TW201840556A

TW201840556A - 金屬酶抑制劑化合物、醫藥組成物及使用該金屬酶抑制劑化合物之方法

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Publication number: TW201840556A
Application number: TW107108300A
Authority: TW
Inventors: 克里斯多夫Ｍ耶茨
Original assignee: 美商Ｖｐｓ３股份有限公司
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2018-11-16
Also published as: US20240307391A1; WO2018165520A1; US11938134B2; US10357493B2; US20180256572A1; US20220088018A1; US20200171028A1; US12370194B2

Abstract

本發明提供具有HDAC6調節活性之化合物，及治療藉由HDAC6介導的疾病、病症或其症狀之方法。

Description

金屬酶抑制劑化合物

相關申請案之交互參照

本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2017年3月10日申請的美國臨時專利申請案序列號第62/469,565號及2017年5月31日申請的美國臨時專利申請案序列號第62/513,145號之優先權。每一申請案之全部內容以引用方式併入本文中。

活生物體已生成了特別地引入金屬、運送該等金屬至細胞內儲存位點且最終將該等金屬運送至使用位點的緊密調節過程。諸如鋅及鐵的金屬在生物系統中之最有效功能之一是賦能金屬酶之活性。金屬酶為將金屬離子併入酶活性位點中且利用金屬作為催化過程之一部分的酶。超過三分之一的所有經表徵酶是金屬酶。

金屬酶之功能高度取決於金屬離子在酶之活性位點中的存在。應充分認識到，結合並鈍化活性位點金屬離子之藥劑顯著地減少酶之活性。自然界使用此相同策略來在其中酶活性為不合需要的時期期間降低某些金屬酶之活性。例如，蛋白質TIMP(金屬蛋白酶之組織抑制劑)結合至各種基質金屬蛋白酶之活性位點中的鋅離子且進而阻止酶活性。醫藥工業已使用相同策略來設計治療劑。例如，唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)及伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團，其結合至存在於標靶酶羊毛脂固醇去甲基酶之活性位點中的血質鐵，且進而鈍化該酶。另一實例包括鋅結合羥胺酸基團，其已併入基質金屬蛋白酶及組蛋白去乙醯酶之大多數公開的抑制劑中。另一實例為鋅結合羧酸基團，其已併入大多數公開的血管收縮素轉化酶抑制劑中。

在設計臨床安全及有效的金屬酶抑制劑中，使用適當的金屬結合基團用於任何特定標靶及臨床適應症是合乎需要的。若使用弱結合金屬結合基團，則效力可為無效的。另一方面，若使用極緊密結合金屬結合基團，則可產生對標靶酶相對相關金屬酶之非選擇性。缺少有效選擇性可為臨床毒性之原因，此是歸因於該些偏離目標之金屬酶之非所欲抑制。此種臨床毒性之一個實例是諸如CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之人類藥物代謝酶藉由諸如氟康唑及伏立康唑之當前可利用的唑類抗真菌劑之非所欲抑制。咸信此偏離目標之抑制是主要藉由當前使用的1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之活性位點中之鐵的無辨識性結合。此情況的另一實例是關節痛，其已在基質金屬蛋白酶抑制劑之許多臨床試驗中觀察到。此毒性是視為與偏離目標的金屬酶之抑制有關，此歸因於羥胺酸基團與偏離目標的活性位點中之鋅之無辨識性結合。

因此，對可實現效力與選擇性之較好平衡的金屬結合基團之找尋仍是重要目標且將在實現用以解決在治療及預防疾病、病症及其症狀方面當前未得到滿足的需要的治療劑及方法中為有意義的。

蛋白質之轉譯後離胺酸乙醯化為在調節許多細胞功能方面的關鍵過程。此修飾為藉由兩個酶家族：組蛋白乙醯基移轉酶(histone acetyltransferase；HAT)及組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase；HDAC)控制的動力學過程。HDAC負責在包括組蛋白及非組蛋白(例如-微管蛋白)蛋白質的各種受質上離胺酸殘基之去乙醯化。存在18種哺乳類HDAC酶，其係基於序列一致性及催化活性來分為四種類別。I類、II類、及IV類HDAC酶為Zn²⁺依賴性金屬酶，而為HDAC III類之長壽蛋白(sirtuin)是菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)依賴性的。I類包括HDAC1、2、3、及8，且該些酶主要位於核中，其中該些酶涉及組蛋白修飾及基因表現之調節。II類分為兩個子群：IIa類，其含有HDAC4、5、7、及9；及IIB類，其含有HDAC6及10。IV類僅由HDAC11構成(Mazitschek等人，Nat Chem Bio.2010,6,238-243)。

多年來，HDAC酶已利用小分子抑制劑來靶向，此歸因於該等小分子抑制劑在腫瘤學、神經學、免疫學、及感染中之治療潛力(Kuilenburg等人，Biochem J,2003,370,737-749；Johnstone等人，Nature Reviews Drug Discovery,2014,13,673-691)。許多HDAC抑制劑已進展到針對治療癌症之臨床開發，但在利用批准的僅有的一些pan-HDAC抑制劑(SAHA,Belinostat and Panobinostat)及I類選擇性羅醚酯肽(romidepsin)(Wang等人，Molecules,2015,20,3898-3941)的情況下，取得的成功很有限。開發HDAC抑制劑之挑戰為毒性之管控，許多毒性在臨床上是劑量限制性(Piekarz等人，Pharmaceuticals,2010,3,2751-2767；Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。一些副作用可歸因於羥胺酸金屬結合基團，其為許多HDAC抑制劑中之共同結構組元(motif)。羥胺酸為有效金屬結合基團，其已單獨與毒性相關聯但此金屬結合基團之使用因導致有限的HDAC同功型(isoform)選擇性及不良的藥物動力學性質而使問題增強(Kozikowski等人，Chem Med Chem,2016,11,15-21；Deprez-Poulain等人，J Med Chem,2009,52,6790-6802)。

近年來之工作已集中在與不同HDAC類別特定同功型相關聯的藥理學。HDAC6為已受到特別關注的同功型，部分原因是因為已證實：缺乏HDAC6之小鼠是有活力的且正常地發育(Matthias等人，Molecular and Cellular Biology,2008,28,1688-1701)。此與HDAC1、2、及3敲除相關聯的致死率形成鮮明對比(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。HDAC6為IIb類酶，其具有獨特蛋白質結構，含有兩個催化結構域、核定位及出核訊號序列、胞質保持結構域、及泛素結合結構域。HDAC6亦為具有1215個胺基酸之最大HDAC酶。除某些情況，HDAC6主要位於細胞質中且已證實具有許多不同的非組蛋白蛋白質受質，包括α-微管蛋白、HSP90、皮層蛋白斑、Foxp3等等。預期HDAC6抑制劑在腫瘤學、免疫學、及神經學中具有顯著的治療潛力(Kalin等人，J Med Chem,2013,56,6297-6313；Diederich等人，Epigenomics,2015,7,103-118)。

已有集中在發現選擇性HDAC6抑制劑之重要研究，但所報告的抑制劑仍保持對一或多種偏離目標之HDAC同功型的中等至強的抑制。缺乏對HDAC6的選擇性在臨床前模型中導致混合及常常難以解釋的結果。對具有改良的藥物動力學分佈的非羥胺酸HDAC6抑制劑之開發存在重大需求，該等非羥胺酸HDAC6抑制劑對I類及其他II類HDAC同功型具有選擇性。

本發明係針對化合物(例如，本文描述的任何彼等化合物)、調節金屬酶之活性之方法、及治療疾病、病症或其症狀之方法。該等方法可包含本文之化合物。

應瞭解，下文關於較佳變數選擇論述的本發明之實施例可單獨或與一或多個實施例或本發明之較佳變數選擇組合進行，如同每一組合係明確地在本文中列出一般。

在一個態樣中，提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中：A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；X為NR⁴或O；R¹及R²中之每一者係獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及R²連同其連接的原子一起形成雜環烷基或環烷基環，其中該雜環烷基及環烷基視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；R³為鹵烷基或-OR^g；R⁴為氫或烷基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、-OR^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、或-OR^f取代；或R⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、及R^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^e及R^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；且R^g為鹵烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或芳基烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基。在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或C_3-6環烷基。

在某些實施例中，A為芳基或雜芳基。

在某些實施例中，A為芳基。在某些實施例中，A為苯基或萘基。在某些實施例中，A為苯基。在某些實施例中，A為未經取代之苯基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，A為，其中p為0、1、2、或3。在某些實施例中，A為，其中p為1、2、或3。在某些實施例中，A為，其中p為1或2。在某些實施例中，A為，其中p為1。在某些實施例中，A為，其中p為2。在某些實施例中，A為，其中p為3。

在某些實施例中，A為，其中R^5a為如本文對R⁵所定義的任何基團，且p為0、1、或2。在某些實施例中，R^5a為鹵素。在某些實施例中，R^5a為F、Cl、或Br。在某些實施例中，R^5a為F或Cl。在某些實施例中，R^5a為F。在某些實施例中，R^5a為Cl。在某些實施例中，R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。在某些實施例中，R^5a為F或Cl；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為烷基或鹵烷基；且p為0或1。

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為、、

在某些實施例中，A為雜芳基。在某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基。在某些實施例中，A為雙環雜芳基。在某些實施例中，A為單環雜芳基。在某些實施例中，A為吡啶基。在某些實施例中，A為2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，A為，其中p為0、1、2、或3。在某些實施例中，A為，其中p為0、1、2、或3。在某些實施例中，A為，其中p為0或1。在某些實施例中，A為，其中p為0或1。

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為環烷基。在某些實施例中，A為C_3-6環烷基。在某些實施例中，A為未經取代之C_3-6環烷基。在某些實施例中，A為經0-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-6環烷基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，A為環丙基。在某些實施例中，A為環丁基。在某些實施例中，A為環戊基。在某些實施例中，A為環己基。

在某些實施例中，A為芳基烷基。在某些實施例中，A為苄基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苄基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，X為NR⁴；且R⁴為氫或烷基。在某些實施例中，X為NH。在某些實施例中，X為O。

在某些實施例中，R¹為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同附接至其之原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；及R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R¹為烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-6烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-4烷基。在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、或異丁基。在某些實施例中，R¹為甲基。在某些實施例中，R¹為乙基。

在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R¹為-CH₂OH、-CH₂O CH₂Ph、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R¹為鹵烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-6鹵烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-3鹵烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、或-CH₂CF₃。在某些實施例中，R¹為-CF₃或-CH₂CF₃。

在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHSO₂R^d，其中R^d為芳基、雜芳基、環烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂R^d，其中R^d為芳基或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂Me或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、、-C(O)-嗎啉基(morpholinyl)、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基環；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成稠合雙環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成稠合雙環；且R²為氫。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成二氫茚基或四氫萘基(tetrahydronaphthalenyl)環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成二氫茚基或四氫萘基環；且R²為氫。

在某些實施例中，R²為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R²為烷基。在某些實施例中，R²為C_1-6烷基。在某些實施例中，R²為C_1-4烷基。在某些實施例中，R²為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、或異丁基。在某些實施例中，R²為甲基。在某些實施例中，R²為乙基。

在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R²為-CH₂OH、-CH₂OCH₂Ph、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R²為鹵烷基。在某些實施例中，R²為C_1-6鹵烷基。在某些實施例中，R²為C_1-3鹵烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₂H、-CF₃、或-CH₂CF₃。在某些實施例中，R²為-CF₃或-CH₂CF₃。

在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d，其中R^d為芳基、雜芳基、環烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂R^d，其中R^d為芳基或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂M_e或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R²為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、或-CH₂NHSO₂Ph。在某些實施例中，R²為氫。

在某些實施例中，R¹及R²中每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、-CH₂NHSO₂R^d。在某些實施例中，R¹及R²中每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。

在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R²為氫。在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹為甲基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R²為氫。在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、或-CH₂NHSO₂Ph；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、或-CH₂OPh；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成雜環烷基或環烷基環，其中該雜環烷基及環烷基視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成雜環烷基或環烷基環，其中該雜環烷基及環烷基視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、芳基、或醯基。

在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成經1-3個獨立的取代基R⁵取代的雜環烷基環，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、芳基、或醯基。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經芳基或醯基取代的哌啶環。

在某些實施例中，R¹及R²連同附接至其之原子一起形成環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的環烷基環，其中R⁵之各次出現為鹵素。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-6環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-6環烷基環，其中R⁵之各次出現為鹵素。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-4環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-4環烷基環。在某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-4環烷基環，其中R⁵之各次出現為鹵素。

在某些實施例中，R³為鹵烷基。在某些實施例中，R³為C_1-6鹵烷基。在某些實施例中，R³為C_1-4鹵烷基。在某些實施例中，R³為C_1-3鹵烷基。在某些實施例中，R³為C_1-2鹵烷基。在某些實施例中，R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F。

在某些實施例中，式I化合物為式I-a化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R¹、R²、R³、及A係如本文所定義。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基。在式I-a化合物之某些實施例中，A為苯基。在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-a化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-a化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環；且R³為鹵烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-b化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中p為0、1、2、或3；且R¹、R²、R³、及R⁵係如本文所定義。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-b化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。

在式I-b化合物之某些實施例中，每一R⁵獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；R²為氫；R³為鹵烷基；且每一R⁵獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環；R³為鹵烷基；且每一R⁵獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在某些實施例中，式I化合物為式I-c化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R³及A係如本文所定義。

在式I-c化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。在式I-c化合物之某些實施例中，R³為C_1-3鹵烷基。在式I-c化合物之某些實施例中，R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F。在式I-c化合物之某些實施例中，R³為-CHF₂。

在式I-c化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；且R³為鹵烷基。

在式I-c化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；且R³為C_1-3鹵烷基。

在式I-c化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；且R³為C_1-3鹵烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-d化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R¹、R²、及A係如本文所定義。

在式I-d化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；且R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；且R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在某些實施例中，式I化合物為式I-e化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中p為0、1、2、或3；且R³及R⁵係如本文所定義。

在式I-e化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。在式I-e化合物之某些實施例中，R³為C_1-3鹵烷基。在式I-e化合物之某些實施例中，R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F。在式I-e化合物之某些實施例中，R³為-CHF₂。

在式I-e化合物之某些實施例中，R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。在式I-e化合物之某些實施例中，R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-e化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基；且R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在式I-e化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-f化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中A係如本文所定義。

在式I-f化合物之某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基。在式I-f化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基。

在式I-f化合物之某些實施例中，A為雜芳基。在式 I-f化合物之某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基。在式I-f化合物之某些實施例中，A為吡啶基。在式I-f化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基

在式I-f化合物之某些實施例中，A為芳基。在式I-f化合物之某些實施例中，A為苯基。在式I-f化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-f化合物之某些實施例中，A為，其中R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。

在某些實施例中，式I化合物為式I-g化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R¹、R²、R⁵、及p係如本文所定義。

在式I-g化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基。在式I-g化合物之某些實施例中，至少一個R⁵為鹵素。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；且R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；其中至少一個R⁵為鹵素；且R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在某些實施例中，式I化合物為式I-h化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R¹、R²、R⁵、R^5a、及p係如本文所定義。

在式I-h化合物之某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-h化合物之某些實施例中，R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0、1、或2。在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1。

在式I-h化合物之某些實施例中，R^5a為鹵素。在式I-h化合物之某些實施例中，R^5a為-F或-Cl。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；且R¹及R²連同其連接的原子一起形成C_3-6環烷基環。

在某些實施例中，式I化合物為式I-i化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中每一R^d獨立地為氫、烷基、芳基、或雜芳基；且A係如本文所定義。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為雜芳基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為吡啶基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基

在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為苯基。在式I-i化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為，其中R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。

在另一態樣中，提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中：A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；X為NR⁴或O；R¹及R²中之每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及R²連同其連接的原子一起形成雜環烷基或環烷基環，其中該雜環烷基及環烷基視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；R³為鹵烷基或-OR^g；R⁴為氫或烷基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、-OR^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、或-OR^f取代；或R⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為鍵、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；G為雜芳基或雜環烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、及R^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^e及R^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^g為鹵烷基；且R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或雜環烷基烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；X為NR⁴或O；R¹及R²中之每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；R³為鹵烷基或-OR^g；R⁴為氫或烷基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、 -(CR^eR^f)_nOR^f、-OR^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、或-OR^f取代；或R⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為鍵、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；G為雜芳基或雜環烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、及R^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^e及R^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^g為鹵烷基；且R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或雜環烷基烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基。

在某些實施例中，A為芳基或雜芳基。

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為、、

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為雜環烷基。在某些實施例中，A為4-7員雜環烷基。在某些實施例中，A為4-7員雜環烷基。在某些實施例中，A為5-6員雜環烷基。在某些實施例中，A為5員雜環烷基。在某些實施例中，A為6員雜環烷基。在某些實施例中，A為氧雜環庚烷基(oxepanyl)、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫呋喃基、氧呾基(oxetanyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基、吡咯啶基、或吖呾基(azetidinyl)。在某些實施例中，A為四氫哌喃基、四氫呋喃基、哌啶基、或吡咯啶基。

在某些實施例中，A為芳基烷基。在某些實施例中， A為苄基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苄基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，R¹為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R¹為烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-6烷基。在某些實施例中，R¹為C_1-4烷基。在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、或異丁基。在某些實施例中，R¹為甲基。在某些實施例中，R¹ 為乙基。

在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R¹為-CH₂OH、-CH₂OCH₂Ph、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b；且E為鍵、芳基、或雜芳基。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中， R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHC(O)CF₃。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；且R^d為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d；G為雜環烷基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d；G為氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、吖呾基、或吖丙啶基(aziridinyl)；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；且E為鍵、芳基、或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵或芳基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHSO₂R^d，其中R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂R^d，其中R^d為芳基或烷基。

在某些實施例中，R¹為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、 CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、、、、

在某些實施例中，R¹為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、或。

在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-CH₂NHC(O)CF₃、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、 -CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成稠合雙環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成稠合雙環；且R²為氫。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成二氫茚基或四氫萘基環。在某些實施例中，R¹及A連同其連接的原子一起形成二氫茚基或四氫萘基環；且R²為氫。

在某些實施例中，R²為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、 -C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。

在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R²為-CH₂OH、-CH₂O CH₂Ph、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b；且E為鍵、芳基、或雜芳基。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHC(O)CF₃。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基； R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；且R^d為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d；G為雜環烷基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d；G為氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、吖呾基、或吖丙啶基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；且E為鍵、芳基、或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵或芳基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d，其中R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂R^d，其中R^d為芳基或烷基。

在某些實施例中，R²為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、、、、在某些實施例中，R²為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、 -CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、或。

在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R²為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-CH₂NHC(O)CF₃、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。在某些實施例中，R²為氫。

在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、或-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、-CH₂NR^aC(O)R^b、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d。在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、-CH₂OR^f、或-CH₂NHSO₂R^d。

在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、或-CH₂OR^f；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、-CH₂OR^f、或-CH₂NHSO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹中之每一者為-CH₂OR^f或-CH₂NHSO₂R^d；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-CH₂NHC(O)CF₃、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、或-CH₂OPh；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-a化合物：

在式I-a化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-a化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。

在式I-a化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-b化合物：

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-b化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為 -(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；R³為鹵烷基；且每一R⁵獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在某些實施例中，式I化合物為式I-d化合物：

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基。在式I-d化合物之某些實施例中，A為苯基。在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-d化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-g化合物：

在式I-g化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-h化合物：

在式I-h化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R²為氫。

在式I-h化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-i化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R^d及A係如本文所定義。

在式I-i化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在式I-i化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、或芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，式I化合物為式I-j化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R^d、R^h、n、R³、及A係如本文所定義。

在式I-j化合物之某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基。

在式I-j化合物之某些實施例中，A為雜芳基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為吡啶基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基

在式I-j化合物之某些實施例中，A為芳基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為苯基。在式I-j化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f為鹵烷基或烷基。

在式I-j化合物之某些實施例中，A為，其中R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。

在式I-j化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；n為1、2、或3；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、或芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；n為1、2、或3；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-j化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，R³為C_1-3鹵烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F。在式I-j化合物之某些實施例中，R³為-CHF₂。

在某些實施例中，式I化合物為式I-k化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R^d、R^h、R⁵、及p係如本文所定義。

在式I-k化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f為鹵烷基或烷基。在式I-k化合物之某些實施例中，至少一個R⁵為鹵素。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基；R^d獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R^d獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h 為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在另一態樣中，提供式I化合物：

及其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中：A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；X為NR⁴或O；R¹及R²中每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及R²連同其連接的原子一起形成雜環烷基或環烷基環，其中該雜環烷基及環烷基視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環； R³為鹵烷基或-OR^g；R⁴為氫、烷基、-(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、-C(O)(CR^hRⁱ)_nNR^aR^b、-C(O)O(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、或-(CR^hRⁱ)_nOP(O)(OR^a)₂；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、-OR^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、或-OR^f取代；或R⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；每一E獨立地為鍵、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；每一G獨立地為雜芳基或雜環烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、及R^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^e及R^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^g為鹵烷基；且R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或雜環烷基烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；X為NR⁴或O；R¹及R²中之每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；或R¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；R³為鹵烷基或-OR^g；R⁴為氫、烷基、-(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、-C(O)(CR^hRⁱ)_nNR^aR^b、-C(O)O(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、或-(CR^hRⁱ)_nOP(O)(OR^a)₂；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、 -(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、-OR^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR^aR^b、-NHSO₂R^c、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNHSO₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、-(CR^eR^f)_nOR^f、或-OR^f取代；或R⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；每一E獨立地為鍵、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；每一G獨立地為雜芳基或雜環烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、及R^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^e及R^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^g為鹵烷基；且R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或雜環烷基烷基。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或芳基烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或C_3-6環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為苯基或萘基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為苯基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為未經取代之苯基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且每一R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，A為，其中R^5a為如本文對R⁵所定義的任何基團，且p為0、1、或2。在某些實施例中，R^5a為鹵素。在某些實施例中，R^5a為F、Cl、或Br。在某些實施例中，R^5a為F或Cl。在某些實施例中，R^5a為F。在某些實施例中，R^5a為Cl。在某些實施例中，R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。在某些實施例中，R^5a為F或Cl；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為烷基或鹵烷基；且p為0或1。

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為、、

在某些實施例中，A為雜芳基。在某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為雙環雜芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為單環雜芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為吡啶基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，A為、、、

在某些實施例中，A為環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為C_3-6環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為未經取代之C_3-6環烷基。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_3-6環烷基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，A為環丙基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為環丁基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為環戊基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為環己基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為4-7員雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為4-7員雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為5-6員雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為5員雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為6員雜環烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為氧雜環庚烷基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫呋喃基、氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、或吖呾基，其中每一A視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為四氫哌喃基、四氫呋喃基、哌啶基、或吡咯啶基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，A為芳基烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為苄基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苄基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在某些實施例中，X為NR⁴；且R⁴為氫、烷基、-(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、-C(O)(CR^hRⁱ)_nNR^aR^b、-C(O)O(CR^hRⁱ)_nC(O)NR^aR^b、或-(CR^hRⁱ)_nOP(O)(OR^a)₂。在某些實施例中，X為NR⁴；且R⁴為氫、烷基、-(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、-C(O)(CH₂)_nNR^aR^b、-C(O)O(CH₂)_nC(O)NR^aR^b、或-(CH₂)_nOP(O)(OR^a)₂。在某些實施例中，X為NR⁴；且R⁴為氫、烷基、-CH₂C(O)NR^aR^b、-C(O)CH₂NR^aR^b、-C(O)OCH₂C(O)NR^aR^b、或-CH₂OP(O)(OR^a)₂；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫或烷基。在某些實施例中，X為NR⁴；且R⁴為氫或烷基。在某些實施例中，X為NH。在某些實施例中，X為O。

在某些實施例中，R¹為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-CH₂OR^f、 -(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CH₂)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、或-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、環烷基、或芳基。

在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、環烷基、或芳基。

在某些實施例中，R¹為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的烷基。在某些實施例中，R¹為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_1-6烷基。在某些實施例中，R¹為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_1-4烷基。在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、或異丁基。在某些實施例中，R¹為甲基。在某些實施例中，R¹為乙基。

在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R¹為-CH₂OH、-CH₂O CH₂Ph、-CH₂O-環丙基、-CH₂OCH₂CF₃、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b；且E為鍵、芳基、或雜芳基。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為 -(CH₂)_nNR^aC(O)R^b；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHC(O)R^b；且R^b為環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂NHC(O)CF₃、-CH₂NHC(O)-環丙基、-CH₂N(CH₃)C(O)-環丙基、-CH₂NHC(O)CH₃、或-CH₂N(CH₂CF₃)C(O)CH₃。

在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；且R^d為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d；G為雜環烷基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-G-SO₂R^d；G為氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、吖呾基、或吖丙啶基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nSO₂R^d。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nSO₂R^d，其中R^d為烷基或鹵烷基。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nSO₂R^d，其中R^d為烷基。在某些實施例中，R¹為-CH₂SO₂Me。

在某些實施例中，R¹為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、-CH₂N(CH₃)SO₂Et、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂Et、-CH₂N(CH₃)SO₂-環丙基、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、、

在某些實施例中，R¹為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、 -CH₂NHSO₂Ph、或。

在某些實施例中，R¹ is-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R¹為雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其中每一R¹係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的雜芳基烷基。在某些實施例中，R¹為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的雜環烷基烷基。在某些實施例中，R¹為5員雜芳基烷基或5員雜環烷基烷基，其中每一R¹係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為5員雜芳基烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為5員雜環烷基烷基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、或吡咯啶-2-酮基甲基，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹為吡咯基甲基、咪唑基甲基、或吡唑基甲基，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-CH₂NHC(O)CF₃、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph。

在某些實施例中，R²為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或 -G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、R^d、及R^f之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；E為芳基；且G為雜環烷基。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CH₂)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b或-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d，其中Ra、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、或^-CH₂OR^f，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R²為氫、烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中每一R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R²為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；且R^f為烷基、鹵烷基、或芳基。

在某些實施例中，R²為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的烷基。在某些實施例中，R²為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_1-6烷基。在某些實施例中，R²為視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代的C_1-4烷基。在某些實施例中，R²為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、或異丁基。在某些實施例中，R²為甲基。在某些實施例中，R²為乙基。

在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f。在某些實施例中，R²為-CH₂OR^f；且R^f為氫、烷基、鹵烷基、芳基烷基、或芳基。在某些實施例中，R²為-CH₂OH、-CH₂O CH₂Ph、-CH₂O-環丙基、-CH₂OCH₂CF₃、或-CH₂OCH₃。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b；且E為鍵、芳基、或雜芳基。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^aC(O)R^b；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b；且R^a及R^b之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHC(O)R^b；且R^b為鹵烷基或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHC(O)CF₃、-CH₂NHC(O)-環丙基、-CH₂N(CH₃)C(O)-環丙基、-CH₂NHC(O)CH₃、或-CH₂N(CH₂CF₃)C(O)CH₃。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d；G為雜環烷基或雜芳基；且R^d為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d；G為雜環烷基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-G-SO₂R^d；G為氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、吖呾基、或吖丙啶基；且R^d獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nSO₂R^d，其中R^d為烷基或鹵烷基。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nSO₂R^d，其中R^d為烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂SO₂Me。

在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；且E為鍵、芳基、或雜芳基；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CR^hRⁱ)_nNR^dSO₂R^d；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R² 為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵或芳基；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R^d之各次出現獨立地為氫、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d。在某些實施例中，R²為-(CH₂)_nNHSO₂R^d，其中R^d為芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、或烷基。在某些實施例中，R²為-CH₂NHSO₂R^d，其中R^d為芳基或烷基。

在某些實施例中，R²為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、-CH₂N(CH₃)SO₂Et、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂Et、-CH₂N(CH₃)SO₂-環丙基、-CH₂N(CH₂CF₃)SO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、、

在某些實施例中，R²為-CH₂CH₂NHSO₂Me、-CH(CH₃)NHSO₂Me、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂CH₂CF₃、CH₂N(CH₂CF₃)SO₂CH₃、-CH₂NHSO₂-環丙基、-CH₂NHSO₂Ph、或。

在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、或-CH₂OR^f，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹及R²中每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、-CH₂NR^aC(O)R^b、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹及R²中每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d，其中每一R¹及R²視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在某些實施例中，R¹及R²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、-CH₂OR^f、或-CH₂NHSO₂R^d。

在某些實施例中，R¹為氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-CO₂R^e、-COR^f、或-CH₂OR^f，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；且R²為氫。

在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、或-CH₂OR^f，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH₂OR^f、-C(O)NR^aR^b、或-CH₂NHSO₂R^d，其中每一R¹視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為烷基、鹵烷基、-CH₂OR^f、或-CH₂NHSO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-CH₂OR^f、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d或-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹中之每一者為-CH₂OR^f或-CH₂NHSO₂R^d；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-G-SO₂R^d、-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^aC(O)R^b；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_n-G-SO₂R^d、-(CH₂)_n-E-NR^dSO₂R^d、或-(CH₂)_n-E-NR^aC(O)R^b；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為-(CH₂)_nNR^aC(O)R^b或-(CH₂)_nNR^dSO₂R^d；且R²為氫，其中R^a、R^b、及R^d之各次出現獨立地為烷基、鹵烷基、或芳基；或R^a及R^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。

在某些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂OPh、-C(O)-嗎啉基、-CH₂NHC(O)CF₃、-C(O)NHPh、-CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為 -CH₂NHSO₂Me、-CH₂NMeSO₂Me、-CH₂NHSO₂Et、-CH₂NHSO₂Pr、-CH₂NHSO₂iPr、-CH₂NHSO₂iBu、-CH₂NHSO₂-環丙基、或-CH₂NHSO₂Ph；且R²為氫。在某些實施例中，R¹為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CF₃、三氟甲基、-CH₂OCH₃、或-CH₂OPh；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-a化合物：

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-a化合物之某些實施例中，A為苯基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式 I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在式I-a化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；且R³為鹵烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-b化合物：

在式I-b化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。

在式I-b化合物之某些實施例中，R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；R²為氫；R³為鹵烷基；且每一R⁵獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f。

在某些實施例中，式I化合物為式I-d化合物：

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-d化合物之某些實施例中，A為苯基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f；R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-d化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-g化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中p為0、1、2、或3；且R¹、R²、及R⁵係如本文所定義。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為鹵烷基或烷基。在式I-g化合物之某些實施例中，至少一個R⁵為鹵素。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3； R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在式I-g化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NRdSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-h化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中p為0、1、2、或3；且R¹、R²、R⁵、及R^5a係如本文所定義。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為烷基、鹵烷基、或-CH₂OR^f，其中R^f為芳基、烷基、或鹵烷基；且R²為氫。

在式I-h化合物之某些實施例中，p為0或1；R^5a為鹵素；R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R¹為-(CR^hRⁱ)_n-E-NR^dSO₂R^d；E為鍵、芳基、或雜芳基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R^h及Rⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；且R²為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-i化合物：

在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基、雜芳基、或環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為雜芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為單環或雙環之雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為吡啶基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的2-吡啶基或3-吡啶基，其中R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為苯基，其視需要經1-3個獨立的取代基R⁵取代。在式I-i化合物之某些實施例中，A為經1-3個獨立的取代基R⁵取代的苯基；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；且R^f獨立地為鹵烷基或烷基。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為，其中R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。

在式I-i化合物之某些實施例中，A為苯基，其經鹵素或-OR^f取代；R^f為鹵烷基；且R^d之各次出現係獨立地為氫、烷基、或鹵烷基。

在某些實施例中，式I化合物為式I-j化合物：

在式I-j化合物之某些實施例中，A為，其中R^5a為鹵素；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為烷基或鹵烷基；且p為0、1、或2。

在式I-j化合物之某些實施例中，R³為鹵烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，R³為C_1-3鹵烷基。在式I-j化合物之某些實施例中，R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F。在式 I-j化合物之某些實施例中，R³為-CHF₂。

在式I-j化合物之某些實施例中，A為苯基，其經鹵素或-OR^f取代；R^f為鹵烷基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、或鹵烷基；R³為-CF₃、-CHF₂、或CH₂F；n為1；且R^h為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-k化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中p為0、1、2、或3；且R^d、R^h、及R⁵係如本文所定義。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為鹵烷基或烷基。在式I-k化合物之某些實施例中，至少一個R⁵為鹵素。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R^d獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1、2、或3；R⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基，且至少一個R⁵為鹵素；R^d獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-k化合物之某些實施例中，p為1；R⁵為鹵素或-OR^f；R^f為鹵烷基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、或鹵烷基；且R^h為氫。

在某些實施例中，式I化合物為式I-l化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、或前藥，其中R^d、R^h、及R⁵係如本文所定義。

在式I-l化合物之某些實施例中，R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-l化合物之某些實施例中，R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f；R^f獨立地為鹵烷基或烷基。在式I-k化合物之某些實施例中，R⁵為鹵素或-OR^f；且R^f為鹵烷基。

在式I-l化合物之某些實施例中，R⁵為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR^f，其中R^f獨立地為鹵烷基或烷基；R^d獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；且R^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。

