TW201938537A - 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供具有D3受體拮抗作用之新穎化合物。
一種式(IA)’所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
(式中，A為S或O；R1a為經取代或未經取代之烷氧基等，R2a~R2d各自獨立地為氫原子等，環B為4~8員非芳香族碳環等，R3各自獨立地為鹵素等，r為0~4的整數，R4為經取代或未經取代之芳香族雜環基等)。
Description
本發明係關於具有多巴胺D3受體(以下，稱為D3受體)拮抗作用，有用於作為起因於D3受體之疾患之治療及/或預防劑之化合物或其製藥上可容許之鹽，以及含有該等之醫藥組成物。
多巴胺在中樞神經系統中為重要的神經媒介物質。多巴胺的生物學活性係經由G蛋白共軛受體(GPCR)所媒介，與包含情緒、認知、運動機能之多樣的機能的調控相關。在人類中，已鑑定出5種不同的多巴胺受體(D1~D5)，區分成由D2、D3及D4受體所組成之類D2受體以及由D1及D5受體所組成之類D1受體之2種亞型。
D3受體係選擇性地分佈於伏隔核(accumbens nucleus)、卡耶哈氏島(islands of Calleja)、嗅結節(olfactory tubercle)等腦邊緣區域。藉由數個研究報告，已暗示D3受體拮抗劑在思覺失調症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、藥物依賴、壓力的任意形態、焦慮及睡眠障礙等許多神經症的治療及/或預防中有用。再者，一般認為D3/D2選擇性D3受體拮抗劑與屬於D2受體拮抗劑之既存的抗精神病藥相比，D2受體中介所引發之副作用(錐體外徑症狀、催乳激素上升、認知機能降低等)較少(非專利文獻1~6)。
此外，已暗示D3受體拮抗劑在注意力不足/過動症(AD/HD)的治療及/或預防中亦有用(非專利文獻7)。 從而，具有D3受體拮抗活性之化合物，特佳為D3/D2選擇性高的化合物在D3受體相關之疾患的治療及/或預防中成為有用的醫藥之可能性很高。
在專利文獻1~15及19以及非專利文獻8、11、12及13中，已記載對D3受體具有親和性之化合物，但實質上所揭示之化合物皆為與本發明化合物具有不同的結構者。在專利文獻16~18以及非專利文獻9及10中實質上所揭示之化合物皆為與本發明化合物具有不同的結構者，針對D3受體拮抗作用，則既未記載亦未暗示。
[專利文獻1]國際公開第9602249號
[專利文獻2]國際公開第9738998號
[專利文獻3]國際公開第9806699號
[專利文獻4]國際公開第9849145號
[專利文獻5]國際公開第9850363號
[專利文獻6]國際公開第9850364號
[專利文獻7]國際公開第9851671號
[專利文獻8]國際公開第9959974號
[專利文獻9]國際公開第9964412號
[專利文獻10]國際公開第2000/021950號
[專利文獻11]國際公開第2000/021951號
[專利文獻12]國際公開第2000/024717號
[專利文獻13]國際公開第2002/040471號
[專利文獻14]國際公開第2004/069830號
[專利文獻15]國際公開第2006/050976號
[專利文獻16]美國專利第5294621號
[專利文獻17]國際公開第2011/109441號
[專利文獻18]國際公開第2009/011904號
[專利文獻19]國際公開第2017/021920號
[專利文獻20]國際公開第2018/021447號
[非專利文獻1]Drug Discovery Today 2005年，10卷，13號，917~925頁
[非專利文獻2]Pharmacology & Therapeutics 2001年，90卷，231~259頁
[非專利文獻3]Journal of Clinical Psychiatry 2010年，71卷，9號，1131~1137頁
[非專利文獻4]Neuropsychopharmacology 2012年，37卷，770~786頁
[非專利文獻5]Psychopharmacology 2008年，196卷，1號，157~165頁
[非專利文獻6]Journal of Clinical Psychopharmacology 2009年，29卷，6號，571~575頁
[非專利文獻7]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013年，344卷，501~510頁
[非專利文獻8]ChemBioChem 2004年，5卷，508~518頁
[非專利文獻9]Journal of Medicinal Chemistry 2015年，58卷，5287~5307頁
[非專利文獻10]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012年，22卷，14號，4540~4545頁
[非專利文獻11]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000年，10卷，2553~2555號
[非專利文獻12]Journal of Medicinal Chemistry 2003年，46卷，4952~4964頁
[非專利文獻13]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997年，7卷，18號，2403~2408頁
本發明之目的係在於提供具有D3受體拮抗作用以及較佳地高D3/D2選擇性，有用於作為起因於D3受體之疾患之治療及/或預防劑之化合物或其製藥上可容許之鹽，以及含有該等之醫藥組成物。
本發明係關於例如下列所示之發明。
(1)’’一種式(IA)’或(IB)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
(式中，A為S或O；R1a為經取代或未經取代之烷氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基； R1b為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基或經取代或未經取代之烷基；R1d及R1e各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成鍵結或經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換；鍵結鍵a係鍵結至-CR2cR2d-；鍵結鍵b係鍵結至-NH-；環B為非芳香族碳環或非芳香族雜環；r為0~4的整數；R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基或經取代或未經取代之芳香族雜環基)(惟，排除以下(i)~(viii)所示之化合物：(i)在式(IA)’或(IB)中，A為S；R1a或R1b為
所示之基；R1d及R1e為氫原子；R2a~R2c為氫原子；R2d為氫原子、羥基或鹵素；
所示之基為
R4為未經取代或經選自側氧基、甲基及乙基中之一個以上基團取代之非芳香族雜環基、未經取代或僅經1個甲基取代之芳香族雜環基、-CH2-R6(式中，R6為僅經1個甲基取代之5員芳香族雜環基(惟，排除三唑基)、僅經1個烷氧基取代之5員芳香族雜環基(惟，排除三唑基)、僅經1個甲基取代之吡啶基、未經取代或僅經1個甲基取代之吡啶氧基或僅經1個甲基取代之嘧啶氧基)或-CH=CH-R8(式中，R8為未經取代之芳香族碳環基或僅經1個甲基取代之5員芳香族雜環基)之化合物，(ii)在式(IA)’或(IB)中，A為S；R1e為氫原子；R2a~R2d為氫原子；環B為環己烷環；r為0；R4為
所示之基之化合物，(iii)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(iv)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(v)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(vi)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(vii)下式所示之化合物：
(式中，R1a為下列所示之基：
以及(viii)下列化合物：
)。
(1)一種式(IA)或(IB)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
(式中，R1a各自獨立地為經取代或未經取代之烷氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基；R1b為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基或經取代或未經取代之烷基；R1d及R1e各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成鍵結或經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換；鍵結鍵a係鍵結至-CR2cR2d-；鍵結鍵b係鍵結至-NH-；環B為非芳香族碳環或非芳香族雜環；r為0~4的整數； R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基或經取代或未經取代之芳香族雜環基)(惟，排除以下(i)~(viii)所示之化合物：(i)R1a或R1b為
所示之基；R1d及R1e為氫原子；R2a~R2c為氫原子；R2d為氫原子、羥基或鹵素；
所示之基為
R4為未經取代或經選自側氧基、甲基及乙基中之一個以上基團取代之非芳香族雜環基、未經取代或僅經1個甲基取代之芳香族雜環基、-CH2-R6(式中，R6為僅經1個甲基取代之5員芳香族雜環基、僅經1個烷氧基取代之5員芳香族雜環基、僅經1個甲基取代之吡啶基或未經取代或僅經1個甲基取代之芳香族雜環氧基)或-CH=CH-R8(式中，R6為未經取代之芳香族碳環基或僅經1個甲基取代之芳香族雜環基)之化合物， (ii)R1e為氫原子；R2a~R2d為氫原子；環B為環己烷環；r為0；R4為
所示之基之化合物，(iii)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(iv)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
)，(v)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(vi)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
)，(vii)下式所示之化合物：
(式中，R1a為下列所示之基：
)，以及(viii)下列化合物：
)。
(1)’如上述(1)’’所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IA)或(IB)所示者：
(式中，各記號係與上述(1)’’相同意義)。
惟，較佳係在式(IA)或(IB)中，R1a或R1b為
所示之基；R1d及R1e為氫原子；R2a~R2c為氫原子；R2d為氫原子、羥基或鹵素；以及
所示之基為
時，R4為經鹵烷基取代之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可進一步經選自鹵素及烷基中之1個以上基團取代)、經鹵烷基取代之非芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自側氧基、鹵素及烷基中之1個以上基團取代)或-CR5aR5b-R6，以及R6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡氧基。
(2)如上述(1)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中， R1a為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基；R1b為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基、未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環戊氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基。
(3)如上述(1)、(2)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R1a及R1b各自獨立地為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)。
(4)如上述(1)~(3)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R1a及R1b各自獨立地為下列所示之基：
(5)如上述(1)~(4)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IB)所示者：
(式中，R1b為未經取代之烷氧基或未經取代之非芳香族碳環氧基)。
(5)’’如上述(1)~(4)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IA)所示者：
(式中，各記號係與上述(1)’’相同意義)。
(6)如上述(1)~(5)、(1)’及(1)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R1d及R1e為氫原子。
(6)’’一種式(IC)’所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
(式中，A為S或O；R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基、經取代或未經取代之環丁基或經取代或未經取代之環丁氧基；R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基； 鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換；鍵結鍵a係鍵結至-CR2cR2d-；鍵結鍵b係鍵結至-NH-；環B為6~8員非芳香族碳環或6~8員非芳香族雜環；r為0~4的整數；R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基或經取代或未經取代之芳香族雜環基；惟，(a)A為S；R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基；R2a~R2d為氫原子時，環B為環己烷環、哌啶環或螺庚烷環；(b)A為S；R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基；R2a~R2d為氫原子；環B為環己烷環；以及r為0時，R4為經鹵素及烷基取代之吲唑基或-CR5aR5b-R6；R6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡氧基；以及R5a及R5b係與前述相同意義)(惟，排除以下(i)~(iii)所示之化合物：(i)下式所示之化合物：
(式中，R4為下列所示之基：
(ii)下式所示之化合物：
(式中，R1c為下列所示之基：
)，以及(iii)下列化合物：
)。
(7)如上述(6)’’所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IC)所示者：
(式中，各記號係與上述(6)’’相同意義)。
(8)如上述(6)’’或(7)所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R1c為
(式中，R12a為鹵素；R12b及R12c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R13a及R14a各自獨立地為鹵素；R13b及R14b各自獨立地為氫原子或鹵素)。
(9)’’一種式(ID-1)’或(IE-1)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽：
(式中，A為S或O；Y1為CR1d或N；Y2為CR1e或N；Y3為N或CR1f；R1d~R1f各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R1g及R1h為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取代或未經取代之烷胺基、經取代或未經取代之烯胺基、經取代或未經取代之炔胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取 代或未經取代之非芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環胺基、經取代或未經取代之非芳香族碳環胺基、經取代或未經取代之芳香族雜環胺基或經取代或未經取代之非芳香族雜環胺基；p為1或2；R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R15a及R15b係鍵結至不同的環構成原子，R15a及R15b係共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換；R16各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；鍵結鍵a係鍵結至-CR2cR2d-；鍵結鍵b係鍵結至-NH-；s為0~4的整數；R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a=CR7b-R8；m為1~3的整數；R5a各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基； R5b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基或經取代或未經取代之芳香族碳環基)。
(9)’如上述(9)’’所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(ID-1)或(IE-1)所示者：
(式中，各記號係與上述(9)’’相同意義)。
(10)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，
所示之基為下列所示之基：
(式中，X1為CR17aR17b、O或NR18；X2為CR19aR19b；R17a、R17b、R19a及R19b各自獨立地為氫原子、鹵素或C1-C6烷基；R18為氫原子或C1-C6烷基；其他各記號係與上述(9)’’相同意義)。
(11)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’、(10)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(ID-2)或(IE-2)之化合物：
(式中， R1g及R1h為未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷氧基；p為2；R2a~R2d為氫原子；X1為CH2或O；X2為CH2；R16各自獨立地為鹵素；s為0~2的整數；其他各記號係與上述(9)’相同意義)。
(12)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(11)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IA)所示者：
(式中，R1a為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基；R2a~R2c為氫原子；R2d為氫原子或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；環B為6~8員非芳香族碳環或6~8員非芳香族雜環；R3各自獨立地為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之C2橋；r為0~4的整數，較佳為1~4的整數；R4係與上述(1)相同意義)。
(13)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(12)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R4為可經取代基群組β 1取代之苯基、可經取代基群組β 2取代之6員或2環非芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之6員或2環芳香族雜環基、-CH2-R6或-CH=CH-R8； R6為可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環氧基或可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環氧基；R8為可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環基或可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環基。
(14)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(13)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R4為下列所示之基：
(14)’’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(13)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’及(9)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R4為下列所示之基：
(15)’如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(14)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽(惟，排除國際公開第2018/021447號中作為實施例所記載之化合物)。
(9)如上述(1)~(8)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R4為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吲唑基、經取代或未經取代之吡唑并吡啶基、經取代或未經取代之苯并三唑基、經取代或未經取代之 吡啶基、經取代或未經取代之異吲哚啉基、經取代或未經取代之二氫異喹啉基、經取代或未經取代之二氫吡啶基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R6為經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代之異唑基、經取代或未經取代之二唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之噻二唑基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之嘧啶氧基、經取代或未經取代之吡氧基或經取代或未經取代之異唑氧基；R8為經取代或未經取代之嘧啶基或經取代或未經取代之吡唑基。
(10)如上述(1)~(9)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R4為經鹵烷基取代之芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自鹵素及烷基中之1個以上基團取代)、經鹵烷基取代之非芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自側氧基、鹵素及烷基中之1個以上基團取代)或-CR5aR5b-R6，R6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡氧基。
(11)如上述(1)~(10)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，環B為哌啶環或螺庚烷環。
(12)如上述(1)~(11)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，r為1~4的整數。
(13)如上述(1)~(12)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R3各自獨立地為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之C2橋。
(14)如上述(1)~(13)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R2a~R2c為氫原子，R2d為氫原子或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。
(15)如上述(1)~(14)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R2d為經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。
(15)’’如上述(1)~(14)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’及(14)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，A為S。
(16)’如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’及(15)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044、I-048、I’ -36、I’ -37、I’ -38、I’ -40、I’ -41、I’ -42、I’ -43、I’ -44、II-6、II-7、II-8、II-9、II-11及II-12所組成之群組。
(16)’’如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’及(15)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044、I-048、I’ -36、I’ -37、I’ -38、I’ -40、I’ -41、I’ -42、I’ -43及I’ -44所組成之群組。
(17)’如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044及I-048所組成之群組。
(18)’如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例I’ -36、I’ -37、I’ -38、I’ -40、I’ -41、I’ -42、I’ -43及I’ -44所組成之群組。
(19)’如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(15)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例II-6、II-7、II-8、II-9、II-11及II-12所組成之群組。
(16)一種醫藥組成物，其含有上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(17)如上述(16)所記載之醫藥組成物，其係多巴胺D3受體拮抗劑。
(18)一種多巴胺D3受體拮抗劑，其含有上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(19)如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之醫藥組成物，其具有多巴胺D3受體相關之疾患之治療及/或預防作用。
(20)如上述(16)、(17)及(19)中任一項所記載之醫藥組成物，其具有認知障礙、藥物中毒、鬱症、焦慮症、藥物依賴症、賭博依賴症、失智症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調情緒障礙、雙極性障礙、躁症、包含精神病性鬱症之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療及/或預防作用。
(21)如上述(16)、(17)及(19)中任一項所記載之醫藥組成物，其具有注意力不足/過動症之治療及/或預防作用。
