應物以移除催化劑且在減壓下濃縮，得到呈深色油狀之3-苯基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺(3.5 g，97%)。C14 H15 N2 O之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 227.1；實驗值：227.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (dd,J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 7.9 Hz, 1H), 6.21 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (dd,J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (dd,J = 10.4, 7.7 Hz, 1H)。
步驟 3. 4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在室溫下(室溫)將3-苯基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.95 g，4.2 mmol)溶解於THF(30 mL)及DIPEA(1.5 mL，8.4 mmol)中。經10分鐘分次添加N,N -羰基二咪唑(0.82 g，5.0 mmol)。將反應物加熱至70℃持續1小時且使其冷卻至室溫並攪拌隔夜。向反應混合物中添加EtOAc，隨後混合物以水、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈深色油狀之粗產物。用乙醚濕磨該油狀物，得到沈澱物。用乙醚濕磨固體兩次且隨後收集固體且風乾，得到呈棕色固體狀之4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.51 g，48%)。C15 H13 N2 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 253.1；實驗值：253.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.88 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.54 (dd,J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 11.6, 3.0 Hz, 1H)。
步驟 4. 7- 溴 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在室溫下攪拌4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(400 mg，2 mmol)及N -溴代丁二醯亞胺(310 mg，1.7 mmol)於AcOH(10 mL)中之混合物持續2小時。使反應混合物冷卻且濃縮以移除AcOH。將殘餘物溶於EtOAc中且用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由以己烷:EtOAc梯度(0-40%)洗提之Biotage系統進行急驟管柱層析來純化產物，得到呈琥珀色油狀之7-溴-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.30 g，60%)。C15 H12 BrN2 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 331.1, 333.1；實驗值：331.0, 333.0。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (dd,J = 2.6 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H)。
步驟 5. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將7-溴-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(200 mg，0.6 mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(160 mg，0.72 mmol)[Aldrich，目錄# 643882]溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及含碳酸鉀(200 mg，1 mmol)之水(8 mL)中。用氮氣使反應脫氧且添加與DCM複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(20 mg，0.03 mmol)。反應混合物以氮氣脫氧且在100℃下加熱。加熱2小時後，根據LCMS，反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，添加EtOAc且混合物以水、鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。利用以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色固體狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.10 g，50%)。C20 H18 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 348.1；實驗值：348.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 1A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 ( 對映異構體 1)
實施例 1B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 ( 對映異構體 2)
藉由使用Phenomenex Lux Cellulose-4管柱(5微米，21.2×250 mm，用含30%乙醇之己烷洗提，流速為18 mL/min，每次注入裝載約36 mg，UV 220 nm偵測)之手性管柱HPLC，自來自實施例1步驟5之外消旋7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮分離對映異構體，在14.32分鐘得到峰1且在18.89分鐘得到峰2。
對映異構體1：峰1：實施例1A(活性較大之對映異構體)，C20 H18 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 348.1；實驗值：348.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
對映異構體1：峰2：實施例1B(活性較小之對映異構體)，C20 H18 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 348.1；實驗值：348.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 2
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
將含60%氫化鈉之礦物油(3.2 mg，0.13 mmol)添加至於冰浴中冷卻之來自實施例1步驟5之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.040 g，0.10 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液。將反應混合物攪拌15分鐘且添加碘代甲烷(8 μL，0.1 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘且根據LCMS完成反應。使反應混合物分配於水與EtOAc之間。濃縮有機層且利用以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化，得到呈固態產物固體狀之標題化合物(0.015 g，37%)。C21 H20 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 362.1；實驗值：362.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.59 (dd,J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
實施例 3
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-苯基丙-1-酮[Alfa Aesar，目錄# A10661]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.015 g，37%)。C21 H20 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 362.1；實驗值：362.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實施例 4
4-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 苯甲腈
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用4-(2-溴乙醯基)苯甲腈[Aldrich，目錄# 539392]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.021 g，52%)。C21 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 373.1；實驗值：373.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (dd,J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 5
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮[Oakwood，目錄# 005885]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.010 g，25%)。C19 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 349.1；實驗值：349.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ 11.09 (s, 1H), 8.94 (bs, 2H), 8.37 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.65 (dd,J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
實施例 6
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(3- 甲氧基苯基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮[Aldrich，目錄# 115673]且在步驟5中使用二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀作為催化劑來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.015 g，37%)。C21 H20 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 378.1；實驗值：378.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.21 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 11.5 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
實施例 7
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(2- 甲氧基苯基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1使用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮[Aldrich，目錄# 100854]且在步驟5中使用二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀作為催化劑來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.010 g，25%)。C21 H20 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 378.1；實驗值：378.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.74 (m, 3H), 6.38 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.49 (dd,J = 11.5 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
實施例 8
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(2,4- 二氟苯基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮[Aldrich，目錄# 595152]且在步驟5中使用二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀作為催化劑來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.018 g，45%)。C20 H16 F2 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 384.1；實驗值：384.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
實施例 9
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
藉由與實施例1類似之方法但在步驟3中使用1,1,1-三甲氧基乙烷[Aldrich，目錄# 237876]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.003 g，7%)。C21 H20 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 346.1；實驗值：346.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.72 (dd,J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實施例 10
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-(2- 嗎啉 -4- 基乙基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 7- 溴 -1-(2- 嗎啉 -4- 基乙基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
向來自實施例1步驟4之7-溴-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.065 g，0.20 mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.12 g，0.63 mmol)於DMF(1 mL)中之0℃混合物中添加含NaH之礦物油(0.048 g，1.2 mmol)。攪拌反應混合物整個週末。添加EtOAc及水。有機層以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥，得到橙色油狀物。藉由LCMS(以含0.15% NH4 OH之MeCN/H2 O梯度洗提之C18管柱，5 mL/min)純化粗物質且得到白色固體(7.7 mg，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD/CDCl3 ): d 7.31 (3H, m); 7.18 (3H, m); 6.65 (1H, d); 5.19 (1H, m); 4.61 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.99 (2H, m); 3.6 (4H, m); 2.65 (2H, m); 2.51 (4H, m). C26 H29 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z =；實驗值：444.1, 446.1。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-(2- 嗎啉 -4- 基乙基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(7.0 mg，0.015 mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(4.6 mg，0.021 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1)(0.0017 g，0.0022 mmol)及磷酸鉀(0.013 g，0.061 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 mL)及水(0.08 mL)中之脫氧溶液回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後添加其他試劑(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(4.6 mg)、磷酸鉀(12 mg)及催化劑(2.7 mg))。將溶液混合物脫氧且隨後回流2.3小時。添加EtOAc及水。有機層以鹽水洗滌且隨後濃縮，得到淺橙色玻璃狀/油狀物(22 mg)。藉由LCMS(以含0.15% NH4 OH之MeCN/H2 O梯度洗提之C18管柱，5 mL/min)純化粗產物且得到呈白色固體狀之標題化合物(7.6 mg，95%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): d 7.35 (3H, m); 7.18 (2H, m); 7.0 (1H, m); 6.95 (1H, m); 5.55 (1H, m); 4.61 (1H, m); 4.42 (1H, m); 3.99 (2H, m); 3.5 (4H, m); 2.63 (2H, m); 2.42 (4H, m); 2.23 (3H, s); 2.08 (3H, s)。C21 H23 BrN3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 460.2；實驗值：460.2。
實施例 11
7-(3,5- 二甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟5中使用外加之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑[Aldrich，目錄# 636010]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.018 g，45%)。C20 H19 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 347.1；實驗值：347.2。
實施例 12
7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟5中使用外加之3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑[Aldrich，目錄# 706078]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.018 g，45%)。C19 H17 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 333.1；實驗值：333.2。
實施例 13
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氫溴酸鹽[Maybridge CC04005DA]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物之TFA鹽(0.015 g，30%)。C19 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 349.1；實驗值：349.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
實施例 14
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 對映異構體 1)
實施例 15
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 對映異構體 2)
藉由使用Phenomenex Lux Cellulose-C4管柱(5微米，21.2×250 mm，用含60%乙醇之己烷洗提，流速為18 mL/min，每次注入裝載約36 mg，UV(220 nm)偵測)之手性管柱HPLC，自來自實施例13之外消旋7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮分離對映異構體，在7.51分鐘得到峰1且在12.92分鐘得到峰2。
對映異構體2。峰1：實施例15。C19 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 349.1；實驗值：349.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。基於X射線結晶學資料，認為此對映異構體具有S組態。
對映異構體1。峰2：實施例14。C19 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 349.1；實驗值：349.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
實施例 16
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(1- 氧離子基吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
在室溫下將甲基三側氧基錸(VII)(2 mg，0.008 mmol)添加至來自實施例15之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(20 mg，0.06 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中且隨後添加3.0 M過氧化氫之水溶液(0.04 mL)。將反應混合物加熱至80℃持續20分鐘，使其冷卻且用水及EtOAc稀釋。經合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由以水:MeCN梯度(pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.007 g，30%)。C19 H17 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 365.1；實驗值：365.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.2, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 11.6, 1.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
實施例 17
4- 環己基 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 2- 溴 -1- 環己基乙酮
將環己基甲基酮(0.30 mL，2.4 mmol)[Alfa Aesar目錄# L05501]溶解於在冰浴中冷卻之甲醇(3.0 mL，74 mmol)中且逐滴添加溴(0.38 g，2.4 mmol)。將混合物攪拌2小時且隨後添加水(3.0 mL)且使反應混合物攪拌4小時。用EtOAc:己烷(3:1)萃取反應混合物。經合併之有機層以飽和碳酸鉀水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈透明油狀之2-溴-1-環己基乙酮(0.49 g，100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.96 (s, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 1.08 (m, 10H)。
步驟 2.
藉由與實施例1類似之方法但使用來自上文步驟1之2-溴-1-環己基乙酮來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.010 g，30%)。C20 H24 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 354.1；實驗值：354.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.51 (m, 6H), 1.13 (d,J = 18.1 Hz, 5H)。
實施例 18A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-( 四氫呋喃 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 1)
實施例 18B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-( 四氫呋喃 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 2)
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮且在步驟2中將呋喃還原為四氫呋喃來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈兩種分離之非對映異構體形式的標題化合物。
非對映異構體1。峰1。實施例18A。固體殘餘物。C18 H20 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 342.1；實驗值：342.1。
非對映異構體2。峰2。實施例18B。固體殘餘物。C18 H20 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 342.1；實驗值：342.1。
實施例 19
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 2-(1- 乙氧基乙烯基 )-5- 氟吡啶
將2-溴-5-氟吡啶(200 mg，1 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(500 mg，1 mmol)、碘化銅(I)(20 mg，0.1 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(50 mg，0.07 mmol)於MeCN(5 mL)中之混合物加熱至80℃持續30小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用5% NH4 OH、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製油狀物。藉由以己烷:EtOAc梯度(0-30%)洗提之矽膠進行急驟管柱層析來純化產物，得到呈透明油狀之2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶(0.2 g，90%)。C9 H11 FNO之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 168.1；實驗值：168.2。
步驟 2. 2- 溴 -1-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙酮
將N -溴代丁二醯亞胺(200 mg，1 mmol)添加至2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶(200 mg，1 mmol)於THF(6 mL)及水(2 mL)中之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。經合併之有機層以MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮，將其用於下一步驟中。
步驟 3. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用來自上文之2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈固體殘餘物形式之標題化合物。C19 H16 FN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 367.1；實驗值：367.1。
實施例 20
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲酸乙酯

步驟 1. 2- 溴 -3- 側氧基 -3- 吡啶 -2- 基丙酸乙酯氫溴酸鹽
在室溫下將含溴(0.83 g，5.2 mmol)之氯仿(2 mL)緩慢添加至3-側氧基-3-吡啶-2-基丙酸乙酯(1.0 g，5.2 mmol)及氯仿(25.0 mL)之溶液中。將反應混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮，得到呈琥珀色油狀之2-溴-3-側氧基-3-吡啶-2-基丙酸1乙酯氫溴酸鹽(1.8 g，100%)。C10 H11 BrNO3 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 272.0, 274.0；實驗值：272.0, 274.0。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲酸乙酯
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用來上文之2-溴-3-側氧基-3-吡啶-2-基丙酸酯來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈固體殘餘物形式之標題化合物之兩種非對映異構體的混合物。C22 H21 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 421.1；實驗值：421.1。
實施例 21
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 2- 溴 -1-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙酮
將溴(70 μL，1 mmol)添加至1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮(200 mg，2 mmol)於AcOH(5 mL)中之混合物中。反應混合物在100℃下攪拌30分鐘且在減壓下濃縮，得到呈油狀之2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮(100%)，其以粗物質形式使用。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用來自上文之2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈固體殘餘物形式之標題化合物。C17 H15 N4 O3 S之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 355.1；實驗值：355.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.83 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例 22
2-{2-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 苯氧基 }-N - 乙基乙醯胺

步驟 1. (2- 乙醯基苯氧基 ) 乙酸甲酯
將1-(2-羥基苯基)乙酮(1.0 g，7.3 mmol)及溴乙酸甲酯(0.70 mL，7.3 mmol)組合於含碳酸鉀(2.0 g，15 mmol)之丙酮(20.0 mL)中且在室溫下攪拌。將反應混合物攪拌18小時，用EtOAc稀釋且過濾以移除固體。濃縮有機層，得到呈透明油狀之子標題化合物(1.5 g，100%)。C11 H13 O4 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 209.1；實驗值：209.1。
步驟 2. [2-( 溴乙醯基 ) 苯氧基 ] 乙酸甲酯
在室溫下將含溴(1.2 g，7.2 mmol)之氯仿(5 mL)逐滴添加至(2-乙醯基苯氧基)乙酸甲酯(1.5 g，7.2 mmol)於氯仿(45 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，用EtOAc稀釋且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈油狀之子標題化合物，其固化(2.1 g，100%)。C11 H12 BrO4 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 287.0, 289.0；實驗值：287.0, 289.0。
步驟 3. {2-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 苯氧基 } 乙酸
藉由與實施例1類似之方法但在步驟1中使用來自上文之[2-(溴乙醯基)苯氧基]乙酸甲酯且在步驟5中使酯皂化來製備中間物化合物，得到呈固體殘餘物形式之子標題化合物。C22 H20 N3 O6 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 422.1；實驗值：422.1。
步驟 4. 2-{2-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 苯氧基 }-N- 乙基乙醯胺
將含{2-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}乙酸(0.03 g，0.07 mmol)之DMF(2.0 mL)及DIPEA(0.025 mL，0.14 mmol)與HATU(0.027 g，0.071 mmol)之混合物在室溫下攪拌10分鐘且添加乙胺(0.0064 g，0.14 mmol)。將反應混合物攪拌1小時且藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC而在無處理情況下純化產物，得到呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物。C24 H25 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 449.1；實驗值：449.2。
實施例 23
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲酸乙酯

步驟 1. 2- 溴 -3- 側氧基 -3- 苯基丙酸乙酯
在室溫下將苯甲醯基乙酸乙酯(0.27 mL，1.6 mmol)[Fluka目錄# 12990]溶解於二甲亞碸(5.0 mL)中且分次添加N -溴代丁二醯亞胺(0.30 g，1.7 mmol)。將反應混合物攪拌3小時且添加EtOAc且用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈油狀之2-溴-3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯(0.40 g，95%)。C11 H12 BrO3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 271.0, 273.0；實驗值：271.0, 273.0。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲酸乙酯
藉由與實施例1類似之方法但在上文步驟1中使用2-溴-3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物之非對映異構體的混合物(0.012 g，25%)。C23 H22 N3 O5 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 320.1；實驗值：320.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.94 - 6.65 (m, 2H), 5.70 (s, 0.4H), 5.54 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 3.3 Hz, 0.6H), 3.99 (dq,J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 1.8H), 2.19 (s, 1.2H), 2.14 (s, 1.8H), 2.02 (s, 1.2H), 0.99 (dt,J = 9.8, 7.1 Hz, 3H)。
實施例 24A
7-(3,5- 二甲 基異噁唑 -4- 基 )-N - 乙基 -2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲醯胺 ( 非對映異構體 1)
實施例 24B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 乙基 -2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲醯胺 ( 非對映異構體 2)

