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TW201900638A - Ｋ－ｒａｓ調節劑 - Google Patents

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TW201900638A
TW201900638A TW107113553A TW107113553A TW201900638A TW 201900638 A TW201900638 A TW 201900638A TW 107113553 A TW107113553 A TW 107113553A TW 107113553 A TW107113553 A TW 107113553A TW 201900638 A TW201900638 A TW 201900638A
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TW
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unsubstituted
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heteroaryl
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TW107113553A
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English (en)
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法蘭克 麥考密克
亞當 藍斯洛
大衛 透納
安娜Ｅ 馬西亞格
馬辛 戴巴
伊麗莎白Ｄ 佛
喬瑟夫 薩威德拉
凡達那 庫馬里
Original Assignee
加州大學董事會
美商雷多思生物醫學研究有限公司
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Publication date
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Abstract

本文尤其提供用於調節K-Ras及用於治療癌症之方法及化合物。

Description

K-RAS調節劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2017年4月20日提出申請之美國臨時申請案第62/487,756號之權益，其揭示內容係以全文引用的方式併入。
作為ASCII檔案提交之「序列表」、表格或電腦程式列表附錄之參考
於2018年4月18日創建之以檔案048536-592001TW_ST25.TXT書寫之序列表(4,781個位元組，機器格式IBM-PC，MS Windows操作系統)係以引用的方式併入本文中。
關於在聯邦贊助研究及開發下發明之權利之聲明
本發明係根據合同號HHSN261200800001E及由國立衛生研究院(National Institutes of Health)授予之研究計畫號R35 CA197709及U01 CA168370在政府支持下進行的。政府擁有本發明之某些權利。
本發明技術領域係關於一種可作為K-Ras調節劑之化合物，及其用於治療癌症的方法。
K-Ras係人類癌症中突變最頻繁之致癌基因。直接調節此酶活性之過往嘗試一直未成功。Ras蛋白質係藉由在活性GTP結合構形與非活性GDP結合構形之間循環作為分子開關之小鳥嘌呤核苷酸結合蛋白。該等Ras蛋白在調控細胞增殖、分化及存活方面有關鍵作用。Ras信號傳導路徑之失調幾乎總與疾病相關。Ras中之超活化體細胞突變屬於人類癌症中已發現之最常見之病灶。儘管已顯示三種Ras同功型(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中之任一者之突變導致致癌性轉化，但迄今為止K-Ras突變在人類癌症中最為常見。舉例而言，已知K-Ras突變常常與胰臟癌、結腸直腸癌及非小細胞肺癌相關。本技術領域需要有效的Ras抑制劑及抗癌化合物。本文揭示針對該等問題及本技術領域其他問題之解決方案。
本文尤其闡述K-Ras抑制劑之用途(例如，用於治療癌症)。
在一態樣中提供具有下式之化合物：
環A係芳基或雜芳基。
R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、 -NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
符號z1係0至4之整數。
R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或。
L2係鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經 取代之伸雜烷基。
L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基。
R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基。
R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E。
E係組胺酸結合部分。
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基。
每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
符號n1獨立地係0至4之整數。
符號m1及v1獨立地係1或2。
在實施例中，當環A係芳基時，L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷 基。
在另一態樣中提供醫藥組合物，其包括本文所述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中提供需要此治療之患者治療癌症的方法。
在一態樣中提供降低K-Ras蛋白之活性值之方法，該方法包括使該K-Ras蛋白與本文所述之化合物接觸。
在另一態樣中提供調節K-Ras蛋白之方法，該方法包括使該K-Ras蛋白與本文所述之化合物接觸。
第1圖係位於K-Ras之G結構域中之H95，及此位點處K、N及HRas之序列比較。靶向H95將影響KRas之兩種剪接變體(splice variant)(4A及4B)。圖中繪示之序列對應於：FAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKD(SEQ ID NO：1),FAINNTKSFEDIHQYREQIKRVKD(SEQ ID NO：2)，及FAINNTKSFADINLYREQIKRVKD(SEQ ID NO：3)。
第2圖係劑量反應實驗鑑別三唑966844及966854以及苯乙醯胺917105為KRas之H95位點處之強結合劑。
第3圖係揭示在片段結合後Tm顯著變化之熱熔融分析鑑別三唑966844及966854及苯乙醯胺917105為KRas之H95位點處之強結合劑。
第4圖係經選擇化合物結構。
第5圖係H95C繫鏈篩選命中(tethering screen hit)之四氟苯氧基酮類似物。
第6圖係具有連接體取代之化合物。
第7圖係親電部分取代。
第8A-8F圖係FNL-0012在KRas驅動的小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)及惡性細胞系中引起生長阻滯及MAPK信號傳導之下調。(第8A圖)經FNL-0012處理24h後，KRas4B G12D MEF增殖之抑制；(第8B圖)FNL-0010及FNL-0012之結構；(第8C圖)經FNL-0012處理45h後，KRas4b G12D MEF之劑量依賴性生長阻滯；(第8D圖)經FNL-0012 45h後KRas4b G12D MEF中KRas蛋白含量及MAPK信號傳導減少；(第8E圖)經FNL-0012 24h後HupT4胰臟癌細胞中P-MEK及P-Erk減少，但FNL-0010則不；(第8F圖)經FNL-0012處理24h之HupT4細胞之生長阻滯。
第9圖係KRas4b(1-188)與FNL-0010及FNL-0012反應24h之MALDI-TOF分析。
第10A-10B圖。第10A圖係FNL-0010、FNL-0012及FNL-0030之結構。第10B圖係KRas H95C(1-169)與FNL-0010、FNL-0012及FNL-0030反應24h之MALDI-TOF分析。
第11A-11C圖。第11A圖係化合物FNL-0012(12)、FNL-0036(36)、FNL-0037(37)、FNL-0038(38)。第11B圖係經FNL-0012處理之HupT4之生長阻滯，但對照 化合物則不(第11A圖中所繪示之結構)。影像係在72h時間點拍攝。第11C圖係HupT4經DMSO(D)處理、未經處理(-)或經40μM化合物FNL-0012(12)、FNL-0036(36)、FNL-0037(37)、FNL-0038(38)處理。經FNL-0012處理24h後MAPK信號傳導減少，且經FNL-0012處理72h後KRas蛋白含量及MAPK信號傳導減少，但對照則不。
第12A-12B圖。第12A圖：FNL-0012處理僅在KRas4b G12D MEF中引起生長阻滯，但在BRAF V600E MEF中則不。第12B圖：KRas MEF(G12D或G12D/H95Q)中MEK磷酸化減少，但在BRAF V600E MEF中則不。
第13圖係經化合物FNL-0012處理之HupT4細胞之劑量依賴性生長阻滯及MAPK信號傳導下調。
第14A-14C圖。第14A圖：化合物FNL-0012之單一鏡像異構物衍生物FNL-0042(S)或FNL-0044(R)及FNL-0030之衍生物FNL-0043(S)及FNL-0045(R)之結構。第14B圖：MALDI-TOF MS分析指示R鏡像異構物之KRAS4b H95C共價標記程度顯著更高。第14C圖：用40μM之單一鏡像異構物衍生物將HupT4細胞處理48h。在兩種情形下，R鏡像異構物引起生長阻滯，而S異構物無活性。
第15A-15B圖：第15A圖繪示一系列FNL-0045之類似物。第15B圖繪示針對化合物FNL-0088(左圖)及FNL-0090(右圖)之KRAS4b G12D、KRAS4b G12V、HRas WT/P53-及SUIT-2細胞增殖實驗之圖。
I.定義
本文所用縮寫具有其在化學及生物領域內之習用含義。本文所述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化學價之標準規則來構築。
在取代基以其自左至右書寫之習用化學式指定之情形下，其同樣地涵蓋自右至左書寫所得之化學上相同的取代基，例如-CH2O-相當於-OCH2-。
除非另有說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈碳鏈(或碳)或其組合，其可係完全飽和、單不飽和或多不飽和的且可包括單價基團、二價基團及多價基團。烷基可包括指定數量之碳(例如，C1-C10意指1至10個碳)。烷基係未環化鏈。飽和烴基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、甲基、諸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類之同系物及異構物。不飽和烷基係具有一或多個雙鍵或三鍵之基團。不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及更高碳數同系物及異構物。烷氧基係經由氧連接體(-O-)附接至分子之其他部分之烷基。烷基部分可係烯基部分。烷基部分可係炔基部分。烷基部分可完全飽和。烯基除該一或多個雙鍵以外可包括一個以上 之雙鍵及/或一或多個三鍵。炔基除該一或多個三鍵以外可包括一個以上之三鍵及/或一或多個雙鍵。
除非另有說明，否則術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烷基之二價基團，如(但不限於)-CH2CH2CH2CH2-所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，其中在本文中較佳為具有10個或更少碳原子之彼等基團。「低碳數烷基」或「低碳數伸烷基」係較短鏈烷基或伸烷基，通常具有8個或更少碳原子。除非另有說明，否則術語「伸烯基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烯烴之二價基團。
除非另有說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意指穩定直鏈或具支鏈或其組合，其包括至少一個碳原子及至少一個雜原子(例如，選自由O、N、P、Si及S組成之群，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化)。該(等)雜原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)可置於雜烷基之任何內部位置，或烷基附接至分子之其他部分之位置。雜烷基係未環化鏈。實例包括(但不限於)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3及-CN。最多兩個或三個雜原子可係連續的，例如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
類似地，除非另有說明，否則術語「伸雜烷 基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自雜烷基之二價基團，如(但不限於)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據鏈末端中之任一者或兩者(例如，伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及諸如此類)。再進一步，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團而言，連接基團之式所書寫的方向不暗示連接基團之定向。舉例而言，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-及-R'C(O)2-二者。如上文所述，如本文所用之雜烷基包括經由雜原子附接至分子之其他部分之彼等基團，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'及/或-SO2R'。在列舉「雜烷基」之後列舉特定雜烷基(例如-NR'R"或諸如此類)之情形下，應理解術語雜烷基及-NR'R"並不冗餘或互相排斥。而是，列舉該等特定雜烷基以增加清晰度。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除特定雜烷基(例如-NR'R"或諸如此類)。
除非另有說明，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」本身或與其他術語組合分別意指「烷基」及「雜烷基」之環狀形式。環烷基及雜烷基不係芳香族。另外，對於雜環烷基而言，雜原子可佔據雜環附接至分子之其他部分之位置。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基及諸如此類。雜環烷基之實例包括(但不限於)1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3- 基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-六氫吡嗪基、2-六氫吡嗪基及諸如此類。「伸環烷基」及「伸雜環烷基」單獨或作為另一取代基之一部分分別意指衍生自環烷基及雜環烷基之二價基團。
除非另有說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」等術語欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「鹵基(C1-C4)烷基」包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。
除非另有說明，否則術語「醯基」意指-C(O)R，其中R係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
除非另有說明，否則術語「芳基」意指多不飽和芳香族烴取代基，其可係單環或稠合在一起(亦即，稠環芳基)或共價連接之多個環(較佳地1至3個環)。稠環芳基係指稠合在一起之多個環，其中至少一個稠環係芳基環。在一些實施例中，稠環芳基包括兩個或更多個稠合在一起之環，其中至少一個稠環係芳香族烴環，且至少一個環係包含雜原子之非芳香族環，例如、及 各自視為如本文所定義之芳基。術語「雜芳基」係指含有至少一個雜原子(例如N、O或S)之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且該(等)氮原子視情況經四級銨化。因此，術語「雜芳基」包括稠環雜芳基(亦即，多個環稠合 在一起，其中至少一個稠環係雜芳香族環)，例如、 、、及係視為雜芳基。5,6-稠環伸雜芳基係指兩個環稠合在一起，其中一個環具有5個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。同樣，6,6-稠環伸雜芳基係指兩個環稠合在一起，其中一個環具有6個成員且另一個環具有6個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。且6,5-稠環伸雜芳基係指兩個環稠合在一起，其中一個環具有6個成員且另一個環具有5個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。雜芳基可經由碳或雜原子附接至分子之其他部分。芳基及雜芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、嗒嗪基、三嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2- 咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上文所提及之每一芳基及雜芳基環系統之取代基係選自下文所述可接受之取代基之群。「伸芳基」及「伸雜芳基」單獨或作為另一取代基之一部分分別意指衍生自芳基及雜芳基之二價基團。雜芳基取代基可-O-鍵結至環雜原子氮。
螺環係其中毗鄰環經由單一原子附接之兩個或更多個環。螺環內之個別環可相同或不同。螺環中之個別環可經取代或未經取代，且可具有與一組螺環內之其他個別環不同之取代基。螺環內個別環之可能取代基係相同環在不為螺環之一部分時之可能取代基(例如環烷基或雜環烷基環之取代基)。螺環可係經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之伸雜環烷基，且螺環基團內之個別環可為上述列表中之任一者，包括所有環均為一種類型(例如所有環均為經取代之伸雜環烷基，其中每一環可係相同或不同取代之伸雜環烷基)。當提及螺環系統時，雜環螺環意指其中至少一個環係雜環且其中每一環可係不同環之螺環。當提及螺環系統時，經取代之螺環意指至少一個 環經取代，且每一取代基可視情況不同。
符號「」表示化學部分與分子或化學式之其他部分之附接點。
如本文所用之術語「側氧基」意指雙鍵鍵結至碳原子之氧。
術語「烷基伸芳基」係共價鍵結至伸烷基部分(本文中亦稱為伸烷基連接體)之伸芳基部分。在實施例中，烷基伸芳基具有式：
烷基伸芳基部分可在伸烷基部分或伸芳基連接體(例如在碳2、3、4或6處)上經以下取代(例如經取代基)：鹵素、側氧基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、經取代或未經取代之C1-C5烷基或經取代或未經取代之2員至5員雜烷基。在實施例中，烷基伸芳基未經取代。
上文術語中之每一者(例如，「烷基」、「雜烷基」、「芳基」及「雜芳基」)包括所指示基團之經取代及未經取代之形式兩者。下文提供每一類型基團之較佳取代基。
烷基及雜烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及 雜環烯基之彼等基團)之取代基可係選自(但不限於)以下多個基團中之一或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R'''、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR'''R''''、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其數量在0至(2m'+1)範圍內，其中m'係此基團中之碳原子總數。R、R'、R"、R'''及R''''各自較佳獨立地係指氫、鹵素、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如，經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫烷氧基或芳基烷基。舉例而言，當本文所述之化合物包括一個以上之R基團時，該等R基團中之每一者係如同每一R'、R"、R'''及R''''基團(當存在一個以上之該等基團時)一般經獨立地選擇。當R'及R"附接至同一氮原子時，其可與該氮原子組合以形成4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"包括(但不限於)1-吡咯啶基及4-嗎啉基。自以上取代基之論述，熟習此項技術者將理解術語「烷基」欲包括包含碳原子與除氫基團以外之基團結合之基團，例如鹵烷基(例如，-CF3及-CH2CF3)及醯基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2CH3及諸如此類)。
與針對烷基所描述之取代基類似，芳基及雜芳基之取代基不同且係選自(例如)：-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R'''、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR'''R''''、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、及氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其數量在0至芳香族環系統上開放化合價(open valences)之總數範圍內；且其中R'、R"、R'''及R''''較佳獨立地選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，當本文所述之化合物包括一個以上之R基團時，該等R基團中之每一者係如同每一R'、R"、R'''及R''''基團(當存在一個以上之該等基團時)一般經獨立地選擇。
環之取代基(例如環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基或伸雜芳基)可繪示為環上而非環之特定原子上之取代基(通常稱為浮動取代基)。在此一情形下，取代基可附接至任一環原子(遵守化學價之規則)，且在稠環或螺環之情形下，繪示為與稠環或螺環之一個成員締合之取代基(單環上之浮動取代基)可係任一稠環或螺環上之取代基(多個環上之浮動取代基)。 當取代基附接至環而非特定原子(浮動取代基)，且取代基之下標係大於1之整數時，該多個取代基可在同一原子、同一環、不同原子、不同稠環、不同螺環上，且每一取代基可視情況不同。倘若環與分子之其他部分之附接點不限於單一原子(浮動取代基)，則在遵守化學價之規則的同時，附接點可係環之任一原子，且在稠環或螺環之情形下係任一稠環或螺環之任一原子。倘若環、稠環或螺環含有一或多個環雜原子，且環、稠環或螺環顯示具有一或多個浮動取代基(包括(但不限於)與分子之其他部分之附接點)，則浮動取代基可鍵結至雜原子。倘若環雜原子顯示結合至具有浮動取代基之結構或式中之一或多個氫(例如環氮，其中兩個鍵鍵結至環原子且第三個鍵鍵結至氫)，則當雜原子鍵結至浮動取代基時，在遵守化學價之規則的同時應理解取代基置換氫。
兩個或更多個取代基可視情況經連接以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。發現此等所謂的成環取代基通常(但不一定)附接至環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基附接至基礎結構之毗鄰成員。舉例而言，附接至環狀基礎結構之毗鄰成員之兩個成環取代基產生稠環結構。在另一實施例中，成環取代基附接至基礎結構之單一成員。舉例而言，附接至環狀基礎結構之單一成員之兩個成環取代基產生螺環結構。在另一實施例中，成環取代基附接至基礎結構之非毗鄰成員。
芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基 可視情況形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T及U獨立地係-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q係0至3之整數。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地係-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r係1至4之整數。如此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CRR')s-X'-(C"R"R''')d-之取代基置換，其中s及d獨立地係0至3之整數，且X'係-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"及R'''較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「雜原子」或「環雜原子」欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼(B)及矽(Si)。
如本文所用之「取代基」意指選自以下部分之基團：(A)側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、 -OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)，及(B)烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)，其經至少一個選自以下之取代基取代：(i)側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、 -NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)、或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)，及(ii)烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)、或雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)，其經至少一個選自以下之取代基取代：(a)側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、 -CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCI2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)、或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)，及(b)烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)、或雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、 5員至9員或5員至6員)，其經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)、或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
如本文所用之「大小受限之取代基(size-limited substituent或size-limited substituent group)」意指選自上文針對「取代基」所述之所有取代基之基團，其中每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C20烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或 未經取代之2員至20員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C8環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3員至8員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，且每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5員至10員雜芳基。
如本文所用之「低碳數取代基(lower substituent或lower substituent group)」意指選自上文針對「取代基」所述之所有取代基之基團，其中每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C8烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2員至8員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C7環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3員至7員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，且每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5員至9員雜芳基。
在一些實施例中，本文化合物中所述之每一經取代之基團係經至少一個取代基取代。更具體而言，在一些實施例中，本文化合物中所述之每一經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基係經至少一個取 代基取代。在其他實施例中，該等基團中之至少一者或全部係經至少一個大小受限之取代基取代。在其他實施例中，該等基團中之至少一者或全部係經至少一個低碳數取代基取代。
在本文化合物之其他實施例中，每一經取代或未經取代之烷基可係經取代或未經取代之C1-C20烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2員至20員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C8環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3員至8員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基及/或每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5員至10員雜芳基。在本文化合物之一些實施例中，每一經取代或未經取代之伸烷基係經取代或未經取代之C1-C20伸烷基，每一經取代或未經取代之伸雜烷基係經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基，每一經取代或未經取代之伸環烷基係經取代或未經取代之C3-C8伸環烷基，每一經取代或未經取代之伸雜環烷基係經取代或未經取代之3員至8員伸雜環烷基，每一經取代或未經取代之伸芳基係經取代或未經取代之C6-C10伸芳基及/或每一經取代或未經取代之伸雜芳基係經取代或未經取代之5員至10員伸雜芳基。
在一些實施例中，每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C8烷基，每一經取代或未 經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2員至8員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C7環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3員至7員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基及/或每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5員至9員雜芳基。在一些實施例中，每一經取代或未經取代之伸烷基係經取代或未經取代之C1-C8伸烷基，每一經取代或未經取代之伸雜烷基係經取代或未經取代之2員至8員伸雜烷基，每一經取代或未經取代之伸環烷基係經取代或未經取代之C3-C7伸環烷基，每一經取代或未經取代之伸雜環烷基係經取代或未經取代之3員至7員伸雜環烷基，每一經取代或未經取代之伸芳基係經取代或未經取代之C6-C10伸芳基及/或每一經取代或未經取代之伸雜芳基係經取代或未經取代之5員至9員伸雜芳基。在一些實施例中，該化合物係下文之實例部分、圖或表格中所述之化學物質。
在實施例中，經取代或未經取代之部分(例如，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基及/或經取代 或未經取代之伸雜芳基)未經取代(例如，分別係未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之伸烷基、未經取代之伸雜烷基、未經取代之伸環烷基、未經取代之伸雜環烷基、未經取代之伸芳基及/或未經取代之伸雜芳基)。在實施例中，經取代或未經取代之部分(例如，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基及/或經取代或未經取代之伸雜芳基)經取代(例如，分別係經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基)。
在實施例中，經取代之部分(例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基)係經至少一個取代基取代，其中若該經取代之部分係經複數個取代 基取代，則每一取代基可視情況係不同的。在實施例中，若該經取代之部分係經複數個取代基取代，則每一取代基係不同的。
在實施例中，經取代之部分(例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基)經至少一個大小受限之取代基取代，其中若該經取代之部分係經複數個大小受限之取代基取代，則每一大小受限之取代基可視情況係不同的。在實施例中，若該經取代之部分係經複數個大小受限之取代基取代，則每一大小受限之取代基係不同的。
在實施例中，經取代之部分(例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基)經至少一個低碳數取代基取代，其中若該經取代之部分係經複數個低碳數取代基取代，則每一低碳數取代基可視情況係不同的。在實施例中，若該經取代之部分係經複數個低碳數取代基取代，則每一低碳數取代基係不同的。
在實施例中，經取代之部分(例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環 烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基)係經至少一個取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代；其中若該經取代之部分係經複數個選自取代基、大小受限之取代基及低碳數取代基之基團取代，則每一取代基、大小受限之取代基及/或低碳數取代基可視情況係不同的。在實施例中，若該經取代之部分係經複數個選自取代基、大小受限之取代基及低碳數取代基之基團取代，則每一取代基、大小受限之取代基及/或低碳數取代基係不同的。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之立體異構形式或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-及個別異構物涵蓋於本發明之範圍內。本發明之化合物不包括本技術領域已知對於合成及/或分離而言太不穩定之彼等化合物。本發明欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用手性合成子(synthon)或手性試劑來製備，或使用習用技術來拆分。當本文所述之化合物含有烯烴鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物兩者。
如本文所用，術語「異構物」係指具有相同數量及種類之原子且由此具有相同之分子量，但關於原子 之結構排列或構形有所不同之化合物。
如本文所用之術語「互變異構物」係指平衡存在，且易於自一種異構形式轉化為另一異構形式之兩種或更多種結構異構物中之一者。
熟習此項技術者應明瞭，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此等互變異構形式均在本發明之範圍內。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包括該結構之所有立體化學形式；亦即每一不對稱中心之R及S構形。因此，單一立體化學異構物以及本發明化合物之鏡像異構及非鏡像異構混合物均在本發明之範圍內。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在方面不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚置換、或碳由13C-或14C-富集碳置換者除外)均在本發明之範圍內。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，該等化合物可經放射性同位素放射性標記，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發明之化合物之所有同位素變化形式(無論具放射性抑或不具放射性)均涵蓋於本發明之範圍內。
應注意，在整個本申請案中，替代方案係以馬庫什(Markush)群書寫的，例如每一胺基酸位置含有一個 以上可能之胺基酸。具體而言，預期馬庫什群之每一成員應分開考慮，藉此包含另一實施例，且馬庫什群不應視為單一單元。
「類似物(analog或analogue)」係根據其在化學及生物學內之普通常見含義使用，且係指在結構上與另一化合物(亦即，所謂的「參考」化合物)類似但在組成上不同之化合物，例如，不同之處在於一個原子由不同元素之原子置換、或特定官能基之存在、或一個官能基由另一官能基置換或參考化合物之一或多個手性中心之絕對立體化學。因此，類似物係在功能及外觀上相似或相當，但相對於參考化合物具有不同結構或起源之化合物。
如本文所用之術語「一(a或an)」意指一或多個。另外，如本文所用之片語「經......取代」意指所指定基團可經任何或全部所列舉取代基中之一或多者取代。舉例而言，倘若基團(例如烷基或雜芳基)「經未經取代之C1-C20烷基或未經取代之2員至20員雜烷基取代」，則該基團可含有一或多個未經取代之C1-C20烷基及/或一或多個未經取代之2員至20員雜烷基。
此外，倘若部分經R取代基取代，則該基團可稱為「經R取代。」倘若部分經R取代，則該部分係經至少一個R取代基取代，且每一R取代基視情況係不同的。在化學屬(例如式(I))之描述中存在特定R基團之情形下，可使用羅馬(Roman)字母符號或額外數字來區分該特定R基團之每一外觀。舉例而言，在存在多個R1取代基 之情形下，每一R1取代基可區分為R1.1、R1.2、R1.3、R1.4等，其中R1.1、R1.2、R1.3、R1.4等中之每一者係在R1之定義範圍內定義且視情況不同地定義。
本文所用之「可檢測部分」係指可共價或非共價附接至例如使用例如本技術領域已知之技術可檢測之化合物或生物分子之部分。在實施例中，可檢測部分係共價附接之部分。可檢測部分可提供對所附接化合物或生物分子之成像。可檢測部分可指示兩種化合物之間之接觸。例示性可檢測部分係螢光團、抗體、反應性染料、放射性標記部分、磁性對比劑及量子點。例示性螢光團包括螢光黃(fluorescein)、若丹明(rhodamine)、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY及青色素染料。例示性放射性核素包括氟-18、鎵-68及銅-64。例示性磁性對比劑包括釓、氧化鐵及鐵鉑以及錳。
本發明化合物之說明受熟習此項技術者已知之化學鍵結之原則限制。因此，倘若基團可由數個取代基中之一或多者取代，則此等取代基經選擇以便遵從化學鍵結之原則且給出非固有不穩定及/或熟習此項技術者已知在環境條件(例如，水性、中性及若干已知生理條件)下可能為不穩定之化合物。舉例而言，雜環烷基或雜芳基經由環雜原子遵從熟習此項技術者已知之化學鍵結原則附接至分子之其他部分，藉此避免固有不穩定之化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」欲包括利用相對無毒酸或鹼製備之活性化合物之鹽，此取決於在本文所 述化合物上所發現之特定取代基。當本發明之化合物含有相對酸性官能性時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能性時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如以下無機酸之彼等鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及諸如此類；以及衍生自如以下相對無毒有機酸之彼等鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽(例如，參見Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些具體化合物可含有容許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能性二者。
因此，本發明之化合物可作為鹽存在，例如與醫藥學上可接受之酸的鹽。本發明包括此等鹽。此等鹽之非限制性實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬 酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽(例如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸(例如麩胺酸)之鹽以及四級銨鹽(例如碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)。該等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。
化合物之中性形式較佳地藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式可與各種鹽形式之某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)不同。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥係在生理學條件下易於經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。本文所述化合物之前藥可在投與後在活體內轉化。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物，例如當與合適的酶或化學試劑接觸時。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效且涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途均係等效的且意欲在本發明之範圍內。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以指胺基酸殘基之聚合物，其中該聚合物可視情況接合至不由胺基酸組成之部分。該等術語適用於其中 一或多個胺基酸殘基係對應天然胺基酸之人工化學模擬物之胺基酸聚合物以及天然胺基酸聚合物及非天然胺基酸聚合物。
當多肽或細胞為人工或經改造之多肽或細胞，或源自人工或經改造之蛋白質或核酸(例如非天然或非野生型)或含有其時，該多肽或細胞係「重組體」。舉例而言，插入至載體中或任何其他異源位置(例如，重組生物體之基因體中)之多核苷酸，使得其不與自然界中所發現之通常側接該多核苷酸之核苷酸序列相關聯之多核苷酸係重組多核苷酸。自重組多核苷酸在活體外或活體內表現之蛋白質係重組多肽之實例。同樣，自然界中不出現之多核苷酸序列(例如天然基因之變體)係重組的。
「共投與」意指本文所述之組合物係與一或多種額外療法同時投與、在一或多種額外療法即將投與之前投與或緊接著一或多種額外療法投與之後投與。本發明之化合物可向患者單獨投與或可共投與。共投與欲包括個別地或組合地(一種以上化合物)同時或依序投與化合物。因此，在期望時，製劑亦可與其他活性物質組合(例如以降低代謝降解)。本發明之組合物可藉由局部途徑經皮遞送，或調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、霜劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、漆料、粉末及氣溶膠。
如本文所用之「細胞」係指執行足以保持或複製其基因體DNA之代謝或其他功能之細胞。細胞可藉由本技術領域熟知之方法來鑑別，包括，例如完整膜之存 在、藉由特定染料染色、產生後代之能力，或在配子之情形下與第二配子組合以產生可存活後代之能力。細胞可包括原核細胞及真核細胞。原核細胞包括(但不限於)細菌。真核細胞包括(但不限於)酵母細胞及源自植物及動物之細胞，例如哺乳動物、昆蟲(例如，夜蛾(spodoptera))及人類細胞。當細胞係天然非黏附的或已經處理(例如藉由胰蛋白酶化)而不黏附至表面時，其可係有用的。
術語「治療(treating或treatment)」係指在治療或改善損傷、疾病、病理或病狀方面，包括任何客觀或主觀參數之任何成功跡象，例如，減輕；緩解；減少症狀或使患者更能耐受損傷、病理或病狀；減緩變性或衰退之速率；使變性終點較少地減弱；改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。舉例而言，本文所呈現之某些方法藉由降低癌症之發病率及/或使癌症緩解而成功地治療癌症。在本文所述組合物或方法之一些實施例中，治療癌症包括減緩癌細胞之生長或擴散速率、降低轉移或降低轉移性腫瘤之生長。術語「治療」及其詞形變化形式包括損傷、病理、病狀或疾病之預防。在實施例中，「治療」不包括預防。
「有效量」係相對於該化合物不存在時，足以使化合物實現所述目的之量(例如達成其投與效應、治療疾病、降低酶活性、增加酶活性、減少信號傳導路徑、降低疾病或病狀之一或多種症狀(例如減少由結合GTP的 K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)刺激之信號傳導路徑、降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之信號傳導路徑活性、降低K-Ras4A之信號傳導路徑活性、降低K-Ras4B之信號傳導路徑活性、降低突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之信號傳導路徑活性、抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與SOS之結合、抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與GEF之結合、降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)定位至膜、降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之異戊烯化、抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)定位至膜)。「有效量」之實例係足以有助於治療、預防或降低疾病之一或多種症狀之量，其亦可稱為「治療有效量。」一或多種症狀之「降低」(及此片語之文法等效形式)意指減少該(等)症狀之嚴重程度或頻率或消除該(等)症狀。藥物之「預防有效量」係當投與個體時將具有預期預防效應之藥物的量，該預防效應係例如預防或延遲損傷、疾病、病理或病狀之發作(或復發)或降低損傷、疾病、病理或病狀或其症狀發作(或復發)之可能性。完全預防效應不一定藉由投與一個劑量而發生，且可僅在投與一系列劑量後發生。因此，預防有效量可以一或多次投與來投與。如本文所用之「活性減少量」係指相對於拮抗劑不存在時，減少酶活性所需拮抗劑之量)。如本文所用之「功能破壞量」係指相對於拮抗劑不存在時，破壞酶或蛋白質之功能所需 之該拮抗劑之量(例如破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與信號傳導路徑結合蛋白(例如PI3K)之間之蛋白質-蛋白質相互作用、破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與GEF之相互作用、破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與SOS之相互作用、破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與Raf之相互作用、破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)定位至膜、破壞K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之異戊烯化)。準確量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術來確定(例如，參見Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003,Gennaro編輯，Lippincott,Williams & Wilkins)。