(22)一種D3受體相關之疾患之治療及/或預防方法，其特徵為投予上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(23)一種認知障礙、藥物中毒、鬱症、焦慮症、藥物依賴症、賭博依賴症、失智症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調情緒障礙、雙極性障礙、躁症、包含精神病性鬱症之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療及/或預防方法，其特徵為投予上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(24)一種注意力不足/過動症之治療及/或預防方法，其特徵為投予上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(25)一種上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之用途，其係用於製造D3受體相關之疾患之治療及/或預防劑。
(26)一種上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之用途，其係用於製造認知障礙、藥物中毒、鬱症、焦慮症、藥物依賴症、賭博依賴症、失智症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調情緒障礙、雙極性障礙、躁症、包含精神病性鬱症之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙之治療及/或預防劑。
(27)一種上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之用途，其係用於製造注意力不足/過動症之治療及/或預防劑。
(28)如上述(1)~(15)、(1)’及(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係使用於治療及/或預防D3受體相關之疾患。
(29)如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係使用於治療及/或預防認知障礙、藥物中毒、鬱症、焦慮症、藥物依賴症、賭博依賴症、失智症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調情緒障礙、雙極性障礙、躁症、包含精神病性鬱症之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症、中毒及/或強迫性障礙。
(30)如上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係使用於治療及/或預防注意力不足/過動症。
(101)一種用於經口投予之醫藥組成物，其含有上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(102)如上述(101)所記載之醫藥組成物，其係錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取物劑、煎劑或酊劑。
(103)如上述(102)所記載之醫藥組成物，其係糖衣錠、膜衣錠、腸溶性衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、口嚼錠、口腔內崩解錠、乾漿、軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
(104)一種用於非經口投予之醫藥組成物，其含有上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
(105)如上述(104)所記載之醫藥組成物，其係用於經皮、皮下，靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳或陰道內投予。
(106)如上述(104)或(105)所記載之醫藥組成物，其係注射劑、點滴劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、氣霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、洗腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜劑、貼附劑、泥敷劑、外用散劑或栓劑。
(107)一種小兒用或高齡者用之醫藥組成物，其含有上述(1)~(15)、(1)’、(9)’~(19)’、(1)’’、(5)’’、(6)’’、(9)’’、(14)’’、(15)’’及(16)’’中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。
本發明所涉及之化合物具有對D3受體之拮抗作用以及較佳地高D3/D2選擇性，有用於作為D3受體相關之疾患之治療劑及/或預防劑。
第1圖示出在投予量0.3、1及3mg/kg之化合物I-015之大鼠多巴胺D3受體佔有率之測定結果。橫軸表示投予量，縱軸表示佔有率(%)。
以下對本說明書中所使用之各用語的意義進行說明。各用語在沒有特別斷定之前提下，無論是單獨使用之情況或是與其他用語組合使用之情況，皆以同一意義使用。
「由…所組成」之用語係意味僅具有構成要件。
「包含」之用語係意味並不限定於構成要件，不排除未記載之要素。
所謂「鹵素」，包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。較佳為氟原子及氯原子，特佳為氟原子。
所謂「烷基」，包括碳數1~15，較佳為碳數1~10，更佳為碳數1~6，再佳為碳數1~4的直鏈或分枝狀烴基。可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
作為「烷基」及「C1-C6烷基」之較佳態樣，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為更佳態樣，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。
作為「C2-C4烷基」，可列舉例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更佳係可列舉乙基、正丙基及異丙基。
所謂「烯基」，包括在任意位置具有1個以上雙鍵之碳數2~15，較佳為碳數2~10，更佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈或分枝狀烴基。可列舉例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作為「烯基」之較佳態樣，可列舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。
所謂「炔基」，包括在任意位置具有1個以上參鍵之碳數2~10，較佳為碳數2~8，更佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈或分枝狀烴基。亦可進一步在任意位置具有雙鍵。包括例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作為「炔基」之較佳態樣，可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
所謂「芳香族碳環」，係意味單環或2環以上的環狀芳香族烴環。可列舉例如苯環、萘環、蒽環、菲環等。
作為「芳香族碳環」之較佳態樣，可列舉苯環。
所謂「芳香族碳環基」，係意味單環或2環以上的環狀芳香族烴基。可列舉例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作為「芳香族碳環基」之較佳態樣，可列舉苯基。
所謂「非芳香族碳環」，係意味單環或2環以上的環狀飽和烴環或環狀非芳香族不飽和烴環。2環以上的非芳香族碳環亦包括上述「芳香族碳環」中之環經縮合至單環或2環以上的非芳香族碳環者。
再者，「非芳香族碳環」亦包括依以下方式進行橋之環或螺環。
作為單環的非芳香族碳環，較佳為碳數3~16，更佳為碳數3~12，再佳為碳數3~6。可列舉例如環己烷、環己烯、環己二烯等「6員非芳香族碳環」、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環庚烯等。
作為2環以上的非芳香族碳環，可列舉例如螺庚烷、雙環辛烷、二氫茚、茚、乙烯合萘、四氫萘、茀等。
作為非芳香族碳環之另一態樣，可列舉6~8員非芳香族碳環。作為6~8員非芳香族碳環，可列舉例如環己烷、螺庚烷、雙環辛烷等，可列舉例如環己烷。
作為「螺庚烷環」之較佳態樣，可列舉下列所示之環。
作為「雙環辛烷環」，可列舉下列所示之環。
所謂「非芳香族碳環基」，係意味單環或2環以上的環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上的「非芳香族碳環基」亦包括上述「芳香族碳環基」中之環經縮合至單環或2環以上的非芳香族碳環基者。
再者，「非芳香族碳環基」亦包括依以下方式進行橋之基或形成螺環之基。
作為單環的非芳香族碳環基，較佳為碳數3~16，更佳為碳數3~12，再佳為碳數3~6。可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。
作為2環以上的非芳香族碳環基，可列舉例如二氫茚基、茚基、乙烯合萘基、四氫萘基、茀基等。
所謂「芳香族雜環」，係意味在環內具有1個以上任意選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的芳香族環。
2環以上的芳香族雜環亦包括上述「芳香族碳環」中之環經縮合至單環或2環以上的芳香族雜環者。
作為單環的芳香族雜環，較佳為5~8員，更佳為5員或6員。可列舉例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、異唑、唑、二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑等「5員芳香族雜環」，以及吡啶、嗒、嘧啶、吡、三等「6員芳香族雜環」等。
作為2環的芳香族雜環，可列舉例如吲哚、異吲哚、吲唑、吲、喹啉、異喹啉、噌啉、呔、喹唑啉、啶、喹喏啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異唑、苯并唑、苯并二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、 異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡并嗒、唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
作為3環以上的芳香族雜環，可列舉例如味唑、吖啶、二苯并哌喃、啡噻、啡噻、啡、二苯并呋喃等。
所謂「芳香族雜環基」，係意味在環內具有1個以上任意選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的芳香族環基。2環以上的芳香族雜環基亦包括上述「芳香族碳環基」中之環經縮合至單環或2環以上的芳香族雜環基者。
作為單環的芳香族雜環基，較佳為5~8員，更佳為5員或6員。可列舉例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等「5員芳香族雜環基」，以及吡啶基、咯基、嘧啶基、吡基、三基等「6員芳香族雜環基」。
作為2環的芳香族雜環基，可列舉例如吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔基、喹唑啉基、啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作為3環以上的芳香族雜環基，可列舉例如味唑基、吖啶基、二苯并哌喃基、啡噻基、啡噻基、啡基、二苯并呋喃基等。
所謂「非芳香族雜環」，係意味在環內具有1個以上任意選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的環狀非芳香族環。
2環以上的非芳香族雜環亦包括上述「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」及/或「芳香族雜環」中之各環經縮合至單環或2環以上的非芳香族雜環者。再 者，2環以上的非芳香族雜環亦包括上述「非芳香族碳環」中之環經縮合至單環或2環以上的芳香族雜環者。
再者，「非芳香族雜環」亦包括依以下方式進行橋之環或螺環。
作為單環的非芳香族雜環，較佳為3~8員，更佳為3~6員，再佳為5員或6員。可列舉例如噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、四氫呋喃、二氫噻唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、二氧雜環戊烷、二氧雜環戊烯等「5員非芳香族雜環」，二烷、硫雜環己烷、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫哌喃、二氫、四氫嗒、六氫嘧啶、噻等「6員非芳香族雜環」，以及硫雜環丙烷、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、氧雜硫雜環戊烷、氮雜環丁烷、六氫氮雜環庚烯、四氫二氮雜環庚烯、二、氮雜環丙烷、氧雜環庚烷、硫雜環戊烷、硫雜環己烯等。
作為2環的非芳香族雜環，可列舉例如氧雜雙環辛烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并哌喃、二氫異苯并哌喃、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫喹啉、二氫異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉等。
作為非芳香族碳環之另一態樣，可列舉6~8員非芳香族雜環。作為6~8員非芳香族雜環，可列舉例如哌啶、四氫哌喃、氧雜雙環辛烷等，可列舉例如四氫哌喃。
作為「氧雜雙環辛烷環」，可列舉例如下列所示之環。
所謂「非芳香族雜環基」，係意味在環內具有1個以上任意選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的環狀非芳香族環基。2環以上的非 芳香族雜環基亦包括上述「芳香族碳環基」、「非芳香族碳環基」及/或「芳香族雜環基」中之各環經縮合至單環或2環以上的非芳香族雜環基者。
再者，「非芳香族雜環基」亦包括依以下方式進行橋之基或形成螺環之基。
作為單環的非芳香族雜環基，較佳為3~8員，更佳為5員或6員。可列舉例如噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧雜環戊基、二氧雜環戊烯基等「5員非芳香族雜環基」，二氧雜環己基、硫雜環己基、哌啶基、哌基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫基、四氫嗒基、六氫嘧啶基、噻基等「6員非芳香族雜環基」，硫雜環丙基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氧雜硫雜環戊基、氮雜環丁基、六氫氮雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、二基、氮雜環丙基、氧雜環庚基、硫雜環戊基、硫雜環己烯基等。
作為2環的非芳香族雜環基，可列舉例如吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并哌喃基、二氫異苯并哌喃基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
所謂「羥烷基」，係意味1個以上羥基與上述「烷基」之碳原子所鍵結之氫原子進行置換而得之基。可列舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、1,2-羥乙基等。
作為「羥烷基」之較佳態樣，可列舉羥甲基。
所謂「烷氧基」，係意味上述「烷基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。
作為「烷氧基」及「C1-C6烷氧基」之較佳態樣，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基。
作為「C2-C4烷氧基」，可列舉例如乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，更佳係可列舉乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
所謂「烯氧基」，係意味上述「烯基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。
所謂「炔氧基」，係意味上述「炔基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。
所謂「鹵烷基」，係意味1個以上之上述「鹵素」經鍵結至上述「烷基」之基。可列舉例如單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。
作為「鹵烷基」之較佳態樣，可列舉二氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、三氟甲基、三氯甲基。
所謂「鹵烷氧基」，係意味上述「鹵烷基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如單氟甲氧基、單氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。
作為「鹵烷氧基」之較佳態樣，可列舉三氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基。
所謂「烷羰基」，係意味上述「烷基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如甲羰基、乙羰基、丙羰基、異丙羰基、第三丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、戊羰基、異戊羰基、己羰基等。
作為「烷羰基」之較佳態樣，可列舉甲羰基、乙羰基、正丙羰基。
所謂「烯羰基」，係意味上述「烯基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如乙烯羰基、丙烯羰基等。
所謂「炔羰基」，係意味上述「炔基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如乙炔羰基、丙炔羰基等。
所謂「烷胺基」，包括「單烷胺基」及「二烷胺基」。
所謂「單烷胺基」，係意味上述「烷基」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如甲胺基、乙胺基、異丙胺基等。
作為「單烷胺基」之較佳態樣，可列舉甲胺基、乙胺基。
所謂「二烷胺基」，係意味上述「烷基」經與胺基之氮原子所鍵結之2個氫原子置換之基。2個烷基可相同，亦可不同。可列舉例如二甲胺基、二乙胺基、N,N-二異丙胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-異丙基-N-乙胺基等。
作為「二烷胺基」之較佳態樣，可列舉二甲胺基、二乙胺基。
所謂「烷磺醯基」，係意味上述「烷基」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、第三丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基等。
作為「烷磺醯基」之較佳態樣，可列舉甲磺醯基、乙磺醯基。
所謂「烯磺醯基」，係意味上述「烯基」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如乙烯磺醯基、丙烯磺醯基等。
所謂「炔磺醯基」，係意味上述「炔基」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如乙炔磺醯基、丙炔磺醯基等。
所謂「烷羰胺基」，包括「單烷羰胺基」及「二烷羰胺基」。
所謂「單烷羰胺基」，係意味上述「烷羰基」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如甲羰胺基、乙羰胺基、丙羰胺基、異丙羰胺基、第三丁羰胺基、異丁羰胺基、第二丁羰胺基等。
作為「單烷羰胺基」之較佳態樣，可列舉甲羰胺基、乙羰胺基。
所謂「二烷羰胺基」，係意味上述「烷羰基」經與胺基之氮原子所鍵結之2個氫原子置換之基。2個烷羰基可相同，亦可不同。可列舉例如二甲羰胺基、二乙羰胺基、N,N-二異丙羰胺基、乙羰甲羰胺基等。
作為「二烷羰胺基」之較佳態樣，可列舉二甲羰胺基、二乙羰胺基。
所謂「烷亞胺基」，係意味上述「烷基」經與亞胺基之氮原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如甲亞胺基、乙亞胺基、正丙亞胺基、異丙亞胺基等。
所謂「烷氧亞胺基」，係意味上述「烷氧基」經與亞胺基之氮原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如甲氧亞胺基、乙氧亞胺基、正丙氧亞胺基、異丙氧亞胺基等。
所謂「烷磺醯基胺基」，包括「單烷磺醯基胺基」及「二烷磺醯基胺基」。
所謂「單烷磺醯基胺基」，係意味上述「烷磺醯基」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換而得之基。可列舉例如甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基、丙磺醯基胺基、異丙磺醯基胺基、第三丁磺醯基胺基、異丁磺醯基胺基、第二丁磺醯基胺基等。
作為「單烷磺醯基胺基」之較佳態樣，可列舉甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基。
所謂「二烷磺醯基胺基」，係意味上述「烷磺醯基」經與胺基之氮原子所鍵結之2個氫原子置換之基。2個烷磺醯基可相同，亦可不同。可列舉例如二甲磺醯基胺基、二乙磺醯基胺基、N,N-二異丙磺醯基胺基等。
作為「二烷磺醯基胺基」之較佳態樣，可列舉二甲磺醯基胺基、二乙磺醯基胺基。
所謂「烷羰氧基」，係意味上述「烷羰基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如甲羰氧基、乙羰氧基、丙羰氧基、異丙羰氧基、第三丁羰氧基、異丁羰氧基、第二丁羰氧基等。
作為「烷羰氧基」之較佳態樣，可列舉甲羰氧基、乙羰氧基。
所謂「烯羰氧基」，係意味上述「烯羰基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如乙烯羰氧基、丙烯羰氧基等。
所謂「炔羰氧基」，係意味上述「炔羰基」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如乙炔羰氧基、丙炔羰氧基等。
所謂「烷氧羰基」，係意味上述「烷氧基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
作為「烷氧羰基」之較佳態樣，可列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基。
所謂「烯氧羰基」，係意味上述「烯氧基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如乙烯氧羰基、丙烯氧羰基等。
所謂「炔氧羰基」，係意味上述「炔氧基」經鍵結至羰基之基。可列舉例如乙炔氧羰基、丙炔氧羰基等。
所謂「烷硫基」，係意味上述「烷基」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等。
所謂「烯硫基」，係意味上述「烯基」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如乙烯硫基、丙烯硫基等。
所謂「炔硫基」，係意味上述「炔基」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如乙炔硫基、丙炔硫基等。
所謂「烷亞磺醯基」，係意味上述「烷基」經鍵結至亞磺醯基之基。可列舉例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺醯基、異丙亞磺醯基等。
所謂「烯亞磺醯基」，係意味上述「烯基」經鍵結至亞磺醯基之基。可列舉例如乙烯亞磺醯基、丙烯亞磺醯基等。
所謂「炔亞磺醯基」，係意味上述「炔基」經鍵結至亞磺醯基之基。可列舉例如乙炔亞磺醯基、丙炔亞磺醯基等。
所謂「烷基胺甲醯基」，包括「單烷基胺甲醯基」及「二烷基胺甲醯基」。
所謂「單烷基胺甲醯基」，係意味上述「烷基」經與胺甲醯基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等。
所謂「二烷基胺甲醯基」，係意味上述「烷基」經與胺甲醯基之氮原子所鍵結之2個氫原子置換之基。2個烷基可相同，亦可不同。可列舉例如二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等。
所謂「烷基胺磺醯基」，包括「單烷基胺磺醯基」及「二烷基胺磺醯基」。
所謂「單烷基胺磺醯基」，係意味上述「烷基」經與胺磺醯基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基等。
所謂「二烷基胺磺醯基」，係意味上述「烷基」經與胺磺醯基之氮原子所鍵結之2個氫原子置換之基。2個烷基可相同，亦可不同。可列舉例如二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、乙基甲基胺磺醯基等。
「芳香族碳環烷基」、「非芳香族碳環烷基」、「芳香族雜環烷基」及「非芳香族雜環烷基」之烷基部分亦與上述「烷基」相同。
所謂「芳香族碳環烷基」，係意味經1個以上之上述「芳香族碳環基」取代之烷基。可列舉例如苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、下列所示之基：
等。
作為「芳香族碳環烷基」之較佳態樣，可列舉苄基、苯乙基、二苯甲基。
所謂「非芳香族碳環烷基」，係意味經1個以上之上述「非芳香族碳環基」取代之烷基。此外，「非芳香族碳環烷基」亦包括烷基部分經上述「芳香族碳環基」取代之「非芳香族碳環烷基」。可列舉例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、下列所示之基：
等。
所謂「芳香族雜環烷基」，係意味經1個以上之上述「芳香族雜環基」取代之烷基。此外，「芳香族雜環烷基」亦包括烷基部分經上述「芳香族碳環基」及/或「非芳香族碳環基」取代之「芳香族雜環烷基」。可列舉例如吡啶甲基、呋喃甲基、咪唑甲基、吲哚甲基、苯并噻吩甲基、唑甲基、異唑甲基、噻唑甲基、異噻唑甲基、吡唑甲基、異吡唑甲基、吡咯啶甲基、苯并唑甲基、下列所示之基：
等。
所謂「非芳香族雜環烷基」，係意味經1個以上之上述「非芳香族雜環基」取代之烷基。此外，「非芳香族雜環烷基」亦包括烷基部分經上述「芳香族碳環基」、「非芳香族碳環基」及/或「芳香族雜環基」取代之「非芳香族雜環烷基」。可列舉例如四氫哌喃甲基、嗎啉乙基、哌啶甲基、哌甲基、下列所示之基：
等。
「芳香族碳環氧基」、「芳香族碳環胺基」、「芳香族碳環硫基」、「芳香族碳環羰基」及「芳香族碳環磺醯基」之「芳香族碳環」部分亦與上述「芳香族碳環基」相同。
所謂「芳香族碳環氧基」，係意味「芳香族碳環」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如苯氧基、萘氧基等。
所謂「芳香族碳環胺基」，係意味「芳香族碳環」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如苯基胺基、萘基胺基等。再者，胺基之氮原子所鍵結之另一氫原子亦可與上述「烷基」置換。
所謂「芳香族碳環硫基」，係意味「芳香族碳環」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如苯硫基、萘硫基等。
所謂「芳香族碳環羰基」，係意味「芳香族碳環」經鍵結至羰基之基。可列舉例如苯羰基、萘羰基等。
所謂「芳香族碳環磺醯基」，係意味「芳香族碳環」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如苯磺醯基、萘磺醯基等。
「非芳香族碳環氧基」、「非芳香族碳環胺基」及「非芳香族碳環硫基」之「非芳香族碳環」部分亦與上述「非芳香族碳環基」相同。
所謂「非芳香族碳環氧基」，係意味「非芳香族碳環」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如環丙氧基、環己氧基、環己烯氧基等。
所謂「非芳香族碳環胺基」，係意味「非芳香族碳環」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如環丙胺基、環己胺基、環己烯胺基等。再者，胺基之氮原子所鍵結之另一氫原子亦可與上述「烷基」置換。
所謂「非芳香族碳環硫基」，係意味「非芳香族碳環」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如環丙硫基、環己硫基、環己烯硫基等。
所謂「非芳香族碳環羰基」，係意味「非芳香族碳環」經鍵結至羰基之基。可列舉例如環丙羰基、環己羰基、環己烯羰基等。