在式I-l化合物之某些實施例中，R⁵為鹵素或-OR^f；R^f為鹵烷基；R^d之各次出現獨立地為氫、烷基、或鹵烷基；且R^h為氫。

在某些實施例中，式I化合物為選自由以下各項組成之群的化合物：N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(2)；N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(3)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(6)；N-二苯甲基(benzhydryl)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(7)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-N-甲基嘧啶-2-胺(8)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基(propan-2-yl))嘧啶-2-胺(9)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(11)；2-(二氟甲基)-5-(2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(oxadiazole)(12)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(13)； (+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(13(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(13(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(14)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(15)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)嘧啶-2-胺(16)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(17)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺(18)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)嘧啶-2-胺(19)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(20)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(20(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(20(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(21)； 5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(22)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-2-胺(23)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(24)；5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)氰吡啶(picolinonitrile)(25)；1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙酮(26)；N-(1-環己基環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(27)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-異丙基環丙基)嘧啶-2-胺(28)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)嘧啶-2-胺(29)；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙酮(30)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2-胺(31)；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(32)；N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(33)； 5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)嘧啶-2-胺(34)；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(35)；N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(36)；N-(4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(37)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(methanesulfonamide)(38)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(38(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(38(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺(39)；N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(40)；N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(41)；N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(42)；N-(1-(4-溴苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(47)；4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苯甲腈(48)；N-(1-(2-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(52)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(53)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(54)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(55)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(58)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(60)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(61)；N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(62)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(63)；N-(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(64)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3- 基)環丙基)嘧啶-2-胺(65)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(67)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(68)；N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苄基)甲烷磺醯胺(69)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(70)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(71)；N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(73)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(74)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(75)；N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(76)；N-(1-(2-氯-3-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(77)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺(78)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶 -2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺(78(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺(78(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯甲醯胺(79)；N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(80)；N-(1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(81)；N-(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(82)；4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)氰吡啶(83)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(84)；N-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(85)；N-(1-(2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(86)；N-(1-(2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(87)；N-(1-(2-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(89)；N-(1-(2-氯-5-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(90)；N-(1-(2-氯-3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(91)；1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-異丙基哌啶-1-基)乙酮(92)；1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2,4-二氟苯基)丙-2-醇(93)；N1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(94)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(95)；N1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1,2-二胺(96)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(97)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(98)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(99)；5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(99-R)；5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-[(1S)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(99-S)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(100)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(100(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(100(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺(101)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺(102)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(103)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(103(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(103(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,6-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(104)；N-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(105)；N-(1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(106)；N-(1-(2,6-二氟-4-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(107)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(108)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(109)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(110)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(111)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(112)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(113)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(113(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(114)；N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(115)(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(115(+))；(-)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺 (115(-))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(116)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(116(+))；(-)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(116(-))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(117)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(118)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(118(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺(119)；2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物(120)；(+)-2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶 -2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物(120(+))；(-)-2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物(120(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4,6-三氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(121)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(122)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(122(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(122(-))；N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(123)；(+)-N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(123(+))；(-)-N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(123(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)甲烷磺醯胺(124)；N-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2- 基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(125)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-((4-氟苯基)(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)甲基)嘧啶-2-胺(126)；N-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(127)；N-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(128)；N-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(129)；N-(2-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(130)；N-(2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(131)；N-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(132)；N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(133)；N-(2-環丙氧基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(134)；N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(135)；(+)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(135(+))； (-)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(135(-))；N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(136)；(+)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(136(+))；(-)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(136(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(137)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(137(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(138)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(138(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(139)； (+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(139(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(140)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(140(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(141)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(141(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(142)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(142(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(143)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(143(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(144)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(144(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(145)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(145(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(146)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(146(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯胺(147)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯胺(147(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(148)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(148(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(149)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(149(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺醯胺(150)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺醯胺(150(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(151)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(151(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(152)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(152(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(153)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(153(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(154)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(154(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(155)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(155(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺 (156)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(156(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(157)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(157(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(158)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(158(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(159)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(159(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 環丙烷磺醯胺(160)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(160(+))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺(161)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺(161(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺(161(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(162)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(162(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(162(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(163)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(163(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(163(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(164)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(164(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(164(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(165)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(165(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(165(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(166)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(166(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(166(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺 (167)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(167(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(167(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(168)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(168(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(168(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(169)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(169(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(169(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(170)； (+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(170(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(170(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(171)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(171(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(171(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172(-))；N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(173)；(+)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(173(+))；(-)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(173(-))；N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174)；(+)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174(+))；(-)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(175)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(175(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(175(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(176)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺 (176(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(176(-))；1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(177)；(+)-1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(177(+))；(-)-1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(177(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(178)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(178(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(178(-))；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(179)；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N,N-二乙基乙醯胺(180)；乙基(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺甲酸2-(二甲基胺基)-2-側氧酯 (181)；乙基(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺甲酸2-(二乙基胺基)-2-側氧酯(182)；2-胺基-N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)乙醯胺(183)；或((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)甲基二氫磷酸酯(184)；及其醫藥學上可接受的鹽、共晶體、互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物、多形體、同位素富集衍生物、及前藥。

在一個態樣中，式I化合物為其中該化合物抑制(或經鑑定來抑制)組蛋白去乙醯酶6(histone deacetylase 6；HDAC6)之彼者。

本文的化合物包括其中該化合物經鑑定為藉由與金屬形成以下類型之化學相互作用或鍵中之一或多者而獲得至少部分地針對金屬酶之親和力的彼等化合物：γ鍵、共價鍵、配位共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵、或反饋鍵合相互作用。該等化合物亦可經由與金屬的較弱相互作用而獲得親和力，該等較弱相互作用諸如凡得瓦相互作用、π陽離子相互作用、π陰離子相互作用、偶極-偶極相互作用、離子-偶極相互作用。在一個態樣中，該化合物係鑑定為經由嘧啶部分與金屬具有鍵合相互作用。

用於評定金屬-配位體結合相互作用之方法在此項技術中為已知的，如包括例如以下各項之參考文獻中所例證：「Principles of Bioinorganic Chemistry」,Lippard及Berg,University Science Books,(1994)；「Mechanisms of Inorganic Reactions」,Basolo及Pearson John Wiley & Sons Inc；第2版(1967年9月)；「Biological Inorganic Chemistry」,Ivano Bertini,Harry Gray,Ed Stiefel,Joan Valentine,University Science Books(2007)；Xue等人「Nature Chemical Biology」，第4卷，第2期，107-109(2008)。

在另一態樣中，提供醫藥組成物，其包含具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物及醫藥學上可接受的載劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含另外的治療劑。在某些實施例中，另外的治療劑為抗癌劑(例如，基於鉑之化療劑、長春花屬生物鹼、Akt抑制劑、烷化劑、雄性素受體拮抗劑、抗雌激素、Bcl-2抑制劑、BRAF激酶抑制劑、BTK抑制劑、CAR-T細胞、抗CD38抗體、CDK抑制劑、抗CTLA-4抗體、ERK/MAPK抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、IL-6抑制劑、免疫調節劑、免疫腫瘤學劑、JAK2/FLT3抑制劑、紡錘體驅動蛋白抑制劑(kinesin spindle protein inhibitors)、MEK抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PI3K抑制劑、蛋白酶體抑制劑、放射(敏化劑)、放射性同位素(敏化劑)、合成類視色素 (AM80)、紫杉烷、酪胺酸激酶抑制劑、VDR促效劑、VEGF抑制劑、或溶瘤病毒)。在某些實施例中，該醫藥組成物包含兩種或兩種以上選自上文列出的彼等者的另外的治療劑。

在另一態樣中，提供抑制金屬酶活性之方法，包含使具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物與金屬酶接觸。在某些實施例中，該接觸係活體內接觸。在某些實施例中，該接觸係活體外接觸。在某些實施例中，該金屬酶包含金屬原子，該金屬原子為鐵、鋅、血質鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鉬、或銅。在某些實施例中，該金屬酶為組蛋白去乙醯酶(HDAC)。在某些實施例中，該金屬酶為HDAC6。

在另一態樣中，提供在受試者中調節金屬酶活性之方法，其包含在足以調節金屬酶活性的量及條件下使該受試者與具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物接觸。

在另一態樣中，提供治療罹患或易感病症或疾病之受試者的方法，其中該受試者已鑑定為需要治療該病症或疾病，該等方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物，以使得該受試者得以治療該病症。

在另一態樣中，該受試者為不同於人類之動物。

在另一態樣中，提供治療罹患或易感金屬酶相關病症或疾病之受試者的方法，其包含向該受試者投與有效量的具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物。

在另一態樣中，提供治療罹患或易感金屬酶相關病症或疾病之受試者的方法，其中該受試者已鑑定為需要治療金屬酶相關病症或疾病，該等方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物，以使得該受試者得以治療該病症。

在另一態樣中，提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病之受試者的方法，其中該受試者已鑑定為需要治療金屬酶介導病症或疾病，該等方法包含向有需要之該受試者投與有效量的具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物，以使得該受試者中之金屬酶活性得以調節(例如，下調、抑制)。

本文的方法包括其中疾病或病症係藉由組蛋白去乙醯酶(例如，HDAC6)介導的彼等者。

本文的方法包括其中疾病或病症為癌症、增生性疾病、神經退化性疾病、疼痛、自體免疫或炎性病症、感染、代謝病症、血液學病症、或心血管疾病、或其組合之彼等方法。

本文的方法包括其中疾病或病症為癌症或增生性疾病之彼等方法，其中該癌症或增生性疾病包括惡性腫瘤、肉瘤、白血病、胚細胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、黑素瘤、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、黑素瘤、乳癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎癌(renal cancer)、白血病、T細胞淋巴瘤、心臟癌、骨癌、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、口部鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma)、泌尿上皮細胞癌、肺癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腦癌、腎臟癌(kidney cancer)、胃部癌(stomach cancer)、皮膚癌、結腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s Lymphoma)、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、脊椎炎關節炎(spondylitis arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、炎症性腸病 (inflammatory bowel disease)、移植物抗宿主病(graft versus host disease)、移植物排斥(transplant rejection)、纖維變性疾病、克隆氏病(Crohn’s Disease)、1型糖尿病、濕疹、牛皮癬、敗血症、氣道過度反應性(airway hyperresponsiveness)、潰瘍性結腸炎、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：周邊神經病變、化學療法誘導的周邊神經病變、糖尿病性周邊神經病變、神經病變、神經痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、自體免疫周邊神經病變、肝之遺傳性視神經病變、POEMS症候群、Cattleman疾病、歸因於腫瘤浸潤之疼痛、HIV有關的周邊神經病變、切斷術後假體疼痛症候群(post-amputation phantom pain syndrome)、夏馬杜三氏病、藥物誘導之周邊神經病變、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：癲癇症、注意力缺陷性病症、抑鬱、焦慮、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓性肌萎縮、自發性震顫、中樞神經系統外傷、多發性硬化症、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth；MCT)、大腦局部缺血、中風、海灣戰爭疾病(Gulf War Illness)、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為由病毒、真菌、或細菌、或其組合所引起的感染的彼等方法。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：代謝症候群、糖尿病、肥胖症、高血壓、心臟衰竭、體染色體顯性多囊性腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease；ADPKD)中之囊腫生長、或其組合。

本文的方法包括其中疾病或病症為以下各項之彼等方法：心血管應力、壓力過載(pressure overload)、慢性局部缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心臟衰竭、肥大、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、或中風、或其組合。

本文描述的方法包括其中該受試者係鑑定為需要特定指定治療之彼等方法。鑑別需要此種治療之受試者可在於受試者或保健專業人士之判斷且可為主觀的(例如，意見)或客觀的(例如，藉由測試或診斷方法可量測的)。

[定義]

為使本發明可更容易地理解，此處為方便起見首先定 義某些術語。

如本文所使用，術語「治療」病症涵蓋預防、改善、緩和及/或管控該病症及/或可引起該病症之條件。術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或緩解疾病及/或其伴隨症狀之方法。根據本揭示內容，「治療」包括預防、阻斷、抑制、衰減、防護、調節、逆轉病症之效應及減少病症之例如有害效應之發生。

如本文所使用，「抑制」涵蓋預防、減少及停止進程。應注意，「酶抑制」(例如，金屬酶抑制)為有區別的且在下文描述。

術語「調節」係指回應於暴露於本揭示內容之化合物而增加或減小酶之活性。

術語「分離」、「純化」或「生物學上純的」係指實質上或基本上不含在材料之天然狀態下被發現時通常伴隨其之組分的材料。純度及均質性係典型地使用分析化學技術來判定，該等分析化學技術諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相層析法。特定言之，在各實施例中，化合物為至少85%純、更佳地至少90%純、更佳地至少95%純及最佳地至少99%純。

術語「投與(administration)」或「投與(administering)」包括引入(introducing)化合物至受試者以執行其所欲功能之路徑。可使用的投與路徑之實例包括注射(皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、鞘內)、局部、經口、吸入、經直腸及透皮。

術語「有效量」包括在有效劑量下及針對必要時間段有效達成所欲結果的量。化合物之有效量可根據諸如以下各項之因素而變化：受試者之疾病狀態、年齡及重量、及化合物在受試者中引出所欲反應之能力。給藥方案可經調整以提供最佳治療反應。有效量亦為其中抑制劑化合物之任何毒性或有害效應(例如，副作用)不及治療有益效應重要之量。

如本文所使用的片語「全身性投與」、「全身地投與」、「周邊投與(peripheral administration)」及「周邊地投與(administered peripherally)」意指投與化合物、藥物或其他材料，以使得其進入患者之系統且因此經受新陳代謝及其他類似過程。

術語「治療有效量」係指經投與足以預防受治療之病狀或病症之症狀中一或多者的發展或減輕該一或多者至某種程度的化合物量。

化合物之治療有效量(亦即，有效劑量)可在以下範圍變化：體重之約0.005μg/kg至約200mg/kg、較佳地約0.01mg/kg至約200mg/kg、更佳地約0.015mg/kg至約30mg/kg。在其他實施例中，治療有效量可在以下範圍變化：約1.0pM至約10μM。熟練技藝人士將瞭解，某些因素可影響有效地治療受試者所需的劑量，該等因素包括但不限於疾病或病症之嚴重性、先前的治療、受試者之一般健康及/或年齡及存在的其他疾病。此外，利用治療有效量之化合物治療受試者可包括單一治療或較佳地可包括一系列治療。在一個實例中，利用在體重之約0.005μg/kg至約200mg/kg之間的範圍內的化合物，在約1週至10週之間、較佳地在約2週至8週之間、更佳地在約3週至7週之間且甚至更佳地歷時約4週、5週或6週，每天一次治療受試者。在另一實例中，受試者可在慢性病狀或疾患的情景中每日治療歷時數年。亦應瞭解，用於治療之化合物之有效劑量可在特定治療之過程中增加或減小。

術語「對掌性」係指具有鏡像配偶體(mirror image partner)之不重疊性之性質的分子，而術語「非掌性」係指可重疊在其鏡像配偶體上之分子。

術語「非鏡像異構物」係指具有兩個或兩個以上不對稱性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構物。

術語「對映異構物」係指化合物的彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構物。兩個對映異構物之等莫耳混合物係稱為「外消旋混合物」或「外消旋物」。

術語「異構物」或「立體異構物」係指具有相同化學構成，但在原子或基團於空間中之佈置方面有所不同的化合物。

術語「前藥」包括具有可在活體內代謝的部分之化合物。通常，在活體內藉由酯酶或藉由其他機制將前藥代謝成活性藥物。前藥之實例及其用途在此項技術中為熟知的(參見，例如，Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其遊離酸形式或羥基與適合酯化劑單獨反應來製備。羥基可經由利用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支或未分支低碳烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-胺基低碳烷基酯(例如，二甲基胺基乙酯)、醯胺基低碳烷基酯(例如，乙醯氧基甲酯)、醯氧基低碳烷基酯(例如，三甲基乙醯氧基甲酯(pivaloyloxymethyl ester))、芳基酯(苯酯)、芳基-低碳烷基酯(例如，苯甲基酯)、經取代(例如，具有甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基及芳基-低碳烷基酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺及羥基醯胺。較佳前藥部分為丙酸酯及醯基酯。亦包括在活體內經由其他機制轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本揭示內容之化合物為具本文之式中任何者的前藥。

術語「受試者」係指諸如哺乳動物之動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及類似動物。在某些實施例中，受試者為人類。

當在本申請中包括在申請專利範圍中使用時，術語「一(a/an)」及「該」係指「一或多個(種)」。因此，例如，對「一樣本」之提及包括複數個樣本，除非上下文明確為相反的(例如，複數個樣本)，諸如此類。

在本說明書及申請專利範圍全文中，用語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他意義使用，除非上下文另有需要的情況。

如本文所使用，當提及值時的術語「約」意欲涵蓋自規定量的在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%及在一些實施例中±0.1%之變化，因此，變化適於執行所揭示方法或使用所揭示組成物。

本文之用語「抑制劑」之使用意欲指展現用於抑制金屬酶之活性的分子。本文之「抑制」意欲減小金屬酶之活性，此減小係相較於不存在抑制劑情況下金屬酶之活性而言。在一些實施例中，術語「抑制」意指金屬酶活性之減小為至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他實施例中，抑制意指金屬酶活性之減小為約5%至約25%、約25%至約50%、約50%至約75%或約75%至100%。在一些實施例中，抑制意指金屬酶活性之減小為約95%至100%，例如，活性之減小為95%、96%、97%、98%、99%或100%。此種減小可使用各種技術量測，該等各種技術將係熟習此項技術者可認識到的。下文描述用於量測個別活性之特定分析。

此外，本揭示內容之化合物包括具有任一幾何形狀之烯烴：「Z」係指稱為「順式」(相同側)組態之幾何形狀，而「E」係指稱為「反式」(相對側)組態之幾何形狀。相對於對掌性中心之命名法，術語「d」及「l」組態係由國際純化學暨應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)推薦所定義。關於術語非鏡像異構物、外消旋物、差向異構物及對映異構物之使用，此等術語將以其正常背景使用以便描述描述製劑之立體化學性。

如本文所使用，術語「烷基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基。術語「低碳烷基」係指C1-C6烷基鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基及正戊基。烷基可視需要經一或多個取代基取代。

術語「鹵烷基」係指由一或多個鹵基取代基取代的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴乙基、氯乙基及2,2,2-三氟乙基。

術語「烯基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈。烯基可視需要經一或多個取代基取代。

術語「芳烯基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈，其中烯基單元之sp²混成碳中之一或多者連接至芳基部分。烯基可視需要經一或多個取代基取代。

術語「炔基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈。炔基可視需要經一或多個取代基取代。

術語「芳炔基」係指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈，其中炔基單元之sp混成碳中之一或多者連接至芳基部分。炔基可視需要經一或多個取代基取代。

烯基及炔基之sp²或sp碳分別可視需要為烯基或炔基之連接點。

術語「烷氧基」係指-O-烷基取代基。

如本文所使用，術語「鹵素」、「鹵」或「鹵基」意指-F、-Cl、-Br或-I。

術語「烷基硫基」係指-S-烷基取代基。

術語「烷氧基烷基」係指-烷基-O-烷基取代基。

術語「鹵烷氧基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-O-烷基。鹵烷氧基之實例包括三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。

術語「鹵烷氧基烷基」係指-烷基-O-烷基’，其中烷基’由一或多個鹵基取代基取代。

術語「鹵烷基胺基羰基」係指-C(O)-胺基-烷基，其中烷基由一或多個鹵基取代基取代。

術語「鹵烷基硫基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-S-烷基。鹵烷基硫基之實例包括三氟甲基硫基及2,2,2-三氟乙基硫基。

術語「鹵烷基羰基」係指由一或多個鹵基取代基取代的-C(O)-烷基。鹵烷基羰基之實例包括三氟乙醯基。

術語「環烷基」係指具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳環之烴3-8員單環烴或7-14員雙環環系統，其中非芳環可具有一些不飽和度。環烷基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，環烷基之每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代。環烷基之代表性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基及類似基團。

術語「環烷氧基」係指-O-環烷基取代基。

術語「環烷氧基烷基」係指-烷基-O-環烷基取代基。

術語「環烷基烷氧基」係指-O-烷基-環烷基取代基。

術語「環烷基胺基羰基」係指-C(O)-NH-環烷基取代基。

術語「芳基」係指烴單環、雙環或三環芳環系統。芳基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，芳基之每一環之0、1、2、3、4、5或6個原子可由取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、蔥基、茀基、茚基、薁基及類似基團。

術語「芳氧基」係指-O-芳基取代基。

術語「芳烷氧基」係指-O-烷基-芳基取代基。

術語「芳烷基硫基」係指-S-烷基-芳基取代基。

術語「芳基硫基烷基」係指-烷基-S-芳基取代基。

術語「芳烷基胺基羰基」係指-C(O)-胺基-烷基-芳基取代基。

術語「芳烷基磺醯基」係指-S(O)₂-烷基-芳基取代基。

術語「芳烷基亞磺醯基」係指-S(O)-烷基-芳基取代基。

術語「芳氧基烷基」係指-烷基-O-芳基取代基。

術語「烷芳基」係指-芳基-烷基取代基。

術語「芳烷基」係指-烷基-芳基取代基。

術語「雜芳基」係指若單環則具有1-4個環雜原子、若雙環則具有1-6個雜原子或若三環則具有1-9個雜原子之芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統，該等雜原子選自O、N或S且剩餘環原子為碳(除非另外指示，否則具有適當氫原子)。雜芳基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜芳基之每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、咪唑基、噻唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基(triazinyl)、異喹啉基、吲唑基及類似基團。

術語「雜芳基烷基」係指-烷基-雜芳基取代基。

術語「雜芳氧基」係指-O-雜芳基取代基。

術語「雜芳基烷氧基」係指-O-烷基-雜芳基取代基。

術語「雜芳氧基烷基」係指-烷基-O-雜芳基取代基。

術語「含氮雜芳基」係指若單環則具有1-4個環氮雜原子、若雙環則具有1-6環氮雜原子或若三環則具有1-9環氮雜原子之雜芳基。

術語「雜環烷基」係指若單環則包含1-3雜原子、若雙環則包含1-6個雜原子或若三環則包含1-9個雜原子之非芳族3-8員單環、7-12員雙環或10-14員三環環系統，該等雜原子選自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族環系統完全飽和。雜環烷基可視需要經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜環烷基之每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代。代表性雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧戊環、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫環丙烯基(thiirenyl)、及類似基團。

術語「雜環烷基烷基」係指-烷基-雜環烷基取代基。

術語「烷基胺基」係指進一步經一或兩個烷基取代的胺基取代基。術語「胺基烷基」係指進一步經一或多個胺基取代的烷基取代基。術語「羥烷基」或「羥基烷基」係指進一步經一或多個羥基取代的烷基取代基。烷基胺基、胺基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基及烷基羰基烷基之烷基或芳基部分可視需要經一或多個取代基取代。

適用於本文之方法的酸及鹼在此項技術中為已知的。酸催化劑為任何酸性化學品，其本質上可為無機的(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機的(例如，樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸以催化或化學計量之量用於促進化學反應。鹼為任何鹼性化學品，其本質上可為無機的(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機的(例如，三乙胺、吡啶)。鹼以催化或化學計量之量用於促進化學反應。

烷基化劑為能夠實現所關注處的官能基(例如，醇之氧原子、胺基之氮原子)之烷基化的任何試劑。烷基化劑在此項技術中為已知的，包括在本文引用的參考文獻中為已知的，且包括烷基鹵化物(例如，碘甲烷、溴化苄基或氯化苄基)、硫酸烷酯(例如，硫酸甲酯)或此項技術中已知的其他烷基-離去基團組合。離去基團為任何穩定的物種，其可在反應(例如，消去反應、取代反應)期間脫離分子且在此項技術中為已知的，包括在本文引用的參考文獻中為已知的，且包括鹵化物(例如，I-、Cl-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、醯氧基陰離子(例如，-OAc、-OC(O)CF₃)、磺酸酯(例如，甲磺醯基、甲苯磺醯基)、乙醯胺(例如，-NHC(O)Me)、胺甲酸酯(例如，N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯(例如，-OP(O)(OEt)₂)、水或醇(質子條件)及類似物。

在某些實施例中，任何基團(諸如，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上之取代基可處於彼基團之任何原子處，其中可為經取代之任何基團(諸如，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)可視需要經一或多個取代基(可為相同或不同)取代，每一取代基替換一氫原子。適合取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、側氧基(亦即，羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳基氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、胺基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、烷基羰基或經芳基胺基取代之芳基；芳烷基胺基、芳烷基胺基羰基、醯胺基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、亞胺基、甲醯胺基、脲基、胺甲醯基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、巰基烷氧基、N-羥基脒基或N’-芳基、N”-羥基脒基。在某些實施例中，任何基團上之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、側氧基(亦即，羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、硫代羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、烷基羰基、或芳基胺基取代之芳基；芳烷基胺基、芳烷基胺基羰基、或醯胺基。在某些實施例中，任何基團上之取代基包括烷基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、硫基、巰基、巰基烷基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、或烷基胺基。

本揭示內容之化合物可藉由有機合成技術中已知的手段來製成。用於最佳化反應條件必要時最小化競爭副產物之方法在此項技術中為已知。反應最佳化及按比例縮放可有利地利用高速平行合成裝備及電腦控制的微型反應器(例如，Design And Optimization in Organic Synthesis，第2版，Carlson R編，2005；Elsevier Science Ltd.；Jähnisch,K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；及其中之參考文獻)。另外的反應方案及協定可藉由熟練技藝人士利用可搜索可商購結構之資料庫軟體，例如，SciFinder®(美國化學學會之CAS分部)及CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)，或藉由使用諸如Google®之網際網路搜索引擎或諸如美國專利商標局正文資料庫之關鍵字資料庫進行的適當關鍵字搜索來判定。

如熟練技藝人士可瞭解的，合成具本文之式的化合物之方法對一般技藝人士將為明顯的，包括在本文之方案及實例中之方法。另外，各種合成步驟可以替代序列或次序執行來得到所欲化合物。另外，本文敘述的溶劑、溫度、反應持續時間等僅係出於說明之目的，且一般技藝人士將認識到，反應條件之變化可產生本揭示內容之所欲化合物。

本文之化合物亦可含有鍵聯(例如，碳-碳鍵)，其中鍵旋轉係繞彼特定鍵聯受限制，例如由環或雙鍵之存在而引起的限制。因此，所有順式/反式及E/Z異構物係明確地包括在本揭示內容中。本文之化合物亦可以多個互變異構形式來表示，在此種情況下，本揭示內容明確地包括本文描述的化合物之互變異構形式，即使僅可表示單一互變異構形式亦如此。本文之此種化合物的所有此種異構形式明確地包括在本揭示內容中。本文描述的化合物之所有晶體形式及多晶形物明確地包括在本揭示內容中。亦涵蓋包含本揭示內容之化合物的萃取物及分餾物。術語異構物意欲包括非鏡像異構物、對映異構物、區位異構物、結構異構物、旋轉異構物、互變異構物及類似異構物。對於含有一或多個立體異構中心之化合物，例如對掌性化合物而言，本揭示內容之方法可利用對映異構富集化合物、外消旋物或非鏡像異構物之混合物來進行。

較佳對映異構富集化合物具有50%或更大之對映異構過量，更佳地，化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更大之對映異構過量。在較佳實施例中，僅將本揭示內容之對掌性化合物之對映異構物或非鏡像異構物投與至細胞或受試者。

提及本文的式(I)化合物包括式I-a至I-i之彼等化合物。

[治療方法]

在一個態樣中，提供治療罹患或易感病症或疾病之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與有效量之具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物。

在其他態樣中，提供治療罹患或易感病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要治療金屬酶介導病症或疾病，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量之具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物，以使得該受試者得以治療該病症。

在一個態樣中，提供調節受試者之細胞中的金屬酶活性之方法，該方法包含使該受試者與具本文之式中任何者 (例如，式I)的化合物接觸，該化合物呈足以調節金屬酶活性之量且處於足以調節金屬酶活性之條件下。

在一個實施例中，調節為抑制。

在另一態樣中，提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病之受試者的方法，該方法包含向該受試者投與有效量之具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物。

在其他態樣中，提供治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病的受試者之方法，其中該受試者已鑑定為需要治療金屬酶介導病症或疾病，該方法包含向有需要之該受試者投與有效量之具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物或醫藥組成物，以使得該受試者得以治療該病症。

在某些實施例中，提供治療疾病、病症或其症狀之方法，其中該病症為癌症、增生性疾病、神經退化性疾病、疼痛、自體免疫或炎性病症、感染、代謝病症、血液學病症、或心血管疾病。

在某些實施例中，該病症或疾病為癌症或增生性疾病。在某些實施例中，該癌症或增生性疾病包括惡性腫瘤、肉瘤、白血病、胚細胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、或黑素瘤、或其組合。在某些實施例中，該病症或疾病為多發性骨髓瘤、黑素瘤、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎癌、白血病、T細胞淋巴瘤、心臟癌、骨癌、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、口部鱗狀細胞癌、泌尿上皮細胞癌、肺癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腦癌、腎臟癌、胃部癌、皮膚癌、結腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、伯基特氏淋巴瘤、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、膀胱癌、或胃癌、或其組合。

在某些實施例中，該病症或疾病為類風濕性關節炎、脊椎炎關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、炎症性腸病、移植物抗宿主病、移植物排斥、纖維變性疾病、克隆氏病、1型糖尿病、濕疹、牛皮癬、敗血症、氣道過度反應性、潰瘍性結腸炎、或其組合。

在某些實施例中，該病症或疾病為周邊神經病變、化學療法誘導的周邊神經病變、糖尿病性周邊神經病變、神經病變、神經痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、自體免疫周邊神經病變、肝之遺傳性視神經病變、POEMS症候群、Cattleman疾病、歸因於腫瘤浸潤之疼痛、HIV有關的周邊神經病變、切斷術後假體疼痛症候群、夏馬杜三氏病、藥物誘導之周邊神經病變、或其組合。

在某些實施例中，該病症或疾病為周邊神經病變，其包括藥物誘導的周邊神經病變(例如，化學療法誘導之周邊神經病變)。在某些實施例中，該病症或疾病為藉由利用抗癌劑(例如，烷基化劑、CAR-T細胞、抗CD38抗體、抗CTLA-4抗體、埃博黴素(epothilones)、免疫調節劑、免疫腫瘤學劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、蛋白酶體抑制劑、紫杉烷、基於鉑之化療劑、及長春花屬生物鹼)之治療誘導的周邊神經病變。在某些實施例中，該病症或疾病為藉由利用以下各項之治療誘導的周邊神經病變：三氧化二砷、硼替佐米(bortezomib)、卡巴他塞(cabazitaxel)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷酸醯胺(cyclophosphamide)、達雷木單抗(darzalex)、多西他賽(docetaxel)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾瑞布林(eribulin)、氟尿嘧啶(5-FU)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochloride)、依達西單抗(indatuximab)、埃沙佐米(ixazomib)、拉坦星(ravtansine)、依匹單抗(ipilimumab)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide)、nab-紫杉醇(nab-paclitaxel)、納武單抗(nivolumab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇、泊馬度胺(pomalidomide)、替莫唑胺(temozolomide)、沙利度胺(thalidomide)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、或長春瑞賓(vinorelbine)。

在某些實施例中，該病症或疾病為藉由利用不同於抗癌劑的藥物(例如，心血管劑、斯他汀(statins)、抗微生物劑、免疫抑制劑、抗酒精藥物、抗痙攣劑、TNF-α抑制劑、及核苷類似物反轉錄酶抑制劑(nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor；NRTI))之治療誘導的周邊神經病變。在某些實施例中，該病症或疾病為藉由利用以下各項之治療誘導的周邊神經病變：阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、胺碘酮(amiodarone)、氯黴素(chloramphenicol)、氯喹(chloroquine)、達普頌(dapsone)、氟喹諾酮(fluoroquinolones)、聯胺嗉(hydralazine)、依那西普(etanercept)、乙胺丁醇(ethambutol)、異菸酸酊(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑(metronidazole)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、來氟米特(leflunomide)、苯妥英(phenytoin)、地達諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、或紮西他濱(zalcitabine)。

在某些實施例中，該病症或疾病為癌症及周邊神經病變(例如，化學療法誘導之周邊神經病變)。

在某些實施例中，該病症或疾病為癲癇症、注意力缺陷性病症、抑鬱、焦慮、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、自發性震顫、中樞神經系統外傷、多發性硬化症、夏馬杜三氏病(MCT)、大腦局部缺血、中風、海灣戰爭疾病、或其組合。

在某些實施例中，該病症或疾病為由病毒、真菌、或細菌、或其組合所引起的感染。

在某些實施例中，該病症或疾病為代謝症候群、糖尿病、肥胖症、高血壓、心臟衰竭、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)中之囊腫生長、或其組合。

在某些實施例中，該病症或疾病為心血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心臟衰竭、肥大、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、或中風、或其組合。

在某些實施例中，受試者為哺乳動物，較佳為靈長類動物或人類。

在另一實施例中，提供如上文所述的方法，其中具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物之有效量係如上文所述。

在另一實施例中，提供如上文所述的方法，其中具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物係靜脈內、肌肉內、皮下、腦室內、經口或局部地投與。