「對照」或「對照實驗」係根據其普通常見含義使用，且係指其中實驗之個體或試劑係如平行實驗中所處理，唯省略實驗之程序、試劑或變量之實驗。在一些情況下，對照用作評估實驗效應之比較標準。在一些實施例中，對照係在本文(包括實施例、實例、圖式或表格)所述化合物不存在下蛋白質(例如K-Ras、突變K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G13C、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)活性(例如信號傳導路徑)之量 測。
「接觸」係根據其普通常見含義使用，且係指容許至少兩種不同物質(例如包括生物分子或細胞之化合物)變得足夠接近以反應、相互作用或物理觸碰之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加試劑之間之反應或自一或多種所添加試劑之可在反應混合物中產生之中間體產生。
術語「接觸」可包括容許兩種物質反應、相互作用或物理觸碰，其中該兩種物質可係如本文所述之化合物及蛋白質或酶(例如K-Ras、K-Ras4A、K-Ras4B、突變K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)。在一些實施例中，蛋白質可係K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)。在一些實施例中，蛋白質可係突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(例如K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)。在一些實施例中，蛋白質可係K-Ras4A。在一些實施例中，蛋白質可係K-Ras4B。在一些實施例中，接觸包括容許本文所述之化合物與涉及信號傳導路徑之蛋白質或酶相互作用。
如本文所定義，關於蛋白質-抑制劑相互作用之術語「抑制(inhibition、inhibit或inhibiting)」及諸如此類意指相對於在抑制劑不存在下蛋白質之活性或功能，負向影響(例如降低)蛋白質之活性或功能(例如減少由結 合GTP的K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(例如K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)刺激之信號傳導路徑、核苷酸交換、效應蛋白結合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子(GEF)結合、SOS結合、GEF促進之核苷酸交換、磷酸鹽釋放、核苷酸釋放、核苷酸結合、膜定位、蛋白質之異戊烯化)。在一些實施例中，抑制係指降低疾病或疾病症狀。在一些實施例中，抑制係指降低信號轉導路徑或信號傳導路徑之活性(例如減少涉及GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(例如K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)之路徑、減少涉及突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(例如K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)之路徑)。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻斷刺激、減少、防止或延遲活化，或使蛋白質(例如K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)之信號傳導路徑或酶活性或量不活化、脫敏或下調。在一些實施例中，抑制係指抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D、K-Ras G12V、K-Ras G12S)與信號傳導路徑結合搭配物(例如PI3K、SOS、Raf)之相互作用。在一些實施例中，抑制係指抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與GEF(例如SOS)之相互作 用。在一些實施例中，抑制係指抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)異戊烯化。在一些實施例中，抑制係指抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)定位。在一些實施例中，抑制係指抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)膜定位。
術語「調節劑」係指增加或減少靶分子含量或靶分子功能(例如，效應蛋白結合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子(GEF)結合、SOS結合、異戊烯化、定位)、或分子的標靶之物理狀態(例如K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)亞細胞定位、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後處理、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後修飾(異戊烯化))(例如靶標可係K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)且功能可係使GTP水解或由結合GTP的K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活化之信號傳導路徑的活化、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與蛋白質結合搭配物(例如PI3K、SOS、Raf)之相互作用)之組合物(相對於不存在該組合物)。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)疾病調節劑係相對於該化合物不存在時，降低與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)相關之疾病(例如癌症、轉移性癌症)之一或多種症狀之嚴重程度的化合物。K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)調節劑係增加或減少K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B) 之活性或功能或活性值或功能值或K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該化合物)。突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)調節劑係增加或減少突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性或功能或活性值或功能值或突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該調節劑(例如，本文所述之化合物))。K-Ras G12C調節劑、K-Ras G12D調節劑、K-Ras G13C調節劑、K-Ras G12V調節劑、K-Ras G12S調節劑或K-Ras G13D調節劑係增加或減少該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性或功能或活性值或功能值或該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該化合物)。K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制劑係減少K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性或功能或活性值或功能值或K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該化合物)。突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制 劑係減少突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性或功能或活性值或功能值或突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該化合物)。K-Ras G12C抑制劑、K-Ras G12D抑制劑、K-Ras G13C抑制劑、K-Ras G12V抑制劑、K-Ras G12S抑制劑或K-Ras G13D抑制劑係減少該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性或功能或活性值或功能值或該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量或特定身體狀況下該特定突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之含量之化合物(相對於不存在該化合物)。
術語「調節」係根據其普通常見含義使用，且係指使一或多種性質改變或變化之動作。「調節」係指使一或多種性質改變或變化之過程。舉例而言，如適用於調節劑對靶蛋白之效應，調節意指藉由增加或減少靶分子之性質或功能或靶分子之量來改變。
「患者」或「有需要之個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物治療之疾病或病狀之活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、乳牛、鹿及其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者係人類。
「疾病」或「病狀」係指能夠用本文所提 供之化合物或方法治療之患者或個體的身體狀態或健康狀況。在一些實施例中，疾病係與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)有關(例如由其引起)之疾病。在一些實施例中，疾病係與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(例如K-Ras G12C、G13C、G12D、G12V、G12S或G13D)或異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)信號傳導路徑活性有關(例如由其引起)之疾病(例如肺癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、白血病)。疾病、病症或病狀之實例包括(但不限於)癌症。疾病、病症或病狀之實例包括(但不限於)MYH相關之息肉病。在一些情況下，「疾病」或「病狀」係指癌症。在一些情況下，「疾病」或「病狀」係指MYH相關之息肉病。在一些其他情況下，「癌症」係指人類癌症(cancer及carcinoma)、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括實體及淋巴樣癌、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食管癌及肝臟癌症(包括肝癌)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(例如，柏基特氏(Burkitt)淋巴瘤、小細胞及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)或多發性骨髓瘤。
如本文所用，術語「癌症」係指哺乳動物(例如人類)中所發現之所有類型之癌症、贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌及肉瘤。可用本文所提供之化合物 或方法治療之例示性癌症包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、髓母細胞瘤、結腸直腸癌、胰臟癌。其他實例包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦瘤、癌症、惡性胰島瘤(malignant pancreatic insulanoma)、惡性類癌、尿膀胱癌、惡化前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟贅瘤、類甲狀腺髓癌(medullary thyroid cancer、medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳突性甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。
術語「白血病」廣泛係指血液形成器官之進行性惡性疾病，且通常特徵在於血液及骨髓中白血球及其前體之變形增殖及發育。白血病通常基於以下在臨床上進行分類：(1)疾病之持續時間及性質(急性或慢性)；(2)所涉及之細胞類型；類骨髓(骨髓性)、類淋巴(淋巴原)或單核球性；及(3)血液中異常細胞數量增加或不增加(白血病性或白血球缺乏性(亞白血病性))。可用本文所提供之化合物或方法治療之例示性白血病包括(例如)急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢 性顆粒球性白血病、急性前髓細胞白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球血症性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、有毛細胞白血病、血母細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴原性白血病、類淋巴白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、骨髓性顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利氏白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前髓細胞白血病、李德爾氏細胞白血病(Rieder cell leukemia)、席林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病或未分化細胞白血病。
如本文所用，術語「淋巴瘤」係指影響造血及淋巴樣組織之癌症群。其在淋巴球中開始，亦即主要發現於淋巴結、脾、胸腺及骨髓中之血細胞。淋巴瘤之兩種主要類型係非霍奇金氏淋巴瘤及霍奇金氏病。霍奇金氏病佔所有診斷淋巴瘤之大約15%。此係與立德-史登堡氏(Reed-Sternberg)惡性B淋巴球相關之癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)可基於癌症生長速率及所涉及細胞類型進行分 類。存在侵襲性(高級)及無痛性(低級)NHL類型。基於所涉及之細胞類型，存在B細胞及T細胞NHL。可用本文所提供之化合物或方法治療之例示性B細胞淋巴瘤包括(但不限於)小淋巴球性淋巴瘤、外套細胞(Mantle cell)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、結外(MALT)淋巴瘤、結節(單核球樣B細胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、瀰漫性大細胞B淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤或前體B淋巴母細胞性淋巴瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療之例示性T細胞淋巴瘤包括(但不限於)皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、蕈狀真菌病及前體T淋巴母細胞性淋巴瘤。
術語「肉瘤」通常係指由如同胚期結締組織之物質組成且通常由包埋於纖維狀或均質物質中之緊密堆疊細胞構成之腫瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abernethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、釉質母細胞性肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤性肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、威爾姆氏瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、間質肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T 細胞之免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細血管擴張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
術語「黑色素瘤」意指源自皮膚及其他器官之黑素細胞系統之腫瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療之黑色素瘤包括(例如)胺端雀斑性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或淺表擴展性黑色素瘤。
術語「癌」係指由上皮細胞組成之惡性新生長，其傾向於浸潤周圍組織且引起轉移。可用本文所提供之化合物或方法治療之例示性癌包括(例如)甲狀腺髓樣癌、家族性類甲狀腺髓癌、腺泡癌(acinar carcinoma，acinous carcinoma)、腺樣囊性癌(adenocystic carcinoma，adenoid cystic carcinoma)、腺瘤癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma，carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌(cerebriform carcinoma)、膽管細胞癌(cholangiocellular carcinoma)、絨毛膜癌、膠狀癌(colloid carcinoma)、粉刺狀癌、子宮體癌、篩狀癌、鏡甲狀癌(carcinoma en cuirasse)、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、類腦狀癌(encephaloid carcinoma)、類表皮癌、腺類上皮細胞癌、外生性癌、潰瘍性癌(carcinoma ex ulcere)、纖維癌、膠狀癌(gelatiniform carcinoma，gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma，carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、發母質癌(hair-matrix carcinoma)、類血癌(hematoid carcinoma)、肝細胞癌、許特耳細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌(hyaline carcinoma)、類腎上腺癌、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克龍派切爾氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma，carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、類髓癌(carcinoma medullare，medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌(carcinoma molle)、黏液素癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌(carcinoma mucocellulare)、黏液表皮樣癌、黏液性癌(carcinoma mucosum，mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌(carcinoma myxomatodes)、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、類骨質癌(osteoid carcinoma)、乳突性癌、門靜脈周癌、浸潤前癌(preinvasive carcinoma)、棘細胞癌、糜爛性癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞 癌、貯備細胞癌、肉瘤性癌(carcinoma sarcomatodes)、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌(carcinoma simplex)、小細胞癌、馬鈴薯狀癌(solanoid carcinoma)、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌(carcinoma spongiosum)、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum,carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、結節性皮癌(carcinoma tuberosum,tuberous carcinoma)，疣狀癌(verrucous carcinoma)或絨毛狀癌(carcinoma villosum)。
「Ras相關癌症」(本文中亦稱為「Ras有關癌症」)係指由異常Ras活性、含量或信號傳導引起之癌症。「與異常K-Ras活性相關之癌症」(本文中亦稱為「K-Ras有關癌症」)係由異常K-Ras活性或信號傳導(例如突變K-Ras)引起之癌症。K-Ras有關癌症可包括肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、白血病、胰臟癌、結腸癌、結腸直腸癌。與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)及突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)(包括K-Ras G12C、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13D突變體)中之一或多者之異常活性相關之其他癌症為本技術領域所熟知且確定此等癌症係在熟習此項技術者之能力範圍內。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於向個體投與活性劑並由其吸 收且可包括在本發明之組合物中而不會對患者產生顯著不利毒理效應之物質。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格式溶液(lactated Ringer's)、正常蔗糖、正常葡萄糖、結合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、矯味劑、鹽溶液(例如林格式溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色彩及諸如此類。此等製劑可經滅菌，且若期望可與不與本發明化合物發生有害反應之助劑(例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香族物質及諸如此類)混合。熟習此項技術者將認識到其他醫藥賦形劑可用於本發明中。
術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑提供膠囊之囊封材料之調配物，其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍，該載劑藉此與活性組分締合。類似地，包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體劑型。
如本文所用，術語「投與」意指向個體經口投與、作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投與或植入緩釋裝置(例如，微量滲透幫浦)。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如，頰、舌下、齶、牙齦、鼻、陰道、直腸或經皮)。非經腸投與包括(例如)靜脈內、肌內、小動脈內、皮內、 皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼劑等。「共投與」意指本文所述之組合物係與一或多種額外療法(例如癌症療法，例如化學療法、激素療法、放射療法或免疫療法)同時投與、在一或多種額外療法即將投與之前投與或緊接著一或多種額外療法投與之後投與。本發明之化合物可向患者單獨投與或可共投與。共投與欲包括個別地或組合地(一種以上化合物)同時或依序投與化合物。因此，在期望時，製劑亦可與其他活性物質組合(例如以降低代謝降解)。本發明之組合物可藉由經皮方式藉由局部途徑遞送，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、霜劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、漆料、粉末及氣溶膠。
術語「投與(administer或administering)Ras抑制劑」或「投與(administer或administering)K-Ras抑制劑」意指投與抑制一或多種K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白(K-Ras、突變K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G12D、K-Ras G13C、K-Ras G13D)之活性或含量(例如量)或信號傳導路徑值之化合物。不受限於機制，投與可包括容許K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制劑足夠時間以降低一或多種K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性或容許K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制劑足夠時間以降低疾病之一或多種症狀(例如癌症，其中K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制劑可阻滯細胞週期、減緩細胞週期、降低DNA複製、降低細胞複製、降低細胞生長、降低轉移或引起細胞死亡)。
本文所述之化合物可與彼此組合使用，與已知可用於治療表現特定K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)或突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之細胞相關之疾病(例如癌症)的其他活性劑組合使用，或與單獨時可無效但可有助於活性劑效能之輔助劑組合使用。在實施例中，投與不包括投與除所列舉活性劑以外之任何活性劑。
在一些實施例中，共投與包括投與一種活性劑，在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二種活性劑。共投與包括同時、大約同時(例如，彼此約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何順序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共投與可藉由共調配物來完成，亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物。在其他實施例中，活性劑可分開調配。在另一實施例中，活性劑及/或輔助劑可彼此連接或接合。
作為非限制性實例，本文所述之化合物可與習用化學治療劑共投與，該等習用化學治療劑包括烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、甲基二氯乙胺、烏拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亞硝基脲等)、抗代謝藥(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤 (azathioprine)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)等)、植物鹼(例如，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等)、拓樸異構酶抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗腫瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)等)、基於鉑之化合物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin)等)及諸如此類。
本文所述之化合物亦可與習用激素治療劑共投與，該等習用激素治療劑包括(但不限於)類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))、非那雄胺(finasteride)、芳香酶抑制劑、他莫昔芬(tamoxifen)及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH)，例如戈舍瑞林(goserelin)。
另外，本文所述之化合物可與習用免疫治療劑共投與，該等習用免疫治療劑包括(但不限於)免疫刺 激劑(例如，卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)、左旋咪唑(levamisole)、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如，抗CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)接合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌(pseudomonas)外毒素接合物等)及放射免疫療法(例如，偶聯至111In、90Y或131I等之抗CD20單株抗體)。
在另一實施例中，本文所述之化合物可與習用放射治療劑共投與，該等習用放射治療劑包括(但不限於)放射性核素，例如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At及212Bi，其視情況接合至針對腫瘤抗原之抗體。
在用於治療癌症之治療用途中，本發明之醫藥組合物中所利用之化合物可以每日約0.001mg/kg至約1000mg/kg之初始劑量投與。可使用約0.01mg/kg至約500mg/kg、或約0.1mg/kg至約200mg/kg、或約1mg/kg至約100mg/kg、或約10mg/kg至約50mg/kg之日劑量範圍。然而，劑量可端視患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之化合物或藥物而變化。舉例而言，可考慮到在特定患者中所診斷之癌症類型及階段經驗地確定劑量。在本發明之背景中，投與患者之劑量應足以隨時間在患者中實現有益治療反應。劑量大小亦將由伴隨在特定患者中投與化合物出現之任何不良副作用之存在、性質及程度確定。 確定特定情形之適當劑量係在從業人員之能力範圍內。一般而言，可使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量起始治療。此後，逐步以小增量增加劑量直至達到該狀況下之最佳效應為止。為方便起見，可視需要將總日劑量分為若干部分且每日分多次投與。
本文所述之化合物可與彼此組合使用，與已知可用於治療癌症之其他活性劑組合使用，或與單獨時可無效但可有助於活性劑效能之輔助劑組合使用。
在與疾病(例如蛋白質相關疾病、與異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性相關之癌症、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)相關癌症、突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)相關癌症、經活化K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)相關癌症、K-Ras G12C相關癌症、K-Ras G12V相關癌症、K-Ras G12S相關癌症、K-Ras G13C相關癌症、K-Ras G12D相關癌症、K-Ras G13D相關癌症)相關之物質或物質活性或功能之上下文中的術語「相關」或「與......相關」意指該疾病(例如癌症)係(全部或部分地)由該物質或物質活性或功能引起，或該疾病之症狀係(全部或部分地)由該物質或物質活性或功能引起。舉例而言，與異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性或功能相關之癌症可係(全部或部分地)源自異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性或功能(例如酶活性、蛋白質-蛋白質相互作用、信號傳導路徑)之癌 症或係其中疾病之特定症狀係(全部或部分地)由異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性或功能引起之癌症。如本文所用，描述為與疾病相關之物質若為致病劑，則可係治療該疾病之靶標。舉例而言，與異常K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性或功能相關之癌症或K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)相關癌症可用K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)調節劑或K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)抑制劑進行治療(在其中增加之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活性或功能(例如信號傳導路徑活性)引起該癌症之情況下)。舉例而言，與不具有K-Ras G12V之個體相比，與K-Ras G12V相關之癌症可係具有K-Ras G12V之個體處於發生較高風險之癌症。
如本文所用之術語「異常」係指不同於正常。當用於描述酶活性時，異常係指大於或小於正常對照或正常未患病對照樣品之平均值之活性。異常活性可係指導致疾病之活性量，其中使異常活性恢復至正常或非疾病相關量(例如藉由投與化合物或使用如本文所述之方法)使得疾病或一或多種疾病症狀降低。
「抗癌劑」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗瘤性質或抑制細胞生長或增殖能力之組合物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施例中，抗癌劑係化學治療劑。在一些實施例中，抗癌 劑係本文中所鑑別之在治療癌症之方法中具有效用之藥劑。在一些實施例中，抗癌劑係經FDA或除美國以外之國家的類似管理機構批准用於治療癌症之藥劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1及MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法侖、甲基二氯乙胺、烏拉莫司汀、噻替派、亞硝基脲、氮芥(例如，鹽酸甲基二氯乙胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖)、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸鹽(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin))、三氮烯(鴇烯咪胺(decarbazine)))、抗代謝藥(例如，5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、氟達拉濱、吉西他濱、培美曲塞、雷替曲塞、葉酸類似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀(pentostatin))等)、植物鹼(例如，長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱、長春地辛、鬼臼毒素、太平洋紫杉醇、多西他賽等)、拓樸異構酶抑制劑(例如，伊立替康、托泊替康、安吖啶、依託泊苷(VP16)、磷酸依託泊苷、 替尼泊苷等)、抗腫瘤抗生素(例如，多柔比星、阿德力黴素、道諾黴素、表柔比星、放線菌素、博來黴素、絲裂黴素、米托蒽醌、普卡黴素等)、基於鉑之化合物(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、經取代脲(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質阻抑劑(例如，米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如，依託泊苷)、抗生素(例如，道諾黴素、多柔比星、博來黴素)、酶(例如，L-天門冬醯胺酶)、促分裂原活化之蛋白激酶信號傳導抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如，利妥昔單抗(rituxan))、棉酚(gossypol)、吉那森斯(genasense)、多酚E、氯氟新(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子有關之細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)； 阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態演發蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋環肽1(axinastatin 1)；海洋環肽2；海洋環肽3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III(baccatin III)衍生物；巴拉醇(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-丙氨醯基-半胱胺-二硫化物(beta-alethine)；貝拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德(bisnafide)；比斯他西A(bistratene A)；比澤來新(bizelesin)；布瑞福特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸亞胺；卡泊三醇 (calcipotriol)；卡弗他汀C(calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源之抑制劑；卡澤來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克里黴素A(collismycin A)；克里黴素B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀類似物；克納寧(conagenin)；克拉貝司丁816(crambescidin)；克立那托(crisnatol)；念珠藻素8(cryptophycin 8)；念珠藻素A衍生物；庫拉辛A(curacin A)；環戊蒽醌；環普拉他(cycloplatam)；西潑黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氧黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米星 SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺；夫拉平度；氟斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普沙凡(hepsulfam)；神經調理因子(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊屈孟酮(idramantone)；依莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯嘎唑(isobengazole)；異高軟海綿素B(isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)； 加斯諾利(jasplakinolide)；卡哈立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；來托他汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；利索里胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鑥替沙林(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lysofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼諾他汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質裂解蛋白(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾利爾(menogaril)；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾魚毒素(maitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激 素；單磷醯脂質A+分枝桿菌(mycobacterium)細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多重藥物抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤阻抑劑1之療法；芥子抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；納洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶；尼魯米特(nilutamide)；尼薩黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖侖(nitrullyn)；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克西農(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉辛(oracin)；口服細胞介素誘導物；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧索諾黴素(oxaunomycin)；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕澤普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培地辛(peldesine)；聚戊醣多硫化鈉；噴司他汀；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placetin A)；帕斯婷B；纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；普賴松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑、微藻；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哚酸化(pyridoxylated)血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor)；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素；核酶；RII視黃醯胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比吉農B1(rubiginone B1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生之抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；裂褶菌素(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索喔醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)； 海綿抑制素1(Spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；亞硫醯胺腺苷(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成醣胺聚醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；特魯拉吡喃鎓鹽(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫卟吩(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；4,5-二氫-1H-四氮唑(tetrazomine)；唐松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯化二茂鈦；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅特來(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；伐若啉B(variolin B)；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維爾丁(verdin)；維替泊芬 (verteporfin)；長春瑞濱；長春磷汀(vinxaltine)；整合素拮抗劑(vitaxin)；伏羅唑(vorozole)；紮諾特龍(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維C(zilascorb)；淨司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)，阿德力黴素、放線菌素D、博來黴素、長春鹼、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星；鹽酸阿可達佐(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新；阿地介白素；六甲密胺；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安麯黴素(anthramycin)；天門冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比澤來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡澤來新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素；地西他濱；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮哌寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮哌寧；地吖醌；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)； 依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；依莫福新；介白素I1(包括重組介白素II或rlL.sub.2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽；來曲唑；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦辛(maytansine)；鹽酸甲基二氯乙胺；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖；美諾利爾；巰嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)； 普卡黴素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫卟吩；替尼泊苷；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑；折尼鉑；淨司他汀(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)i使細胞阻滯於G2-M期及/或調節微管之形成或穩定性之藥劑(例如Taxol.TM(亦即太平洋紫杉醇)、 泰索地(Taxotere)TM、包含紫杉烷骨架之化合物、厄布洛唑(亦即R-55104)、尾海兔素10(Dolastatin 10，亦即DLS-10及NSC-376128)、羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate，亦即CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯(Discodermolide，亦即NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦即E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin，例如阿托海汀A及阿托海汀C)、海綿抑制素(例如海綿抑制素1、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8及海綿抑制素9)、鹽酸西馬多汀(Cemadotin hydrochloride，亦即LU-103793及NSC-D-669356)、埃博黴素(Epothilone，例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(亦即去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(亦即KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B(亦即BMS-310705)、21-羥基埃博黴素D(亦即去氧埃博黴素F及dEpoF)、26-氟埃博黴素、類固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH，例如戈舍瑞林或亮丙立德)、腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松)、助孕素(例如，己酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如，己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睪酮、氟羥甲基睪酮)、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))、免疫刺激劑(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、介白素-2、α- 干擾素等)、單株抗體(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如，抗CD33單株抗體-卡奇黴素接合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素接合物等)、放射免疫療法(例如，接合至111In、90Y或131I等之抗CD20單株抗體)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、放線菌素D、多柔比星、表柔比星、托泊替康、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼、去氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齊明(clofazimine)、5-壬基氧基色胺、威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、靶向表皮生長因子受體(EGFR)之療法或治療劑(例如吉非替尼(IressaTM)、厄洛替尼(TarcevaTM)、西妥昔單抗(cetuximab，Erbitux TM)、拉帕替尼(lapatinib，TykerbTM)、帕尼單抗(panitumumab，VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib，CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉菲尼(sorafenib)、伊馬替尼、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、Ras抑制劑或諸如此類。