步驟 1. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲酸
將來自實施例23之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯(0.150 g，0.358 mmol)溶解於MeOH(3.0 mL)中且添加溶解於水(1.0 mL)中之單水合氫氧化鋰(0.030 g，0.72 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc稀釋且用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈固體殘餘物形式之標題化合物之非對映異構體的混合物(0.145 g，100%)。C21 H18 N3 O5 之LCMS計算值(M+H)+:m/z = 392.1；實驗值：392.1。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N- 乙基 -2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -5- 甲醯胺
在室溫下將7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-苯基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸(0.04 g，0.1 mmol)溶解於DMF(2.0 mL)與DIPEA(0.036 mL，0.20 mmol)中。添加HATU(0.054 g，0.14 mmol)且隨後添加2.0 M乙胺之THF溶液(0.20 mL，0.41 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一小時且用EtOAc稀釋。有機層以1 N HCl、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到固體。藉由以水:MeCN梯度(pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈兩種分離之非對映異構體形式的標題化合物。
非對映異構體1。峰1。實施例24A。固體殘餘物(0.010 g，25%)。C23 H23 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 419.1；實驗值：419.1。
非對映異構體2。峰2。實施例24B。固體殘餘物(0.008 g，20%)。C23 H23 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 419.1；實驗值：419.1。
實施例 25
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 異丙基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺

步驟 1. 2- 氯 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪
向小瓶中之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(40.0 mg，0.115 mmol)中添加磷醯氯(1.5 mL，16 mmol)且在95℃下加熱混合物隔夜。蒸發混合物且用EtOAc萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且蒸發，得到所需化合物(42 mg，100%)。C20 H17 ClN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 366.1；實驗值：366.1。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N- 異丙基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
向含2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(9.1 mg，0.025 mmol)之N -甲基吡咯啶酮(0.40 mL)中添加三乙胺(10 μL，0.075 mmol)及2-丙胺(21.2 μL，0.25 mmol)且混合物在120℃下加熱隔夜。混合物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到所需化合物(2.8 mg，29%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (3H, m); 6.92 (3H, m); 6.78 (1H, m); 6.55 (1H, m); 5.80 (1H, s); 4.68 (1H, m); 4.45 (1H, m); 4.00 (1H, m); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s); 1.20 (3H, m); 1.09 (3H, m)。C23 H25 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 389.2；實驗值：389.2。
實施例 26
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用甲胺來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(2.1 mg，13%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): d 7.29 (3H, m); 6.93 (3H, m); 6.83 (1H, m); 6.79 (1H, m); 5.70 (1H, s); 4.61 (1H, m); 4.43 (1H, m); 2.87 (3H, m); 2.11 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.49 (1H, m)。C21 H21 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 361.2；實驗值：361.2。
實施例 27
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 乙基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用乙胺來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(6.0 mg，42%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): d 7.29 (3H, m); 6.93 (3H, m); 6.87 (1H, m); 6.78 (1H, m); 5.78 (1H, s); 4.63 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.32 (2H, m); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s); 1.12 (3H, m)。C22 H23 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 375.2；實驗值：375.2。
實施例 28
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N,N - 二甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用二甲胺來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(6.7 mg，72%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (3H, m); 7.00 (1H, m); 6.85 (3H, m); 6.11 (1H, s); 4.52 (2H, m); 2.99 (6H, s); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s)。C22 H23 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 375.2；實驗值：375.2。
實施例 29
2-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 胺基 } 乙醇
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用乙醇胺[Aldrich #411000]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(5.5 mg，40%)。C22 H23 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 391.2；實驗值：391.2。
實施例 30
2-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 胺基 } 丙 -1- 醇 ( 非對映異構體 1)
實施例 31
2-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 胺基 } 丙 -1- 醇 ( 非對映異構體 2)
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用DL-丙胺醇[Aldrich #192171]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物之兩種外消旋非對映異構體。
非對映異構體1。峰I。實施例30(3.9 mg，27%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): d 7.30 (4H, m); 6.92 (3H, m); 6.79 (1H, m); 6.53 (1H, m); 5.82 (1H, s); 4.76 (1H, m); 4.68 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.92 (1H, m); 3.45 (1H, m); 3.20 (1H, m); 2.20 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.19 (3H, m)。C23 H25 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 405.2；實驗值：405.2。
非對映異構體2。峰2。實施例31。C23 H25 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 405.2；實驗值：405.2。
實施例 32
1-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 胺基 } 丙 -2- 醇
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用1-胺基-2-丙醇[Aldrich #110248]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物(5.3 mg，37%)。C23 H25 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 405.2；實驗值：405.2。
實施例 33
2-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 胺基 }-2- 甲基丙 -1- 醇
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇[Aldrich #A65182]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(1.5 mg，10%)。C24 H27 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 419.2；實驗值：419.2。
實施例 34
2-[[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 乙醇
藉由與實施例25類似之方法但在步驟2中使用2-(甲胺基)乙醇[Aldrich #471445]來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(用氫氧化銨進行pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物(2.6 mg，18%)。C23 H25 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 405.2；實驗值：405.2。
實施例 35
7-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
將7-溴-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(100 mg，0.3mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.4 mL)中。添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑(94 mg，0.45 mmol)及磷酸鉀(100 mg，0.6 mmol)於水(0.60 mL)中之溶液。用氮氣使反應脫氧。添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1)(7 mg，0.009 mmol)且用氮氣脫氧。反應混合物在100℃下攪拌4小時。添加水及EtOAc且將層分離。在減壓下濃縮有機層。利用使用EtOAc/己烷之二氧化矽純化，得到標題化合物(61 mg)。C19 H17 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 333.1；實驗值：333.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): d 7.40 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.13 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.22 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H)。
實施例 36
9- 溴 -7-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
向7-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(32 mg，0.096 mmol)於THF(0.7 mL)中之溶液中添加N -溴代丁二醯亞胺(19 mg，0.10 mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時且隨後在減壓下濃縮。利用使用EtOAc/己烷之矽膠進行純化，得到標題化合物，24 mg。C19 H16 BrN4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 411.0, 413.0；實驗值：411.1, 413.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): d 7.40 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.13 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.30 (s, 1H); 5.50 (s, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H)。
實施例 37
9- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
將9-溴-7-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(17 mg，0.04 mmol)、2.0 M氯化甲基鋅之THF溶液(0.10 mL)及含肆(三苯基膦)鈀(0)(2 mg，0.002 mmol)之THF(0.5 mL)之反應混合物在氮氣下在微波中在130℃下加熱5分鐘。藉由使用pH 10緩衝劑之製備型LCMS純化標題化合物。C20 H19 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 347.1；實驗值：347.2。
實施例 38
7-(4- 氯 -1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 4- 氯 -1- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑
將1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑(1.3 g，6.3 mmol)、N -氯代丁二醯亞胺(0.93 g，7.0 mmol)及THF(6.6 mL)之混合物在70℃下攪拌3小時。混合物以EtOAc萃取，乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用40% EtOAc之己烷溶液之矽膠層析純化子標題化合物，得到所需化合物，1.456 g，95%。
步驟 2. 7-(4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
藉由與實施例35類似之方法但使用4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備標題化合物。藉由以水:MeCN梯度(pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到標題化合物。C19 H16 ClN4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 367.1；實驗值：367.1。
實施例 39
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
將2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(15 mg，0.041 mmol)、0.5 M溴(丙基)鋅之THF溶液(0.5 mL)及含肆(三苯基膦)鈀(0)(2 mg，0.002 mmol)之THF(0.4 mL)的反應混合物在氮氣下在微波中在150℃下加熱5分鐘。藉由使用pH 10緩衝劑之製備型LCMS純化產物，得到標題化合物。C20 H17 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 332.1；實驗值：332.2。
實施例 40
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -2- 哌嗪 -1- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪
在室溫下將4-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(實施例60)於4 N HCl中攪拌15分鐘且蒸發。藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到所需化合物，其以二鹽酸鹽形式分離。C24 H26 N5 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 416.2；實驗值：416.2。
實施例 41
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2,4- 二苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪
2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(14 mg，0.039 mmol)、苯基焩酸(5.6 mg，0.046 mmol)、與DCM複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(2 mg，0.002 mmol)及碳酸鉀(16 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 mL)及水(0.1 mL)中之混合物。所得混合物在80℃下加熱3小時。用MeOH稀釋反應混合物且利用使用pH 10緩衝劑之製備型LCMS純化，得到所需化合物。C26 H22 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 408.2；實驗值：408. 2。
實施例 42
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -9- 甲腈
將9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(6.9 mg，0.016 mmol)、氰化鋅(19 mg，0.16 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.8 mg，0.0024 mmol) 溶 解於DMF(1.6 mL)中且將溶液脫氧。經攪拌之反應混合物在微波中在150℃下加熱5分鐘。用MeOH稀釋混合物且藉由使用pH 10緩衝劑之製備型LCMS純化，得到標題化合物。C21 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 373.1；實驗值：373.2。
實施例 43
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4,9- 二苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(9.0 mg，0.021 mmol)、苯基焩酸(3.1 mg，0.025 mmol)、與DCM複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(0.9 mg，0.001 mmol)及碳酸鉀(8.8 mg，0.063 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 mL)及水(0.07 mL)中之混合物在80℃下加熱3小時。用MeOH稀釋反應混合物且藉由使用pH 10緩衝劑之製備型LCMS純化，得到標題化合物。C26 H22 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 424.2；實驗值：424.0。
實施例 44
7-(1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮

步驟 1. 1,4- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑
將1,4-二甲基-1H -吡唑(50 mg，0.5 mmol)攪拌於THF(2 mL)中且冷卻至0℃。藉由注射器逐滴添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(390 mL)且使混合物溫至室溫持續2小時。將混合物冷卻至-78℃且藉由注射器逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(110 mL，0.52 mmol)。混合物在-78℃下攪拌15分鐘且在0℃下攪拌3小時。混合物以EtOAc稀釋且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用含EtOAc之己烷進行矽膠層析純化，得到子標題化合物。C11 H20 BN2 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 223.2；實驗值：223.0。
步驟 2. 7-(1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將7-溴-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(28 mg，0.084 mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.67 mL)中。添加含1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑(28 mg，0.13 mmol)及磷酸鉀(40 mg，0.2 mmol)之水(0.17 mL)。用氮氣使反應混合物脫氧。添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1)(2 mg，0.002 mmol)且再次用氮氣使混合物脫氧。隨後在氮氣下在90℃下攪拌反應混合物2小時。使用製備型LCMS(pH 10)純化產物，得到標題化合物。C19 H17 N5 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 348.1；實驗值：348.0。
實施例 45
9- 溴 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例36類似之方法但使用7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮來製備標題化合物。C20 H17 BrN3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 426.0；實驗值：426.0。
實施例 46
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
藉由與實施例37類似之方法但使用9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮來製備標題化合物。C21 H20 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 362.1；實驗值：362.2。
實施例 47A-52
用於製備實施例47A至52之化合物的實驗程序概述於下文表1中。實施例47A與47B以及實施例48A與48B為非對映異構體對，藉由與上述分離類似之方法將其層析分離。
表 1

1 根據與所示實施例化合物之合成所用類似的實驗程序合成。
實施例 53-60
用於製備實施例53至61之化合物的實驗程序概述於下文表2中。
表 2



1 根據所列化合物之實驗程序合成；
實施例 61A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 1)
實施例 61B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 2)

步驟 1. 2- 溴 -2- 甲基 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丙 -1- 酮
在室溫下將溶解於乙酸(1 mL)中之溴(2.1 g，13.4 mmol)緩慢添加至2-甲基-(1-吡啶-2-基)丙-1-酮(2.0 g，13 mmol)於乙酸(20 mL)中之混合物中。將反應物加熱至105℃持續3小時，使其冷卻至室溫，且在真空中濃縮，得到深色半固體。使粗產物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈極深色油狀之2-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(3.0 g，98%)。C9 H11 BrNO之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 227.9, 229.9；實驗值：228.1, 230.1。
步驟 2. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
藉由與實施例13類似之方法但在步驟1中使用2-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮來製備標題化合物。藉由以水:乙腈梯度(pH 10緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物。藉由使用下列條件之製備型手性管柱層析來分離異構體：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5 μm，21，2×250 mm，移動相：45% EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，裝載量：13.0 mg於900 μL中，操作時間：18分鐘，峰時間：9.0分鐘及12.0分鐘。
非對映異構體1，峰1，呈固體殘餘物形式。C21 H21 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 377.1；實驗值：377.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.41 (dt,J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (td,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
非對映異構體，峰2，呈固體殘餘物形式。C21 H21 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 377.1；實驗值：377.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.41 (dt,J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (td,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
實施例 62A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 羥基甲基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 1)
實施例 62B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 羥基甲基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 2)
實施例 62C
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 羥基甲基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 3)
實施例 62D
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 羥基甲基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 4)
將四氫硼酸鋰(1.6 mg，0.071 mmol)添加至含來自實施例20之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯(20 mg，0.05 mmol)之四氫呋喃(3 mL)中。反應物在70℃下攪拌3小時，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。濃縮有機層且藉由以己烷:乙酸乙酯梯度洗提之矽膠進行FCC來純化粗產物，獲得呈非對映異構體之混合物形式的產物。藉由使用下列條件之製備型手性管柱層析來分離異構體：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5 μm，21，2×250 mm，移動相：45% EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，裝載量：13.5 mg於900 μL中，操作時間：18分鐘，峰時間：9.0、12.1、24.2及15.0分鐘。
非對映異構體1，峰1，呈固體殘餘物形式。C20 H19 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 379.1；實驗值：379.1。
非對映異構體2，峰2，呈固體殘餘物形式。C20 H19 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 379.1；實驗值：379.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.47 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd,J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.45 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
非對映異構體3，峰3，呈固體殘餘物形式。C20 H19 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 379.1；實驗值：379.1。
非對映異構體4，峰4，呈固體殘餘物形式。C20 H19 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 379.1；實驗值：379.1。
實施例 63A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 哌啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽 ( 非對映異構體 1)
實施例 63B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 哌啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽 ( 非對映異構體 2)