在另一實施例中，提供如本文描述的方法，其中具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物證明針對標靶酶的活性範圍之選擇性(例如，HDAC6 IC50<1.0μM)。

在某些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對另一蛋白選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對另一HDAC選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對I類HDAC(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對IIA類HDAC(例如，HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對IIB類HDAC(例如，HDAC10)選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對III類HDAC(例如，SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7)選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對IV類HDAC(例如，HDAC11)選擇性地抑制HDAC6。在一些實施例中，具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物相對HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、 HDAC10、及HDAC11選擇性地抑制HDAC6。在某些實施例中，選擇性在約2倍與約5倍之間。在某些實施例中，選擇性在約5倍與約10倍之間。在某些實施例中，選擇性在約10倍與約20倍之間。在某些實施例中，選擇性在約20倍與約50倍之間。在某些實施例中，選擇性在約50倍與約100倍之間。在某些實施例中，選擇性在約100倍與約200倍之間。在某些實施例中，選擇性在約200倍與約500倍之間。在某些實施例中，選擇性在約500倍與約1000倍之間。在某些實施例中，選擇性為至少約1000倍。

在其他實施例中，提供如上文所述的方法，其中具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物係單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。在另一實施例中，另外的治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、消炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿疾病劑或胃腸疾病劑。

本揭示內容之另一目標為如本文描述的化合物(例如，式I化合物)在製造適用於治療金屬酶介導病症或疾病之藥劑中的用途。本揭示內容之另一目標為如本文描述的化合物(例如，式I化合物)適用於治療金屬酶介導病症或疾病之用途。本揭示內容之另一目標為如本文描述的化合物(例如，式I化合物)在製造適用於治療或預防在農藝或農業情景中的金屬酶介導病症或疾病之農藝組成物中的用途。

[醫藥組成物]

在一個態樣中，提供醫藥組成物，包含具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物及醫藥學上可接受的載劑。

如本文描述的化合物或組成物可與一或多種另外的治療劑(例如，治療及/或預防活性劑)組合投與。化合物或組成物可與另外的治療劑組合投與，該等另外的治療劑改良該等化合物或組成物之活性(例如，在治療有需要之受試者的疾病中、在預防有需要之受試者的疾病中、及/或在減少有需要之受試者患上疾病之風險中的活性(例如，效力及/或功效))、改良生物可用性、改良安全性、減少耐藥性、減少及/或改變新陳代謝、抑制排泄、及/或改變受試者或細胞中之分佈。亦應瞭解，所使用的療法可對相同病症達成所要效應，及/或其可達成不同效應。在某些實施例中，本文描述的醫藥組成物包括本文描述的化合物及另外的治療劑以展現協同效應，在包括化合物及另外的治療劑之一者而非兩者的醫藥組合物中缺乏此協同效應。

化合物或組成物可與一或多種另外的治療劑並行地在其之前或其之後投與，從而可適用作例如組合療法。治療劑包括治療活性劑。治療劑亦包括預防活性劑。治療劑包括小有機分子諸如藥物化合物(例如，藉由美國食品及藥物管理局如提供於美國聯邦法規(the Code of Federal Regulations；CFR)中批准用於人類或獸醫學用途的化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、與蛋白質相關的小分子、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素、及細胞。在某些實施例中，另外的治療劑為適用於治療及/或預防疾病(例如，癌症、增生性疾病、神經退化性疾病、自體免疫或炎性病症、感染、代謝病症、血液學病症、心血管疾病)之治療劑。每一另外的治療劑可以針對彼治療劑判定的劑量及/或時間時程來投與。另外的治療劑亦可彼此結合及/或連同本文描述的化合物或組成物一起以單劑量投與或以不同劑量單獨投與。用於方案中之特定組合將考慮本文描述的化合物與另外的治療劑之相容性及/或將要達成的所要治療及/或預防效應。大體而言，預期相組合的另外的治療劑係在不超過其個別地使用時之位準的位準下使用。在一些實施例中，組合使用的位準將低於個別使用的彼等位準。

在某些實施例中，另外的治療劑(例如，作為醫藥組成物或組合療法之部分)可誘導非所欲的副作用(例如，周邊神經病變)。式I化合物係適用於在與另外的治療劑(例如，作為醫藥組成物或組合療法之部分)組合投與時治療非所欲副作用。

另外的治療劑包括但不限於抗增生劑、抗癌劑、抗血管生成劑、消炎劑、及免疫抑制劑。在某些實施例中，另外的治療劑為免疫療法。在某些實施例中，另外的治療劑為抗增生劑。在某些實施例中，另外的治療劑為抗癌劑。在某些實施例中，抗癌劑包括但不限於表觀或轉錄調節劑(例如，DNA甲基轉移酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)、離胺酸甲基轉移酶抑制劑)、抗有絲分裂藥物(例如，紫杉烷及長春花屬生物鹼)、細胞訊號路徑抑制劑(例如，酪胺酸蛋白激酶抑制劑)、蛋白質穩定性之調節劑(例如，蛋白酶體抑制劑)、Hsp90抑制劑、醣皮質素、全反式視黃酸、抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、及甲地孕酮)、LHRH促效劑(例如，戈舍林及柳菩林)、抗雄性素(例如氟他胺及比卡魯胺)、光動力療法(例如，維視達(BPD-MA)、酞青素、光敏劑Pc4、及去甲氧基-竹紅菌丁素A(2BA-2-DMHA))、氮芥子氣(例如，環磷酸醯胺、依弗醯胺、曲磷胺、瘤克寧、雌莫司汀、及黴法蘭)、亞硝基脲(例如，雙氯乙基亞硝脲(BCNU)及洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(例如，白消安及曲奧舒凡)、三氮烯(例如達卡巴嗪、替莫唑胺)、基於鉑之化療劑(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、長春花屬生物鹼(例如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、及長春瑞賓)、類紫杉醇(例如紫杉醇或紫杉醇等效物，諸如奈米粒子白蛋白結合紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸結合紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚麩胺酸結合紫杉醇(PG-紫杉醇、聚麩胺酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、腫瘤活化前藥(tumor-activated prodrug；TAP)ANG1005(結合至三個分子紫杉醇之Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(結合至erbB2辨別EC-1之紫杉醇)、及葡萄糖共軛紫杉醇，例如，2-葡萄哌喃糖苷琥珀酸2'-紫杉醇甲酯；多西他賽、紫杉醇)、表普達非倫(例如依託泊苷、依託泊苷磷酸酯、替尼泊甙、托普樂肯、9-胺基喜樹鹼、愛萊諾迪肯(camptoirinotecan)、抗癌妥、克雷斯托(crisnatol)、絲裂黴素C)、抗代謝物、DHFR抑制劑(例如，胺甲喋呤、二氯胺甲喋呤、三甲曲沙、依達曲沙)、IMP脫氫酶抑制劑(例如，黴酚酸、噻唑哎林、利巴韋林、及EICAR)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，羥基脲及去鐵靈)、尿嘧啶類似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲特、tegafur-尿嘧啶、卡培他濱)、胞嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯醣、及氟達拉濱)、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤及硫鳥嘌呤)、維生素D3類似物(例如EB 1089、CB 1093、及KH 1060)、異戊二烯化抑制劑(例如洛伐他汀)、多巴胺神經毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓離子)、細胞週期抑制劑(例如星孢菌素)、放線菌素(例如放線菌素D、更生黴素)、博萊黴素(例如，博萊黴素A2、博萊黴素B2、培洛黴素)、蒽環類(例如，道諾黴素、多柔徽素、聚乙二醇化微脂體多柔徽素、艾達黴素、表柔比星、吡柔比星、左柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制劑(例如維拉帕米)、Ca2+ ATP酶抑制劑(例如，毒胡蘿蔔內酯)、沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺、酪胺酸激酶抑制劑(例如，阿西替尼(AG013736)、波舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM,AZD2171)、達沙替尼(SPRYCEL®,BMS-354825)、厄洛替尼(TARCEVA®)、吉非替尼(IRESSA®)、伊馬替尼(Gleevec®,CGP57148B,STI-571)、拉帕替尼(TYKERB®,TYVERB®)、來他替尼(CEP-701)、來那替尼(HKI-272)、尼羅替尼(TASIGNA®)、司馬沙尼(司馬西尼，SU5416)、舒尼替尼(SUTENT®,SU11248)、托舍尼布(PALLADIA®)、凡德他尼(ZACTIMA®,ZD6474)、瓦塔拉尼(PTK787,PTK/ZK)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)、貝伐單抗(AVASTIN®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)、西妥昔單抗(ERBITUX®)、帕尼單抗(VECTIBIX®)、蘭尼單抗(Lucentis®)、尼羅替尼(TASIGNA®)、索拉非尼(NEXAVAR®)、依維莫司(AFINITOR®)、阿來組單抗(CAMPATH®)、吉妥珠單抗奧佐米星(MYLOTARG®)、西羅莫司(TORISEL®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃紮尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及/或XL228)、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(VELCADE)、埃沙佐米(NINLARO))、mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素、西羅莫司 (CCI-779)、依維莫司(RAD-001)、地磷莫斯、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及OSI-027(OSI))、奧利默森、吉西他濱、洋紅黴素、菊白葉酸、愛寧達、環磷酸醯胺、達卡巴嗪、甲基苄肼、潑尼松龍、地塞米松、喜樹鹼、普卡黴素、天冬醯胺酸酶、胺喋呤、甲基葉酸、波弗黴素、黴法蘭、異長春鹼、環氧長春鹼、瘤克寧、曲貝替定、丙卡巴肼、盤皮海綿內酯、洋紅黴素、胺喋呤、及六甲密胺。

在某些實施例中，另外的治療劑為免疫療法。在某些實施例中，免疫療法適用於治療癌症。示範性免疫療法包括但不限於T細胞療法、干擾素、細胞介素(例如，腫瘤壞死因子、干擾素α、干擾素γ)、疫苗、造血生長因子、單株血清療法、免疫刺激劑及/或免疫調節劑(例如，IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、或IL-12)、免疫細胞生長因子(例如，GM-CSF)及抗體。在某些實施例中，免疫療法為T細胞療法。在某些實施例中，T細胞療法為嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)。在某些實施例中，免疫療法為抗體。在某些實施例中，抗體為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIM3抗體、抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗LAG-3抗體、抗CD 137抗體、抗CD27抗體、抗CD28抗體、抗CD28H抗體、抗CD30抗體、抗CD39抗體、抗 CD40抗體、抗CD47抗體、抗CD48抗體、抗CD70抗體、抗CD73抗體、抗CD96抗體、抗CD160抗體、抗CD200抗體、抗CD244抗體、抗ICOS抗體、抗TNFRSF25抗體、抗TMIGD2抗體、抗DNAM1抗體、抗BTLA抗體、抗LIGHT抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗HVEM抗體、抗Siglec抗體、抗GAL1抗體、抗GAL3抗體、抗GAL9抗體、抗BTNL2(嗜乳脂蛋白)抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗B7-H5抗體、抗B7-H6抗體、抗KIR抗體、抗LIR抗體、抗ILT抗體、抗MICA抗體、抗MICB抗體、抗NKG2D抗體、抗NKG2A抗體、抗TGFβ抗體、抗TGFβR抗體、抗CXCR4抗體、抗CXCL12抗體、抗CCL2抗體、抗IL-10抗體、抗IL-13抗體、抗IL-23抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗神經纖毛蛋白抗體、抗GalCer抗體、抗HER2抗體、抗VEGFA抗體、抗VEGFR抗體、抗EGFR抗體、或抗Tie2抗體。在某些實施例中，抗體為派姆單抗、納武單抗、匹地利珠單抗、依匹單抗、曲美利單抗、度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、PF-06801591、烏托利單抗、PDR001、PBF-509、MGB453、LAG525、AMP-224、INCSHR1210、INCAGN1876、INCAGN1949、薩瑪利珠單抗、PF-05082566、瑞魯單抗、利瑞魯單抗、魯妥珠單抗、BMS-936559、BMS-936561、BMS-986004、BMS-986012、BMS-986016、BMS-986178、IMP321、IPH2101、IPH2201、伐瑞魯單抗、洛克普魯單抗、莫那利珠單抗、MEDI0562、MEDI0680、MEDI1873、MEDI6383、MEDI6469、 MEDI9447、AMG228、AMG820、CC-90002、CDX-1127、CGEN15001T、CGEN15022、CGEN15029、CGEN15049、CGEN15027、CGEN15052、CGEN15092、CX-072、CX-2009、CP-870893、魯卡目單抗、達托珠單抗、Chi Lob 7/4、RG6058、RG7686、RG7876、RG7888、TRX518、MK-4166、MGA271、IMC-CS4、瑪托珠單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、奧濱尤妥珠單抗、卡必利珠單抗、瑪格托昔單抗、恩利托珠單抗、、帕尼單抗、卡魯單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、或西妥昔單抗。

在某些實施例中，本文描述的化合物或醫藥組成物可與抗癌療法組合投與，該抗癌療法包括但不限於外科術、放射療法、及移植(例如，幹細胞移植、骨髓移植)。

在某些實施例中，另外的治療劑係選自由以下各項組成之群：基於鉑之化療劑、長春花屬生物鹼、Akt抑制劑、烷化劑、雄性素受體拮抗劑、抗雌激素、Bcl-2抑制劑、BRAF激酶抑制劑、BTK抑制劑、CAR-T細胞、抗CD38抗體、CDK抑制劑、抗CTLA-4抗體、ERK/MAPK抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、IL-6抑制劑、免疫調節劑、免疫腫瘤學劑、JAK2/FLT3抑制劑、紡錘體驅動蛋白抑制劑、MEK抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PI3K抑制劑、蛋白酶體抑制劑、放射(敏化劑)、放射性同位素(敏化劑)、合成類視色素(AM80)、紫杉烷、酪胺酸激酶抑制劑、VDR 促效劑、VEGF抑制劑、溶瘤病毒、及其組合。在某些實施例中，另外的治療劑係選自由以下各項組成之群：全反式維甲酸(ATRA)、三氧化二砷、小蘗鹼、貝伐單抗、硼替佐米、卡巴他塞、卡非佐米、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、克拉黴素、環磷酸醯胺、阿糖胞苷、達雷木單抗、地塞米松、多西他賽、埃羅妥珠單抗、恩雜魯胺、表柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉非替尼、吉西他濱鹽酸鹽、依魯替尼、艾代拉裡斯、依達西單抗、埃沙佐米、拉坦星、依匹單抗、來那度胺、隆法尼、胺甲喋呤、nab-紫杉醇、納武單抗、紫杉醇、帕裡替尼、泊馬度胺、索拉非尼、替莫唑胺、沙利度胺、威羅菲尼、長春鹼、長春地辛、長春瑞賓、及長春新鹼。

在某些實施例中，另外的治療劑係選自由以下各項組成之群：心血管劑、斯他汀、抗微生物劑、免疫抑制劑、抗酒精藥物、抗痙攣劑、TNF-α抑制劑、及核苷類似物反轉錄酶抑制劑(NRTI)。在某些實施例中，另外的治療劑為阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、胺碘酮、氯黴素、氯喹、達普頌、氟喹諾酮、聯胺嗉、依那西普、乙胺丁醇、異菸酸酊、利奈唑胺、甲硝唑、硝基呋喃妥因、來氟米特、苯妥英、地達諾新、司他夫定、或紮西他濱。

在一個態樣中，提供套組，其包含呈單位劑型的有效量之式I化合物連同用於將該化合物投與至受試者的說明書，該受試者罹患或易感金屬酶介導疾病或病症，包括癌症、增生性疾病、神經退化性疾病、疼痛、自體免疫或炎性病症、感染、代謝病症、血液學病症、及心血管疾病。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為惡性腫瘤、白血病、胚細胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、或黑素瘤。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為多發性骨髓瘤、黑素瘤、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎癌、白血病、T細胞淋巴瘤、骨癌、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、口部鱗狀細胞癌、泌尿上皮細胞癌、肺癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、柏基特氏淋巴瘤、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、膀胱癌、或胃癌。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為類風濕性關節炎、脊椎炎關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、炎症性腸病、移植物抗宿主病、移植物排斥、纖維變性疾病、克隆氏病、1型糖尿病、濕疹、牛皮癬、敗血症、氣道過度反應性、或潰瘍性結腸炎。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為癲癇症、注意力缺陷性病症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、自發性震顫、中樞神經系統外傷、多發性硬化症、夏馬杜三氏病(MCT)、周邊神經病變、或大腦局部缺血。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為由病毒、真菌、或細菌所引起的感染。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為代謝症候群、糖尿病、肥胖症、高血壓、心臟衰竭、或體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)中之囊腫生長。在其他實施例中，疾病、病症或其症狀為心血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心臟衰竭、肥大、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、或中風。

術語「醫藥學上可接受的鹽」或「醫藥學上可接受的載劑」意欲包括活性化合物之鹽，該等鹽係利用相對無毒的酸或鹼來製備，此取決於在本文描述的化合物上所發現的特定取代基。當本揭示內容之化合物含有相對酸性的官能性時，鹼加成鹽可藉由使此種化合物之中性形式與足夠量的所欲鹼接觸來獲得，該所欲鹼係純的或溶於適合的惰性溶劑中。醫藥學上可接受的鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似的鹽。當本揭示內容之化合物含有相對鹼性的官能性時，酸加成鹽可藉由使此種化合物之中性形式與足夠量的所欲酸接觸來獲得，該所欲酸係純的或溶於適合的惰性溶劑中。醫藥學上可接受的酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸、以及衍生自相對無毒的有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及類似酸。亦包括的為胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及類似鹽；及有機酸之鹽，該等酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似酸(參見，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本揭示內容之某些特定化合物含有鹼性及酸性的官能性兩者，從而允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受的載劑適用於本揭示內容。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離親體化合物來再生。化合物之親體形式在諸如於極性溶劑中之溶解度的某些物理性質方面不同於各種鹽形式，但其他方面，該鹽對本揭示內容之目的而言等效於化合物之親體形式。

除鹽形式之外，本揭示內容提供呈前藥形式的化合物。本文描述的化合物之前藥為在生理學條件下容易經歷化學變化以提供本揭示內容之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由在離體(ex vivo)環境中之化學或生化方法而轉化成本揭示內容之化合物。例如，前藥可在置放於具有適合酶或化學試劑的透皮貼片儲集物中時緩慢地轉化成本揭示內容之化合物。

本揭示內容之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且意欲涵蓋在本揭示內容之範疇內。本揭示內容之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。通常，所有物理形式對藉由本揭示內容涵蓋的用途而言而等效的且意欲在本揭示內容之範疇內。

本揭示內容亦提供醫藥組成物，其包含有效量的本文描述的化合物及醫藥學上可接受的載劑。在一實施例中，使用醫藥學上可接受的調配物將具本文之式中任何者(例如，式I)的化合物投與至受試者，該醫藥學上可接受的調配物例如在將醫藥學上可接受的調配物投與至受試者之後向受試者提供化合物之持續遞送達至少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、兩週、三週或四週的醫藥學上可接受的調配物。

本揭示內容之醫藥組成物中的活性成分投與之實際劑量位準及時程可有所變化以使得獲得活性成分之量，該量有效達成對特定患者、組成物及投與模式而言的所欲治療反應，而對患者無毒性(或不可接受的毒性)。

在使用中，根據本揭示內容之至少一種化合物係藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腦室內注射或藉由經口投與或局部施用而在醫藥載劑中以醫藥學有效量投與至有需要之受試者。根據本揭示內容，本揭示內容之化合物可單獨投與或結合第二、不同治療劑一起投與。「結合」意指一起、實質上同時或順序地。在一個實施例中，急速投與本揭示內容之化合物。本揭示內容之化合物可因此經投與歷時短的治療過程，諸如歷時約1天至約1週。在另一實施例中，本揭示內容之化合物可歷經較長時間段投與以改善慢性病症，諸如，例如，歷時約一週至數月，此取決於待治療的病狀。

如本文所使用的「醫藥學有效量」意指本揭示內容之化合物的量，其足夠高以顯著地積極改進待治療的病狀，但足夠低以避免嚴重的副作用(處於合理的利益/風險比)，此係在完善的醫學判斷範疇內。本揭示內容之化合物的醫藥學有效量將隨待達成之特定目標、待治療的患者之年齡及身體狀況、基本疾病之嚴重性、治療持續時間、所使用的並行療法及特定化合物之性質而變化。例如，投與至兒童或嬰兒的本揭示內容之化合物的治療有效量將根據完善的醫學判斷而相稱地減少。本揭示內容之化合物的有效量將因此為將提供所欲效應的最低量。

本揭示內容之所決定實踐優點在於：化合物可以適宜方式投與，該適宜方式諸如藉由靜脈內、肌肉內、皮下、經口或腦室內注射路徑或藉由局部施用，諸如以乳劑或凝膠劑來局部施用。取決於投與路徑，可需要將包含本揭示內容之化合物的活性成分包衣於材料中以保護化合物免於可鈍化該化合物的酶、酸及其他自然條件之作用。為除腸胃外投與之外投與本揭示內容之化合物，化合物可藉由防止鈍化之材料包衣或隨防止鈍化之材料一起投與。

化合物可腸胃外或腹膜內投與。亦可例如在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及在油劑中製備分散液。

可充當醫藥載劑之物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油脂；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝液；脫脂乳粉；以及例如用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質，諸如維生素C、雌性素及紫花馬蘭菊。亦可存在潤濕劑及潤滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉，以及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、壓錠劑、穩定劑、抗氧化劑及防腐劑。包括例如聚氧乙基化二醇(cremaphore)及β-環糊精之增溶劑亦可用於本文之醫藥組成物。

包含本揭示內容所揭示標的之活性化合物(或其前藥)的醫藥組成物可藉助於習知混合、溶解、造粒、製糖衣錠粉碎、乳化、囊封、截留或冷凍乾燥製程來製造。可以習知方式使用一或多種生理學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑調配組成物，該等助劑促進將活性化合物處理至可在醫藥學上使用的製劑中。

本揭示內容所揭示標的之醫藥組成物可採取適用於事實上任何投與模式之形式，該投與模式包括例如局部、眼部、經口、經面頰、全身性、經鼻、注射、透皮、經直腸、經陰道及類似模式，或可採取適用於藉由吸入或吹入投與的形式。

對於局部投與而言，活性化合物或前藥可調配為溶液、凝膠、軟膏、乳劑、懸浮液及類似物。

全身性調配物包括針對藉由注射投與而設計的彼等調配物，該等投與例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射，以及針對透皮、經黏膜、經口或肺部投與設計的彼等調配物。

有用的可注射製劑包括活性化合物於水性或油性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。組成物亦可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於注射之調配物可以單位劑型(例如，以安瓿或以多劑量容器)存在且可含有添加的防腐劑。

替代地，可注射調配物可以粉末形式提供以用於在使用之前利用適合的媒劑復水，該媒劑包括但不限於無菌無熱原水、緩衝劑、葡萄糖溶液及類似媒劑。為此，活性化合物可藉由諸如冷凍乾燥的任何此項技術已知的技術來乾燥，且在使用之前復水。

對於經黏膜投與而言，適於待穿透阻障之滲透劑係用於調配物。此種滲透劑在此項技術中為已知的。

對於經口投與而言，醫藥組成物可採取例如藉由習知手段利用醫藥學上可接受的賦形劑製備的糖錠、錠劑或膠囊形式，該等賦形劑諸如黏合劑(例如，預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉)；或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知的方法利用例如糖或腸溶衣來包衣。

用於經口投與之液體製劑可採取例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液之形式，或該等液體製劑可作為乾燥產品存在以用於在使用之前利用水或其他適合的媒劑復水。此種液體製劑可藉由習知手段以醫藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如，甲基或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。製劑亦可在適當時含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑及甜味劑。

用於經口投與之製劑可經適當調配來得到活性化合物或前藥之受控釋放，如所熟知的。

對於經面頰投與而言，組成物可採取以習知方式調配的錠劑或糖錠形式。

對於經直腸及經陰道投與路徑而言，活性化合物可調配為溶液(用於保留灌腸)、栓劑或含有習知栓劑基底的軟膏，該等基底諸如可可脂或其他甘油酯。

對於鼻部投與或藉由吸入或吹入進行的投與而言，活性化合物或前藥可適宜地以來自加壓包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧形式藉助於適合推進劑來遞送，該推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓氣溶膠之狀況下，劑量單位可藉由提供閥來遞送所量計之量而決定。適用於吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒(例如，由明膠構成的膠囊及藥筒)可經調配含有化合物及諸如乳糖或澱粉之適合粉末基底之粉末混合物。

適用於使用可商購的鼻部噴霧裝置進行鼻部投與的水性懸浮液調配物之特定實例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5-20mg/ml)；氯化苄烷銨(0.1-0.2mg/mL)；聚山梨酸酯80(TWEEN^® 80；0.5-5mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1-15mg/ml)；苯基乙醇(1-4mg/ml)；及右旋糖(20-50mg/ml)。最終懸浮液之pH可經調整以在約pH 5至pH 7範圍變化，其中約pH 5.5之pH為典型的。

對於眼部投與而言，活性化合物或前藥可調配為適用於投與至眼睛的溶液、乳液、懸浮液及類似物。適用於將化合物投與至眼睛的各種媒劑在此項技術中為已知的。特定非限制性實例係描述於美國專利第6,261,547號；美國專利第6,197,934號；美國專利第6,056,950號；美國專利第5,800,807號；美國專利第5,776,445號；美國專利第5,698,219號；美國專利第5,521,222號；美國專利第5,403,841號；美國專利第5,077,033號；美國專利第4,882,150號；及美國專利第4,738,851號中，該等美國專利中每一者以全文引用方式併入本文中。

對於延長遞送而言，活性化合物或前藥可調配為用於藉由植入或肌肉內注射投與的積存製劑。活性成分可利用適合的聚合物或疏水性材料(例如，作為可接受油中之乳液)或離子交換樹脂調配，或調配為微溶衍生物，例如調配為微溶鹽。替代地，可使用製造為緩慢地釋放活性化合物以供經皮吸收的黏著圓片或貼片之透皮遞送系統。為此，滲透增強劑可用於促進活性化合物之透皮穿透。適合的透皮貼片描述於例如美國專利第5,407,713號；美國專利第5,352,456號；美國專利第5,332,213號；美國專利第5,336,168號；美國專利第5,290,561號；美國專利第5,254,346號；美國專利第5,164,189號；美國專利第5,163,899號；美國專利第5,088,977號；美國專利第5,087,240號；美國專利第5,008,110號；及美國專利第4,921,475號中，該等美國專利中每一者以全文引用方式併入本文中。

替代地，可使用其他醫藥遞送系統。脂質體及乳液為可用於遞送活性化合物或前藥的遞送媒劑之熟知實例。亦可使用諸如二甲亞碸(dimethylsulfoxide；DMSO)之某些有機溶劑。

若需要，則醫藥組成物可存在於包裝或分配器裝置中，該裝置可含有一或多種含有活性化合物之單位劑型。該包裝可例如包含金屬或塑料箔，諸如泡鼓包裝。包裝或分配器裝置可伴隨有用於投與之說明書。

本揭示內容之活性化合物或前藥或其組成物將通常以有效達成所欲結果之量來使用，該量例如有效治療或防止所治療的特定疾病之量。化合物可治療地投與來達成治療益處，或預防地投與來達成預防益處。治療益處意指根除或改善所治療之基本病症及/或根除或改善相關聯於基本病症之症狀中之一或多者，以使得患者報告感覺或病狀之改良，儘管患者可仍受基本病症之折磨。治療益處亦包括停止或減慢疾病之進程，而不管是否實現改良。

對於預防投與而言，化合物可投與至有風險患上先前描述疾病之一的患者。有風險患上疾病之患者可為具有致使患者處於指定風險患者群組中之特性的患者，該指定風險患者群組係由適當醫學專業人士或群組來定義。風險患者亦可為通常或常規地處於其中可發生基本疾病之發展的情形中之患者，該基本疾病可藉由投與根據本揭示內容之金屬酶抑制劑來治療。換言之，風險患者為其通常或常規地暴露於疾病或引起病狀之病情或可急性地暴露達有限時間的患者。替代地，預防投與可應用來避免在診斷為患有基本病症之患者中的症狀之開始。

所投與化合物之量將取決於各種因素，包括例如所治療的特定適應症、投與模式、所欲益處是預防的還是治療的、所治療適應症之嚴重性及患者之年齡與重量、特定活性化合物之生物可用性及類似因素。有效劑量之判定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。

有效劑量可初始地根據活體外分析來估計。例如，適用於動物之初始劑量可經調配以達成活性化合物之循環血液或血清濃度，其處於或高於如在活體外分析中所量測的特定化合物之IC₅₀，該活體外分析諸如活體外真菌MIC或MFC及實例部分中描述的其他活體外分析。考慮特定化合物之生物可用性來計算達成此種循環血液或血清濃度之劑量完全在熟練技藝人士之能力範圍內。指導參見Fingl & Woodbury,「General Principles」,In：Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，第1章，第1-46頁，最新版，Pagamonon Press及其中引用的參考文獻，該文獻以引用方式併入本文中。

初始劑量亦可根據諸如動物模型之活體內資料來估計。適用於測試化合物治療或預防如上文所述的各種疾病之效力的動物模型在此項技術中為熟知的。

劑量之量將典型地在約0.0001mg/kg/日或0.001mg/kg/日或0.01mg/kg/日至約100mg/kg/日的範圍內，但可為更高或更低的，此取決於化合物之活性、其生物可用性、投與模式及上文論述的各種因素以及其他因素。劑量之量及間隔可經個別地調整以提供化合物之血漿位準，其足以維持治療或預防效應。在諸如局部投與的局部投與或選擇性吸收之狀況下，活性化合物之有效局部濃度無法與血漿濃度相關。熟練技藝人士將能夠最佳化有效局部劑量而無需不當實驗。

化合物可每日投與一次、每日投與幾次或數次或甚至每日投與多次，此取決於所治療的適應症及處方醫師之判斷以及其他。

較佳地，化合物將提供治療或預防益處而不會引起實質上的毒性。化合物之毒性可使用標準醫藥程序決定。毒性效應與治療(或預防)效應之間的劑量比率為治療指數。展現高治療指數之化合物為較佳的。

本文變數之任何定義中的化學基團清單之敘述包括彼變數作為任何任一基團或所列基團之組合的定義。針對本文變數的實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的彼實施例。本文之實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的彼實施例。

[實例]

為使本文描述的本發明可得到更完全地理解，闡述以下實例。本申請案中描述的實例係提供來說明本文提供的化合物、醫藥組成物、及方法且不欲以任何方式解釋為限制其範疇。

一般實驗程序

本文方案中結構之變數的定義係與本文描繪的式中對應位置之彼等變數相當。列於表2中的示例性化合物係藉由表1中描述的HPLC及LCMS方法表徵。

[一般縮寫]

ACN 乙腈

br 寬

d 雙峰

DCM 二氯甲烷

dd 雙二重峰

dba 二亞苄基丙酮

DFAA 二氟乙酸酐

DIPEA 二異丙基乙胺

DMF 二甲基甲醯胺

DMSO 二甲基亞碸

dppf 1,1’-二茂鐵二基-雙(二苯膦)

EtOAc 乙酸乙酯

h 小時

HRMS 高解析質譜法

HPLC 高效液相層析法

LCMS 液體層析及質譜法

MS 質譜法

MW 微波

m 多重峰

MeOH 甲醇

min 分鐘

mL 毫升

m/z 質荷比

NMP N-甲基-2-吡咯啶

NMR 核磁共振

ppm 百萬分率

rt或RT 室溫

s 單峰

t 三重峰

TFAA 三氟乙酸酐

TLC 薄層層析法

[實例1]

N-(1-苯基環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(1)

1-苯基環丙-1-胺(B)

在-70℃下向苯甲腈(A,5.0g,48.54mmol)於二乙醚(50mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M,34.20mL,106.7mmol)及異丙氧基鈦(15.16g,53.39mmol)且將反應在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(13.77g，97.08mmol)且在RT下攪拌8h。藉由薄層層析法(thin layer chromatography；TLC)監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用10% NaOH溶液鹼化，用10%(MeOH/DCM)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法50% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色液體之化合物B(5.0g,38.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.32(m,4H),7.10(m,1H),2.23(s,2H),0.98-0.90(m,2H),0.93-0.82(m,2H)。

5-溴-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺(D)

向2-溴-5-氯嘧啶(C,5.0g,25.8mmol)及化合物B(6.8g,51.6mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(19mL,103mmol)且在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法20% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色固體之化合物D(3.3g,44.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.30(br s,1H),8.32(s,2H),7.22(t,J= 7.6Hz,2H),7.13-7.08(m,3H),1.26-1.19(m,4H)；LC-MS：m/z 290.05[M+H]⁺。

2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(E)

向化合物D(2.2g,7.58mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加Zn(CN)₂(1.77g,15.1mmol)且在氬氣氛下脫氣20min。向所得反應混合物添加Pd(PPh₃)₄(0.86g,0.75g)且脫氣15min。將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之E(1.2g,60%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.11(s,1H),8.69(dd,J=4.4,2.8Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.13-7.11(m,3H),1.31-1.22(m,4H)；LC-MS：m/z 237.0[M+H]⁺。