「化學治療劑(chemotherapeutic或chemotherapeutie agent)」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗瘤性質或抑制細胞生長或增殖能力之化學組合物或化合物。
如本文所用之術語「親電子的」係指能夠接受電子密度之化學基團。「親電子取代基」、「親電子化學部分」或「親電子部分」係指缺電子化學基團、取代基或部分(單價化學基團)，其可藉由接受電子對或電子密度與供電子基團(例如親核劑)反應以形成鍵。在一些實施例中，化合物之親電子取代基能夠與組胺酸殘基反應。在一些實施例中，親電子取代基能夠與組胺酸殘基(例如，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)組胺酸殘基，亦即對應於人類K-Ras 4A及/或4B之H95之殘基)形成共價鍵，且可稱為「共價組胺酸結合部分」或「共價組胺酸結合取代基」。在親電子取代基與組胺酸側鏈之氮之間形成的共價鍵可係可逆或不可逆鍵。
如本文所用之術語「組胺酸結合部分」係指能夠接觸組胺酸胺基酸(例如，蛋白質中、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白中)且可與組胺酸胺基酸相互作用之單價化學基團。在一些實施例中，組胺酸結合部分係親電子取代基。在實施例中，組胺酸結合部分能夠與組胺酸殘基反應。在一些實施例中，組胺酸結合部分能夠與組胺酸殘基(例如，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)組胺酸殘基，亦即對應於人類K-Ras 4A或4B之H95之殘基)形成共價鍵，且可稱為「共價組胺酸結合部分」或「共價組胺酸結合取代基」。組胺酸結合部分與組胺酸之氮之間所形成之共價鍵可係可逆或不可逆鍵。
術語「不可逆共價鍵」及「不可逆鍵」係根據本技術領域普通常見含義使用，且係指(例如，親電子化學部分及親核部分)之原子或分子間之所得締合，其中解離之機率較低。在實施例中，不可逆共價鍵在正常生物學條件下不容易解離。在實施例中，不可逆共價鍵係經由兩種物質(例如，親電子化學部分及親核部分)之間之化學反應形成。
如本文所用之「親核的」係指能夠提供電子密度之化學基團。
術語「K-Ras」或「KRAS」或「KRas」係指人類K-Ras之核苷酸序列或蛋白質(例如UniProt P01116、人類K-Ras4A(例如，NP_203524.1、NM_033360.3))、人類K-Ras4B(例如，NP_004976.2、NM_4985.4))或K-Ras4A及K-Ras4B兩者)。應理解K-Ras在細胞增殖之調控方面起重要作用。術語「K-Ras」包括核苷酸序列或蛋白質之野生型形式以及其任何突變體兩者。在一些實施例中，「K-Ras」係野生型K-Ras。在一些實施例中，「K-Ras」係一或多種突變形式。術語「K-Ras」XYZ係指突變K-Ras之核苷酸序列或蛋白質，其中在野生型中具有X胺基酸之K-Ras之Y編號胺基酸在突變體中而是具有Z胺基酸(例如 K-Ras G12C在野生型蛋白質中具有G，但在K-Ras G12C突變蛋白質中具有C)。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4A及K-Ras4B。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4A。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4B。在實施例中，K-Ras係指具有本文所述胺基酸序列之蛋白質。
K-Ras 4A WT人類 (SEQ ID NO：4)
K-Ras 4B WT人類 (SEQ ID NO：5)
如本文所用之術語「K-Ras抑制劑測試化合物」係指在分析中表徵抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性、功能或含量(例如量)之能力的化合物。
如本文所用之術語「信號傳導路徑」係指 細胞及視情況細胞外組分(例如蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間之一系列相互作用，其將一種組分中之變化傳送至一或多種其他組分，其進而可將變化傳送至其他組分，其視情況傳播至其他信號傳導路徑組分。舉例而言，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與如本文所述之化合物之結合可導致K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之一或多種蛋白質-蛋白質相互作用或K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與膜之間之相互作用發生變化，從而導致細胞生長、增殖或存活發生變化。
當蛋白質中之胺基酸殘基佔據與給定殘基在蛋白質內相同之基本結構位置時，其與給定殘基「對應」。舉例而言，當所選擇蛋白質中之所選擇殘基佔據與人類K-Ras4A或人類K-Ras 4B或二者中之Gly 12相同之基本空間或其他結構關係時，該所選擇殘基對應於人類K-Ras4A(例如，SEQ ID NO：4)或人類K-Ras 4B(例如，SEQ ID NO：5)或二者之Gly 12。在一些實施例中，在所選擇蛋白質與人類K-Ras4A或人類K-Ras 4B蛋白進行最大同源性比對之情形下，所比對經選擇蛋白質中與Gly 12比對之位置認為對應於Gly 12(例如，SEQ ID NO：4之Gly 12或SEQ ID NO：5之Gly 12)。亦可使用三維結構比對來替代一級序列比對，例如，在將所選擇蛋白質之結構與人類K-Ras4A或人類K-Ras 4B蛋白比對以獲得最大對應性且比較總體結構之情形下。在此情形下，在結構模型中佔據 與Gly 12相同之基本位置之胺基酸認為對應於Gly 12殘基(例如，SEQ ID NO：4之Gly 12或SEQ ID NO：5之Gly 12)。另一實例係其中當所選擇蛋白質中之所選擇殘基(例如，組胺酸殘基)佔據與人類K-Ras 4A或4B中之H95在蛋白質內基本相同之序列、空間或其他結構位置時，該所選擇殘基對應於人類K-Ras 4A或4B之H95(例如，SEQ ID NO：4之H95或SEQ ID NO：5之H95)。
術語「未經取代之乙烯基碸部分」、「未經取代之乙烯基磺醯胺部分」、「未經取代之氟(C1-C4)烷基酮部分」、「未經取代之氯(C1-C4)烷基酮部分」、「未經取代之丙烯醯胺部分」、「未經取代之二硫化物部分」、「未經取代之硫醇部分」、「未經取代之膦酸酯部分」、「未經取代之醛部分」、「未經取代之烯酮部分」、「未經取代之重氮甲基酮部分」、「未經取代之重氮甲基醯胺部分」、「未經取代之氰基環丙基甲醯胺部分」、「未經取代之環氧化物部分」、「未經取代之環氧酮部分」、「未經取代之環氧醯胺部分」、「未經取代之芳基醛部分」、「未經取代之芳基二醛部分」、「未經取代之二醛部分」、「未經取代之氮芥部分」、「未經取代之炔丙基部分」或「未經取代之炔丙基醯胺部分」係根據其普通常見化學含義使用，且係指在遵守化學價之規則的同時，針對每一此基團分子量最低之所列舉的彼等單價化學基團。在遵守化學價之規則的同時，所列舉基團中之一者(例如，乙烯基碸部分)之經取代形式可經本文所述之任何取代基中之一或多者取代(例如，經取代基、大小受限之 取代基或低碳數取代基取代)。
II.化合物
在一態樣中提供具有下式之化合物：
環A係芳基或雜芳基。
R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-N3、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如， 經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
符號z1係0至4之整數。
R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員 至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
L1係鍵、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或。
L2係鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代 基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代) 或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經 取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R5獨立地係氫、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)或E。
E係組胺酸結合部分。
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳 數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
符號n1獨立地係0至4之整數。
符號m1及v1獨立地係1或2。
在實施例中，化合物具有下式：，且R1、R2、R5、環A、L1、L3、L4及z1係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R1、R2、E、環A、L1、L3、L4及z1係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：且R1、R2、E、環A、L1、L3、L4及z1係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R1、R5、環A、L3、L3、L4及z1係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：且R1、E、環A、L2、L3、L4及z1 係如本文所述。
在實施例中，環A係芳基(例如C6-C12芳基、C6-C10芳基或C6芳基)。在實施例中，環A係C6-C12芳基。在實施例中，環A係C6-C10芳基。在實施例中，環A係C6芳基。應理解，當z1係0時，除與L2之鍵以外，環A未經取代(例如，未經取代之芳基或未經取代之雜芳基)。應理解，當z1大於0時(例如，1、2、3或4)，除與L2之鍵以外，環A經一或多個R1取代基取代(例如，經R1取代之芳基或經R1取代之雜芳基)。
在實施例中，環A係雜芳基(例如5員至12員雜芳基、5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，環A係5員至12員雜芳基。在實施例中，環A係5員至10員雜芳基。在實施例中，環A係5員至9員雜芳基。在實施例中，環A係5員至6員雜芳基。
在實施例中，環A係萘基。在實施例中，環A係聯苯基。在實施例中，環A係苯基。在實施例中，環A係吡啶基。在實施例中，環A係吡唑基。在實施例中，環A係咪唑基。在實施例中，環A係噁唑基。在實施例中，環A係異噁唑基。在實施例中，環A係噻唑基。在實施例中，環A係呋喃基。在實施例中，環A係吡咯基。在實施例中，環A係噻吩基。
在實施例中，環A係吲哚啉基。在實施例中，環A係吲唑基。在實施例中，環A係苯并咪唑基。在 實施例中，環A係苯并噁唑基。在實施例中，環A係氮雜吲哚基。在實施例中，環A係嘌呤基。在實施例中，環A係吲哚基。在實施例中，環A係吡嗪基。在實施例中，環A係吡咯基。在實施例中，環A係咪唑基。在實施例中，環A係吡唑基。在實施例中，環A係三唑基。在實施例中，環A係四唑基。在實施例中，環A係苯并呋喃基。在實施例中，環A係吲哚基。在實施例中，環A係苯并噻吩基。
在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：、 、或。在實施例中，-(環 A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具 有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1 具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：。在實施例中，-(環A)-(R1)z1具有式：
在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、 -OCHX1 2、-OCH2X1經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如， C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-SO2R1D、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)2、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C 6 、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、 -CHX1 2、-CH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、OCH2X1、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1係-SOn1R1D。在實施例中，R1係-SOv1NR1AR1B。在實施例中，R1係-NHNR1AR1B。在實施例中，R1係-ONR1AR1B。在實施例中，R1係-NHC=(O)NHNR1AR1B。在實施例中，R1係-NHC(O)NR1AR1B。在實施例中，R1係-N(O)m1。在實施例中，R1係-NR1AR1B。在實施例中，R1係-C(O)R1C。在實施例中，R1係-C(O)-OR1C。在實施例中，R1係-C(O)NR1AR1B。在實施例中，R1係-OR1D。在實施例中，R1係-NR1ASO2R1D。在實施例中，R1係-NR1AC(O)R1C。在實施例中，R1係-NR1AC(O)OR1C。在實施例中，R1係-NR1AOR1C。在實施例中，R1係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1係經取代或未經取代之2員至6員雜烷基。在實施例中，R1係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1獨立地係鹵素。在實施例中，R1獨立地係-CX1 3。在實施例中，R1獨立地係-CHX1 2。在實施例中，R1獨立地係-CH2X1。在實施例中，R1獨立地係-OH。在實施例中，R1獨立地係-SH。在實施例中，R1獨立地係-COOH。在實施例中，R1獨立地係-OCX1 3。在實施例中，R1獨立地係-OCHX1 2。在實施例中，R1獨立地係-OCH2X1。在實施例中，R1獨立地係-CH3。在實施例中，R1獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R1獨立地係-OCH3。在實施例中，R1獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1獨 立地係-SCH3。在實施例中，R1獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1獨立地係-CN。在實施例中，R1獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1獨立地係-NO2。在實施例中，R1獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1獨立地係-NH2。在實施例中，R1獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1獨立地係-F。在實施例中，R1獨立地係-Cl。在實施例中，R1獨立地係-Br。在實施例中，R1獨立地係-I。在實施例中，R1獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1獨立地係-CF3。在實施例中，R1獨立地係-CCl3。在實施例中，R1係未經取代之苯基。在實施例中，R1係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1獨立地係鹵素。在實施例中，R1獨立地係-CONH2。在實 施例中，R1獨立地係-SO3H。在實施例中，R1獨立地係-SO4H。在實施例中，R1獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1獨立地係-ONH2。在實施例中，R1獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1獨立地係-NHOH。在實施例中，R1獨立地係-OCOCH3。在實施例中，R1獨立地係-NR1AR1B。在實施例中，R1獨立地係-NHR1B，其中R1B係經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在實施例中，R1獨立地係-NHR1B，其中R1B係未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在實施例中，R1獨立地係
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)烷基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R1獨立地係經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R1獨立地係未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經 取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)雜烷基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之雜烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R1獨立地係經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R1獨立地係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)環烷基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之環烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R1獨立地係經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R1獨立地係未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)雜環烷 基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之雜環烷基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R1獨立地係經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R1係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之芳基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R1獨立地係經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R1獨立地係未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，R1獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，R1獨立地係未經取代之雜芳基。在實施例中，R1獨立地係經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1獨立地係 經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1獨立地係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-SO2R1D、-NR1AR1B、-OR1D、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SO2CH3、-NHPh(Ph=苯基)、-CH3或-CH2CH3。在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-N(O)2、-SO2R1D、-NR1AR1B、-OR1D、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-N(O)2、-SO2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3。
在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4 員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之環烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之環烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜環 烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之雜環烷基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基 或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之雜芳基。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6 員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係氫。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CX3。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CN。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-COOH。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CONH2。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CHX2。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CH2X。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CH3。在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係-CH2CH3。
在實施例中，每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5 員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以獨立地形成未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，X獨立地係-F。在實施例中，X獨立地係-Cl。在實施例中，X獨立地係-Br。在實施例中，X獨立地係-I。
在實施例中，z1係0。在實施例中，z1係1。在實施例中，z1係2。在實施例中，z1係3。在實施例中，z1係4。在實施例中，X1獨立地係-F。在實施例中，X1獨立地係-Cl。在實施例中，X1獨立地係-Br。在實施例中，X1獨立地係-I。在實施例中，n1獨立地係0。在實施例中，n1獨立地係1。在實施例中，n1獨立地係2。在實施例中，n1獨立地係3。在實施例中，n1獨立地係4。在實施例中，m1獨立地係1。在實施例中，m1獨立地係2。在實施例中，v1獨立地係1。在實施例中，v1獨立地係2。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R1.2、R1.3、R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L3及L4係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、L3及L4係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式： ，且R5、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R1、R5、L2、L3及L4係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、L3及L4係如本文所述。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式： ，且R5、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、環A、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、環A、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。W1係-N=或-C(R1.4)=。在實施例中，W1係-N=。在實施例中，W1係-C(R1.4)=。在 實施例中，W1係-CH=。W2係-N=或-C(R1.2)=。在實施例中，W2係-N=。在實施例中，W2係-C(R1.2)=。在實施例中，W2係-CH=。W3係-N=或-CH=。在實施例中，W3係-N=。在實施例中，W3係-CH=。
在實施例中，化合物具有下式：，且W1、W2、W3、R5、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且W1、W2及W3係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式： ，且R5、環A、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且W1、W2、R5、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且W1及W2係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式： ，且R5、環A、L2、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、環A、L2、L3及L4 係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R5、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之 R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.4及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3及R1.5各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
在實施例中，化合物具有下式：，且R2、R5、L1、L3及L4係如本文所述。R1.1、R1.2、R1.3及R1.4各自獨立地係在固定位置處(例如，非浮動，如本文所述之式中所示)之R1，且可獨立地係任何R1取代基。
R1.1獨立地係氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、 -ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1.1獨立地係氫。
在實施例中，R1.1獨立地係鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、 -NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、OCH2X1.1、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1.1獨立地係鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之2員 至6員雜烷基。在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1.1係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1.1獨立地係鹵素。在實施例中，R1.1獨立地係-CX1.1 3。在實施例中，R1.1獨立地係-CHX1.1 2。在實施例中，R1.1獨立地係-CH2X1.1。在實施例中，R1.1獨立地係-OH。在實施例中，R1.1獨立地係-SH。在實施例中，R1.1獨立地係-COOH。在實施例中，R1.1獨立地係-OCX1.1 3。在實施例中，R1.1獨立地係-OCHX1.1 2。在實施例中，R1.1獨立地係-OCH2X1.1。在實施例中，R1.1獨立地係-CH3。在實施例中，R1.1獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R1.1獨立地係-OCH3。在實施例中，R1.1獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1.1獨立地係-SCH3。在實施例中，R1.1獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1.1獨立地係-CN。在實施例中，R1.1獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1.1獨立地係-NO2。在實施例中，R1.1獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1.1獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1.1獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1.1獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1.1獨立地係-NH2。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1.1獨立地係 未經取代之異丙基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1.1獨立地係-F。在實施例中，R1.1獨立地係-Cl。在實施例中，R1.1獨立地係-Br。在實施例中，R1.1獨立地係-I。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1.1獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1.1獨立地係-CF3。在實施例中，R1.1獨立地係-CCl3。在實施例中，R1.1係未經取代之苯基。在實施例中，R1.1係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1.1獨立地係鹵素。在實施例中，R1.1獨立地係-CONH2。在實施例中，R1.1獨立地係-SO3H。在實施例中，R1.1獨立地係-SO4H。在實施例中，R1.1獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1.1獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1.1獨立地係-ONH2。在實施例中，R1.1獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1.1獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1.1獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1.1獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1.1獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1.1獨立地係-NHOH。在實施例中，X1.1獨立地係-F。在實施例中，X1.1獨立地係-Cl。在實施例中，X1.1獨立地係-Br。在實施例中，X1.1獨立地 係-I。
R1.2獨立地係氫、鹵素、-CX1.2 3、-CHX1.2 2、-CH2X1.2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1.2 3、-OCHX1.2 2、-OCH2X1.2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1.2獨立地係氫。
在實施例中，R1.2獨立地係鹵素、-CX1.2 3、-CHX1.2 2、-CH2X1.2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1.2 3、-OCHX1.2 2、OCH2X1.2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1.2獨立地係鹵素、-CX1.2 3、-CHX1.2 2、-CH2X1.2、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1.2 3、-OCHX1.2 2、-CH3、-CH2CH3、 -OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之2員至6員雜烷基。在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1.2係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1.2獨立地係鹵素。在實施例中，R1.2獨立地係-CX1.2 3。在實施例中，R1.2獨立地係-CHX1.2 2。在實施例中，R1.2獨立地係-CH2X1.2。在實施例中，R1.2獨立地係-OH。在實施例中，R1.2獨立地係-SH。在實施例中，R1.2獨立地係-COOH。在實施例中，R1.2獨立地係-OCX1.2 3。在實施例中，R1.2獨立地係-OCHX1.2 2。在實施例中，R1.2獨立地係-OCH2X1.2。在實施例中，R1.2獨立地係-CH3。在實施例中，R1.2獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R1.2獨立地係-OCH3。在實施例中，R1.2獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1.2獨立地係-SCH3。在實施例中，R1.2獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1.2獨立地係-CN。在實施例中，R1.2獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1.2獨立地係-NO2。在實施例中，R1.2獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1.2獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1.2獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1.2獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1.2獨立地係-NH2。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之甲 基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1.2獨立地係-F。在實施例中，R1.2獨立地係-Cl。在實施例中，R1.2獨立地係-Br。在實施例中，R1.2獨立地係-I。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1.2獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1.2獨立地係-CF3。在實施例中，R1.2獨立地係-CCl3。在實施例中，R1.2係未經取代之苯基。在實施例中，R1.2係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1.2獨立地係鹵素。在實施例中，R1.2獨立地係-CONH2。在實施例中，R1.2獨立地係-SO3H。在實施例中，R1.2獨立地係-SO4H。在實施例中，R1.2獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1.2獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1.2獨立地係-ONH2。在實施例中，R1.2獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1.2獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1.2獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1.2獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1.2獨立 地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1.2獨立地係-NHOH。在實施例中，X1.2獨立地係-F。在實施例中，X1.2獨立地係-Cl。在實施例中，X1.2獨立地係-Br。在實施例中，X1.2獨立地係-I。
R1.3獨立地係氫、鹵素、-CX1.3 3、-CHX1.3 2、-CH2X1.3、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1.3 3、-OCHX1.3 2、-OCH2X1.3、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取 代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1.3獨立地係氫。
在實施例中，R1.3獨立地係鹵素、-CX1.3 3、-CHX1.3 2、-CH2X1.3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1.3 3、-OCHX1.3 2、OCH2X1.3、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1.3獨立地係鹵素、-CX1.3 3、-CHX1.3 2、-CH2X1.3、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1.3 3、-OCHX1.3 2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之2員至6員雜烷基。在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1.3係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1.3獨立地係鹵素。在實施例中，R1.3獨立地係-CX1.3 3。在實施例中，R1.3獨立地係-CHX1.3 2。在實施例中，R1.3獨立地係-CH2X1.3。在實施例中，R1.3獨立地係-OH。在實施例中，R1.3獨立地係-SH。在實施例中，R1.3獨立地係-COOH。在實施例中，R1.3獨立地係-OCX1.3 3。在實施例中，R1.3獨立地係-OCHX1.3 2。在實施例中，R1.3獨立地係-OCH2X1.3。在實施例中，R1.3獨立地係-CH3。在實施例中，R1.3獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R1.3獨立地係-OCH3。在實施例中，R1.3獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1.3獨立地係-SCH3。在實施例中，R1.3獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1.3獨立地係-CN。在實施例中，R1.3獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1.3獨立地係-NO2。在實施例中，R1.3獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1.3獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1.3 獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1.3獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1.3獨立地係-NH2。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1.3獨立地係-F。在實施例中，R1.3獨立地係-Cl。在實施例中，R1.3獨立地係-Br。在實施例中，R1.3獨立地係-I。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1.3獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1.3獨立地係-CF3。在實施例中，R1.3獨立地係-CCl3。在實施例中，R1.3係未經取代之苯基。在實施例中，R1.3係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1.3獨立地係鹵素。在實施例中，R1.3獨立地係-CONH2。在實施例中，R1.3獨立地係-SO3H。在實施例中，R1.3獨立地係-SO4H。在實施例中，R1.3獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1.3獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1.3獨立地係-ONH2。在實施例中， R1.3獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1.3獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1.3獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1.3獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1.3獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1.3獨立地係-NHOH。在實施例中，X1.3獨立地係-F。在實施例中，X1.3獨立地係-Cl。在實施例中，X1.3獨立地係-Br。在實施例中，X1.3獨立地係-I。
R1.4獨立地係氫、鹵素、-CX1.4 3、-CHX1.4 2、-CH2X1.4、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1.4 3、-OCHX1.4 2、-OCH2X1.4、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、 經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1.4獨立地係氫。
