CN111246881B - Pd-1抗体用于治疗肿瘤的用途 - Google Patents

Abstract

提供了PD‑1抗体用于治疗肿瘤的用途。具体而言，提供了抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备治疗曾接受抗CTLA‑4抗体或其抗原结合片段治疗的肿瘤患者的药物中的用途。

Description

PD-1抗体用于治疗肿瘤的用途

技术领域

本披露涉及一种PD-1抗体在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途。

背景技术

癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原。适应性免疫系统，包括T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性，以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。

癌症免疫治疗已经集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。近年来，开发特异性免疫检查点途径抑制剂已经开始成为一种新的治疗癌症的免疫治疗方法，例如用于治疗晚期黑色素瘤的CTLA抗体Ipilimumab

(Hodi等人，2010)，特异性结合程序性死亡受体(PD-1)nivolumab或pembrolizumab等。

PD-1抗体特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。WO2015085847A公开了一种新的抗PD-1抗体，正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。

Ipilimumab

是人源化IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激晚期黑素瘤患者中的T细胞活化和改善总存活(OS)(Hodi等人，2010)。III期临床数据表明，相对于Ipilimumab单用，与Nivolumab联合使用治疗黑色素瘤(NCT01844505)，患者的总生存期显著延长(Wolchok等人，2017)。然而，迄今这种免疫调节性治疗组合是以联合用药的方式进行，未见对曾接受CTLA抗体治疗后病情未得缓解的肿瘤患者给予有效量的PD-1抗体治疗的临床报道。

发明内容

本披露提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗曾接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗的肿瘤患者的药物中的用途。

其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。

在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

名称	序列	编号
			HCDR1	SYMMS	SEQID NO：1
HCDR2	TISGGGANTYYPDSVKG	SEQID NO：2
			HCDR3	QLYYFDY	SEQID NO：3
LCDR1	LASQTIGTWLT	SEQID NO：4
			LCDR2	TATSLAD	SEQID NO：5
LCDR3	QQVYSIPWT	SEQID NO：6

优选地，所述PD-1抗体为人源化抗体。

进一步地，优选人源化抗体轻链可变区序列为如SEQ ID NO：10所示的序列或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQ ID NO：9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。

本披露所述PD-1抗体的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：

重链可变区

轻链可变区

优选地，所述人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO：8所示的序列或其变体；所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链序列为如SEQ ID NO：7所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。

在优选实施方案中，所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO：8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO：7所示的序列。

所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：

重链

轻链

在可选实施方案中，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段与Ipilimumab交叉竞争结合人CTLA-4，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。

进一步地，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段包含人IgG1同种型的重链恒定区。

在可选实施方案中，所述抗CTLA-4抗体选自Ipilimumab、Tremelimumab、Belatacept或Abatacept。

在可选实施方案中，所述肿瘤为恶性肿瘤或良性肿瘤；所述恶性肿瘤选自恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、腹膜癌、混合型肿瘤、儿童恶性肿瘤；所述恶性上皮肿瘤选自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、畸胎瘤、心脏肿瘤；所述头颈部肿瘤选自鼻咽癌、喉癌、甲状腺癌、舌癌、口腔癌；所述肉瘤选自Askin瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤；所述骨髓瘤选自孤立型骨髓瘤、多发型骨髓瘤、弥漫型骨髓瘤、白血病型骨髓瘤、髓外型骨髓瘤；所述白血病选自急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛细胞性白血病、T细胞淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病；所述淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；所述脑部肿瘤选自神经上皮组织肿瘤、颅神经和脊髓神经肿瘤、脑膜组织肿瘤；所述儿童恶性肿瘤选自肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、儿童生殖细胞肿瘤。

在另一可选的实施方案中，所述肺癌选自所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌；所述乳腺癌选自激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌、三阴乳腺癌；所述肾癌选自透明肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌；所述神经上皮组织肿瘤选自优选星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤；所述肝癌选自原发性肝癌、继发性肝癌，所述原发性肝癌选自肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌；所述结直肠癌选自结肠癌、直肠癌。

在另一可选的实施方案中，所述肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、急性髓性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、胶质瘤、鼻咽癌、原发部位不明的肿瘤。

进一步地，本披露所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

在可选的实施方案中，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。

进一步地，在优选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

优选地，在另一可选实施方案中，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。

本披露所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频次为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次。

进一步地，在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，每1～4周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg，每1～4周一次。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，每3周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg，每3周一次。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，每2周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg，每3周一次。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～10.0mg/kg，每1～4周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为1～10.0mg/kg，每1～4周一次。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为10.0mg/kg，每2周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg，每1～4周一次。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1mg/kg，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3mg/kg。

在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1mg/kg，每3周一次；所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3mg/kg，每3周一次。