N-(1-苯基環丙基)-5-(5H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(F)

向化合物E(300mg,1.27mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(107mg,1.65mmol)、NH₄Cl(89mg,1.65mmol)及LiCl(20mg)且在100℃下攪拌14h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將沉澱固體過濾且將固體用冷水洗滌以得到呈灰白色固體之F(0.25g,70.6%)。LC-MS：m/z 280.20[M+H]⁺。

N-(1-苯基環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(1)

在0℃下向化合物F(250mg,896mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加三氟乙酸酐(TFAA,225mg,1.07mmol)且使反應在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用DCM中之5% MeOH萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法20% EtOAc/己烷純化以得到化合物1(45mg,14.51%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.95-8.85(m,2H),7.25(dd,J=8.4,6.9Hz,2H),7.22-7.07(m,3H),1.43-1.21(m,4H)；LC-MS：m/z 348.05[M+H]⁺；HPLC：99.9%。

[實例2]

N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(2)

5-溴-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(G)

在90℃下向5-溴-2-氯嘧啶(C,5g,26mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(30mL)中之1-苯基乙-1-胺(6.26g,52mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物G(6g,83.68%)。LC-MS：m/z 277.9[M+H]⁺。

2-((1-苯基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(H)

向化合物G(4g,14mmol)於DMF中之攪拌溶液添加Zn(CN)₂(2.52g,21mmol)且用氬沖洗20min。添加Pd(PPh₃)₄(1.61g,1.4mmol)且再次用氬沖洗20min且隨後在120℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物H(3g,92%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.51(s,1H),8.42(s,1H),7.37-7.31(m,4H),7.30-7.27(m,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),1.61-1.56(m,3H)。

N-(1-苯基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(I)

向化合物H(0.7g,3.1mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.6g,9.3mmol)、NH₄Cl(0.5g,9.3mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物用10% NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取。將水層用HCl溶液酸化成pH=2且減壓濃縮。將殘餘物溶於DCM中之20% MeOH中且攪拌10min，隨後將溶液經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物I(600mg，粗物質)。LC-MS：m/z 268.10[M+H]⁺。

N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(2)

向化合物I(0.4g,1.4mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加TFAA(0.3mL,2.2mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用3% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物2(0.1g,20%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(dd,J=17.0,9.7Hz,3H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),1.49(d,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 336.05[M+H]⁺；HPLC純度：99.35%。

[實例3]

N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧 雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(3)

5-溴-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺(J)

向(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(0.2g,1.63mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液添加5-溴-2-氯嘧啶(C,0.4g,2.07mmol)及DIPEA(0.9mL,4.91mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物J(0.15g,32%)。LC-MS：m/z 278.95[M+H]⁺。

2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈(K)

將化合物J(0.15g,0.53mmol)及Zn(CN)₂(0.28g,2.42mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液用氬沖洗20min且隨後添加Pd(PPh₃)₄(0.093g,0.08mmol)。將反應混合物進一步用氬沖洗20min且隨後在110℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物懸浮在水中且將所獲得固體過濾且乾燥以得到呈白色粉末之化合物 K(0.15g，粗物質)。LC-MS：m/z 226.05[M+H]⁺。

N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(L)

向化合物K(0.15g,0.66mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.13g,2mmol)、NH₄Cl(0.1g,2mmol)及LiCl(20mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2，用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈白色固體之化合物L(0.14g，粗物質)。LC-MS：m/z 269.05[M+H]⁺。

N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(3)

向化合物L(0.14g,0.52mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液添加TFAA(0.4mL,2.64mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用80% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物3(0.05g,28%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96-8.83(m,2H),8.77(t,J=6.3Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.10(dd,J =13.2,7.7Hz,2H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),2.45(s,3H)。LC-MS：m/z 337.05[M+H]⁺；HPLC純度：95.69%。

[實例4]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺(4)

2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(N)

向化合物B(2g,10.7mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(9mL,53mmol)及化合物M(1.42g,10.7mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物N(2.7g,88.8%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.91(s,1H),8.85(s,1H),7.24-7.14(m,5H),6.35(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.48-1.32(m,7H)。

2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸(O)

向化合物N(2.77g,9.5mmol)於乙醇：水(20mL：20mL)中之攪拌溶液添加NaOH(0.76g,19mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用2N HCl溶液中和且用EtOAc萃取。將有機層分離且用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由使用乙醚及戊烷研製來純化以得到呈白色固體之化合物O(2.2g,90.16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.76(s,1H),8.83(s,1H),8.70(d,J=17.2Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,3H),1.34-1.21(m,4H)。

2-(2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-羰基)肼-1-甲酸第三丁酯(P)

在0℃下於氮氣氛下向化合物O(1.0g,3.90mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加肼甲酸第三丁酯(0.56g,4.29mmol)、HATU(1.78g 4.68mmol)及DIPEA(0.75g,5.85mmol)且在室溫下攪拌12h。在起始材料消耗(藉由TLC)之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法純化以得到呈淺黃色油之化合物P(0.9g,62.5%)。LC-MS：m/z 370.1[M+H]⁺。

2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(Q)

向化合物P(0.9g,2.43mmol)於DCM(12mL)中之攪拌溶液添加TFA(0.8mL)且在室溫下攪拌2h。在起始材料完全消耗(藉由TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮以得到呈TFA鹽之產物。將鹽用NaHCO₃溶液鹼化且用15% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之Q(0.6g,91.4%)。LC-MS：m/z 270.15[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺(4)

向化合物Q(0.3g,1.11mmol)於甲苯(5mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.13mL,1.11mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min且隨後在70℃下攪拌17h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之4(80mg,21.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(s,1H),8.93-8.82(m,2H),7.52(s,1H),7.25(t,J=7.6Hz,2H),7.15(dd,J=16.9,7.8Hz,3H),1.37-1.24(m,4H)；LC-MS：m/z 330.1[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例5]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(5)

1-(4-氟苯基)環丙-1-胺(S)

在-70℃下向4-氟苯甲腈(R,10g,82.64mmol)於二乙醚(200mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，60.6mL,181.81mmol)及異丙氧基鈦(25.81g,90.9mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(23.47g，165.28mmol)且在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用70% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物S(4.5g,36.08%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.37-7.30(m,2H),7.09-7.04(m,2H),2.92(bs,2H),0.95-0.82(m,4H)；LC-MS：m/z 151.95[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(T)

在RT下向1-(4-氟苯基)環丙-1-胺(S,0.7g,4.63mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(M,1.03g,5.56mmol)及DIPEA(2.5mL,13.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物T(0.7g,50.1%)。LC-MS：m/z 302.1[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(U)

向化合物T(0.14g,1.32mmoT)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加水合肼(2mL)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物U(0.3g,78.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 0.95(s,1H),8.65-8.61(m,2H),8.57(s,1H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),4.39(s,2H),1,27-1.18(m,4H)；LC-MS：m/z 288.05[M+H]⁺。

N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(V)

向化合物U(0.3g,1.14mmol)於甲苯(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.18mL,1.56mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min且隨後在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈稠油之化合物V(0.2g,55.2%)。LC-MS：m/z 365.85[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(5)

向化合物V(0.1g,0.27mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液添加Burgess試劑(0.13g,0.54mmol)且在微波中將反應混合物在80℃下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物5(0.035g,36.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(s,1H),8.88(d,J=8.2Hz,2H),7.45(t,J=51.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.07(t,J=8.7Hz,2H),1.35-1.21(m,4H).；LC-MS：m/z 348.10[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例6]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(6)

5-溴-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(X)

向1-苯基乙-1-胺(W,5.0g,26.0mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加5-溴-2-氯嘧啶(C,6.26g,52.0mmol)及DIPEA(30mL,156mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EXOAc/己烷純化以得到呈棕色油之化合物X(6.0g,83.6%)。LC-MS：m/z 278.20[M+H]⁺。

2-((1-苯基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(Y)

向化合物X(4.0g,14.0mmol)於無水DMF(20mL)中之攪拌溶液添加氰化鋅(2.52g,21.0mmol)且將懸浮液用氮氣沖洗20min。添加Pd(PPh₃)₄(1.61g,1.40mmol)且將懸浮液再次用氮沖洗20min。將反應混合物在120℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用EtOAc洗滌。將合併有機層用冷水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物Y(3g,92.8%)。LC-MS：m/z 225.15(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51(s,1H),8.42(s,1H),7.39-7.27(m,5H),6.03(d,J=7.2Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),1.60(d,J=6.8Hz,3H)。

N-(1-苯基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(Z)

向化合物Y(0.7g,3.10mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN3(0.60g,9.30mmol)、NH₄Cl(0.5g,9.30mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈稠油之化合物Z(0.7g，粗物質)。LC-MS：m/z 268.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺(6)

在0℃下向化合物Z(0.7g,2.60mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.4mL,3.90mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物6(0.2g,24%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84(d,J=12.4Hz,2H),8.76(d,J=8.3Hz,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.31 (t,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),1.49(d,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 317.95[M+H]⁺；HPLC純度：99.1%。

[實例7]

N-二苯甲基-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(7)

二苯基甲胺(AB)

向二苯基甲胺(AA,1.5g,8.28mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加NaBH₄(0.47g,12.4mmol)且將反應混合物在RT下反應混合物3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將反應混合物用水稀釋且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物AB(0.8g,53%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.82-7.78(m,4H),7.36-7.29(m,4H),7.25-7.16(m,2H),5.08(s,1H),2.23(s,2H)。

2-(二苯甲基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(AC)

在80℃下向化合物AB(0.7g,3.76mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.68g,3.76mmol)及DIPEA(1.45g,11.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物AC(0.5g,40%)。LC-MS：m/z 334.05[M+H]⁺。

2-(二苯甲基胺基)嘧啶-5-卡肼(AD)

向化合物AC(0.5g,1.50mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加水合肼(3mL)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物AD(0.3g,62.7%)。LC-MS：m/z 320.05[M+H]⁺。

N-二苯甲基-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(7)

向化合物AD(0.3g,0.94mmol)於甲苯(5mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.19g,1.12mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min且隨後在80℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/ 己烷純化以得到呈稠油之化合物7(0.085g,23.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24(d,J=9.3Hz,1H),8.91(d,J=5.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.45-7.37(m,4H),7.33(dd,J=8.5,6.8Hz,4H),7.29-7.20(m,2H),6.52(d,J=9.2Hz,1H)；LC-MS：m/z 380.10[M+H]⁺；HPLC純度：95.2%。

[實例8]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-N-甲基嘧啶-2-胺(8)

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-N-甲基嘧啶-2-胺(8)

向化合物5(0.18g,5.2mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液添加NaH(60%,12mg,5.2mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌20min。在0℃下添加MeI(0.032mL,5.2mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物8(70mg,37.4%)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=19.8Hz,2H),7.52(t,J=51.6Hz,1H),7.12-7.05(m,4H),3.29(s,3H),1.44 (s,4H)；LC-MS：m/z 362[M+H]+；HPLC純度：99.3%。

[實例9]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(9)

2-((2-(4-氟苯基)丙-2-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(AG)

向2-(4-氟苯基)丙-2-胺(AE,0.5g,32.0mmol)於乙醇(15mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.6g,4.20mmol)及DIPEA(2.7mL,16.0mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物AG(0.58g,69.3%)。LC-MS：m/z 257.05[M+H]⁺。

N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(AH)

向化合物AG(0.58g,2.20mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.44g,6.70mmol)、NH₄Cl(0.35g, 6.70mmol)及LiCl(90mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl水溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈灰白色固體之化合物AH(0.6g，粗物質)。LC-MS：m/z 300.05[M+H]+。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺(9)

向化合物AH(0.6g,2.0mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.32mL,3.0mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物9(0.06g,8.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(s,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.48(s,1H),7.07(t,J=7.2Hz,2H),1.70(s,6H)。LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺；HPLC純度：98.3%。

[實例10]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(10)

1-(2,4-二氟苯基)環丙-1-胺(AJ)

在-78℃下向2,4-二氟苯甲腈(AI,2.0g,28.7mmol)於無水二乙醚(250mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(10.5mL，於THF中之3M溶液，63.3mmol)及Ti(O-iPr)₄(4.5g,31.5mmol)。添加BF₃.Et₂O(10.7mL,57.4mmol)且使反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色油之化合物AJ(1.0g,20%)。LC-MS：m/z 170[M+1]⁺。

5-溴-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(AK)

向化合物AJ(0.5g,2.95mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.5mL,8.85mmol)及5-溴-2-氯嘧啶(C,0.85g,4.43mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物AK(0.65g,67%)；LC-MS： m/z 327.89[M+1]⁺。

2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(AL)

將化合物4(0.64g,1.96mmol)及Zn(CN)₂(0.91g,7.84mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液沖洗20min且隨後添加Pd(PPh₃)₄(0.34g,0.29mmol)。將反應混合物進一步用氬沖洗20min。將反應混合物在110℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，經由矽藻土床過濾，且用EtOAc洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且將所獲得固體過濾，乾燥以得到呈白色粉末之化合物AL(0.5g，粗物質)。LC-MS：m/z 272.96[M+H]⁺。

N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(AM)

向化合物AL(0.5g,1.80mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.5g,9.19mmol)、NH₄Cl(0.6g,9.19mmol)及LiCl(150mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾且用冷水洗滌以得到呈白色固體之化合物AM(0.4g,69%)。LC-MS：m/z 316[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(10)

在0℃下向化合物AM(0.25g,0.79mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.46mL,3.96mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物10(0.08g,27.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,1H),8.82(d,J=7.2Hz,2H),7.69-7.64(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=8.2Hz,2H),1.30-1.27(m,2H),1.23-1.20(m,2H),LC-MS：m/z 366.03[M+H]⁺；HPLC純度：99%。

[實例11]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(11)

1-(2,6-二氟苯基)環丙-1-胺(AO)在0℃下向2,6-二氟苯甲腈(AN,2.0g,14.3mmol)於無水THF(50mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(10.5mL，於THF中之3M溶液，31.6mmol)及Ti(O-iPr)₄(4.67mL,15.8mmol)。添加BF₃.Et₂O(4.08g,28.7mmol)且使反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用60% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色油之化合物AO(1.2g,50%)。LC-MS：m/z 170[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.32-7.25(m,1H),7.04-6.97(m,2H),2.26(s,2H),0.90-0.75(m,4H)。

2-((1-(2,6-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(AP)

向化合物AO(0.8g,4.73mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(40mL,23.6mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.85g,6.15mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物AP(1.1g,85%)。LC-MS：m/z 273.05[M+1]⁺。

N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(AQ)

向化合物AP(0.7g,2.57mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.7g,12.8mmol)、NH₄Cl(0.83g,12.8mmol)及LiCl(210mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾且將固體用冷水洗滌以得到呈白色固體之化合物AQ(0.52g,64%)。LC-MS：m/z 316.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(11)

在0℃下向化合物AP(0.5g,1.58mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.24mL,2.38mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用12% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物11(0.35g,61.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(s,1H),8.82(s,2H),7.51(t,J=51Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.99(t,J=8.2Hz,2H),1.30-1.27(m,2H),1.23-1.20(m,2H),LC-MS：m/z 366[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例12]

2-(二氟甲基)-5-(2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(12)

1-苯基環丙-1-醇(AS)

向苯甲酸乙酯(AR,10g,73.4mmol)於THF(120mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(3M於THF中，68.5mL,205.6mmol)及Ti(OPr-i)₄(29.2g,102.76mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈無色液體之化合物AS(2.5g,25.5%)。LC-MS：m/z 134.86[M+H]⁺。

5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶(AT)

向5-溴-2-氯嘧啶(C,9g,46.5mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加甲硫醇鈉(3.25g,46.5mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈呈灰白色固體之化合物AT(8.7g，粗物質)。LC-MS：m/z 204.85[M+H]⁺。

5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶(AU)

向化合物AT(8.7g,42.4mmol)於MeOH：H₂O(1：1,70mL)中之攪拌溶液添加過硫酸氫鉀(12.9g,84.8mmol)且將反應混合物在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且將水層用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物AU(9.6g，粗物質)。LC-MS：m/z 237.00[M+H]⁺。

5-溴-2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶(AV)

在0℃下向化合物AS(3g,22.3mmol)於DMF(25mL)中之攪拌溶液添加Cs₂CO₃(14.5g,44.6mmol)及化合物AU(4.75g,20.0mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物AV(3g,46%)。LC-MS：m/z 292.87[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.54-8.45(m,2H),7.42-7.19(m, 5H),1.56-1.26(m,4H)。

2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(AW)

向化合物AV(3g,10.3mmol)於DMF：EtOH(1：1,30mL)中之攪拌溶液添加Pd(PPh₃).Cl₂(1.51g,2.16mmol)。將懸浮液用氬沖洗30min且隨後添加三乙胺(3.58mL,25.7mmol)。將反應混合物在100℃下於一氧化碳壓力下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物AW(1g,34.2%)。LC-MS：m/z 285.08[M+H]⁺。

2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-甲酸(AX)

在0℃下向化合物AW(1g,3.51mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加水中之NaOH(0.28g,7.0mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將反應混合物用水稀釋且用HCl酸化至pH=5。將所獲得的固體過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物AX(0.54g，粗物質)。LC-MS：m/z 257.00[M+H]⁺。

2-(2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-羰基)肼-1-甲酸第三丁酯(AY)

在0℃下向化合物AX(0.52g,2.02mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液添加肼甲酸第三丁酯(0.32g,2.43mmol)、HATU(0.92g,2.43mmol)、DIPEA(1mL,6.06mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物AY(0.3g,39.9%)。LC-MS：m/z 371.05[M+H]⁺。

2-(二氟甲基)-5-(2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(12)

在0℃下向化合物AY(0.27g,0.72mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液添加Burgess試劑(0.43g,1.82mmol)及DFAA(0.5mL)。將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物12(0.07g,31%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18(s,2H),7.56(t,J=51.2Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,3H),1.49-1.44(m,4H),LC-MS：m/z 331.08[M+H]⁺；HPLC純度：98.8%。

[實例13]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟 -1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(13)

2-((3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(BA)

向3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-胺(AZ,0.4g,1.90mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.35g,2.50mmol)及DIPEA(1.6mL,9.50mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物BA(0.55g,91.6%)。LC-MS：m/z 311[M+H]⁺。

5-(1H-四唑-5-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(BB)

向化合物BA(0.55g,1.70mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.35g,5.30mmol)、NH₄Cl(0.27g,5.30mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在70℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl 溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物BB(0.5g，粗物質)。LC-MS：m/z 354.05[M+H]+。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(13)

向化合物BB(0.5g,1.40mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.22mL,2.10mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈無色黏性液體之化合物13(0.06g,8.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=9.2Hz,1H),8.88(s,2H),7.52(t,J=7Hz,3H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),5.57-5.51(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.85-2.79(m,1H)。LC-MS：m/z 403.97[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例14]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(14)

4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(BE)

向2-溴苯甲腈(BC,4g,10.9mmol)於二噁烷：水(13mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(3.03g,21.9mmol)及(4-氟苯基)硼酸(BD,1.84g,13.1mmol)且在氬氣氛下沖洗10min。添加Pd(dppf)Cl₂(0.89g,1.09mmol)且使反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物BE(2.0g,92.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.95-7.93(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.65-7.56(m,4H),7.40-7.35(m,2H)。

1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙-1-胺(BF)

在0℃下向化合物BE(0.5g,2.53mmol)於無水Et₂O(10mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(1.86mL，於THF中之3M溶液，5.58mmol)及Ti(O-iPr)₄(0.79g,2.79mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。添加BF₃.OEt₂(0.72g,2.79mmol)且使反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色油之化合物BF(0.9g,39%)。LC-MS：m/z 227.90[M+H]⁺。

2-((1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(BG)

在80℃下向化合物BF(0.55g,3.96mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.9g,3.96mmol)及DIPEA(1.53g,11.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色油之化合物BG(0.5g,38.4%)。LC-MS：m/z 331.08[M+H]⁺。

N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(BH)

向化合物BG(0.5g,1.51mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.29g,4.54mmol)、NH₄Cl(0.24g,4.54mmol)及LiCl(70mg)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2，用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈白色固體之化合物BH(0.3g,53%)。LC-MS：m/z 374.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(14)

在0℃下向化合物BH(0.3g,0.8mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.29g,1.20mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物14(55,16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(s,1H),8.80(s,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.51(d,J=53.7Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.32-7.23(m,4H),7.09-7.07(m,1H),1.07-1.04(m,2H),1.01-0.98(m,2H)，LC-MS：m/z 424.07[M+H]⁺；HPLC純度：99.8%。

[實例15]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(15)

2-((2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(BJ)

向2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(1BI,0.5g,2.59 mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.47g,3.36mmol)及DIPEA(2.19mL,12.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物BJ(0.17g,22.1%)。

5-(1H-四唑-5-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(BK)

向化合物BJ(0.17g,0.57mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.18g,2.87mmol)、NH₄Cl(0.15g,2.87mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾且用水洗滌，乾燥以得到呈灰白色固體之化合物BK(0.18g，粗物質)。LC-MS：m/z 340.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(15)

向化合物BK(0.17g,4.40mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.12mL,8.90mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物15(0.027g,3.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.57(d,J=10.4Hz,1H),8.99(d,J=10.4Hz,2H),7.80-7.78(m,2H),7.54(t,J=51Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),6.27-6.20(m,1H)；LC-MS：m/z 390[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例16]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)嘧啶-2-胺(16)

4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲腈(BN)

向4-溴苯甲腈(BL,2.0g,10.9mmol)於二噁烷：水(13mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(3.03g,21.9mmol)及2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(BM,2.92g,13.1mmol)且將懸浮液用氬沖洗10min。添加Pd(dppf)Cl₂(0.89g,1.09mmol)且使反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物BN(2.0g,92.5%)。LC-MS：m/z 198[M+H]⁺。

1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙-1-胺(BO)

在0℃下向化合物BN(2.0g,10.1mmol)於無水Et₂O(30mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(7.44mL,3M溶液，22.3mmol)及Ti(O-iPr)₄(3.17g,11.1mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。添加BF₃.OEt₂(2.88g,20.3mmol)且使反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色油之化合物BO(0.9g,39.1%)。LC-MS：m/z 228.05[M+H]⁺。

2-((1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(BP)

在80℃下向化合物BO(0.55g,3.96mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.9g,3.96mmol)及DIPEA(1.53g,11.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色油之化合物BP(0.5g,38.4%)；LC-MS：m/z 331.08[M+H]⁺

N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(BQ)

向化合物BP(0.5g,1.51mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.29g,4.54mmol)、NH₄Cl(0.24g,4.54mmol)及LiCl(70mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾且用冷水洗滌以得到呈白色固體之化合物BQ(0.3g,53%)。LC-MS：m/z 374.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)嘧啶-2-胺(16)

在0℃下向化合物BQ(0.5g,1.34mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.21mL,2.01mmol)且將反應混合物80℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈稠油之化合物16(40,7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.89(d,J=2.8 Hz,1H),8.85(d,J=2.8Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.52-7.50(m,3H),7.38(t,J=51.4Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),1.38-1.30(m,4H)，LC-MS：m/z 424.05[M+H]⁺；HPLC純度：97.8%。

[實例17]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(17)

2,2'-(苯基氮烷二基)雙(乙-1-醇)(BS)

向苯胺(BR,5.0g,53.6mmol)及2,2'-(苯基氮烷二基)雙(乙-1-醇)(8.6g,107mmol)於水(70mL)中之攪拌溶液添加CaCO₃(10.7g,107mmol)及KI(1.78g,10.7mmol)且將反應混合物在115℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土襯墊過濾。將濾液減壓濃縮且粗產物係藉由管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物BS(16.4g，粗物質)。LC-MS：m/z 181.9[M+H]⁺。

N,N-雙(2-氯乙基)苯胺(BT)

將化合物BS(9.0g,49.4mmol)於POCl₃(50mL)中之攪拌溶液回流2h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物BT(6.1g,57%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.25(m,2H),6.80-6.69(m,3H),3.79-3.49(m,8H)。

4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-甲腈(BU)

在0℃下向化合物BT(6.1g,27.9mmol)於DMF(70mL)中之攪拌溶液添加NaH(60%,3.35g,83.9mmol)且將反應混合物攪拌10min。向所得反應混合物添加2-(4-氟苯基)乙腈(3.8g,27.9mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈黏性固體之化合物BU(6.0g,77%)。

4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-甲醯胺(BV)

向化合物BU(6.0g,21.3mmol)於DMSO(60mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(11.8g,85.4mmol)及H₂O₂(30%,9.6mL,85.4mmol)且將反應混合物在115℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且將所獲得固體過濾，乾燥。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物BV(4g,63%)。

4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-胺(BW)

向化合物BV(2.5g,8.36mmol)於t-BuOH(30mL)中之攪拌溶液添加NaOCl(1.74g,23.4mmol)及3N NaOH(15.5mL)且將反應混合物在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將所獲得固體過濾且乾燥以得到化合物BW(0.35g,86%)。LC-MS：m/z 280[M+H]⁺。

2-((4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(BX)

向化合物BW(0.4g,2.86mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.77g,5.0mmol)及DIPEA(2.6mL,14.3mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物BX (0.5g,50%)。LC-MS：m/z 374.05[M+H]⁺。

N-(4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(BY)

向化合物BX(0.5g,1.33mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.43g,6.68mmol)、NH₄Cl(0.36g,6.68mmol)及LiCl(90mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物BY(0.53g,96%)。LC-MS：m/z 417.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(17)

在0℃下向化合物BY(0.53g,1.27mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌溶液逐滴添加DFAA(0.21mL,1.91mmol)。將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用12% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物17(31mg,5.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(br s,1H),8.62(br s,1H),8.56(s,1H),7.43(t,J=52Hz,1H),7.42-7.40(m,1H), 7.15(t,J=8.0Hz,2H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.70(t,J=4.0Hz,1H),3.35(d,J=12.4Hz,2H),2.94(t,J=11.6Hz,2H),2.71(d,J=12.4Hz,2H),2.10-2.06(m,2H),1.10(s,1H)；LC-MS：m/z 467.14[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例18]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺(18)

4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(CA)

向3-溴苯甲腈(BZ,2.0g,10.9mmol)於二噁烷：水(13mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(3.03g,21.9mmol)及2-(3-氟苯基)-3,3,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(BM,2.92g,13.1mmol)且將懸浮液用氬沖洗10min。添加Pd(dppf)Cl₂(0.89g,1.09mmol)且使反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物CA(2.0g,92.6%)。LC-MS：m/z 198.1[M+1]⁺。

1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙-1-胺(CD)

在0℃下向化合物CA(2.0g,10.1mmol)於無水Et₂O(30mL)中之攪拌溶液添加EtMgBr(於THF中之3M,7.44mL,3M溶液，22.3mmol)及Ti(O-iPr)₄(3.17g,11.1mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。添加BF₃.OEt₂(2.88g,20.3mmol)且使反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色油之化合物CD(0.9g,39.1%)。LC-MS：m/z 228.05[M+1]⁺。

2-((1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(CE)

在80℃下向化合物CD(0.55g,3.96mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.9g,3.96mmol)及DIPEA(1.53g,11.9mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色油之化合物CE (0.6g,46%)；LC-MS：m/z 331.10[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(s,1H),8.72-8.69(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.20(m,4H),1.36-1.28(m,4H)。

N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(CF)

向化合物CE(0.6g,1.81mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.35g,5.45mmol)、NH₄Cl(0.29g,5.45mmol)及LiCl(70mg)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈白色固體之化合物CF(0.5g,73%)。LC-MS：m/z 374.05[M+H]⁺。

N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-2,2-二氟-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)乙醯胺(CG)

在0℃下向化合物CF(0.5g,1.34mmol)於吡啶(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.34g,2.01mmol)且將反應混合物80℃下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物CG(0.3g,44%)。LC-MS：m/z 424.07[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺(18)

在0℃下向化合物CG(0.3g,0.59mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.2g,1.49mmol)且將反應混合物80℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈稠無色油之化合物18(0.11g,43.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.87(dd,J=2.8,2.4Hz,2H),7.64-7.51(m,2H),7.44(s,1H),7.39-7.32(m,3H),7.29-7.19(m,3H),1.49-1.42(m,2H),1.32-1.30(m,2H)，LC-MS：m/z 424.07[M+H]⁺；HPLC純度：98.1%。

[實例19]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)嘧啶-2-胺(19)

1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙-1-酮(CI)

向2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,3.0g,13.8mmol)於丙酮(200mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(2.86g,20.7mmol)及苯酚(1.62g,17.2mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物CI(1.5g,47.3%)。LC-MS：m/z 231.01[M+H]⁺。

(Z)-1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙-1-酮肟(CJ)

向化合物CI(1.28g,5.56mmol)於EtOH(55mL)中之攪拌溶液添加NH₂OH.HCl(0.96g,13.9mmol)繼之以添加吡啶(94mL)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液稀釋至pH=4且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物CJ(1.21g,88.2%)。LC-MS：m/z 246[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙-1-胺(CK)

在RT下向CJ(1.2g,4.89mmol)於MeOH(25mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(150mg)且在H₂氣氛下攪拌16h。在起始材料消耗(藉由TLC)之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮以得到呈稠油之化合物CK(1.0g,77%)。LC-MS：m/z 232[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(CL)

向化合物CK(0.5g,2.16mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.33g,2.38mmol)及DIPEA(1.8mL,10.8mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物CL(0.62g,86.8%)。LC-MS：m/z 334.05[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(CM)

向化合物CL(0.61g,1.80mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.6g,9.2mmol)、NH₄Cl(0.5g,9.2mmol)及LiCl(90mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物CM(0.62g,粗物質)。LC-MS：m/z 377.10[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)嘧啶-2-胺(19)

在0℃下向化合物CM(0.5g,1.32mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.22mL,1.99mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min且隨後在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物19(0.05g,8.81%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(d,J=8.0Hz,1H),8.82(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),7.52(t,J=51.2Hz,1H),7.27-7.20(m,4H),6.94(d,J=7.6Hz,3H),5.58(s,1H),4.42(t,J=7.6Hz,1H),4.25-4.22(m,1H)；LC-MS：m/z 428.07[M+H]⁺；HPLC純度：97.7%。

[實例20]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(20)

2-((1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(CO)

向1-(4-氟苯基)乙-1-胺(CN,0.5g,3.59mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.55g,3.95mmol)及DIPEA(3.0mL,17.9mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物CO(0.8g,91%)。LC-MS：m/z 243.1[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(CP)

向化合物CO(0.8g,3.30mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.89g,16.5mmol)、NH₄Cl(1.0g,16.5mmol)及LiCl(240mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl水溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈稠油之化合物CP(0.8g，粗物質)。LC-MS：m/z 286.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺(20)

在0℃下向化合物CP(0.4g,1.4mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(1.5mL,6.78mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min且隨後在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用80% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物20(0.1g,21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(dd,J=11.0,8.0Hz,3H),7.50(t,J=51.4Hz,1H),7.40-7.39(m,2H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),5.20(t,J=7.6Hz,1H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 336[M+H]⁺；HPLC純度：99.8%。

[實例21]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(21)

1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙-1-酮(CR)

向1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CQ,4.0g,28.0mmol)及四丁基碘化胺(TBAI,2.14g,5.79mmol)於MeOH(75mL)中之攪拌溶液添加TsNHNH₂(5.2g,28.0mmol)及第三丁基氫過氧化物(TBHP,70%,21.6mL,168mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物使用飽和Na₂S₂O₃水溶液淬滅且使用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用8% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物CR(2.5g,52%)。LC-MS：m/z 169[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙-1-胺(CS)

向化合物CR(1.2g,7.14mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液添加NH₄OAc(5.5g,71.4mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。添加NaCNBH₃(0.9g,74.2mmol)且使反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用1N HCl溶液稀釋至pH=1且用EtOAc萃取。將水層用10% NaOH溶液鹼化至pH=10且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物CS(0.68g,56.6%)。LC-MS：m/z 170.1[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(CT)

向化合物CS(0.5g,2.95mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.45g,3.25mmol)及DIPEA(2.52mL,14.7mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物CT(0.61g,76%)。LC-MS：m/z 272.05[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(CU)

向化合物CT(0.6g,2.20mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.71g,11.0mmol)、NH₄Cl(0.6g,11.0mmol)及LiCl(90mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾且用水洗滌，乾燥以得到呈灰白色固體之化合物CU(0.65g，粗物質)。LC-MS：m/z 316.2[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(21)

向化合物CU6(0.31g,2.06mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.34mL,3.90mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈無色黏性固體之化合物21(0.1g,13.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J=12.8Hz,2H),8.80(d,J=8.8Hz,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),5.36-5.33(m,1H),3.65(t,J=9.4Hz,1H),3.54-3.51(m,1H),3.28(s,3H)；LC-MS：m/z 366.1[M-H]；HPLC純度：99.6%。

[實例22]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(22)

1-(4-氟苯基)丙-1-酮(CW)

在0℃下向無水AlCl₃(13.8g,104mmol)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加丙醯氯(6.8mL,78.1mmol)於DCM(25mL)中之溶液且將反應混合物在RT下攪拌1h。向此溶液逐滴添加於DCM(15mL)中之氟苯(CV,5.0g,52.0mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物CW(4.0g,50%)。LC-MS：m/z 153.05[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)丙-1-胺(CX)