在實施例中，R1.4獨立地係鹵素、-CX1.4 3、-CHX1.4 2、-CH2X1.4、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1.4 3、-OCHX1.4 2、OCH2X1.4、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10 或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1.4獨立地係鹵素、-CX1.4 3、-CHX1.4 2、-CH2X1.4、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1.4 3、-OCHX1.4 2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之2員至6員雜烷基。在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1.4係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1.4獨立地係鹵素。在實施例中，R1.4獨立地係-CX1.4 3。在實施例中，R1.4獨立地係-CHX1.4 2。在實施例中，R1.4獨立地係-CH2X1.4。在實施例中，R1.4獨立地係-OH。在實施例中，R1.4獨立地係-SH。在實施例中，R1.4獨立地係-COOH。在實施例中，R1.4獨立地係-OCX1.4 3。在實施例中，R1.4獨立地係-OCHX1.4 2。在實施例中，R1.4獨立地係-OCH2X1.4。在實施例中，R1.4獨立地係-CH3。在實施例中，R1.4獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R1.4獨立地係-OCH3。在實施例中，R1.4獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1.4獨立地係-SCH3。在實施例中，R1.4獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1.4獨立地 係-CN。在實施例中，R1.4獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1.4獨立地係-NO2。在實施例中，R1.4獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1.4獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1.4獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1.4獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1.4獨立地係-NH2。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1.4獨立地係-F。在實施例中，R1.4獨立地係-Cl。在實施例中，R1.4獨立地係-Br。在實施例中，R1.4獨立地係-I。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1.4獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1.4獨立地係-CF3。在實施例中，R1.4獨立地係-CCl3。在實施例中，R1.4係未經取代之苯基。在實施例中，R1.4係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1.4獨立地係鹵素。在實施例中，R1.4獨立地係-CONH2。在實施例中，R1.4獨立 地係-SO3H。在實施例中，R1.4獨立地係-SO4H。在實施例中，R1.4獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1.4獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1.4獨立地係-ONH2。在實施例中，R1.4獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1.4獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1.4獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1.4獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1.4獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1.4獨立地係-NHOH。在實施例中，X1.4獨立地係-F。在實施例中，X1.4獨立地係-Cl。在實施例中，X1.4獨立地係-Br。在實施例中，X1.4獨立地係-I。
R1.5獨立地係氫、鹵素、-CX1.5 3、-CHX1.5 2、-CH2X1.5、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1.5 3、-OCHX1.5 2、-OCH2X1.5、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經 取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R1.5獨立地係氫。
在實施例中，R1.5獨立地係鹵素、-CX1.5 3、-CHX1.5 2、-CH2X1.5、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX1.5 3、-OCHX1.5 2、OCH2X1.5、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員 至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R1.5獨立地係鹵素、-CX1.5 3、-CHX1.5 2、-CH2X1.5、-OH、-CN、-SO2CH3、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-SH、-COOH、-OCX1.5 3、-OCHX1.5 2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3或-SCH2CH3。
在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之C1-C6烷基。在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之2員至6員雜烷基。在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R1.5係經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。在實施例中，R1.5獨立地係鹵素。在實施例中，R1.5獨立地係-CX1.5 3。在實施例中，R1.5獨立地係-CHX1.5 2。在實施例中，R1.5獨立地係-CH2X1.5。在實施例中，R1.5獨立地係-OH。在實施例中，R1.5獨立地係-SH。在實施例中，R1.5獨立地係-COOH。在實施例中，R1.5獨立地係-OCX1.5 3。在實施例中，R1.5獨立地係-OCHX1.5 2。在實施例中，R1.5獨立地係-OCH2X1.5。在實施例中，R1.5獨立地係-CH3。在實施例中，R1.5獨立地係-CH2CH3。在 實施例中，R1.5獨立地係-OCH3。在實施例中，R1.5獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R1.5獨立地係-SCH3。在實施例中，R1.5獨立地係-SCH2CH3。在實施例中，R1.5獨立地係-CN。在實施例中，R1.5獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R1.5獨立地係-NO2。在實施例中，R1.5獨立地係-N(CH3)2。在實施例中，R1.5獨立地係-NH(CH3)。在實施例中，R1.5獨立地係-NH(未經取代之苯基)。在實施例中，R1.5獨立地係-NH(未經取代之5員至6員雜芳基)。在實施例中，R1.5獨立地係-NH2。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R1.5獨立地係-F。在實施例中，R1.5獨立地係-Cl。在實施例中，R1.5獨立地係-Br。在實施例中，R1.5獨立地係-I。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R1.5獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R1.5獨立地係-CF3。在實施例中，R1.5獨立地係-CCl3。在 實施例中，R1.5係未經取代之苯基。在實施例中，R1.5係未經取代之吡啶基。在實施例中，R1.5獨立地係鹵素。在實施例中，R1.5獨立地係-CONH2。在實施例中，R1.5獨立地係-SO3H。在實施例中，R1.5獨立地係-SO4H。在實施例中，R1.5獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R1.5獨立地係-NHNH2。在實施例中，R1.5獨立地係-ONH2。在實施例中，R1.5獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R1.5獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R1.5獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R1.5獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R1.5獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R1.5獨立地係-NHOH。在實施例中，X1.5獨立地係-F。在實施例中，X1.5獨立地係-Cl。在實施例中，X1.5獨立地係-Br。在實施例中，X1.5獨立地係-I。
在實施例中，R2獨立地係氫。在某些實施例中，R2係-C(O)R2A。在實施例中，R2獨立地係-C(O)OR2A。在實施例中，R2獨立地係-C(O)NR2AR2B。在實施例中，R2獨立地係-CX2 3。在實施例中，R2獨立地係-CHX2 2。在實施例中，R2獨立地係-CH2X2。在實施例中，R2獨立地係-OH。在實施例中，R2獨立地係-COOH。在實施例中，R2獨立地係-OCX2 3。在實施例中，R2獨立地係-OCHX2 2。在實施例中，R2獨立地係-CH3。在實施例中，R2獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R2獨立地係-OCH3。在實施例中，R2獨立地係-OCH2CH3。在實施例中，R2獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之乙基。在實施例中， R2獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R2獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R2獨立地係-CF3。在實施例中，R2獨立地係-CCl3。在實施例中，X2獨立地係-F。在實施例中，X2獨立地係-Cl。在實施例中，X2獨立地係-Br。在實施例中，X2獨立地係-I。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之烷基。在實施例中，R2係未經取代之烷基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R2係經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R2係未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小 受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜烷基。在實施例中，R2係未經取代之雜烷基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R2係經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R2係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之環烷基。在實施例中，R2係未經取代之環烷基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R2係經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R2係未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜環烷基。在實施例中，R2係未經取代之雜環烷基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R2 係經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R2係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，R2係未經取代之芳基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R2係經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R2係未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，R2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，R2係未經取代之雜芳基。在實施例中，R2係經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R2係經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R2係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代) 或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係氫。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CX3。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CN。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-COOH。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CONH2。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CHX2。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CH2X。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CH3。在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係-CH2CH3。
在實施例中，每一R2A及R2B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未經取 代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以獨立地形成未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L1係鍵、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例 如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或。在實施例中，L1係鍵、未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L1係鍵。在實施例中，L1係-CH2-。在實施例中，L1係-C(CH3)2-。在實施例中，L1係未經取代之伸環丙基。在實施例中，L1 係鍵。在實施例中，L1係。在實施例中，L1係。在實施例中，L1係。在實施例中，L1係。在實施例中，L1係。在一些實施例中，當環A係芳基時，L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基。
在實施例中，L1係鍵、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、 C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)或。
在實施例中，L1係未經取代之亞甲基。在實施例中，L1係鍵。在實施例中，L1係。
在實施例中，L1係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基。在實施例中，L1係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸烷基。在實施例中，L1係未經取代之伸烷基。在實施例中，L1係經取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L1係經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L1係未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，L1係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基。在實施例中，L1係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸環烷基。在實施例中，L1係未經取代之伸環烷基。在實施例中，L1係經取代或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L1係經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L1係未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，L2係鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L2係鍵、-S(O)2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-或-CH2-。在實施例中，L2係鍵。在實施例中，L2係-S(O)2-。在實施例中，L2係-C(O)OCH2-。在實施例中，L2係-C(O)NHCH2-。在實施例中，L2係-CH2NHCH2-。在實施例中，L2係-CH2-。在實施例中，L2係-CH2CH2-。在實施例中，L2係-C(CH3)2-。在實施例中，L2係-O-。在實施例中，L2係-C(O)-。在實施例中，L2係-C(O)O-。在實施例中，L2係-OC(O)-。在實施例中，L2係-S-。在實施例中，L2係-SO-。在實施例中，L2係-NH-。在實施例中，L2係-NHC(O)-。在實施例中，L2係-C(O)NH-。在實施例中，L2係-SO2NH-。在實施例中，L2係-NHSO2-。在實施例中，L2係-OC(O)NH-。在實施例中，L2係-NHC(O)O-。在實施例中，L2係-NHC(O)NH-。在實施例中，L2係-CH2OC(O)-。在實施例中，L2係-CH2NHC(O)-。在實施例中，L2係-CH2CONH-。 在實施例中，L2係。
在實施例中，L2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基。在實施例中，L2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸烷基。在實施例中，L2係未經取代之伸烷基。在實施例中，L2係經取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L2係經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L2係未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，L2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L2係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜烷基。在實施例中，L2係未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L2係經取代或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L2係經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L2係未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、 -NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L3係鍵、-S(O)2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之2員至6員伸雜烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代(例如，經取代基、 大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之3員至6員伸雜環烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸苯基或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之5員至6員伸雜芳基。
在實施例中，L3係鍵。在實施例中，L3係-S(O)2-。在實施例中，L3係-N(R3)-。在實施例中，L3係-O-。在實施例中，L3係-S-。在實施例中，L3係-C(O)-。在實施例中，L3係-C(O)N(R3)-。在實施例中，L3係-N(R3)C(O)-。在實施例中，L3係-N(R3)C(O)NH-。在實施例中，L3係-NHC(O)N(R3)-。在實施例中，L3係-C(O)O-。在實施例中，L3係-OC(O)-。在實施例中，L3係-NH-。在實施例中，L3係-C(O)NH-。在實施例中，L3係-NHC(O)-。在實施例中，L3係-NHC(O)NH-。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之亞甲基。在實施例中，L3係未經取代之亞甲基。在實施 例中，L3係、或。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係
在實施例中，L3係鍵、經取代或未經取代之亞甲基、經取代或未經取代之伸乙基、經取代或未經取代之伸丙基、經取代或未經取代之伸丁基、經取代或未經取代之C5伸烷基、經取代或未經取代之C6伸烷基、經取代或未經取代之伸乙烯基、經取代或未經取代之伸丙烯基、經取代或未經取代之伸丁烯基、經取代或未經取代之C5伸烯基或經取代或未經取代之C6伸烯基。在實施例中，L3係鍵、未經取代之亞甲基、未經取代之伸乙基、未經取代之伸丙基、未經取代之伸丁基、未經取代之C5伸烷基、未經取代之C6伸烷基、未經取代之伸乙烯基、未經取代之伸丙烯基、未經取代之伸丁烯基、未經取代之C5伸烯基或未經取代之C6伸烯基。在實施例中，L3係鍵。在實施例中，L3係經取代或未經取代之2員雜烷基、經取代或未經取代之3員雜烷基、經取代或未經取代之4員雜烷基、經取代或未經取代之5員雜烷基、經取代或未經取代之6員雜烷基。在實施例中，L3係未經取代之2員雜烷基、未經取代之3員雜烷基、未經取代之4員雜烷基、未經取代之5員雜烷基或未經取代之6員雜烷基。在實施例中，L3 係、、、、、 、或。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係。在實施例中，L3係，其中R6係如本文所述。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸烷基。在實施例中，L3係未經取代之伸烷基。在實施例中，L3係經取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L3係經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L3係未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、 大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜烷基。在實施例中，L3係未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L3係經取代或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L3係經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L3係未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸環烷基。在實施例中，L3係未經取代之伸環烷基。在實施例中，L3係經取代或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L3係經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L3係未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜環烷基。在實施例中，L3係未經取代之伸雜環烷基。在實施例中，L3係 經取代或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，L3係經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，L3係未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸芳基。在實施例中，L3係未經取代之伸芳基。在實施例中，L3係經取代或未經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。在實施例中，L3係經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。在實施例中，L3係未經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。
在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基。在實施例中，L3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜芳基。在實施例中，L3係未經取代之伸雜芳基。在實施例中，L3係經取代或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，L3係經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，L3係未經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經R6取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經R6取代或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經R6取代或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經R6取代或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經R6取代或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經R6取代或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R6獨立地係側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、-OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環 烷基)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，R6獨立地係-OH、經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之丙基、經取代或未經取代之丁基、經取代或未經取代之C5烷基、經取代或未經取代之C6烷基、-SO2CH3、經取代或未經取代之2員雜烷基、經取代或未經取代之3員雜烷基、經取代或未經取代之4員雜烷基、經取代或未經取代之5員雜烷基或經取代或未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R6獨立地係-OH、未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基、未經取代之丁基、未經取代之C5烷基、未經取代之C6烷基、-SO2CH3、未經取代之2員雜烷基、未經取代之3員雜烷基、未經取代之4員雜烷基、未經取代之5員雜烷基或未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R6獨立地係側氧基。在實施例中，R6獨立地係鹵素。在實施例中，R6獨立地係-CCl3。在實施例中，R6獨立地係-CBr3。在實施例中，R6獨立地係-CF3。在實施例中，R6獨立地係-CI3。在實施例中，R6獨立地係-CH2Cl。在實施例中，R6獨立地係-CH2Br。在實施例中，R6獨立地係-CH2F。在實施例中，R6獨立地係-CH2I。在實施例中，R6獨立地係-CHCl2。在實施例中，R6獨立地 係-CHBr2。在實施例中，R6獨立地係-CHF2。在實施例中，R6獨立地係-CHI2。在實施例中，R6獨立地係-CN。在實施例中，R6獨立地係-OH。在實施例中，R6獨立地係-NH2。在實施例中，R6獨立地係-COOH。在實施例中，R6獨立地係-CONH2。在實施例中，R6獨立地係-NO2。在實施例中，R6獨立地係-SH。在實施例中，R6獨立地係-SO3H。在實施例中，R6獨立地係-SO4H。在實施例中，R6獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R6獨立地係-NHNH2。在實施例中，R6獨立地係-ONH2。在實施例中，R6獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R6獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R6獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R6獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R6獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R6獨立地係-NHOH。在實施例中，R6獨立地係-OCCl3。在實施例中，R6獨立地係-OCBr3。在實施例中，R6獨立地係-OCF3。在實施例中，R6獨立地係-OCI3。在實施例中，R6獨立地係-OCH2Cl。在實施例中，R6獨立地係-OCH2Br。在實施例中，R6獨立地係-OCH2F。在實施例中，R6獨立地係-OCH2I。在實施例中，R6獨立地係-OCHCl2。在實施例中，R6獨立地係-OCHBr2。在實施例中，R6獨立地係-OCHF2。在實施例中，R6獨立地係-OCHI2。
在實施例中，R6獨立地係-OH。在實施例中，R6獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之丁基。在實施例中， R6獨立地係未經取代之C5烷基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之C6烷基。在實施例中，R6獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R6獨立地係未經取代之2員雜烷基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之3員雜烷基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之4員雜烷基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之5員雜烷基。在實施例中，R6獨立地係未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員 至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R3獨立地係氫。在實施例中，R3獨立地係-CX3 3。在實施例中，R3獨立地係-CHX3 2。在實施例中，R3獨立地係-CH2X3。在實施例中，R3獨立地係-C(O)R3A。在實施例中，R3獨立地係-C(O)OR3A。在實施例中，R3獨立地係-C(O)NR3AR3B。在實施例中，R3獨立地係-CH3。在實施例中，R3獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R3獨立地係-C(O)H。在實施例中，R3獨立地係-C(O)OH。在實施例中，R3獨立地係-C(O)NH2。在實施例中，X3獨立地係-F。在實施例中，X3獨立地係-Cl。在實施例中，X3獨立地係-Br。在實施例中，X3獨立地係-I。
在實施例中，R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取 代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之烷基。在實施例中，R3係未經取代之烷基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R3係經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R3係未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜烷基。在實施例中，R3係未經取代之雜烷基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R3係經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R3係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之環烷基。在實施例中，R3係未經取代之環烷基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R3係經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R3係未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜環烷基。在實施例中，R3係未經取代之雜環烷基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R3係經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R3係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，R3 係未經取代之芳基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R3係經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R3係未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，R3係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，R3係未經取代之雜芳基。在實施例中，R3係經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R3係經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R3係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基 取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係氫。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CX3。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CN。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-COOH。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CONH2。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CHX2。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CH2X。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CH3。在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係-CH2CH3。
在實施例中，每一R3A及R3B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至 10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以獨立地形成未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代 (例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L4係鍵、-S(O)2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之2員至6員伸雜烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之3員至6員伸雜環烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸苯基或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之5員至6員伸雜芳基。
在實施例中，L4係鍵。在實施例中，L4係-S(O)2-。在實施例中，L4係-N(R4)-。在實施例中，L4係-O-。在實施例中，L4係-S-。在實施例中，L4係-C(O)-。在實施例中，L4係-C(O)N(R4)-。在實施例中，L4係-N(R4)C(O)-。 在實施例中，L4係-N(R4)C(O)NH-。在實施例中，L4係-NHC(O)N(R4)-。在實施例中，L4係-C(O)O-。在實施例中，L4係-OC(O)-。在實施例中，L4係-NH-。在實施例中，L4係-C(O)NH。在實施例中，L4係-NHC(O)-。在實施例中，L4係-NHC(O)NH-。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之亞甲基。在實施例中，L4係未經取代之亞甲基。在實施 例中，L4係、或。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係
在實施例中，L4係鍵、經取代或未經取代之亞甲基、經取代或未經取代之伸乙基、經取代或未經取代之伸丙基、經取代或未經取代之伸丁基、經取代或未經取代之C5伸烷基、經取代或未經取代之C6伸烷基、經取代或未經取代之伸乙烯基、經取代或未經取代之伸丙烯基、經取代或未經取代之伸丁烯基、經取代或未經取代之C5伸烯基或經取代或未經取代之C6伸烯基。在實施例中， L4係鍵、未經取代之亞甲基、未經取代之伸乙基、未經取代之伸丙基、未經取代之伸丁基、未經取代之C5伸烷基、未經取代之C6伸烷基、未經取代之伸乙烯基、未經取代之伸丙烯基、未經取代之伸丁烯基、未經取代之C5伸烯基或未經取代之C6伸烯基。在實施例中，L4係鍵。在實施例中，L4係經取代或未經取代之2員雜烷基、經取代或未經取代之3員雜烷基、經取代或未經取代之4員雜烷基、經取代或未經取代之5員雜烷基、經取代或未經取代之6員雜烷基。在實施例中，L4係未經取代之2員雜烷基、未經取代之3員雜烷基、未經取代之4員雜烷基、未經取代之5員雜烷基或未經取代之6員雜烷基。在實施例中，L4 係、、、、、 、或。在實施例中，L4係 。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係 。在實施例中，L4係。在實施例中，L4係 。在實施例中，L4係。在實施例中， L4係。在實施例中，L4係。在實施例中， L3係，其中R7係如本文所述。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸烷基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸烷基。在實施例中，L4係未經取代之伸烷基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L4係經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，L4係未經取代之伸烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜烷基。在實施例中，L4係未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L4係經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，L4係未經取代之伸雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸環烷基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸環烷基。在實施例中，L4係未經取代之伸環烷基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L4係經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，L4係未經取代之伸環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜環烷基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜環烷基。在實施例中，L4係未經取代之伸雜環烷基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，L4係經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，L4係未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸芳基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸芳基。在實施例中， L4係未經取代之伸芳基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。在實施例中，L4係經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。在實施例中，L4係未經取代之伸芳基(例如，C6-C10或伸苯基)。
在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之伸雜芳基。在實施例中，L4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之伸雜芳基。在實施例中，L4係未經取代之伸雜芳基。在實施例中，L4係經取代或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，L4係經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，L4係未經取代之伸雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經R7取代或未經取代之伸烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經R7取代或未經取代之伸雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經R7取代或未經取代之伸環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經R7取代或未經取代之伸雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員 至6員)、經R7取代或未經取代之伸芳基(例如，C6-C12、C6-C10或伸苯基)或經R7取代或未經取代之伸雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R7獨立地係側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、-OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，R7獨立地係-OH、經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之丙基、經取代或未經取代之丁基、經取代或未經取代之C5烷基、經取代或未經取代之C6烷基、-SO2CH3、經取代或未經取代之2員雜烷基、經取代或未經取代之3員雜烷基、經取代或未經取代之4員雜烷基、經取代或未 經取代之5員雜烷基或經取代或未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R7獨立地係-OH、未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基、未經取代之丁基、未經取代之C5烷基、未經取代之C6烷基、-SO2CH3、未經取代之2員雜烷基、未經取代之3員雜烷基、未經取代之4員雜烷基、未經取代之5員雜烷基或未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R7獨立地係側氧基。在實施例中，R7獨立地係鹵素。在實施例中，R7獨立地係-CCl3。在實施例中，R7獨立地係-CBr3。在實施例中，R7獨立地係-CF3。在實施例中，R7獨立地係-CI3。在實施例中，R7獨立地係-CH2Cl。在實施例中，R7獨立地係-CH2Br。在實施例中，R7獨立地係-CH2F。在實施例中，R7獨立地係-CH2I。在實施例中，R7獨立地係-CHCl2。在實施例中，R7獨立地係-CHBr2。在實施例中，R7獨立地係-CHF2。在實施例中，R7獨立地係-CHI2。在實施例中，R7獨立地係-CN。在實施例中，R7獨立地係-OH。在實施例中，R7獨立地係-NH2。在實施例中，R7獨立地係-COOH。在實施例中，R7獨立地係-CONH2。在實施例中，R7獨立地係-NO2。在實施例中，R7獨立地係-SH。在實施例中，R7獨立地係-SO3H。在實施例中，R7獨立地係-SO4H。在實施例中，R7獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R7獨立地係-NHNH2。在實施例中，R7獨立地係-ONH2。在實施例中，R7獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R7獨立地係-NHC(O)NH2。 在實施例中，R7獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R7獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R7獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R7獨立地係-NHOH。在實施例中，R7獨立地係-OCCl3。在實施例中，R7獨立地係-OCBr3。在實施例中，R7獨立地係-OCF3。在實施例中，R7獨立地係-OCI3。在實施例中，R7獨立地係-OCH2Cl。在實施例中，R7獨立地係-OCH2Br。在實施例中，R7獨立地係-OCH2F。在實施例中，R7獨立地係-OCH2I。在實施例中，R7獨立地係-OCHCl2。在實施例中，R7獨立地係-OCHBr2。在實施例中，R7獨立地係-OCHF2。在實施例中，R7獨立地係-OCHI2。
在實施例中，R7獨立地係-OH。在實施例中，R7獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之C5烷基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之C6烷基。在實施例中，R7獨立地係-SO2CH3。在實施例中，R7獨立地係未經取代之2員雜烷基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之3員雜烷基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之4員雜烷基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之5員雜烷基。在實施例中，R7獨立地係未經取代之6員雜烷基。
在實施例中，R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代) 或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R4獨立地係氫。在實施例中，R4獨立地係-CX4 3。在實施例中，R4獨立地係-CHX4 2。在實施例中，R4獨立地係-CH2X4。在實施例中，R4獨立地係-C(O)R4A。在實施例中，R4獨立地係-C(O)OR4A。在實施例中，R4獨立地係-C(O)NR4AR4B。在實施例中，R4獨立地係-CH3。在實施例中，R4獨立地係-CH2CH3。在實施例中，R4獨立地係-C(O)H。在實施例中，R4獨立地係-C(O)OH。在實施例中，R4獨立地係-C(O)NH2。在實施例中，X4獨立地係-F。在實施例中，X4獨立地係-Cl。在實施例中，X4獨立地係-Br。在實施例中，X4獨立地係 -I。