所謂「非芳香族碳環磺醯基」，係意味「非芳香族碳環」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如環丙磺醯基、環己磺醯基、環己烯磺醯基等。
「芳香族雜環氧基」、「芳香族雜環胺基」及「芳香族雜環硫基」之「芳香族雜環」部分亦與上述「芳香族雜環基」相同。
所謂「芳香族雜環氧基」，係意味「芳香族雜環」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如吡啶氧基、唑氧基等。
所謂「芳香族雜環胺基」，係意味「芳香族雜環」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如吡啶胺基、唑胺基等。再者，胺基之氮原子所鍵結之另一氫原子亦可與上述「烷基」置換。
所謂「芳香族雜環硫基」，係意味「芳香族雜環」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如吡啶硫基、唑硫基等。
所謂「芳香族雜環羰基」，係意味「芳香族雜環」經鍵結至羰基之基。可列舉例如吡啶羰基、唑羰基等。
所謂「芳香族雜環磺醯基」，係意味「芳香族雜環」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如吡啶磺醯基、唑磺醯基等。
「非芳香族雜環氧基」、「非芳香族雜環胺基」、「非芳香族雜環硫基」、「非芳香族雜環羰基」及「非芳香族雜環磺醯基」之「非芳香族雜環」部分亦與上述「非芳香族雜環基」相同。
所謂「非芳香族雜環氧基」，係意味「非芳香族雜環」經鍵結至氧原子之基。可列舉例如哌啶氧基、四氫呋喃氧基等。
所謂「非芳香族雜環胺基」，係意味「非芳香族雜環」經與胺基之氮原子所鍵結之1個氫原子置換之基。可列舉例如哌啶胺基、四氫呋喃胺基等。再者，胺基之氮原子所鍵結之另一氫原子亦可與上述「烷基」置換。
所謂「非芳香族雜環硫基」，係意味「非芳香族雜環」經與氫硫基之硫原子所鍵結之氫原子置換之基。可列舉例如哌啶硫基、四氫呋喃硫基等。
所謂「非芳香族雜環羰基」，係意味「非芳香族雜環」經鍵結至羰基之基。可列舉例如哌啶羰基、四氫呋喃羰基等。
所謂「非芳香族雜環磺醯基」，係意味「非芳香族雜環」經鍵結至磺醯基之基。可列舉例如哌啶磺醯基、四氫呋喃磺醯基等。
此外，「經取代或未經取代之非芳香族碳環基」及「經取代或未經取代之非芳香族雜環基」亦可經「側氧基」取代。在此情況，係意味碳原子上之2個氫原子依以下方式經取代之基。
上述「經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環胺基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環硫基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環羰基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環磺醯基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環胺基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環硫基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環羰基」及「經取代或未經取代之非芳香族雜環磺醯基」之非芳香族碳環及非芳香族雜環部分亦與上述同樣地可經「側氧基」取代。
作為「經取代或未經取代之烷基」、「經取代或未經取代之C1-C6烷基」、「經取代或未經取代之烷氧基」、「經取代或未經取代之C1-C6烷氧基」及「經取代或未經取代之C2-C4烷氧基」之取代基，可列舉以下取代基群組C1，較佳係可列舉取代基群組C2。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
取代基群組C1：鹵素、羥基、羧基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔硫基、可經選自取代 基群組A之1個以上基團取代之烷亞胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧亞胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基胺甲醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基胺磺醯基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族碳環基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環氧基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族碳環氧基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環氧基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環氧基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環硫基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族碳環硫基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環硫基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環硫基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環胺基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族碳環胺基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環胺基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環胺基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環羰基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族碳環羰基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環羰基、可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環羰基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族碳環磺醯基、可經選自取代基群組B1’ 之1個以上基團取代之非芳香族碳環磺醯基、可經選自取代基群組B1之1個以上基團取代之芳香族雜環磺醯基及可經選自取代基群組B1’之1個以上基團取代之非芳香族雜環磺醯基。
取代基群組A：鹵素、羥基、羧基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、氰基及硝基。
作為取代基群組A之一態樣，可列舉鹵素及羥基。
作為取代基群組A之一態樣，可列舉鹵素。
取代基群組B1：鹵素、羥基、羧基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基胺甲醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代 之烷基胺磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧磺醯基；以及芳香族碳環基、非芳香族碳環基、芳香族雜環基、非芳香族雜環基、芳香族碳環烷基、非芳香族碳環烷基、芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烷基、芳香族碳環氧基、非芳香族碳環氧基、芳香族雜環氧基、非芳香族雜環氧基、芳香族碳環胺基、非芳香族碳環胺基、芳香族雜環胺基、非芳香族雜環胺基、芳香族碳環硫基、非芳香族碳環硫基、芳香族雜環硫基、非芳香族雜環硫基、芳香族碳環羰基、非芳香族碳環羰基、芳香族雜環羰基、非芳香族雜環羰基、芳香族碳環磺醯基、非芳香族碳環磺醯基、芳香族雜環磺醯基及非芳香族雜環磺醯基(各芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環及非芳香族雜環可經選自鹵素、烷基、羥基及烷氧基中之1個以上基團取代)。
取代基群組B1’：側氧基、鹵素、羥基、羧基、胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔硫基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔羰 基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基胺基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基胺甲醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基胺磺醯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷羰氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧羰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧磺醯基；以及芳香族碳環基、非芳香族碳環基、芳香族雜環基、非芳香族雜環基、芳香族碳環烷基、非芳香族碳環烷基、芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烷基、芳香族碳環氧基、非芳香族碳環氧基、芳香族雜環氧基、非芳香族雜環氧基、芳香族碳環胺基、非芳香族碳環胺基、芳香族雜環胺基、非芳香族雜環胺基、芳香族碳環硫基、非芳香族碳環硫基、芳香族雜環硫基、非芳香族雜環硫基、芳香族碳環羰基、非芳香族碳環羰基、芳香族雜環羰基、非芳香族雜環羰基、芳香族碳環磺醯基、非芳香族碳環磺醯基、芳香族雜環磺醯基及非芳香族雜環磺醯基(各芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環及非芳香族雜環可經選自鹵素、烷基、羥基及烷氧基中之1個以上基團取代)。
取代基群組C2：鹵素、羥基、氰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基、可經選自取代基群組B2之1個以上基團取代之芳香族碳環基、可經選自取代基群組B2’之1個以上基團取代之非芳香族碳環基、可經選自取代基群組B2之1個以上基團取代之芳香族雜環基、可經選自取代基群組B2’之1個以上基團取代之非芳香族雜環基、可經選自取代基群組B2之1個以上基團取代之芳香族碳環氧基、可經選 自取代基群組B2’之1個以上基團取代之非芳香族碳環氧基、可經選自取代基群組B2之1個以上基團取代之芳香族雜環氧基及可經選自取代基群組B2’之1個以上基團取代之非芳香族雜環氧基。
取代基群組B2：鹵素、羥基、氰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基及可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基。
取代基群組B2’：側氧基、鹵素、羥基、氰基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烯氧基、可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之炔氧基及可經選自取代基群組A之1個以上基團取代之烷磺醯基。
作為「經取代或未經取代之芳香族碳環基」、「經取代或未經取代之芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之芳香族碳環氧基」及「經取代或未經取代之芳香族雜環氧基」之「芳香族碳環」及「芳香族雜環」之環上之取代基，可列舉例如取代基群組B1，較佳係可列舉取代基群組B2。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為「經取代或未經取代之非芳香族碳環基」、「經取代或未經取代之環丁基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代或未經取代之環丁氧基」及「經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基」之「非芳香族碳環」、「環丁基環」及「非芳香族雜 環」之環上之取代基，可列舉例如取代基群組B1’，較佳係可列舉取代基群組B2’。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1a中之「經取代或未經取代之烷氧基」之較佳取代基，可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1b中之「經取代或未經取代之烷基」及「經取代或未經取代之烷氧基」之較佳取代基，可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1c中之「經取代或未經取代之C2-C4烷氧基」之較佳取代基，可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1g及R1h中之「經取代或未經取代之烷基」、「經取代或未經取代之烯基」、「經取代或未經取代之炔基」、「經取代或未經取代之烷氧基」、「經取代或未經取代之烯氧基」、「經取代或未經取代之炔氧基」、「經取代或未經取代之烷胺基」、「經取代或未經取代之烯胺基」及「經取代或未經取代之炔胺基」之較佳取代基，可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1a及R1b中之「經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基」之環上之較佳取代基，可列舉鹵素、烷基及鹵烷基，特佳係可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1c中之「經取代或未經取代之環丁基」、「經取代或未經取代之環丁氧基」之環上之較佳取代基，可列舉鹵素、烷基及鹵烷基，特佳係可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1g及R1h中之「經取代或未經取代之芳香族碳環基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環基」、「經取代或未經取代之芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之芳香族碳環氧基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代或未經取代之芳香族雜環氧基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代或未經取代之芳香 族碳環胺基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環胺基」、「經取代或未經取代之芳香族雜環胺基」及「經取代或未經取代之非芳香族雜環胺基」之環上之較佳取代基，可列舉鹵素、烷基及鹵烷基，特佳係可列舉鹵素。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R1d及R1e、R1f、R2a~R2d、R3、R5a、R5b、R7a及R7b中之「經取代或未經取代之C1-C6烷基」及「經取代或未經取代之C1-C6烷氧基」之較佳取代基，可列舉例如鹵素及羥基，例如鹵素。
作為R4及R8中之「經取代或未經取代之芳香族碳環基」之環上之較佳取代基，可列舉取代基群組β 1，可列舉例如鹵素、烷基及鹵烷基。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
取代基群組β 1：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。
作為R4及R8中之「經取代或未經取代之芳香族雜環基」之環上之較佳取代基，可列舉取代基群組β 1，可列舉例如鹵素、烷基及鹵烷基。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R6中之「經取代或未經取代之芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之芳香族雜環氧基」、「經取代或未經取代之芳香族碳環基」及「經取代或未經取代之芳香族碳環氧基」之環上之較佳取代基，可列舉取代基群組β 1，可列舉例如鹵素、烷基及鹵烷基。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R4及R8中之「經取代或未經取代之非芳香族雜環基」及「經取代或未經取代之非芳香族碳環基」之環上之較佳取代基，可列舉取代基群組β 2，可列舉例如側氧基、鹵素及烷基。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
取代基群組β 2：側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。
作為R6中之「經取代或未經取代之非芳香族雜環基」、「經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代或未經取代之非芳香族碳環基」及「經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基」之環上之較佳取代基，可列舉取代基群組β 2，可列舉例如側氧基、鹵素及烷基。亦可經選自此等中之1個以上基團取代。
作為R4中之「經取代或未經取代之吡啶基」之吡啶基，較佳係可列舉下列所示之基：
作為R6中之「經取代或未經取代之三唑基」之三唑基，較佳係可列舉1,2,3-三唑基。
作為R6中之「經取代或未經取代之三唑基」之三唑基，較佳係可列舉下列所示之基：
特佳為
在下列所示之基中，取代基R3可對能夠取代之環構成原子中之任何者進行取代：
例如，在
之情況，取代基R3可對能夠取代之環構成原子中之任何者進行取代。
「鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成鍵結或經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換」時，在該氮原子可鍵結氫原子或烷基，構成該(C1-C3)橋之碳原子可經烷基或鹵素取代。例如，包括
(式中，r’’為0~2的整數，R3係與前述相同意義)。
在下列所示之基中，取代基R15a、R15b及R16可對能夠取代之環構成原子中之任何者進行取代：
「R15a及R15b係鍵結至不同的環構成原子，R15a及R15b係共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子 置換」時，在該氮原子可鍵結氫原子或烷基，構成該(C1-C3)橋之碳原子可經選自烷基、鹵烷基及鹵素(較佳為烷基及鹵素)中之1個以上基團取代。
將式(IA)’、式(IA)、式(IB)、式(IC)’、式(IC)、式(ID-1)’、式(ID-1)、式(IE-1)、式(ID-2)或式(IE-2)(以下，稱為式(IA)’~(IE-2))所示之化合物或其製藥上可容許之鹽之較佳實施形態例示於下。
作為式(IA)’所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IA)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IB)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IC)’所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IC)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(ID-1)’所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(ID-1)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IE-1)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(ID-2)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
作為式(IE-2)所示之化合物，可例示以下可取的所有組合之態樣。
A為S或O(以下，A係稱為A1)。
A為S(以下，A係稱為A2)。
A為O(以下，A係稱為A3)。
R1a為經取代或未經取代之烷氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基(以下，R1a係稱為R1A1)。
R1a為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基或經取代或未經取代之環丁氧基(以下，R1a係稱為R1A2)。
R1a為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基(以下，R1a係稱為R1A3)。
R1a為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)(以下，R1a係稱為R1A4)。
R1a為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)(惟，排除下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A5)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A6)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A7)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A8)。
R1a為下列所示之基：
(式中，R11a及R11b各自獨立地為鹵素)(以下，R1a係稱為R1A9)。
R1a為僅經2個鹵素取代之C2-C4烷氧基(以下，R1a係稱為R1A10)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A11)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A12)。
R1a為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1A13)。
R1b為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基或經取代或未經取代之烷基(以下，R1b係稱為R1B1)。
R1b為經取代或未經取代之烷氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基(以下，R1b係稱為R1B2)。
R1b為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基、經取代或未經取代之C2-C4烷基、經取代或未經取代之環戊氧基或經取代或未經取代之環丁氧基(以下，R1a係稱為R1B3)。
R1b為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基、未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環戊氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基(以下，R1b係稱為R1B4)。
R1b為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)(以下，R1b係稱為R1B5)。
R1b為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)(惟，排除下列所示之基：
(以下，R1b係稱為R1B6)。
R1b為下列所示之基：
(以下，R1b係稱為R1B7)。
R1b為下列所示之基：
(以下，R1b係稱為R1B8)。
R1b為未經取代之烷氧基或未經取代之非芳香族碳環氧基(以下，R1a係稱為R1B9)。
R1b為未經取代之環丁氧基(以下，R1a係稱為R1B10)。
R1b為下列所示之基：
(以下，R1b係稱為R1B11)。
R1b為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷基(以下，R1b係稱為R1B12)。
R1b為僅經2個鹵素取代之C2-C4烷氧基(以下，R1b係稱為R1B13)。
R1b為下列所示之基：
(R1b係稱為R1B14)。
R1d及R1e各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R1d及R1e係稱為R1DE1)。
R1d及R1e為氫原子(以下，R1d及R1e係稱為R1DE2)。
R1d及R1e為氫原子或鹵素(以下，R1d及R1e係稱為R1DE3)。
R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基、經取代或未經取代之環丁基或經取代或未經取代之環丁氧基(以下，R1c係稱為R1C1)。
R1c為未經取代或經鹵素取代之C2-C4烷氧基、未經取代或經鹵素取代之環丁基或未經取代或經鹵素取代之環丁氧基(以下，R1c係稱為R1C2)。
R1c為未經取代或經鹵素取代之環丁基或未經取代或經鹵素取代之環丁氧基(以下，R1c係稱為R1C3)。
R1c為下列所示之基：
(式中，R12a為鹵素；R12b及R12c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R13a及R14a各自獨立地為鹵素；R13b及R14b各自獨立地為氫原子或鹵素)(以下，R1c係稱為R1C4)。
R1c為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1C5)。
R1c為下列所示之基：
(以下，R1a係稱為R1C6)。
R1c為下列所示之基：
(式中，R14a為鹵素；R14b為氫原子或鹵素)(以下，R1a係稱為R1C7)。
Y1為CR1d或N；Y2為CR1e或N；Y3為N或CR1f(以下，Y1~Y3係稱為Y1)。
Y1為CR1d或N；Y2為CR1e或N；Y3為N或CR1f；惟，Y1~Y3不全部同時為N(以下，Y1~Y3係稱為Y2)。
Y1為CR1d或N；Y2為CR1e或N；Y3為N；惟，Y1~Y3不全部同時為N(以下，Y1~Y3係稱為Y3)。
Y1為CR1d；Y2為CR1e；Y3為N(以下，Y1~Y3係稱為Y4)。
R1d~R1f各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R1d~R1f係稱為R1DEF1)。
R1d~R1f各自獨立地為氫原子或鹵素(以下，R1d~R1f係稱為R1DEF2)。
R1d~R1f為氫原子(以下，R1d~R1f係稱為R1DEF3)。
R1g及R1h為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取代或未經取代之烷胺基、經取代或未經取代之烯胺基、經取代或未經取代之炔胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環胺 基、經取代或未經取代之非芳香族碳環胺基、經取代或未經取代之芳香族雜環胺基或經取代或未經取代之非芳香族雜環胺基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH1)。
R1g及R1h為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH2)。
R1g及R1h為未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷基、未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷氧基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH3)。
R1g及R1h為經取代或未經取代之烷氧基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH4)。
R1g及R1h為未經取代或經鹵素取代之C1-C6烷氧基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH5)。
R1g及R1h為C1-C6鹵烷氧基(以下，R1g及R1h係稱為R1GH6)。
p為1或2(以下，p係稱為p1)。
p為2(以下，p係稱為p2)。
p為1(以下，p係稱為p3)。