本披露所述给药途径可以为经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。

在可选实施方案中，所述PD-1抗体或CTLA-4抗体以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将PD-1抗体或CTLA-4抗体配制成可注射的形式。特别优选的PD-1抗体或CTLA-4抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针，例如PD-1抗体的可注射形式，其包含PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。

本披露所述肿瘤患者还接受过其他抗癌剂治疗，包括在接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗前接受其他抗癌剂治疗，或在接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗后接受其他抗癌剂治疗。

本披露所述其他抗癌剂为可用于治疗癌症的化合物，选自但不限于烷化剂，如噻替派、环磷酰胺、异环磷酰胺；烷基磺酸盐类，如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯唑多巴、卡巴醌、meturedopa及uredopa；甲基密胺类，包括altretamine、triethylenemelamine、trietylenephosphoramide、三伸乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)及三甲密胺(trimethylolomelamine)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicine)；桦木酸(betulinicacid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓朴替康(topotecan)、CPT-11(伊诺替康(irinotecan)、乙酰基喜树碱(acetylcamptothecin)、斯考普莱叮(scopolectin)及9-胺基喜树碱)；苔藓虫素(bryostatin)；卡利斯塔叮(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)；足叶草毒素(podophyllotoxin)；足叶草酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；念珠藻环肽(cryptophycin)(尤其念珠藻环肽1及念珠藻环肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189及CB 1-TM 1)；艾榴素(eleutherobin)；盘克斯塔叮(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、雌氮芥(estramustine)、二氯甲二乙胺、盐酸二氯甲二乙胺氧化物(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲，诸如亚硝脲氮芥(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、环己亚硝脲(lomustine)、嘧啶亚硝脲(nimustine)及拉宁司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γ1及卡奇霉素ω1；达米辛(dynemicin)，包括达米辛A；艾斯帕米辛(esperamicin)；表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗癌代谢物，诸如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，诸如傣诺特呤(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿核苷(floxuridine)；雄性激素，诸如二甲睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，诸如胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如夫罗林酸(frolinic acid)；醋葡内酯(aceglatone)；醛磷酰胺葡糖甙(aldophosphamide glycoside)；胺基果糖酸(aminolevulinic acid)；伊利卢拉(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；埃达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗利散(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇糖(lentinan)；罗尼达宁(lonidainine)；美登素类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比达摩(mopidanmol)；硝拉维林(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；普鲁苄肼(procarbazine)；丙亚胺(razoxane)；根霉菌素(rhizoxin)；西佐糖(sizofuran)；螺锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙基胺；单端孢霉烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗纳库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；乌拉坦(urethan)；去乙酰长春酰胺(vindesine)氮烯唑胺(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；双溴丙基哌嗪(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)；噻替派；紫杉醇(taxoids)、多西他赛(doxetaxel)；克罗南布(chloranbucil)；吉西他滨(gemcitabine)6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺蝶呤；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)及卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(VP-16)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；奥沙利铂(oxaliplatin)；卢考弗文(leucovovin)；长春瑞宾(vinorelbine)；诺凡特龙(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；胺基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视色素类，诸如视黄酸(retinoic acid)；卡培他滨(capecitabine)；PARP抑制剂，例如奥拉帕尼、Talazoparib、Veliparib、Rucaparib、氟唑帕利、CEP-8983或BGB-290；VEGFR-2抑制剂，例如PAN-90806、Foretinib、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、Tanibirumab、安罗替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、Vatalanib、西地尼布(Cediranib)、西奥罗尼(Chiauranib)、多韦替尼(Dovitinib)、多纳非尼(Donafenib)、法米替尼(Famitinib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻尔非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、Ramucirumab、Glesatinib、尼达尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麦他替尼(Metatinib)、Tivozanib、瑞戈非尼(Regorafenib)、Midostaurin、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、Altiratinib、宁格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、Rebastinib、替吉奥中的至少一种或其可药用盐、酸或衍生物。

在可选实施方案中，本披露所述肿瘤患者的靶病灶直径相对减少了至少30％。

在可选实施方案中，本披露所述肿瘤患者的靶病灶直径相对增加了至少20％或出现一个或多个新病灶。

在可选实施方案中，本披露所述肿瘤患者的靶病灶直径相对增加了至多20％或靶向病灶直径相对减少了至多30％。

进一步地，本披露所述肿瘤患者为治疗失败的。

本披露还提供了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括：

a.确认肿瘤患者是否曾接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗；

b.给予接受过抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗的患者有效剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

进一步地，所述肿患者还曾接受其他抗癌剂治疗。

在可选实施方案中，所述肿瘤患者的靶病灶直径相对增加了至少20％或出现一个或多个新病灶。

在可选实施方案中，所述肿瘤患者的靶病灶直径相对减少了至少30％。

在可选实施方案中，所述肿瘤患者的靶病灶直径相对增加了至多20％或靶向病灶直径相对减少了至多30％。

优选地，所述肿瘤患者为治疗失败的。

如无相反解释，本披露中术语具有如下含义：

本披露所述“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本披露一个优选的实施方案中，所述的PD-1人源化抗体的CDR序列选自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。