在實施例中，R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之烷基。在實施例中，R4係未經取代之烷基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例 中，R4係經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R4係未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜烷基。在實施例中，R4係未經取代之雜烷基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R4係經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R4係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之環烷基。在實施例中，R4係未經取代之環烷基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R4係經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R4係未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、 大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜環烷基。在實施例中，R4係未經取代之雜環烷基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R4係經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R4係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，R4係未經取代之芳基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R4係經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R4係未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，R4係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，R4係未經取代之雜芳基。在實施例中，R4係經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6 員)。在實施例中，R4係經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R4係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係氫。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CX3。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CN。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-COOH。在實施例中， 每一R4A及R4B獨立地係-CONH2。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CHX2。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CH2X。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CH3。在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係-CH2CH3。
在實施例中，每一R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以獨立地形成未經取代之雜環 烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，L4-R5具有式： 、、、(例如，或)、 、、或。在實施例中， L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式： 。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：(例如，或)。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。 在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。 在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。在實施例中，L4-R5具有式：。
在實施例中，L3-L4-R5具有式： 、、、(例如，或)、 、、或。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例 中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。 在實施例中，L3-L4-R5具有式：(例如，或)。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在 實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5 具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。在實施例中，L3-L4-R5具有式：。
在實施例中，R5獨立地係氫、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或 低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)或E。
在實施例中，R5獨立地係氫、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、 3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R5獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C1-C6烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之2員至6員雜烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之C3-C6環烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之3員至6員雜環烷基、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之苯基或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之5員至6員雜芳基。
在實施例中，R5獨立地係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之3員至6員雜環烷基或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之5員至6員雜芳基。
在實施例中，R5獨立地係3員至6員雜環烷基或5員至6員雜芳基；視情況經一或多個獨立取代基、 大小受限之取代基或低碳數取代基取代。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之烷基。在實施例中，R5係未經取代之烷基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R5係經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在實施例中，R5係未經取代之烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜烷基。在實施例中，R5係未經取代之雜烷基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R5係經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。在實施例中，R5係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小 受限之取代基或低碳數取代基取代)之環烷基。在實施例中，R5係未經取代之環烷基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R5係經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在實施例中，R5係未經取代之環烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜環烷基。在實施例中，R5係未經取代之雜環烷基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R5係經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。在實施例中，R5係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之芳基。在實施例中，R5係未經取代之芳基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R5係經取代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。在實施例中，R5係未經取 代之芳基(例如，C6-C10或苯基)。
在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基。在實施例中，R5係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)之雜芳基。在實施例中，R5係未經取代之雜芳基。在實施例中，R5係經取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R5係經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。在實施例中，R5係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
在實施例中，R5獨立地係經R13取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、經R13取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、經R13取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)、經R13取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、經R13取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或經R13取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在實施例中，R5係經R13取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在實施例中，R5係未經取代之烷基(例 如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)。在實施例中，R5係經R13取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)。在實施例中，R5係未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)。在實施例中，R5係經R13取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)。在實施例中，R5係未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)。在實施例中，R5係經R13取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)。在實施例中，R5係未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在實施例中，R5係經R13取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在實施例中，R5係未經取代之芳基(例如，C6-C10芳 基、C10芳基或苯基)。
在實施例中，R5係經R13取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，R5係經R13取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，R5係未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。
R13獨立地係氫、側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-OR14、-S(O)2R14、經R14取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、經R14取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、經R14取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)、經R14取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、經R14取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或經R14取代或未經取代之雜芳基(例如， 5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。在實施例中，R13獨立地係側氧基、鹵素(例如，-F)、未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基、未經取代之丁基、未經取代之C5烷基或未經取代之C6烷基。在實施例中，R13獨立地係側氧基。在實施例中，R13獨立地係鹵素(例如，-F)。在實施例中，R13獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R13獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R13獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R13獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R13獨立地係未經取代之C5烷基。在實施例中，R13獨立地係未經取代之C6烷基。
R14獨立地係側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、經R15取代或未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、經R15取代或未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、經R15取代或未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)、經R15取代或未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環 烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、經R15取代或未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或經R15取代或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。
R15獨立地係氫、側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、-OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、未經取代之烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未經取代之雜烷基(例如，2員至8員雜烷基、2員至6員雜烷基或2員至4員雜烷基)、未經取代之環烷基(例如，C3-C8環烷基、C3-C6環烷基或C5-C6環烷基)、未經取代之雜環烷基(例如，3員至8員雜環烷基、3員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烷基)、未經取代之芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未經取代之雜芳基(例如，5員至10員雜芳基、5員至9員雜芳基或5員至6員雜芳基)。
在實施例中，R5係、、、
在實施例中，R5係、
在實施例中，R5係、、 或，其中z13係0至12之整數。在實施例中，z13係0。在實施例中，z13係1。在實施例中，z13係2。
在實施例中，R5係、、
在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。
在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例 中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例 中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係 。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中， R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係
在實施例中，R5係、、、 (例如，或)、(例如，、、或)、 或，其中R13及z13係如本文、包括實 施例中所述。
在實施例中，R5係、、、 (例如，或)、(例如，、、或)、 或。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係(例如，或)。在實施例中，R5係(例如，、、或)。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實 施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。在實施例中，R5係。
在實施例中，R5係經取代或未經取代之環氧乙基、經取代或未經取代之氧雜環丁基、經取代或未經 取代之呋喃基、經取代或未經取代之吡嗪基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之三嗪基、經取代或未經取代之嗒嗪基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代 或未經取代之苯基、-SO2F、-COH、或。
在實施例中，R5係經取代之環氧乙基、經取代之氧雜環丁基、經取代之呋喃基、經取代之吡嗪基、經取代之嘧啶基、經取代之三嗪基、經取代之嗒嗪基、經 取代之吡啶基、經取代之苯基、-SO2F、-COH、或
在實施例中，R5係未經取代之環氧乙基、未經取代之氧雜環丁基、未經取代之呋喃基、未經取代之吡嗪基、未經取代之嘧啶基、未經取代之三嗪基、未經取代之嗒嗪基、未經取代之吡啶基、未經取代之苯基、-SO2F、-COH、或。
在實施例中，R5係E。在實施例中，E係共價組胺酸結合部分。
在實施例中，E係、、、、或。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。在實施例中，E係。
R16獨立地係氫、鹵素、CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SO2Cl、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC=(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、 -NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R17獨立地係氫、鹵素、CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SO2Cl、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC=(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或 低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R18獨立地係氫、鹵素、CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-CN、-SO2Cl、-SOn18R18D、-SOv18NR18AR18B、-NHNR18AR18B、-ONR18AR18B、-NHC=(O)NHNR18AR18B、-NHC(O)NR18AR18B、-N(O)m18、-NR18AR18B、-C(O)R18C、-C(O)-OR18C、-C(O)NR18AR18B、-OR18D、-NR18ASO2R18D、-NR18AC(O)R18C、-NR18AC(O)OR18C、-NR18AOR18C、-OCX18 3、-OCHX18 2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經 取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
R19獨立地係氫、鹵素、CX19 3、-CHX19 2、-CH2X19、-CN、-SO2Cl、-SOn19R19D、-SOv19NR19AR19B、-NHNR19AR19B、-ONR19AR19B、-NHC=(O)NHNR19AR19B、-NHC(O)NR19AR19B、-N(O)m19、-NR19AR19B、-C(O)R19C、-C(O)-OR19C、-C(O)NR19AR19B、-OR19D、-NR19ASO2R19D、-NR19AC(O)R19C、-NR19AC(O)OR19C、-NR19AOR19C、-OCX19 3、-OCHX19 2、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8 員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C及R19D獨立地係氫、鹵素、-CX3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX3、-OCHX2、-CHX2、-CH2X、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烷基(例如，C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜烷基(例如，2員至20員、2員至12員、2員至8員、2員至6員、4員至6員、2員至3員或4員至5員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取 代之環烷基(例如，C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
鍵結至同一氮原子之R16A及R16B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R17A及R17B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R18A及R18B取代基可視情況經連接以形成經取 代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)；鍵結至同一氮原子之R19A及R19B取代基可視情況經連接以形成經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜環烷基(例如，3員至10員、3員至8員、3員至6員、4員至6員、4員至5員或5員至6員)或經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之雜芳基(例如，5員至12員、5員至10員、5員至9員或5員至6員)。
每一X、X16、X17、X18及X19獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。符號n16、n17、n18、n19、v16、v17、v18及v19獨立地係0至4之整數。符號m16、m17、m18及m19獨立地係1至2之整數。在實施例中，R18係-CN。在實施例中，R16係未經取代之甲基。在實施例中，R17係未經取代之甲基。在實施例中，R18係未經取代之甲基。在實施例中，R19係未經取代之甲基。在實施例中，R18係氫。在實施例中，R16係氫。在實施例中，R17係氫。在實施例中，R19係氫。
X可獨立地係-F。X可獨立地係-Cl。X可獨立地係-Br。X可獨立地係-I。X16可獨立地係-F。X16可 獨立地係-Cl。X16可獨立地係-Br。X16可獨立地係-I。X17可獨立地係-F。X17可獨立地係-Cl。X17可獨立地係-Br。X17可獨立地係-I。X18可獨立地係-F。X18可獨立地係-Cl。X18可獨立地係-Br。X18可獨立地係-I。X19可獨立地係-F。X19可獨立地係-Cl。X19可獨立地係-Br。X19可獨立地係-I。
n16可獨立地係0。n16可獨立地係1。n16可獨立地係2。n16可獨立地係3。n16可獨立地係4。n17可獨立地係0。n17可獨立地係1。n17可獨立地係2。n17可獨立地係3。n17可獨立地係4。n18可獨立地係0。n18可獨立地係1。n18可獨立地係2。n18可獨立地係3。n18可獨立地係4。n19可獨立地係0。n19可獨立地係1。n19可獨立地係2。n19可獨立地係3。n19可獨立地係4。
v16可獨立地係0。v16可獨立地係1。v16可獨立地係2。v16可獨立地係3。v16可獨立地係4。v17可獨立地係0。v17可獨立地係1。v17可獨立地係2。v17可獨立地係3。v17可獨立地係4。v18可獨立地係0。v18可獨立地係1。v18可獨立地係2。v18可獨立地係3。v18可獨立地係4。v19可獨立地係0。v19可獨立地係1。v19可獨立地係2。v19可獨立地係3。v19可獨立地係4。
m16可獨立地係1。m16可獨立地係2。m17可獨立地係1。m17可獨立地係2。m18可獨立地係1。m18可獨立地係2。m19可獨立地係1。m19可獨立地係2。
在實施例中，R16係氫。在實施例中，R16係鹵素。在實施例中，R16係未經取代之第三丁基。在實 施例中，R16係-CH2Ph。在實施例中，R16獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R16獨立地係-F。在實施例中，R16獨立地係-Cl。在實施例中，R16獨立地係-Br。在實施例中，R16獨立地係-I。在實施例中，R16獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R16獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R16獨立地係-CF3。在實施例中，R16獨立地係-CCl3。在實施例中，R16係未經取代之異丙基。在實施例中，R16係未經取代之苯基。在實施例中，R16係未經取代之吡啶基。在實施例中，R16獨立地係鹵素。在實施例中，R16獨立地係-CX16 3。在實施例中，R16獨立地係-CHX16 2。在實施例中，R16獨立地係-CH2X16。在實施例中，R16獨立地係-CN。在實施例中，R16獨立地係-OH。在實施例中，R16獨立地係-NH2。在實施例中，R16獨立地係-COOH。在實施例中，R16獨立地係-CONH2。在實施例中，R16獨立地係-NO2。 在實施例中，R16獨立地係-SH。在實施例中，R16獨立地係-SO3H。在實施例中，R16獨立地係-SO4H。在實施例中，R16獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R16獨立地係-NHNH2。在實施例中，R16獨立地係-ONH2。在實施例中，R16獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R16獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R16獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R16獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R16獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R16獨立地係-NHOH。在實施例中，R16獨立地係-OCX16 3。在實施例中，R16獨立地係-OCHX16 2。
在實施例中，R16A係氫。在實施例中，R16A係-CX3。在實施例中，R16A係-CN。在實施例中，R16A係-COOH。在實施例中，R16A係-CONH2。在實施例中，R16A係-CHX2。在實施例中，R16A係-CH2X。在實施例中，R16A係未經取代之甲基。在實施例中，R16A係未經取代之乙基。在實施例中，R16A係未經取代之丙基。在實施例中，R16A係未經取代之異丙基。在實施例中，R16A係未經取代之丁基。在實施例中，R16A係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R16B係氫。在實施例中，R16B係-CX3。在實施例中，R16B係-CN。在實施例中，R16B係-COOH。在實施例中，R16B係-CONH2。在實施例中，R16B係-CHX2。在實施例中，R16B係-CH2X。在實施例中，R16B係未經取代之甲基。在實施例中，R16B係未經取代之乙基。在實施例中，R16B係未經取代之丙基。在實施例中，R16B 係未經取代之異丙基。在實施例中，R16B係未經取代之丁基。在實施例中，R16B係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R16C係氫。在實施例中，R16C係-CX3。在實施例中，R16C係-CN。在實施例中，R16C係-COOH。在實施例中，R16C係-CONH2。在實施例中，R16C係-CHX2。在實施例中，R16C係-CH2X。在實施例中，R16C係未經取代之甲基。在實施例中，R16C係未經取代之乙基。在實施例中，R16C係未經取代之丙基。在實施例中，R16C係未經取代之異丙基。在實施例中，R16C係未經取代之丁基。在實施例中，R16C係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R16D係氫。在實施例中，R16D係-CX3。在實施例中，R16D係-CN。在實施例中，R16D係-COOH。在實施例中，R16D係-CONH2。在實施例中，R16D係-CHX2。在實施例中，R16D係-CH2X。在實施例中，R16D係未經取代之甲基。在實施例中，R16D係未經取代之乙基。在實施例中，R16D係未經取代之丙基。在實施例中，R16D係未經取代之異丙基。在實施例中，R16D係未經取代之丁基。在實施例中，R16D係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R17係氫。在實施例中，R17係鹵素。在實施例中，R17係未經取代之第三丁基。在實施例中，R17係-CH2Ph。在實施例中，R17獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R17獨立地 係未經取代之異丙基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R17獨立地係-F。在實施例中，R17獨立地係-Cl。在實施例中，R17獨立地係-Br。在實施例中，R17獨立地係-I。在實施例中，R17獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R17獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R17獨立地係-CF3。在實施例中，R17獨立地係-CCl3。在實施例中，R17係未經取代之異丙基。在實施例中，R17係未經取代之苯基。在實施例中，R17係未經取代之吡啶基。在實施例中，R17獨立地係鹵素。在實施例中，R17獨立地係-CX17 3。在實施例中，R17獨立地係-CHX17 2。在實施例中，R17獨立地係-CH2X17。在實施例中，R17獨立地係-CN。在實施例中，R17獨立地係-OH。在實施例中，R17獨立地係-NH2。在實施例中，R17獨立地係-COOH。在實施例中，R17獨立地係-CONH2。在實施例中，R17獨立地係-NO2。在實施例中，R17獨立地係-SH。在實施例中，R17獨立地係-SO3H。在實施例中，R17獨立地係-SO4H。在實施例中，R17獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R17獨立地係-NHNH2。在實施例中，R17獨立地係-ONH2。在實施例中，R17獨立 地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R17獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R17獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R17獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R17獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R17獨立地係-NHOH。在實施例中，R17獨立地係-OCX17 3。在實施例中，R17獨立地係-OCHX17 2。
在實施例中，R17A係氫。在實施例中，R17A係-CX3。在實施例中，R17A係-CN。在實施例中，R17A係-COOH。在實施例中，R17A係-CONH2。在實施例中，R17A係-CHX2。在實施例中，R17A係-CH2X。在實施例中，R17A係未經取代之甲基。在實施例中，R17A係未經取代之乙基。在實施例中，R17A係未經取代之丙基。在實施例中，R17A係未經取代之異丙基。在實施例中，R17A係未經取代之丁基。在實施例中，R17A係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R17B係氫。在實施例中，R17B係-CX3。在實施例中，R17B係-CN。在實施例中，R17B係-COOH。在實施例中，R17B係-CONH2。在實施例中，R17B係-CHX2。在實施例中，R17B係-CH2X。在實施例中，R17B係未經取代之甲基。在實施例中，R17B係未經取代之乙基。在實施例中，R17B係未經取代之丙基。在實施例中，R17B係未經取代之異丙基。在實施例中，R17B係未經取代之丁基。在實施例中，R17B係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R17C係氫。在實施例中，R17C係-CX3。在實施例中，R17C係-CN。在實施例中，R17C係 -COOH。在實施例中，R17C係-CONH2。在實施例中，R17C係-CHX2。在實施例中，R17C係-CH2X。在實施例中，R17C係未經取代之甲基。在實施例中，R17C係未經取代之乙基。在實施例中，R17C係未經取代之丙基。在實施例中，R17C係未經取代之異丙基。在實施例中，R17C係未經取代之丁基。在實施例中，R17C係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R17D係氫。在實施例中，R17D係-CX3。在實施例中，R17D係-CN。在實施例中，R17D係-COOH。在實施例中，R17D係-CONH2。在實施例中，R17D係-CHX2。在實施例中，R17D係-CH2X。在實施例中，R17D係未經取代之甲基。在實施例中，R17D係未經取代之乙基。在實施例中，R17D係未經取代之丙基。在實施例中，R17D係未經取代之異丙基。在實施例中，R17D係未經取代之丁基。在實施例中，R17D係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R18係氫。在實施例中，R18係鹵素。在實施例中，R18係未經取代之第三丁基。在實施例中，R18係-CH2Ph。在實施例中，R18獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R18 獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R18獨立地係-F。在實施例中，R18獨立地係-Cl。在實施例中，R18獨立地係-Br。在實施例中，R18獨立地係-I。在實施例中，R18獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R18獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R18獨立地係-CF3。在實施例中，R18獨立地係-CCl3。在實施例中，R18係未經取代之異丙基。在實施例中，R18係未經取代之苯基。在實施例中，R18係未經取代之吡啶基。在實施例中，R18獨立地係鹵素。在實施例中，R18獨立地係-CX18 3。在實施例中，R18獨立地係-CHX18 2。在實施例中，R18獨立地係-CH2X18。在實施例中，R18獨立地係-CN。在實施例中，R18獨立地係-OH。在實施例中，R18獨立地係-NH2。在實施例中，R18獨立地係-COOH。在實施例中，R18獨立地係-CONH2。在實施例中，R18獨立地係-NO2。在實施例中，R18獨立地係-SH。在實施例中，R18獨立地係-SO3H。在實施例中，R18獨立地係-SO4H。在實施例中，R18獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R18獨立地係-NHNH2。在實施例中，R18獨立地係-ONH2。在實施例中，R18獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R18獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R18獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R18獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R18獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R18獨立地係-NHOH。在實 施例中，R18獨立地係-OCX18 3。在實施例中，R18獨立地係-OCHX18 2。
在實施例中，R18A係氫。在實施例中，R18A係-CX3。在實施例中，R18A係-CN。在實施例中，R18A係-COOH。在實施例中，R18A係-CONH2。在實施例中，R18A係-CHX2。在實施例中，R18A係-CH2X。在實施例中，R18A係未經取代之甲基。在實施例中，R18A係未經取代之乙基。在實施例中，R18A係未經取代之丙基。在實施例中，R18A係未經取代之異丙基。在實施例中，R18A係未經取代之丁基。在實施例中，R18A係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R18B係氫。在實施例中，R18B係-CX3。在實施例中，R18B係-CN。在實施例中，R18B係-COOH。在實施例中，R18B係-CONH2。在實施例中，R18B係-CHX2。在實施例中，R18B係-CH2X。在實施例中，R18B係未經取代之甲基。在實施例中，R18B係未經取代之乙基。在實施例中，R18B係未經取代之丙基。在實施例中，R18B係未經取代之異丙基。在實施例中，R18B係未經取代之丁基。在實施例中，R18B係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R18C係氫。在實施例中，R18C係-CX3。在實施例中，R18C係-CN。在實施例中，R18C係-COOH。在實施例中，R18C係-CONH2。在實施例中，R18C係-CHX2。在實施例中，R18C係-CH2X。在實施例中，R18C係未經取代之甲基。在實施例中，R18C係未經取代之乙基。在實施例中，R18C係未經取代之丙基。在實施例中，R18C 係未經取代之異丙基。在實施例中，R18C係未經取代之丁基。在實施例中，R18C係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R18D係氫。在實施例中，R18D係-CX3。在實施例中，R18D係-CN。在實施例中，R18D係-COOH。在實施例中，R18D係-CONH2。在實施例中，R18D係-CHX2。在實施例中，R18D係-CH2X。在實施例中，R18D係未經取代之甲基。在實施例中，R18D係未經取代之乙基。在實施例中，R18D係未經取代之丙基。在實施例中，R18D係未經取代之異丙基。在實施例中，R18D係未經取代之丁基。在實施例中，R18D係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R19係氫。在實施例中，R19係鹵素。在實施例中，R19係未經取代之第三丁基。在實施例中，R19係-CH2Ph。在實施例中，R19獨立地係未經取代之甲基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之乙基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之丙基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之正丙基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之異丙基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之丁基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之正丁基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之異丁基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之第三丁基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之戊基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之己基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之庚基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之辛基。在實施例中，R19獨立地係-F。在實施例中，R19獨立地係-Cl。在 實施例中，R19獨立地係-Br。在實施例中，R19獨立地係-I。在實施例中，R19獨立地係未經取代之甲氧基。在實施例中，R19獨立地係未經取代之乙氧基。在實施例中，R19獨立地係-CF3。在實施例中，R19獨立地係-CCl3。在實施例中，R19係未經取代之異丙基。在實施例中，R19係未經取代之苯基。在實施例中，R19係未經取代之吡啶基。在實施例中，R19獨立地係鹵素。在實施例中，R19獨立地係-CX19 3。在實施例中，R19獨立地係-CHX19 2。在實施例中，R19獨立地係-CH2X19。在實施例中，R19獨立地係-CN。在實施例中，R19獨立地係-OH。在實施例中，R19獨立地係-NH2。在實施例中，R19獨立地係-COOH。在實施例中，R19獨立地係-CONH2。在實施例中，R19獨立地係-NO2。在實施例中，R19獨立地係-SH。在實施例中，R19獨立地係-SO3H。在實施例中，R19獨立地係-SO4H。在實施例中，R19獨立地係-SO2NH2。在實施例中，R19獨立地係-NHNH2。在實施例中，R19獨立地係-ONH2。在實施例中，R19獨立地係-NHC(O)NHNH2。在實施例中，R19獨立地係-NHC(O)NH2。在實施例中，R19獨立地係-NHSO2H。在實施例中，R19獨立地係-NHC(O)H。在實施例中，R19獨立地係-NHC(O)OH。在實施例中，R19獨立地係-NHOH。在實施例中，R19獨立地係-OCX19 3。在實施例中，R19獨立地係-OCHX19 2。
在實施例中，R19A係氫。在實施例中，R19A係-CX3。在實施例中，R19A係-CN。在實施例中，R19A係 -COOH。在實施例中，R19A係-CONH2。在實施例中，R19A係-CHX2。在實施例中，R19A係-CH2X。在實施例中，R19A係未經取代之甲基。在實施例中，R19A係未經取代之乙基。在實施例中，R19A係未經取代之丙基。在實施例中，R19A係未經取代之異丙基。在實施例中，R19A係未經取代之丁基。在實施例中，R19A係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R19B係氫。在實施例中，R19B係-CX3。在實施例中，R19B係-CN。在實施例中，R19B係-COOH。在實施例中，R19B係-CONH2。在實施例中，R19B係-CHX2。在實施例中，R19B係-CH2X。在實施例中，R19B係未經取代之甲基。在實施例中，R19B係未經取代之乙基。在實施例中，R19B係未經取代之丙基。在實施例中，R19B係未經取代之異丙基。在實施例中，R19B係未經取代之丁基。在實施例中，R19B係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R19C係氫。在實施例中，R19C係-CX3。在實施例中，R19C係-CN。在實施例中，R19C係-COOH。在實施例中，R19C係-CONH2。在實施例中，R19C係-CHX2。在實施例中，R19C係-CH2X。在實施例中，R19C係未經取代之甲基。在實施例中，R19C係未經取代之乙基。在實施例中，R19C係未經取代之丙基。在實施例中，R19C係未經取代之異丙基。在實施例中，R19C係未經取代之丁基。在實施例中，R19C係未經取代之第三丁基。
在實施例中，R19D係氫。在實施例中，R19D係-CX3。在實施例中，R19D係-CN。在實施例中，R19D係 -COOH。在實施例中，R19D係-CONH2。在實施例中，R19D係-CHX2。在實施例中，R19D係-CH2X。在實施例中，R19D係未經取代之甲基。在實施例中，R19D係未經取代之乙基。在實施例中，R19D係未經取代之丙基。在實施例中，R19D係未經取代之異丙基。在實施例中，R19D係未經取代之丁基。在實施例中，R19D係未經取代之第三丁基。
在實施例中，E包括經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之乙烯基碸部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之乙烯基磺醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氟(C1-C4)烷基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氯(C1-C4)烷基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之丙烯醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之二硫化物部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之硫醇部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之膦酸酯部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烯酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或 低碳數取代基取代)或未經取代之重氮甲基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之重氮甲基醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氰基環丙基甲醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧化物部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基二醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之二醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氮芥部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之炔丙基部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之炔丙基醯胺部 分、、、、