步驟 1. 4- 哌啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在帕爾瓶(Parr bottle)中將來自實施例13之三環中間物4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.25 g，0.98 mmol)部分溶解於甲醇(50.0 mL)及12.0 M氯化氫之水溶液(1.0 mL，12 mmol)中。用氮氣使反應脫氣，接著添加鈀(10%於碳上)，且向反應中充氣至55 PSI氫氣且振盪6天。過濾反應物以移除催化劑且在真空中濃縮，得到呈深色油狀之4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.21 g，82%)。C14 H18 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 260.1；實驗值：260.1。
步驟 2. 7- 溴 -4- 哌啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4- de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在室溫下將步驟1之4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.20 g，0.77 mmol)溶解於乙酸(10.0 mL，176 mmol)中且緩慢添加N -溴代丁二醯亞胺(0.14 g，0.77 mmol)。將反應物攪拌2小時且在真空中濃縮，得到殘餘物。將該殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用碳酸鉀水溶液洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈深色油狀之7-溴-4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.22 g，85%)。C14 H17 BrN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 338.0, 340.0；實驗值：338.0, 340.0。
步驟 3. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 哌啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將步驟2之7-溴-4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.025 g，0.074 mmol)與含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)焩酸(0.016 g，0.11 mmol)之1,4-二噁烷(3.0 mL)及含碳酸鉀(0.02 g，0.15 mmol)之水(0.38 mL)組合且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(0.006 g，0.007 mmol)且反應物在密封管中加熱至100℃。攪拌2小時後，使反應物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈深色油狀之粗產物。藉由以水:乙腈梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈兩種洗提份之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮。
非對映異構體1，峰1，呈固體殘餘物形式(0.008 g，30%)。C19 H23 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 355.1；實驗值：355.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.13 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.75 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 1H)。
非對映異構體2，峰2，呈固體殘餘物形式(0.007 g，27%)。C19 H23 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 355.1；實驗值：355.1。
實施例 69A
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 ( 非對映異構體 1)
實施例 69B
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 ( 非對映異構體 2)

步驟 1. 2-(2- 胺基 -3- 硝基苯氧基 )-1- 吡啶 -3- 基乙酮
在室溫下將2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽(600 mg，2 mmol)(HBr鹽)添加至2-胺基-3-硝基苯酚(300 mg，2 mmol)及碳酸鉀(400 mg，3 mmol)於丙酮(30 mL，400 mmol)中之混合物中。反應物在室溫下攪拌18小時，用水稀釋，且隨後用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製2-(2-胺基-3-硝基苯氧基)-1-吡啶-3-基乙酮(0.35 g，60%)。C13 H12 N3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 274.1；實驗值：274.1。
步驟 2. 2- 硝基 -6-[(2- 吡啶 -2- 基丙 -2- 烯 -1- 基 ) 氧基 ] 苯胺
在氮氣下將第三丁醇鉀(1.10 g，9.9 mmol)添加至溴化甲基三苯基鏻(3.0 g，8 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之懸浮液中。反應物在室溫下攪拌1小時，接著添加2-(2-胺基-3-硝基苯氧基)-1-吡啶-2-基乙酮(2 g，8 mmol)。將混合物攪拌3小時，且隨後分配於水與乙醚之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈淺棕色固體狀之2-硝基-6-[(2-吡啶-2-基丙-2-烯-1-基)氧基]苯胺(0.5 g，20%)。C14 H14 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 272.1；實驗值：272.1。
步驟 3. 2-{1-[(2- 疊氮基 -3- 硝基苯氧基 ) 甲基 ] 乙烯基 } 吡啶
在0℃下將含亞硝酸鈉(100 mg，2 mmol)之水(4 mL，60 mmol)添加至2-硝基-6-[(2-吡啶-2-基丙-2-烯-1-基)氧基]苯胺(350 mg，1.3 mmol)於4.0 M氯化氫水溶液(4 mL，10 mmol)中之溶液中。將反應物攪拌5分鐘且隨後用固體碳酸氫鈉中和至pH 6-7。向混合物中逐滴添加含疊氮化鈉(80 mg，1 mmol)之水(2 mL)，接著攪拌30分鐘，期間反應混合物變成濃稠漿液。過濾所得混合物且乾燥，得到呈深黃色固體狀之2-{1-[(2-疊氮基-3-硝基苯氧基)甲基]乙烯基}吡啶(0.25 g，83%)。C14 H12 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 298.1；實驗值：298.1。
步驟 4. 7- 硝基 -1a- 吡啶 -2- 基 -1a,2- 二氫 -1H- 四氫氮雜環丙烯并 [2,1-c][1,4] 苯并噁嗪
2-{1-[(2-疊氮基-3-硝基苯氧基)甲基]乙烯基}吡啶(250 mg，0.84 mmol)於苯(15 mL)中之混合物在80℃下回流15小時。濃縮反應物，得到粗產物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈固體狀之7-硝基-1a-吡啶-2-基-1a,2-二氫-1H-四氫氮雜環丙烯并[2,1-c ][1,4]苯并噁嗪(0.225 g，90%)。C14 H12 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 270.1；實驗值：270.1。
步驟 5. 3- 甲基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
在帕爾瓶中用氮氣將7-硝基-1a-吡啶-2-基-1a,2-二氫-1H-四氫氮雜環丙烯并[2,1-c ][1,4]苯并噁嗪(100 mg，0.4 mmol)於甲醇(6 mL)及四氫呋喃(2 mL)中之混合物脫氣，接著添加鈀(10%於碳上)(30 mg，0.28 mmol)。用氫氣向反應充氣至40 psi且振盪6小時。過濾反應物且濃縮，得到粗製3-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.030 g，30%)。C14 H16 N3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 242.1；實驗值：242.1。
步驟 6. 4- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4- de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1 H)- 酮
在室溫下將三光氣(40 mg，0.1 mmol)添加至3-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(90 mg，0.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及N,N -二異丙基乙胺(100 μL)中之溶液中。將反應物攪拌1小時且隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈半固體狀之粗製4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.10 g，90%)。C15 H14 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 268.1；實驗值：268.0。
步驟 7. 7- 溴 -4- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在0℃下將N -溴代丁二醯亞胺(60 mg，0.3 mmol)添加至4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(90 mg，0.3 mmol)、乙酸(6 mL)及乙腈(6 mL)之溶液中。反應混合物在0℃下攪拌1小時，用水中止且濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到深色油狀物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度(含20%乙醇)洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈灰白色固體狀之7-溴-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.090 g，80%)。C15 H13 BrN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 346.1, 348.1；實驗值：345.9, 347.9。
步驟 8. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將7-溴-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(80 mg，0.2 mmol)與含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(0.070 g，0.35 mmol)及碳酸鉀(60 mg，0.5 mmol)之水(5 mL)組合於1,4-二噁烷(10 mL)中，且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(30 mg，0.04 mmol)且反應物在80℃下攪拌4小時，此時使反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度(含20%乙醇)洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈透明油狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮。利用使用下列條件之手性管柱來分離對映異構體：Phenomenex Lux Cellulose C-4，5 μm，21×2×250 mm；移動相：45%乙醇/己烷梯度：18 mL/min等度洗提；操作時間：11分鐘；裝載量：4 mg於900 μL中；峰時間：7.1分鐘及8.8分鐘。
非對映異構體1，峰1，呈白色非晶形固體狀(0.010 g，10%)。C20 H19 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 363.1；實驗值：363.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.55 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (dd,J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
非對映異構體2，峰2，呈白色非晶形固體狀(0.010 g，10%)。C20 H19 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 363.1；實驗值：363.1。
實施例 70
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 乙基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽

步驟 1. 5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -2H-1,4- 苯并噁嗪
在室溫下將5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪與5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇(中間物，實施例13)之混合物(200 mg，0.7 mmol)溶解於乙腈(0.2 mL)及乙酸(0.8 mL)中且攪拌10分鐘。反應物以乙腈(15 mL)稀釋且在室溫下濃縮以移除殘餘乙酸，得到呈淺綠色固體狀之5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪(0.20 g，100%)。C13 H10 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 256.1；實驗值：255.9。
步驟 2. 3- 乙基 -5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪
將0.5 M乙基鋰之苯-環己烷溶液(1.8 mL，0.88 mmol)逐滴添加至5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪(0.025 g，0.88 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中，冷卻至-78℃。將反應物在-78℃下攪拌1小時且隨後用甲醇中止。使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈固體狀之3-乙基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(0.021 g，84%)。C15 H16 N3 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 286.1；實驗值：286.0。
步驟 3. 3- 乙基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
在帕爾瓶中將3-乙基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(10 mg，0.3 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，用氮氣脫氣，且添加鈀(10%於碳上)(10 mg)。用氫氣將反應容器增壓至50 PSI且振盪2小時。過濾反應混合物且濃縮，得到粗製3-乙基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.005 g，40%)。C15 H18 N3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 256.1；實驗值：256.0。
步驟 4. 4- 乙基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將三光氣(40 mg，0.1 mmol)添加至3-乙基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(80 mg，0.3 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及N,N -二異丙基乙胺(0.1 mL)中之溶液中。反應物在室溫下攪拌1小時且隨後分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.060 g，60%)。C16 H16 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 282.1；實驗值：282.0。
步驟 5. 7- 溴 -4- 乙基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將N -溴代丁二醯亞胺(70 mg，0.4 mmol)添加至冷卻至0℃之4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(80 mg，0.4 mmol)於乙腈(5 mL)及乙酸(10 mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘，濃縮以移除殘餘乙酸，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製7-溴-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.07 g，80%)。C16 H15 BrN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 360.1, 362.1；實驗值：359.8, 361.8。
步驟 6. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 乙基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將7-溴-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(50 mg，0.1 mmol)與含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(42 mg，0.21 mmol)及碳酸鉀(40 mg，0.3 mmol)之水(3 mL)組合於1,4-二噁烷(6 mL)中且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(20 mg，0.02 mmol)且在100℃下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫且隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由使用以水:乙腈梯度(用TFA緩衝至pH 2)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈白色固體狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.005 g，10%)。C21 H21 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 377.1；實驗值：377.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 1H), 7.75 (td,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 6.6, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
實施例 71
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N- 甲基 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽

步驟 1. 5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲腈
將氰化鉀(500 mg，7 mmol)添加至5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪(1 g，4 mmol)(實施例70，步驟1)於乙腈(20 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。使反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。使產物自二氯甲烷中結晶，得到呈深黃色粉末狀之5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(0.60 g，60%)。C14 H11 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 283.1；實驗值：282.9。
步驟 2. 5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲酸
將5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(80 mg，0.3 mmol)溶解於濃鹽酸(3 mL，100 mmol)中且加熱至100℃持續2小時。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用碳酸氫鈉調節pH至pH 7。隨後用乙酸乙酯萃取經中和之溶液。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈固體狀之粗製5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酸(0.025 g，30%)。C14 H12 N3 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 302.1；實驗值：301.9。
步驟 3. N- 甲基 -5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲醯胺
在室溫下將含5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酸(0.044 g，0.15 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)與六氟磷酸N,N,N',N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓[Oakwood #: 023926](160 mg，0.42 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(100 μL，0.6 mmol)組合。添加3.0 M甲胺之乙醇溶液(0.2 mL，0.6 mmol)，且將所得混合物攪拌1小時，此時使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用1 N HCl洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製N -甲基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺固體(0.020 g，30%)。C15 H15 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 315.1；實驗值：315.0。
步驟 4. 5- 胺基 -N- 甲基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲醯胺
在帕爾瓶中將N -甲基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(25 mg，0.080 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且用氮氣脫氣，接著添加鈀(10%於碳上)(5 mg，0.05 mmol)。將反應容器充氣至50 PSI氫氣且振盪2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到粗製5-胺基-N -甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(0.005 g，100%)。C15 H17 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 285.1；實驗值：285.0。
步驟 5. N- 甲基 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺
在室溫下將三光氣(10 mg，0.04 mmol)添加至5-胺基-N -甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(30 mg，0.1 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及N,N -二異丙基乙胺(40 μL，0.2 mmol)中之溶液中且攪拌1小時。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈半固體狀之粗製N-甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.031 g，100%)。C16 H15 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 311.1；實驗值：311.1。
步驟 6. 7- 溴 -N- 甲基 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺
將N -甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(20 mg，0.1 mmol)溶解於乙腈(3 mL)及乙酸(2 mL)中，且冷卻至0℃，接著添加N -溴代丁二醯亞胺(20 mg，0.1 mmol)。將反應混合物攪拌1小時且隨後濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製7-溴-N-甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.020 g，50%)。C16 H14 BrN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 389.1, 391.1；實驗值：388.9, 390.9。
步驟 7. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N- 甲基 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將7-溴-N -甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(20 mg，0.05 mmol)與1,4-二噁烷(2 mL)、含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(16 mg，0.077 mmol)及碳酸鉀(10 mg，0.1 mmol)之水(1 mL，60 mmol)組合且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(7 mg，0.008 mmol)，且反應混合物在110℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫且隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。利用以水:乙腈梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈灰白色固體狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N -甲基-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.007 g，30%)。C21 H20 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 406.1；實驗值：405.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.19 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
實施例 72
N-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 甲基 } 乙醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽

步驟 1. 1-(5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 基 ) 甲胺
在室溫下將1.0 M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(200 μL，0.2 mmol)逐滴添加至5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(50 mg，0.2 mmol)(實施例71，步驟1)於甲苯(5 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌10分鐘，隨後用甲醇中止。使所得混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製1-(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲胺固體(0.05 g，100%)。C14 H15 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 287.1；實驗值：287.1。
步驟 2. N-[(5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 基 ) 甲基 ] 乙醯胺
將乙醯氯(15 μL，0.21 mmol)添加至1-(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲胺(50 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(3 mL)、N,N -二異丙基乙胺(60 μL)中之混合物中且在室溫下攪拌1小時。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製N-[(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙醯胺(0.040 g，70%)。C16 H17 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 329.1；實驗值：329.0。
步驟 3. N-[(5- 胺基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 基 ) 甲基 ] 乙醯胺
在帕爾瓶中將N -[(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙醯胺(0.040 g，0.122mmol)溶解於乙醇(5 mL)中且用氮氣脫氣，接著添加鈀(10%於碳上)(10 mg，0.09 mmol)催化劑。用氫氣將反應容器充氣至50 PSI，且振盪2小時。隨後過濾混合物且濃縮，得到粗製N-[(5-胺基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙醯胺(0.040 g，80%)。C16 H19 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 299.1；實驗值：299.0。
步驟 4. N-[(2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ) 甲基 ] 乙醯胺
在室溫下將三光氣(20 mg，0.07 mmol)添加至N -[(5-胺基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙醯胺(50 mg，0.2 mmol)、四氫呋喃(5 mL)及N,N -二異丙基乙胺(60 μL)之混合物中。將反應物攪拌1小時，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製N -[(2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙醯胺(0.040 g，70%)。C17 H17 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 325.1；實驗值：325.1。
步驟 5. N-[(7- 溴 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ) 甲基 ] 乙醯胺
將N -溴代丁二醯亞胺(40 mg，0.2 mmol)添加至N -[(2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙醯胺於乙腈(5 mL)及乙酸(3 mL)中之混合物中，且冷卻至0℃。將反應物攪拌1小時，濃縮以移除殘餘乙酸，且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製N -[(7-溴-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙醯胺(0.040 g，60%)。C17 H16 BrN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 403.1, 405.1；實驗值：402.9, 405.0。
步驟 6. N-{[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 甲基 } 乙醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將N -[(7-溴-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙醯胺(20 mg，0.05 mmol)與含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(16 mg，0.077 mmol)及碳酸鉀(10 mg，0.1 mmol)之水(1 mL)組合於1,4-二噁烷(2 mL)中且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(7 mg，0.008 mmol)且反應物在110℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，此時將其分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由以水:乙腈梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈灰白色固體狀之N-{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙醯胺(0.010 g，50%)。C22 H22 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 420.1；實驗值：420.1。
實施例 73
4-( 胺基甲基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮雙 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 )
將N -{[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙醯胺(10 mg，0.02 mmol)溶解於含四氫呋喃(1 mL)及濃鹽酸(200 μL，6 mmol)之水(800 μL)中。將反應物加熱至100℃持續4小時且隨後藉由以水:乙腈梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC而在無處理情況下純化，得到呈灰白色固體狀之4-(胺基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.0045 g，40%)。C20 H20 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 378.1；實驗值：378.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.40 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.20 (bs, 2H), 7.84 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
實施例 74
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽

步驟 1. 5- 硝基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲醯胺
在室溫下將5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(100 mg，0.4 mmol)添加至經劇烈攪拌之氧化鋁(100 mg，1 mmol)及甲烷磺酸(2 mL，30 mmol)之混合物中。隨後將反應混合物加熱至120℃持續20分鐘，使其冷卻至室溫，且分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由以己烷:乙酸乙酯梯度洗提之矽膠進行FCC來純化產物，得到呈透明油狀之5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(0.040 g，40%)。C14 H13 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 301.1；實驗值：301.1。
步驟 2. 5- 胺基 -3- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 甲醯胺
在帕爾瓶中將5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(0.040 g，0.13 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且用氮氣脫氣，接著添加鈀(10%於碳上)(20 mg，0.2 mmol)。用氫氣將反應容器充氣至50 PSI且振盪2小時。隨後過濾反應混合物且濃縮，得到呈玻璃狀之粗製5-胺基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(0.040 g，100%)。C14 H15 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 271.1；實驗值：271.1。
步驟 3. 2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺
在室溫下將三光氣(20 mg，0.07 mmol)添加至5-胺基-3-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲醯胺(40 mg，0.2 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及N,N -二異丙基乙胺(60 μL，0.3 mmol)中之溶液中。將反應物攪拌1小時且隨後分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.040 g，80%)。C15 H13 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 297.1；實驗值：297.1。
步驟 4. 7- 溴 -2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺
將N -溴代丁二醯亞胺(40 mg，0.2 mmol)添加至2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺、乙腈(5 mL)及乙酸(3 mL)中之溶液中且冷卻至0℃。將反應混合物攪拌1小時且隨後濃縮以移除殘餘乙酸。使所得殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製7-溴-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.040 g，60%)。C15 H12 BrN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 375.1, 377.1；實驗值：375.0, 376.9。
步驟 5. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將7-溴-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(20 mg，0.05 mmol)與含(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(16 mg，0.077 mmol)及碳酸鉀(10 mg，0.1 mmol)之水(1 mL)組合於1,4-二噁烷(2 mL)中且用氮氣脫氣。添加與二氯甲烷複合之催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(7 mg，0.008 mmol)且用氮氣脫氣。反應物在110℃下攪拌5小時，使其冷卻至室溫，且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由以水:乙腈梯度(緩衝至pH 2)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈灰白色固體狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-甲醯胺(0.010 g，50%)。C20 H18 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 392.1；實驗值：392.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 7.83 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
實施例 79
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4-[1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -2- 基 ]-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在氮氣下在室溫下將胺7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(0.05 g，0.14 mmol)(實施例63)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)及N,N -二異丙基乙胺(0.049 mL，0.28 mmol)中。添加甲烷磺醯氯(0.010 mL，0.14 mmol)且在室溫下攪拌反應物。攪拌1小時後，將反應物溶解於乙酸乙酯中且用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗呈深色油狀之產物。藉由以水:乙腈梯度(用TFA進行pH 2緩衝)洗提之C-18管柱進行製備型HPLC來純化產物，得到呈兩種洗提份之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-[1-(甲基磺醯基)哌啶-2-基]-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮：
實施例79，峰1，呈固體殘餘物形式(0.015 g，26%)。C20 H25 N4 O5 S之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 433.1；實驗值：433.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.65 (m, 3H), 4.4-3.9 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.1 (m, 1H)。
實施例79，峰2，呈固體殘餘物形式(0.010 g，18%)。C20 H25 N4 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 433.1；實驗值：433.2。
實施例 75-87
用於製備實施例75至87之化合物的實驗程序概述於下表3中。
表 3

* 根據所列實施例編號之實驗程序合成。
實施例 88
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -2- 乙烯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
將(4S )-2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(277 mg，0.755 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.19 mL，1.1 mmol)[Aldrich，目錄# 633348]及磷酸鉀(0.3 g，2 mmol)[Aldrich，目錄# P5629]溶解於水(2.4 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中。用氮氣使反應混合物脫氧且添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1)(0.03 g，0.04 mmol)[Aldrich，目錄# 741825]。用氮氣使所得混合物脫氧且在80℃下加熱3小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯，且混合物以水及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由以乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%，含20% MeOH之乙酸乙酯)洗提之急驟層析純化所得殘餘物，得到所需產物(0.21 g，78%)。C21 H19 O2 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 359.2；實驗值359.3；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 17.5, 1.0 Hz, 1H), 6.09 (dd,J = 2.5 Hz, 2H), 5.68 (dd,J = 11.4, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (dd,J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
實施例 89
(1R )-1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 乙烷 -1,2- 二醇
將(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(40 mg，0.1 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)及水(4 mL)中。在室溫下向所得溶液中添加A-D mixβ混合物(300 mg，0.7 mmol)[Aldrich，目錄# 392766]。將所得混合物攪拌隔夜。添加飽和亞硫酸鈉水溶液(2 mL)且在室溫下攪拌懸浮液15分鐘。隨後用二氯甲烷萃取混合物。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到所需產物(0.021 g，50%)。C21 H21 O4 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 393.2；實驗值393.2。
實施例 90
1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 乙醇

步驟 1. (4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 甲醛
將(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(0.05 g，0.1 mmol)溶解於四氫呋喃(1.7 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃，隨後添加0.16 M四氧化鋨之水溶液(0.3 mL，0.04 mmol)[Aldrich，目錄# 251755]及含偏高碘酸鈉(140 mg，0.66 mmol)[Aldrich，目錄# S1878]之水(0.1 mL)。使反應物溫至室溫且攪拌1小時。在室溫下用飽和亞硫酸鈉水溶液(10 mL)中止反應10分鐘。經Celite塞過濾混合物且用二氯甲烷沖洗該塞。在真空下濃縮有機層。藉由以乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%，含20% MeOH之乙酸乙酯)洗提之急驟層析來純化所得殘餘物，得到所需產物(0.053 g，100%)。C20 H17 O3 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 361.1；實驗值361.2。
步驟 2. 1-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 乙醇
在0℃下向(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-甲醛(8 mg，0.02 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中逐滴添加3.0 M甲基氯化鎂之THF溶液(0.01 mL，0.04 mmol)[Aldrich，目錄# 189901]。在0℃下繼續攪拌30分鐘後，藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液(0.5 mL)中止反應。用乙酸乙酯/鹽水(3:1)稀釋所得混合物，且分離有機層。用乙酸乙酯萃取水層。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的所需產物(4 mg，50%)。C21 H21 O3 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 377.2，實驗值377.1。
實施例 91
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N,N - 二甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺

實施例 92
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪

實施例 93
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 甲酸第三丁 酯
在室溫下將(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-甲醛(15 mg，0.042 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(0.0041 g，0.050 mmol)[Aldrich，目錄# 126365]溶解於乙腈(1.5 mL)中。向所得混合物中添加五水合硫酸銅(II)(0.0005 g，0.002 mmol)[Aldrich，目錄# 209198]、碳酸鈣(0.0046 g，0.046 mmol)[Aldrich，目錄# C6763]及6.0 M第三丁基氫過氧化物之癸烷溶液(0.0076 mL，0.046 mmol)[Aldrich，目錄# 416665]。將反應容器封蓋，脫氣且使其在40℃下攪拌10小時。經Celite過濾後，濃縮溶液且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化所得殘餘物，得到下列三種化合物：
實施例91(7.2 mg，43%)。C22 H22 O3 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 404.2；實驗值404.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.15 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (dd,J = 11.8, 3.9 Hz, 2H), 4.70 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
實施例92(2.4 mg，17%)。C19 H17 O2 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 333.1；實驗值333.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實施例93(3.2 mg，18%)。C24 H25 O4 N4 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 433.2，實驗值433.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
實施例 94
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2-( 嗎啉 -4- 基羰基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
藉由與實施例91類似之方法使用嗎啉[Aldrich，目錄# 252360]作為親核試劑來製備標題化合物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C24 H24 O4 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 446.2，實驗值446.1；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.81 (dd,J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.59 (t,J = 8.1 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
實施例 95
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
藉由與實施例91類似之方法使用2.0 M甲胺之四氫呋喃溶液[Aldrich，目錄# 395056]作為親核試劑來製備標題化合物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C21 H20 O3 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 390.2，實驗值390.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.96 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實施例 96
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
藉由與實施例91類似之方法使用羥胺鹽酸鹽[Aldrich，目錄# 159417]作為親核試劑來製備標題化合物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C20 H18 O3 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 376.1，實驗值376.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.96 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實施例 97
4-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-3,6- 二氫吡啶 -1(2H )- 甲酸第三丁酯
將(4S )-2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(80 mg，0.2 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(100 mg，0.4 mmol)[Aldrich，目錄# CDS015890]及磷酸鉀(0.09 g，0.4 mmol)[Aldrich，目錄# P5629]懸浮於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.70 mL)中。所得混合物用氮氣脫氣10分鐘且添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1)(0.008 g，0.01 mmol)[Aldrich，目錄# 741825]，接著再脫氣10分鐘。將反應混合物密封且在50℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，用二氯甲烷萃取反應混合物。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由以乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%)洗提之急驟層析來純化殘餘物，得到所需產物(98 mg，90%)。C29 H32 O4 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 514.2，實驗值514.2；1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.07 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (d,J = 16.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
實施例 98
3-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-2,5- 二氫 -1H - 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯
藉由與實施例97類似之方法使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯[Combi-Blocks，目錄# FM2879]作為鈴木偶合試劑來製備標題化合物。藉由利用乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%)之急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物。C28 H30 O4 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 500.2，實驗值500.4；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.30 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.95 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.48 (s, 3H)。
實施例 99
5-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-3,6- 二氫吡啶 -1(2H )- 甲酸第三丁酯
藉由與實施例97類似之方法使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯[Anisyn，目錄# CT603191]作為鈴木偶合試劑來製備標題化合物。藉由利用乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%)之急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物。C29 H32 O4 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 514.2，實驗值514.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (m, 1H), 7.74 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.08 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 4.81 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
實施例 100
4-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將4-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(80 mg，0.2 mmol)溶解於甲醇(6 mL)中，且混合物用氮氣脫氣15分鐘，接著添加鈀/碳(30 mg，0.02 mmol)[Aldrich，目錄# 130108]。三次真空/氮氣回填循環後，用氣球將1 atm氫氣充氣至混合物。在室溫下攪拌2小時後，經Celite過濾反應混合物且隨後用甲醇(30 mL)洗滌濾液。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由以乙酸乙酯之己烷溶液(75-100%)洗提之急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(48 mg，60%)。C29 H34 O4 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 516.3，實驗值516.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.89 (dd,J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.95 (ddd,J = 11.8, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.51 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
實施例 101A
3-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 非對映異構體 1)
實施例 101B
3-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 非對映異構體 2)
藉由與實施例99類似之方法使用3-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯作為起始物質來製備標題化合物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈兩種非對映異構體形式之標題化合物。
非對映異構體1。製備型LCMS峰I。C28 H32 O4 N5 之LCMS (M+H)+ : 計算值m/z = 502.2；實驗值502.1；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.96 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
非對映異構體2。製備型LCMS峰II。C28 H32 O4 N5 之LCMS (M+H)+ : 計算值m/z = 502.2；實驗值502.1；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.93 (dd,J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.49 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
實施例 102
3-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
藉由與實施例100類似之方法使用5-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯作為起始物質來製備標題化合物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C29 H34 O4 N5 之LCMS (M+H)+ : 計算值m/z = 516.3，實驗值516.2。
實施例 103
(4S )-2-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
在室溫下將4-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(3 mg，0.006 mmol)溶解於甲醇(0.5 mL)中，接著添加4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(0.5 mL，2 mmol)[Aldrich，目錄# 345547]。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。在氮氣流下移除溶劑。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物(1.8 mg，70%)。C24 H26 O2 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 416.2，實驗值416.2。
實施例 104-108
用於製備表4中之實施例104至108之化合物的實驗程序與用於合成實施例化合物103之實驗程序類似。
表 4

實施例 109
(4S )-2-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
在室溫下向4-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.8 mg，0.017 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(1 ml)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後在氮氣流下蒸發溶劑。向所得殘餘物中添加三乙胺(0.23 mL，1.7 mmol)，接著添加乙醯氯(0.029 mL，0.41 mmol)。隨後在室溫下在氮氣流下攪拌混合物5分鐘，接著移除溶劑及殘餘試劑。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物(6.3 mg，81%)。C26 H28 O3 N5 之LCMS (M+H)+: 計算值m/z = 458.2，實驗值458.2。
實施例 110-121
用於製備表5中之實施例110至121之化合物的實驗程序與用於合成實施例109之實驗程序類似。
表 5

實施例 120
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H - 咪唑并 [4,5,1-ij ] 喹啉 -2(1H )- 酮

步驟 1. 2- 苯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉
用硼烷-吡啶複合物(0.605 mL，5.99 mmol)處理2-苯基喹啉(0.248 g，1.21 mmol)[Aldrich，目錄# 299650]於乙酸(6.0 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用3 M氫氧化鈉溶液(70 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製油狀物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.247 g，98%)。C15 H16 N之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 210.1；實驗值：210.1。
步驟 2. N- 甲氧基 -2- 苯基 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 甲醯胺
在0℃下將2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(2.13 g，10.2 mmol)及三乙胺(4.26 mL，30.5 mmol)於四氫呋喃(30.0 mL)中之溶液添加至三光氣(3.20 g，10.8 mmol)於四氫呋喃(38.0 mL)中之溶液中。反應混合物在0℃下攪拌1小時，用甲氧基胺鹽酸鹽(1.70 g，20.3 mmol)及三乙胺(4.26 mL，30.5 mmol)處理，且在室溫下再攪拌19小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製油狀物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至70%乙酸乙酯/己烷，該乙酸乙酯含有5%甲醇)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(2.25 g，78%)。C17 H19 N2 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 283.1；實驗值：283.1。
步驟 3. 1- 甲氧基 -4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
在0℃下經20分鐘用[I ,I -雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(1.59 g，3.69 mmol)以四份處理N -甲氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-1(2H )-甲醯胺(0.869 g，3.08 mmol)於氯仿(23.2 mL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。隨後反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)稀釋且用二氯甲烷(50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製油狀物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至70%乙酸乙酯/己烷，該乙酸乙酯含有5%甲醇)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.576 g，66%)。C17 H17 N2 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 281.1；實驗值：281.1。
步驟 4. 4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
將1-甲氧基-4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮(0.575 g，2.05 mmol)於乙醇(35.9 mL，615 mmol)中之懸浮液加熱以溶解殘餘固體且將所得溶液冷卻至室溫。該溶液用乙酸(0.233 mL，4.10 mmol)處理，用氮氣脫氣，用鈀催化劑(0.575 g，100重量%)(10% Pd/碳，Degussa型)處理且氫化17小時。過濾反應混合物且用乙醇及甲醇洗滌催化劑。隨後濃縮濾液，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.436 g，85%)，其不經進一步純化即使用。C16 H15 N2 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 251.1；實驗值：251.1。
步驟 5. 7- 溴 -4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
將4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮(0.200 g，0.799 mmol)於乙腈(10.0 mL)及乙酸(2.42 mL)中之懸浮液加熱以溶解殘餘固體且將所得溶液冷卻至0℃。在0℃下用逐滴添加之N -溴代丁二醯亞胺(0.144 g，0.807 mmol)於乙腈(3.0 mL)中之溶液處理所得溶液，且隨後在0℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物得到殘餘物，將其溶解於氯仿(50 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製固體。藉由急驟管柱層析(100%己烷至50%乙酸乙酯/己烷，該乙酸乙酯含有5%甲醇)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.177 g，67%)以及另一種其他溴化異構體8-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮(其未經分離)，比率為4.4:1。C16 H14 BrN2 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 329.0, 331.0；實驗值：329.0, 331.0。
步驟 6. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
將7-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H )-酮(0.050 g，0.15 mmol)(異構體之4.4:1混合物，8-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮為次要異構體)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)焩酸(10.7 mg，0.0759 mmol)及碳酸銫(99.0 mg，0.304 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1.21 mL)及水(0.303 mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘。反應混合物以PEPPSI-IPr(5.2 mg，0.0076 mmol)[Aldrich，目錄# 669032]處理，用氮氣脫氣5分鐘，且在90℃下加熱1小時。隨後用乙酸乙酯(25 mL)及水(20 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(14.7 mg，28%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.00 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 10H)；C21 H20 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 346.2；實驗值：346.1。
實施例 121
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲基 -4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H - 咪唑并 [4,5,1-ij ] 喹啉 -2(1H )- 酮
用碳酸銫(20.2 g，0.062 mmol)及碘代甲烷(2.9 μL，46.5 μmol)依次處理7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮(10.7 g，0.031 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.50 mL)中之溶液且在室溫下攪拌16小時。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(8.2 mg，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.03 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.48 - 2.11 (m, 7H), 2.09 - 1.84 (m, 3H)；C22 H22 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 360.2；實驗值：360.1。
實施例 122
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H - 咪唑并 [4,5,1-ij ] 喹啉 -2(1H )- 酮三氟乙酸鹽