R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R2a~R2d係稱為R21)。
R2a及R2b為氫原子，R2c及R2d各自獨立地為氫原子或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R2a~R2d係稱為R22)。
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R2a~R2d係稱為R23)。
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為甲氧基(以下，R2a~R2d係稱為R24)。
R2a~R2d各自獨立地為氫原子(以下，R2a~R2d係稱為R25)。
R3各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成鍵結或經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換(以下，R3係稱為R31)。
R3各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換(以下，R3係稱為R32)。
R3各自獨立地為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋(以下，R3係稱為R33)。
R3各自獨立地為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之C2橋(以下，R3係稱為R34)。
R3各自獨立地為鹵素(以下，R3係稱為R35)。
鍵結至不同的環構成原子之2個R3係共同形成C2橋(以下，R3係稱為R36)。
r為0~4的整數(以下，r係稱為r1)。
r為1~4的整數(以下，r係稱為r2)。
r為1或2(以下，r係稱為r3)。
r為1(以下，r係稱為r4)。
r為0(以下，r係稱為r5)。
r為2~4的整數(以下，r係稱為r6)。
r為2(以下，r係稱為r7)。
R15a及R15b係鍵結至不同的環構成原子，R15a及R15b係共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋，構成該(C1-C3)橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換(以下，R15a及R15b係稱為R151)。
R15a及R15b係鍵結至不同的環構成原子，R15a及R15b係共同形成經取代或未經取代之C2橋，構成該C2橋之碳原子中之1個可經氧原子置換(以下，R15a及R15b係稱為R152)。
R16各自獨立地為鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基(以下，R16係稱為R161)。
R16各自獨立地為鹵素(以下，R16係稱為R162)。
s為0~4的整數(以下，s係稱為s1)。
s為0~2的整數(以下，s係稱為s2)。
s為0(以下，s係稱為s3)。
環B為非芳香族碳環或非芳香族雜環(以下，環B係稱為B1)。
環B為4~8員非芳香族碳環或4~8員非芳香族雜環(以下，環B係稱為B2)。
環B為6~8員非芳香族碳環或6~8員非芳香族雜環(以下，環B係稱為B3)。
環B為6員非芳香族碳環、6員非芳香族雜環或螺庚烷環(以下，環B係稱為B4)。
環B為哌啶環或螺庚烷環(以下，環A係稱為B5)。
環B為環己烷環(以下，環B係稱為B6)。
環B為四氫哌喃環(以下，環B係稱為B7)。
環B為哌啶環(以下，環B係稱為B8)。
環B為螺庚烷環(以下，環B係稱為B9)。
環B為雙環辛烷環或氧雜雙環辛烷環(以下，環B係稱為B12)。
X1為CR17aR17b、O或NR18；X2為CR19aR19b；R17a、R17b、R19a及R19b各自獨立地為氫原子、鹵素或C1-C6烷基；R18為氫原子或C1-C6烷基(以下，X1及X2係稱為X1)。
X1為CR17aR17b或O；X2為CR19aR19b；R17a、R17b、R19a及R19b各自獨立地為氫原子、鹵素或C1-C6烷基(以下，X1及X2係稱為X2)。
X1為CH2或O；X2為CH2(以下，X1及X2係稱為X3)。
環基ab為下列所示之基：
(式中，R15b及R15b為R152)(以下，環基ab係稱為ab2))。
環基ab為下列所示之基：
(式中，X1及X2為X1)(以下，環基ab係稱為ab3)。
環基ab為下列所示之基：
(式中，X1及X2為X2)(以下，環基ab係稱為ab4)。
環基ab為下列所示之基：
(式中，X1及X2為X3)(以下，環基ab係稱為ab5)。
環基ab為下列所示之基：
(以下，環基ab係稱為ab6)。
環基ab為下列所示之基：
(以下，環基ab係稱為ab7)。
R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基或經取代或未經取代之芳香族雜環基(以下，R4係稱為R41)。
R4為經取代或未經取代之苯基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)、經取代或未經取代之6員或2環非芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 2)、經取代或未經取代之6員或2環芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b係與R41相同意義；R6為經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 2)、經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)、經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環氧基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)或經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環氧基(作為取代基，可列舉取代基群組β 2)；R8為經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 2)或經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)(以下，R4係稱為R42)。
R4為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之6員或2環非芳香族雜環基、經取代或未經取代之6員或2環芳香族雜環基(排除僅經1個甲基取代之吲哚基)、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b係與R41相同意義；R6為經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環基、經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環基(排除僅經1個甲基取代之噻唑基)、經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環氧基；R8為經取代或未經取代之5員或6員非芳香族雜環基或經取代或未經取代之5員或6員芳香族雜環基(以下，R4係稱為R43)。
R4為經取代或未經取代之6員或2環非芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 2)或經取代或未經取代之6員或2環芳香族雜環基(作為取代基，可列舉取代基群組β 1)(以下，R4係稱為R44)。
R4為-CR5aR5b-R6；R5a、R5b及R6係與R41相同意義(以下，R4係稱為R45)。
R4為-CR7a=CR7b-R8；R7a、R7b及R8係與R41相同意義(以下，R4係稱為R46)。
R4為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吲唑基、經取代或未經取代之吡唑并吡啶基、經取代或未經取代之苯并三唑基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之異吲哚啉基、經取代或未經取代之二氫異喹啉基、經取代或未經取代之二氫吡啶基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b係與R41相同意義；R6為經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代之異唑基、經取代或未經取代之二唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之噻二唑基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之嘧啶氧基、經取代或未經取代之吡氧基或經取代或未經取代之異唑氧基；R8為經取代或未經取代之嘧啶基或經取代或未經取代之吡唑基(以下，R4係稱為R47)。
R4為經鹵烷基取代之芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自鹵素及烷基中之1個以上基團取代)、經鹵烷基取代之非芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自側氧基、鹵素及烷基中之1個以上基團取代)或-CR5aR5b-R6，R6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡氧基(以下，R4係稱為R48)。
R4為經鹵烷基取代之吡啶基(該吡啶基可進一步經選自鹵素及烷基中之1個以上基團取代)(以下，R4係稱為R49)。
R4為-CH2-R6，R6為經取代或未經取代之三唑基(以下，R4係稱為R410)。
R4為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吲唑基、經取代或未經取代之吡唑并吡啶基、經取代或未經取代之苯并三唑基、經取代或未經取代之 吡啶基、經取代或未經取代之異吲哚啉基、經取代或未經取代之二氫異喹啉基或經取代或未經取代之二氫吡啶基(以下，R4係稱為R411)。
R4為-CH2-R6，R6係與R47相同意義(以下，R4係稱為R412)。
R4為-CH=CH-R8；R8係與R47相同意義(以下，R4係稱為R413)。
R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a=CR7b-R8；m為1~3的整數；R5a各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R5b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基或經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基；R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環基或經取代或未經取代之芳香族碳環基(以下，R4係稱為R414)。
R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之非芳香族碳環 基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a=CR7b-R8；m為1；R5a、R5b、R7a、R7b、R6及R8係與R414相同意義(以下，R4係稱為R415)。
R4為下列所示之基：
(以下，R4係稱為R416)。
R4為下列所示之基：
(以下，R4係稱為R417)。
R4為下列所示之基：
(以下，R4係稱為R418)。
R4為下列所示之基：
(以下，R4係稱為R419)。
R4為-CH2-R6，R6為可經取代基群組β 1取代之6員芳香族雜環氧基(以下，R4係稱為R420)。
R4為-CH2-R6，R6為可經烷基取代之嘧啶氧基(以下，R4係稱為R421)。
R4為下列所示之基：
(以下，R4係稱為R422)。
R4為可經取代基群組β 1取代之6員芳香族雜環基(以下，R4係稱為R423)。
R4為-CH2-R6，R6為可經取代基群組β 1取代之吡氧基(以下，R4係稱為R424)。
R4為下列所示之基：
(式中，Z1~Z3各自獨立地為C、CH、N、O或S；Z4及Z5各自獨立地為C或N；Z1~Z4及碳原子所構成之環為5員芳香族雜環；Z1、Z2、Z4、Z5及碳原子所構成之環為5員芳香族雜環；R21各自獨立地為C1-C3烷基)(以下，R4係稱為R425)。
R4為下列所示之基：
(式中，Z1~Z3各自獨立地為C、CH或N；Z4及Z5各自獨立地為C或N；Z1~Z4及碳原子所構成之環為三唑環；Z1、Z2、Z4、Z5及碳原子所構成之環為三唑環；R21各自獨立地為C1-C3烷基)(以下，R4係稱為R426)。
R4為下列所示之基：
(式中，Z1~Z3各自獨立地為C、CH或N；Z4為C或N；Z1~Z4及碳原子所構成之環為三唑環；R21為C1-C3烷基)(以下，R4係稱為R427)。
R4為下列所示之基：
(式中，R21為C1-C3烷基)(以下，R4係稱為R428)。
R4為下列所示之基：
(式中，R20為鹵烷基)(以下，R4係稱為R429)。
作為式(IA)’所示之化合物，可例示A為選自A1~A3中之1個態樣；R1a為選自R1A1~R1A13中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；R3為選自R31~R36中之1個態樣；r為選自r1~r7中之1個態樣；環B為選自B1~B13中之1個態樣；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IA)’所示之化合物之另一態樣，可例示A為選自A1~A3中之1個態樣；R1a為選自R1A1~R1A13中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IA)所示之化合物，可例示 R1a為選自R1A1~R1A13中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；R3為選自R31~R36中之1個態樣；r為選自r1~r7中之1個態樣；環B為選自B1~B13中之1個態樣；以及R4為選自R41~R428中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IA)所示之化合物之另一態樣，可例示R1a為選自R1A1~R1A13中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IB)所示之化合物，可例示R1b為選自R1B1~R1B14中之1個態樣；R1d及R1e為R1DE1或R1DE3；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；R3為選自R31~R36中之1個態樣；r為選自r1~r7中之1個態樣；環B為選自B1~B13中之1個態樣；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IB)所示之化合物之另一態樣，可例示R1b為選自R1B1~R1B14中之1個態樣；R1d及R1e為R1DE1或R1DE3； R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IC)’所示之化合物，可例示A為選自A1~A3中之1個態樣；R1a為選自R1C1~R1C7中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；R3為選自R31~R36中之1個態樣；r為選自r1~r7中之1個態樣；環B為選自B1~B13中之1個態樣；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IC)’所示之化合物之另一態樣，可例示A為選自A1~A3中之1個態樣；R1a為選自R1C1~R1C7中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IC)所示之化合物，可例示R1a為選自R1C1~R1C7中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣； R3為選自R31~R36中之1個態樣；r為選自r1~r7中之1個態樣；環B為選自B1~B13中之1個態樣；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IC)所示之化合物之另一態樣，可例示R1a為選自R1C1~R1C7中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(ID-1)’所示之化合物，可例示A為選自A1~A3中之1個態樣；R1g為選自R1GH1~R1GH6中之1個態樣；p為選自p1~p3中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；R16為R161或R162；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(ID-1)所示之化合物，可例示R1g為選自R1GH1~R1GH6中之1個態樣；p為選自p1~p3中之1個態樣； R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自ab1~ab7中之1個態樣；R16為R161或R162；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(ID-2)所示之化合物，可例示R1g為選自R1GH1~R1GH6中之1個態樣；p為選自p1~p3中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；X1及X2為選自X1~X3中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IE-1)所示之化合物，可例示Y1~Y3為選自Y1~Y4中之1個態樣；R1h為選自R1GH1~R1GH6中之1個態樣；R1d~R1f為選自R1DEF1~R1DEF3中之1個態樣；p為選自p1~p3中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；環基ab為選自R31~R36中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
作為式(IE-2)所示之化合物，可例示R1h為選自R1GH1~R1GH6中之1個態樣；p為選自p1~p3中之1個態樣；R2a~R2d為選自R21~R25中之1個態樣；X1及X2為選自X1~X3中之1個態樣；s為選自s1~s3中之1個態樣；R16為R161或R162；以及R4為選自R41~R429中之1個態樣之所有組合之態樣。
將式(IA)’~(IE-2)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽之另一實施形態例示於下。
在式(IA)’中，A為O；R1a為經取代或未經取代之烷氧基；R2a~R2d各自獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素；鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成鍵結或經取代或未經取代之C2橋，構成該C2橋之碳原子中之1個可經氧原子或氮原子置換；環B為4~8員非芳香族碳環或4~8員非芳香族雜環；r為0~4的整數；R4為經取代或未經取代之芳香族碳環基、經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、-CR5aR5b-R6或-CR7a=CR7b-R8；R5a、R5b、R7a及R7b各自獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基； R6為經取代或未經取代之非芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基或經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基；以及R8為經取代或未經取代之非芳香族雜環基或經取代或未經取代之芳香族雜環基。
在式(IA)或式(IB)中，R1a及R1b各自獨立地為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)；R1d及R1e為氫原子；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成經取代或未經取代之(C1-C3)橋；r為0~4的整數；環B為6員非芳香族碳環、6員非芳香族雜環或螺庚烷環；以及R4為R41，較佳為R42，更佳為R47，特佳為R416。
惟，更佳係排除R1a及R1b為下列所示之基之情況：
在式(IA)或式(IB)中，R1a及R1b各自獨立地為下列所示之基：
(式中，R9a為鹵素；R9b及R9c各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R10a~R10f各自獨立地為氫原子、鹵素或甲基；R11a及R11b各自獨立地為氫原子或鹵素)；R1d及R1e為氫原子；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素；r為1~3的整數；環B為6員非芳香族碳環、6員非芳香族雜環或螺庚烷環；以及R4為R41，較佳為R42，更佳為R47，特佳為R416。
惟，更佳係排除R1a及R1b為下列所示之基之情況：
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b為下列所示之基：
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素；r為0~4的整數；環B為6員非芳香族碳環、6員非芳香族雜環或螺庚烷環；以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47。
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b為下列所示之基：
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素；r為1~3的整數；環B為6員非芳香族碳環、6員非芳香族雜環或螺庚烷環；以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47。
在式(IA)中，R1a為下列所示之基：
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素；r為0~4的整數；環B為環己烷環或四氫哌喃環；以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47，再佳為R416，特佳為R422。
在式(IA)中，R1a為下列所示之基：
R2a及R2b為氫原子，R2c及R2d為氫原子；R3為鹵素；r為0~2的整數；環B為環己烷環或四氫哌喃環；以及R4為-CH2-R6，R6為可經取代基群組β 1取代之三唑基或可經取代基群組β 1取代之6員芳香族雜環氧基。
在式(IA)中，R1a為下列所示之基：
(式中，R9a~R9c各自獨立地為鹵素)；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3為鹵素；r為0~4的整數；環B為環己烷環；以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47。
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b為C1-C6鹵烷氧基；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素，或者 鍵結至不同的環構成原子之2個R3可共同形成C2橋，構成該C2橋之碳原子中之1個可經氧原子置換；r為0~4的整數，較佳為1~4的整數；環B為環己烷環或四氫哌喃環；以及R4為R47，較佳為R48，更佳為R416，再佳為R417。
在式(IA)中，R1a為下列所示之基：
(式中，R11a及R11b各自獨立地為鹵素)；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；r為0；環B為環己烷環；R4為經取代或未經取代之吡啶基、-CH2-R6或-CH=CH-R8；R6為經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代之二唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之噻二唑基、經取代或未經取代之嘧啶氧基或經取代或未經取代之異唑氧基；以及R8為經取代或未經取代之嘧啶基。
在式(IB)中，R1b為可經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素；r為0~4的整數；環B為環己烷環或哌啶環；以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47。
在式(IB)中，R1b為下列所示之基：
R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素；r為1~3的整數；
以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R48。
在式(IB)中，R1b為未經取代之環丁氧基；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素；r為0~4的整數；
以及R4為R42，較佳為R45，更佳為R47。
在式(IC)中，R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；R3各自獨立地為鹵素；r為0~4的整數；
以及R4為R42，較佳為R43，更佳為R47。
在式(IC)中，R1c為經取代或未經取代之C2-C4烷氧基；R2a~R2d為氫原子；r為0；
R4為經鹵素及烷基取代之吲唑基或-CH2-R6；以及R6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡氧基。
在式(IC)中，R1c為
(式中，R13a及R14a各自獨立地為鹵素；R13b及R14b各自獨立地為氫原子或鹵素)；R2a及R2b為氫原子，R2c為氫原子，R2d為氫原子或C1-C6烷氧基；r為0；
R4為經取代或未經取代之吡唑并吡啶基、經取代或未經取代之苯并三唑基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之異吲哚啉基、經取代或未經取代之二氫異喹啉基、經取代或未經取代之二氫吡啶基、-CH2-R6或-CH=CH-R8；R6為經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代之異唑基、經取代或未經取代之二唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之噻二唑基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之嘧啶氧基、經取代或未經取代之吡氧基或經取代或未經取代之異唑氧基；以及R8為經取代或未經取代之嘧啶基或經取代或未經取代之吡唑基。
在式(ID-1)或(IE-1)中，Y1為CR1d或N；Y2為CR1e或N；Y3為N；惟，Y1~Y3不全部同時為N；R1d及R1e各自獨立地為氫原子或鹵素；R1g及R1h為未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷基、未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷氧基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基；p為1或2，較佳為2； R2a及R2b為氫原子；R2c及R2d各自獨立地為氫原子或未經取代或經1個以上鹵素取代之C1-C6烷氧基；環基ab為下列所示之基：
(式中，X1為CH2或O；X2為CH2)；R16各自獨立地為鹵素；s為0~2的整數；R4為可經取代基群組β 1取代之苯基、可經取代基群組β 2取代之6員或2環非芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之6員或2環芳香族雜環基、-CH2-R6或-CH=CH-R8；R6為可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環基、可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環氧基或可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環氧基；以及R8為可經取代基群組β 2取代之5員或6員非芳香族雜環基或可經取代基群組β 1取代之5員或6員芳香族雜環基。
將式(IA)之另一實施形態例示於下。
將式(IB)之另一實施形態例示於下。