在實施例中，E係經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之乙烯基碸部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之乙烯基磺醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氟(C1-C4)烷基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氯(C1-C4)烷基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之丙烯醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之二硫化物部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之硫醇部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之膦酸酯部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之醛部分、經取代(例如，經取代 基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之烯酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之重氮甲基酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之重氮甲基醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氰基環丙基甲醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧化物部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧酮部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之環氧醯胺部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之芳基二醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之二醛部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之氮芥部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之炔丙基部分、經取代(例如，經取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代)或未經取代之炔丙基醯胺部 分、、、、
在實施例中，E係未經取代之乙烯基碸部分、未經取代之乙烯基磺醯胺部分、未經取代之氟(C1-C4)烷基酮部分、未經取代之氯(C1-C4)烷基酮部分、未經取代之丙烯醯胺部分、未經取代之二硫化物部分、未經取代之硫醇部分、未經取代之膦酸酯部分、未經取代之醛部分、未經取代之烯酮部分、未經取代之重氮甲基酮部分、未經取代之重氮甲基醯胺部分、未經取代之氰基環丙基甲醯胺部分、未經取代之環氧化物部分、未經取代之環氧酮部分、未經取代之環氧醯胺部分、未經取代之芳基醛部分、未經取代之芳基二醛部分、未經取代之二醛部分、未經取代之氮芥部分、未經取代之炔丙基部分或未經取代之炔丙基醯胺部分。
R13獨立地係氫、取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基。在實施例中，R13獨立地係氫。
在實施例中，化合物係，其 中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其 中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如 本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5 係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、 L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文 所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中， 化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1.3、R1.1、R1.3、L3、L4及R5 L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1.2、R1.4、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係 ，其中R1.3、R1.5、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1.3、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1.3、R1.4、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。
在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係所有立體異構物之外消旋混合物。在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係所有鏡像異構物之外消旋混合物。在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係兩種相反立體異構物之外消旋混合物。在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係兩 種相反鏡像異構物之外消旋混合物。在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係單一立體異構物。在實施例中，除非另有指示，否則本文所述之化合物係單一鏡像異構物。
在實施例中，化合物在營養缺乏條件下抑制癌細胞之增殖(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在營養缺乏條件下抑制癌細胞之生長(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在營養缺乏條件下抑制癌細胞之生長(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在血清剝奪條件下抑制癌細胞之生長(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在血清剝奪條件下抑制癌細胞之增殖(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在模仿血清剝奪之條件(例如患者中之局部細胞環境)下抑制癌細胞之生長(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在模仿血清剝奪之條件(例如患者中之局部細胞環境)下抑制癌細胞之增殖(相對於不存在該化合物)。
在一些實施例中，化合物係本文所述化合物中之任一者(例如，在態樣、實施例、申請專利範圍、圖式、表格或實例中)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物可包括R1及/或其他變量之多種情況。在此等實施例中，每一變量可視情況不同且經適當標記以更加清楚地區分每一基團。舉例而言，在每一R1不同之情形下，其可分別稱為(例如)R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5，其中R1之定義係由 R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5假定。
在R1及/或其他變量之定義內使用之在多種情況下出現且不同之變量可類似地經適當標記以更加清楚地區分每一基團。
在實施例中，化合物係966844。在實施例中，化合物係966854。在實施例中，化合物係917181。在實施例中，化合物係917105。在實施例中，化合物係960005。在實施例中，化合物係917332。在實施例中，化合物係916860。在實施例中，化合物係916929。在實施例中，化合物係917680。在實施例中，化合物係917876。在實施例中，化合物係957805。在實施例中，化合物係966844。在實施例中，化合物係966849。在實施例中，化合物係966794。在實施例中，化合物係966854。在實施例中，化合物係957833。在實施例中，化合物係916860。在實施例中，化合物係917105。在實施例中，化合物係917181。在實施例中，化合物係966976。在實施例中，化合物係917162。在實施例中，化合物係916929。在實施例中，化合物係957805。在實施例中，化合物係916960。在實施例中，化合物係996844。在實施例中，化合物係996849。在實施例中，化合物係996854。在實施例中，化合物係717105。在實施例中，化合物係916929。在實施例中，化合物係966844。在實施例中，化合物係966854。在實施例中，化合物係966849。在實施例中，化合物係917105。在實施例中，化合物係916929。在實施例中，化合物係FNL-002。在實施例中， 化合物係FNL-0006。在實施例中，化合物係FNL-0007。在實施例中，化合物係FNL-0008。在實施例中，化合物係FNL-0004。在實施例中，化合物係FNL-0005。在實施例中，化合物係FNL-0009。在實施例中，化合物係FNL-0001。在實施例中，化合物係FNL-0013。在實施例中，化合物係FNL-00014。在實施例中，化合物係FNL-0015。在實施例中，化合物係FNL-0024。在實施例中，化合物係FNL-0026。在實施例中，化合物係FNL-0016。在實施例中，化合物係FNL-0010。在實施例中，化合物係FNL-0012。在實施例中，化合物係FNL-0030。在實施例中，化合物係FNL-0036。在實施例中，化合物係FNL-0037。在實施例中，化合物係FNL-0038。
在實施例中，化合物係SMDC 917105。在實施例中，化合物係SMDC 917102。在實施例中，化合物係SMDC 916899。在實施例中，化合物係SMDC 917181。在實施例中，化合物係SMDC 916860。在實施例中，化合物係SMDC 916860。在實施例中，化合物係SMDC 966906。在實施例中，化合物係SMDC 917138。在實施例中，化合物係SMDC 960055。在實施例中，化合物係SMDC 966921。在實施例中，化合物係SMDC 966976。在實施例中，化合物係SMDC 917632。在實施例中，化合物係SMDC917192。在實施例中，化合物係SMDC 966938。在實施例中，化合物係SMDC 957780。在實施例中，化合物係SMDC 966844。在實施例中，化合物係SMDC 966854。在實施例中，化合 物係SMDC 966782。在實施例中，化合物係SMDC 966849。在實施例中，化合物係SMDC 966859。在實施例中，化合物係SMDC 966539。在實施例中，化合物係SMDC 966781。在實施例中，化合物係SMDC 966846。在實施例中，化合物係SMDC 957828。在實施例中，化合物係SMDC 966783。在實施例中，化合物係SMDC966536。在實施例中，化合物係SMDC 966541。在實施例中，化合物係SMDC 966794。在實施例中，化合物係SMDC 966793。在實施例中，化合物係SMDC 966785。在實施例中，化合物係SMDC 966538。在實施例中，化合物係SMDC 966858。在實施例中，化合物係SMDC 966857。在實施例中，化合物係SMDC 966789。在實施例中，化合物係SMDC 957835。在實施例中，化合物係SMDC 957827。在實施例中，化合物係SMDC 966844。在實施例中，化合物係SMDC 916860。在實施例中，化合物係SMDC 917162。在實施例中，化合物係SMDC 966849。在實施例中，化合物係SMDC 917105。在實施例中，化合物係SMDC 916929。在實施例中，化合物係SMDC 996794。在實施例中，化合物係SMDC 917181。在實施例中，化合物係SMDC 966854。在實施例中，化合物係SMDC 966976。在實施例中，化合物係SMDC 957805。在實施例中，化合物係SMDC 957833。在實施例中，化合物係SMDC 916960。
在實施例中，化合物不係實例、圖、表格或方案中所述之化合物。在實施例中，化合物不係WO 2016/179558中所述之化合物，其出於任何目的係以引用的方式併入。
在實施例中，R5不係。在實施例中，R5不包括二硫橋部分。在實施例中，R5不係。在實施例中，R5不係。在實施例中，R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。在實施例中，-L3-L4-R5不係。
在實施例中，E不係。在實施例中，E不包括二硫橋部分。在實施例中，E不係。在實施例中，E不係。在實施例 中，E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。在實施例中，-L3-L4-E不係。
在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係 如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3、R1.1、R1.3、L3、L4及R5 L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.2、R1.4、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所 述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3、R1.5、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3、R1.4、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1、z1、L3、L4及R5係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在 實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在 實施例中，化合物不係，其中R1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.1及R1.3係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.2及R1.4係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3及R1.5係如本文所述。在實 施例中，化合物不係，其中R1.3係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1.3及R1.4係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。在實施例中，化合物不係，其中R1及z1係如本文所述。
在實施例中，化合物不係966844。在實施例中，化合物不係966854。在實施例中，化合物不係917181。在實施例中，化合物不係917105。在實施例中，化合物不係960005。在實施例中，化合物不係917332。在實施例中，化合物不係916860。在實施例中，化合物不係916929。在實施例中，化合物不係917680。在實施例中，化合物不係 917876。在實施例中，化合物不係957805。在實施例中，化合物不係966844。在實施例中，化合物不係966849。在實施例中，化合物不係966794。在實施例中，化合物不係966854。在實施例中，化合物不係957833。在實施例中，化合物不係916860。在實施例中，化合物不係917105。在實施例中，化合物不係917181。在實施例中，化合物不係966976。在實施例中，化合物不係917162。在實施例中，化合物不係916929。在實施例中，化合物不係957805。在實施例中，化合物不係916960。在實施例中，化合物不係996844。在實施例中，化合物不係996849。在實施例中，化合物不係996854。在實施例中，化合物不係717105。在實施例中，化合物不係916929。在實施例中，化合物不係966844。在實施例中，化合物不係966854。在實施例中，化合物不係966849。在實施例中，化合物不係917105。在實施例中，化合物不係916929。在實施例中，化合物不係FNL-002。在實施例中，化合物不係FNL-0006。在實施例中，化合物不係FNL-0007。在實施例中，化合物不係FNL-0008。在實施例中，化合物不係FNL-0004。在實施例中，化合物不係FNL-0005。在實施例中，化合物不係FNL-0009。在實施例中，化合物不係FNL-0001。在實施例中，化合物不係FNL-0013。在實施例中，化合物不係FNL-00014。在實施例中，化合物不係FNL-0015。在實施例中，化合物不係FNL-0024。在實施例中，化合物不係FNL-0026。在實施例中，化合物不係FNL-0016。在實施 例中，化合物不係FNL-0010。在實施例中，化合物不係FNL-0012。在實施例中，化合物不係FNL-0030。在實施例中，化合物不係FNL-0036。在實施例中，化合物不係FNL-0037。在實施例中，化合物不係FNL-0038。
在實施例中，化合物不係966844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917181或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係960005或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917332或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916860或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916929或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917680或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917876或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係957805或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966849或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966794或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係957833或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916860或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917181或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966976或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係 917162或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916929或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係957805或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916960或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係996844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係996849或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係996854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係717105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916929或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係966849或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係917105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係916929或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-002或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0006或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0007或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0008或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0004或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0005或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0009或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0001或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0013或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-00014或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係 FNL-0015或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0024或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0026或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0016或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0010或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0012或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0030或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0036或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0037或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係FNL-0038或其類似物或前藥。
在實施例中，化合物不係SMDC 917105。在實施例中，化合物不係SMDC 917102。在實施例中，化合物不係SMDC 916899。在實施例中，化合物不係SMDC 917181。在實施例中，化合物不係SMDC 916860。在實施例中，化合物不係SMDC 916860。在實施例中，化合物不係SMDC 966906。在實施例中，化合物不係SMDC 917138。在實施例中，化合物不係SMDC 960055。在實施例中，化合物不係SMDC 966921。在實施例中，化合物不係SMDC 966976。在實施例中，化合物不係SMDC 917632。在實施例中，化合物不係SMDC917192。在實施例中，化合物不係SMDC 966938。在實施例中，化合物不係SMDC 957780。在實施例中，化合物不係SMDC 966844。在實施例中，化合物不係SMDC 966854。在實施例中，化合物不係SMDC 966782。在實施例中，化合物不係SMDC 966849。在實施 例中，化合物不係SMDC 966859。在實施例中，化合物不係SMDC 966539。在實施例中，化合物不係SMDC 966781。在實施例中，化合物不係SMDC 966846。在實施例中，化合物不係SMDC 957828。在實施例中，化合物不係SMDC 966783。在實施例中，化合物不係SMDC966536。在實施例中，化合物不係SMDC 966541。在實施例中，化合物不係SMDC 966794。在實施例中，化合物不係SMDC 966793。在實施例中，化合物不係SMDC 966785。在實施例中，化合物不係SMDC 966538。在實施例中，化合物不係SMDC 966858。在實施例中，化合物不係SMDC 966857。在實施例中，化合物不係SMDC 966789。在實施例中，化合物不係SMDC 957835。在實施例中，化合物不係SMDC 957827。在實施例中，化合物不係SMDC 966844。在實施例中，化合物不係SMDC 916860。在實施例中，化合物不係SMDC 917162。在實施例中，化合物不係SMDC 966849。在實施例中，化合物不係SMDC 917105。在實施例中，化合物不係SMDC 916929。在實施例中，化合物不係SMDC 996794。在實施例中，化合物不係SMDC 917181。在實施例中，化合物不係SMDC 966854。在實施例中，化合物不係SMDC 966976。在實施例中，化合物不係SMDC 957805。在實施例中，化合物不係SMDC 957833。在實施例中，化合物不係SMDC 916960。
在實施例中，化合物不係SMDC 917105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917102 或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916899或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917181或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916860或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916860或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966906或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917138或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 960055或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966921或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966976或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917632或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC917192或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966938或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957780或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966782或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966849或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966859或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966539或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966781或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966846或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957828或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966783或其類似物或前藥。在實施例中， 化合物不係SMDC966536或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966541或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966794或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966793或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966785或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966538或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966858或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966857或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966789或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957835或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957827或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966844或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916860或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917162或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966849或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917105或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916929或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 996794或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 917181或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966854或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 966976或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957805或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 957833或其類似物或前藥。在實施例中，化合物不係SMDC 916960或其類似物或前藥。
III.醫藥組合物
在一態樣中提供醫藥組合物，其包括本文所述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在實施例中，該醫藥組合物包括有效量之化合物。在實施例中，該醫藥組合物包括治療有效量之化合物。在實施例中，該醫藥組合物包括第二藥劑(例如，抗癌劑)。在醫藥組合物之實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之第二藥劑。在實施例中，抗癌劑係EGFR抑制劑(例如吉非替尼(Iressa TM)、厄洛替尼(Tarceva TM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼單抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、來那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035或BMS-599626)。在實施例中，抗癌劑係厄洛替尼。在實施例中，抗癌劑係吉非替尼。在實施例中，抗癌劑係拉帕替尼。在實施例中，抗癌劑係帕尼單抗。
醫藥組合物可包括本文所揭示調節劑之光學異構物、非鏡像異構物或醫藥學上可接受之鹽。包括於醫藥組合物中之化合物可共價附接至載劑部分。或者，包括於醫藥組合物中之化合物不共價連接至載劑部分。
IV.治療癌症之方法
在另一態樣中，提供治療需要此治療之個體(患者)之癌症的方法。該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物(包括實施例、實例、圖式、表格)。在一些實施例中，癌症係肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、胰臟癌、乳癌或白血病。在一些實施例中，癌症係肺癌。在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係結腸癌。在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係白血病。在一些實施例中，癌症係胰臟癌。在一些實施例中，癌症係與異常K-Ras相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與突變K-Ras相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G12C相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G12D相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G12V相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G12S相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G13C相關之癌症。在一些實施例中，癌症係與K-Ras G13D相關之癌症。在實施例中，治療不包括預防。
本發明之化合物(亦即本文所述之化合物，包括實施例、實例、圖、表格中之化合物)可向患者單獨投與或可共投與。共投與欲包括個別地或組合地(一種以上化合物)同時或依序投與化合物。因此，在期望時，製劑亦可與其他活性物質(例如以降低代謝降解或抗癌劑)組合。在實施例中，抗癌劑係EGFR抑制劑(例如吉非替尼(Iressa TM)、厄洛替尼(Tarceva TM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、拉帕替尼 (TykerbTM)、帕尼單抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、來那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035或BMS-599626)。在實施例中，抗癌劑係厄洛替尼。在實施例中，抗癌劑係吉非替尼。在實施例中，抗癌劑係拉帕替尼。在實施例中，抗癌劑係帕尼單抗。
V.調節活性之方法
在一態樣中提供降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性值之方法，該方法包括使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白與本文(包括實施例、實例、圖及表格中)所述之化合物接觸。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性係其GTP酶活性、核苷酸交換、差異GDP或GTP結合、效應蛋白結合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子(GEF)結合、GEF促進之核苷酸交換、磷酸鹽釋放、核苷酸釋放、核苷酸結合、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)亞細胞定位、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後處理、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後修飾、異戊烯化或GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)信號傳導路徑。在一些實施例中，K-Ras(例 如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性係其GTP酶活性、核苷酸交換、效應蛋白結合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子(GEF)結合、GEF促進之核苷酸交換、磷酸鹽釋放、核苷酸釋放、核苷酸結合或GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)信號傳導路徑之活性。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性係由GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活化之信號傳導路徑之活性(亦即，該方法降低由GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活化之信號傳導路徑之活性)。在一些實施例中，調節係增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性。在一些實施例中，調節係降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係人類K-Ras蛋白。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G12C突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G12V突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G12S突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G12D突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G13C突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白包括G13D突變。在一些實施例中，K-Ras蛋白係人類K-Ras4A蛋白。在一些實施例中，K-Ras蛋白係人類K-Ras4B蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係突變K-Ras(例如，人類 K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係經活化之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係在生物細胞(例如，癌細胞)內。在一些實施例中，生物細胞形成生物體之一部分。在調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性之方法的一些實施例中，其包括使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白與有效量之本文(包括實施例、實例、圖式及表格中)所述之化合物接觸，該化合物在調節H-Ras蛋白之活性方面不太有效(例如，與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之調節程度相比)。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節H-Ras之活性高至少2倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節H-Ras之活性高至少5倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節H-Ras之活性高至少10倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節H-Ras之活性高至少50倍。在調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之活性之方法的一些實施例中，其包括使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類 K-Ras 4B)蛋白與有效量之本文(包括實施例、實例、圖式及表格)所述之化合物接觸，該化合物在調節N-Ras蛋白之活性方面不太有效。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節N-Ras之活性高至少2倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節N-Ras之活性高至少5倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節N-Ras之活性高至少10倍。在該方法之一些實施例中，該化合物調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之活性較其調節N-Ras之活性高至少50倍。在實施例中，該化合物接觸對應於人類K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之H95之K-Ras胺基酸。在實施例中，化合物共價結合對應於人類K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之H95之K-Ras胺基酸。在實施例中，該化合物接觸人類K-Ras 4A之H95。在實施例中，該化合物接觸人類K-Ras 4B之H95。在實施例中，該化合物接觸人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之H95。在實施例中，該化合物抑制人類K-Ras 4A之活性。在實施例中，該化合物抑制人類K-Ras 4B之活性。在實施例中，該化合物抑制人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性。在實施例中，該化合物能夠抑制人類K-Ras 4A之活性。在實施例中，該化合物能夠抑制人類K-Ras 4B之活性。在實施例中， 該化合物能夠抑制人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性。在實施例中，該化合物抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)結合至第二蛋白質。在實施例中，該化合物抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)結合至第二蛋白質，且不抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)GTP酶活性(例如，固有GTP酶活性)。在實施例中，該化合物抑制由GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活化之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)下游路徑活性。在實施例中，該化合物抑制由GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)活化之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)下游路徑活性，且不抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)GTP酶活性(例如，固有GTP酶活性)。在實施例中，該化合物降低GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)與蛋白質(例如，路徑之效應物或下游組分)接觸，且不抑制K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)GTP酶活性(例如，固有GTP酶活性)。
在另一態樣中，提供調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之方法。該方法包括使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白與有效量之本文(包括實施例、實例、圖式及表格中)所述之化合物接觸。在一些實施例中，在以下方面調節(例如，相對於不存在該化合物則為抑制)K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白：K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)亞細胞定位、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後處理、K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)轉譯後修飾或GTP結合K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)信號傳導路徑。在一些實施例中，調節係增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之轉譯後處理或修飾。在一些實施例中，調節係降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之轉譯後處理或修飾。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係人類K-Ras蛋白。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G12C突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G12V突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G12S突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G12D突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G13C突變。在一些實施例中，人類K-Ras蛋白含有G13D突變。在一些實施例中，K-Ras蛋白係人類K-Ras4A蛋白。在一些實施例中，K-Ras蛋白係人類K-Ras4B蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係突變K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係經活化之K-Ras蛋白。在一些實施例中，K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白係在生物細胞內。在一些實施例中，生物細胞形成生 物體之一部分。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)調節K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之穩定性。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之穩定性(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之降解率(相對於不存在該化合物)。