本披露所述“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-1结合的Fv片段sFv片段；包含本披露所述抗体的选自SEQ ID NO：1至SEQID NO：6中的一个或多个CDR区。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。本披露的术语“与PD-1结合”，指能与人PD-1相互作用。本披露的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本披露抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。

本披露所述“免疫疗法”指免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病，在本披露中主要指通过提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

本披露所述“有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

本披露所述“治疗失败”是指受试者在基线时伴有可测量的肿瘤病灶，根据RECIST1.1疗效评定标准为疾病进展(PD)或不能耐受的。

本披露所述“不能耐受的”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。

总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。

客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用肿瘤缓解评估标准(RECIST1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

本披露所用抗癌剂可以通过商业途径获得。

附图说明

图1：PD-1治疗前后腹壁转移瘤体积对比。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本披露，但这些实施例并非限制本披露的范围。

实施例1：

I期临床入组8位组织学或细胞学确诊为鼻咽癌的。

给药方案：

化合物A(Ipilimumab)：剂量3mg/kg或10mg/kg；

化合物B(PD-1，按照专利申请WO2017054646A中的方法制备)：剂量200mg或10mg/kg；

数据分析：

患者1：经化合物A治疗6个疗程后，疾病进展，间插化疗(顺铂)3个疗程后疾病稳定，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者的靶病灶(左8肋软组织、脾脏1、脾脏2)直径之和比基线水平减少至少32％，疾病部分缓解；

患者2：经化合物A治疗4个疗程后，疾病稳定，因不耐受退出实验后疾病进展，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗6个周期后，患者的靶病灶(肝、大菱肌结节、冈下肌结节)直径之和比基线水平减少32％，疾病部分缓解；

患者3：经化合物A治疗4疗程后，疾病进展，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者靶病灶(肝脏、腹主动脉旁淋巴结)直径之和比基线水平减小38％，疾病部分缓解；

患者4：经化合物A治疗4个疗程后，疾病进展，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者靶病灶(左颈淋巴结、肝脏)直径之和比基线水平减少49％，疾病部分缓解；

患者5：经化合物A治疗4个疗程后，疾病进展，间插化疗(卡培他滨)8个疗程后，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者的靶病灶(肝脏S3、肝脏S5、腹膜肿块)直径之和比基线水平减少62％，疾病部分缓解，见附图1；

患者6：经化合物A治疗4个疗程后，疾病进展，间插化疗(吉西他滨+长春新碱)6个疗程后，疾病稳定，之后曾用替吉奥，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者的靶病灶(左肺中叶、右肺中叶)直径之和比基线水平增加20％，疾病进展；

患者7：经化合物A治疗4个疗程后，疾病进展，间插化疗(替吉奥)5疗程后，疾病进展，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗后，患者的靶病灶(左肺、肝S4段、肝S2段、右肾上腺)直径之和比基线水平增加22％，疾病进展；

患者8：经化合物A治疗(2月)后，疾病进展，再给予化合物B(静脉滴注，每2周一次，4周为一个周期)治疗2个周期后，患者靶病灶(右肺)直径比极限水平减少43％，疾病部分缓解。

从上述8例临床数据来看，经过Ipilimumab治疗失败的受试者后续接受PD-1治疗疗效非常好，8例受试者中有6例达到了PR，疾病客观缓解率(ORR)高达75％。

Claims (16)

1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗曾接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗的鼻咽癌患者的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

2.权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体为人源化抗体。

3.权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗PD-1抗体的轻链可变区序列为如SEQ IDNO:10所示的序列。

4.权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗PD-1抗体的重链可变区序列为如SEQ IDNO:9所示的序列。

5.权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。

6.权利要求1所述的用途，其中所述抗CTLA-4抗体为Ipilimumab。

7.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～10.0mg/kg。

8.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～10.0mg/kg。

9.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1mg/kg，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3mg/kg。

10.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg。

11.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg。

12.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段剂量为3～10mg/kg。

13.权利要求1所述的用途，其中所述鼻咽癌患者还曾接受其他抗癌剂治疗。

14.权利要求1-6、13任一项所述的用途，其中所述鼻咽癌患者为所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗失败的。

15.权利要求1-6、13任一项所述的用途，其中所述鼻咽癌患者的靶病灶直径相对增加了至少20％或出现一个或多个新病灶。

16.权利要求1-6、13任一项所述的用途，包括：

a.确认肿瘤患者是否曾接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗；

b.给予曾接受抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段治疗的患者有效剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。

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