將式(IC)之另一實施形態例示於下。
式(IA)’~(IE-2)所示之化合物並不限定於特定的異構物，包含所有可能的異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或該等之混合物。
本說明書中，下列所示之基：
(式中，各記號係與前述相同意義)
係意味下列所示之基：
(式中，各記號係與前述相同意義)。
例如，下列所示之基：
係意味下列所示之基：
式(IA)’~(IE-2)所示之化合物之一個以上氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素置換。作為該種同位素之例，分別如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(IA)’~(IE-2)所示之化合物亦包括經該種同位素置換之化合物。該經同位素置換之化合物亦有用於作為醫藥品，包括式(IA)’~(IE-2)所示之化合物之所有放射性標識體。此外，用於製造該「放射性標識體」之「放射性標識化方法」亦包括在本發明中，該「放射性標識體」係有用於作為代謝藥物動態研究、結合檢驗中之研究及/或診斷之工具。
式(IA)’~(IE-2)所示之化合物之放射性標識體可藉由該技術領域所周知的方法予以調製。例如，式(IA)’~(IE-2)所示之氚標識化合物可藉由使用氚之觸媒脫鹵素化反應將氚導入至式(IA)’~(IE-2)所示之特定的化合物中而予以調製。此方法包括在適切的觸媒，例如Pd/C存在下，在鹼存在下或不 存在下，使式(IA)’~(IE-2)所示之化合物適切地經鹵素取代而得之前驅物與氚氣進行反應。用於調製氚標識化合物之其他適切的方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。14C-標識化合物可藉由使用具有14C碳之原料而予以調製。
作為式(IA)’~(IE-2)所示之化合物之製藥上可容許之鹽，可列舉例如式(IA)’~(IE-2)所示之化合物與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽，或與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、安息香酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)之鹽。特定而言，可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸之鹽等。此等鹽可藉由通常所施行之方法予以形成。
本發明之式(IA)’~(IE-2)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽有時會形成溶媒合物(例如水合物等)及/或結晶多形，本發明亦包括該種各種溶媒合物及結晶多形。「溶媒合物」係對於式(IA)’~(IE-2)所示之化合物，可與任意數量的溶媒分子(例如水分子等)進行配位。有時會藉由將式(IA)’等所示之化合物或其製藥上可容許之鹽放置於大氣中，而吸收水分，使吸附水進行附著，或形成水合物。此外，有時會藉由將式(IA)’~(IE-2)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽進行再結晶而形成結晶多形。
本發明之式(IA)’~(IE-2)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽有時會形成前藥，本發明亦包括該種各種前藥。前藥為具有可化學性或代謝性分解之基團之本發明化合物之衍生物，其係藉由加溶媒分解或在生理學條件下在 活體內成為藥學上活性的本發明化合物之化合物。前藥包括化合物在生物體內之生理條件下經受酵素性氧化、還原、水解等而轉換成式(IA)’~(IE-2)所示之化合物之化合物；因胃酸等進行水解而轉換成式(IA)’~(IE-2)所示之化合物等。選擇適當的前藥衍生物之方法及製造之方法係記載於例如“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。前藥有時其本身具有活性。
在式(IA)’~(IE-2)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽具有羥基之情況，可例示例如藉由使具有羥基之化合物與適當的醯鹵、適當的酸酐、適當的磺醯氯、適當的磺醯酐及混合酐進行反應或者藉由使用縮合劑使其進行反應所製造出之如醯氧基衍生物或磺醯氧基衍生物般之前藥。可列舉例如CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
(本發明之化合物之製造法)
本發明所涉及之式(IA)’~(IE-2)所示之化合物可藉由例如下述所示之一般合成法予以製造。此等合成中所使用之起始物質及反應試藥皆能夠在商業上購得，或者可使用能夠在商業上購得之化合物依照該領域中周知的方法予以製造。萃取、精製等只要施行在通常的有機化學實驗中所施行之處理即可。
本發明之化合物可一面以該領域中公知的手法作為參考一面進行合成。
在下述步驟中，在具有成為反應的障礙之取代基(例如羥基、巰基、胺基、甲醯基、羰基、羧基等)之情況，可藉由Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中所記載之方法預先加以保護，在理想的階段去除該保護基。
此外，針對下述所有步驟，可適宜變更所實施之步驟的順序，亦可將各中間體進行單離並用於下一步驟中。反應時間、反應溫度、溶媒、試藥、保護基等全部僅為例示，在對反應沒有妨礙之前提下，並無特別限定。
本發明之式(IA)’~(IE-2)所示之化合物可藉由例如下列所示之合成路徑予以製造。
(A法)
(第1步驟)
藉由在縮合劑存在下或不存在下，將化合物(ii)與胺(i)或其鹽進行縮合，利用還原劑進行還原，可獲得化合物(iii)。
作為縮合劑，可列舉4-甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、無水硫酸鎂、原鈦酸四異丙酯、四氯化鈦、分子篩等，相對於化合物(ii)而言，可使用1~10莫耳當量。
胺(i)或其鹽係相對於化合物(ii)而言，可使用1~10莫耳當量。
作為還原劑，可列舉硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼烷及其錯合物、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化二異丁基鋁等，相對於化合物(ii)而言，可使用1~10莫耳當量。
反應溫度為-78℃~溶媒的回流溫度，較佳為0~25℃。
反應時間為0.5~48小時，較佳為1小時~6小時。
作為反應溶媒，可列舉四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇等，可單獨或混合使用。
(第2步驟)
化合物(iv)可依照Greene之Protective Group in Organic Synthesis(第4版)中所記載之方法藉由去除化合物(iii)之保護基P1而予以合成。
(第3步驟)
藉由在縮合劑存在下，使化合物(v)對化合物(iv)進行反應，可獲得化合物(Ia)。
作為縮合劑，可列舉二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺-N-羥基苯并三唑、EDC、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽酸鹽、HATU等，相對於化合物(iv)而言，可使用1~5莫耳當量。
反應溫度為-20℃~60℃，較佳為0℃~30℃。
反應時間為0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
作為反應溶媒，可列舉DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯啶酮、四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、乙腈等，可單獨或混合使用。
(B法)
(第1步驟)
藉由在碳酸鉀等鹼存在下，使化合物(vi)與胺(i)進行反應，可獲得化合物(vii)。
反應溫度為0℃~溶媒的回流溫度，較佳為室溫~溶媒的回流溫度。
反應時間為0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
作為反應溶媒，可列舉DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯啶酮、四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、乙腈等，可單獨或混合使用。
(第2步驟)
可依與A法之第2步驟同樣之方式合成化合物(viii)。
(第3步驟)
可依與A法之第3步驟同樣之方式合成化合物(Ib)。
由於本發明所涉及之化合物具有D3受體拮抗作用以及較佳地高D3/D2選擇性，因而有用於作為D3受體相關之疾患之治療劑及/或預防劑。在本發明中，在提及「治療劑及/或預防劑」之情況，亦包括症狀改善劑。
作為D3受體相關之疾患，可列舉中樞性疾患。
作為中樞性疾患，可列舉認知障礙(例如輕度認知障礙、阿茲海默症等)、藥物中毒、鬱症、焦慮症、藥物依賴症、賭博依賴症、失智症、記憶障礙、思覺失調症、思覺失調情緒障礙、雙極性障礙、躁症、急性躁症、包含精神病性鬱症之精神病性障礙、包含偏執症及妄想之精神病、注意力不足/過動症(AD/HD)、注意力缺陷障礙(ADD)、強迫性障礙(OCD)、運動異常障礙、帕金森氏症、神經弛緩劑誘發之帕金森氏症候群及遲發性運動異常、攝食障礙(例如拒食症或過食症)、性功能不全、智能障礙、學習障礙、發展障礙、睡眠障礙、嘔吐、運動障礙、強迫神經障礙、健忘症、攻擊性、自閉症、眩暈、日周期節律障礙及胃部運動性障礙、藥物濫用(例如鴉片類藥物、酒精、古柯鹼及尼古丁中毒等)及藥物濫用所引發之精神依賴等。
作為中樞性疾患，特佳係可列舉注意力不足/過動症(AD/HD)。
本發明化合物不僅具備D3受體拮抗作用，亦具備作為醫藥之有用性，具有下述任一種或所有優異的特徵。
a)對CYP酵素(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之阻礙作用較弱。
b)顯示出較高的生物利用度、適度的廓清率等良好的藥物動態。
c)代謝安定性較高。
d)在本說明書中所記載之測定條件之濃度範圍內不會對CYP酵素(例如CYP3A4)顯示出不可逆的阻礙作用。
e)不具有變異原性。
f)心血管系統的風險較低。
g)顯示出較高的溶解性。
h)具有較高的D3受體選擇性(例如相對於D2受體、蕈毒鹼受體、腎上腺素α 1受體、組織胺H1受體及/或血清素5HT2c受體而言，D3受體選擇性較高)。
i)相對於D2受體而言，對D3受體之選擇性較高，換言之，D3/D2選擇性較高(例如相較於對D2受體之親和性而言，對D3受體之親和性較高)。
j)安全性較高(例如可減輕散瞳、嗜睡，致畸性風險較低等)。
k)腦移行性較高。
l)P-gp基質性較低。
m)顯示出較高的D3受體佔有率。例如以較低的投予量顯示出較高的D3受體佔有率。
由於本發明化合物對D3受體之拮抗活性較高，及/或相對於其他受體，例如D2受體等而言，對D3受體之選擇性較高(例如相較於對其他受體，例如D2受體等之親和性而言，對D3受體之親和性較高)，因而可成為副作用有所減輕之醫藥品。作為該副作用，可列舉例如錐體外徑症狀、催乳激素上升、認知機能降低等。
作為D3受體拮抗劑，可列舉例如在後述多巴胺D3受體結合阻礙試驗中，Ki值較佳係顯示10μM以下，更佳係100nM以下，再佳係5nM以下者。
作為D3受體拮抗劑，可列舉例如在後述多巴胺D3受體結合阻礙試驗及多巴胺D2受體結合阻礙試驗中，D3/D2選擇性較佳為10倍以上，更佳為100倍以上，再佳為500倍以上者。
在此處，D3/D2選擇性可藉由例如(多巴胺D2受體結合阻礙試驗中之Ki值/多巴胺D3受體結合阻礙試驗中之Ki值)予以算出。
本發明之醫藥組成物可以經口、非經口之任何方法進行投予。作為非經口投予之方法，可列舉經皮、皮下，靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道內投予等。
在經口投予之情況，只要依照常法，調製成內用固形製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸浮劑、乳劑、酏劑、漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取物劑、煎劑、酊劑等)等通常所使用之任何劑型來進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、口嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
在非經口投予之情況，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如點眼劑、點鼻劑、點耳劑、氣霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜劑、貼附劑、泥敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常所使用之任何劑型適當地進行投予。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
可在本發明化合物的有效量中視需要混合適合其劑型之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，製成醫藥組成物。再者，該醫藥組成物亦可藉由適宜變更本發明化合物的有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，而製成小兒用、高齡者用、重症患者用或手術用之醫藥組成物。小兒用醫藥組成物較佳係投予至未滿12歲或15歲的患者。此外，小兒用醫藥組成物可投予至出生後未滿27日、出生後28日~23個月、2歲~11歲或者12歲~16歲或18歲的患者。高齡者用醫藥組成物較佳係投予至65歲以上的患者。
本發明之醫藥組成物的投予量較宜在考慮患者的年齡、體重、疾病的種類或程度、投予途徑等之後進行設定，在進行經口投予之情況，通常為0.05~100mg/kg/日，較佳為0.1~10mg/kg/日的範圍內。在非經口投予之情況，因投予途徑而大為不同，通常為0.005~10mg/kg/日，較佳為0.01~1mg/kg/日的範圍內。只要1日1次~分成數次投予此等即可。
本發明化合物可與中樞神經刺激藥(哌甲酯(methylphenidate)、離胺右旋安非他命(lisdexamphetamine)等)、去甲基腎上腺素再攝取阻礙藥、多巴胺/去甲基腎上腺素再攝取阻礙藥、血清素/去甲基腎上腺素再攝取阻礙藥(阿托莫西汀(atomoxetine)等)、α 2A腎上腺素受體促效藥(胍法辛(guanfacine)等)等(以下，稱為併用藥劑)組合使用。可以增強本發明化合物或併用藥劑的作用或減低本發明化合物或併用藥劑的投予量等為目的而組合投予。
此時，本發明化合物及併用藥劑的投予時期並無限定，可將此等對投予對象同時進行投予，亦可相隔時間差進行投予。再者，所謂本發明化合物及併用藥劑，可以包含各活性成分之2種製劑之形式進行投予，亦可以包含兩種活性成分之單一製劑之形式進行投予。
併用藥劑的投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適宜選擇。此外，本發明化合物與併用藥劑之摻合比可依投予對象、投予路徑、對象疾患、症狀、組合等而適宜選擇。例如，在投予對象為人類之情況，只要相對於本發明化合物1重量份而言，使用0.01~100重量份併用藥劑即可。
以下列舉實施例及試驗例來進一步詳細說明本發明，但本發明不受此等所限定。
此外，本說明書中所使用之略語表示以下意義。
Me 甲基
各實施例中所獲得之NMR分析係在400MHz施行，使用DMSO-d6、CDCl3、CD3OD進行測定。此外，在示出NMR數據之情況，存在未記載所測定出之所有峰值之情況。
本發明之化合物的LC/MS數據係在以下條件下進行測定，示出保留時間(分鐘)及m/z。
(方法1)
管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含10mM碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈
梯度：以3.5分鐘施行5%-100%溶媒[B]的線性梯度後，維持100%溶媒[B]0.5分鐘。
(方法2)
管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：以3.5分鐘施行5%-100%溶媒[B]的線性梯度，維持100%溶媒[B]0.5分鐘。
(方法3)
管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.3.0×50mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：以3分鐘施行10%-100%溶媒[B]的線性梯度，維持100%溶媒[B]0.5分鐘。
(方法4)
管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.55mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：以3分鐘施行5%-100%溶媒[B]的線性梯度，維持100%溶媒[B]0.5分鐘。
參考例1 化合物6a的合成
步驟1 化合物2a的合成
於氮環境下，將2,2,2-三氟乙醇(2.70g，27.0mmol)的DMF(60mL)溶液加以冰冷，分次加入少量氫化鈉(60wt%，1.08g，27.0mmol)，於0℃攪拌1小時。於其中分次加入少量化合物1(3.0g，9.00mmol)後，於65℃攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物2a(2.72g，產率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,9H),2.74-2.82(brm,2H),2.85-2.92(brm,2H),3.54-3.65(brm,4H),4.72(q,J=8.3Hz,2H).
步驟2 化合物3a的合成
使化合物2a(6.69g，18.99mmol)溶解於甲醇(33.5mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，33.5mL，134mmol)，於室溫攪拌1小時。將溶媒減壓餾去後，加入2mol/L碳酸鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒減壓餾去而獲得化合物3a(4.17g，產率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71-2.74(m,2H),2.83-2.86(m,2H),2.95-2.98(m,2H),3.01-3.04(m,2H),4.72(q,J=8.4Hz,2H).
步驟3 化合物5a的合成
於0℃，在化合物3a(6.0g，23.79mmol)加入二氯甲烷(120mL)、三乙基胺(6.59mL，47.6mmol)及化合物4(6.31g，26.2mmol)，攪拌30分鐘。於冰冷下，分次加入少許三乙醯氧基硼氫化鈉(7.56g，35.7mmol)，於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿及醋酸乙酯進行萃取。將有機層合併並以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物5a(110.0g，產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.12(m,4H),1.19-1.28(m,1H),1.38-1.44(m,11H),1.75-1.78(m,2H),1.98-2.00(m,2H),2.57-2.61(m,2H),2.70-2.73(m,2H),2.77-2.86(m,6H),3.37(br,1H),4.36(br,1H),4.71(q,J=8.3Hz,2H).
步驟4 化合物6a的合成
使化合物5a(2.73g，5.72mmol)溶解於二氯甲烷(27.3mL)中，加入TFA(8.81mL，114mmol)，於室溫攪拌15分鐘。將溶媒減壓餾去後，加入氯仿及2mol/L碳酸鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製而獲得化合物6a(2.08g，產率96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.12(m,4H),1.18-1.27(m,1H),1.38-1.44(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.83-1.86(m,2H),2.56-2.62(m,3H),2.71-2.74(m,2H),2.78-2.86(m,6H),4.72(q,J=8.4Hz,2H).
實施例1 化合物I-048的合成
步驟1 化合物16的合成
於氮環境下，使化合物15(50mg，0.240mmol)、甲酸2,4,6-三氯苯酯(108mg，0.481mmol)、醋酸鈀(5.4mg，0.024mmol)及xantphos(27.8mg，0.048mmol)溶解於 甲苯(1mL)中後，加入三乙基胺(50μL，0.361mmol)，予以封管並於100℃攪拌3小時。將反應溶液進行過濾後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物16(70.6mg，產率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(t,J=54.1Hz,1H),7.46(s,2H),7.65(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),9.00(dd,J=4.8,1.5Hz,1H).
步驟2 化合物I-048的合成
使化合物6a(58.9mg，0.156mmol)、化合物16(50mg，0.142mmol)、DMAP(0.87mg，7.09μmol)及三乙基胺(22μL，0.156mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)中，於45℃攪拌4小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製而獲得化合物I-048(49.3mg，產率65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.34(m,5H),1.43-1.48(m,2H),1.82-1.87(m,2H),2.10-2.14(m,2H),2.60-2.64(m,2H),2.72-2.75(m,2H),2.80-2.87(m,6H),3.89-3.98(br,1H),4.72(q,J=8.3Hz,2H),5.85(d,J=7.9Hz,1H),6.91(t,J=54.7Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),8.72(d,J=3.9Hz,1H).
參考例2 化合物9a的合成
步驟1 化合物8a的合成
於氮環境下，使化合物7a(100mg，0.578mmol)、丙烯酸第三丁酯(222mg，1.734mmol)、醋酸鈀(26mg，0.116mmol)、參(4-甲基苯基)膦(52.8mg，0.173mmol)及DIEA(404μL，2.312mmol)溶解於乙腈(1.5mL)中，予以封管並在微波照射下 於145℃攪拌25分鐘。將反應溶液進行過濾後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物8a(87.7mg，產率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(s,9H),2.77(s,3H),6.47(d,J=16.2Hz,1H),7.49(d,J=16.1Hz,1H),8.75(s,2H).
步驟2 化合物9a的合成
使化合物8a(650mg，2.95mmol)溶解於1,4-二烷(33mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，13mL，52.0mmol)，於50℃攪拌16.5小時。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣以醋酸乙酯洗淨而以粗生成物獲得化合物9a(540mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s,3H),6.79(d,J=16.1Hz,1H),7.58(d,J=16.1Hz,1H),9.06(s,2H).
實施例2 化合物I-037的合成
步驟1 化合物2的合成
藉由使用2,2-二氟丙醇來代替參考例1之步驟1中之2,2,2-三氟乙醇，而獲得化合物2。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,9H),1.72(t,J=18.7Hz,3H),2.75-2.81(brm,2H),2.86-2.90(brm,2H),3.55-3.63(brm,4H),4.48(t,J=11.8Hz,2H).
步驟2 化合物3的合成
使化合物2(471mg，1.352mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，5mL，20.0mmol)，於室溫攪拌3小時。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物3(375mg，產率97%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71(t,J=19.3Hz,3H),3.03-3.07(brm,4H),3.22-3.28(brm,4H),4.62(t,J=13.1Hz,2H),9.56(br,2H).
步驟3 化合物5的合成
在化合物3(200mg，0.702mmol)中加入二氯甲烷(4mL)、三乙基胺(195μL，1.405mmol)及化合物4(178mg，0.737mmol)，攪拌5分鐘。分次加入少許三乙醯氧基硼氫化鈉(298mg，1.405mmol)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物5(270mg，產率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.12(m,4H),1.19-1.28(m,1H),1.38-1.44(m,11H),1.66-1.78(m,5H),1.98-2.01(m,2H),2.57-2.61(m,2H),2.70-2.72(m,2H),2.80-2.85(m,6H),3.36(br,1H),4.35(br,1H),4.47(t,J=11.8Hz,2H).
步驟4 化合物6的合成
使化合物5(270mg，0.570mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL，12.98mmol)，於室溫攪拌2小時。將溶媒減壓餾去後，過量加入4mol/L鹽酸 (1,4-二烷溶液)並進行攪拌。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物6(272mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.06(m,2H),1.24-1.36(m,3H),1.61-1.80(m,7H),1.93-1.96(m,2H),2.88-2.97(m,1H),3.01-3.31(m,8H),4.63(t,J=13.2Hz,2H),8.05(br,3H),11.22(br,1H).
步驟5 化合物I-037的合成
使化合物6(25mg，0.067mmol)、化合物9a(12.35mg，0.087mmol)、HATU(30.5mg，0.080mmol)及三乙基胺(46μL，0.335mmol)溶解於DMF(1mL)中，於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層分離，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由逆相層析(乙腈-含10mM碳酸銨之水溶液)進行精製而獲得化合物I-037(24.2mg，產率70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.33(m,6H),1.41-1.47(m,2H),1.72(t,J=18.8Hz,3H),1.80-1.84(m,2H),2.04-2.08(m,2H),2.59-2.63(m,2H),2.71-2.87(m,11H),3.82-3.90(m,1H),4.47(t,J=11.8Hz,2H),5.46(d,J=8.0Hz,1H),6.45(d,J=15.8Hz,1H),7.54(d,J=15.6Hz,1H),8.75(s,2H).