在實施例中，使化合物(例如，本文所述之化合物)接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))中之His95之胺基酸。在實施例中，使化合物(例如，本文所述之化合物)與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))中之His95反應。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)共價結合至對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))中之His95之胺基酸。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))中之His95共價反應。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)能夠結合至對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))之His95之胺基酸。在實施例中，化合物(例如，本文所述之化合物)能夠與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人 類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))之His95反應。
在實施例中，當K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))蛋白Cys185(或對應於K-Ras 4B,SEQ ID NO：5之Cys185之胺基酸)經共價修飾(例如，異戊二烯化、法尼基化)時，化合物(例如，本文所述之化合物)結合至對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白中之His95之胺基酸。在實施例中，當K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))蛋白Cys185(或對應於K-Ras 4B SEQ ID NO：5之Cys185之胺基酸)未經共價修飾(例如，異戊二烯化、法尼基化)時，化合物(例如，本文所述之化合物)在蛋白質合成後結合至對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A(SEQ ID NO：4)及/或人類K-Ras 4B(SEQ ID NO：5))蛋白中之H95之胺基酸。
在實施例中，化合物阻止K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之產生性摺疊(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之錯摺疊(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施 例中，化合物增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之解摺疊(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物增加K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之降解(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物降低GTP結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物減少藉由K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之GDP釋放(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物減少第二蛋白質(例如，路徑組分、效應物)與K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之相互作用(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之 His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物減少K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之異戊烯化(例如，法尼基化、香葉醯香葉醯化)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物減少K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之降解(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之構形穩定(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物使K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之構形穩定(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物降低K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白之蛋白質撓性(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於 K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。
在實施例中，化合物在短於約1小時(例如，短於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或50分鐘)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於1小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或50分鐘)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於約1天(例如，短於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時)內將細胞中之K-Ras(例 如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於1天(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於約1個月(例如，短於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於1個月(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物結合至K-Ras(例如，僅K-Ras 4B、僅K-Ras 4A或K-Ras 4A及K-Ras 4B二者)。在實施例中，化合物在短於48小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於48小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白含量減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於72小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如， 至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於72小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白含量減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於100小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、 44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)功能值減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。在實施例中，化合物在短於100小時(例如，短於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100小時)內將細胞中之K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白含量減少(例如，至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)(例如，藉由結合至K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)蛋白、藉由接觸對應於K-Ras(例如，人類K-Ras 4A及/或人類K-Ras 4B)之His95之胺基酸)(相對於不存在該化合物)。
VI.實例
高度期望開發直接靶向Ras之小分子抑制劑，但已證明係主要挑戰。Ras蛋白之所有同功型(HRas、NRas及KRas)均在正常細胞中發揮重要的作用。因此，一種合意的Ras靶向藥物將特異性地靶向蛋白質之致癌形式。然而，靶向K-Ras(不區分野生型與突變蛋白質)可係有效方法，此乃因所有同功型在正常組織中均冗餘，且預期可容忍消除一種同功型。
最近，吾人發現KRas中之組胺酸95(H95)(一種先前未視為KRas中之潛在藥物靶標之殘基)可由親電子劑共價修飾。此發現之重要之處在於H95對於KRas係獨特的(HRas中之Q及NRas中之L，第1圖)。此為直接藥物靶向此獨特位點創造機會。此外，由於其係在G結構域中，因此靶向H95將影響KRas之Kras4A及4B剪接變體兩者。經共價(例如，不可逆)修飾之KRas蛋白可送去降解，或由於H95位於開關II附近之螺旋3中，故此修飾可損害效應物結合。因此吾人利用H95C突變蛋白及二硫化物繫鏈來尋找在此位置結合之小分子片段。該等研究引至兩個具有可證實SAR之命中系列之發現：三唑及苯乙醯 胺。經由迭代方法，吾人隨後對具有不可逆親電子基團之命中進行官能化。該等不可逆親電子劑中之一者(具有環氧化物部分之三唑)使KRas驅動之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)生長阻滯，但不會使BRAF驅動之MEF生長阻滯。此化合物(FNL-0012)共價修飾H95C KRas蛋白；然而，對KRas WT蛋白質中之C185引起之修飾極低且不在活體外修飾FMe-KRas蛋白。在細胞培養中，此化合物在24h內引起生長阻滯且在KRas MEF及胰臟癌細胞系兩者中在處理起始後1h MEK磷酸化減少，且在BRAF MEF中則不。此化合物可經由非共價結合至KRas蛋白起作用。為研究環氧化物氧之作用，製備環丙基對照化合物。此類似物未引起生長阻滯或MAPK信號傳導中之任何擾動。FNL-0012可藉助環氧化物氧與H95側鏈之間之H鍵結相互作用非共價地結合KRas。FNL-0012可結合於H95附近之口袋中，從而影響開關2/效應物結合至KRas。
實例1. 繫鏈篩選
二硫化物繫鏈係藥物發現之基於片段之定點方法，其容許針對靶蛋白之天然或引入之半胱胺酸殘基篩選含低親和力二硫化物之片段。片段結合係可逆的，且可經由使用增加濃度之還原劑(通常β-巰基乙醇)來調節為偏向僅檢測最強結合片段。此結合並非純粹地由反應性驅動；其受蛋白質/配體相互作用影響且與pKa或表面暴露無關。結合片段係藉由質譜法來檢測且提供藥物發現過程中之線索。
為特異性靶向H95，產生Kras4b H95C(1-169)突變蛋白質，且使用其(載GppNHp)來搜索可緊密靠近H95結合至活性KRas之化合物。吾人在加州大學舊金山分校(University of California San Francisco)實施含二硫化物片段庫之繫鏈篩選。最初篩選係由>1600個片段組成且產生數個命中。選擇52種代表此數據集之化合物以在劑量反應篩選中用於進一步評估。
實例2. 包括苯乙醯胺之化合物
實例3. 包括三唑之化合物
實例4. 其他結合化合物
實例5. 將二硫化物部分修飾為替代性親電子部分
化學工作專注於利用親電子(例如，不可逆)部分對所選擇之命中進行官能化(第5圖)。最初使用質譜法/生物物理學/生物化學方法針對K-Ras結合親和力對該等共價化合物進行篩選，其隨後進行基於細胞之實驗。利用四氟苯氧基甲基酮親電部分修飾966844、966854及917105以產生原始命中之共價類似物(第5圖)，接著研究連接體基團之取代(第5圖)及替代性親電子劑之引入(第5圖)。
實例6. 生物學表徵
本發明使用已經KRas4b G12D或BRAF V600E拯救之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)，其中KRas4b G12D或BRAF V600E對於該等細胞之增殖係必不可少的(Drosten等人，EMBO Journal,2010)。在該等細胞中抑制KRas/MAPK路徑導致生長阻滯，從而使得該等KRas-或BRAF驅動MEF成為Ras藥物發現中之有用工具。
化合物FNL-0012(966844之環氧化物衍生物)在KRAS4b G12D MEF中顯示劑量依賴性生長阻滯而無毒性跡象，此表明對KRAS之直接抑制效應。在起始處理後24h內觀察到生長阻滯(第8A圖)，且在45h後劑量依 賴性極明顯，在高達50μM下無毒性(第8C圖)。在處理45h後觀察到KRas含量減少，但在24h內觀察不到。
接下來，利用FNL-0012及FNL-0010(片段917105之環氧化物衍生物)將胰臟癌細胞HupT4處理24h。FNL-0012在24h內使該等細胞生長阻滯，較弱之結合劑(基於繫鏈篩選劑量反應數據)FNL-0010在此分析中不影響細胞增殖(第8F圖)。HupT4中MAPK信號傳導之分析揭示在此分析中在用FNL-0012處理24h後P-MEK下調且P-Erk下調程度較少，但FNL-0010則不(第7E圖)。
實例7. K-Ras之共價修飾
FNL-0012及FNL-0010兩者均未標記完全處理(法尼基化及羧甲基化KRas(FMe-KRas)(MALDI-TOF分析)，且當與全長1-188KRas蛋白反應時，在24h後觀察到FNL-0012對C185之極低修飾(第9圖)。此修飾程度過小，從而不能證明用此化合物處理24h後在MEF中觀察到之生長阻滯程度。
接下來，使所有三種所合成之環氧化物(第10A圖中所繪示之結構)與KRas H95C(1-169)反應以研究在該位點處之反應性。所有三種化合物均共價標記C95，但來自繫鏈篩選之兩個強結合片段(FNL-0012及-0030)之衍生物對此半胱胺酸之修飾程度顯著高於較弱之結合劑FNL-0010(第10B圖)。
實例8. 進一步之生物學表徵
第11A圖中所示之FNL-0012之衍生物經合 成以用作生物化學及基於細胞之實驗中的對照：四氫呋喃(FNL-0036)、環丙基(FNL-0037)及氧雜環丁烷(FNL-0038)。經FNL-0012或以上對照化合物處理之HupT4胰臟癌細胞僅對FNL-0012具有生長阻滯反應(第11B圖)。利用FNL-0012僅在24h時MAPK信號傳導減少，且在72h後KRas蛋白及MAPK信號傳導減少(第11C圖)。
實例9. BRAF V600E(RAS非依賴性細胞)中之生物學表徵
吾人研究FNL-0012在係Ras非依賴性之BRAF V600E驅動MEF中之效應。FNL-0012在BRAF V600E MEF中並不引起生長阻滯，且亦不減少MEK之磷酸化(第12A-12B圖)。
實例10. 進行中之化合物衍生化
吾人正研究替代性親電子劑且開發組胺酸特異性彈頭(warhead)。出於此目的，產生表現Kras H95Q之MEF細胞系。吾人將使用該兩對Kras MEF：G12D對G12D/H95Q以及WT對WT/H95Q以研究化合物針對K-ras之有效性及H95結合特異性。
煙麴黴素樣螺環氧三唑經由共價修飾His231不可逆地抑制具有強效細胞活性之甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)(Morgen等人，2016(DOI：10.1021/acschembio.5b00755)，其出於所有目的係以引用的方式併入本文中)。進行中之努力係將類似親電子劑併入至本文所述之化合物中，其特異性靶向Kras H95。
為進一步研究環氧化物基團在K-Ras抑制中之作用，吾人合成FNL-0010、-0012及-0030之數種類似物。最初，吾人探索空間位阻對環氧化物結合之效應。吾人亦檢查數種雜環化合物，目的係模仿所提出之環氧化物氧與H95之H鍵相互作用。最後，吾人研究用於共價修飾H95之替代性親電子基團。
A)環氧化物類似物
B)替代性雜環
C)替代性親電子劑
吾人正研究化合物FNL-0030之衍生物。
實例11：進一步活體外表徵
在類似於實例6之實驗中，具有KRAS G12V突變且視為RAS依賴性之HupT4胰臟癌細胞系顯示生長阻滯及與用FNL-0012處理相關之KRAS含量及MAPK信號傳導之劑量依賴性減少第13圖)。
實例12：所選擇鏡像異構物之表徵
合成FNL-0012之單一鏡像異構物(化合物FNL-0042(S)及FNL-0044(R))、接著FNL-0030之相應單一鏡像異構物(化合物FNL-0043(S)及FNL-0045(R))(第14A圖)。使用MALDI-TOF MS篩選使用KRAS4b(1-169)H95C亦及基於細胞之分析來研究該等鏡像異構物。與(S)對應物相比，(R)鏡像異構物中對KRAS4b H95C之共價修飾程度 顯著更高(第14B圖)。此亦轉化為(R)異構物之抗增殖活性，其中(S)無活性(第14C圖)。
實例13：FNL-0045之類似物
合成且評價化合物FNL-0045之類似物(第15A圖)。將咪唑轉化為吲哚之甲基取代增加化合物之穩定性且防止二聚體形成。第15B圖展示，與(S)鏡像異構物(化合物FNL-0090)相比，化合物FNL-0088(R鏡像異構物)在增殖分析中有利。
實例14：其他化合物
表1係彙總如藉由MALDI-TOF MS對一系列所合成化合物分析之對C95之共價標記程度的表格。重組KRAS4b H95C/C118S蛋白係以載GDP(非活性)形式使用，或如下文實驗部分中所闡述實施核苷酸交換。接著使兩種物質GDP或載GTP-GppNHp之KRAS4b H95C/C118S之不可水解類似物與一組環氧化物反應，且藉由MALDI-TOF MS進行分析以評價與蛋白質一起培育3h、6h或24h後對C95之共價修飾程度。與S異構物相比，所有R異構物均顯示增強之活性。呈GDP狀態之蛋白質顯示高於載GppNHp之蛋白質之共價修飾程度。
實例15：細胞增殖分析
使用CellTiter-Glo(Promega)量測在化合物(上文實例中所論述)存在下之細胞存活率。使用Multidrop Combi試劑分配器(Thermo)，將細胞以根據其倍增時間之密度(對於MEF而言，通常1,000個細胞/孔(20μl))平鋪於黑壁384孔板(Greiner,781091)中。接著使其在37℃下於5% CO2之濕潤氣氛中培育過夜，之後添加化合物。
使用Access Laboratory Workstation(Labcyte)及Echo 555(Labcyte)液體處置器來實施將化合物及二甲亞碸(DMSO)添加至微量板。製備含有化合物及DMSO之源板，且使用Echo 555將50nL化合物、DMSO或兩者轉移至適當孔。在化合物添加之後，將5μL完全培養基添加至微量板之所有孔。在介於7次與12次稀釋之間之情形下，每一分析中之最高終濃度為100μM或50μM。所有孔中之最終DMSO濃度均為0.2%。
使細胞與化合物一起培育72h。所有條件均係以一式三份進行且實驗實施至少三次。利用CellTiter-Glo(CTG,Promega G7573)發光分析，使用EnVision讀板儀(PerkinElmer)測定細胞ATP含量(細胞計數之指示物)。
在兩個時間點收穫板。在添加藥物時，每一細胞系之未添加化合物之一個板接受5μL培養基，且經收穫以表示添加化合物時(T0)之細胞群體之量測。72h培育之後，使用CTG試劑收穫經化合物處理之板，且使用EnVision之發光讀數給出對照生長(C)及經化合物處理之孔(T72)之量測。藉由以下計算生長抑制： 使用Prism 7軟體(GraphPad)產生劑量反應曲線。
實例16：免疫印跡分析
對於免疫印跡分析實驗，將用冰冷磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗三次之細胞用補充有Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Scientific)之冰冷TNE緩衝液在冰上溶解，且在15,000g下離心15分鐘以收集全細胞溶解物。利用BCA蛋白質分析(Pierce)來量測蛋白質濃度。將30微克總蛋白質/樣品裝載至4%-12% NuPAGE Bis-Tris梯度凝膠(Life Technologies)中且藉由SDS-PAGE分離。將蛋白質轉移至聚二氟亞乙烯(PVDF)膜。使用以下抗體以用於免疫印跡：小鼠單株抗KRAS(Sigma WH0003845M1，純系3B10-2F2)、小鼠抗RAS(Thermo 1862335)、兔抗pERK1/2(T202/Y204；Cell Signaling Technology 4370)、小鼠抗ERK1/2(Cell Signaling Technology 4696)、兔抗p-MEK1/2(S217/221；Cell Signaling Technology 9154)、小鼠抗MEK1/2(Cell Signaling Technology 4694)、兔抗p-AKT(S473；Cell Signaling Technology 4060)、小鼠抗AKT(Cell Signaling Technology 2920)。使用黏著斑蛋白(vinculin)(兔抗黏著斑蛋白，Cell Signaling Technology 4650)作為裝載對照。利用螢光偶聯(LI-COR)二級抗體來檢測一級抗體。
實例17：GDP KRAS蛋白之GPPNHP核苷酸交換方案
製備150μM至300μM之GDP裝載蛋白質於KRAS緩衝液中之溶液(20mM HEPES,150mM NaCl,1mM MgCl2,0,05mM TCEP,pH 7.3)。向此劇烈添加1500× 莫耳過量之於KRAS緩衝液中之1M硫酸銨，且藉由輕輕顛倒管使該組合混合。接下來製備250mM GppNHp溶液(150莫耳過量之GppNHp：蛋白質；將其保持在冰上)。向該蛋白質移液10%之所製備GppNHp溶液，接著添加來自牛小腸之於瓊脂糖上之鹼性磷酸酶懸浮液(Sigma-Aldrich,P0726)以使每mg蛋白質具有2個單位之酶。將反應混合物在室溫下培育，來回(end-over)旋轉1h 30min。藉由使用Millex-GP注射器式過濾器將溶液過濾至新的小瓶去除瓊脂糖珠粒上之鹼性磷酸酶。添加GppNHp之剩餘溶液且再培育45min。在交換結束時，將蛋白質再次過濾，放置在冰上，且在NGC中壓層析系統(Bio-Rad)上純化。使用五個泳道內(in-lane)連接之脫鹽管柱(5×GE Healthcare HiTrap脫鹽管柱5ml，17-1408-01)以4ml/min KRAS緩衝液等度溶析。在280nm下監測蛋白質溶析。藉由NanoDrop 2000分光光度計(Thermo Fisher)使用莫耳衰減係數ε=19685 l．mol-1．cm-1來評估最終蛋白質之濃度。藉由MALDI確認蛋白質之品質且藉由基於HPLC之分析評價交換率。
實例18：藉由基質輔助雷射脫附離子化-飛行時間質譜法(MALDI-TOF)針對靶向KRAS4B殘基95之化合物之標記百分比測定
蛋白質：該分析使用四種工具蛋白質：
˙二磷酸鳥苷(GDP)之KRAS4b(1-169)H95C/C118S突變體
˙5'-鳥苷醯亞胺二磷酸(5'-Guanylyl imidodiphosphate， GppNHp)之KRAS4b(1-169)H95C/C118S突變體
˙GDP之KRAS4b(1-169)C118S突變體
˙GppNHp之KRAS4b(1-169)C118S突變體
反應：在分析之前新製備20μM於20mM HEPES、150mM NaCl、1mM MgCl2(pH 7.3)緩衝液中之蛋白質溶液。將20μl蛋白質等分試樣分配在384孔聚丙烯板上，接著將測試化合物(0.8μl，於DMSO中10mM)添加至適當孔。對於每一反應/分析，藉由使20μl蛋白質溶液與0.8μl DMSO或10mM標準品(化合物994566及FB9)混合來製備三個空白及三個對照樣品。藉由抽吸小心地混合孔內容物，接著藉由黏型蓋將板密封，在2000g下離心1分鐘且在室溫下在暗處保持3、6(或8)及24h。
MALDI靶標預處理：在每一分析之前，藉由在每一斑點上移液1μl於乙腈(ACN)中之飽和芥子酸預處理MALDI靶標(Bruker MPT 384磨鋼BC)。此步驟顯著地改良跨越該板之樣品結晶均勻性，從而提高分析靈敏度。
MALDI樣品製備：反應24h之後，將2μl反應混合物移液至沈積於384孔聚丙烯板上之20μl MALDI基質溶液(於含有0.75%三氟乙酸(TFA)之1：1 ACN：水溶液中之芥子酸飽和溶液)中。藉由抽吸混合所得溶液，在2000g下離心1分鐘，接著使用Beckman Coulter Biomek FXP 96/Span-8實驗室自動化工作站將2μl等分試樣分配在經預處理之MALDI靶標上。最後，將MALDI靶標在輕 微真空下乾燥以產生具有精細結晶結構之斑點。
MALDI量測：MALDI-TOF量測係在Bruker Daltonics ultraflex III TOF-TOF質譜儀上使用線性模式及5kDa至45kDa之質量範圍來實施。將檢測器增益設定為×9(1734V)，采樣率為1GS/s，使用智慧束參數設定：3_中等，且雷射頻率為66.7Hz。使用習用AutoXecute方法自動收集光譜。使用模糊控制自動調整雷射功率。將峰選擇範圍設定為介於19000Da與20200Da之間。峰評估使用設定為小於30Da之半寬參數。模糊控制使用最低半寬高於臨限值1/6倍之蛋白質/寡核苷酸方案。在500個射擊(shot)步驟中收集到多達1500次射擊。當峰強度達到1200[a.u.]之值時，實施動態終止以完成數據收集。
光譜處理：藉由SavitzkyGolay算法使用5m/z寬度及三個循環使光譜平滑。使用質心峰(centroid peak)檢測算法，其中將信號對雜訊臨限值設定為4，相對強度臨限值為2%，最小強度臨限值為20[a.u.]，峰寬為10m/z及TopHat基線減法。針對所有峰分別評估且記錄對於H95/C118突變體介於19248Da與20500Da之間且對於C118突變體介於19285Da與20500Da之間之峰強度及峰下面積。
計算：使用以下方程式計算標記百分比： 當使用峰面積代替峰高用於計算時獲得類似結果，然而在 光譜品質較差之情形下峰高方法產生更可靠之數據。
彙總本文所提供之不同化合物隨時間之蛋白質標記之表格呈現於表1中。
實例19：4-苯磺醯基三唑化合物之合成
化合物1-(環氧乙烷-2-基甲基)-4-甲苯磺醯基-1H-1,2,3-三唑係根據以上方案來合成。包含磺醯基三唑部分之某些化合物係遵循類似途徑來合成。在第一步中，使2-(氯甲基)環氧乙烷與NaN3、乙酸(AcOH)及水合併，且將混合物在室溫下攪拌以產生1-疊氮基-3-氯丙-2-醇。接著使此化合物與乙炔基對甲苯基碸、於二甲亞碸(DMSO)中之CuI(0.05%)合併且在室溫下攪拌18小時以產生三唑化合物。使此三唑與NaOH(1N)及丙酮合併，且將混合物在室溫下攪拌1h以產生1-(環氧乙烷-2-基甲基)-4-甲苯磺醯基-1H-1,2,3-三唑。
實例20：4-甲基醯胺基三唑化合物之合成
包含4-甲基醯胺基三唑部分之某些化合物係根據以上方案來合成。在第一步中，使1-疊氮基-3-氯丙 -2-醇與R-炔烴反應物、CuSO4.5H2O(10%)、抗壞血酸鈉(30%)、第三丁醇與水之混合物(tBuOH/水(1：1))合併，且將混合物在50℃下攪拌18h以產生包含三唑部分及3-氯丙-2-醇部分之化合物。接著使此化合物與NaOH(1N)及丙酮在室溫下反應1小時以產生包含4-甲基醯胺基三唑部分之化合物。
實例21：具有醯胺部分之化合物之合成
本文所揭示之含有醯胺部分、不含三唑部分之某些化合物係根據以上方案經兩步合成。在第一步中，使1-胺基-3-氯丙-2-醇鹽酸鹽與R-COOH、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)、羥基苯并三唑水合物(HOBt.H2O)、三乙胺(Et3N)及二氯甲烷(DCM)合併，且將混合物在室溫下攪拌18h。在第二步中，使來自第一步之產物與NaOH(1N)及丙酮在室溫下反應30分鐘以產生包含醯胺部分、不含三唑之最終化合物。
合成以下化合物，例如在一些情況下係藉由遵循與上文實例19-21中所示之彼等方案類似之合成方案來合成：
應理解，本文所述之實例及實施例僅係出於說明性目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。出於所有目的，本文所引用之所有公開案、專利及專利申請均係以全文引用的方式併入本文中。
所枚舉之實施例
實施例I-1. 一種化合物，其具有下式： 其中，環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或； L2係鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基；L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E； E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例I-2. 如實施例I-1之化合物，其具有下式：
實施例I-3. 如實施例I-2之化合物，其中 環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-SO2R1D、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)2、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫或未經取代之烷基；L1係鍵、未經取代之伸烷基或未經取代之伸環烷基；每一R1A、R1B、R1C、R1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；且每一X1獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
實施例I-4. 如實施例I-2至I-3中任一實施例之化合物，其中環A係苯基或5員至9員雜芳基。
實施例I-5. 如實施例I-2至I-3中任一實施 例之化合物，其中環A係苯基。
實施例I-6. 如實施例I-2至I-3中任一實施例之化合物，其中環A係5員至9員雜芳基。
實施例I-7. 如實施例I-2至I-3中任一實施例之化合物，其中環A係吡啶基。
實施例I-8. 如實施例I-2至I-3中任一實施例之化合物，其中環A係吲唑基。
實施例I-9. 如實施例I-2至I-8中任一實施例之化合物，其中R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-SO2R1D、-NR1AR1B、-OR1D、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基；每一R1A、R1B、R1C、R1D獨立地係氫、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成未經取代之3員至6員雜環烷基或未經取代之5員至6員雜芳基。
實施例I-10.如實施例I-2至I-8中任一實施例之化合物，其中R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SO2CH3、-NHPh、-CH3或-CH2CH3。
實施例I-11.如實施例I-2至I-10中任一實施例之化合物，其中z1係0。
實施例I-12.如實施例I-2至I-10中任一實施例之化合物，其中z1係1。
實施例I-13.如實施例I-2至I-10中任一實施例之化合物，其中z1係2。
實施例I-14.如實施例I-2至I-13中任一實施例之化合物，其中R2係氫。
實施例I-15.如實施例I-2至I-13中任一實施例之化合物，其中R2係-CH3。
實施例I-16.如實施例I-2至I-15中任一實施例之化合物，其中L1係鍵。
實施例I-17.如實施例I-2至I-15中任一實施例之化合物，其中L1係-CH2-。
實施例I-18.如實施例I-2至I-15中任一實施例之化合物，其中L1係-C(CH3)2-。
實施例I-19.如實施例I-2至I-15中任一實施例之化合物，其中L1係未經取代之伸環丙基。
實施例I-20.如實施例I-1之化合物，其具有下式
實施例I-21.如實施例I-20之化合物，其中環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-SO2R1D、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)2、-NR1AR1B、-C(O)R1C、 -C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；L2係鍵、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基；每一R1A、R1B、R1C、R1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；且每一X1獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
實施例I-22.如實施例I-20至I-21中任一實施例之化合物，其中環A係C6-C10芳基或5員至9員雜芳 基。
實施例I-23.如實施例I-20至I-21中任一實施例之化合物，其中環A係苯基。
實施例I-24.如實施例I-20至I-21中任一實施例之化合物，其中環A係萘基。
實施例I-25.如實施例I-20至I-21中任一實施例之化合物，其中環A係5員至9員雜芳基。
實施例I-26.如實施例I-20至I-21中任一實施例之化合物，其中環A係吲唑基。
實施例I-27.如實施例I-20至I-26中任一實施例之化合物，其中R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SR1D、-N(O)2、-SO2R1D、-NR1AR1B、-OR1D、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基；每一R1A、R1B、R1C、R1D獨立地係氫、未經取代之C1-C6烷基、未經取代之2員至6員雜烷基、未經取代之C3-C6環烷基、未經取代之3員至6員雜環烷基、未經取代之苯基或未經取代之5員至6員雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成未經取代之3員至6員雜環烷基或未經取代之5員至6員雜芳基。
實施例I-28.如實施例I-20至I-26中任一實施例之化合物，其中R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CN、-N(O)2、-SO2CH3、 -N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3。
實施例I-29.如實施例I-20至I-28中任一實施例之化合物，其中z1係0。
實施例I-30.如實施例I-20至I-28中任一實施例之化合物，其中z1係1。
實施例I-31.如實施例I-20至I-28中任一實施例之化合物，其中z1係2。
實施例I-32.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係鍵、-S(O)2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHCH2-或-CH2-。
實施例I-33.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係鍵。
實施例I-34.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係-S(O)2-。
實施例I-35.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係-C(O)OCH2-。
實施例I-36.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係-C(O)NHCH2-。
實施例I-37.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係-CH2NHCH2-。
實施例I-38.如實施例I-20至I-31中任一實施例之化合物，其中L2係-CH2-。
實施例I-39.如實施例I-1至I-38中任一實 施例之化合物，其中L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且每一X3獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
實施例I-40.如實施例I-1至I-38中任一實施例之化合物，其中L3係鍵、-S(O)2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之2員至6員伸雜烷基、經取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之3員至6員伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸苯基、或經取代或未經取代之5員至6員伸雜芳基。
實施例I-41.如實施例I-1至I-38中任一實施例之化合物，其中L3係鍵。
實施例I-42.如實施例I-1至I-38中任一實施例之化合物，其中L3係經取代或未經取代之亞甲基。
實施例I-43.如實施例I-1至I-38中任一實 施例之化合物，其中L3係、或。
實施例I-44.如實施例I-1至I-38中任一實施例之化合物，其中L3係未經取代之亞甲基。
實施例I-45.如實施例I-1至I-38中任一實 施例之化合物，其中L3係。
實施例I-46.如實施例I-1至I-45中任一實施例之化合物，其中L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且每一X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I。
實施例I-47.如實施例I-1至I-45中任一實施例之化合物，其中L4係鍵、-S(O)2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之2員至6員伸雜烷基、經取代或未經取代之 C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之3員至6員伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸苯基或經取代或未經取代之5員至6員伸雜芳基。
實施例I-48.如實施例I-1至I-45中任一實施例之化合物，其中L4係鍵。
實施例I-49.如實施例I-1至I-45中任一實施例之化合物，其中L4係經取代或未經取代之亞甲基。
實施例I-50.如實施例I-1至I-45中任一實 施例之化合物，其中L4係、或。
實施例I-51.如實施例I-1至I-45中任一實施例之化合物，其中L4係未經取代之亞甲基。
實施例I-52.如實施例I-1至I-45中任一實 施例之化合物，其中L4係。
實施例I-53.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
實施例I-54.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5獨立地係經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之2員至6員雜烷基、經 取代或未經取代之C3-C6環烷基、經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。
實施例I-55.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5獨立地係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基或經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。
實施例I-56.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5獨立地係3員至6員雜環烷基或5員至6員雜芳基；其視情況經一或多個獨立取代基、大小受限之取代基或低碳數取代基取代。
實施例I-57.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5係、、、、
實施例I-58.如實施例I-1至I-52中任一實施例之化合物，其中R5係E。
實施例I-59.如實施例I-58之化合物，其中E係共價組胺酸結合部分。
實施例I-60.如實施例I-59之化合物，其中 E係、、、或 其中R16獨立地係氫、鹵素、CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC=(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R17獨立地係氫、鹵素、CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC=(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R18獨立地係氫、鹵素、CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-CN、-SOn18R18D、-SOv18NR18AR18B、-NHNR18AR18B、-ONR18AR18B、-NHC=(O)NHNR18AR18B、-NHC(O)NR18AR18B、-N(O)m18、-NR18AR18B、-C(O)R18C、-C(O)-OR18C、-C(O)NR18AR18B、-OR18D、-NR18ASO2R18D、-NR18AC(O)R18C、-NR18AC(O)OR18C、-NR18AOR18C、-OCX18 3、-OCHX18 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R19獨立地係氫、鹵素、CX19 3、-CHX19 2、-CH2X19、-CN、-SOn19R19D、-SOv19NR19AR19B、-NHNR19AR19B、-ONR19AR19B、-NHC=(O)NHNR19AR19B、-NHC(O)NR19AR19B、-N(O)m19、-NR19AR19B、-C(O)R19C、-C(O)-OR19C、-C(O)NR19AR19B、-OR19D、-NR19ASO2R19D、-NR19AC(O)R19C、-NR19AC(O)OR19C、-NR19AOR19C、-OCX19 3、-OCHX19 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D、R19A、R19B、R19C、R19D獨立地係氫、鹵素、-CX3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX3、-OCHX2、-CHX2、-CH2X、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R16A及R16B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R17A及R17B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R18A及R18B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R19A及R19B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X16、X17、X18及X19獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n16、n17、n18、n19、v16、v17、v18及v19獨立地係0至4之整數；且m16、m17、m18及m19獨立地係1至2之整數。
實施例I-61.如實施例I-59之化合物，其中 E係、、、、、、
實施例I-62.如實施例I-1至I-61中任一實施例之化合物，其中-L3-L4-R5不係或
實施例I-63.一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物及醫藥學上可接受 之賦形劑。
實施例I-64.一種降低K-Ras蛋白之活性值之方法，該方法包括使該K-Ras蛋白與如實施例1至62中任一實施例之化合物接觸。
實施例I-65.如實施例I-64之方法，其中該化合物接觸對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-66.如實施例I-64之方法，其中該化合物共價結合對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-67.如實施例I-64至I-66中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4A。
實施例I-68.如實施例I-64至I-66中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例I-69.如實施例I-64至I-66中任一實施例之方法，其包括降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性值。
實施例I-70.如實施例I-64至I-69中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白之活性係增加細胞增殖。
實施例I-71.如實施例I-64至I-70中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白之活性不係GTP酶活性。
實施例I-72.一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物。
實施例I-73.如實施例I-72之方法，其中該 癌症係胰臟癌、肺癌或結腸直腸癌。
實施例I-74.如實施例I-72之方法，其中該癌症與K-Ras活性相關。
實施例I-75.一種如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物之用途，其用於製造用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白活性值之藥劑。
實施例I-76.如實施例I-75之用途，其中該化合物接觸對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-77.如實施例I-75之用途，其中該化合物共價結合對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-78.如實施例I-75至I-77中任一實施例之用途，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4A。
實施例I-79.如實施例I-75至I-77中任一實施例之用途，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例I-80.如實施例I-75至I-77中任一實施例之用途，其包含降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性值。
實施例I-81.如實施例I-75至I-80中任一實施例之用途，其中該K-Ras蛋白之活性係增加細胞增殖。
實施例I-82.如實施例I-75至I-81中任一實施例之用途，其中該K-Ras蛋白之活性不係GTP酶活性。
實施例I-83.一種如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物之用途，其用於製造用於有需要之個體 治療癌症的藥劑。
實施例I-84.如實施例I-83之用途，其中該癌症係胰臟癌、肺癌或結腸直腸癌。
實施例I-85.如實施例I-83之用途，其中該癌症與K-Ras活性相關。
實施例I-86.如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物，其用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白活性值之方法中。
實施例I-87.如實施例I-86所用之化合物，其中該化合物接觸對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-88.如實施例I-86所用之化合物，其中該化合物共價結合對應於人類K-Ras之H95之K-Ras胺基酸。
實施例I-89.如實施例I-86至I-88中任一實施例所用之化合物，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4A。
實施例I-90.如實施例I-86至I-88中任一實施例所用之化合物，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例I-91.如實施例I-86至I-88中任一實施例所用之化合物，其包含降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性值。
實施例I-92.如實施例I-86至I-91中任一實施例所用之化合物，其中該K-Ras蛋白之活性係增加細胞增殖。
實施例I-93.如實施例I-86至I-92中任一實施例所用之化合物，其中該K-Ras蛋白之活性不係GTP酶活性。
實施例I-94.如實施例I-1至I-62中任一實施例之化合物，其用於有需要之個體治療癌症的方法中。
實施例I-95.如實施例I-94所用之化合物，其中該癌症係胰臟癌、肺癌或結腸直腸癌。