向化合物CW(4.0g,26.3mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(20.2g,263mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。添加NaCNBH₃(3.30g,52.6mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液稀釋且用EtOAc萃取。將水層用10% NaOH溶液鹼化且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物CX(2.0g,49.7%)。LC-MS：m/z 154[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(CY)

向化合物CX(0.55g,3.59mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.50g,3.59mmol)及DIPEA(1.94mL,10.7mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物CY(0.8g,87%)。LC-MS：m/z 257.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 8.81(d,J=7.6Hz,1H),8.61(s,2H),7.38-7.34(m,2H),7.14-7.04(m,2H),4.90-4.85(m,1H),2.29-1.46(m,2H),0.83-0.78(m,3H)。

N-(1-(4-氟苯基)丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(CZ)

向化合物CY(0.5g,1.95mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.38g,5.85mmol)、NH₄Cl(0.31g,5.85mmol)及LiCl(82mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈稠油之化合物CZ(0.3g，粗物質)。LC-MS：m/z 300.1[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺(22)

在0℃下向化合物CZ(0.3g,1.0mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.16mL)。將反應混合物在RT下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物22(0.11g,31.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(d,J=12.4Hz,2H),8.77(d,J=8.8Hz,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H), 5.01-4.95(m,1H),1.88-1.72(m,2H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z 350.06[M+H]+；HPLC純度：99.8%。

[實例23]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-2-胺(23)

1-(4-氟苯基)丁-1-酮(DA)

在0℃下向無水AlCl₃(13.8g,104mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加丁醯氯(7.0mL,78.1mmol)於DCM(25mL)中之溶液且將反應混合物在RT下攪拌1h。向此溶液逐滴添加氟苯(CV,5.0g,52.0mmol)於DCM(15mL)中之溶液且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物DA(3.5g,40.6%)。LC-MS：m/z 167.01[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)丁-1-胺(DB)

向化合物DA(3.0g,18.0mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(13.9g,180mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。添加NaCNBH₃(2.26g,36.1mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液稀釋且用EtOAc萃取。將水層用10% NaOH溶液鹼化且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物DB(1.5g,50%)。LC-MS：m/z 168.15[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)丁基)胺基)嘧啶-5-甲腈(DC)

向化合物DB(0.5g,3.0mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.46g,3.31mmol)及DIPEA(2.5mL,15.0mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物DC(0.8g,98%)。LC-MS：m/z 271.05[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)丁基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(DD)

向化合物DC(0.8g,2.96mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.8g,14.8mmol)、NH₄Cl(0.95g,14.8mmol)及LiCl(240mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈稠油之化合物DD(0.51g，粗物質)。LC-MS：m/z 314.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-2-胺(23)

在0℃下向化合物DD(0.5g,1.59mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(2.0mL)。將反應混合物在RT下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用60% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物23(0.085g,14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(d,J=9.2Hz,2H),8.87(d,J=8.8Hz,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.11-5.05(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.41-1.23(m,2H),0.89-0.86(m,3H),LC-MS：m/z 364.17[M+H]⁺；HPLC純度：98.3%。

[實例24]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(24)

1-(4-氟苯基)丁-1-酮(DE)

在0℃下向無水AlCl₃(13.8g,104mmol)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加異丁醯氯(8.5mL,78.1mmol)於DCM(25mL)中溶液且將反應混合物在RT下攪拌1h。向此反應混合物逐滴添加氟苯(CV,5.0g,52.0mmol)於DCM(15mL)中之溶液且在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物DE(3.5g,40%)。LC-MS：m/z 166.96[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺(DF)

向化合物DE(3.0g,18.0mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(14.0g,180mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。添加氰基硼氫化鈉(2.26g,36.1mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液稀釋且用EtOAc萃取。將水層用10% NaOH溶液鹼化且用 10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物DF(1.0g,33%)。LC-MS：m/z 168.05[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(DG)

向化合物DF(0.5g,3.0mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.46g,3.31mmol)及DIPEA(2.5mL,15.0mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物DG(0.8g,98%)。LC-MS：m/z 270.95[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(DH)

向化合物DG(0.8g,2.96mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.8g,14.8mmol)、NH₄Cl(0.95g,14.8mmol)及LiCl(240mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，且乾燥以得到呈稠油之化合物DH(0.5g，粗物質)。LC-MS：m/z 314.11[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯 基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(24)

在0℃下向化合物DH(0.5g,1.59mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(2.0mL)。將反應混合物在RT下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用60% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物24(0.33g,57%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84-8.79(m,3H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),4.79(t,J=9.2Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.0(d,J=6.4Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H)LC-MS：m/z 364[M+H]⁺；HPLC純度：99.4%。

[實例25]

5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)氰吡啶(25)

1-(6-溴吡啶-3-基)環丙-1-胺(DJ)

在-78℃下向6-溴菸鹼甲腈(DI,1g,5.46mmol)於二乙醚(30mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，4mL,12.02mmol)及異丙氧基鈦(1.70g,6.00mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(1.53g，10.92mmol)且在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl水溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物DJ(0.6g,51.7%)。LC-MS：m/z 215.09[M+H+2]⁺。

2-((1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(DK)

向化合物DJ(0.6g,2.81mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.51g,3.66mmol)及DIPEA(2.45mL,14.05mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物DK(0.4g,44.9%)。LC-MS：m/z 315.95[M+H]⁺。

N-(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(DL)

向化合物DK(0.3g,0.948mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.185g,2.84mmol)、NH₄Cl(0.152g, 2.84mmol)及LiCl(30mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物_DL(0.3g，粗物質)。LC-MS：m/z 358.98[M+H]⁺。

N-(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(66)

向化合物DL(0.3g,0.835mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物66(0.09g,26.3%)。LC-MS：m/z 409.05[M+H]⁺。

5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)甲吡啶腈(25)

將化合物66(0.08g,0.195mmol)及Zn(CN)₂(0.034g,0.293mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液用氬沖洗20min且隨後添加Pd(PPh₃)₄(0.022g,0.019mmol)。將反應混合物進一步用氬沖洗20min且隨後在150℃下攪拌5h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之25(0.04g,51.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(s,1H),8.94(s,1H),8.87(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.53(t,J=51.4Hz,1H),1.56-1.55(m,2H),1.45-1.42(m,2H),LC-MS：m/z 356.05[M+H]⁺；HPLC純度：99.2%。

[實例26]

1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮(26)

4-氰基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(DN)

向2-(4-氟苯基)乙腈(3.2g,23.7mmol)及雙(2-氯乙基) 胺甲酸第三丁酯(DM,6.69g,23.7mmol)於DMF(40mL)中之攪拌溶液添加NaH(60%,2.8g,71.1mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物使用水淬滅且使用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈稠油之化合物DN(4.2g,58%)。

4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈(DO)

在0℃下向化合物DN(4.2g,5.50mmol)於EtOAc(5mL)中之攪拌溶液添加EtOAc中之4M HCl(10mL)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以得到呈白色固體之化合物DO(30g，粗物質)。LC-MS：m/z 204.95[M+H]⁺。

1-乙醯基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈(DP)

在0℃下向化合物DO(3.0g,14.6mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸(2.9mL,29.3mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物DP(2.8g,77%)。LC-MS：m/z 247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.9(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.31-7.25(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.02-3.98 (m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.16-2.01(m,4H),1.90-1.81(m,2H)。

1-乙醯基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(DQ)

向化合物DP(2.8g,11.3mmol)於DMSO(30mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(6.3g,45.5mmol)及H₂O₂(30%,5.1mL,45.5mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且將所獲得固體過濾且乾燥。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物DQ(2.8g,93%)。LC-MS：m/z 265.04[M+H]⁺。

1-(4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮(DR)

向化合物DQ(2.6g,9.84mmol)於ACN：水(1：1,30mL)中之攪拌溶液添加PhI(CF₃COO)₂(5.0g,11.8mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌7h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈稠油之化合物DR(0.67g,29%)。LC-MS：m/z 220.1[M+H]⁺。

2-((1-乙醯基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(DS)

向化合物DR(0.4g,2.86mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.67g,2.86mmol)及DIPEA(2.6mL,14.3mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物DS(0.4g,41%)。LC-MS：m/z 341.1[M+H]⁺。

1-(4-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮(DT)

向化合物DS(0.4g,1.17mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.31g,5.8mmol)、NH₄Cl(0.37g,5.88mmol)及LiCl(120mg)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈稠油之化合物DT(0.27g,粗物質)。LC-MS：m/z 383.10[M+H]⁺。

1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮(26)

在0℃下向化合物DT(0.26g,0.69mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加2,2-二氟乙酸酐(0.12mL,1.04mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用6% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物26(0.04g,13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(s,1H),8.63(s,2H),7.47(t,J=51.2Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.07(t,J=9.2Hz,2H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),2.83(t,J=12.4Hz,1H),2.63-2.59(m,3H),1.98(s,3H),1.93-1.90(m,1H),1.80-1.74(m,1H)；LC-MS：m/z 431[M-H]；HPLC純度：95.1%。

[實例27]

N-(1-環己基環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(27)

1-環己基環丙-1-胺(DV)

在-78℃下向環己甲腈(DU,1.50g,13.74mmol)於二乙醚(80mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，11.45mL,34.35mmol)及異丙氧基鈦(4.29g,15.11mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(3.89g，27.48mmol)且在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM 萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物DV(0.6g,31.4%)。LC-MS：m/z 140.0[M+H]⁺。

2-((1-環己基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(DX)

向化合物DV(0.4g,2.87mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.44g,3.16mmol)及DIPEA(2.50mL,14.35mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物DX(0.55g,79%)。LC-MS：m/z 243.0[M+H]⁺。

N-(1-環己基環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(DY)

向化合物DX(0.5g,2.06mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.66g,10.3mmol)、NH₄Cl(0.55g,10.3mmol)及LiCl(100mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物懸浮在水中且將所獲得的固體過濾，用水洗滌，且乾燥以得到呈黃色固體之化合物DY(0.43g，粗物質)。LC-MS：m/z 286.08[M+H]⁺。

N-(1-環己基環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(27)

向化合物DY(0.4g,1.40mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物27(0.024g,5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=3.2Hz,2H),8.78(d,J=2.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),1.75(d,J=11.6Hz,2H),1.65(d,J=12.0Hz,2H),1.56(d,J=11.6Hz,1H),1.43(t,J=12.0Hz,1H),1.16-0.99(m,3H),0.93-0.85(m,2H),0.76-0.73(m,1H),0.64-0.61(m,2H),LC-MS：m/z 336.16[M+H]⁺；HPLC純度：99.3%。

[實例28]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-異丙基環丙基)嘧啶-2-胺(28)

1-異丙基環丙-1-胺(EA)

在-78℃下向異丁腈(DZ,2g,28.9mmol)於二乙醚(40mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，21.25mL,63.6mmol)及異丙氧基鈦(9.04g,31.8mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(8.23g，57.8mmol)且在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物EA(0.8g,27.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.12(br s,2H),1.58-1.45(m,2H),0.95-0.88(m,4H),0.72-0.63(m,5H)。

2-((1-異丙基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(EB)

向化合物EA(0.35g,3.52mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.49g,3.16mmol)及DIPEA(1.84mL,10.5mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物EB(0.3g,42%)。LC-MS：m/z 203.05[M+H]⁺。

N-(1-異丙基環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(EC)

向化合物EB(0.3g,1.48mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.28g,4.44mmol)、NH₄Cl(0.24g,4.44mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺黃色固體之化合物EC(0.3g，粗物質)。LC-MS：m/z 245.95[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-異丙基環丙基)嘧啶-2-胺(28)

向化合物EC(0.3g,1.22mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.5mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物28(0.06g,16.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(s,1H),8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),0.86(d,J=6.8Hz,6H),0.76-0.67(m,2H),0.66-0.64(m,2H)；LC-MS：m/z 296[M+H]⁺；HPLC純度：99.8%。

[實例29]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(5-氟-2,3-二 氫-1H-茚-1-基)嘧啶-2-胺(29)

(Z)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟(EE)

向5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(ED,2g,13.32mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加NaOAc水溶液(2.73g,33.3mmol)及NH₂OH.HCl(2.31g,33.3mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體之化合物EE(2g,90.9%)。LC-MS：m/z 166[M+H]⁺。

5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(EF)

向化合物EE(2g,11.1mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸(10mL)及碳載鈀(palladium on carbon)(200mg)且在氫氣球壓力下於RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物EF(1.2g,65.5%)。LC-MS：m/z 135.00[M-16]⁺。

2-((5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(EG)

向化合物EF(0.5g,3.30mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.69g,4.96mmol)及DIPEA(2.72mL,9.90mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物EG(0.70g,83.3%)。LC-MS：m/z 254.95[M+H]⁺。

N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(EH)

向化合物EG(0.6g,2.35mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.76g,11.7mmol)、NH₄Cl(0.65g,11.5mmol)及LiCl(180mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黃色固體之化合物EH(0.30g，粗物質)。LC-MS：m/z 297.95[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)嘧啶-2-胺(29)

向化合物EH(0.3g,1.00mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1mL)且將反應混合物在RT下攪拌 12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物29(0.03g,8.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=21.2Hz,2H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=51.4Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.63-5.57(m,1H),3.04-3.0(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.07-1.99(m,1H)；LC-MS：m/z 347.95[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例30]

2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙-1-酮(30)

2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(EJ)

向2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酸(EI,2.5g,14.77mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液添加boc酐(3.54g,16.25mmol)及NaOH(3N,20mL)且在室溫下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用6N HCl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈棕色油之化合物EJ(2.2g，粗物質)。LC-MS：m/z 269.23[M+H]⁺。

(1-(4-氟苯基)-2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(EK)

在0℃下於氮氣氛下向化合物EJ(1g,3.71mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加嗎啉(0.35g,4.08mmol)、HATU(1.69g,4.45mmol)及DIPEA(1.90mL,11.13mmol)且在室溫下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物EK(1.1g,88%)。LC-MS：m/z 239.07[M+H-100]⁺。

2-胺基-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙-1-酮(EL)

向化合物EK(1.1g,3.25mmol)於DCM(12mL)中之攪拌溶液添加TFA(1mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以獲得呈TFA鹽之化合物。將鹽用NaHCO₃溶液鹼化且用15% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物EL(0.6g,77.9%)。LC-MS：m/z 238.94[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(EM)

向化合物EL(0.6g,2.51mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.45g,3.26mmol)及DIPEA(2.19mL,12.55mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物EM(0.55g,64%)。LC-MS：m/z 342.0[M+H]⁺。

2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙-1-酮(EN)

向化合物EM(0.55g,1.61mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.314g,4.83mmol)、NH₄Cl(0.258g,4.83mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物EN(0.30g，粗物質)。LC-MS：m/z 385.0[M+H]⁺。

2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙-1-酮(30)

向化合物EN(0.3g,0.780mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.20g,1.15mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物30(0.107g,31.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.0Hz,2H),8.55(d,J=7.2Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.55(t,J=51.2Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),6.10(d,J=7.2Hz,1H),3.54-3.47(m,7H),3.21-3.19(m,1H)；LC-MS：m/z 435.05[M+H]⁺；HPLC純度：99.1%。

[實例31]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2-胺(31)

1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(EP)

在-65℃下向5-氟氰吡啶(EO,2.9g,23.75mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加溴化甲基鎂(3M於THF中，10.2mL,30.87mmol)且攪拌1.5h。將反應混合物進一步在RT下攪拌3h。添加2M HCl(10mL)且將反應混合物進一步在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈無色液體之化合物EP(1.8g,54.5%)。LC-MS：m/z 140.00[M+H]⁺。

(E)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮肟(EQ)

向化合物EP(1.8g,12.9mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(3.38mL,19.4mmol)及NH₂OH.HCl(1.3g,19.4mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用25% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之EQ(1.8g,94.7%)。LC-MS：m/z 154.84[M+H]⁺。

1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-胺(ER)

向化合物EQ(1.8g,11.6mmol)於H₂O(25mL)中之攪拌溶液添加NH₄OH(4g,116mmol)、NH₄Cl(1.07g,13.9mmol)及鋅粉(3.08g,46.4mmol)且將反應混合物加熱至50℃歷時3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NaCl水溶液及EtOAc淬滅且將所得溶液在室溫下攪拌1h。將所得混合物經由矽藻土襯墊過濾且用EtOAc洗滌。將合併濾液用2.5% NaOH溶液、鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之ER(1g,62.5%)。LC-MS：m/z 140.99[M+H]⁺。

2-((1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(ES)

向化合物ER(0.5g,3.56mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.74g,5.35mmol)及DIPEA(1.86mL,10.7mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物ES(0.70g,80.7%)。LC-MS：m/z 243.90[M+H]⁺.

N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(ET)

向化合物ES(0.7g,2.87mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.92g,14.3mmol)、NH₄Cl(0.767g,14.3mmol)及LiCl(210mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物懸浮在水中且將所獲得的固體過濾，用水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物ET(0.6g，粗物質)。LC-MS：m/z 287.00[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2-胺(31)

向化合物ET(0.6g,2.09mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.79g,4.19mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和水溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物31(0.1g,14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J=4.0Hz,2H),8.71(d,J=7.2Hz,1H),8.50(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),5.30-5.25(m,1H),1.38(d,J= 6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 337[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例32]

N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(32)

4-(二氟甲氧基)苯甲腈(EV)

向4-羥基苯甲腈(EU,5g,41.97mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加NaOH(2.01g,50.36mmol)及氯二氟乙酸鈉(7.67g,50.36mmol)且將反應混合物在125℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物EV(3.8g,53.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.88(d,J=7.5Hz,2H),7.42(t,J=52.4Hz,1H),7.18-7.15(m,2H)。

1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙-1-胺(EW)

在-78℃下向化合物EV(4g,23.66mmol)於二乙醚(100mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，17.3 mL,52.03mmol)及異丙氧基鈦(7.39g,26.02mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(6.72g，47.32mmol)且將反應混合物在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物EW(1.5g,31.84%)。

2-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(EX)

向化合物EW(0.71g,3.57mmol)於乙醇(15mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.5g,3.57mmol)及DIPEA(1.86mL,10.71mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物EX(0.5g,46.3%)。LC-MS：m/z 302.99[M+H]⁺。

N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(EY)

向化合物EX(0.3g,0.992mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.193g,2.97mmol)、NH₄Cl(0.159g, 2.97mmol)及LiCl(0.041g,0.992mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且將所獲得固體過濾。將固體用水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物EY(0.250g，粗物質)。LC-MS：m/z 346.06[M+H]⁺。

N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(32)

向化合物EY(0.25g,0.723mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.25g,1.44mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物32(0.06g,21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,1H),8.87(d,J=10.8Hz,2H),7.51(t,J=51.1Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.14(t,J=74.4Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),1.33-1.25(m,4H)；LC-MS：m/z 395.95[M+H]⁺；HPLC純度：99.6%。

[實例33]

N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(33)

1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙-1-胺(FA)

在-78℃下向4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲腈(EZ,1g,5.34mmol)於二乙醚(30mL)中之攪拌溶液添加溴化乙基鎂(3M於THF中，3.91mL,11.75mmol)及異丙氧基鈦(1.67g,5.87mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下添加BF₃.OEt₂(1.51g，10.68mmol)且在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl溶液淬滅，用10% NaOH溶液鹼化，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物FA(0.458g,39.4%)。LC-MS：m/z 218.00[M+H]⁺。

2-((1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(FB)

向化合物FA(0.45g,2.07mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.34g,2.48mmol)及DIPEA(1.44mL,8.28mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈白色固體之化合物FB(0.5g,76.3%)。LC-MS：m/z 320.95[M+H]⁺。

N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)\-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(FC)

向化合物FB(0.5g,1.56mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.304g,4.68mmol)、NH₄Cl(0.252g,4.68mmol)及LiCl(100mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於水中且將所獲得的固體過濾，用水洗滌，且乾燥以得到呈褐色液體之化合物FC(0.4g，粗物質)。LC-MS：m/z 364.03[M+H]⁺。

N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(33)

向化合物FC(0.4g,1.10mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.383g,2.20mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和水溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物33(0.08g,17.5%)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.05(s,1H),8.85(d,J=17.6Hz,2H),7.15-7.67(m,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.23(t,J=67.4Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),6.95-6.93(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.20-1.19(m,2H)；LC-MS：m/z 413.95[M+H]⁺；HPLC純度：99.5%。

[實例34]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)嘧啶-2-胺(34)

(Z)-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮肟(FE)

向6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(FD,2g,12.18mmol)於乙醇(50mL)中之攪拌溶液添加NaOAc水溶液(2.49g,30.4mmol)及NH₂OH.HCl(2.11g,30.4mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體之化合物FE(2g,95%)。LC-MS：m/z 179.90[M+H]⁺。

6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(FF)

向化合物FE(2g,11.1mmol)於甲醇(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸(10mL)及碳載鈀(200mg)且在氫氣球壓力下於RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用甲醇洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物FF(1.2g,65%)。LC-MS：m/z 148.85[M-16]⁺。

2-((6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(FG)

向化合物FF(0.5g,3.02mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.46g,3.32mmol)及DIPEA(1.58mL,9.06mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物FG(0.7g,86%)。LC-MS：m/z 269.00[M+H]⁺。

N-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(FH)

向化合物FG(0.6g,2.23mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.72g,11.1mmol)、NH₄Cl(0.59g,11.1mmol)及LiCl(180mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物FH(0.5g，粗物質)。LC-MS：m/z 312.0[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)嘧啶-2-胺(34)

向化合物FH(0.3g,0.96mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物34(0.06g,17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=2.8Hz,1H),8.87(d,J=3.2Hz,1H),8.57(d,J=8.8Hz,1H),7.53(t,J=51.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.97-6.92(m,2H),5.32-5.28(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.87-1.74(m,2H)；LC-MS：m/z 362[M+H]⁺；HPLC純度：99.0%。

[實例35]

2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(35)

2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(EJ)

向2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酸(EI,2.5g,14.77mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液添加boc酐(3.54g,16.25mmol)及NaOH(3N,20mL)且在室溫下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物使用6N HCl溶液淬滅且使用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈棕色油之化合物EJ(2.2g，粗物質)。LC-MS：m/z 170[M+H-100]⁺。

(1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(FI)

在0℃下於氮氣氛下向化合物EJ(1.1g,4.08mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液添加苯胺(0.41g,4.49mmol)、HATU(1.86g,4.89mmol)及DIPEA(2.13mL,12.24mmol) 且將反應混合物在室溫下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物FI(1g,71.42%)。LC-MS：m/z 289.07[M-56]⁺。

2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(FJ)

向化合物FI(1g,2.90mmol)於DCM(12mL)中之攪拌溶液添加TFA(0.8mL)且將反應混合物在室溫下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以獲得呈TFA鹽之產物。將鹽用NaHCO₃溶液鹼化且用15% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物胺產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物FJ(0.6g,84.6%)。LC-MS：m/z 244.93[M+H]⁺。

2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(FK)

向化合物FJ(0.5g,2.04mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.42g,3.07mmol)及DIPEA(1.78mL,10.2mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物FK(0.6g,84.5%)。LC-MS：m/z 347.95[M+H]⁺。

2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(FL)

向化合物FK(0.6g,1.72mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.336g,5.18mmol)、NH₄Cl(0.277g,5.18mmol)及LiCl(60mg)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾且用冷水洗滌以得到呈灰白色固體之化合物FL(0.3g，粗物質)。LC-MS：m/z 391.05[M+H]⁺。

2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺(35)

向化合物FL(0.3g,0.768mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.20g,1.15mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NaHCO₃之飽和溶液中且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物35(0.007g,2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.4(s,1H),8.94(d,J=8.0Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.59-7.57(m,2H),7.40(t,J=51.2Hz,1H),7.31-7.22(m,4H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),5.90(d,J=7.2Hz,1H),1.23(s,1H)。LC-MS：m/z 441.1[M+H]⁺；HPLC純度：92.2%。

[實例36]

N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(36)

(E)-環丙基(4-氟苯基)甲酮肟(FN)

向環丙基(4-氟苯基)甲酮(FM,5g,30.4mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(10.5mL,76.1mmol)及NH₂OH.HCl(5.2g,76.1mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水洗滌且將固體乾燥以得到呈灰白色殘餘物之化合物FN(5g,91.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.0(s,1H),7.43-7.40(m,2H), 7.25-7.16(m,2H),0.89-0.85(m,2H),0.76-0.73(m,1H),0.51-0.47(m,2H)。

環丙基(4-氟苯基)甲胺(FO)

向化合物FN(5g,27.9mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸(10mL)及碳載鈀(500mg)且在氫氣球壓力下於RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈褐色液體之化合物FO(4g,86.9%)。LC-MS：m/z 166.05[M+H]⁺。

2-((環丙基(4-氟苯基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈(FP)

向化合物FO(0.5g,3.02mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.5g,3.63mmol)及DIPEA(2.63mL,15.1mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色固體之化合物FP(0.2g,24.6%)。LC-MS：m/z 269.03[M+H]⁺。

N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(FQ)

向化合物FP(0.2g,0.74mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.24g,3.72mmol)、NH₄Cl(0.19g,3.72mmol)及LiCl(60mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl水溶液調整至pH=4-5。將所獲得的固體過濾且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物FQ(0.25g，粗物質)。LC-MS：m/z 312.0[M+H]⁺。

N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺(FR)

在0℃下向化合物FQ(0.25g,0.80mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.5mL)。將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物FR(0.1g,28.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,2H),7.56-7.51(m,2H),7.49(t,J=51.2Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.92(t,J=52.4Hz,1H),5.30(d,J=10Hz,1H),1.96(br s,1H),0.80(s,1H),0.46-0.45(m,2H),0.22-0.21(m,2H)。

N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(36)

向化合物FR(0.1g,0.22mmol)於ACN(2mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.09g,0.68mmol)且將反應混合物加熱至80℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用EtOAc洗滌。將濾液減壓濃縮。將粗產物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之36(0.03g,36%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=8.8Hz,1H),8.56(br s,1H),8.76(br s,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),4.40(t,J=8.8Hz,1H),1.32-1.28(m,1H),0.55-0.51(m,2H),0.42-0.40(m,2H)。LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺；HPLC純度：95.9%。

[實例37]

N-(4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(37)

2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(FT)

在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(FS,9g,57.62mmol)於DCE(150mL)中之攪拌溶液添加Ti(OEt)₄(39.4g,172.8mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.3g,126.7mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅。將所獲得的固體過濾且將濾液用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物FT(10g,67%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 3.94(s,1H),3.02(s,4H),),2.98-2.91(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.35(t,J=6.8Hz,1H),1.94-1.78(m,4H),1.12(s,9H),1.07(s,1H)。

N-(8-(4-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(FU)

向化合物FT(6g,23.13mmol)於THF(60mL)中之攪拌溶液添加(4-氟苯基)溴化鎂於THF(60mL)中之1M溶液且將反應在0℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NH₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用70% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物FU(5.9g,71.95%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.56-7.52(m,2H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),5.21(s,1H),3.86-3.83(m,4H),2.22-2.08(m,4H),1.19-1.80(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.12-1.08(s,9H)。

4-胺基-4-(4-氟苯基)環己-1-酮(FV)

向化合物FU(5.9g,16.59mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液添加2M HCl(30mL)且將反應混合物在50℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將反應殘餘物用NaOH水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，過濾，濃縮且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物FV(2.4g，粗物質)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(s,2H),7.80-7.76(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),2.69-2.54(m,4H),2.41-2.35(m,2H),2.24-2.18(m,2H)。

2-((1-(4-氟苯基)-4-側氧基環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈(FW)

向化合物FV(1.5g,7.23mmol)於NMP(15mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,1g,7.23mmol)及DIPEA(6.3mL,36.1mmol)且將反應混合物加熱至130℃歷時5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物FW(1g,44.6%)。LC-MS：m/z 311.05[M+H]⁺。

2-((4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈(FX)

向化合物FW(0.5g,1.61mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加BF₃.Et₂O(0.38g,2.73mmol)及DAST(1.27g,7.88mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用80% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物FX(0.35g,65.4%)。LC-MS：m/z 333.10[M+H]⁺。

N-(4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(FY)

向化合物FX(0.35g,1.05mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.34g,5.26mmol)、NH₄Cl(0.28g,5.26mmol)及LiCl(50mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於冷水中且藉由使用HCl溶液調整至pH=4-5。將所獲得固體過濾，用水洗滌，乾燥以得到呈灰白色固體之化合物FY(0.18g，粗物質)。LC-MS：m/z 376.10[M+H]⁺。

N-(4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(37)

在0℃下向化合物FY(0.18g,0.47mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.5mL)。將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物37(0.05g,24.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(br s,1H),8.69(br s,1H),7.50(t,J=51.4Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.10(t,J=8.8Hz,2H),2.75-2.72(m,2H),2.16-2.13(m,1H),2.01-1.98(m,4H)；LC-MS：m/z 426.1[M+H]⁺；HPLC純度：99.7%。

[實例38]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(38)

(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(GA)

向2-胺基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(FZ,5g,26.7mmol)於EtOH(250mL)中之攪拌溶液添加NaHCO₃(6.6g,79.1mmol)及Boc酐(6.11g,28.0mmol)且在室溫下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物懸浮在二乙醚中且將所獲得的固體過濾，用戊烷洗滌且乾燥以得到呈白色固體之GA(6.1g,粗物質)。LC-MS：m/z 153.90[M+H-100]⁺。

(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(GB)

向化合物GA(4g,15.7mmol)於MeOH(125mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(24.3g,315.8mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。添加NaCNBH₃(2.67g,42.6mmol)且使反應混合物在60℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAC稀釋，用10% NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮以得到呈棕色油之化合物GB(3.8g，粗物質)。LC-MS：m/z 255.10[M+H]⁺。

(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(GC)

向化合物GB(3.5g,13.7mmol)於乙醇(50mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,2.11g,15.1mmol)及DIPEA(7.17mL,41.1mmol)且將反應混合物加熱至90℃歷時12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色固體之化合物GC(4.6g,93.8%)。LC-MS：m/z 358.05[M+H]⁺。

2-((2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(GD)

在0℃下向化合物GC(4.6g,12.87mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加TFA(10mL)且在室溫下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以獲得呈TFA鹽之化合物GD。將粗產物用二乙醚研製且乾燥以得到呈白色固體之化合物GD(3g，粗物質)。LC-MS：m/z 258.0[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GE)

在0℃下向化合物GD(1g,2.69mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.12mL,8.08mmol)及甲磺醯氯(0.31mL,4.04mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗產物用正戊烷研製且乾燥以得到呈灰白色固體之化合物GE(0.8g，粗物質)。LC-MS：m/z 336.0[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GF)

向化合物GD(0.8g,2.38mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.77g,11.9mmol)、NH₄Cl(0.63g,11.9mmol)及LiCl(250mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物GF(0.7g，粗物質)。LC-MS：m/z 379.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(38)

在0℃下向化合物GF(0.33g,0.873mmol)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.5mL)。將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用90% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物38(0.06g,16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=10.8Hz,1H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.49-7.45(m,3H),7.25(t,J=6.0Hz,1H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.30-5.24(m,1H),3.41-3.30(m,2H),2.83(s,3H)。LC-MS：m/z 429.05[M+H]⁺；HPLC純度：99.3%。

38(+) 及38(-)之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法(YMC CHIRALART CELLULOSE-SC®,250 x 4.6mm,5μ；移動相：A；於MTBE中之1% TFA/B；IPA；注入體積：10.0μL，管柱溫度：30℃；流動速率：1.0mL/min)分離以獲得38(+)(65mg)及38(-)(60mg)。

38(+)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.69(d,J=8.4HZ,1H),7.64-7.38(m,3H),7.25(t,J=5.4Hz,1H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.30-5.24(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.83(s,3H)。LC-MS：m/z 429.30[M+H]⁺；HPLC純度：99.3%。

38(-)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.69(d,J=8.8HZ,1H),7.64-7.38(m,3H),7.25(t,J=5.6Hz,1H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.30-5.24(m,1H),3.43-3.34(m,1H),2.83(s,3H)。LC-MS：m/z 429.10[M+H]⁺；HPLC純度：99.1%。

[實例39]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺(39)

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺(GG)

在0℃下向化合物GD(1g,2.69mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.12mL,8.08mmol)及苯磺醯氯(0.71g,4.04mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗產物用正戊烷研製且乾燥以得到呈白色固體之化合物GG(0.7 g，粗物質)。LC-MS：m/z 398.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺(GH)

向化合物GG(0.7g,1.76mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.57g,8.80mmol)、NH₄Cl(0.47g,8.80mmol)及LiCl(185mg)且將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，用2N HCl溶液酸化成pH=2，且用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物GH(0.6g，粗物質)。LC-MS：m/z 441.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺(39)

在0℃下向化合物GH(0.3g,0.681mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.5mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用70% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物39(0.11g,32.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(br s,1H),8.16(br s,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.76-7.74(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.54(t,J=51.2Hz,1H),7.52-7.51(m,1H),7.40- 7.36(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.23-5.17(m,1H),3.23-3.17(m,1H),3.12-3.06(m,1H)。LC-MS：m/z 491.05[M+H]⁺；HPLC純度：98.9%。