實施例3 I-044的合成
步驟1 化合物8的合成
使化合物7(90.0g，422.2mmol)溶解於THF(1000mL)中，於-70℃加入溴化烯丙基鎂(1.0mol/L二乙基醚溶液，1266mL，1266mmol)，攪拌1小時。在反應溶液中加入冰水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(石油醚-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物8(35.0g，產率32%)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.38-1.53(m,15H),1.62-1.64(m,1H),1.91-1.94(m,2H),2.28(d,J=7.5Hz,2H),3.61(brs,1H),4.51(brs,1H),5.12-5.20(m,2H),5.85-5.90(m,1H).
步驟2 化合物9的合成
使化合物8(35.0g，137.2mmol)溶解於THF(500mL)及水(500mL)中，於0℃加入鋨(VI)酸鉀二水合物(5.05g，13.72mmol)及過碘酸鈉(117.34g，548.63mmol)，於室溫攪拌8小時。在反應溶液中加入水及硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物9(35.0g)。
步驟3 化合物10的合成
使化合物9(15.0g，58.33mmol)溶解於THF(150mL)及甲醇(150mL)之混合溶媒中，於0℃分次加入少量硼氫化鈉(4.41g，116.66mmol)。將反應溶液於0℃攪拌1小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物10(12.0g)。
步驟4 化合物11的合成
使化合物10(713mg，2.75mmol)溶解於二氯甲烷(7.4mL)中，於0℃加入4-二甲胺基吡啶(33.6mg，0.275mmol)、三乙基胺(0.762mL，5.50mmol)及對甲苯磺醯氯(577mg，3.02mmol)，於0℃攪拌4小時。在反應溶液中加入0.1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物11(761mg，產率67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.38(m,3H),1.43-1.50(m,11H),1.57-1.66(m,2H),1.86-1.93(m,4H),2.46(s,3H),3.57(brs,1H),4.22(t,J=6.7Hz,2H),4.46(brs,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H).
步驟5 化合物12的合成
使化合物11(759mg，1.83mmol)溶解於二氯甲烷(30.4mL)中，於-78℃加入三氟化(二乙胺基)硫(1.45mL，11.0mmol)。將反應溶液於-78℃攪拌40分鐘。在反 應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物12(345mg，產率45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.48(m,13H),1.80-1.99(m,6H),2.46(s,3H),3.40(brs,1H),4.17(t,J=6.7Hz,2H),4.38(brs,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H).
步驟6 化合物13的合成
使化合物3之脫鹽酸體(1.00g，4.03mmol，將化合物3以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，進行氯仿萃取所調製)溶解於乙腈(40mL)中，加入碳酸鉀(1.67g，12.09mmol)及化合物12(1.67g，4.03mmol)，於80℃攪拌58小時。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製而獲得化合物13(1.45g，產率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.56(m,13H),1.67-1.86(m,7H),1.91-2.01(m,2H),2.71-2.74(m,4H),2.77-2.86(m,6H),3.44(brs,1H),4.41-4.50(m,3H).
步驟7 化合物14的合成
使化合物13(1.45g，2.95mmol)溶解於甲醇(30mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，30mL，120.0mmol)，於室溫攪拌2小時。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物14(1.47g)。
步驟8 化合物I-044的合成
藉由使用2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)醋酸來代替實施例2之步驟5中之化合物9a，使用化合物14來代替化合物6，而獲得化合物I-044。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.65(m,4H),1.72(t,J=18.7Hz,3H),1.78-1.90(m,4H),1.97-2.03(m,2H),2.70-2.86(m,13H),3.86-3.96(m,1H),4.44-4.53(m,4H),6.35(d,J=8.5Hz,1H),8.37(s,2H).
實施例4 化合物I-026的合成
步驟1 化合物18的合成
使化合物17(200mg，0.76mmol)溶解於DMF(4mL)中，加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(324mg，1.51mmol)及碳酸鉀(282mg，2.04mmol)，於室溫攪拌一晚。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物18(225mg，產率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s,9H),2.81(m,2H),3.02(m,2H),3.56(m,4H),4.51(td,J=13.6,4.3Hz,2H),6.12(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H).
步驟2 化合物19的合成
使化合物18(5.31g，16.17mmol)溶解於1,4-二烷(40mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，80.6mL，323mmol)，於室溫攪拌4.5小時。將溶媒減壓餾去後，加入10%碳酸鉀水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物19(3.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-2.83(m,2H),2.93-2.99(m,4H),3.03-3.05(m,2H),4.51(td,J=13.6,4.3Hz,2H),6.13(tt,J=55.9,4.3Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H).
步驟3 化合物20的合成
在化合物19(0.958g，3.78mmol)中加入碳酸鉀(2.089g，15.11mmol)、乙腈(31.4mL)及化合物12(1.57g，3.78mmol)，於70℃攪拌22.5小時。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製而獲得化合物20(1.643g，產率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.97(m,19H),2.60-2.66(m,6H),2.80-2.83(m,2H),3.01-3.04(m,2H),3.43(br,1H),4.42-4.55(m,3H),6.13(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H).
步驟4 化合物21的合成
藉由使用化合物20來代替參考例1之步驟4中之化合物5a，而獲得化合物21。
步驟5 化合物I-026的合成
使化合物21(25mg，0.067mmol)、2-(2-甲基唑-5-基)醋酸(12.35mg，0.087mmol)、HATU(30.7mg，0.081mmol)及三乙基胺(47μL，0.337mmol)溶解於DMF(1mL)中，於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加入水，以氯仿進行萃取。將 有機層分離，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣藉由逆相層析(乙腈-含10mM碳酸銨之水溶液)進行精製而獲得化合物I-026(23mg，產率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.52(m,4H),1.77-1.85(m,4H),1.93-1.98(m,2H),2.44(s,3H),2.59-2.65(m,6H),2.80-2.82(m,2H),3.01-3.04(m,2H),3.56(s,2H),3.75-3.83(m,1H),4.51(td,J=13.6,4.2Hz,2H),5.41(d,J=8.0Hz,1H),6.12(tt,J=55.9,4.3Hz,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),6.82(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H).
實施例5 化合物I-022的合成
步驟1 化合物22的合成
藉由使用苄醇來代替實施例1之步驟1中之2,2,2-三氟乙醇，而獲得化合物22。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,9H),2.74-2.80(brm,2H),2.89-2.95(brm,2H),3.55-3.64(brm,4H),5.34(s,2H),7.34-7.44(m,5H).
步驟2 化合物23的合成
使化合物22(11.06g，30.7mmol)溶解於醋酸乙酯(83mL)及甲醇(83mL)之混合溶媒中，加入10%鈀碳(4.40g)，於氫環境下於室溫攪拌整夜。將反應溶液進行過濾並去除鈀碳後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之殘渣以醋酸乙酯進行再結晶，獲得化合物23(7.05g，產率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s,9H),2.57-2.68(brm,4H),3.53-3.62(brm,4H),9.41(brs,0.5H),9.79(brs,0.5H).
步驟3 化合物24的合成
使化合物23(50mg，0.185mmol)、3,3-二氟環丁烷-1-醇(100mg，0.925mmol)及三苯基膦(388.5mg，1.481mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)中，加入DIAD(180μL，0.925mmol)，於65℃進行攪拌。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物24(53mg，產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s,9H),2.71-2.90(m,6H),3.05-3.15(m,2H),3.53-3.64(m,4H),5.02-5.09(br,1H).
步驟4 化合物25的合成
使化合物24(1.58g，4.38mmol)溶解於甲醇(22mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，21.92mL，88mmol)，於室溫攪拌2小時。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物25(1.56g)。
步驟5 化合物26的合成
藉由使用化合物25來代替參考例1之步驟3中之化合物3a，而獲得化合物26。
步驟6 化合物27的合成
藉由使用化合物26來代替參考例1之步驟4中之化合物5a，而獲得化合物27。
步驟7 化合物I-022的合成
藉由使用化合物27來代替實施例4之步驟5中之化合物21，使用2-((5-甲基異唑-3-基)氧基)醋酸來代替2-(2-甲基唑-5-基)醋酸，而獲得化合物I-022。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.31(m,5H),1.40-1.45(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.36(s,3H),2.58-2.62(m,2H),2.70-2.86(m,10H),3.04-3.14(m,2H),3.76-3.86(m,1H),4.66(s,2H),5.02-5.08(brm,1H),5.70(s,1H),6.15(d,J=8.3Hz,1H).
實施例6 化合物I-041的合成
步驟1 化合物32的合成
使3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(28.7mg，0.211mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，於0℃加入觸媒量的DMF及草醯氯(23μL，0.263mmol)。將反應溶液於室溫攪拌3小時而調製醯氯。在化合物31(50mg，0.176mmol)中加入四氫呋喃(1mL)，於0℃ 加入所調製出之醯氯溶液。緩慢地滴加三乙基胺(85μL，0.615mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，於室溫攪拌整夜。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物32(62mg，產率96%)。
步驟2 化合物33的合成
使步驟1中所獲得之粗生成物的化合物32(62mg)溶解於四氫呋喃(2mL)中，加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(68.4mg，0.169mmol)，於60℃攪拌3小時。將溶媒減壓餾去，將所獲得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物33(20mg，產率32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.85-3.08(m,6H),3.56-3.65(m,1H),3.81(br,2H),4.67(s,2H),5.18(s,2H),7.31-7.39(m,5H).
步驟3 化合物34的合成
使化合物33(5.1g，14mmol)溶解於TFA(51mL)中，於80℃攪拌4小時。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物34。
步驟4 化合物35的合成
藉由使用化合物34來代替參考例1之步驟3中之化合物3a，而獲得化合物35。
步驟5 化合物36的合成
使化合物35(6.5g，24.37mmol)溶解於1,4-二烷(20mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，30mL，120mmol)，於室溫攪拌整夜。將所析出之固體進行過濾，以1,4-二烷及己烷洗淨而以粗生成物獲得化合物36(6.68g)。
步驟6 化合物I-041的合成
藉由使用化合物36來代替實施例4之步驟5中之化合物21，使用2-(5-甲基唑-2-基)醋酸鉀鹽來代替2-(2-甲基唑-5-基)醋酸，而獲得化合物I-041。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.36(m,5H),1.47-1.52(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.29(d,J=0.6Hz,3H),2.55-2.59(m,2H),2.77(t,J=5.4Hz,2H),2.84-3.07(m,6H),3.56-3.79(m,6H),6.66(d,J=0.9Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H)
實施例7 化合物I-045的合成
步驟1 化合物38的合成
使化合物37(500mg，2.22mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(780mg，6.66mmol)及鋨酸鉀二水合物(82mg，0.222mmol)於0℃溶解於丙酮(5mL)及水(5mL)之混合 溶媒中，攪拌2小時後，於室溫進行攪拌。於室溫靜置整夜後，將反應溶液進行過濾，將所獲得之濾液以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製而獲得化合物38(472mg，產率82%)。
步驟2 化合物39的合成
使化合物38(150mg，0.578mmol)溶解於DMF(3mL)中，於0℃加入咪唑(79mg，1.157mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯(122mg，0.809mmol)後，於0℃攪拌6小時，於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物39(187mg，產率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.01-1.20(m,4H),1.24-1.37(m,2H),1.44(s,9H),1.62-1.68(m,1H),1.98-2.06(m,2H),2.49(d,J=3.3Hz,1H),3.33-3.38(m,2H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.67(dd,J=9.8,3.3Hz,1H),4.36(s,1H).
步驟3 化合物40的合成
在1,8-雙(二甲胺基)萘(6.75g，31.5mmol)及三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(2.33g，15.74mmol)中加入二氯甲烷(60mL)並進行攪拌。於室溫歷時30分鐘滴加化合物39(2.94g，7.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液後，攪拌50分鐘。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液後，進行過濾並將所獲得之濾液以二氯甲烷進行萃取。將有機層以1mol/L檸檬酸水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物40(2.74g，產率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(s,6H),0.89(s,9H),0.98-1.30(m,5H),1.43(s,9H),1.67-1.72(m,1H),1.84-1.88(m,1H),2.01-2.04(m,2H),2.91-2.95(m,1H),3.37(br,1H),3.41(s,3H),3.58-3.68(m,2H),4.34(s,1H).
步驟4 化合物41的合成
使化合物40(145mg，0.374mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)中，加入TBAF(374μL，1mol/L四氫呋喃溶液)，於室溫攪拌4小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物41(82mg，產率81%)。
步驟5 化合物42的合成
使化合物41(80mg，0.293mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，於0℃加入碳酸氫鈉(73.8mg，0.878mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(186mg，0.439mmol)後，於0℃攪拌3.5小時。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液後，進行過濾並將所獲得之濾液以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物42(61.7mg，產率78%)。
步驟6 化合物43的合成
藉由使用化合物42來代替參考例1之步驟3中之化合物4，使用化合物1a(藉由與實施例4之化合物19同樣的方法予以合成)來代替化合物3a，而獲得化合物43。
步驟7 化合物44的合成
藉由使用化合物43來代替參考例1之步驟4中之化合物5a，而獲得化合物44。
步驟8 化合物I-045的合成
在化合物44(32.1mg，0.08mmol)中加入DMF(2mL)、2-(2-甲基唑-5-基)醋酸(12.42mg，0.088mmol)、EDC鹽酸鹽(16.87mg，0.088mmol)、HOBt(11.89mg，0.088mmol)及三乙基胺(33μL，0.240mmol)，於室溫攪拌整夜。在反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製後，藉由SFC對掌性拆分以光學活性體之形式獲得化合物I-045(10.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.14(m,2H),1.16-1.34(m,3H),1.70-1.85(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.44(s,3H),2.54(d,J=5.3Hz,2H),2.59-2.75(m,4H),2.80(t,J=4.8Hz,2H),3.01(t,J=4.9Hz,2H),3.06-3.13(m,1H),3.41(s,3H),3.55(s,2H),3.68-3.76(m,1H),4.74(q,J=8.7Hz,2H),5.35(d,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H).
SFC拆分條件
拆分管柱(IF-IF，Daicel製)
流速：30mL/min
移動相：甲醇+0.1%二乙基胺30%
樣本：17.5mg/mL(甲醇/氯仿=1/1)
注入量：35mg
檢測波長：220nm，背壓：8Mpa
參考例3 化合物12a的合成
步驟1 化合物11a的合成
藉由使用化合物10a來代替參考例1之步驟1中之化合物1，而獲得化合物11a。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s,9H),2.70(br,2H),3.72(br,2H),4.39(s,2H),4.76(q,J=8.2Hz,2H).
(步驟2：化合物12a的合成)
藉由使用化合物11a來代替實施例2之步驟2中之化合物2，而獲得化合物12a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.93-2.96(m,2H),3.40-3.42(m,2H),4.10(s,2H),5.13(q,J=8.8Hz,2H),9.58(br,2H).
實施例8 化合物I-134的合成
步驟1 化合物46的合成
使氫化鈉(54.3mg，1.358mmol，60wt%)懸浮於四氫呋喃(4mL)中，於0℃加入膦醯基醋酸三甲酯(228mg，1.254mmol)，攪拌30分鐘。加入化合物45(endo-exo混合物，250mg，1.045mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液，於室溫攪拌3小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物46(261mg)。
步驟2 化合物47的合成
使屬於立體異構物之混合物之化合物46(258mg，0.873mmol)溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)之混合溶媒中，加入10%鈀碳(186mg)後，於氫環境下，於室溫攪拌5小時。將反應溶液進行矽藻土過濾後，將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物47(148mg)。
步驟3 化合物48的合成
於氮環境下，使化合物47(144mg，0.484mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，於-78℃加入DIBAL(1mol/L己烷溶液，1452μL，1.452mmol)，攪拌2小時。在反應溶液中加入10%酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物48(61mg)。
步驟4 化合物49的合成
藉由使用化合物12a來代替實施例2之步驟3中之化合物3，使用化合物48來代替化合物4，而獲得化合物49。
步驟5 化合物50的合成
使化合物49(57mg，0.116mmol)溶解於1,4-二烷(1mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，582μL，2.33mmol)，於室溫攪拌整夜。將溶媒減壓餾去而以粗生成物之形式獲得化合物50(55mg)。
步驟6 化合物I-134的合成
在化合物50(54mg，0.117mmol)中加入DMF(1mL)、2-(2-甲基噻唑-5-基)醋酸(22.03mg，0.140mmol)、EDC鹽酸鹽(26.9mg，0.140mmol)、HOBt(18.94mg， 0.140mmol)及三乙基胺(81μL，0.584mmol)，於室溫攪拌整夜。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯-甲醇)進行精製後，藉由SFC對掌性拆分以光學活性體之形式獲得化合物I-134。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.16(m,2H),1.35-1.41(m,2H),1.46-1.49(m,1H),1.52-1.57(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.03(br,2H),2.50-2.54(m,2H),2.68(s,3H),2.70-2.78(m,4H),3.45(s,2H),3.65(s,2H),4.06-4.14(m,1H),4.73(q,J=8.2Hz,2H),5.24(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H).
SFC拆分條件
拆分管柱(IC-IC，Daicel製)
流速：30mL/min
移動相：甲醇+0.1%二乙基胺35%
樣本：20mg/mL(甲醇/氯仿=1/1)
注入量：14mg
檢測波長：220nm，背壓：8Mpa
實施例9 I-028的合成
步驟1 化合物56的合成
使化合物55(能夠以WO2006001752所記載之方法予以合成)(273mg，0.683mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，於-78℃加入三氟化(二乙胺基)硫(542μL，4.10mmol)，攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將所獲得之有機層藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入碳酸氫鈉(80mg，0.956mmol)及間氯過安息香酸(236mg)，於0℃攪拌2小時。靜置整夜後，在反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以5%碳酸鉀水溶液及水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物56(37.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s,9H),1.49-1.63(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.99(dt,J=20.6,6.5Hz,2H),2.46(s,3H),3.02(brs,2H),3.89(brs,2H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H).
步驟2 化合物57的合成
使化合物56(37.1mg，0.092mmol)及化合物12a(25.4mg，0.092mmol)溶解於乙腈(4mL)中，加入碳酸鉀(38.3mg，0.277mmol)，於70℃攪拌29小時。在反應溶液中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層分離，將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物57(25mg，產率58%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.49-1.68(m,2H),1.81-1.94(m,4H),2.68-2.81(m,6H),3.05-3.11(m,2H),3.47(brs,2H),3.92(brs,2H),4.74(q,J=8.3Hz,2H).