實施例I-96.如實施例I-94所用之化合物，其中該癌症與K-Ras活性相關。
實施例II-1.一種化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況 經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或， L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取 代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-2.如實施例II-1之化合物，其中該化合物具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、 -NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸環烷基或，L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基； R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-3.如實施例II-1或II-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、 -NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或；L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取 代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、 -CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-4.如實施例II-1至II-3中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-ONR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、 -OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2或經取代或未經取代之烷基；L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或；L3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L4係鍵、-O-、-N(R4)-或-C(O)-；R4係氫或經取代或未經取代之烷基；R5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係氫、-CX3、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1及X2獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-5.如實施例II-1或II-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中當環A係芳基時，L1係鍵、 經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基。
實施例II-6.如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物具有式(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； L1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基；L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I； n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-7.如實施例II-1、II-2或II-5中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-ONR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2或經取代或未經取代之烷基；L1係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L4係鍵、-O-、-N(R4)-或-C(O)-；R4係氫或經取代或未經取代之烷基；R5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R1A、R1B、R1C及R1D獨立地係氫、-CX3、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取 代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1及X2獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-8.如實施例II-1至II-7中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1係未經取代之伸烷基。
實施例II-9.如實施例1至7中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1係經環烷基取代之伸烷基。
實施例II-10.如實施例II-1至II-7中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1係鍵。
實施例II-11.如實施例II-1之化合物，其中該化合物具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC=(O)NHNR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R2獨立地係氫、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-C(O)R2A、-C(O)OR2A、-C(O)NR2AR2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L3係鍵、-S(O)2-、-N(R3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R3獨立地係氫、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-C(O)R3A、-C(O)OR3A、-C(O)NR3AR3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L4係鍵、-S(O)2-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、 -N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A及R4B獨立地係氫、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R1A及R1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； 鍵結至同一氮原子之R2A及R2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R3A及R3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R4A及R4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X2、X3及X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-12. 如實施例II-11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R1獨立地係鹵素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-ONR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-OR1D、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；L2係-S-、-SO-、-S(O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基； L3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L4係鍵、-O-、-N(R4)-或-C(O)-；R4獨立地係氫、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-C(O)R4A、-C(O)OR4A、-C(O)NR4AR4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、及R4B獨立地係氫、-X3、-CHX2、-CH2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X1、X4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
實施例II-13.如實施例II-1、II-11或II-12中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2係-S(O)2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基。
實施例II-14.如實施例II-1、II-11或II-12中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2係經取代之伸雜烷基。
實施例II-15.如實施例II-1、II-11或II-12中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 係-S(O)2-或-C(O)NHCH2-。
實施例II-16.如實施例II-1至II-15中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R1獨立地係鹵素、-OR1D、-NR1AR1B、-CN或經取代或未經取代之烷基，其中每一R1A、R1B及R1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
實施例II-17.如實施例II-1至II-16中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R1獨立地係鹵素、-CN、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-OR1D或-NR1AR1B，其中每一R1A、R1B及R1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。
實施例II-18.如實施例II-1至II-17中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。
實施例II-19.如實施例II-18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係經R13取代之C1-C6烷基，其中R13獨立地選自由-OR14、側氧基及-S(O)2R14組成之群，其中每一R14獨立地係氫、鹵素或經取代或未經取代之芳基。
實施例II-20.如實施例II-1至II-18中任一 實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。
實施例II-21.如實施例II-1至II-20中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係：
實施例II-22.如實施例II-1至II-18中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係： 其中R13係氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基；且z13係0至3之整數。
實施例II-23.如實施例II-1至II-18、II-21或II-22中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係：
實施例II-24.如實施例II-1或II-11至II-23中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係芳基。
實施例II-25.如實施例II-1、II-2或II-6至II-24中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係苯基。
實施例II-26.如實施例II-1至II-4或II-11至II-23中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係5員至10員雜芳基。
實施例II-27.如實施例II-26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮雜吲哚基、嘌呤基、吲哚基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯 并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基。
實施例II-28.如實施例II-27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係吲哚基。
實施例II-29.如實施例II-1至II-28中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L3係經取代或未經取代之C1-C8伸烷基。
實施例II-30.如實施例II-1至II-29中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L3係未經取代之亞甲基。
實施例II-31.如實施例II-1至II-30中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L3係
實施例II-32.如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物係： 或，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-33.如實施例II-1或II-2之化合物，其中該化合物係： 、或，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-34.如實施例II-1或II-11之化合物，其中該化合物係： ，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-35.如實施例II-1或II-11之化合物，其中該化合物係： 或，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-36.一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例II-37.一種降低有需要之個體之K-Ras蛋白含量之方法，其包括向該個體投與如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-38.一種降低有需要之個體之K-Ras蛋白之活性值的方法，其包括向該個體投與如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-39.如實施例II-37或II-38之方法，其中使該化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸對應於人類K-Ras之H95之胺基酸。
實施例II-40.如實施例II-37或II-38之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽共價結合對應於人類K-Ras之H95之胺基酸。
實施例II-41.如實施例II-37至II-40中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4A。
實施例II-42.如實施例II-37至II-40中任一實施例之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例II-43.如實施例II-37或II-39至II-42中任一實施例之方法去，其包含降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之含量。
實施例II-44.如實施例II-38至II-42中任一實施例之方法，其包括降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性值。
實施例II-45.一種治療有需要之個體之病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-46.如實施例II-45之方法，其中該病症係癌症。
實施例II-47.如實施例II-46之方法，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-48.如實施例之方法II-45，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群(Noonan syndrome)、心臟-面部-皮膚症候群(cardio-facio-cutaneous syndrome)或雷吉士症候群(Legius syndrome)。
實施例II-49.如實施例II-45至II-48中任一實施例之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例II-50.一種如實施例II-1至II-35中 任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白含量之藥劑。
實施例II-51.一種如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白活性值之藥劑。
實施例II-52.如實施例II-50或II-51之用途，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例II-53.一種如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之病症的藥劑。
實施例II-54.如實施例II-53之用途，其中該病症係癌症。
實施例II-55.如實施例II-54之用途，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-56.如實施例II-53之用途，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例II-57.如實施例II-53至II-56中任一實施例之用途，其中該病症與K-Ras之突變相關。
實施例II-58.如實施例II-1至II-35中任一 實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白含量的方法中。
實施例II-59.如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低有需要之個體之K-Ras蛋白活性值的方法中。
實施例II-60.如實施例II-58或II-59所用之化合物，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
實施例II-61.如實施例II-1至II-35中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之病症的方法中。
實施例II-62.如實施例II-61所用之化合物，其中該病症係癌症。
實施例II-63.如實施例II-62所用之化合物，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
實施例II-64.如實施例II-61所用之化合物，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
實施例II-65.如實施例II-61至II-64中任一實施例所用之化合物，其中該病症與K-Ras之突變相關。
<110> 加州大學董事會 雷多思生物醫學研究有限公司 麥考密克 法蘭克 藍斯洛 亞當 透納 大衛 馬西亞格 安娜E 戴巴 馬辛佛 伊麗莎白D 薩威德拉 喬瑟夫庫馬里 凡達那
<120> K-Ras調節劑
<130> 048536-592001TW
<150> 62/487,756
<151> 2017-04-20
<160> 5
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
<210> 4
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
<210> 5
<211> 188
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5

Claims (64)

  1. 一種化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-NHNR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-NHC=(O)NHNR 1AR 1B、-NHC(O)NR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-C(O)R 1C、-C(O)-OR 1C、-C(O)NR 1AR 1B、-OR 1D、-NR 1ASO 2R 1D、-NR 1AC(O)R 1C、-NR 1AC(O)OR 1C、-NR 1AOR 1C、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R 1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2、-C(O)R 2A、-C(O)OR 2A、-C(O)NR 2AR 2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或 ，其中當環A係芳基時，L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基；L 3係鍵、-S(O) 2-、-N(R 3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-、-N(R 3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 3獨立地係氫、-CX 3 3、-CHX 3 2、-CH 2X 3、-C(O)R 3A、-C(O)OR 3A、-C(O)NR 3AR 3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L 4係鍵、-S(O) 2-、-N(R 4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基； R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A及R 4B獨立地係氫、-CX 3、-CN、-COOH、-CONH 2、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 1A及R 1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 2A及R 2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 3A及R 3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或 未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 4A及R 4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-NHNR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-NHC=(O)NHNR 1AR 1B、-NHC(O)NR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-C(O)R 1C、-C(O)-OR 1C、-C(O)NR 1AR 1B、-OR 1D、-NR 1ASO 2R 1D、-NR 1AC(O)R 1C、-NR 1AC(O)OR 1C、-NR 1AOR 1C、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； 兩個毗鄰R 1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2、-C(O)R 2A、-C(O)OR 2A、-C(O)NR 2AR 2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或 ，其中當環A係芳基時，L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基；L 3係鍵、-S(O) 2-、-N(R 3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-、-N(R 3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 3獨立地係氫、-CX 3 3、-CHX 3 2、-CH 2X 3、-C(O)R 3A、-C(O)OR 3A、-C(O)NR 3AR 3B、經取代或未經取代之烷基、 經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L 4係鍵、-S(O) 2-、-N(R 4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A及R 4B獨立地係氫、-CX 3、-CN、-COOH、-CONH 2、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或 經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 1A及R 1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 2A及R 2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 3A及R 3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 4A及R 4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-NHNR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-NHC=(O)NHNR 1AR 1B、-NHC(O)NR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-C(O)R 1C、-C(O)-OR 1C、-C(O)NR 1AR 1B、-OR 1D、 -NR 1ASO 2R 1D、-NR 1AC(O)R 1C、-NR 1AC(O)OR 1C、-NR 1AOR 1C、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R 1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2、-C(O)R 2A、-C(O)OR 2A、-C(O)NR 2AR 2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基或 ；L 3係鍵、-S(O) 2-、-N(R 3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-、-N(R 3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取 代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 3獨立地係氫、-CX 3 3、-CHX 3 2、-CH 2X 3、-C(O)R 3A、-C(O)OR 3A、-C(O)NR 3AR 3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L 4係鍵、-S(O) 2-、-N(R 4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A及R 4B獨立地係氫、-CX 3、-CN、-COOH、-CONH 2、 -CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 1A及R 1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 2A及R 2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 3A及R 3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 4A及R 4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、 -SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-OR 1D、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2或經取代或未經取代之烷基；L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或 L 3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L 4係鍵、-O-、-N(R 4)-或-C(O)-；R 4係氫或經取代或未經取代之烷基；R 5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R 1A、R 1B、R 1C及R 1D獨立地係氫、-CX 3、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1及X 2獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且 m1及v1獨立地係1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有式(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-NHNR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-NHC=(O)NHNR 1AR 1B、-NHC(O)NR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-C(O)R 1C、-C(O)-OR 1C、-C(O)NR 1AR 1B、-OR 1D、-NR 1ASO 2R 1D、-NR 1AC(O)R 1C、-NR 1AC(O)OR 1C、-NR 1AOR 1C、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R 1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2、-C(O)R 2A、-C(O)OR 2A、-C(O)NR 2AR 2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； L 1係鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸環烷基；L 3係鍵、-S(O) 2-、-N(R 3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-、-N(R 3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 3獨立地係氫、-CX 3 3、-CHX 3 2、-CH 2X 3、-C(O)R 3A、-C(O)OR 3A、-C(O)NR 3AR 3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；L 4係鍵、-S(O) 2-、-N(R 4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代 之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A及R 4B獨立地係氫、-CX 3、-CN、-COOH、-CONH 2、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 1A及R 1B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 2A及R 2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 3A及R 3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 4A及R 4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； 每一X、X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-OR 1D、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2或經取代或未經取代之烷基；L 1係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L 3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L 4係鍵、-O-、-N(R 4)-或-C(O)-；R 4係氫或經取代或未經取代之烷基；R 5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R 1A、R 1B、R 1C及R 1D獨立地係氫、-CX 3、-CHX 2、 -CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1及X 2獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1係未經取代之伸烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1係經環烷基取代之伸烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1係鍵。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-NHNR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-NHC=(O)NHNR 1AR 1B、-NHC(O)NR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-C(O)R 1C、-C(O)-OR 1C、-C(O)NR 1AR 1B、-OR 1D、-NR 1ASO 2R 1D、-NR 1AC(O)R 1C、-NR 1AC(O)OR 1C、-NR 1AOR 1C、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或 未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；兩個毗鄰R 1取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；z1係0至4之整數；R 2獨立地係氫、-CX 2 3、-CHX 2 2、-CH 2X 2、-C(O)R 2A、-C(O)OR 2A、-C(O)NR 2AR 2B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；L 3係鍵、-S(O) 2-、-N(R 3)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 3)-、-N(R 3)C(O)-、-N(R 3)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 3)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 3獨立地係氫、-CX 3 3、-CHX 3 2、-CH 2X 3、-C(O)R 3A、-C(O)OR 3A、-C(O)NR 3AR 3B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； L 4係鍵、-S(O) 2-、-N(R 4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R 4)-、-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)NH-、-NHC(O)N(R 4)-、-C(O)O-、-OC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基或經取代或未經取代之伸雜芳基；R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或E；E係組胺酸結合部分；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A及R 4B獨立地係氫、-CX 3、-CN、-COOH、-CONH 2、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 1A及R 1B取代基可視情況經 連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 2A及R 2B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 3A及R 3B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 4A及R 4B取代基可視情況經連接以形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A係芳基或雜芳基；R 1獨立地係鹵素、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-CN、-SO n1R 1D、-SO v1NR 1AR 1B、-ONR 1AR 1B、-N(O) m1、-NR 1AR 1B、-OR 1D、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； z1係0至4之整數；L 2係-S-、-SO-、-S(O) 2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH 2-、-CH 2NHC(O)-、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基；L 3係鍵或經取代或未經取代之伸烷基；L 4係鍵、-O-、-N(R 4)-或-C(O)-；R 4獨立地係氫、-CX 4 3、-CHX 4 2、-CH 2X 4、-C(O)R 4A、-C(O)OR 4A、-C(O)NR 4AR 4B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R 5係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一R 1A、R 1B、R 1C、R 1D、R 4A及R 4B獨立地係氫、-X 3、-CHX 2、-CH 2X、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；每一X、X 1、X 4獨立地係-F、-Cl、-Br或-I；n1獨立地係0至4之整數；且m1及v1獨立地係1或2。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係-S(O) 2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH 2-、 經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係經取代之伸雜烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係-S(O) 2-或-C(O)NHCH 2-。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 1獨立地係鹵素、-OR 1D、-NR 1AR 1B、-CN或經取代或未經取代之烷基，其中每一R 1A、R 1B及R 1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 1獨立地係鹵素、-CN、-CX 1 3、-CHX 1 2、-CH 2X 1、-OCX 1 3、-OCHX 1 2、-OCH 2X 1、-OR 1D或-NR 1AR 1B，其中每一R 1A、R 1B及R 1D獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之5員至6員雜芳基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係經R 13取代之C 1-C 6烷基，其中 R 13獨立地選自由-OR 14、側氧基及-S(O) 2R 14組成之群，其中每一R 14獨立地係氫、鹵素或經取代或未經取代之芳基。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係經取代或未經取代之3員至6員雜環烷基。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係：
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係： 其中R 13係氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基；且z13係0至3之整數。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係：
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係芳基。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係苯基。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係5員至10員雜芳基。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮雜吲哚基、嘌呤基、吲哚基、吡嗪 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係吲哚基。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3係經取代或未經取代之C 1-C 8伸烷基。
  29. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3係未經取代之亞甲基。
  30. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其中L 3係 、 、 或 。
  31. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係： 或 ，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係： 或 ，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係： ，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係： 或 ，或該等化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  36. 一種於有需要之個體降低K-Ras蛋白含量之方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種於有需要之個體降低K-Ras蛋白活性值之方法，其包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸對應於人類K-Ras之H95之胺基酸。
  39. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽共價結合對應於人類K-Ras之H95之胺基酸。
  40. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4A。
  41. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
  42. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其包括降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之含量。
  43. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其包括降低人類K-Ras 4A及人類K-Ras 4B兩者之活性值。
  44. 一種於有需要之個體治療病症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該病症係癌症。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  47. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群(Noonan syndrome)、心臟-面部-皮膚症候群(cardio-facio-cutaneous syndrome)或雷吉士症候群(Legius syndrome)。
  48. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該病症與K-Ras之突變相關。
  49. 一種如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於有需要之個體降低K-Ras蛋白含量之藥劑。
  50. 一種如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於有需要之個體降低K-Ras蛋白活性值之藥劑。
  51. 如申請專利範圍第49項所述之用途，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
  52. 一種如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於有需要之個體治療病症的藥劑。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之用途，其中該病症係癌症。
  54. 如申請專利範圍第53項所述之用途，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  55. 如申請專利範圍第52項所述之用途，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
  56. 如申請專利範圍第52項所述之用途，其中該病症與K-Ras之突變相關。
  57. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於有需要之個體降低K-Ras蛋白含量之方法。
  58. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於有需要之個體降低K-Ras蛋白活性值之方法。
  59. 如申請專利範圍第57項所述之化合物，其中該K-Ras蛋白係人類K-Ras 4B。
  60. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於有需要之個體治療病症的方法。
  61. 如申請專利範圍第60項所述之化合物，其中該病症係癌症。
  62. 如申請專利範圍第61項所述之化合物，其中該癌症係胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、視路神經膠質瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、惡性周邊神經鞘瘤、胃腸道基質瘤、體抑素瘤、嗜鉻細胞瘤或乳癌。
  63. 如申請專利範圍第60項所述之化合物，其中該病症係第一型神經纖維瘤、努南氏症候群、心臟-面部-皮膚症候群或雷吉士症候群。
  64. 如申請專利範圍第60項所述之化合物，其中該病症與K-Ras之突變相關。
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