步驟 1. 2- 吡啶 -2- 基喹啉
用2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(1.83 mL，4.81 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.337 g，0.481 mmol)處理2-溴喹啉(1.00 g，4.81 mmol)[Aldrich，目錄# 716278]於N ,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)(用氮氣脫氣)中之溶液。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘且在110℃下加熱17小時。反應混合物隨後以水(50 mL)及乙醚(50 mL)稀釋且經Celite過濾。用額外乙醚(150 mL)洗滌固體。濾液以水(150 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至70%乙酸乙酯/己烷，該乙酸乙酯含有5%甲醇)純化，得到所需產物(0.771 g，78%)。C14 H11 N2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 207.1；實驗值：207.1。
步驟 2. 2- 吡啶 -2- 基 -1,2,3,4- 四氫喹啉
2-吡啶-2-基喹啉(0.767 g，3.72 mmol)、1,4-二氫-3,5-二乙氧羰基-2,6-二甲基吡啶(2.17 g，8.55 mmol)及磷酸氫二苯酯(0.0093 g，0.037 mmol)於苯(18.6 mL)中之懸浮液在60℃下加熱10小時。用2-苯基喹啉(0.305 g，1.49 mmol)處理反應混合物且在60℃下加熱3小時。隨後濃縮反應混合物得到粗製固體。藉由急驟管柱層析(100%己烷至50%乙酸乙酯/己烷[該乙酸乙酯含有5%甲醇])純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.735 g，94%)。C14 H15 N2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 211.1；實驗值：211.1。
步驟 3. N- 甲氧基 -2- 吡啶 -2- 基 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 甲醯胺
用甲氧基胺基甲酸4-硝基苯酯(0.948 g，4.47 mmol)(Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 109-116)處理2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫喹啉(0.723 g，3.44 mmol)於二氯甲烷(10.3 mL)中之溶液，接著逐滴添加N ,N -二異丙基乙胺(1.20 mL，6.88 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。隨後將反應混合物傾於水(25 mL)及飽和碳酸氫鈉(25 mL)上且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製油狀固體。藉由急驟管柱層析(100%己烷至20%乙酸乙酯/己烷[該乙酸乙酯含有5%甲醇])純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.923 g，95%)。C16 H18 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 284.1；實驗值：284.0。
步驟 4. 1- 甲氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
根據實施例120步驟3之程序使用N -甲氧基-2-吡啶-2-基-3,4-二氫喹啉-1(2H )-甲醯胺作為起始物質來合成此化合物。C16 H16 N3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 282.1；實驗值：282.0。
步驟 5. 7- 溴 -1- 甲氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
根據實施例120步驟5之程序使用1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮作為起始物質來合成此化合物。C16 H15 BrN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 360.0, 362.0；實驗值：359.9, 361.9。
步驟 6. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮三氟乙酸鹽
7-溴-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮(0.132 g，0.367 mmol)(呈溴化異構體之混合物形式)、氟化銫(0.195 g，1.29 mmol)於第三丁醇(1.22 mL)及水(0.612 mL)中之懸浮液以氮氣脫氣10分鐘。用(3,5-二甲基異噁唑-4-基)焩酸(0.0518 g，0.367 mmol)處理反應混合物，接著添加4-(二第三丁基膦基)-N ,N -二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(5.2 mg，7.35 μmol)。混合物再以氮氣脫氣5分鐘，且在80℃下加熱1.5小時，此時反應混合物以氟化銫(0.0558 g，0.367 mmol)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)焩酸(0.104 g，0.735 mmol)及4-(二第三丁基膦基)-N ,N -二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(5.20 mg，0.00735 mmol)處理，用氮氣脫氣且在100℃下攪拌14小時。用乙酸乙酯(40 mL)及水(20 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至20%乙酸乙酯/己烷，該乙酸乙酯含有5%甲醇)純化，得到粗產物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)進一步純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(95 mg，53%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (d,J = 25.9 Hz, 3H)；C21 H21 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 377.2；實驗值：377.0。
實施例 123
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H - 咪唑并 [4,5,1-ij ] 喹啉 -2(1H )- 酮三氟乙酸鹽

步驟 1. 4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
根據實施例120步驟4之程序使用1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮作為起始物質來合成此化合物。C15 H14 N3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 252.1；實驗值：252.1。
步驟 2. 7- 溴 -4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮
根據實施例120步驟5之程序使用4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮作為起始物質來合成此化合物。C15 H13 BrN3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 330.0, 332.0；實驗值：329.9, 331.9。
步驟 3. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -5,6- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5,1-ij] 喹啉 -2(1H)- 酮三氟乙酸鹽
根據實施例120步驟6之程序使用7-溴-4-吡啶-2-基-5,6-二氫-4H -咪唑并[4,5,1-ij ]喹啉-2(1H )-酮作為起始物質來合成此化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.96 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 5H), 2.27 - 1.89 (m, 5H)；C20 H19 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 347.1；實驗值：347.1。
實施例 124
7-[5-( 羥基甲基 )-3- 甲基異噁唑 -4- 基 ]-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮

步驟 1. 苯甲酸丙 -2- 炔 -1- 基酯
在0℃下用經5分鐘時間添加之苯甲醯氯(20.0 mL，172 mmol)處理2-丙炔-1-醇(10.0 mL，172 mmol)於二氯甲烷(496 mL)及三乙胺(47.9 mL，344 mmol)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著再在室溫下攪拌2小時。用水(300 mL)中止反應混合物。分離水層且用二氯甲烷(2×200 mL)萃取。經合併之有機層以水(2×200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物(27 g，98%)，其不經進一步純化即使用。C10 H9 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 161.1；實驗值：161.0。
步驟 2. 苯甲酸 (3- 甲基異噁唑 -5- 基 ) 甲酯
用三乙胺(11.3 mL，81.2 mmol)及乙醛肟(14.4 g，244 mmol)處理苯甲酸丙-2-炔-1-基酯(26.0 g，162 mmol)於氯仿(598 mL)中之溶液。將反應混合物冷卻至0℃，用次氯酸鈉(551 mL，487 mmol)(商業級約5%水溶液)處理，且在室溫下攪拌隔夜。分離各層且用二氯甲烷(2×200 mL)萃取水層。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產物(20.1 g，57%)。C12 H12 NO3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 218.1；實驗值：218.1。
步驟 3. 苯甲酸 (4- 溴 -3- 甲基異噁唑 -5- 基 ) 甲酯
將苯甲酸(3-甲基異噁唑-5-基)甲酯(20.1 g，92.4 mmol)於乙酸(77.3 mL)中之溶液以N -溴代丁二醯亞胺(19.7 g，111 mmol)處理且在密封管中在90℃下加熱4小時。反應混合物以鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產物(21.6 g，79%)。C12 H11 BrNO3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 296.0, 298.0；實驗值：296.0, 298.0。
步驟 4. {5-[( 苯甲醯氧基 ) 甲基 ]-3- 甲基異噁唑 -4- 基 } 焩酸
將含有雙(乙腈)氯化鈀(II)(0.40 g，1.6 mmol)及2'-(二環己基膦基)-N ,N -二甲基聯苯-2-胺(2.10 g，5.34 mmol)之燒瓶抽空且回填氮氣(重複三次循環)。添加苯甲酸(4-溴-3-甲基異噁唑-5-基)甲酯(14.9 g，50.4 mmol)(於1,4-二噁烷(32 mL)中之溶液形式)，接著添加1.0 M 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環之四氫呋喃溶液(85.7 mL)及三乙胺(21.1 mL，151 mmol)。所得混合物以氮氣鼓泡5分鐘且隨後在100℃下加熱1小時。隨後用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製焩酸酯。藉由急驟管柱層析(100%己烷至40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物焩酸酯。將經純化之焩酸酯溶解於四氫呋喃(110 mL)中，用水(50 mL)稀釋，且用高碘酸鈉(20.3 g，94.7 mmol)處理。將反應混合物劇烈攪拌15分鐘，用1.0 M氯化氫之水溶液(64.0 mL)處理，且在室溫下攪拌2小時。隨後反應混合物以乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗製焩酸。自乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到所需產物(2.2 g)。濃縮濾液且用己烷洗滌所得殘餘物，得到額外產物(4.85 g)(總計7.05 g，54%合併產率)。C12 H13 BNO5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 262.1；實驗值：262.1。
步驟 5. 苯甲酸 [3- 甲基 -4-(2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -7- 基 ) 異噁唑 -5- 基 ] 甲酯
將7-溴-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(687 mg，2.07 mmol)及{5-[(苯甲醯氧基)甲基]-3-甲基異噁唑-4-基}焩酸(1.08 g，4.14 mmol)於1,4-二噁烷(15.7 mL)及水(4 mL)中之溶液以氮氣脫氣。將反應混合物以與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(253 mg，0.310 mmol)處理，用氮氣脫氣且在密封管中在80℃下加熱30分鐘，此時將反應混合物以{5-[(苯甲醯氧基)甲基]-3-甲基異噁唑-4-基}焩酸(1.08 g，4.14 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1:1)(10 mg，12.2 μmol)處理，用氮氣脫氣且在80℃下再加熱30分鐘。隨後用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯[該乙酸乙酯含有5%甲醇])純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.589 g，58%)。C26 H21 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 469.1；實驗值：469.1。
步驟 6. 7-[5-( 羥基甲基 )-3- 甲基異噁唑 -4- 基 ]-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
苯甲酸[3-甲基-4-(2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-7-基)異噁唑-5-基]甲酯(15.0 mg，0.0320 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)及甲醇(1.0 mL)中之溶液以2.0 M氫氧化鋰之水溶液(0.10 mL，0.20 mmol)處理且在室溫下攪拌20分鐘。用6 N氯化氫之水溶液中止反應混合物(至pH約2)且隨後濃縮。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為30 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(8 mg，69%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.77 (dd,J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.06 (s, 3H)；C19 H17 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 365.1；實驗值：365.1。
實施例 125
7-[5-( 氟甲基 )-3- 甲基異噁唑 -4- 基 ]-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮三氟乙酸鹽
將7-[5-(羥基甲基)-3-甲基異噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(15.0 mg，0.0412 mmol)於二氯甲烷(0.30 mL)中之溶液冷卻至-78℃，用二甲胺基三氟化硫(6.03 mg，0.0453 mmol)處理且使其溫至室溫隔夜。隨後濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為30 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(8 mg，40%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd,J = 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 2.7, 2.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.82 (dd,J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)；C19 H16 FN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 367.1；實驗值：367.1。
實施例 126
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈

步驟 1. 2- 溴 -1-(2- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙酮
用溴(595 μL，11.5 mmol)處理1-(2-溴吡啶-3-基)乙酮(2.10 g，10.5 mmol)於乙酸(28.0 mL)中之溶液且在90℃下加熱1小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。分離水層且用乙酸乙酯(2×80 mL)進一步萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(10%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產物(2.15 g，73%)。C7 H6 Br2 NO之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 277.9, 279.9, 281.9；實驗值：277.7, 279.7, 281.8。
步驟 2. 3-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-5- 硝基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 醇
將2-溴-1-(2-溴吡啶-3-基)乙酮(2.15 g，7.71 mmol)於二氯甲烷(77.1 mL)及水(19.3 mL)中之溶液以碳酸鉀(2.13 g，15.4 mmol)、溴化四N -丁基銨(500 mg，1.50 mmol)及2-胺基-3-硝基苯酚(1.31 g，8.48 mmol)處理，且在40℃下加熱5小時。隨後用鹽水稀釋反應混合物。分離水層且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(100%己烷至35%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(2.45 g，90%)。C13 H11 BrN3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 352.0, 354.0；實驗值：351.7, 353.8。
步驟 3. 3-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
將鐵(1.71 g，30.7 mmol)(＜ 10微米)於乙醇(33.5 mL)中之懸浮液以1.0 M氯化氫之水溶液(3.1 mL，3.1 mmol)處理且在60℃下攪拌2小時。隨後將混合物冷卻至55-60℃且用5.0 M氯化銨之水溶液(5.3 mL，26.4 mmol)處理，接著添加3-(2-溴吡啶-3-基)-5-硝基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-3-醇(2.16 g，6.13 mmol，用5 mL乙醇洗滌)。所得懸浮液在60-65℃下攪拌2小時。用乙腈將懸浮液稀釋至約100 mL且經由Celite過濾。用額外乙腈洗滌固體且將濾液濃縮為固體。將此固體溶解於乙酸乙酯中，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物(1.85 g，99%)，其不經進一步純化即使用。C13 H11 BrN3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 304.0, 306.0；實驗值：304.0, 306.0。
步驟 4. 3-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺參 - 三氟乙酸鹽
將3-(2-溴吡啶-3-基)-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺(1.85 g，6.08 mmol)於乙醇(20.0 mL)及水(4.0 mL)中之懸浮液以四氫硼酸鈉(460 mg，12.2 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜，此時混合物以額外四氫硼酸鈉(200 mg，5.3 mmol)處理且在90℃下加熱2小時。反應混合物以乙酸中止且用乙酸乙酯稀釋。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(1.69 g，66%)。C13 H13 BrN3 O之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 306.0, 308.0；實驗值：305.9, 307.9。
步驟 5. 4-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在50℃下用N ,N -羰基二咪唑(0.78 g，4.8 mmol)處理3-(2-溴吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺參-三氟乙酸鹽(1.69 g，4.01 mmol)於乙酸乙酯(17.8 mL)中之溶液且在50℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃。經由過濾收集所得沈澱物且用乙醚洗滌。濃縮濾液，得到粗製固體。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為30 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物，其與沈澱物質合併(總計0.970 g，73%合併產率)。C14 H11 BrN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 332.0, 334.0；實驗值：331.8, 333.8。
步驟 6. 3-(2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈
將4-(2-溴吡啶-3-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(964 mg，2.90 mmol)、氰化鋅(1.00 g，8.70 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(335 mg，0.290 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20.4 mL)中之懸浮液脫氣且在微波中在160℃下加熱20分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物懸浮於熱乙酸乙酯中且用己烷稀釋至兩倍體積，導致固體沈澱。藉由過濾收集固體且用乙酸乙酯洗滌，得到所需產物(656 mg)。濃縮濾液得到殘餘物，藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物，其與沈澱物質合併(總計0.709 g，88%合併產率)。C15 H11 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 279.1；實驗值：278.9。
步驟 7. 3-(7- 溴 -2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈
將3-(2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈(709 mg，2.548 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(25.0 mL)中之溶液以N -溴代丁二醯亞胺(630 mg，3.54 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(0.44 g，48%)。C15 H10 BrN4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 357.0, 359.0；實驗值：356.8, 358.8。
步驟 8. 3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈
將含有4-(二第三丁基膦基)-N ,N -二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(11.5 mg，0.0162 mmol)、氟化銫(574 mg，3.78 mmol)、3-(7-溴-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈(386 mg，1.01 mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)焩酸(533 mg，3.78 mmol)之密封管置於真空下且回填氮氣(重複3次)。向密封管饋入1-丁醇(4.92 mL)及水(1.2 mL)且藉由用氮氣鼓泡使混合物脫氣15分鐘且在100℃下加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(342 mg，85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (br s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 4.58 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);之LCMS計算值C20 H16 N5 O3 (M+H)+ : m/z = 374.1；實驗值：374.1。
實施例 127
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽
在0℃下用過氧化氫(5.36 μL，0.0524 mmol)(30%溶液)及碳酸鉀(1 mg，0.008 mmol)依次處理3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(12.0 mg，0.0321 mmol)於二甲亞碸(120 μL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為30 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(10 mg，62%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.73 - 8.49 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.41 (m, 1H), 4.53 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)；C20 H18 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 392.1；實驗值：392.1。
實施例 128
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ]-N - 甲基吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸鹽酸鹽
將3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(342 mg，0.916 mmol)於6.0 M氯化氫之水溶液(32.6 mL，196 mmol)中之溶液在微波中在160℃下加熱30分鐘。濃縮反應混合物，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(357 mg，91%)，其不經進一步純化即使用。C20 H17 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 393.1；實驗值：392.9。
步驟 2. 3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺
用氯化甲基銨(4.30 mg，0.064 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(22.2 μL，0.127 mmol)依次處理3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸(10.0 mg，0.026 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.50 mL)中之溶液且在室溫下攪拌5分鐘。用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻[Aldrich #: 226084](16.9 mg，0.038 mmol)處理反應混合物且在室溫下攪拌1小時。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(5 mg，48%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 - 8.91 (m, 1H), 8.57 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 2H), 2.62 (d,J = 10.1 Hz, 6H), 2.24 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H)；C21 H20 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 406.1；實驗值：406.1。
實施例 129
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ]-N ,N - 二甲基吡啶 -2- 甲醯胺
根據實施例128步驟2之程序以二甲胺替代作為起始物質來合成標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.04 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.62 (d,J = 10.1 Hz, 6H), 2.27 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H)；C22 H22 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 420.2；實驗值：420.1。
實施例 130
4-[2-( 胺基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮雙 ( 三氟乙酸鹽 )
用氮氣吹拂帕爾瓶中3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(50.0 mg，0.134 mmol)於甲醇(25.0 mL)及6.0 M氯化氫之水溶液(0.250 mL，1.50 mmol)中之溶液且用鈀催化劑(28.5 mg，0.013 mmol)(10%Pd/碳，Degussa型)處理。將反應容器充氣至50 PSI氫氣且振盪5小時。隨後經Celite過濾反應混合物。用額外甲醇(150 mL)洗滌固體且濃縮濾液，得到粗產物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(39 mg，48%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.23 (m, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.54 (m, 1H), 4.85 - 4.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)；C20 H20 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 378.2；實驗值：378.1。
實施例 131
N -({3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 ) 乙醯胺
用N ,N -二異丙基乙胺(50.3 μL，0.289 mmol)處理4-[2-(胺基甲基)吡啶-3-基]-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮雙(三氟乙酸鹽)(35.0 mg，0.058 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液且攪拌。一旦起始物質完全溶解，即用乙醯氯(49.3 μL，0.069 mmol)(以於二氯甲烷中之10%溶液形式添加)處理反應混合物且在室溫下攪拌1小時。用甲醇中止反應混合物且濃縮溶劑，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(18 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.98 (br s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.44 (dd,J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 3.1, 3.1 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 15.1, 6.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.44 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)；C22 H22 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 420.2；實驗值：420.1。
實施例 132
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
用一滴濃硫酸處理3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸(294 mg，0.7493 mmol)於甲醇(60.0 mL)中之溶液且在密封管中在80℃下加熱隔夜。隨後濃縮反應混合物得到粗殘餘物。此殘餘物以乙酸乙酯(100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且在室溫下攪拌1小時。溶解後，分離水層且用乙酸乙酯(2×)萃取。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈外消旋混合物形式之所需產物(300 mg，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 2.9, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；C21 H19 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 407.1；實驗值：407.0。
實施例 133
3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ]-N - 乙基吡啶 -2- 甲醯胺之單一對映異構體

步驟 1. 分離 3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈之異構體
藉由手性HPLC(Phenomenex Lux Cellulose C2管柱，21.2×250 mm，5微米粒度，以60%乙醇之己烷溶液洗提，18 mL/min，每次注入90 mg)分離3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈之外消旋混合物，得到峰1(RT = 9.2分鐘)及峰2(RT = 15.9分鐘)。峰1經測定為活性更大且用於合成後續類似物。
步驟 2. 3-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸之單一對映異構體
將3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(2.23 g，5.97 mmol)(來自步驟1之峰1)於6.0 M氯化氫之水溶液(50 mL，300 mmol)中之溶液在微波中在160℃下加熱30分鐘。濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(1.41 g，60%)。C20 H17 N4 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 393.1；實驗值：393.1。
步驟 3. 3-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -4- 基 ]-N- 乙基吡啶 -2- 甲醯胺
用乙胺(10.8 μL，0.191 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(66.6 μL，0.382 mmol)依次處理3-[7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸(30.0 mg，0.0764 mmol)(來自步驟2)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌5分鐘。隨後用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻[Aldrich #: 226084](50.7 mg，0.115 mmol)處理反應混合物且在室溫下攪拌1小時。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(23 mg，71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；C22 H22 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 420.2；實驗值：420.2。
實施例 134-136
根據實施例133之程序以單一對映異構體形式合成表6中所列之實施例134-136。
表 6

實施例 137
(4S )-9-( 胺基甲基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮雙 ( 三氟乙酸鹽 )

步驟 1. (4S)-9- 溴 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
用N -溴代丁二醯亞胺(1.40 g，7.89 mmol)處理(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(2.50 g，7.18 mmol)於四氫呋喃(47 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時，此時用額外N -溴代丁二醯亞胺(0.70 g，3.93 mmol)處理反應混合物且在45℃下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(3.0 g，98%)。C19 H16 BrN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 427.1, 429.1；實驗值：426.8, 428.8。
步驟 2. (4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -9- 乙烯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將(4S )-9-溴-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(3.00 g，7.02 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.14 mL，12.6 mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(570 mg，0.70 mmol)及碳酸鉀(2.90 g，21 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(20 mL)中之混合物在80℃下加熱1小時。隨後將混合物傾於水上且用乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(40%乙酸乙酯/己烷至90%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(1.69 g，64%)。C21 H19 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 375.1；實驗值：375.1。
步驟 3. (4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -9- 甲醛
用偏高碘酸鈉(2.90 g，13.5 mmol)處理(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-乙烯基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(1690 mg，4.51 mmol)於水(7.8 mL)及四氫呋喃(104 mL)中之混合物且在60℃下加熱1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(0.797 g，47%)。C20 H17 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 377.1；實驗值：376.9。
步驟 4. (4S)-9-{[(2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ] 甲基 }-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
用1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺[Aldrich #: 432725](150 μL，0.996 mmol)及乙酸(20.0 μL，0.352 mmol)處理(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(250 mg，0.664 mmol)於乙醇(12.5 mL)中之溶液且在60℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用氰基硼氫化鈉(210 mg，3.3 mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。隨後反應混合物以乙酸(1 mL)中止且用乙酸乙酯稀釋。有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(0.40 g，97%)，其不經進一步純化即使用。C29 H30 N5 O5 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 528.2；實驗值：528.0。
步驟 5. (4S)-9-( 胺基甲基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮雙 ( 三氟乙酸鹽 )
將(4S )-9-{[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]甲基}-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(70.0 mg，0.133 mmol)於三氟乙酸(5 mL)及水(30 μL)中之溶液在微波中在120℃下加熱10分鐘。濃縮反應混合物得到粗殘餘物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(66 mg，82%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.28 (s, 1H), 8.48 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 7.80 (ddd,J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.44 (dd,J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)；C20 H20 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 378.2；實驗值：378.0。
實施例 138
N -{[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶 -2- 基 -1,2,4,5- 四氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -9- 基 ] 甲基 } 乙醯胺三氟乙酸鹽
用N ,N -二異丙基乙胺(13.8 μL，0.0795 mmol)及乙醯氯(2.26 μL，0.0318 mmol)依次處理(4S )-9-(胺基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮雙(三氟乙酸鹽)(10.0 mg，0.0265 mmol)於二氯甲烷(1.00 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物得到粗殘餘物。經由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈單一對映異構體形式之所需產物(9 mg，81%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd,J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (dd,J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (dd,J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)；C22 H22 N5 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 420.2；實驗值：420.0。
實施例 139-143
根據實施例138之程序以單一對映異構體形式合成表7之實施例139至142。
根據實施例128步驟2之程序合成表7之實施例143。
表 7

實施例 144A
(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9-(1- 羥基乙基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮 ( 非對映異構體 1)
實施例 144B
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9-(1- 羥基乙基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮 ( 非對映異構體 2)
用3.0 M碘化甲基鎂之乙醚溶液(4.03 mL，12.1 mmol)處理(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(1.30 g，3.45 mmol)(來自實施例137步驟3之單一對映異構體)於四氫呋喃(30.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度洗提，流速為60 mL/min)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的所需產物。藉由手性HPLC(Chiracel AD-H管柱，20×250 mm，5微米粒度，以50%乙醇之己烷溶液洗提，12 mL/min，每次注入45 mg)分離非對映異構體，得到峰1(非對映異構體1，RT = 10.2分鐘)及峰2(非對映異構體2，RT = 12.6分鐘)。
非對映異構體1，峰1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.03 (br s, 1H), 8.51 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.95 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.76 (dd,J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；C21 H21 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 393.2；實驗值：393.0。
非對映異構體2，峰2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.97 (br s, 1H), 8.52 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.92 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；C21 H21 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ : m/z = 393.2；實驗值：393.1。
實施例 145
(3R )-1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-N- 異丙基吡咯啶 -3- 甲醯胺

步驟 1. (3R)-N- 異丙基吡咯啶 -3- 甲醯胺
向含(3R )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(150 mg，0.70 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL)中添加N,N -二異丙基乙胺(0.25 mL，1.4 mmol)及1-羥基苯并三唑(94 mg，0.70 mmol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(150 mg，0.77 mmol)。隨後將混合物攪拌20分鐘，添加2-丙胺(59 μL，0.69 mmol)且將混合物攪拌隔夜。隨後混合物以乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離水層且用額外乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由製備型LCMS(使用pH 2緩衝劑)純化，得到所需經boc保護之中間物。濃縮產物洗提份且用4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.0 mL)處理30分鐘，此時濃縮混合物且溶解於DCM/MeOH中且用Trisamine樹脂(Silicycle)處理30分鐘。過濾所得混合物且蒸發溶劑，得到所需化合物(63 mg，58%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C8 H17 N2 O之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 157.1；實驗值：157.2。
步驟 2. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-N- 異丙基吡咯啶 -3- 甲醯胺
將三乙胺(110 μL，0.79 mmol)及(3R)-N-異丙基吡咯啶-3-甲醯胺(120 mg，0.74 mmol)添加至(4S )-2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(66.0 mg，0.18 mmol)於N -甲基吡咯啶酮(1.5 mL)中之溶液中，且所得混合物在微波中在120℃下加熱5分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化兩次，得到標題化合物(8.9 mg，10%)。C27 H31 N6 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 487.2；實驗值：487.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd,J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (td,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 6.8, 4.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.09 (t, 1H), 4.82 (dd,J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.43 (dd,J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.01 (dd,J = 10.1, 6.6 Hz, 6H)。
實施例 146A
1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 1)
實施例 146B
1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 2)
實施例 146C
1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體之混合物 )
將三乙胺(0.76 mL，5.5 mmol)及3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(563 mg，4.09 mmol)添加至含(4S )-2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(100 mg，0.27 mmol)之N -甲基吡咯啶酮(3 mL)中且所得混合物在微波中在150℃下加熱20分鐘。隨後用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(pH 2緩衝劑)純化，接著藉由製備型LCMC(pH 10緩衝劑)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物(47.1 mg，40%)。C24 H26 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 432.2；實驗值：432.2。藉由製備型手性管柱層析分離異構體：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5 μm，21，2×250 mm，移動相：20%EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，操作時間：30分鐘，峰時間：23.0分鐘及25.7分鐘。
實施例146A，峰1，12.6 mg，11%，C24 H26 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 432.2；實驗值：432.2。
實施例146B，峰2，12.6 mg，11%，C24 H26 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 432.2；實驗值：432.2。
實施例 147
4-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 磺醯胺

步驟 1. 4-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯
藉由與實施例146類似之方法，用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯替代來製備標題化合物。濃縮混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(63 mg，36%)。C29 H35 N6 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 531.3；實驗值：531.3。
步驟 2. (4S)-2-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪
用4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.0 mL)處理4-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(53 mg，0.10 mmol)持續10分鐘。濃縮混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(28.5 mg，66%)。C24 H27 N6 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 431.2；實驗值：431.3。
步驟 3. 4-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 磺醯胺
將(4S )-2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(5.8 mg，0.013 mmol)及磺醯胺(7.8 mg，0.081 mmol)溶解於吡啶(0.71 mL)中且溶液在微波中在120℃下加熱3分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(5.1 mg，74%)。C24 H27 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 510.2；實驗值：509.7。
實施例 148
(4S )-2-(4- 乙醯基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
向(4S )-2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(5.0 mg，0.012 mmol)於二氯甲烷(0.44 mL)中之溶液中依次添加三乙胺(8.1 μL，0.058 mmol)及乙醯氯(1.6 μL，0.023 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。隨後用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(3.5 mg，64%)。C26 H29 N6 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 473.2；實驗值：473.3。
實施例 149
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2-[4-( 甲基磺醯基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ]-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
將三乙胺(8.1 μL，0.058 mmol)添加至(4S )-2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(5.0 mg，0.012 mmol)於二氯甲烷(0.44 mL)中之溶液中，且將混合物冷卻至0℃。隨後添加甲烷磺醯氯(1.8 μL，0.023 mmol)且在0℃下攪拌混合物5分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(3.8 mg，64%)。C25 H29 N6 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 509.2；實驗值：509.2。
實施例 150
(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 哌嗪 -1- 基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪三鹽酸鹽