步驟3 化合物58的合成
將化合物57(25mg，0.053mmol)溶解於甲醇(1mL)中，加入4mol/L鹽酸(1,4-二烷溶液，1mL，4.00mmol)，於室溫攪拌1小時。將溶媒減壓餾去而以粗生成物獲得化合物58。
步驟4 化合物59的合成
於0℃在步驟3中所獲得之粗生成物的化合物58中加入二氯甲烷(2mL)、DIEA(22μL，0.127mmol)及N-Boc-3-(4-氰基苯基)氧雜氮雜環丙烷(15.66mg，0.063mmol)，攪拌2小時。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物59(15mg，產率59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s,9H),1.83-2.00(m,6H),2.61-2.80(m,8H),2.98-3.02(m,2H),3.46(s,2H),4.74(q,J=8.3Hz,2H),5.42(s,1H).
步驟5 化合物60的合成
使用化合物59來代替實施例9之步驟3中之化合物57，而以粗生成物獲得化合物60。
步驟6 I-028的合成
在步驟5中所獲得之粗生成物的化合物60(14.12mg)中加入DMF(1mL)、2-甲基-2H-引唑-4-羧酸(6.01mg，0.034mmol)、EDC鹽酸鹽(6.54mg，0.034mmol)、 HOBt(4.61mg，0.034mmol)及三乙基胺(26μL，0.186mmol)，於室溫攪拌3小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層分離，將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)及逆相層析(乙腈-含10mM碳酸銨之水溶液)進行精製而獲得I-028(3.8mg，產率23%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.14(m,6H),2.69-2.86(m,8H),3.17-3.19(m,2H),3.48(s,2H),4.25(s,3H),4.75(q,J=8.3Hz,2H),6.93(brs,1H),7.26-7.30(m,1H),7.35(d,J=6.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H).
實施例10 I-047的合成
步驟1 化合物62的合成
於氮環境下，於-68℃在1mol/L的LHMDS的四氫呋喃溶液(38.9mL)中滴加甲氧基醋酸甲酯(4.05g，38.9mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液。攪拌30分鐘後，歷時1小時滴加化合物61(4.176g，18.54mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液，於-68℃攪拌30分鐘。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物62(6.20g，產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.78-1.95(2H,m),2.01-2.17(2H,m),2.26-2.52(4H,m),2.74(1H,d,J=11.0Hz),3.44(1.5H,s),3.45(1.5H,s),3.66(1H,s),3.78(1.5H,s),3.79(1.5H,s),3.94-4.07(1H,m),4.53-4.66(1H,m).
步驟2 化合物63的合成
使化合物62(6.11g，18.54mmol)、三乙基胺(3.21mL，23.18mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.227g，1.854mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中，於氮環境下於0℃加入氯乙醛酸甲酯(2.131mL，23.18mmol)，攪拌20分鐘。於0℃在反應溶液中加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液製成鹼性後，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物63(5.68g，產率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.80-1.94(2H,m),2.27-2.55(4H,m),2.66-2.74(1H,m),2.78-2.86(1H,m),3.41(1.5H,s),3.42(1.5H,s),3.73(1.5H,s),3.74(1.5H,s),3.88(3H,s),3.92-4.05(1H,m),4.16(1H,d,J=10.5Hz),4.53-4.64(1H,m).
步驟3 化合物64的合成
使化合物63(5.67g，13.65mmol)溶解於甲苯(280mL)中，加入1mol/L氫化三丁基錫(27.3mL，27.3mmol，環己烷溶液)及偶氮雙異丁腈(0.493g，3mmol)，於氮環境下於115℃攪拌4小時。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)、胺基矽膠管柱層析(醋酸乙酯)進行精製而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物64(3.66g，產率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.70-1.84(2H,m),1.84-2.16(4H,m),2.23-2.34(1H,m),2.38-2.58(2H,m),3.37(3H,s),3.60-3.64(1H,m),3.73(3H,s),3.90-4.07(1H,m),4.50-4.66(1H,m).
步驟4 化合物65的合成
於氮環境下，使化合物64(842mg，2.69mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)中，於-78℃加入DIBAL(1.02mol/L己烷溶液，6.58mL，6.72mmol)，攪拌2小時20分鐘。在反應溶液中加入甲醇後，加入醋酸乙酯及1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去而以非鏡像異構物之混合物獲得化合物65(763mg)。
步驟5 化合物66的合成
藉由使用化合物13a(藉由與參考例3同樣的手法予以合成)來代替實施例2之步驟3中之化合物3，使用化合物65來代替化合物4，而獲得化合物66。
[M+H]502.30，方法3，保留時間1.50分鐘
步驟6 化合物67的合成
藉由使用化合物66來代替參考例1之步驟4中之化合物5a，而獲得化合物67。
[M+H]402，方法1，保留時間1.66分鐘
步驟7 I-047的合成
在化合物67(173mg，0.432mmol)中加入DMF(2mL)、2-甲基-2H-引唑-4-羧酸(107mg，0.605mmol)、EDC鹽酸鹽(124mg，0.648mmol)及三乙基胺(120μL，0.864mmol)，於室溫攪拌整夜。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯-甲醇)及胺基矽膠層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製後，藉由SFC對掌性拆分以光學活性體獲得I-047(9.5mg，產率4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(t,J=18.7Hz,3H),1.90-2.07(m,5H),2.12-2.17(m,1H),2.38-2.47(m,3H),2.54-2.73(m,4H),2.81-2.84(m,2H),3.26-3.31(m,1H),3.43-3.57(m,5H),4.24(s,3H),4.47-4.53(m,3H),6.27(d,J=7.5Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),8.46(s,1H).
SFC拆分條件
拆分管柱(ID-ID，Daicel製)
流速：30mL/min
移動相：2-丙醇+0.1%二乙基胺40%
樣本：16mg/mL(甲醇/氯仿=1/1)
注入量：3.5mg
檢測波長：220nm，背壓：8Mpa
參考例4 化合物18a、19a的合成
步驟1 化合物15a的合成
使化合物14a(3.0g，13.32mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，於-78℃滴加溴化乙烯基鎂(1mol/L四氫呋喃溶液，39.9mL，39.9mmol)後，進行攪拌。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物15a(1.49g，產率44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.77(s,1H),1.82(t,J=9.9Hz,1H),1.91(t,J=10.2Hz,1H),2.15-2.26(m,3H),2.36-2.47(m,3H),4.01(br,1H),4.61(br,1H),5.05(dd,J=10.7,0.9Hz,1H),5.21(dd,J=17.2,0.9Hz,1H),6.04(dd,J=17.2,10.7Hz,1H).
步驟2 化合物16a的合成
使化合物15a(1.5g，5.92mmol)溶解於二氯甲烷(5.3mL)中，於-78℃滴加三氟化(二乙胺基)硫(4.66mL，35.5mmol)後，攪拌30分鐘。在反應溶液中加入水，以二氯甲烷進行萃取。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物16a(600mg，產率40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.84(dd,J=10.9,8.9Hz,1H),1.95(dd,J=11.2,8.9Hz,1H),2.27(td,J=12.5,4.1Hz,1H),2.37-2.51(m,5H),4.02(br,1H),4.61(br,1H),5.14(dd,J=11.0,1.0Hz,1H),5.28(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.98(td,J=16.9,10.8Hz,1H).
步驟3 化合物17a的合成
於0℃在硼烷-四氫呋喃複合物(1mol/L四氫呋喃溶液，9.79mL，9.79mmol)中加入環己烯(1.98mL，19.58mmol)，攪拌1小時而調製二環己基硼烷。使化合物16a(500mg，1.958mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，於0℃滴加所調製出之二環己基硼烷並進行攪拌。加入2mol/L氫氧化鈉(19.58mL，39.2mmol)及過氧化氫水(20%，1.67g，9.79mmol)，攪拌30分鐘。將反應溶液以醋酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物17a(500mg，產率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.82-1.99(m,4H),2.18(td,J=12.5,4.2Hz,1H),2.28-2.47(m,5H),3.79(q,J=5.8Hz,2H),4.02(s,1H),4.62(s,1H).
步驟4 化合物18a、19a的合成
使化合物17a(500mg，1.83mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，於0℃加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶(22.4mg，0.183mmol)、三乙基胺(514μL，3.66mmol)及對甲苯磺醯氯(366mg，1.92mmol)，於0℃攪拌4小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層分離後，將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製後，藉由SFC對掌性拆分各自以光學活性體獲得化合物18a(260mg，產率33%)及化合物19a(260mg，產率33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.83(dd,J=10.9,8.7Hz,1H),1.91(dd,J=11.3,8.8Hz,1H),1.99-2.08(m,2H),2.14(td,J=12.9,4.0Hz,1H),2.21-2.44(m,5H),2.46(s,3H),3.99(br,1H),4.11-4.15(m,2H),4.61(br,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H).
SFC拆分條件
拆分管柱(IA-IA-IA，Daicel製)
流速：30mL/min
移動相：甲醇10%
樣本：63mg/mL(甲醇/氯仿=1/1)
注入量：21mg
檢測波長：220nm，背壓：10Mpa
參考例5 化合物23a的合成
步驟1 化合物21a的合成
使2-羥基醋酸第三丁酯(278mg，2.10mmol)溶解於DMF(3mL)中，加入氫化鈉(60wt%，101mg，2.52mmol)，於0℃攪拌30分鐘。加入化合物20a(500mg，2.10mmol)的DMF(2mL)溶液，於室溫攪拌4小時。在反應溶液中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物21a(396mg，產率65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s,9H),4.78(s,2H),8.13(d,J=1.4Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H).
步驟2 化合物22a的合成
使化合物21a(314mg，1.086mmol)、二甲基鋅(1mol/L庚烷溶液，3.26mL，3.26mmol)、[1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(70.8mg，0.109mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)中，於60℃攪拌1小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶媒減壓餾去並將所獲得之殘渣藉由矽膠層析(己烷-醋酸乙酯)進行精製而獲得化合物22a(196mg，產率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s,9H),2.47(s,3H),4.77(s,2H),7.89(s,1H),8.25(s,1H).
步驟3 化合物23a的合成
使化合物22a(196mg，0.874mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(674μL，8.74mmol)，於室溫攪拌8小時。將溶媒減壓餾去並在所獲得之殘渣中加入醋酸乙酯及4mol/L鹽酸(醋酸乙酯溶液)。濾取所獲得之固體而獲得化合物23a(173mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40(s,3H),4.84(s,2H),8.05(s,1H),8.27(d,J=1.4Hz,1H).
實施例10 依與上述同樣之方式合成I’-37及I’-38。
化合物I’-37：1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.52(m,4H),1.76-1.84(m,4H),1.92-1.98(m,2H),2.70-2.73(m,4H),2.77-2.85(m,6H),3.61(s,2H),3.74-3.82(m,1H),4.18(s,3H),4.71(q,J=8.3Hz,2H),5.91(d,J=7.9Hz,1H),7.48(s,1H).
依與上述同樣之方式合成下列化合物。表中，RT表示LC/MS保留時間(分鐘)。在以下表中，關於化合物的立體資訊，係表示如結構式所示決定立體，在沒有特別記載之情況，表示其為消旋體。
化合物I’-38：1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.13(m,4H),1.21-1.28(br m,1H),1.38-1.44(m,2H),1.67-1.78(m,5H),1.93-1.98(br m,2H),2.56-2.60(m,2H),2.70-2.72(m,2H),2.77-2.85(m,6H),3.59(s,2H),3.66-3.75(br m,1H),4.17(s,3H),4.47(t,J=11.7Hz,2H),5.77(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H).
I-045、I-049、I-112、I-119、I-123及I-124為R體或S體中之任一者，立體資訊不明。
I-047及I-134為單一的光學活性體，但立體資訊不明。
下列化合物亦可依與上述同樣之方式予以合成。
以下，記載本發明化合物之試驗例。
(試驗例1：多巴胺D3受體結合阻礙試驗)
(各實驗條件)
細胞膜：每1孔4μg的Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組D3受體)
緩衝液：包含NaCl(31320-05；Nacalai Tesque)120mM、MgCl2‧6H2O(20909-55；Nacalai Tesque)1mM、KCl(28514-75；Nacalai Tesque)5mM及CaCl2(067-31；NAKARAI CHEMICALS,LTD)2mM之Tris-HCl(35409-45；Nacalai Tesque)50mM(pH7.4)
放射活性配體：最終濃度2nM的[3H]-甲基螺哌隆(Methylspiperone)([3H-N-甲基-]-甲基螺哌隆，NET-856；83.8Ci/mmol，PerkinElmer)
非特異性配體：最終濃度10μM的布他拉莫(butaclamol)((+)-Butaclamol Hydrochlorid，D033；SIGMA)
SPA珠粒液：每1孔0.2mg的SPA珠粒(WGA PVT SPA Scintillation Beads，RPNQ0001(500mg)，RPNQ0060(2g)；PerkinElmer)
培養時間及溫度：120分鐘，25℃
Kd：0.321nM
(非特異性配體或本發明化合物溶液的調製)
對布他拉莫或本發明化合物進行秤量，加入DMSO而製成10mM溶液。使用此溶液稀釋成各濃度。
(放射活性配體溶液的調製)
對[3H]-Methylspiperone進行秤量，加入緩衝液而製成6nM溶液。
(SPA珠粒溶液的調製)
對SPA珠粒進行秤量，在水中進行攪拌，製成50mg/mL溶液。使用此溶液製作與細胞膜之混合液。
(本發明化合物之結合試驗)
在384孔透明底微量盤(白)(3706；Corning)之各孔中添加各濃度的非特異性配體或本發明化合物溶液(就vehicle而言最終濃度0.3%DMSO)225nL。製作Jump-In HEK細胞膜(最終反應量4μg蛋白質/孔)、SPA珠粒溶液(最終反應量 0.2mg/孔)及緩衝液之混合溶液，於4℃靜置1小時以上之後，在盤之各孔中各添加50μL。進一步加入25μL的6nM[3H]-Methylspiperone(最終濃度：2nM)，將TopSeal-A 96/384 well(6050185；PerkinElmer)貼在盤上面，使用攪拌脫泡裝置(Well Tornado，FK-62；榊電業)進行混合之後，進行保溫培養(120分鐘，25℃)。保溫培養終了後，每1孔以液體閃爍計數器(1450 Microbeta；PerkinElmer)測定與D3受體結合之[3H]-Methylspiperone的放射活性。非特異性結合係由在配體未經標識之10μM布他拉莫存在下，總結合係由在本發明化合物不存在下(vehicle)之[3H]-Methylspiperone的放射活性予以算出。最終由用量反應曲線算出Ki值。(本發明化合物的結合活性係由以下結合阻礙率(%)予以算出。)
阻礙率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100
a：非特異結合之平均cpm
b：總結合之平均cpm
c：在試驗化合物存在下之cpm
將本發明化合物之試驗結果示於下表。
(試驗例2：多巴胺D2受體結合阻礙試驗)
(各實驗條件)
細胞膜：每1孔2μg的Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組D2受體)
緩衝液：包含NaCl(31320-05；Nacalai Tesque)120mM、MgCl2‧6H2O(20909-55； Nacalai Tesque)1mM、KCl(28514-75；Nacalai Tesque)5mM及CaCl2(067-31；NAKARAI CHEMICALS,LTD)2mM之Tris-HCl(35409-45；Nacalai Tesque)50mM(pH7.4)
放射活性配體：最終濃度1.2nM的[3H]-Methylspiperone([3H-N-methyl-]-Methylspiperone，NET-856；83.8Ci/mmol，PerkinElmer)
非特異性配體：最終濃度10μM的布他拉莫((+)-Butaclamol Hydrochlorid，D033；SIGMA)
SPA珠粒液：每1孔0.2mg的SPA珠粒(WGA PVT SPA Scintillation Beads， RPNQ0001(500mg)，RPNQ0060(2g)；PerkinElmer)
培養時間及溫度：120分鐘，25℃
Kd：0.272nM
(非特異性配體或本發明化合物溶液的調製)
對布他拉莫或本發明化合物進行秤量，加入DMSO而製成10mM溶液。使用此溶液稀釋成各濃度。
(放射活性配體溶液的調製)
對[3H]-Methylspiperone進行秤量，加入緩衝液而製成3.6nM溶液。
(SPA珠粒溶液的調製)
對SPA珠粒進行秤量，在水中進行攪拌，製成50mg/mL溶液。使用此溶液製作與細胞膜之混合液。
(本發明化合物之結合試驗)
在384孔透明底微量盤(白)(3706；Corning)之各孔中添加各濃度的非特異性配體或本發明化合物溶液(就vehicle而言最終濃度0.3%DMSO)225nL。製作Jump-In HEK細胞膜(最終反應量2μg蛋白質/孔)、SPA珠粒溶液(最終反應量0.2mg/孔)及緩衝液之混合溶液，於4℃靜置1小時以上之後，在盤之各孔中各添加50μL。進一步加入25μL的3.6nM[3H]-Methylspiperone(最終濃度：1.2nM)，將TopSeal-A 96/384 well(6050185；PerkinElmer)貼在盤上面，使用攪拌脫泡裝置(Well Tornado，FK-62；榊電業)進行混合之後，進行保溫培養(120分鐘，25℃)。保溫培養終了後，每1孔以液體閃爍計數器(1450 Microbeta；PerkinElmer)測定與D2受體結合之[3H]-Methylspiperone的放射活性。非特異性結合係由在配體未經標識之10μM布他拉莫存在下，總結合係由在本發明化合物不存在下(vehicle)之[3H]-Methylspiperone的放射活性予以算出。最終由用量反應曲線算出Ki值。(本發明化合物的結合活性係由以下結合阻礙率(%)予以算出。)
阻礙率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100
a：非特異結合之平均cpm
b：總結合之平均cpm
c：在試驗化合物存在下之cpm
將本發明化合物之試驗結果示於下表。
(試驗例3：大鼠衝動性抑制作用)
以14日齡購入雄性Crl：WI大鼠，在21日齡時予以離乳，開始進行每2-3隻之群體飼育及攝餌限制(第1日)。關於給餌量，21-28日齡(第1-8日)係設為每1日5g，29-32日齡(第9-12日)係設為每1日8.5g，33-36日齡(第13-16日)係設為每1日10g，使其不會成為自由攝餌大鼠的60%以下的體重。
給餌限制開始4日後(第5日)，在T-maze型左右方的目標箱中放置粒料，使大鼠在T-maze型箱內自由探索5分鐘，使其進行對T-maze箱內之馴化以及在左右方的目標箱中有粒料之學習。自翌日起共4日(第6-9日)，在目標箱中之一方放置1個粒料(20mg×1)作為小報酬，在另一方放置5個粒料(20mg×5)作為大報酬，實施使其學習其位置關係之訓練。訓練係設為1日10次試行。在4日的訓練中10次中9次以上未選擇大報酬之大鼠係實施追加訓練，持續進行至10次試行中9次以上選擇大報酬為止。自第12日起，開始進行藥效評估。將本發明化合物溶解於0.5%甲基纖維素(和光純藥)中，對經施行訓練之大鼠以成為1、3或10mg/kg之方式進行經口投予。基劑對照組係投予0.5%甲基纖維素，以各 組6-8隻實施投予試驗。投予係第12-16日共5日每日實施，在投予60分鐘後施行選擇大報酬及小報酬何者之評估。評估時，僅在進入至大報酬側之臂之情況，會關在臂中15秒，在獲得報酬之前，設有延遲時間。在小報酬側則會立即開門，未設延遲時間。第12-16日共5日，1日各10次試行實施此等。在基劑對照組及本發明化合物處置組中比較在5日的總試行次數50次中選擇大報酬之次數。