[實例40]

N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(40)

實例40係以類似於用於實例1之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.81(s,1H),8.64(s,1H),7.54(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),3.84(s,3H),1.14-1.08(m,4H)。

[實例41]

N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(41)

實例41係以類似於用於實例1之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(s,1H),8.95-8.86(m,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.78-6.68(m,3H),3.69(s,3H),1.38-1.23(m,4H)。

[實例42]

N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(42)

實例42係以類似於用於實例1之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.89(d,J=2.3Hz,2H),7.19-7.10(m,2H),6.86-6.77(m,2H),3.69(s,3H),1.29-1.17(m,4H)。

[實例43]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(43)

實例43係以類似於用於實例4之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(s,1H),8.92-8.83(m,2H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.78-6.68(m,3H),3.69(s,3H),1.37-1.22(m,4H)。

[實例44]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(44)

實例44係以類似於用於實例10之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(s,1H),8.86(d,J=3.5Hz,2H),7.52(t,J=52.2Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.85-6.75(m,2H),3.69(s,3H),1.28-1.11(m,4H)。

[實例45]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(45)

實例45係以類似於用於實例5之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09(s,1H),8.93(d,J=2.9Hz,1H),8.85(d,J=3.0Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.52(s,1H),7.37(t,J=9.2Hz,2H),1.49-1.33(m,4H)。

[實例46]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(46)

實例46係以類似於用於實例10之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),7.62(t,J=52.0Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.92(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),3.83(s,3H),1.16-1.12(m,4H)。

[實例47]

N-(1-(4-溴苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(47)

實例47係以類似於用於實例5之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(s,1H),8.89(brs,1H),8.85(brs,1H),7.51(t,J=52.0Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),1.35-1.27(m,4H)。

[實例48]

4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苯甲腈(48)

實例48係以類似於用於實例5之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(s,1H),8.93(d,J=3.0Hz,1H),8.85(d,J=3.1Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.52(t,J=52.1Hz,,1H),7.35-7.27(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.44-1.36(m,2H)。

[實例49]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(49)

實例49係以類似於用於實例5之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.95-8.84(m,2H),7.65(t,J=52.1Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),1.48-1.39(m,2H),1.35(t,J=3.5Hz,2H)。

[實例50]

N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(50)

實例50係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.95-8.84(m,2H),7.65(t,J=51.2Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),1.48-1.39(m,2H),1.35(t,J=3.5Hz,2H)。

[實例51]

N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(51)

實例51係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(s,1H),8.94-8.84(m,2H),7.52(t,J=51.1Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),1.41-1.28(m,4H)。

[實例52]

N-(1-(2-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(52)

實例52係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(d,J=5.8Hz,2H),8.82(s,1H),7.83(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.51 (t,J=51.0Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,2H),1.30-1.16(m,4H)。

[實例53]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(53)

實例53係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.95-8.84(m,2H),7.52(t,J=51.2Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.22-7.07(m,3H),1.42-1.31(m,4H)。

[實例54]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(54)

實例54係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.94-8.84(m,2H),7.52(t,J=51.2Hz,1H),7.27(t,J=8.3Hz,4H),1.41-1.27(m,4H)。

[實例55]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟 甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(55)

實例55係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(s,1H),8.90-8.80(m,2H),7.82(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.40-7.24(m,3H),1.27-1.17(m,4H)。

[實例56]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(56)

實例56係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(s,1H),8.85(d,J=16.3Hz,2H),7.67-7.57(m,1H),7.37(t,J=51.2Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.14-7.04(m,2H),1.33-1.12(m,4H)。

[實例57]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(57)

實例57係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(s,1H),8.93-8.83(m,2H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.03-6.88(m,3H),1.42-1.26(m,4H)。

[實例58]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(58)

實例58係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.66-7.53(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42(t,J=51.2Hz,1H),7.40-7.38(m,1H),1.27(s,4H)。

[實例59]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(59)

實例59係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(s,1H),8.91-8.83(m,2H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.11(m,1H),7.06-6.98(m,1H),1.39-1.23(m,4H)。

[實例60]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(60)

實例60係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.87(d,J=9.8Hz,2H),7.52(t,J=51.4Hz,1H),7.42(dd,J=14.8,7.5Hz,1H),7.27(q,J=8.4Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),1.39-1.19(m,4H)。

[實例61]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(61)

實例61係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),7.52(t,J=51.4Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.22-7.04(m,2H),1.38-1.28(m,2H),1.28-1.16(m,2H)。

[實例62]

N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(62)

實例62係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),7.85(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.49(t,J=51.4Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),1.27-1.09(m,4H)。

[實例63]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(63)

實例63係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J= 19.1Hz,2H),8.65(s,1H),8.18(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),7.65(t,J=51.2Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),1.30(s,4H)。

[實例64]

N-(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(64)

實例64係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(s,1H),8.95-8.85(m,2H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.53(t,J=51.2Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,2H),1.41(d,J=5.5Hz,2H),1.32(q,J=5.1Hz,2H)。

[實例65]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺(65)

實例65係以類似於用於實例18之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09(s,1H),8.96-8.86(m,2H),8.45-8.34(m,2H),7.66(t,J=51.4Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.31(d,J=6.3Hz,1H),1.46- 1.38(m,2H),1.37-1.29(m,2H)。

[實例66]

N-(1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(66)

實例66係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(s,1H),8.90-8.82(m,2H),7.65(t,J=8.5Hz,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),7.24-7.16(m,1H),1.33-1.16(m,4H)。

[實例67]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(67)

實例67係以類似於用於實例18之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(s,1H),8.94(d,J=3.1Hz,1H),8.87(d,J=3.1Hz,1H),8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.66(t,J=51.4Hz,1H),7.61-7.50(m,1H),7.29(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),1.57(q,J=4.3Hz,2H),1.28 (q,J=4.3Hz,2H)。

[實例68]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(68)

實例68係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(s,1H),8.91-8.83(m,2H),7.52(t,J=51.4Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),6.94(dd,J=8.8,1.6Hz,2H),4.74-4.62(m,2H),1.25(dd,J=12.2,2.8Hz,4H)。

[實例69]

N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苄基)甲烷磺醯胺(69)

實例69係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(s,1H),8.92-8.81(m,2H),7.65(t,J=51.2Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),4.08(d,J=6.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.28(dd,J=13.2,10.3Hz, 4H)。

[實例70]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(70)

實例70係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(s,1H),8.87(d,J=14.2Hz,2H),7.77(t,J=8.7Hz,1H),7.52(t,J=51.0Hz,1H),7.29(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),1.36-1.25(m,2H),1.22(t,J=3.4Hz,2H)。

[實例71]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(71)

實例71係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.86(d,J=2.9Hz,2H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),7.64(t,J=51.1Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),1.44-1.32(m,2H),1.32-1.22(m,2H)。

[實例72]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(72)

實例72係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(s,1H),8.96-8.85(m,2H),7.52(t,J=51.2Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.84-6.72(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.33(q,J=5.6,5.0Hz,2H)。

[實例73]

N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(73)

實例73係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09(s,1H),8.85(d,J=11.2Hz,2H),7.64-7.59(m,1H),7.51(t,J=51.2Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),1.33-1.30(m,2H),1.23-1.20(m,2H)。

[實例74]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(74)

實例74係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(s,1H),8.83(s,2H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.07(t,J=8.9Hz,2H),1.28-1.16(m,4H)。

[實例75]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(75)

實例75係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(s,1H),8.86(d,J J=2.6Hz,2H),7.67-7.56(m,1H),7.52(t,J=51.0Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),1.39-1.29(m,2H),1.29-1.18(m,2H)。

[實例76]

N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(76)

實例76係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.52(t,J=51.2Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.18(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),1.38-1.26(m,2H),1.26-1.15(m,2H)。

[實例77]

N-(1-(2-氯-3-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(77)

實例77係以類似於用於實例11之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90-8.78(m,3H),7.71-7.61(m,1H),7.51(t,J=51.4Hz,1H),7.25-7.11(m,2H),2.31(s,3H),1.30-1.14(m,4H)。

[實例78(+)及78(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺(78(+)及78(-))

實例78係以類似於用於本文例證的其他化合物之製備的合成方法(及相應適當試劑及中間物)的方式來製備。

78(+) 及78(-)之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析25-30% B,1min,30-35% B,2min,35%保持8min,35-50%保持4min；流動速率：80.0mL/min)以獲得78(+)(65mg)及78(-)(60mg)。

78(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=17.2Hz,2H),8.68(d,J=8.8Hz,1H),8.03(t,J=5.6Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),5.26-5.20(m,1H),3.50-3.35(m,2H),1.77(s,3H)；LC-MS：m/z 393.10[M+H]⁺；HPLC：99.08%；C-HPLC：100.00%(RT：4.03)；SOR：+88.72，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.25w/v%。

78(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=17.2Hz,2H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),8.02(t,J=5.6Hz, 1H),7.64-7.38(m,3H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),5.25-5.20(m,1H),3.50-3.35(m,2H),1.76(s,3H)；LC-MS：m/z 393.15[M+H]⁺；HPLC：97.81%；C-HPLC：99.40%(RT：5.09)；SOR：-62.00，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.5w/v%。

[實例103(+)及103(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(103)

2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮(GJ)

在0℃下向AlCl₃(14.8g,131.4mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加2-氯乙醯氯(23.3g,175.2mmol)且在RT下攪拌1h。在0℃下向所得反應混合物逐滴添加1,3-二氟苯(GI,10.0g,87.6mmol)於DCM(20mL)中之溶液且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液淬滅，用2N NaOH溶液中和且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物GJ(14.1g,84.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.08-8.02(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.96-6.91(m,1H),4.71(s,2H)。

2-(2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(GK)

向酞醯亞胺(12.0g,81.0mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(20.3g,147.2mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15min。向所得反應混合物添加化合物GJ(14.0g,73.6mmol)於DMF(20mL)中之溶液且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物傾倒至碎冰中。將固體沉澱物過濾且隨後用水繼之以己烷洗滌。將固體高真空乾燥以產生呈灰白色固體之化合物GK(9.5g,43.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.07-8.01(m,1H),7.97-7.89(m,4H),7.57-7.51(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.06(s,2H)；LC-MS：m/z 302.0[M+H]⁺。

2-胺基-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(GL)

向化合物GK(9.5g,31.56mmol)於EtOH(250mL)中之攪拌溶液添加水合肼(41.0g,63.12mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1h。將反應混合物減壓濃縮。向粗殘餘物添加2N HCl且將所得溶液加熱至50℃歷時15min且隨後在RT下攪拌30min。將所得沉澱物過濾且將濾液減壓濃縮以產生粗化合物，將該粗化合物用二乙醚及戊烷洗滌且真空乾燥以得到呈褐色固體之化合物GL(6.1g,94.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.18(s,1H),8.51(brs,2H),8.11-8.05(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.35-7.29(m,1H),4.39(s,2H)；LC-MS：m/z 171.95[M+H]⁺。

N-(2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)甲烷磺醯胺(GM)

在0℃下向化合物GL(6.0g,29.13mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(12.7mL,87.38mmol)及甲磺醯氯(5.0g,43.69mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅。將有機層分離，經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用18-20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物GM(1.1g,15.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.12-8.06(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.32(brs,1H),4.60-4.58(m,2H),3.03(s,3H)。

N-(2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GN)

向化合物GM(1.1g,4.41mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(6.81g,8.83mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.75g,11.9mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc 溶解且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮以得到呈淺褐色半固體之化合物GN(1.0g,90.0%)。LC-MS：m/z 251.0[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GO)

向化合物GN(1.0g,4.00mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.56g,4.00mmol)於EtOH(40mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(2.0mL,12.0mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用7.5-8% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物GO(0.4g,29.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.52(brs,2H),7.38-7.32(m,1H),6.90-6.86(m,2H),6.68-6.66(m,1H),5.51-5.46(m,1H),4.59-4.56(m,1H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.98(s,3H)；LC-MS：m/z 354.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GP)

向化合物GO(0.4g,1.13mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.37g,5.66mmol)、NH₄Cl(0.31g,5.66mmol)繼之以LiCl(0.095g)且將反應混合物在100℃ 下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物GP(0.41g，粗物質)。LC-MS：m/z 397.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(103)

在0℃下向化合物GP(0.4g,1.01mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.17mL,1.5mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用8-10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之外消旋物103(0.25g,55.5%)。

103(+) 及103(-)之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷+0.1% DEA/B；DCM：MeOH(1：1)；等度溶析28% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得103(+)(50mg)及103(-)(50mg)。

103(+)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=11.2Hz,2H),8.70(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,2H),7.34(brs,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.56-5.50(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.86(s,3H)；LC-MS：m/z 447.15[M+H]⁺；C-HPLC：98.13%；SOR：+21.04，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.5w/v%。

103(-)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=11.6Hz,2H),8.69(brs,1H),7.65-7.39(m,2H),7.34(brs,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12-7.07(m,1H),5.52(brs,1H),3.40-3.30(m,2H),2.86(s,3H)；LC-MS：m/z 447.15[M+H]⁺；C-HPLC：100%；SOR：-63.88，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.5w/v%。

[實例108]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(108)

實例108係以類似於用於實例38之製備的合成方法的方式來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.67(d,J=8.4HZ,1H),7.64-7.38(m,3H),7.28(s,1H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.27-5.25(m,1H), 3.36(br,1H),2.95-2.92(m,2H),1.08(t,J=7.4Hz,3H)。

[實例109]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(109)

實例109係以類似於用於實例38之製備的合成方法的方式來製備：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.66(d,J=8.8HZ,1H),7.64-7.38(m,3H),7.27-7.25(m,1H),7.16(t,J=8.6Hz,2H),5.26-5.22(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.12-3.09(m,1H),1.14-1.12(m,6H)。

[實例110]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(110)

實例110係以類似於用於實例38之製備的合成方法的方式來製備：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,J=8.8HZ,1H),7.64-7.30(m,4H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.32-5.27(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.36(t,J=6.6Hz,1H),0.89-0.87(m,4H)。

[實例111]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺(111)

實例111係以類似於用於實例38之製備的合成方法的方式來製備：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,J=8.8HZ,1H),7.64-7.39(m,3H),7.28(br,1H),7.17(t,J=8.6Hz,2H),5.28-5.22(m,1H),3.38-3.36(m,1H),2.93-2.782(m,2H),1.59-1.52(m,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。

[實例112]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(112)

實例112係以類似於用於實例38之製備的合成方法的方式來製備：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.67(d,J=8.8HZ,1H),7.64-7.38(m,3H),7.27(t,J=5.8Hz,1H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),5.26-5.24(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.01-1.98(m,1H),0.94(dd,J=6.6,1.0HZ,6H)。

[實例113(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(113(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(113( +) )

向38(+)(0.1g,0.23mmol)於丙酮(10mL)中之攪拌溶液添加無水K₂CO₃(0.096g,0.70mmol)且將反應在RT下攪拌10min。將反應混合物冷卻至0℃且添加甲基碘(0.132g,0.93mmol)。使反應混合物在RT下攪拌6h且藉由TLC監視反應進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用丙酮洗滌。將濾液減壓使蒸發。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用35% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之113(+)(0.056g,54.0%)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=6.8Hz,2H),8.73(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.19(t,J=9.2Hz,2H),5.46-5.40(m,1H),3.50-3.44(m,2H),2.84(s,3H),2.79(s,3H)；LC-MS：m/z 443.15[M+H]⁺；C-HPLC：99.61%(RT：7.22)；SOR：+90.21，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.605w/v%。

[實例115(+)及115(-)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(115)

1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(3)

向4-羥基苯乙酮(GQ,5.0g,36.76mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(6.2g,40.44mmol)繼之以NaOH(1.76g,44.11mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。在反應完成之後，將反應混合物用冷水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20-30% EtOAc/己烷純化以得到呈無色液體之化合物GR(3.5g,51.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.05-8.01(m,2H),7.59-7.22(m,3H),2.50(s,3H)；LC-MS：m/z 187.0[M+H]⁺。

2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(GS)

向化合物GR(3.5g,18.81mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之攪拌溶液添加溴化銅(II)(4.6g,20.69mmol)且將反應混合物在RT下於N₂氣氛下攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用10-20% DCM/己烷純化以得到呈白色固體之化合物GS(3.0g,61.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.62-7.25(m,3H),4.92(s,2H)。

2-胺基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(GT)

向化合物GS(4.0g,15.15mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液添加六亞甲四胺(3.2g,22.72mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。將反應混合物冷卻至0℃，添加濃HCl(4mL)且將反應在RT下攪拌24h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物GT(6g)，其原樣用於下一步驟。LC-MS：m/z 201.95[M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)甲烷磺醯 胺(GU)

向化合物GT(6.0g,29.85mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(8.4mL,59.70mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。在0℃下向反應混合物添加甲磺醯氯(3.6mL,44.71mmol)且將反應混合物在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物GU(0.8g,9.5%)，其無需進一步純化用於下一步驟。

N-(2-胺基-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GV)

向化合物GU(0.8g,2.86mmol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(4.4g,57.34mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.49g,7.74mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用10% MeOH-DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈無色半固體之化合物GV(0.5g,62.5%)，其無需進一步純化用於下一反應。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GW)

向化合物GV(0.5g,1.78mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.37g,2.67mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(0.96mL,5.35mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物GW(0.35g,51.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.69(s,2H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.14(m,4H),5.23-5.18(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.83(s,3H)；LC-MS：m/z 384.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(GX)

向化合物GW(0.35g,0.91mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.18g,2.74mmol)、NH₄Cl(0.15g,2.74mmol)繼之以LiCl(0.038g,0.91mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4。將沉澱物過濾且真空乾燥以得到呈淺褐色黏性固體之化合物GX(0.32g,82.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(brs,2H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.01(m,7H),5.32-5.18(m,1H),3.39-3.32(m,2H),2.83(s,3H)；LC-MS：m/z 427.05 [M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(115)

在0℃下向化合物GX(0.32g,0.75mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.17mL,1.5mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用1-2% MeOH/DCM純化以得到外消旋115(0.2g,56.0%)。

115(+) 及115(-)之對掌性製備HPLC細節：

鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷+0.1% DEA/B；DCM：MeOH(1：1)；等度溶析35% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得115(+)(40mg)及115(-)(25mg)。

115(+)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=11.2Hz,2H),8.70(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.38-7.01(m,4H),5.30-5.24(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.84(s,3H)，併入溶劑峰中之一個質子；LC-MS：m/z 477.20[M+H]⁺。C-HPLC：99.56%(RT：9.47)；SOR： +98.06，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.537w/v%。

115(-)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=12Hz,2H),8.70(d,J=9.2Hz,1H),7.63-7.00(m,7H),5.28-5.23(m,1H),3.38-3.36(m,1H),2.83(s,3H)，併入溶劑峰中之一個質子；LC-MS：m/z 477.10[M+H]⁺。C-HPLC：97.18%(RT：10.90)，SOR：-78.50，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.534w/v%。

[實例116(+)及116(-)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(116(+)及116(-))

1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙-1-酮(GZ)

向2'-氟-4'-羥基苯乙酮(GY,5.0g,32.46mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(5.94g,38.96mmol)繼之以NaOH(1.55g,38.96mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物用冷水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20-30% EtOAc/己烷純化以得到呈無色液體之化合物GZ(3.0g,45.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.91(t,J=8.6Hz,1H),7.62-7.25(m,2H),7.14(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),2.56(d,J=4.4Hz,3H)；LC-MS：m/z 204.85[M+H]⁺。

2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙-1-酮(HA)

向化合物GZ(3.0g,14.70mmol)於乙酸乙酯(60mL)中之攪拌溶液添加溴化銅(II)(3.93g,17.64mmol)且將反應混合物在RT下於N₂氣氛下攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用20-30% EtOAc/己烷純化以得到呈無色液體之化合物HA(2.3g,55.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.65-7.29(m,2H),7.18(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),4.82(d,J=1.6Hz,2H)。

2-胺基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙-1-酮(HB)

向化合物HA(3.6g,12.7mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加六亞甲四胺(2.7g,19.08mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。在0℃下向所得反應混合物添加濃HCl(3mL)且在RT下攪拌24h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物HB(4.0g,粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 220.05[M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲烷磺醯胺(HC)

向化合物HB(4.0g,14.13mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(5.9mL,42.40mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。在0℃下向所得反應混合物添加甲磺醯氯(2.4g,21.20mmol)且將反應混合物在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HC(2.0g,47.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.65-7.28(m,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),4.46(brs,2H),2.96(s,3H)；LC-MS：m/z 297.90[M+H]⁺。

N-(2-胺基-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)甲烷磺 醯胺(HD)

向化合物HC(1.0g,3.36mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(5.2g,67.34mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。隨後添加NaBH₃CN(0.58g,9.10mmol)且使反應混合物在80℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈無色黏性固體之化合物HD(1.0g,粗物質)。LC-MS：m/z 299.00[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HE)

向化合物HD(1.0g,3.35mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.46g,3.35mmol)於EtOH(25mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.8mL,10.06mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以產生粗產物，將該粗產物藉由矽膠管柱層析法使用40-50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HE(0.55g,41.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.79(d,J=8.8Hz,1H),8.71(s,2H),7.56-6.81(m,7H),5.49-5.44(m,1H),2.86(s,3H)；LC-MS：m/z 402.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲 氧基)-2-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HF)

向化合物HE(0.55g,1.37mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.27g,4.11mmol)及NH₄Cl(0.22g,4.11mmol)繼之以LiCl(0.057g,1.37mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4。將沉澱物過濾且真空乾燥以得到呈淺褐色半固體之化合物HF(0.6g，粗物質)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86-8.83(m,2H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.03(m,6H),5.52-5.47(m,1H),2.873(s,3H)；LC-MS：m/z 445.15[M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(116)

在0℃下向化合物HF(0.6g,1.35mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.29mL,2.70mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到外消旋物116(0.08g,12.0%)。

116(+) 及116(-)之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷+0.1% DEA/B；DCM：MeOH(6：4)；等度溶析27% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得116(+)(40mg)及116(-)(40mg)。

116(+)：(0.04g,6.0%)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12.0Hz,2H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.27(m,4H),7.14-7.04(m,2H),5.56-5.50(m,1H),3.38-3.35(m,2H),2.87(s,3H)；LC-MS：m/z 495.15[M+H]⁺。C-HPLC：98.41%(RT：13.70)，SOR：+65.99，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.527w/v%。

116(-)：(0.04g,6.0%)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12.8Hz,2H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.27(m,4H),7.15-7.03(m,2H),5.56-5.50(m,1H),3.40-3.36(m,2H),2.87(s,3H)；LC-MS：m/z 495.15[M+H]⁺。HPLC：99.47%(RT：11.37)，SOR：-93.09，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.518w/v%。

[實例118(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(118(+))

向化合物38(+)(0.1g,0.23mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加無水K₂CO₃(0.1g,0.69mmol)繼之以三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.11g,0.47mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。在12h之後，再次添加三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.11g,0.47mmol)且將反應混合物在90℃下再攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中且用水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以獲得呈半固體之粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用35% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物118(+)(0.06g,50.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12Hz,2H),8.68(d,J=9.6Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.56-5.54(m,1H),4.22-4.09(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.01(s,3H)；LCMS：511.15(M+H)；C-HPLC：99.41%(RT：19.55)；SOR：+72.36，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.563w/v%。

[實例122(+)及122(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(122(+) 及122(-))

2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(HH)

向溴化銅(II)(17.2g,77.2mmol)於EtOAc(20mL)中之預熱(80℃)攪拌溶液添加氯仿(10mL)中之4'-(三氟甲氧基)苯乙酮(HG,8.7g,42.89mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮以產生粗化合物，將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法使用2-2.5% DCM/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HH(7g,58.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),4.41(s,2H)。

2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(HI)

向化合物HH(5.5g,19.5mmol)於DCM(180mL)中之攪拌溶液添加六亞甲四胺(4.0g,29.2mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。獲得白色沉澱物，將其過濾，用DCM 洗滌且高真空乾燥以得到灰白色固體。將此固體溶於EtOH(180mL)，添加濃HCl(10mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc及己烷洗滌且高真空乾燥以得到呈灰白色固體之化合物HI(7.85g，粗物質)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(brs,3H),8.16(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.62(brs,2H)。

N-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HJ)

在0℃下向化合物HI(2.7g,10.58mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(4.4mL,31.76mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後逐滴添加甲磺醯氯(1.4g,12.70mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且將水層用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20-22% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HJ(0.66g,21.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.43(m,1H),4.65(d,J=5.6Hz,2H),2.98(s,3H)。

N-(2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HK)

向化合物HJ(0.2g,0.67mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(1.03g,13.46mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。隨後添加NaBH₃CN(0.4g,1.81mmol)且使反應混合物在80℃下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用10% NaOH溶液鹼化至pH 10。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈無色黏性固體之化合物HK(0.8g,67.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.09(brs,1H),3.40-3.95(m,1H),3.17(s,2H),3.13-2.99(m,2H),2.88-2.81(m,3H)；LC-MS：m/z 299.25[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HL)

向化合物HK(0.2g,0.67mmol)於EtOH(5mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(0.25g,2.01mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.09g,0.67mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以產生粗化合物，將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HL(0.7g,65.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.71(d,J=2.8Hz, 2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.27(t,J=5.8Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.84(s,3H)；LC-MS：m/z 402.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(HM)

向化合物HL(0.7g,1.74mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.34g,5.23mmol)及NH₄Cl(0.28g,5.23mmol)繼之以LiCl(0.073g,1.74mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 3。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物HM(0.7g,90.5%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 445.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(122)

在0℃下向化合物HM(0.7g,1.57mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.4g,2.36mmol)且將反應在RT下攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用20-30% EtOAc/己烷純化以得到外消旋物122(0.4g,51.5%)。

122(+) 及122(-)之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷+0.1% DEA/B；DCM：MeOH(6：4)；等度溶析27% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得122(+)(85mg)及122(-)(85mg)。

122(+)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=14.4Hz,2H),8.74(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.35(m,5H),7.29(t,J=6.0Hz,1H),5.33-5.28(m,1H),3.43-3.36(m,2H),2.84(s,3H)；LC-MS：m/z 495.15[M+H]⁺。C-HPLC：96.03%(RT：13.25)，SOR：+70.02，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.539w/v%。

122(-)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=13.6Hz,2H),8.74(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.35(m,5H),7.29(t,J=6.0Hz,1H),5.34-5.28(m,1H),3.45-3.34(m,2H),2.84(s,3H)；LC-MS：m/z 495.15[M+H]⁺。C-HPLC：99.65%(RT：11.27)，SOR：-105.59，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.543w/v%。

[實例123(+)及123(-)]

N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(123(+)及123(-))

(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(HO)

向(第三丁氧基羰基)甘胺酸(HN,5.0g,28.57mmol)及三乙胺(4.1mL,31.42mmol)於DCM(80mL)中之攪拌溶液添加N,O-二甲基羥胺(3.0g,31.42mmol)繼之以DCM(20mL)中之DCC(6.5g,31.42mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。將濾液減壓濃縮以產生粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HO(6.0g,97.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 5.27(brs,1H),4.08(brs,2H),3.72(s,3H),3.21(s,3H),1.46(s,9H)。

(2-環丙基-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(HP)

在0℃下向化合物HO(1.0g,4.59mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加環丙基溴化鎂(0.5M於THF中)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl溶液淬滅且將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物HP(0.66g,73.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.25(brs,1H),4.17(d,J=4.4Hz,2H),1.92-1.86(m,1H),1.42(s,9H),1.09-1.06(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。

2-胺基-1-環丙基乙-1-酮鹽酸鹽(HQ)

在0℃下向化合物HP(3.1g,15.57mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液添加1,4二噁烷.HCl(15.7mL)且將反應混合物在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的HCl鹽用DCM及二乙醚研製且真空乾燥以得到呈灰白色固體之化合物HQ(2.0g,95.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.17(brs,3H),4.07(s,2H),2.16-2.13(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.98-0.94(m,2H)。

N-(2-環丙基-2-側氧基乙基)甲烷磺醯胺(HR)

在0℃下向化合物HQ(1.8g,13.33mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(5.3mL,39.99mmol)且將反應混合物攪拌30min。在0℃下向所得反應混合物添加甲磺醯氯(1.0mL,13.33mmol)且將反應混合物攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將固體化合物用二乙醚研製以得到呈灰白色固體之化合物HR(2.2g,94.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 5.12(brs,1H),4.24(d,J=5.2Hz,2H),2.97(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.19-1.15(m,2H),1.08-1.03(m,2H)。

N-(2-胺基-2-環丙基乙基)甲烷磺醯胺(HS)

向化合物HR(2.7g,15.25mmol)於MeOH(27mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(23.5g,305.08mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。隨後在0℃下逐份添加NaBH₃CN(2.3g,38.0mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且用10% NaOH溶液鹼化至pH 9-10。將水相用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色半固體之化合物HS(1.5g,55.0%)，其原樣用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 3.05-3.03(m,1H),2.90(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.17-2.12(m,1H),0.74-0.66(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.25-0.16(m,2H)。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-環丙基乙基)甲烷磺醯胺(HT)

向化合物HS(1.5g,8.43mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(4.3g,25.28mmol)繼之以2-氯嘧啶 -5-甲腈(AF,1.2g,8.43mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化。將產物進一步用二乙醚及戊烷研製以得到呈灰白色固體之化合物HT(1.01g,42.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.67-8.65(m,2H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.07(t,J=6.2Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.32-3.13(m,2H),2.87(s,3H),1.06-0.85(m,1H),0.52-0.46(m,1H),0.40-0.34(m,1H),0.32-0.19(m,2H)；LC-MS：m/z 282.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-環丙基乙基)甲烷磺醯胺(HU)

向化合物HT(1.0g,3.59mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.15g,17.79mmol)、NH₄Cl(0.96g,17.79mmol)繼之以LiCl(0.3g)且將反應混合物在100℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將DMF減壓移除。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4。將水層用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色固體之化合物HU(1.12g,97.0%)，其原樣用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.07(t,J=6.2Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),3.23-3.16(m,3H),2.89(s,3H),1.06-1.02(m,1H), 0.50-0.46(m,1H),0.41-0.32(m,2H),0.27-0.23(m,1H)；LC-MS：m/z 325.05[M+H]⁺。

N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(123)

在0℃下向化合物HU(1.1g,3.39mmol)於DCM(40mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.6mL,6.70mmol)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且使用NaHCO₃水溶液鹼化至pH=7-8。將水相用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用25% EtOAc/己烷純化。將化合物進一步用二乙醚及戊烷研製以得到呈灰白色固體之外消旋物123(0.5g,41.0%)。

123(+) 及123(-)之對掌性製備SFC細節： 鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；CO₂/B；於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析20% B，5min，20-25% 4min，25-30% 3min，30%B保持13min；流動速率：80.0mL/min)以得到123(+)(61mg)及123(-)(44mg)。

123(+)：(0.061g,4.8%)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.65- 7.39(m,1H),7.09(t,J=6.2Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.88(s,3H),1.05-1.02(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.40-0.32(m,2H),0.26-0.23(m,1H)；LC-MS：m/z 375.10[M+H]⁺；C-HPLC：100%(RT：3.94)；SOR：+31.56，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.64w/v%。

123(-)：(0.044g,3.5%)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,1H),7.09(t,J=6.2Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.88(s,3H),1.07-1.02(m,1H),0.51-0.48(m,1H),0.40-0.32(m,2H),0.28-0.23(m,1H)；LC-MS：m/z 375.10[M+H]⁺；C-HPLC：100%(RT：4.82)；SOR：-14.83，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.53w/v%。

[實例125]

N-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(125)

3-溴-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(HV)

在0℃下向AlCl₃(6.9g,52mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加3-溴丙醯氯(5.2mL,52mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。在0℃下逐滴添加溶於DCM(10mL)中之氟苯(CV,5.0g,52mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅，用2N NaOH溶液中和且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黑色固體之化合物HV(11.0g,92.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03-7.98(m,2H),7.17(t,J=8.6Hz,2H),3.75(t,J=7.0Hz,2H),3.56(t,J=6.8Hz,2H)。

3-疊氮基-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(HW)

向化合物HV(5.0g,21.7mmol)於MeOH(200mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(4.2g,65.1mmol)繼之以於水(30mL)中之KI(35mg)且將反應混合物在60℃下攪拌2.5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中且用水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色黏性半固體之化合物HW(3.5g,86.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.09-8.06(m,2H),7.37(t,J=8.6Hz,2H),3.65(t,J=6.2Hz,2H),3.36(t,J=6.2Hz,2H)。

3-胺基-1-(4-氟苯基)丙-1-酮鹽酸鹽(HX)

在N₂氣氛下向化合物HW(3.5g,18.13mmol)於MeOH(100mL)及濃HCl(12mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(0.35g,10% w/w)。將反應混合物在H₂球壓下於RT下攪拌2h。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH徹底洗滌。將濾液減壓濃縮以得到呈褐色黏性半固體之化合物HX(2.4g,92.0%)。LC-MS：m/z 168.00[M+H]⁺。

N-(3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)甲烷磺醯胺(HY)