步驟 1. 4-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
藉由與實施例146類似之方法用哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代來製備標題化合物。濃縮混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到產物。C28 H33 N6 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 517.3；實驗值：517.4。
步驟 2. (4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 哌嗪 -1- 基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪三鹽酸鹽
將4-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(45 mg，0.087 mmol)於4 N HCl之二噁烷溶液(3 mL)及甲醇(2 mL)中攪拌30分鐘，此時蒸發溶劑，得到標題化合物(45 mg，92%)。C27 H32 N7 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 417.2；實驗值：417.3。
實施例 151
2-{4-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 }-N,N - 二甲基乙醯胺
向(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪三鹽酸鹽(10 mg，0.03 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(18 mg，0.13 mmol)，接著添加2-氯-N,N -二甲基乙醯胺(2.7 μL，0.026 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。隨後在60℃下加熱混合物隔夜。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(3.7 mg，30%)。C27 H32 N7 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 502.2；實驗值：502.3。
實施例 152
2- 氰基 -N -{(3R )-1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 }-N - 甲基乙醯胺
將三乙胺(8.2 μL，0.059 mmol)及乙醇(1.0 mL)添加至(3R )-1-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N -甲基吡咯啶-3-胺(8.5 mg，0.020 mmol)於二氯甲烷(0.50 mL)中之溶液中，接著添加3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙腈(7.2 mg，0.039 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(1.4 mg，14%)。C27 H28 N7 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 498.2；實驗值：498.3。
實施例 153
N -{(3R )-1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 嗎啉 -4- 甲醯胺
向(3R )-1-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5 二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽(35 mg，0.068 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(18 μL，0.13 mmol)，接著添加嗎啉-4-胺基甲醯氯(10 μL，0.1 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(4.1 mg，30%)。C28 H32 N7 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 530.2；實驗值：530.3。
實施例 154
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲基 -4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪
將2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(45 mg，0.12 mmol)、2.0 M氯化甲基鋅之THF溶液(310 μL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(7 mg，0.006 mmol)於THF(2 mL)中之混合物在氮氣下在微波中在150℃下加熱5分鐘。藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(21 mg，49%)。C20 H19 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 347.1；實驗值：347.2。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (dd,J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 1H)。
實施例 155
{(3R )-1-[(4S )-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 胺基甲酸甲酯

步驟 1. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺三鹽酸鹽
將(4S )-2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(300 mg，0.8 mmol)、(3R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(4.57 g，24.5 mmol)及三乙胺(570 μL，4.1 mmol)攪拌於N -甲基吡咯啶酮(10 mL)中且在微波中加熱至150℃持續5分鐘。藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到所需經boc保護之中間物。用4 N HCl之二噁烷/甲醇溶液處理且隨後蒸發溶劑，得到標題化合物(36 mg，100%)。C23 H25 N6 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 417.2；實驗值：417.3。
步驟 2. {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 胺基甲酸甲酯
將(3R )-1-[(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽(35 mg，0.068 mmol)攪拌於二氯甲烷(1.0 mL)與三乙胺(47 μL，0.34 mmol)中，接著添加氯甲酸甲酯(10 μL，0.14 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且濃縮。藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(24 mg，75%)。C25 H27 N6 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 475.2；實驗值：475.3。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (dd,J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 1H)。
實施例 155
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -N,N - 二甲基 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺

步驟 1. 6- 溴 -4- 氟 -2,3- 二硝基苯酚
向2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(4.0 g，17 mmol)於二氯甲烷(29.5 mL)中之溶液中添加2.0 M硝酸之DCM溶液(25 mL)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。將混合物傾於冷水上且用二氯甲烷萃取，得到產物。
步驟 2. 2- 胺基 -6- 溴 -4- 氟 -3- 硝基苯酚
將6-溴-4-氟-2,3-二硝基苯酚(4.4 g，16 mmol)攪拌於甲醇(88 mL)及12.0 M氯化氫之水溶液(40 mL)中，接著添加二水合氯化亞錫(11 g，47 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。混合物以水稀釋且用乙酸乙酯萃取。分離有機層且濃縮。利用以含乙酸乙酯之己烷洗提之矽膠進行純化，得到胺產物。
步驟 3. 8- 溴 -6- 氟 -5- 硝基 -3- 吡啶 -3- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3- 醇
將2-胺基-6-溴-4-氟-3-硝基苯酚(500 mg，2.0 mmol)及碳酸鉀(780 mg，5.7 mmol)攪拌於丙酮(8 mL)中持續15分鐘，接著經5分鐘時間添加2-溴-1-吡啶-3-基乙酮氫溴酸鹽(530 mg，1.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌15分鐘且傾於水上。用乙酸乙酯萃取水性混合物。有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用以含乙酸乙酯之己烷洗提之矽膠進行純化，得到雙環產物。C13 H10 BrFN3 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 370.0；實驗值：370.0。
步驟 4. 8- 溴 -6- 氟 -3- 吡啶 -3- 基 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
將鐵(91 mg，1.6 mmol)添加至8-溴-6-氟-5-硝基-3-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-3-醇(121.0 mg，0.3269 mmol)於乙酸(3 mL)中之混合物中，且在60℃下加熱隔夜。用乙酸乙酯萃取混合物且濃縮有機層。利用以含乙酸乙酯之己烷洗提之矽膠進行純化，得到產物。C13 H10 BrFN3 O之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 322.0；實驗值：322.0。
步驟 5. 8- 溴 -6- 氟 -3- 吡啶 -3- 基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -5- 胺
將四氫硼酸鈉(44 mg，1.2 mmol)添加至8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺(190 mg，0.58 mmol)於乙醇(4 mL)及水(1 mL)之溶液中，且在90℃下加熱15分鐘。濃縮混合物，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。蒸發有機溶劑，得到產物。C13 H12 BrFN3 O之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 324.0；實驗值：324.0。
步驟 6. 7- 溴 -9- 氟 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
將三乙胺(140 μL，1.0 mmol)添加至8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-5-胺(160 mg，0.50 mmol)於THF(6.0 mL)中之溶液中，接著添加三光氣(60 mg，0.2 mmol)，且隨後在室溫下攪拌混合物10分鐘。混合物以水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且濃縮。利用以含乙酸乙酯之己烷洗提之矽膠進行純化，得到標題化合物。C14 H10 BrFN3 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 350.0；實驗值：350.0。
步驟 7. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮
在氮氣流下將7-溴-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(50 mg，0.14 mmol)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(三氟)硼酸鉀(1-)(43 mg，0.21 mmol)、與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(10 mg，0.01 mmol)及碳酸鉀(39 mg，0.28 mmol)攪拌於1,4-二噁烷(1.1 mL)及水(0.28 mL)中持續5分鐘。隨後將混合物加熱至90℃持續6小時。混合物以水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機萃取物且蒸發，得到所需化合物。C19 H16 FN4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 367.1；實驗值：367.1。
步驟 8. 2- 氯 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪
將磷醯氯(1.5 mL，16 mmol)添加至裝有7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(32 mg，0.087 mmol)之小瓶中且在90℃下攪拌混合物隔夜。混合物以冰冷之水中止，用NaHCO3 稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機萃取物且蒸發，得到標題化合物。C19 H15 ClFN4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 385.1；實驗值：385.1。
步驟 9. 7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -N,N- 二甲基 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
將三乙胺(16 μL，0.12 mmol)及二甲胺(0.2 mL，4 mmol)添加至含2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(15 mg，0.040 mmol)之N -甲基吡咯啶酮(0.41 mL)中且混合物在微波中在150℃下加熱20分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(3.0 mg，19%)。C21 H21 FN5 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 394.2；實驗值：394.1。
實施例 157
1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇
將三乙胺(16 μL，0.12 mmol)及3-吡咯啶醇(0.2 mL，3 mmol)添加至含2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(15 mg，0.040 mmol)之N -甲基吡咯啶酮(0.41 mL)中且混合物在微波中在150℃下加熱20分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(2.4 mg，14%)。C23 H23 FN5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 436.2；實驗值：436.1。
實施例 158
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N - 乙基 -9- 氟 -4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 胺
將三乙胺(16 μL，0.12 mmol)及乙胺(0.2 mL，3 mmol)添加至含2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪(15 mg，0.040 mmol)之N -甲基吡咯啶酮(0.41 mL)中且混合物在微波中在150℃下加熱20分鐘。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到標題化合物(3.0 mg，19%)。C21 H21 FN5 O2 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 394.2；實驗值：394.1。
實施例 159 A
(3R )-1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 1)
實施例 159B
(3R )-1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 2A)
實施例 159C
(3R )-1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 2B)
實施例 159D
(3R )-1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體 3)
實施例 159E
(3R )-1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ( 非對映異構體之混合物 )
藉由與實施例157類似之方法用2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪及3R -吡咯啶醇替代來製備標題化合物。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物(13.3 mg，75%)。C23 H24 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 418.2；實驗值：418.2。藉由使用下列條件之製備型手性管柱層析來分離異構體：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5 μm，21，2×250 mm，移動相：45% EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，裝載量：5.0 mg於900 μL中，操作時間：18分鐘，峰時間：12.0、14.0及16.0分鐘。
實施例159A，峰1，C23 H24 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 418.2；實驗值：418.2。
峰2以2種非對映異構體之混合物形式分離且藉由製備型手性管柱層析進一步分離：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-4 5 μm，21，2×250 mm，移動相：30%EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，裝載量：1.5 mg於900 μL中，操作時間：23分鐘，峰時間：18.5分鐘及20.0分鐘。
實施例159B，峰2A，C23 H24 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 418.2；實驗值：418.2。
實施例159C，峰2B，C23 H24 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 418.2；實驗值：418.2。
實施例159D，峰3，C23 H24 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 418.2；實驗值：418.2。
實施例 160A
1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇
實施例 160B
1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇
實施例 160C
1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇
實施例 160D
1-[7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -3- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇
藉由與實施例157類似之方法用2-氯-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽替代且延長反應時間至60分鐘來製備標題化合物。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型LCMS(使用pH 10緩衝劑)純化，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(16 mg，23%)。C22 H22 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 404.2；實驗值：404.2。藉由使用下列條件之製備型手性管柱層析來分離異構體：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5 μm，21，2×250 mm，移動相：45% EtOH/己烷，梯度條件：以18 mL/min等度洗提，裝載量：2.0 mg於900 μL中，操作時間：24分鐘，峰時間：12.0、14.0、16.0及21.0分鐘。
實施例160A，峰1，C22 H22 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 404.2；實驗值：404.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd,J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例160B，峰2，C22 H22 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 404.2；實驗值：404.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd,J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例160C，峰3，C22 H22 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 404.2；實驗值：404.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd,J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例160D，峰4，C22 H22 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 404.2；實驗值：404.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd,J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例 161-251
實施例161至251之化合物闡述於下表8中。
表 8

* 此欄中之數字指示用於製備化合物之程序的實施例編號。
實施例 252
(4S )-8,9- 二氯 -7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H)- 酮雙三氟乙酸鹽
將(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(35 mg，0.10 mmol)、N -氯代丁二醯亞胺(15 mg，0.11 mmol)及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物在60℃下攪拌3小時。混合物以EtOAc萃取，乾燥，濃縮，利用矽膠純化且以40%EtOAc之己烷溶液洗提。藉由製備型LCMS(使用pH 2緩衝劑)純化，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物。C19 H15 Cl2 N4 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 417.0；實驗值：417.2。
實施例 253
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9-[( 異丙胺基 ) 甲基 ]-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
將來自實施例137步驟3之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(15 mg，0.04 mmol)攪拌於甲醇(1.0 mL)與2-丙胺(10. μL，0.12 mmol)中，接著添加氰基硼氫化鈉(7.5 mg，0.12 mmol)。混合物在60℃下加熱隔夜，隨後用甲醇稀釋。藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到標題化合物。C23 H26 N5 O3 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 420.2；實驗值：420.1。
實施例 254
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9-( 羥基甲基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 酮
將來自實施例137步驟3之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-側氧基-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(15 mg，0.040 mmol)攪拌於乙醇(0.58 mL)中，接著添加四氫硼酸鈉(2.3 mg，0.060 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到標題化合物。C20 H19 N4 O4 之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 379.1；實驗值：379.2。
實施例 255
7-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-4- 吡啶 -2- 基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5,4-de ][1,4] 苯并噁嗪 -2(1H )- 硫酮
將來自實施例13之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮(50 mg，0.1 mmol)攪拌於1,4-二噁烷(2 mL)中且添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷[Aldrich #: 227439](58 mg，0.14 mmol)。將混合物加熱至100℃持續3小時且濃縮。藉由製備型LCMS(pH 10)純化，得到標題化合物。C19 H17 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ :m/z = 365.1；實驗值：365.1。
實施例 256-269B
用於製備實施例256至269B之化合物的實驗程序概述於下表9中。
表 9

* 此欄中之數字指示用於製備化合物之程序的實施例編號。
分析資料
實施例47A-51、75-87、104-108、110-119、134-136及139-143之化合物的1 H NMR資料(Varian Inova 500光譜儀、Mercury 400光譜儀或Varian(或Mercury)300光譜儀)及LCMS質譜資料(MS)提供於下表10中。
表 10
生物檢定方案：
實施例 A1
BRD4 AlphaScreen™ 檢定
在白色384孔聚苯乙烯板中以最終體積20 μL(對於BD1)及40 μL(對於BD2)進行BRD4-BD1及BRD4-BD2檢定。首先以DMSO連續稀釋抑制劑且添加至板孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中DMSO之最終濃度為1.25%(BD1)及0.83%(BD2)。在含有50 nM經生物素標記之四乙醯化組蛋白H4肽(H4Ac4)、3.8 nM(BRD4-BD1, BPS Bioscience #31040)或20 nM(BRD4-BD2, BPS Bioscience # 31041)之檢定緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、100 mM NaCl、0.05%CHAPS、0.01%BSA)中在室溫下進行檢定75分鐘。反應之後在弱光下接著添加20 μL補充有4 µg/mL之抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)及GSH受體珠粒(PerkinElmer-AL109C)的檢定緩衝液。將板密封後，在室溫下在黑暗中將板培育75分鐘，隨後利用PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)讀取。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比相對於抑制劑濃度之log的曲線來進行IC50 測定。
如藉由檢定A1所測定之實施例之化合物的IC50 資料呈現於表11中。
表 11
*所用符號：
+：IC50 ≤ 100 nM
++：100 nM ＜ IC50 ≤ 1000 nM
+++：1000 nM至10000 nM
NT =未測試
實施例 A2
BRD4 AlphaScreen™ 檢定
在白色384孔聚苯乙烯板中以最終體積40 μL(對於BD1)及60 μL(對於BD2)進行BRD4-BD1及BRD4-BD2檢定。首先以DMSO連續稀釋抑制劑且添加至板孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中DMSO之最終濃度為1.25%(BD1)及0.83%(BD2)。在含有50 nM經生物素標記之四乙醯化組蛋白H4肽(H4Ac4)及濃度小於1 nM之BRD4-BD1或BRD4-BD2蛋白之檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.01%Tween-20、0.01%BSA、5 mM DTT)中在室溫下進行檢定。培育75分鐘之後在弱光下接著添加20 μL補充有2-4 µg/mL最終濃度之抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)及GSH受體珠粒(PerkinElmer-AL109C)的檢定緩衝液。將板密封後，在室溫下在黑暗中將板培育75分鐘，隨後利用PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)讀取。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比相對於抑制劑濃度之log的曲線來進行IC50 測定。
如藉由檢定A2所測定之實施例之化合物的IC50 資料呈現於表12中。
表 12
*所用符號：
+：IC50 ≤ 100 nM
++：100 nM ＜ IC50 ≤ 1000 nM
+++：1000 nM至10000 nM
NT =未測試
實施例 B1 ： KMS.12.BM 細胞活力 檢定
KMS.12.BM細胞株(人類骨髓瘤)購自JCRB(Osaka, Japan)且保持於具有10%FBS培養基之RPMI中。為經由ATP定量來量測化合物之細胞毒性活性，在多種濃度之測試化合物存在或不存在下，將KMS.12.BM細胞於RPMI培養基中以每100 μL每孔5000個細胞之密度接種於96孔聚苯乙烯透明黑色組織培養板(Greiner-bio-one，來自VWR, NJ)中。3天后，在室溫下向各孔添加100 mL Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, WI)細胞培養劑持續10分鐘以穩定發光信號。基於存在之ATP(其指示代謝活性細胞之存在)之定量測定培養物中之活細胞數目。利用Top Count 384(Packard Bioscience，來自Perkin Elmer, Boston, MA)量測發光。相對於無藥物存在下培養之細胞來確定化合物抑制作用且以50%細胞死亡所需之化合物濃度報導IC50 。
如藉由檢定B1所測定之實施例之化合物的IC50 資料呈現於表13中。
表 13
*所用符號：
+：IC50 ≤ 1000 nM
++：1000 nM ＜ IC50 ≤ 10000 nM
NT =未測試
實施例 C1
KMS.12.BM C-myc ELISA 檢定
KMS.12.BM細胞株(人類骨髓瘤)購自JCRB(Osaka, Japan)且保持於具有10%FBS培養基之RPMI中。為量測化合物之C-myc抑制活性，在多種濃度之測試化合物存在或不存在下，將KMS.12.BM細胞於RPMI培養基中以每200 μL每孔75000個細胞之密度接種於96孔平底聚苯乙烯組織培養板(Corning，來自VWR, NJ)。2小時後，使細胞形成小球且在蛋白酶抑制劑(Life Technologies, Grand Island, NY及Sigma, St Louis, MO)存在下用細胞提取緩衝液(BioSource, Carlsbad, CA)溶解。在C-myc商業ELISA(Life Technologies, Grand Island, NY)中測試澄清之溶解物。相對於無藥物存在下培養之細胞來確定化合物抑制作用且以50%C-myc抑制所需之化合物濃度報導IC50 。
如藉由檢定C1所測定之實施例之化合物的IC50 資料呈現於表14中。
表 14
*所用符號：
+：IC50 ≤ 1000 nM
++：1000 nM ＜ IC50 ≤ 10000 nM
NT =未測試
根據前述描述，除本文所述之外的本發明之各種修改對熟習此項技術者應為顯而易見的。該等修改亦意欲處於隨附申請專利範圍之範疇內。本發明中引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用之方式併入本文中。