(試驗例4：大鼠多巴胺D3/D2受體佔有率)
以5週齡購入雄性Crl：WI大鼠後，開始進行每4-5隻之群體飼育。設為自由攝餌及自由給水。
在購入翌週的6週齡時，藉由使用屬於對多巴胺D3/D2受體具選擇性之RI配體之[3H]-(+)-4-丙基-9-羥基萘并([3H]-(+)-PHNO)之自動放射顯影術測定佔有率。將本發明化合物溶解於0.5%甲基纖維素中，對大鼠以成為0.3、1或3mg/kg之方式進行經口投予(投予量係按化合物而有所變更)。基劑對照組係投予0.5%甲基纖維素，以各組3-4隻實施佔有率試驗。在經口投予本發明化合物起一定時間後，靜脈內投予[3H]-PHNO。在[3H]-(+)-PHNO的靜脈內投予起30分鐘後，在異氟烷麻醉下自腹部大動脈使用經肝素處理之注射器施行採血。藉由將採血而得之血液進行離心而獲得血漿。在採血後立即予以斷頭，摘出全腦後，迅速地以乾冰進行凍結。以低溫恆溫器製作20μm的凍結腦切片。使凍結腦切片充分地進行乾燥，藉由密接於[3H]用之成像板約2週而使其曝光。藉由以影像解析裝置讀取經曝光之成像板而取得自動放射顯影圖，以影像解析軟體對各自動放射顯影圖上之紋狀體、小腦、Cerebellar lobes 9 & 10設定關心區域，對各區域中之放射能濃度進行解析。
D3受體佔有率係以Cerebellar lobes 9 & 10作為對象區域，依以下方式予以算出。
受體佔有率(%)=[(a-b)/a]×100
a：基劑對照組的特異性結合比例(平均值)
b：發明化合物投予組的特異性結合比例
另外，各特異性結合比例係依以下方式予以算出。
特異性結合比例=(c-d)/d
c：Cerebellar lobes 9 & 10中之放射能濃度
d：屬於非特異性結合區域之小腦中之放射能濃度
將化合物I-015的D3受體佔有率之測定結果示於第1圖。
D2受體佔有率可以紋狀體作為對象區域，與上述同樣地予以算出。此外，血漿可使用於以LC/MS/MS測定血漿中藥物濃度。
試驗例5：CYP阻礙試驗
使用市售的混合人類肝微粒體，作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質代謝反應，以7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)的O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)的甲基-羥化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)的4’-羥化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)的O-脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定(terfenadine)的羥化(CYP3A4)作為指標，評估各代謝物生成量受到本發明化合物阻礙之程度。
反應條件如下：基質，0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酵素，混合人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度，1、5、10、20μmol/L(4點)。
在96孔盤中，作為反應溶液，在50mmol/L Hepes緩衝液中以上述組成加入各5種基質、人類肝微粒體、本發明化合物，添加屬於輔酵素之 NADPH，而開始進行作為指標之代謝反應。於37℃反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液而停止反應。3000rpm、15分鐘的離心後，將離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多標計數儀或LC/MS/MS進行定量，將甲苯磺丁脲羥化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’羥化體(CYP2C19代謝物)、右啡烷(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特芬那定醇體(CYP3A4代謝物)以LC/MS/MS進行定量。
將在反應系統中僅添加屬於將本發明化合物進行溶解之溶媒之DMSO者作為對照(100%)，算出加至溶媒中之本發明化合物在各濃度之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由利用邏輯斯模型(logistic model)之逆推定算出IC50。
試驗例6：BA試驗
經口吸收性之檢討實驗材料及方法
(1)使用動物：使用SD大鼠。
(2)飼育條件：使SD大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
(3)投予量、分組的設定：將經口投予、靜脈內投予依據預定的投予量進行投予。 依以下方式設定群組。(投予量係按化合物而有所變更)
經口投予1mg/kg或2μmol/kg(n=2)
靜脈內投予0.5mg/kg或1μmol/kg(n=2)
(4)投予液的調製：經口投予係使用0.5%甲基纖維素溶液或二甲基亞碸/0.5%甲基纖維素溶液=1/4溶液各自製成懸浮液或溶液來進行投予。靜脈內投予係使用二甲基乙醯胺/丙二醇=1/1或二甲基亞碸/丙二醇=1/1溶媒加以可溶化來進行投予。
(5)投予方法：經口投予係藉由經口餵食管強制地投予至胃內。靜脈內投予係藉由附注射針之注射器自尾靜脈進行投予。
(6)評估項目：經時性地進行採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明化合物濃度。
(7)統計解析：針對血漿中本發明化合物濃度推移，使用非線性最小二乘法程式WinNonlin(註冊商標)算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投予組及靜脈內投予組的AUC算出本發明化合物的生物利用度(BA)。
試驗例7：代謝安定性試驗
使市售的混合人類肝微粒體與本發明化合物進行反應一定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較算出殘存率，評估本發明化合物在肝中代謝之程度。
在包含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL之0.2mL的緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/LNADPH存在下使其於37℃進行反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，在甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反應液50μL，進行混合，以3000rpm離心15分鐘。將該離心上清液中之本發明化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS進行定量，將0分鐘反應時之化合物量設為100%來計算反應後之本發明化合物的殘存量。
試驗例8：CYP3A4(MDZ)MBI試驗
關於本發明化合物的CYP3A4阻礙，由代謝反應所引發之增強來評估Mechanism based inhibition(MBI)能力之試驗。使用混合人類肝微粒體，以咪達唑侖(midazolam，MDZ)的1-羥化反應作為指標，評估CYP3A4阻礙。
反應條件如下：基質，10μmol/LMDZ；預反應時間，0或30分鐘；反應時間，2分鐘；反應溫度，37℃；混合人類肝微粒體，預反應時0.5mg/mL，反應時0.05mg/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物預反應時之濃度，1、5、10、20μmol/L(4點)。
在96孔盤中，作為預反應液，在100mmol/L K-Pi緩衝液(pH7.4)中以上述預反應的組成加入混合人類肝微粒體、本發明化合物溶液，將其一部分以經基質及100mmol/L K-Pi緩衝液稀釋1/10之方式移至另一96孔盤中，添加屬於輔酵素之NADPH而開始進行作為指標之反應(無預反應)，反應預定的時間後，藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液而停止反應。此外，在殘留的預反應液中亦添加NADPH，開始進行預反應(有預反應)，預反應預定的時間後，將一部分以經基質及K-Pi緩衝液稀釋1/10之方式移至另一盤中，開始進行作為指標之反應。反應預定的時間後，藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液而停止反應。將經施行各指標反應之盤進行3000rpm、15分鐘的離心後，將離心上清液中之1-羥化咪達唑侖以LC/MS/MS進行定量。
將在反應系統中僅添加屬於將本發明化合物進行溶解之溶媒之DMSO者作為對照(100%)，算出添加各濃度本發明化合物時之殘存活性(%)，使用濃度及阻礙率，藉由利用邏輯斯模型之逆推定算出IC。將「Preincubation 0min的IC/Preincubation 30min」設為Shifted IC值，將Shifted IC為1.5以上之情況設為Positive，將Shifted IC為1.0以下之情況設為Negative。
試驗例9：Fluctuation Ames Test
評估本發明化合物的變異原性。
將凍結保存之鼠沙門氏傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5%Oxoid nutrient broth No.2)中，於37℃進行振盪前培養10小時。TA98株係將7.70~8.00mL的菌液進行離心(2000×g，10分鐘)而去除培養液。將菌懸浮於與離心時所使用之菌液同容量的Micro F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO4‧7H20：0.1g/L)中，添加至120mL的Exposure培養基(包含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL之MicroF 緩衝液)中。TA100株係將3.10~3.42mL的菌液添加至Exposure培養基120~130mL中，調製試驗菌液。將本發明化合物DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2~3倍公比進行數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之在非代謝活化條件下對TA98株而言為50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、對TA100株而言為0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液、在代謝活化條件下對TA98株而言為40μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液、對TA100株而言為20μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液各12μL以及試驗菌液588μL(在代謝活化條件下試驗菌液498μL與S9 mix 90μL之混合液)進行摻混，於37℃振盪培養90分鐘。將暴露於本發明化合物之菌液460μL摻混至Indicator培養基(包含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL之MicroF緩衝液)2300μL中，各50μL分注於微量盤48孔/用量，於37℃靜置培養3日。包含藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因的突然變異而獲得增殖能力之菌之孔係因pH變化而由紫色變色成黃色，因而對每1用量48孔中之變色成黃色之菌增殖孔進行計數，與陰性對照組進行比較來進行評估。將變異原性為陰性者表示為(-)，為陽性者表示為(+)。
試驗例10：hERG試驗
以本發明化合物之心電圖QT間隔延長風險評估為目的，使用表現human ether-a-go-go related gene(hERG)通道之CHO細胞，檢討本發明化合物對在心室再極化過程中扮演重要的角色之延遲整流K+電流(IKr)之作用。
使用全自動膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持於-80mV的膜電位，給予-50mV的洩漏電位後，記錄給予+20mV的去極化刺激2秒，再進一步給予-50mV的再極化刺激2秒時所誘發之IKr。所產生之電流安定後，使以目標濃度溶解本發明化合物而得之細胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl2：1mmol/L、 葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸)：10mmol/L，pH=7.4)在室溫條件下應用於細胞7分鐘以上。由所獲得之IKr，使用解析軟體(QPatch assay software；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜電位中之電流值為基準計測最大尾電流的絕對值。再者，算出相對於本發明化合物應用前之最大尾電流之阻礙率，與介質應用組(0.1%二甲基亞碸溶液)進行比較，而評估本發明化合物對IKr之影響。
將本發明化合物在3μM之hERG阻礙率(%)示於下。
試驗例11：溶解性試驗
本發明化合物的溶解度係在添加1%DMSO條件下予以決定。以DMSO調製10mmol/L化合物溶液。將本發明化合物溶液2μL各添加至JP-1液、JP-2液198μL中，或將本發明化合物溶液6μL各添加至JP-1液、JP-2液594μL中。於25℃靜置16小時(條件1)，或於室溫振盪3小時(條件2)後，將混合液進行吸引過濾。將濾液以甲醇/水=1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(V/V/V)稀釋10或100倍，藉由絕對檢量線法使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS測定濾液中濃度。另外，稀釋濃度或稀釋溶媒係視需要變更。
JP-1液的組成如下。
在氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水而製成1000mL。
JP-2液的組成為以下任一者。
組成1.將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水中並製成1000mL。
組成2.在將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水中並製成1000mL而得之物1容量中加入水1容量。
試驗例12：粉末溶解度試驗
在適當的容器中加入適量本發明化合物，在各容器中添加JP-1液(在氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水而製成1000mL)、JP-2液(在pH6.8的磷酸鹽緩衝液500mL中加入水500mL)、20mmol/L牛膽酸鈉(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g中加入JP-2液並製成100mL)各200μL。在添加試驗液後，在全量溶解之情況，適宜追加本發明化合物。加以密封並於37℃振盪1小時後，進行過濾，在各濾液100μL中添加甲醇100μL而施行2倍稀釋。稀釋倍率或稀釋溶媒係視需要變更。確認無氣泡及析出物，加以密封並振盪。藉由絕對檢量線法使用HPLC對本發明化合物進行定量。
試驗例13：腦移行性試驗
以1μmol/mL/kg或0.5mg/mL/kg的用量將本發明化合物靜脈內投予至大鼠，在30分鐘後在異氟烷麻醉下自下大動脈藉由全採血使其放血死亡。
然後，摘出腦，以蒸餾水調製20-25%的均漿。
另一方面，所獲得之血液係在離心處理後，製成血漿。然後，在腦樣本中以1：1添加對照血漿，在血漿樣本中以1：1添加對照腦，使用LC/MS/MS測定各樣本。將所獲得之測定時之面積比(腦/血漿)作為腦Kp值。
試驗例14：P-gp基質試驗
在單層培養人類MDR1表現細胞或母細胞之Transwell(註冊商標，CORNING公司)的單側添加本發明化合物，使其進行反應一定時間。針對MDR1表現細胞及母細胞，算出Apical側至Basolateral側方向(A→B)及Basolateral側至Apical側方向(B→A)的膜穿透係數，算出MDR1表現細胞及母細胞的Efflux Ratio(ER；B→A與A→B的膜穿透係數之比)值。將MDR1表現細胞與母細胞的Efflux Ratio(ER值)進行比較，判斷本發明化合物是否為P-gp基質。
將本發明化合物之測定結果示於下表。
試驗例15：mdr1a(-/-)B6小鼠P-gp基質試驗
<使用動物>
mdr1a(-/-)B6小鼠(基因剔除小鼠)或C57BL/6J小鼠(野生小鼠)
<方法>
1.使小鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
2.本發明化合物係在各時點投予至3隻動物，血液及腦樣本係在投予後之預定時點(例如：15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時或24小時)進行採取。血液(0.3~0.7mL)係以包含血液凝固防止劑(EDTA及肝素)之注射器進行採取。血液及腦樣本係立即加以冰冷。
3.血液樣本係藉由離心分離(1780×g，10分鐘)去除細胞，獲得血漿。然後，將血漿樣本移至管中，於-70℃進行保存。
4.腦樣本係以組織重量：蒸餾水重量比=1：3予以均質化，移至管中並於-70℃進行保存。
5.血漿及腦樣本係施行除蛋白質，以LC/MS/MS進行分析。在測定中係使用由空白血漿或空白腦所作成之檢量線，為了施行測定法的真實度及精度的確認，使用品質對照用樣本。
6.血漿及腦內濃度值(ng/mL及ng/g)係以用於求出藥物動態參數之適切的方法，例如WinNonlin(註冊商標)藥物動態分析軟體程式進行解析。
Kp；腦/血漿中濃度比
Kp比=基因剔除小鼠(KO)的Kp值/野生小鼠(Wild)的Kp值
腦AUC/血漿AUC之KO/Wild比={腦AUC/血漿AUC(KO)}/{腦AUC/血漿AUC(Wild)}
(製劑例)
下列所示之製劑例僅為例示，完全不意圖限定發明的範圍。
製劑例1：錠劑
將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣進行混合，加以粉碎造粒並乾燥，製成適當大小的顆粒劑。其次，添加硬脂酸鈣並進行壓縮成形而製成錠劑。
製劑例2：膠囊劑
將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合而以粉末或細粒狀之形式製作散劑。將其填充於膠囊容器中而製成膠囊劑。
製劑例3：顆粒劑
將本發明化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合，進行壓縮成型後，加以粉碎、整粒、過篩而製成適當大小的顆粒劑。
製劑例4：口腔內崩解錠
將本發明化合物及結晶纖維素進行混合，造粒後進行打錠而製成口腔內崩解錠。
製劑例5：乾漿
將本發明化合物及乳糖進行混合，加以粉碎、整粒、過篩而製成適當大小的乾漿。
製劑例6：注射劑
將本發明化合物及磷酸緩衝液進行混合，製成注射劑。
製劑例7：點滴劑
將本發明化合物及磷酸緩衝液進行混合，製成點滴劑。
製劑例8：吸入劑
藉由將本發明化合物及乳糖進行混合並加以細粉碎，而製成吸入劑。
製劑例9：軟膏劑
將本發明化合物及凡士林進行混合，製成軟膏劑。
製劑例10：貼附劑
將本發明化合物及黏性石膏等基劑進行混合，製成貼附劑。
本發明化合物可成為有用於作為D3受體相關之疾患之治療及/或預防劑之醫藥。
Claims (21)
- 一種式(IA)’或(IB)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽，
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中， R 1a為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基；R 1b為未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷氧基、未經取代或經1個以上鹵素取代之C2-C4烷基、未經取代或經1個以上鹵素取代之環戊氧基或未經取代或經1個以上鹵素取代之環丁氧基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 1a及R 1b各自獨立地為下列所示之基：
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 1a及R 1b各自獨立地為下列所示之基：
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(IA)所示者：
- 一種式(IC)’所示之化合物或其製藥上可容許之鹽，
- 一種式(ID-1)’或(IE-1)所示之化合物或其製藥上可容許之鹽，
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，該化合物為式(ID-2)或(IE-2)之化合物：
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 4為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吲唑基、經取代或未經取代之吡唑并吡啶基、經取代或未經取代之苯并三唑基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之異吲哚啉基、經取代或未經取代之二氫異喹啉基、經取代或未經取代之二氫吡啶基、-CR 5aR 5b-R 6或-CR 7a=CR 7b-R 8；R 6為經取代或未經取代之 唑基、經取代或未經取代之異 唑基、經取代或未經取代之 二唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之噻二唑基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之嘧啶氧基、經取代或未經取代之吡 氧基或經取代或未經取代之異 唑氧基； R 8為經取代或未經取代之嘧啶基或經取代或未經取代之吡唑基。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 4為經鹵烷基取代之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可進一步經選自鹵素及烷基中之1個以上基團取代)、經鹵烷基取代之非芳香族雜環基(該非芳香族雜環基可進一步經選自側氧基、鹵素及烷基中之1個以上基團取代)或-CR 5aR 5b-R 6，R 6為經取代或未經取代之三唑基或經取代或未經取代之吡 氧基。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 4為下列所示之基：
- 如申請專利範圍第1至6或10至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，r為1~4的整數。
- 如申請專利範圍第1至6或10至13項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，R 3各自獨立地為鹵素，或者鍵結至不同的環構成原子之2個R 3可共同形成經取代或未經取代之C2橋。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中，A為S。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044、I-048、I’-36、I’-37、I’-38、I’-40、I’-41、I’-42、I’-43及I’-44所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自由實施例II-6、II-7、II-8、II-9、II-11及II-12所組成之群組。
- 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
- 一種多巴胺D3受體拮抗劑，其含有申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
- 一種多巴胺D3受體相關之疾患之治療及/或預防方法，其特徵為投予申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係使用於治療及/或預防多巴胺D3受體相關之疾患。
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