在0℃下向化合物HX(2.4g,11.8mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(4.9mL,35.4mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後在0℃下逐滴添加溶於DCM(25mL)中之甲磺醯氯(2.0g,17.82mmol)且將反應混合物攪拌45min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅。將有機層分離，經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物HY(2.1g,73.0%)。LC-MS：m/z 246.00[M+H]⁺。

N-(3-胺基-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(HZ)

向化合物HY(2.1g,8.5mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(13.0g,171.4mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(1.4g,23.1mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc溶解且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色黏性半固體之化合物HZ(1.75g,83.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43-7.39(m,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),4.05-3.95(m,2H),2.92-2.89(m,1H),2.88-2.79(m,4H),1.99(s,1H),1.83-1.73(m,2H),1.18(t,J=7.0Hz,1H)；LC-MS：m/z 247.05[M+H]⁺。

N-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(IA)

向化合物HZ(0.6g,2.4mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.34g,2.4mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.2mL,7.2mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物IA(0.4g,47.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,J=22.4Hz,2H),7.35-7.32(m,2H),7.08(t,J=8.4Hz,2H),5.98(d,J=8.8Hz,1H),5.27-5.22(m,1H),4.93-4.90(m,1H),3.30-3.23(m,1H), 3.19-3.12(m,1H),2.95(s,3H),2.21-2.16(m,2H)；LC-MS：m/z 350.20[M+H]⁺。

N-(3-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(IB)

向化合物IA(0.4g,1.14mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.31g,5.7mmol)及NH₄Cl(0.37g,5.7mmol)繼之以LiCl(0.09g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4。將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黏性質塊之化合物IB(0.33g,73.5%)。LC-MS：m/z 393.45[M+H]⁺。

N-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺(125)

在0℃下向化合物IB(0.32g,0.83mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.22mL,1.24mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之125(0.065g,17.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86-8.83(m,3H),7.64-7.38(m,3H),7.15(t,J=9.2Hz,2H),7.07(t,,J=5.6Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),3.08-2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.87(m,1H)；LC-MS：m/z 443.15[M+H]⁺，HPLC：95.64%。

[實例127]

N-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(127)

(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(ID)

向(第三丁氧基羰基)丙胺酸(IC,10.0g,52.8mmol)於DMF(100mL)中之攪拌溶液添加EDCI.HCl(15.1g,79.2mmol)及HOBT(10.8g,79.2mmol)繼之以三乙胺(15mL,105.7mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。在0℃ 下向所得反應混合物添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(15.4g,158.5mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷的水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物ID(5.0g,41.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.04(d,J=7.6Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),3.72(s,3H),3.09(s,3H),1.36(s,9H),1.14(d,J=7.2Hz,3H)。

(1-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(IF)

在N₂氣氛下向無水THF(40mL)中之鎂屑(3.3g,137.93mmol)添加1-溴-4-氟苯(24.1g,137.93mmol)且將混合物在RT下攪拌30min。添加THF(20mL)中之化合物ID(4.0g,17.24mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl溶液淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物IE(3.0g,65%)。LC-MS：m/z 168[M-Boc+H]⁺。

2-胺基-1-(4-氟苯基)丙-1-酮鹽酸鹽(IF)

在0℃下向化合物IE(3.0g,11.23mmol)於EtOAc(30 mL)中之攪拌溶液添加EtOAc(15mL)中之HCl且將反應混合物在RT下攪拌12h。將反應混合物用EtOAc稀釋且將固體濾出且真空乾燥以得到呈白色固體之化合物IF(2.1g,92%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(brs,3H),8.18-8.15(m,2H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),5.12(q,J=7.0Hz,1H),1.42(d,J=7.6Hz,3H)；LC-MS：m/z 168[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)甲烷磺醯胺(IG)

在0℃下向化合物IF(2.0g,9.85mmol)及甲磺醯氯(1.13mL,14.77mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(4.15mL,29.55mmol)且將反應混合物在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物IG(1.5g,62.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.14-8.10(m,2H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),5.13-5.09(m,1H),2.94(s,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 246.2[M+H]⁺。

N-(1-胺基-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(IH)

向化合物IG(1.5g,6.12mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(9.4g,122.24mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。隨後在0℃下逐份添加NaBH₃CN(1.0 g,16.53mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且用10% NaOH溶液鹼化至pH=9-10。將水相用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黏性固體之化合物IH(1.5g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 246.95[M+H]⁺。

N-(1-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(II)

向化合物IH(1.5g,6.09mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.3mL,18.29mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.94g,6.70mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物II(1.2g,57.0%)。LC-MS：m/z 350.05[M+H]⁺。

N-(1-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(IJ)

向化合物II(0.5g,1.43mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.28g,4.29mmol)及NH₄Cl(0.23g,4.29mmol)繼之以LiCl(0.06g,1.43mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將其減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl 溶液酸化。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈白色固體之化合物JJ(0.35g,62.5%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 393.45[M+H]⁺。

N-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺(127)

在0℃下向化合物IJ(0.35g,0.89mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.19mL,1.78mmol)且將反應在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之非鏡像異構物127A(0.06g,15.0%)及127B(0.01g,2.5%)之混合物。

127A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=10.8Hz,2H),8.68(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.38(m,3H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),5.08(t,J=8.8Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),2.38(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 443.10[M+H]⁺；HPLC：94.78%。

127B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=21.6Hz,2H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.39(m,3H), 7.18(t,J=7.7Hz,3H),5.21(t,J=7.6Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),2.58(s,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H)；LC-MS：m/z 443.10[M+H]⁺；HPLC：73.71%。

[實例128]

N-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(128)

(4-氟苯基)(3-硝基苯基)甲酮(IL)

在0℃下向3-硝基苯甲酸(IK,5.0g,29.94mmol)於DCE(50mL)中之攪拌溶液添加亞硫醯氯(2.5mL,38.92mmol)且將反應在50℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應冷卻至0℃，添加氟苯(CV,13.9mL,149.2mmol)及AlCl₃(4.36g,32.82mmol)且將反應在RT下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗產物用二乙醚研製以得到呈淺黃色固體之IL(6.0g,82.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.52-8.49(m,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.91-7.84(m,3H),7.46-7.41(m,2H)。

(3-胺基苯基)(4-氟苯基)甲酮(IM)

向化合物IL(2.0g,8.16mmol)於IPA(20mL)中之攪拌溶液添加於水(20mL)中之鐵粉(2.28g,40.81mmol)及NH₄Cl(2.20g,40.81mmol)且將反應在80℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾，用MeOH洗滌且將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗產物用二乙醚研製以得到呈淺黃色固體之IM(1.7g,96.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.80-7.77(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.19-7.15(m,1H),6.92(s,1H),6.84-6.79(m,2H),5.40(s,2H)。

N-(3-(4-氟苯甲醯基)苯基)甲烷磺醯胺(IN)

在0℃下向化合物IM(1.7g,7.90mmol)於DCE(20mL)中之攪拌溶液添加吡啶(1.3mL,15.8mmol)及甲磺醯氯(0.9mL,11.86mmol)且攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色半固體之IN(1.5g,65.0%)。LC-MS：m/z 294.25[M+H]⁺。

N-(3-(胺基(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IO)

向化合物IN(1.5g,5.11mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(7.8g,102.3mmol)及NaBH₃CN(0.98g,15.35mmol)且將反應在80℃下攪拌2h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色半固體之IO(0.95g,63%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.42-7.38(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.14-7.08(m,3H),7.04-7.01(m,1H),5.09-5.08(m,1H),2.95(s,3H)。

N-(3-(((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IP)

向化合物IO(0.91g,3.29mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.55g,3.95mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.6mL,9.87mmol)且將反應在90℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色半固體之化合物IP(0.7g,53.0%)。LC-MS：m/z 397.80[M+H]⁺。

N-(3-(((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基) 甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IQ)

向化合物IP(600mg,1.51mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(491mg,7.55mmol)、NH₄Cl(408mg,7.55mmol)及LiCl(180mg)且將反應在100℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化至pH=4。將產物用DCM中之10% MeOH萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之IQ(500mg,75.0%)。LC-MS：m/z 441.10[M+H]⁺。

N-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(128)

在0℃下向化合物IQ(500mg,1.13mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1mL)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用10% NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用35% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物128(60mg,10.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.72(s,1H),9.23(d,J=8.8Hz,1H),8.90(d,J=6.8Hz,2H),7.64-7.38(m,3H),7.29-7.25(m,1H),7.18-7.14(m,3H),7.08-7.05(m,2H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),2.95(s,3H)；LC-MS： 491.15[M+H]⁺，HPLC：97.13%。

[實例129]

N-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(129)

(4-氟苯基)(4-硝基苯基)甲酮(IS)

在0℃下向AlCl₃(13.9g,104.1mmol)於DCM(150mL)中之攪拌溶液添加4-硝基苯甲醯氯(IR,14.5g,78.1mmol)且在RT下攪拌1h。向所得反應混合物添加氟苯(CV,5.0g,52.0mmol)且將反應在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl溶液淬滅，用2N NaOH溶液中和且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之IS(5.0g,40.0%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=8.8Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.89-7.86(m,2H),7.46-7.41(m,2H)。

(4-胺基苯基)(4-氟苯基)甲酮(IT)

向化合物IS(5.0g,20.0mmol)於IPA(30mL)中之攪拌溶液添加於水(30mL)中之鐵粉(5.7g,102.0mmol)及NH₄Cl(5.5g,102.0mmol)且將反應在80℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色半固體之IT(4.0g,92.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.69-7.65(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.34-7.30(m,2H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),6.17(s,2H)。

N-(4-(4-氟苯甲醯基)苯基)甲烷磺醯胺(IU)

在0℃下向化合物IT(4.6g,21.39mmol)於吡啶(60mL)中之攪拌溶液添加甲磺醯氯(1.7mL,32.0mmol)且在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之IU(4.4g,71.0%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.38(s,1H),7.81-7.73(m,4H),7.40-7.32(m,4H),3.13(s,3H)；LC-MS：m/z 294.05 [M+H]⁺。

N-(4-(胺基(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IV)

向化合物IU(1.0g,3.4mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(5.25g,68.0mmol)、NaBH₃CN(0.59g,9.2mmol)且將反應在80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用1N NaOH溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈淺褐色半固體之IV(0.8g,80%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.44-7.34(m,4H),7.17-7.13(m,4H),5.24(s,1H),2.95(s,3H)。

N-(4-(((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IW)

向化合物IV(0.8g,2.70mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.38g,2.70mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.5mL,8.10mmol)且將反應在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色半固體之化合物IW(0.6g,56.0%)。LC-MS：m/z 398.15[M+H]⁺。

N-(4-(((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(IX)

向化合物IW(600mg,1.51mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(491mg,7.55mmol)、NH₄Cl(408mg,7.55mmol)及LiCl(80mg)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之IX(600mg,90.0%)。LC-MS：m/z 441.15[M+H]⁺。

N-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(129)

在0℃下向化合物IX(650mg,1.5mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(385mg,2.2mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用10% NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物129(200mg,28.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H),9.16(d,J=8.8Hz,1H),8.87(d,J=6.0Hz,2H),7.62-7.36(m,3H),7.33-7.31(m,2H),7.15-7.11(m,4H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),2.93(s,3H)；LC-MS：491.15[M+H]⁺。HPLC：98.91%。

[實例130]

N-(2-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(130)

N-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)甲烷磺醯胺(IZ)

在0℃下向(2-胺基苯基)(4-氟苯基)甲酮(IY,5.0g,23.25mmol)於吡啶(25mL)中之攪拌溶液添加(1.8mL,23.25mmol)且將反應在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈淺褐色稠油之IZ(3.0g,22.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.63(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.30(m,3H),3.00(s,3H)。

N-(2-(胺基(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(JA)

向化合物IZ(1.5g,5.11mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(7.88g,102.3mmol)及NaBH₃CN(0.82g,12.8mmol)且將反應在80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用1N NaOH溶液淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺黃色黏性固體之JA(1.0g，粗物質)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.48-7.21(m,4H),7.19-6.97(m,4H),5.55(s,1H),2.80(s,3H)。

N-(2-(((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(JB)

向化合物JA(0.5g,1.70mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.23g,1.70mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(0.89mL,8.10mmol)且將反應在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色半固體之化合物JB(0.35g,52.0%)。LC-MS：m/z 398.10[M+H]⁺。

N-(2-(((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(JC)

向化合物JB(350mg,0.88mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(171mg,2.64mmol)、NH₄Cl(142mg,2.64mmol)及LiCl(37mg)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化直至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之JC(350mg,91.0%)。LC-MS：m/z 441.10[M+H]⁺。

N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-2,2-二氟-N-((4-氟苯基)(2-(甲基磺醯胺基)苯基)甲基)乙醯胺(JD)

在0℃下向化合物JC(350mg,0.79mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(207mg,1.19mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物JD(300mg,67.0%)。LC-MS：569.10[M+H]⁺。

N-(2-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(130)

在0℃下向化合物JD(300mg,0.52mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(145mg,1.05mmol)且將反應在80℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾。將濾液用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之130(50mg,20.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.32(s,1H),9.00(d,J=8.4Hz,1H),8.89(m,2H),7.65-7.25(m,7H),7.17-7.13(m,2H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),2.90(s,3H)；LC-MS：491.15[M+H]⁺；HPLC：96.94%。

[實例131]

N-(2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(131)

1-(4-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙-1-酮(JF)

在0℃下向2-(2-硝基苯基)乙酸(JE,2.0g,11.04mmol)於DCE(10mL)中之攪拌溶液添加亞硫醯氯(1.56g,13.25mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌4h。在0℃下向所得反應混合物添加AlCl₃(1.5g,11.04mmol)繼之以氟苯(CV, 10mL)且將反應混合物在40℃下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷的水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈淺褐色固體之化合物JF(0.5g,20.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16-8.10(m,3H),7.74(t,J=7.4Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.40(t,J=8.8Hz,2H)4.87(s,2H)；LC-MS：m/z 260.00[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙-1-胺(JG)

向化合物JF(1.3g,5.01mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(7.7g,100.38mmol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。隨後添加NaBH₃CN(0.8g,12.54mmol)且使反應混合物在80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc溶解且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺黃色黏性固體之化合物JG(0.8g,61.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.31(t,J=7.2Hz,3H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),4.20(t,J=7.0Hz,1H),3.25-3.15(m,2H)；LC-MS：m/z 260.80[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲 腈(JH)

向化合物JG(0.8g,3.07mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.6mL,9.23mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(5,0.51g,3.69mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物JH(0.7g,63.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(brs,1H),8.47(brs,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=7.4Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),5.44-5.40(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.28-3.22(m,1H)；LC-MS：m/z 364.10[M+H]⁺。

2-((2-(2-胺基苯基)-1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(JI)

在RT下向化合物JH(0.7g,1.92mmol)於IPA(10mL)中之攪拌溶液添加溶於水(10mL)中之NH₄Cl(0.52g,9.64mmol)繼之以鐵粉(0.54g,9.64mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物懸浮在水中且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色固體之化合物JI(0.5g,78.0%)，其原樣用於下一步驟。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.81(d,J=8.4Hz,1H),8.58(d,J=2.8Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.40-6.37(m,1H),5.32-5.28(m,1H),4.94(s,2H),3.03-2.97(m,1H),2.86-2.81(m,1H)；LC-MS：m/z 334.40[M+H]⁺。

N-(2-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JJ)

在0℃下向化合物JI(0.05g,0.15mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液添加吡啶(0.035g,0.45mmol)繼之以甲磺醯氯(0.02g,0.18mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30-50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物JJ(0.03g,48.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(s,1H),8.83(d,J=8.8Hz,1H),8.60-8.55(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.06(m,4H),5.39-5.33(s,1H),3.24-3.10(m,2H),2.99(s,3H)。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(JK)

向化合物JJ(0.3g,0.73mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.14g,2.18mmol)、NH₄Cl(0.12g,2.18 mmol)繼之以LiCl(0.03g,0.73mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化。將所沉澱固體過濾且真空乾燥以產生呈灰白色固體之化合物JK(0.3g,90.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.29(s,1H),8.79(s,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.21-7.09(m,4H),5.40-5.38(m,1H),3.42-3.31(brs,2H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),3.04(s,3H)；LC-MS：m/z 455.50[M+H]⁺。

N-(2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(131)

在0℃下向化合物JK(0.3g,0.66mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.17mL,0.99mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用10% MeOH-DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用40-50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之131(0.1g,30.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.25(s,1H),8.81-8.77(m,3H),7.62-7.37(m,3H),7.32-7.25(m,2H),7.20-7.08(m,4H),5.45-5.39(m,1H),3.33-3.16(m,2H),3.04(s,3H)；LC-MS：m/z 505.10[M+H]⁺，HPLC：99.60%。

[實例132]

N-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(132)

1-(4-氟苯基)-2-(3-硝基苯基)乙-1-酮(JM)

在0℃下向2-(3-硝基苯基)乙酸(JL,5.0g,27.60mmol)於DCE(20mL)中之攪拌溶液添加亞硫醯氯(5.01g,42.51mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌1h。在0℃下向所得反應混合物添加AlCl₃(4.0g,30.36mmol)繼之以氟苯(CV,3.9g,41.41mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰冷的水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用12% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物JM(4.0g,56.0%)。

2-(3-胺基苯基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(JN)

在RT下向化合物JM(3.0g,11.58mmol)於IPA：水(1：1,30mL)中之攪拌溶液添加NH₄Cl(3.1g,57.91mmol)繼之以鐵粉(3.2g,57.91mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將殘餘物懸浮在水中且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用50-60% EtOAc/己烷純化以得到呈淺褐色液體之化合物JN(1.8g,68.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.10-8.07(m,2H),7.33(t,J=9.0Hz,2H),6.93(t,J=7.4Hz,1H),6.45-6.36(m,3H),5.02(s,2H),4.15(s,2H)；LC-MS：m/z 230.20[M+H]⁺。

N-(3-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JO)

在0℃下向化合物JN(2.3g,10.04mmol)於吡啶(30mL)中之攪拌溶液添加甲磺醯氯(2.3g,20.08mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物JO(3.2g,95.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.71(brs,1H),8.14-8.10(m,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),4.38(s,2H),2.96(s,3H)；LC-MS：m/z 308.05[M+H]⁺。

N-(3-(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JP)

在0℃下向化合物JO(1.0g,3.25mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(5.0g,65.14mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1h。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.55g,8.79mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌8h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用60-100% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物JP(0.75g,75.0%)。LC-MS：m/z 309.00[M+H]⁺。

N-(3-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JQ)

向化合物JP(0.75g,2.43mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.8mL,9.74mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.41g,2.92mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色液體之化合物JQ(0.5g,50.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.61(s,1H),8.96(d,J=8.8Hz,1H),8.59(s,2H),7.45-7.42(m,2H),7.21-7.09(m,4H),7.03-6.96(m,2H),5.31-5.25(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.02-3.01(m,1H),2.87(s,3H)；LC-MS：m/z 412.15[M+H]⁺。

N-(3-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JR)

向化合物JQ(0.45g,1.09mmol)於DMF(12mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.36g,5.47mmol)、NH₄Cl(0.30g,5.47mmol)繼之以LiCl(0.1g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化。將所沉澱固體過濾且真空乾燥以產生呈褐色液體之化合物JR(0.4g,80.5%)。LC-MS：m/z 455.15[M+H]⁺。

N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-2,2-二氟-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)乙基)乙醯胺(JS)

在0℃下向化合物JR(0.4g,0.88mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.31g,1.76mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用36% EtOAc/己烷純化以得到呈淺褐色固體之化合物JS(0.185g,42.0%)。LC-MS：m/z 583.35[M+H]⁺。

N-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(132)

向化合物JS(0.18g,0.31mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.43g,3.09mmol)且將反應在80℃下攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且將固體過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用25-30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之132(0.06g,38.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.61(s,1H),8.89(d,J=8.8Hz,1H),8.78(d,J=11.6Hz,2H),7.63-7.37(m,3H),7.22-7.12(m,4H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.87(s,3H)；LC-MS：m/z 505.20[M+H]⁺；HPLC：95.24%。

[實例133]

N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶 -2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(133)

1-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)乙-1-酮(JU)

在0℃下向2-(4-硝基苯基)乙酸(JT,5.0g,27.60mmol)於DCE(30mL)中之攪拌溶液添加亞硫醯氯(5.01g,42.51mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌3h。在0℃下向所得反應混合物添加氟苯(CV,3.9g,41.41mmol)繼之以逐份添加AlCl₃(4.0g,30.36mmol)且將反應混合物在60℃下添加3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT，用稀HCl淬滅且用EtOAc洗滌。將水層用10% NaOH溶液鹼化且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用8% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之化合物JU(3.6g,24.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.19(d,J=8.8Hz,2H),8.16-8.13(m,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),4.62(s,2H)；LC-MS：m/z 257.95[M-H]⁺。

2-(4-胺基苯基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(JV)

在RT下向化合物JU(3.4g,13.12mmol)於IPA：水(1：1,40mL)中之攪拌溶液添加NH₄Cl(3.5g,65.63mmol)繼之以鐵粉(3.7g,65.63mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將水添加至殘餘物且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色液體之化合物JV(3.0g,99.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.09-8.06(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.47(d,J=8.0Hz,2H),4.95(brs,2H),4.12(s,2H)；LC-MS：m/z 230.00[M+H]⁺。

N-(4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JW)

在-10℃下向化合物JV(3.0g,13.10mmol)於吡啶(20mL)中之攪拌溶液添加甲磺醯氯(2.0mL,26.20mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用28% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色半固體之化合物JW (3.2g,80.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.67(brs,1H),8.14-8.10(m,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),4.34(s,2H),2.96(s,3H)；LC-MS：m/z 307.75[M+H]⁺。

N-(4-(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JX)

在0℃下向化合物JW(1.0g,3.25mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(5.0g,65.14mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1h。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.55g,8.79mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌8h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用70% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色液體之化合物JX(0.3g,22.5%)。LC-MS：m/z 292.15[M-16]⁺。

N-(4-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JY)

向化合物JX(0.3g,0.97mmol)於EtOH(8mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(0.7mL,3.89mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.16g,1.16mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色固體之化合物JY(0.22 g,55.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.58(s,1H),8.93(d,J=8.8Hz,1H),8.59-8.57(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),5.31-5.25(m,1H),3.09-2.94(m,2H),2.91(s,3H)；LC-MS：m/z 412.10[M+H]⁺。

N-(4-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(JZ)

向化合物JY(0.2g,0.48mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.16g,2.43mmol)及NH₄Cl(0.13g,2.43mmol)繼之以LiCl(0.06g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化。將所沉澱固體濾出且真空乾燥以產生呈淺褐色固體之化合物JZ(0.13g,59.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.56(s,1H),8.77-8.72(m,2H),8.56(d,J=8.8Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.12(t,J=8.8Hz,3H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),5.28-5.27(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.88(s,3H)；LC-MS：m/z 455.10[M+H]⁺。

N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺(133)

在0℃下向化合物JZ(0.13g,0.28mmol)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.15g,0.85mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至0℃，用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用48% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之133(0.05g,35.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.56(s,1H),8.85-8.74(m,3H),7.62-7.36(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),5.34-5.28(m,1H),3.11-3.05(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.89(s,3H)；LC-MS：m/z 505.20[M+H]⁺；HPLC：88.78%。

[實例134]

N-(2-環丙氧基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(134A及134B)

2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙腈(KB)

將2,4-二氟苯甲醛(KA,15.0g,105.63mmol)、TMS-CN(13.1g,132.04mmol)及催化ZnI₂(0.15g)之混合物在RT下攪拌2h。隨後添加於MeOH中之7M NH₃(200mL)且將反應混合物在50℃下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且減壓濃縮以產生呈褐色固體之化合物KB(17.0g，粗物質)，其原樣用於下一反應。

(氰基(2,4-二氟苯基)甲基)胺甲酸第三丁酯(KC)

在RT下向化合物KB(17.0g,101.19mmol)於MeOH：丙酮(1：1,200mL)中之攪拌溶液添加β-環糊精(11.5g,10.12mmol)繼之以重碳酸二第三丁酯(24.2g,111.31mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將水添加至殘餘物且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法用5% EtOAc/己烷溶析純化以得到呈淺黃色固體之化合物KC(13.0g,48.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(brs,1H),7.64-7.58(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.98(d,J=7.6Hz,1H),1.40(s,9H)。

(2-胺基-1-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(KD)

在10℃下向化合物KC(13.0g,48.51mmol)於DMSO(100mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(26.1g,194.04mmol)繼之以H₂O₂(22mL,194.04mmol,30%於水中)且將反應混合物在RT下攪拌7h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且將白色沉澱物過濾。將固體用水及己烷洗滌且高真空乾燥以得到化合物KD(11.0g，粗物質)，其原樣用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.46-7.37(m,3H),7.23-7.18(m,2H),7.07(t,J=8.6Hz,1H),5.28(d,J=8.0Hz,1H),1.37(s,9H)。

2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(KE)

在RT下向化合物KD(11.0g,38.46mmol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液添加於水(50mL)中之NaOH(3.1g,76.92mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌12h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且用EtOAc洗滌。將水層用2N HCl處理至pH 3且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物KE(10.5g,95.1%)。LC-MS：m/z 188.0[M+1-boc]⁺。

2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸鹽酸鹽(KF)

在RT下向化合物KE(10.0g,34.84mmol)於EtOAc(100mL)中之攪拌溶液添加於EtOAc中之4M HCl(50mL) 且將反應混合物在RT下攪拌4h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮且將殘餘物用二乙醚研製以得到呈白色黏性固體之化合物KF(9.0g，粗物質)。LC-MS：m/z 187.95[M+H]⁺。

2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇(KG)

在0℃向化合物KF(9.0g,40.36mmol)於THF(250mL)中之攪拌溶液添加NaBH₄(5.9g,161.44mmol)繼之以逐滴添加於THF(50mL)中之I2(10.2g,40.36mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌15h。在反應完成之後，將反應混合物用MeOH淬滅且減壓濃縮。隨後將2N KOH溶液添加至殘餘物且將混合物在RT下攪拌2h。將產物用DCM萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生呈無色黏性液體之化合物KG(5.0g，粗物質)，其原樣用於下一步驟。LC-MS：m/z 174.00[M+H]⁺。

2-((1-(2,4-二氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(KH)

在密封管中向化合物KG(5.0g,28.90mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,4.0g,28.90mmol)及DIPEA(20.0mL,115.6mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以產生粗化合物，將該粗化合物藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物KH(2.5g,38.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(d,J=8.4Hz,1H),8.68(d,J=3.2Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.07-7.02(m,1H),5.38-5.32(m,1H),5.07(t,J=5.8Hz,1H),3.66-3.58(m,2H)；LC-MS：m/z 277.00[M+H]⁺。

2-((1-(2,4-二氟苯基)-2-(乙烯基氧基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(KI)

向化合物KH(1.5g,6.64mmol)於正丁基乙烯醚(40mL)中之攪拌溶液添加BPhcn 0.22g,0.66mmol)且以氬沖洗30min。隨後添加Pd(TFA)₂(0.22g,0.66mmol)且再以氬沖洗10min。在密封管中將反應混合物在70℃下攪拌7h。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色稠液體之化合物KI(1.2g,35.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.08(d,J=8.4Hz,1H),8.71(s,2H),7.57-7.51(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.53-6.47(m,1H),5.67-5.61(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.90-3.86(m,1H)；LC-MS：m/z 303.05[M+H]⁺。

2-((2-環丙氧基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲 腈(KJ)

在RT下向化合物KI(0.3g,0.95mmol)於二乙醚(10mL)中之攪拌溶液添加Et₂Zn(5.2mL,5.23mmol,15%於甲苯中)繼之以逐滴添加二碘甲烷(1.2g,4.75mmol)且使反應混合物回流5h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用1N HCl淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色黏性固體之化合物KJ(0.023g,8.0%)。LC-MS：m/z 317.15[M+H]⁺。

N-(2-環丙氧基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(KK)

向化合物KJ(0.07g,0.23mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.075g,1.16mmol)及NH₄Cl(0.061g,1.16mmol)繼之以LiCl(0.01g,0.23mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化且將產物用15% MeOH-DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生呈褐色黏性液體之化合物KK(0.07g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 360.15[M+H]⁺。

N-(2-環丙氧基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺(134)

在0℃下向化合物KK(0.06g,0.17mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.1mL)且將反應在RT下攪拌24h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法使用10% EtOAc/己烷純化以得到呈黃色黏性固體下外消旋物134(0.022g,32.5%)。

134A 及134B之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(YMC Chiralart Cellulose-SC,250 x 20mm,5μ；移動相：正己烷：異丙醇(95：5)+0.1% NH₃；流動速率：20.0mL/min)以獲得134A(2.9mg)及134B(3.0mg)。

134A：¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.89(s,2H),7.49-7.43(m,1H),7.30-7.04(m,1H),6.98-6.89(m,2H),5.65(t,J=6.2Hz,1H),3.81(d,J=6.4Hz,2H),3.40-3.36(m,1H),1.32-1.28(m,1H),0.54-0.43(m,4H)；LC-MS：m/z 410.25[M+H]⁺；HPLC：99.22%：C-HPLC：99.47%(RT：12.99)。

134B：¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.89(s,2H), 7.49-7.43(m,1H),7.30-7.04(m,1H),6.98-6.89(m,2H),5.65(t,J=6.4Hz,1H),3.81(d,J=6.4Hz,2H),3.40-3.38(m,1H),1.31-1.27(m,1H),0.54-0.43(m,4H)；LC-MS：m/z 410.25[M+H]⁺；HPLC：98.62%：C-HPLC：96.36%(RT：14.64)。

[實例137(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(137(+))

(2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(KL)

在0℃下向化合物GL(60.0g,0.29mol)於DCM(1L)中之攪拌溶液添加三乙胺(162mL,1.16mol)且將反應混合物攪拌15min。向所得反應混合物添加重碳酸二第三丁酯 (94.8g,0.43mol)且將反應混合物在RT下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用10-20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物KL(40.0g,51.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.07-8.01(m,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=8.8Hz,1H),5.48(brs,1H),4.56(s,2H),1.47(s,9H)。LC-MS：m/z 171.90[M+1-boc]⁺。

(2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(KM)

向化合物KL(40.0g,0.15mol)於MeOH(500mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(227.3g,2.95mol)且將反應混合物在RT下攪拌30min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(23.1g,0.37mol)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色稠液體之化合物KM(20.0g,50.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.56-7.51(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.82(t,J=5.6Hz,1H),4.13(t,J=6.4Hz,1H),3.11-2.99(m,2H),1.92(s,2H),1.32(s,9H)。LC-MS：m/z 273.05[M+H]⁺。

(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)胺 甲酸第三丁酯(KN)

向化合物KM(10.0g,0.04mol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(7,5.6g,0.04mol)於EtOH(150mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(20.3mL,0.11mol)且將反應混合物在90℃下攪拌15h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用0-2% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物KN(10.0g,72.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72-8.67(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.04-6.97(m,2H),5.45-5.41(m,1H),3.35-3.26(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS：m/z 376.20[M+H]⁺；HPLC：99.43%。

KN(+) 之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物藉由對掌性製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：正己烷：異丙醇(85：15)+0.1% NH₃；流動速率：30.0mL/min)以獲得呈灰白色固體之KN(+)(3.047g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75-8.68(m,3H),7.50-7.44(m,1H),7.17(t,J=9.8Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),5.45-5.41(m,1H),3.39-3.25(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS：m/z 376.10[M+H]⁺；HPLC：97.74%；C-HPLC：99.64%(RT-6.58)。

2-((2-胺基-1-(2,4-二氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈.TFA鹽(KO)

在0℃下向化合物KN(+)(0.6g,1.6mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加TFA(3mL)且將反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以產生固體化合物，將其用二乙醚洗滌且真空乾燥以得到呈灰白色固體之化合物KO(TFA鹽，0.6g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 275.95[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(KP)

在0℃下向化合物KO(0.6g,1.54mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.54mL,3.85mmol)繼之以甲磺醯氯(0.15mL,1.85mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用15-20% EtOAc/己烷純化以得到呈褐色稠液體之化合物KP(0.3g,53.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.77(d,J=8.4Hz,1H),8.71(s,2H),7.57-7.51(m,1H),7.31(t,J=6.0Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.11-7.07(m,1H),5.49-5.44(m,1H),3.37-3.29(m, 2H),2.85(s,3H)；LC-MS：m/z 354.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(KQ)

在密封管中向化合物KP(0.3g,0.85mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加無水K₂CO₃(0.17g,1.27mmol)繼之以甲基碘(0.14g,1.02mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法用15-20% EtOAc/己烷溶析純化以得到呈灰白色固體之化合物KQ(0.27g,86.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=8.8Hz,1H),8.72(s,2H),7.65-7.60(m,1H),7.23(t,J=10.0Hz,1H),7.12(t,J=8.2Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.83(s,3H),2.79(s,3H)；LC-MS：m/z 368.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(KR)

向化合物KQ(0.27g,0.74mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.19g,2.94mmol)及NH₄Cl(0.16g,2.94mmol)繼之以LiCl(0.03g,0.74mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH 4。將所得白色沉澱物過濾且真空乾燥以得到化合物KR(0.25g，粗物質)。LC-MS：m/z 411.25[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(137( +) )