Claims (9)

  1. 一種魯索替尼(ruxolitinib)與BET蛋白抑制劑之用途，其係用於製備治療有需要病患中之增生性病症之藥物，其中： 該BET蛋白抑制劑係選自： (4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮； (4R )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮；及 (4S)-2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪； 及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該魯索替尼與該BET蛋白抑制劑係同時投與至病患。
  3. 如請求項1之用途，其中該魯索替尼與該BET蛋白抑制劑係依序投與至病患。
  4. 一種魯索替尼與(4S )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療有需要病患中之增生性病症之藥物。
  5. 一種魯索替尼與(4R )-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de ][1,4]苯并噁嗪-2(1H )-酮或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療有需要病患中之增生性病症之藥物。
  6. 一種魯索替尼與(4S)-2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氫咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療有需要病患中之增生性病症之藥物。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該增生性病症為癌症。
  8. 如請求項7之用途，其中該癌症為腺癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、髓樣肉瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、眼癌、視神經瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊柱腫瘤、小腸癌、胃癌、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖系統癌、泌尿上皮癌、子宮癌、陰道癌或維爾姆斯瘤(Wilms' tumor)。
  9. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該增生性病症為非癌性增生性病。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
TW201932456A (zh) 2013-01-15 2019-08-16 美商英塞特控股公司 適用作pim激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2915838C (en) 2013-06-21 2023-04-18 Zenith Epigenetics Corp. Bicyclic bromodomain inhibitors
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EA034972B1 (ru) 2014-04-23 2020-04-13 Инсайт Корпорейшн 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3194406B8 (en) 2014-09-15 2021-03-31 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
HK1243021A1 (zh) 2014-10-14 2018-07-06 The Regents Of The University Of California 使用cdk9和brd4抑制剂来抑制炎症
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
HK1245247A1 (zh) 2014-12-17 2018-08-24 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
CN105985282B (zh) * 2015-01-28 2020-12-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物及其应用
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017042182A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
AR106520A1 (es) * 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
US20190040063A1 (en) * 2016-02-05 2019-02-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tricyclic compound for bromodomain-containing protein inhibitor and preparation pharmaceutical composition, and application thereof
WO2017172914A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating frataxin expression
PT3472157T (pt) 2016-06-20 2023-05-30 Incyte Corp Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet
WO2018183679A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12171764B2 (en) * 2018-06-20 2024-12-24 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a JAK or other kinase inhibitor
JP7584802B2 (ja) * 2018-08-24 2024-11-18 アドライ・ノーティ・バイオファーマ・カンパニー・リミテッド 高活性ｓｔｉｎｇタンパク質アゴニスト
CN110879294A (zh) * 2018-09-05 2020-03-13 成都市第三人民医院 蛋白标志物在诊断肠易激综合征的产品中的用途和用于诊断肠易激综合征的试剂盒
CN113195473B (zh) * 2018-12-14 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物作为sting激动剂及其制备方法和医药用途
US20210265016A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Illumina, Inc. Data Compression for Artificial Intelligence-Based Base Calling
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202231282A (zh) * 2021-02-03 2022-08-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 稠三環類細胞週期蛋白－依賴性激酶抑制劑及其製備方法和醫藥用途
CN117794546A (zh) * 2021-08-10 2024-03-29 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 莫洛替尼组合疗法
CN113975278B (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 中国科学院昆明动物研究所 溴隐亭在制备治疗非洲猪瘟的产品中的应用

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPH0314566A (ja) * 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
DK1274430T3 (da) 2000-04-21 2006-02-13 Pharmacia & Upjohn Co Llc Cabergolin til behandling af fibromyalgi og kronisk trathedssyndrom
NZ522783A (en) 2000-06-28 2004-07-30 Smithkline Beecham P Wet milling process for pharmaceuticals with agitator or chamber having nylon with internal lubricant
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2233671T3 (es) * 2000-08-08 2005-06-16 Sanofi-Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
NZ539952A (en) * 2002-11-22 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for treating diabetes, obesity and syndrome X
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
EP1719761A4 (en) 2004-02-23 2007-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROCYCLIC CONNECTION
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) * 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
US20070032469A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
US8975259B2 (en) 2007-04-27 2015-03-10 University Of Rochester Compositions and methods for inhibiting G protein signaling
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
EP2239264A4 (en) * 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMORAL MEDIUM
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
WO2010111626A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
TW201105681A (en) * 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9360482B2 (en) 2009-11-05 2016-06-07 Glaxosmithkline Llc Process for the identification of a compound which inhibits the binding of the second bromodomain of each of human BRD-2, BRD-3, and BRD-4
AU2010314395B2 (en) 2009-11-05 2015-04-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2779423C (en) 2009-11-05 2018-08-14 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20130069640A (ko) 2010-04-23 2013-06-26 키네타, 인크. 항-바이러스 화합물
MX373121B (es) 2010-05-14 2020-04-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
JP6022442B2 (ja) 2010-05-14 2016-11-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 男性用避妊組成物および使用方法
CN103037865B (zh) 2010-05-14 2014-10-29 达那-法伯癌症研究所 用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的化合物
WO2011143651A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolism
ES2526671T3 (es) 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
KR20130116358A (ko) 2011-02-09 2013-10-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
AU2012220620A1 (en) 2011-02-23 2013-10-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
WO2012126901A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20150197497A1 (en) 2011-06-24 2015-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
JP2014524409A (ja) 2011-07-29 2014-09-22 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア Ｈｉｖの治療のための組成物および方法
GB201114103D0 (en) * 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
CN105017151B (zh) 2011-08-31 2019-04-02 大塚制药株式会社 喹诺酮化合物
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
EP2757887B1 (en) 2011-09-22 2017-04-26 VIIV Healthcare UK Limited Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
WO2013044511A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
WO2013060636A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SI2773354T1 (sl) 2011-11-01 2019-08-30 Resverlogix Corp. Peroralne formulacije s takojšnjim sproščanjem za substituirane kinazolinone
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20150133434A1 (en) 2012-03-28 2015-05-14 The J. David Gladstone Institutes Compositions and Methods for Reactivating Latent Immunodeficiency Virus
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CN104334526A (zh) 2012-04-20 2015-02-04 艾伯维公司 异吲哚酮衍生物
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
MX2014015156A (es) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Derivados de piridinona y piridazinona.
MX2014015986A (es) 2012-06-25 2016-02-11 Oncoethix Gmbh Metodo para tratar linfoma utilizando compuestos de tienotriazolodiazepina.
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
KR20150042231A (ko) 2012-08-16 2015-04-20 글락소스미스클라인 엘엘씨 소세포폐암을 치료하기 위한 벤조디아제핀
EA201590356A1 (ru) 2012-08-16 2015-07-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт 2,3-бензодиазепины
EP2900221B1 (en) 2012-09-28 2019-03-06 Oncoethix GmbH Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
WO2014048945A1 (de) 2012-09-28 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
DK2917181T3 (da) 2012-11-09 2020-01-13 Medicines For Malaria Venture Mmv Heteroarylderivater og anvendelser deraf
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935261A1 (de) 2012-12-20 2015-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
CN105229002A (zh) 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
CN105377851B (zh) 2013-03-11 2018-07-20 密执安州立大学董事会 Bet布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法
JP2016516701A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド 縮合四環系ブロモドメイン阻害剤
JP2016512524A (ja) 2013-03-11 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤
JP2016512543A (ja) 2013-03-12 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ジヒドロ−ピロロピリジノンブロモドメイン阻害剤
EP2970330B1 (en) 2013-03-12 2019-04-17 AbbVie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
BR112015022551A2 (pt) 2013-03-12 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de amido pirrol
HRP20182179T1 (hr) 2013-03-14 2019-02-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disupstituirani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrokonolin derivati i njihova uporaba kao inhibitora bromodomena
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
AU2014230816B9 (en) 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
HK1222793A1 (zh) 2013-03-14 2017-07-14 康威基内有限公司 用於抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
PT2970265T (pt) 2013-03-15 2018-10-23 Plexxikon Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US20160039842A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Epigenetix, Inc. Oxazolo[5,4-c]quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
EP2978757B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
MX366623B (es) 2013-04-26 2019-07-16 Beigene Ltd 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)indolina-2-onas sustituidas.
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CN105209467B (zh) 2013-05-27 2018-06-08 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
PL3004112T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Novartis Ag Pochodne pirazolo-pirolidyn-4-onu oraz ich zastosowanie w leczeniu choroby
CA2912986A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
CA2915419A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenyl-2,3-benzodiazepines
CA2915838C (en) 2013-06-21 2023-04-18 Zenith Epigenetics Corp. Bicyclic bromodomain inhibitors
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
MX2015017963A (es) 2013-06-28 2016-11-10 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominio.
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
AU2014292193B2 (en) 2013-07-16 2018-04-26 Basf Se Herbicidal azines
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
EP3640241B1 (en) 2013-10-18 2022-09-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9428514B2 (en) 2013-12-09 2016-08-30 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
PL3092227T3 (pl) 2014-01-09 2018-12-31 Orion Corporation Bicykliczne pochodne heterocykliczne jako inhibitory bromodomeny
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
MY195742A (en) 2014-04-23 2023-02-08 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-One Derivatives as Cholinergic Muscarinic M1 Receptor Positive Alloesteric Modulator Activity for the Treatment of Alzheimers Disease
EA034972B1 (ru) 2014-04-23 2020-04-13 Инсайт Корпорейшн 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
CN106232595B (zh) 2014-04-23 2020-01-14 巴斯夫欧洲公司 作为除草剂的二氨基三嗪化合物
MX2016014299A (es) 2014-05-02 2017-01-27 Oncoethix Gmbh Metodo de tratamiento de linfoma no hodgkiniano resistente, meduloblastoma, y/o cancer de pulmon de celulas no pequeñas positivas a alk utilizando compuestos de tienotriazolodiazepina.
US9956228B2 (en) 2014-05-02 2018-05-01 Oncoethix Gmbh Method of treating acute myeloid leukemia and/or acute lymphoblastic leukemia using thienotriazolodiazepine compounds
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
KR20170002610A (ko) 2014-05-08 2017-01-06 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 삼중 음성 유방암의 치료 방법
US10065951B2 (en) 2014-05-30 2018-09-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型
EP3194406B8 (en) 2014-09-15 2021-03-31 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
CA2965517C (en) 2014-10-24 2023-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
US10259809B2 (en) 2015-02-03 2019-04-16 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
MX2017015256A (es) 2015-05-29 2018-02-19 Shionogi & Co Derivados triciclicos que contienen nitrogeno que tienen actividad inhibidora de la replicacion del virus de inmunodeficiencia adquirida (vih).
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
US20190263799A1 (en) 2015-12-14 2019-08-29 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
US20190040063A1 (en) 2016-02-05 2019-02-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tricyclic compound for bromodomain-containing protein inhibitor and preparation pharmaceutical composition, and application thereof
PT3472157T (pt) 2016-06-20 2023-05-30 Incyte Corp Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR102216288B1 (ko) 2021-02-18
EA201992712A3 (ru) 2020-05-31
JP2016513716A (ja) 2016-05-16
CN109593096A (zh) 2019-04-09
KR20210021090A (ko) 2021-02-24
WO2014143768A1 (en) 2014-09-18
CL2015002734A1 (es) 2016-03-28
EP3581576A1 (en) 2019-12-18
IL267609A (en) 2019-08-29
NZ712453A (en) 2020-06-26
MX366703B (es) 2019-07-22
JP2019142973A (ja) 2019-08-29
CN105164131A (zh) 2015-12-16
US9938294B2 (en) 2018-04-10
US10464947B2 (en) 2019-11-05
BR112015022942A2 (pt) 2017-07-18
ZA202001242B (en) 2021-08-25
EA038494B1 (ru) 2021-09-07
US20200131195A1 (en) 2020-04-30
TW201512198A (zh) 2015-04-01
CA2903881A1 (en) 2014-09-18
MX2019008521A (es) 2019-10-30
EP2970282A1 (en) 2016-01-20
US10919912B2 (en) 2021-02-16
EA035469B1 (ru) 2020-06-22
BR112015022942B1 (pt) 2022-02-22
ECSP15043772A (es) 2017-08-31
TWI667238B (zh) 2019-08-01
JP6243003B2 (ja) 2017-12-06
KR102355670B1 (ko) 2022-02-08
EP2970282B1 (en) 2019-08-21
ES2755827T3 (es) 2020-04-23
PH12019502318A1 (en) 2020-12-07
JP2018008958A (ja) 2018-01-18
AR095326A1 (es) 2015-10-07
TWI719464B (zh) 2021-02-21
US9624241B2 (en) 2017-04-18
CA2903881C (en) 2021-05-18
PH12015502157A1 (en) 2016-01-25
UA119848C2 (uk) 2019-08-27
US20160046650A1 (en) 2016-02-18
IL267609B (en) 2020-07-30
KR20150136497A (ko) 2015-12-07
CR20150513A (es) 2016-01-04
US20210188872A1 (en) 2021-06-24
EP3581576B1 (en) 2022-01-26
IL241158B (en) 2019-07-31
SG10201707487VA (en) 2017-10-30
IL241158A0 (en) 2015-11-30
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