在0℃下向化合物KR(0.25g,0.61mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.14mL,1.2mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法使用10-20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之137(+)(0.11g,39.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(brs,2H),8.77(d,J=9.2Hz,1H),7.69-7.39(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.14-7.10(m,1H),5.75-5.68(m,1H),3.45(d,J=7.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.81(s,3H)；LC-MS：m/z 461.15[M+H]⁺；HPLC：95.11%；C-HPLC：95.82%(RT：8.98)；SOR：+24.4，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例138(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(138(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(KS)

在0℃下向化合物KP(0.34g,0.96mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.397g,2.88mmol)。向所得反應混合物添加三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.35mL,2.41mmol)且將反應在60℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30-32% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之KS(0.315g,75.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=8.8Hz,1H),8.73(s,2H),7.59-7.57(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),5.76-5.75(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.02(s,3H)；LC-MS：436.55[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(KT)

向化合物KS(0.31g,0.71mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.23g,3.57mmol)、NH₄Cl(0.2g,3.57mmol)及LiCl(0.09g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之KT(0.3g,88.0%)。LC-MS：m/z 479.55[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(138( +) )

在0℃下向化合物KT(0.30g,0.62mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.15mL,1.21mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20-22% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之138(+)(0.12g,44.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=7.2Hz,2H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.09(m,4H),5.83-5.77(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.02(s,3H)；LC-MS：529.60[M+H]⁺；HPLC：99.86%,C-HPLC：97.46%(RT：7.13)；SOR：+66.80，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.28w/v%。

[實例139(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(139(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(KU)

在0℃下向化合物KO(0.60g,1.54mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.54mL、3.85mmol)及乙烷磺醯氯(0.18g,1.85mmol)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之KU(0.3g,52.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(d,J=8.4Hz,1H),8.71(s,2H),7.56-7.06(m,4H),5.48-5.42(m,1H),3.35-3.26(m,2H),2.99-2.89(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：368.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(KV)

向化合物KU(0.30g,0.80mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.21g,3.20mmol)、NH₄Cl(0.18g,3.20mmol)及LiCl(0.004g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH=4。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌，且乾燥以得到呈灰白色固體之KV(0.29g,86.5%)。LC-MS：m/z 411.25[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(139( +) )

在0℃下向化合物3(0.29g,0.70mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.17mL,1.40mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之139(+)(0.12g,43.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12.0Hz,2H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.07(m,5H),5.54-5.48(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.02-2.88(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：461.20[M+H]⁺；HPLC：98.57%，C-HPLC： 99.74%(RT：12.47)；SOR：+82.57，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.2005w/v%。

[實例140(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(140(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(140( +) )

在0℃下向139(+)(0.20g,0.43mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.18g,1.30mmol)且攪拌15min。向所得反應混合物添加甲基碘(0.19mL,3.0mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之140(+)(0.125g,61.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=3.6Hz,2H),8.75(d,J=9.2Hz,1H),7.67-7.08(m,4H),5.74-5.66(m,1H),3.50(d,J=7.6Hz,2H),3.01(q,J=7.4Hz,2H),2.83(s,3H),1.09(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：475.05[M+H]⁺；HPLC： 99.25%，C-HPLC：99.37%(RT：7.53)；SOR：+60.56，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.275w/v%。

[實例141(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(141(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(141( +) )

在0℃下向139(+)(0.20g,0.43mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.18g,1.30mmol)且攪拌10min。向所得反應混合物添加三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.19mL,1.30mmol)且將反應在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之141(+)(0.065g,27.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=7.2Hz,2H),8.70(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.10(m,4H),5.83-5.77(m,1H),4.24-4.12(m,2H),3.74-3.58(m,2H),3.24-3.15(m,2H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)； LC-MS：543.15[M+H]⁺；HPLC：99.33%，C-HPLC：98.88%(RT：6.19)；SOR：+78.18，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.33w/v%。

[實例142(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(142(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(2)

在0℃下向化合物KO(0.80g,2.90mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.21mL,8.72mmol)且攪拌30min。向所得反應混合物添加環丙烷磺醯氯(0.36g,2.61mmol)且將反應在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈淺黃色固體之KW(0.4g,36.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(d,J=9.6 Hz,1H),8.70(s,2H),7.56-7.50(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.10-7.05(m,1H),5.50-5.45(m,1H),3.41-3.36(m,2H),0.90-0.86(m,4H)，併入溶劑中之1個質子；LC-MS：380.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(KX)

向化合物KW(0.40g,1.05mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.20g,3.16mmol)、NH₄Cl(0.17g,3.16mmol)及LiCl(0.044g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之3(0.4g,90.0%)。LC-MS：m/z 423.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(142( +) )

在0℃下向化合物KX(0.40g,0.94mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.32g,1.89mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之142(+) (0.25g,56.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=12.4Hz,2H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.06(m,5H),5.57-5.51(m,1H),3.43-3.35(m,2H),0.91-0.86(m,4H)，併入溶劑峰中之1H；LC-MS：473.15[M+H]⁺；HPLC：98.94%。C-HPLC：99.39%(RT：12.37)；SOR：+86.25，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

[實例143(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(143(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(143( +) )

在0℃下向化合物142(+)(0.18g,0.38mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.16g,1.14mmol)及甲基碘(0.16mL,2.66mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物143(+)(0.09g, 49.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=3.6Hz,2H),8.78(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.09(m,4H),5.74-5.69(m,1H),3.51(d,J=8.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.55-2.54(m,1H),0.92-0.85(m,4H)；LC-MS：487.15[M+H]⁺；HPLC：98.99%；C-HPLC：99.24%(RT：6.97)；SOR：+61.71，溶劑：甲醇，路徑長度：50mm，濃度：0.275w/v%。

[實例144(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(144(+))

在RT下向化合物142(+)(0.15g,0.30mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.13g,0.90mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.15g,0.60mmol)且在90℃下攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物144(+)(0.053g,31.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=8.4Hz,2H),8.74(d,J=9.6Hz,1H),7.65-7.11(m,4H),5.89-5.83(m,1H), 4.28-4.10(m,2H),3.76-3.65(m,2H),2.72-2.65(m,1H),1.05-0.64(s,4H)；LC-MS：555.20[M+H]⁺；HPLC：97.90%；C-HPLC：99.78%(RT：6.41)；SOR：+86.34，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.2005w/v%。

[實例145(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(145(+))

在0℃下向化合物116(+)(0.17g,0.34mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.14g,1.03mmol)及甲基碘(0.14g,1.03mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物145(+)(0.168g,96.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=5.2Hz,2H),8.77(d,J=9.2Hz,1H),7.67-7.05(m,5H),5.74-5.68(m,1H),3.45(d,J=7.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.82(s,3H)；LC-MS：509.10[M+H]⁺；HPLC：99.05%；C-HPLC：99.15%(RT：9.11)；SOR：+69.87，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例146(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(146(+))

在RT下向化合物116(+)(0.23g,0.46mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.19g,1.39mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.16g,0.69mmol)且在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈淺黃色固體之化合物146(+)(0.185g,69.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=8.8Hz,2H),8.70(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.06(m,5H),5.84-5.78(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.03(s,3H)；LC-MS：577.15[M+H]⁺；HPLC：97.74%；C-HPLC：99.44%(RT：9.20)；SOR：+90.86，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例147(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯 胺(147(+))

(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(KY)

在0℃下向化合物HB(6.3g,24.6mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(10.2mL,73.9mmol)及(Boc)₂O(6.90mL,29.5mmol)且在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈白色固體之KY(4.8g,61.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.01(t,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=12.0Hz,1H), 6.76-6.40(m,1H),5.44(s,1H),4.55(s,2H),1.45(s,9H)；LC-MS：m/z 220.0[M-Boc+H]⁺。

(2-胺基-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(KZ)

向化合物KY(4.80g,15.0mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(23.0g,300mmol)及Na(BH₃)CN(2.50g,40.5mmol)且將反應在60℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液稀釋且將產物用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈無色油之KZ(3.48g,72.0%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.48-7.44(m,1H),7.04-6.67(m,4H),4.24(t,J=6.6Hz,1H),3.29-3.27(m,2H),1.39(s,9H)。

(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(LA)

向2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,1.82g,13.0mmol)及化合物KZ(3.48g,10.8mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.70mL,21.7mmol)且將反應在85℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物LA(3.8g,83.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72-8.67(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.24-6.98(m,5H),5.43-5.41(m,1H),3.35-3.26(m,2H),1.30(s,9H)。LC-MS：m/z 424.15[M+H]⁺；HPLC：99.80%。

LA(+) 之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物藉由對掌性製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：正己烷：異丙醇(85：15)+0.1% NH₃；流動速率：30.0mL/min)以得到呈灰白色固體之LA(+)(1.7g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72-8.67(m,2H),7.49-6.87(m,6H),5.44-5.41(m,1H),3.35-3.26(m,2H),1.30(s,9H)。LC-MS：m/z 424.20[M+H]⁺；HPLC：98.59%；C-HPLC：99.41%(RT：7.39)；SOR：+65.67，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.529w/v%。

2-((2-胺基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(LB)

向化合物LA(+)(1.0g,2.36mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加於DCM(5mL)中之30% TFA且將反應在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物蒸發至乾燥以得到呈淺褐色黏性固體之化合物LB(TFA鹽，1.25g，粗物質)。LC-MS：324.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(LC)

在0℃下向化合物LB(1.25g,3.86mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.08mL,7.73mmol)及乙烷磺醯氯(0.59g,4.64mmol)且在RT下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈淺黃色固體之LC(0.9g,56.0%)。LC-MS：m/z 416.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺(LD)

向化合物LC(0.9g,2.16mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.42g,6.50mmol)、NH₄Cl(0.36g,6.50mmol)及LiCl(0.091g)且將反應在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物LD(0.85g,86.0%)。LC-MS：m/z 459.15[M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯胺(147( +) )

向化合物LD(0.85g,1.85mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.64mL,5.56mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物147(+)(0.7g,74.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=13.2Hz,2H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),7.70-7.00(m,6H),5.12-4.98(m,1H),3.35-3.33(m,2H),2.97-2.93(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：509.15[M+H]⁺，HPLC：98.53%；C-HPLC：99.53%(RT：10.15)；SOR：+80.02，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例148(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(148(+))

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(148( +) )

在0℃下向化合物147(+)(0.2g,0.39mmol)於ACN(15mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.16g,1.18mmol)及甲基碘(0.22g,1.57mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將固體用DCM洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物148(+)(0.09g,44.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=4.4Hz,2H),8.75(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.05(m,5H),5.75-5.67(m,1H),3.52(d,J=7.2Hz,2H),3.01(q,J=7.2Hz,2H),2.85(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：523.20[M+H]⁺；HPLC：96.92%；C-HPLC：96.93%(RT：7.42)；SOR：+86.11，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例149(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(149(+))

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(149( +) )

在0℃下向化合物147(+)(0.25g,0.49mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.20g,1.47mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.17g,0.73mmol)且在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈黏性無色固體之化合物149(+)(0.11g,38.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91(d,J=7.6Hz,2H),8.70(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.06(m,5H),5.84-5.75(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.75-3.60(m,2H),3.25-3.14(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：591.10[M+H]⁺；HPLC：98.95%；C-HPLC：98.69%(RT：6.44)；SOR：+77.47，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例150(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺 醯胺(150(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(LE)

在0℃下向化合物LB(0.55g,1.70mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.47mL,3.40mmol)及環丙烷磺醯氯(0.36g,2.55mmol)且在RT下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈淺黃色固體之LE(0.45g,62.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(d,J=8.4Hz,1H),8.71(d,J=1.6Hz,2H),7.56-7.02(m,5H),5.51-5.46(m,1H),3.41-3.34(m,2H),0.89-0.86(m,4H)，(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 428.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(LF)

向化合物LE(0.45g,1.05mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.205g,3.16mmol)、NH₄Cl(0.177g,3.16mmol)及LiCl(0.044g)且將反應在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色黏性固體之化合物LF(0.45g，粗物質)。LC-MS：m/z 471.20[M+H]⁺。

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺醯胺(150( +) )

向化合物LF(0.45g,0.95mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.33g,1.91mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用2-5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物150(+)(0.35g,70.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=13.2Hz,2H),8.67(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.03(m,6H),5.58-5.52(m,1H),3.41-3.39(m,2H),0.90-0.88(m,4H)，(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：521.10[M+H]⁺，HPLC：98.59%；C-HPLC：99.17%(RT：11.19)；SOR：+68.59，溶劑：甲醇，路徑長度： 100mm，濃度：100w/v%。

[實例151(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(151(+))

向化合物150(+)(0.15g,0.28mmol)於ACN(15mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.16g,1.15mmol)及甲基碘(0.28g,2.01mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用DCM洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物151(+)(0.09g,58.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=3.6Hz,2H),8.78(d,J=9.2Hz,1H),7.67-7.05(m,5H),5.75-5.69(m,1H),3.54-3.52(m,2H),2.86(s,3H),2.56-2.54(m,1H),0.92-0.86(m,4H)；LC-MS：535.15[M+H]⁺；HPLC：98.74%；C-HPLC：98.84%(RT：8.45)；SOR：+69.86，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例152(+)]

N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2- 三氟乙基)環丙烷磺醯胺(152(+))

在0℃下向化合物150(+)(0.15g,0.28mmol)於ACN(15mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.12g,0.86mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.10g,0.43mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且用DCM洗滌。將有機層減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之化合物化合物152(+)(0.090g,52.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=9.2Hz,2H),8.74(d,J=9.2Hz,1H),7.65-7.06(m,5H),5.89-5.83(m,1H),4.29-4.14(m,2H),3.76-3.67(m,2H),2.70-2.65(m,1H),1.05-0.92(m,4H)；LC-MS：603.10[M+H]⁺；HPLC：99.25%；C-HPLC：99.84%(RT：7.20)；SOR：+85.99，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例153(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(153(+))

(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(LG)

在RT下向化合物HI(5.0g,19mmol)於二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(8.0mL,57mmol)、DMAP(50mg)及BOC酐(5.10g,23.4mmol)且攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物用水(30mL)淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之LG(12g,33%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),5.50(s,1H),4.66(d,J=3.6Hz,2H),1.49(s,9H)。

(2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(LH)

向化合物LG(6.0g,16.8mmol)於MeOH(200mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(26.0g,337mmol)及NaCNBH3(2.85g,45mmol)且將反應在60℃下攪拌8h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用3% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之LH(10g,83.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.82(m,1H),3.91(t,J=6.6Hz,1H),3.12-3.06(m,1H),3.01-2.94(m,1H),1.31(s,6H),1.22(s,3H)；LC-MS：m/z 320.95[M+H]⁺。

(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(LI)

向2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,3.95g,28mmol)及化合物LH(7.0g,21.8mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(18.5mL,109mmol)且將反應在90℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之外消旋化合物LI(8.5g,91.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.79(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=9.6Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=7.6Hz,2H),6.99(m,1H),5.22-5.17(m, 1H),3.36-3.29(m,2H),1.29(s,9H)。LC-MS：m/z 424.10[M+H]⁺；HPLC純度：98.60%。

LI(+) 之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物藉由對掌性製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：正己烷：異丙醇(85：15)+0.1% NH₃；流動速率：30.0mL/min)以得到呈灰白色固體之LI(+)(4.0g,43.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.69-8.65(m,2H),7.477.45(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.99-6.96(m,1H),5.22-5.17(m,1H),3.36-3.29(m,2H),1.29(s,9H)；LC-MS：m/z 424.10[M+H]⁺；C-HPLC：99.74%(RT：6.10)；SOR：+61.8，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.5w/v%。

2-((2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(LJ)

向化合物LI(+)(2.3g,5.4mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加於DCM(20mL)中之30% TFA且將反應在RT下攪拌16h藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物濃縮以得到呈淺褐色稠油之化合物LJ(2g，粗物質)。LCMS：324.05(M+H)。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺(LK)

在0℃下向化合物LJ(0.65g,2.0mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液三乙胺(0.60mL,6.0mmol)及甲磺醯氯(0.25g,2.2mmol)且攪拌45min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用5% MeOH/DCM純化以得到呈灰白色固體之LK(0.35g,43.0%)。LC-MS：m/z 402.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(LL)

向化合物LK(0.3g,0.75mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.31g,2.2mmol)及甲基碘(0.3mL,5.2mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物LL(0.25g,81.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.84(m,1H),8.69(s,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),5.39(m,1H),3.44-3.41(m,2H),2.82(s,3H),2.76(s,3H)；LC-MS：416.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( LM )

向化合物LL(0.25g,0.6mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.19g,3.0mmol)、NH₄Cl(0.16g,3.0mmol)及LiCl(0.08g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈褐色固體之LM(0.25g,91.0%)。LC-MS：m/z 459.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(153( +) )

向化合物LM(0.25g,0.55mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.19g,1.1mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物153(+)(0.065g,23.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=10.8Hz,2H),8.76(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.35(m,5H),5.49-5.45(m,1H),3.51-3.46(m,2H),2.84(s,3H),2.80(s,3H)；LC-MS：509.10[M+H]⁺，HPLC：99.11%；C-HPLC：99.31%(RT：8.91)；SOR：+76.10，溶劑：甲醇，路徑長度： 100mm，濃度：100w/v%。

[實例154(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(154(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(LN)

在0℃下向化合物LK(0.3g,0.74mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.31g,2.24mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.3mL,1.9mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物LN(0.32g,89.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=8.8Hz,1H),8.72(d,J=2.8Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),5.53-5.51(m,1H), 4.18-4.10(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.01(s,3H)；LC-MS：484.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(LO)

向化合物LN(0.32g,0.6mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.21g,3.3mmol)、NH₄Cl(0.18g,3.3mmol)及LiCl(0.08g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈褐色固體之LN(0.25g,72.0%)。LC-MS：m/z 527.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(154( +) )

向化合物LO(0.25g,0.48mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.16g,0.95mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用NaHCO₃水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物154(+)(0.15g,55.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=16.0Hz,2H), 8.70(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.37(m,5H),5.60-5.55(m,1H),4.25-4.10(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.03(s,3H)；LC-MS：577.05[M+H]⁺，HPLC：98.89%；C-HPLC：99.87%(RT：5.88)；SOR：+97.36，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例155(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(155(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(LP)

在0℃下向化合物LJ(0.65g,2.0mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液三乙胺(0.83mL,6.0mmol)及乙烷磺醯氯(0.23g,1.8mmol)且攪拌45min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之LP(0.45g,54.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(d,J=8.8Hz,1H),8.69(d,J=2.4Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.27(m,3H),5.24-5.19(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.27-3.25(m,1H),2.94-2.88(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)，LC-MS：m/z 416.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(LQ)

向化合物LP(0.45g,1.0mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.35g,5.4mmol)、NH₄Cl(0.27g,5.4mmol)及LiCl(0.05g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之LQ(0.4g,81.0%)。LC-MS：m/z 459.0[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺(155( +) )

向化合物LQ(0.4g,0.87mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.30g,1.7mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物155(+)(0.15g,34.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=14.0Hz,2H),8.71(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.29(m,6H),5.35-5.26(m,1H),3.43-3.29(m,2H),2.96-2.89(m,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：509.15[M+H]⁺，HPLC：97.71%；C-HPLC：99.47%(RT：11.94)；SOR：+120.51，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例156(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(156(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺(156( +) )

在0℃下向化合物155(+)(0.1g,0.19mmol)於ACN(2mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.08g,0.58mmol)及甲基碘(0.027g,0.19mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物156(+)(0.055g,54.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=10.4Hz,2H),8.74(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.35(m,5H),5.49-5.43(m,1H),3.53-3.49(m,2H),3.01(q,J=7.2Hz,2H),2.83(s,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：523.15[M+H]⁺；HPLC：95.57%；C-HPLC：95.86%(RT：7.79)；SOR：+73.63，溶劑-甲醇，路徑長度：100mm，濃度：100w/v%。

[實例157(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(157(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(LR)

在0℃下向化合物LP(0.4g,0.96mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.4g,2.89mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.56g,2.40mmol)且在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物LR(0.25g,52.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=8.8Hz,1H),8.71(d,J=1.3Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),5.54-5.48(m,1H),4.25-4.07(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.21-3.07(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z 498.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(LS)

向化合物LR(0.25g,0.50mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.10g,1.50mmol)、NH₄Cl(0.08g,1.50mmol)及LiCl(0.021g)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且用1N HCl溶液酸化至pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之LS(0.2g,74.0%)。LC-MS：m/z 541.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(157( +) )

向化合物LS(0.2g,0.37mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.10g,0.56mmol)且將反應在RT下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用50% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物157(+)(0.08g,37.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=15.2Hz,2H),8.71(d,J=8.8Hz,1H),7.61-7.37(m,5H),5.58(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.20-3.14(m,2H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：591.05[M+H]⁺，HPLC：95.49%；C-HPLC：99.85%(RT：7.11)；SOR：+71.49，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.23w/v%。

[實例158(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(158(+))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基) 乙基)環丙烷磺醯胺(LT)

在0℃下向化合物LJ(0.7g,2.1mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液Et₃N(0.87mL,6.3mmol)及環丙烷磺醯氯(0.27g,1.9mmol)且攪拌45min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用20% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之LT(0.45g,48.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.79(d,J=8.8Hz,1H),8.70(s,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.30(m,3H),5.28-5.23(m,1H),3.47-3.34(m,2H),1.23(s,1H),0.87-0.81(m,4H)。LC-MS：m/z 428.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(LU)

向化合物LT(0.45g,1.0mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.35g,5.4mmol)、NH₄Cl(0.27g,5.4mmol)及LiCl(50mg)且將反應在100℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用2N HCl溶液酸化成pH=2。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體之LU(0.4g,80.8%)。LC-MS：m/z 471.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺(158( +) )

向化合物LU(0.4g,0.85mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.29g,1.7mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法使用40% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物158(+)(0.4g,90.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=13.2Hz,2H),8.71(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.32(m,7H),5.35-5.29(m,1H),3.49-3.34(m,2H),0.88-0.86(m,4H)；LCMS：521.15(M+H)；HPLC：94.95%；C-HPLC：99.47%(RT：12.01)。

[實例159(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(159(+))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯 胺(159( +) )

在0℃下向化合物158(+)(0.15g,0.28mmol)於ACN(3mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.12g,0.84mmol)，在0℃下攪拌15min，添加甲基碘(0.28g,2.0mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物159(+)(0.08g,52.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=9.2Hz,1H),8.78(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.35(m,5H),5.48(q,J=8.4Hz,1H),3.59-3.51(m,2H),2.84(s,3H),2.60-2.53(m,1H),1.23-1.22(m,1H),0.93-0.84(m,4H)；LCMS：535.15(M+H)；HPLC：98.82%；C-HPLC：99.08%(RT：7.61)。

[實例160(+)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(160(+))

在0℃下向化合物158(+)(0.15g,0.3mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.12g,0.8mmol)，在0℃下攪拌15min，添加三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.2g,0.8mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法30% EtOAc/己烷純化以得到呈灰白色固體之化合物160(+)(0.06g,34.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91(d,J=14Hz,1H),8.71(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.37(m,5H),5.65-5.59(m,1H),4.27-4.09(m,2H),3.80-3.31(m,2H),2.72-2.66(m,1H),1.23(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；LCMS：603.25(M+H)；HPLC：98.17%；C-HPLC：98.55%(RT：7.20)。

[實例161(+及161(-)]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺(161(+)及161(-))

1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮(LV)

在0℃下向2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,4.0g,18.43mmol)於MeOH(70mL)中之攪拌溶液添加NaSMe(2.6g,36.86mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3h。藉由TLC 監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中且用飽和NaHCO₃溶液洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黃色油之化合物LV(3.0g,85.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.04-8.01(m,2H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),3.74(s,2H),2.15(s,3H)。

1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙-1-酮(LX)

在0℃下向化合物LV(3.4g,18.48mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加mCPBA(12.7g,73.91mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將有機層分離，用NaHCO₃溶液、水及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物LX(2.5g,64.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.08-8.05(m,2H),7.21(t,J=8.6Hz,2H),4.59(s,2H),3.16(s,3H)；LC-MS：m/z 215.00[M-H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙-1-胺(LY)

在0℃下向化合物LX(0.5g,2.31mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(3.6g,46.29mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.29g,4.62mmol)且在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用10% NaOH溶液鹼化。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以產生淺黃色固體，將其溶於EtOAc中之4M HCl中且攪拌30min。將反應混合物減壓濃縮且將殘餘物用正戊烷研製以得到呈灰白色固體之化合物LY(0.3g,60.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(brs,3H),7.71-7.67(m,2H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),4.82(brs,1H),3.99-3.84(m,2H),2.86(s,3H)；LC-MS：m/z 218.20[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(LZ)

向化合物LY(0.30g,1.38mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,0.19g,1.38mmol)於EtOH(5mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(1.5mL,8.29mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物溶於EtOAc中且隨後用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(45% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物LZ(0.3g,68.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,J=8.8Hz,1H),8.71(d,J=6.8Hz,2H),7.51-7.47(m,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.71-5.65(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.62-3.52(m,1H),2.96(s,3H)；LC-MS：m/z 320.95[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(MA)

向化合物LZ(0.3g,0.94mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.3g,4.69mmol)及NH₄Cl(0.25g,4.69mmol)繼之以LiCl(0.06g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰冷的水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物MA(0.31g,91%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.65(brs,1H),8.86(s,2H),8.64(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.76-5.68(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.62-3.57(m,1H),2.98(s,3H)；LC-MS：m/z 364.10[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺(161)

在0℃下向化合物MA(0.3g,0.83mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.29g,1.65mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅，將水層用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物161(0.2g,59%)。

161(+) 及161( -) 之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷+0.1% DEA/B；DCM：MeOH(1：1)；等度溶析45% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得161(+)(65mg)及161(-)(70mg)。

161(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.92(d,J=8.8Hz,1H),8.89(s,2H),7.65-7.39(m,3H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.77-5.71(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.64-3.60(m,1H),2.98(s,3H)；LC-MS：m/z 414.10[M+H]⁺；HPLC：97.12%；C-HPLC：99.83%(RT：6.10)；SOR：+158.90，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.255w/v%。

161(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.92(d,J=8.8Hz,1H),8.89(s,2H),7.65-7.39(m,3H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.77-5.71(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.64-3.60(m,1H),2.98(s,3H)；LC-MS：m/z 414.10[M+H]⁺；HPLC：96.71%；C-HPLC：99.25%(RT：8.01)；SOR：-155.76，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.25w/v%。

[實例162(+)及162(-)]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(162(+)及 162(Neg))

1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-酮(MB)

向2,2,2-三氟乙-1-醇(6.4g,64.51mmol)於二甘二甲醚(70mL)中之攪拌溶液添加Cs₂CO₃(10.5g,32.25mmol)且將反應混合物在RT下攪拌10min。向所得反應混合物添加2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,7.0g,32.25mmol)且在RT下攪拌4h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用二乙醚洗滌。將濾液用水洗滌，隨後將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(30% DCM/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物MB(4.8g,63.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.18(t,J=8.6Hz,2H),4.92(s,2H),4.05(q,J=8.66Hz,2H)；LC-MS：m/z 196.00[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺(MC)

向化合物MB(2.0g,8.47mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(13.0g,169.49mmol)繼之以逐份添加NaBH₃CN(1.4g,22.87mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用10% NaOH溶液鹼化。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。在0℃下向粗化合物於EtOAc(5mL)中之攪拌溶液添加於EtOAc中之4M HCl。將反應混合物減壓濃縮以產生固體化合物，將其用二乙醚研製以得到呈灰白色固體之化合物MC(1.7g,85.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(brs,3H),7.64-7.60(m,2H),7.29(t,J=8.8Hz,2H),4.57(t,J=6.0Hz,1H),4.19(q,J=9.6Hz,2H),4.03-3.98(m,1H),3.92-3.88(m,1H)；LC-MS：m/z 238.10[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(MD)

向化合物MC(1.0g,4.21mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(5,0.59g,4.21mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.9mL,21.09mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(17% EtOAc/己烷)純化以得到呈無色稠油之化合物MD(1.1g,78.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.93(d,J=8.8Hz,1H),8.69-8.63(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.16(t,J=9.2Hz,2H),5.36-5.31(m,1H),4.18-4.07(m,2H), 3.90-3.85(m,1H),3.80-3.76(m,1H)；LC-MS：m/z 341.00[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(ME)

向化合物MD(1.1g,3.23mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.0g,16.17mmol)、NH₄Cl(0.87g,16.17mmol)及LiCl(0.013g,0.323mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水淬滅且用1N HCl溶液酸化用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色褐色之化合物ME(1.0g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 384.15[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(162)

在0℃下向化合物ME(1.0g,2.61mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2.2g,13.05mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(15% EtOAc/己烷)純化以得到呈無色稠油之外消旋物162(0.878g,78%)。

162(+) 及162( -) 之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO2；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析10-20% B，8min,20%保持5min，20-30% 3min；流動速率：80.0mL/min)以獲得162(+)(100mg)及162(-)(100mg)。

162(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88-8.83(m,3H),7.64-7.39(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.44-5.38(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.79(m,1H)；LC-MS：m/z 434.0[M+H]⁺；HPLC：98.72%；C-HPLC：100.00%(RT：4.16)；SOR：+95.67，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.245w/v%。

162(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88-8.83(m,3H),7.64-7.39(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.43-5.38(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.79(m,1H)；LC-MS：m/z 434.1[M+H]⁺；HPLC：99.49%；C-HPLC：99.77%(RT：4.79)；SOR：-70.03，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.305w/v%。

[實例163(+)及163(-)]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(163(+)及 163(-))

2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷(MG)

向2,4-二氟-1-乙烯基苯(MF,30.0g,214.29mmol)於DCM(300mL)中之攪拌溶液添加溶於蒸餾H₂O(30mL)中之NaHCO₃(72.0g)。在0℃下向所得反應混合物添加mCPBA(63g,257.15mmol)且將反應混合物在RT下攪拌14h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用10% Na₂SO₄溶液淬滅且攪拌20min。將有機層分離，用飽和NaHCO₃溶液及鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(10% DCM/己烷)純化以得到呈無色油之化合物MG(7.5g,22.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.20-7.14(m,1H),6.95-6.80(m,2H),4.11(t,J=3.2Hz,1H),3.19-3.17(m,1H),2.79-2.77(m,1H)。

1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇(MH)

向化合物MG(7.5g,48.08mmol)於DMF(80mL)中之攪拌溶液添加2,2,2-三氟乙-1-醇(38.4g,384.64mmol)繼之以NaOtBu(1.1g,11.44mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌18h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅且用二乙醚萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(20% DCM/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物MH(5.0g,41.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.57-7.51(m,1H),6.92(t,J=8.4Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),5.23-5.21(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.63(t,J=9.0Hz,1H),2.74(d,J=3.6Hz,1H)。

1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-酮(MI)

在0℃下向化合物MH(3.0g,11.72mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加P₂O₅(4.9g,35.16mmol)繼之以TEA(8.4mL,58.60mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水淬滅。將有機層分離，用1N HCl溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(30% DCM/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物MI(2.5g,86.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.09-8.03(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.95-6.90(m,1H),4.845(d,J=4.0Hz,2H),4.10-4.03(m,2H)。

1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺(MJ)

向化合物MI(2.0g,7.87mmol)於MeOH(30mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(12.1g,157.4mmol)且將反應混合物在RT下攪拌10min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(1.3g,21.25mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用4M NaOH溶液鹼化。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將粗化合物溶於EtOAc中之4M HCl中且在RT下攪拌15min。將反應混合物減壓濃縮且將殘餘物用二乙醚研製以得到呈灰白色固體之化合物MJ(1.5g,75.0%)。此化合物原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(brs,2H),7.82-7.76(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,1H),4.69(t,J=6.4Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.97-3.93(m,1H)；LC-MS：m/z 255.95[M+H]⁺。

2-((1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(MK)

向化合物MJ(1.0g,3.92mmol)及2-氯嘧啶-20-甲腈(AF,0.60g,4.31mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.6mL,19.60mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法 (15% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色稠油之化合物MK(1.0g,71.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.97(d,J=8.4Hz,1H),8.71(s,2H),7.55-7.49(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.12-7.07(m,1H),5.59-5.53(m,1H),4.15-4.08(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.82-3.78(m,1H)；LC-MS：m/z 359.10[M+H]⁺。

N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(ML)

向化合物MK(1.0g,2.79mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.91g,13.95mmol)、NH₄Cl(0.75g,13.95mmol)及LiCl(0.01g,0.28mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰水淬滅且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物ML(1.1g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 402.10[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(163)

在0℃下向化合物ML(1.1g,2.73mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2.3g,13.68mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且用DCM 萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化以得到呈無色黏性油之外消旋物163(0.85g,71%)。

163(+) 及163( -) 之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A；正己烷/B；於乙醇中之0.1% NH₃；等度溶析18% B；流動速率：32.0mL/min)以獲得163(+)(100mg)及163(-)(100mg)。

163(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.87(m,3H),7.65-7.39(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.13-7.09(m,1H),5.66-5.61(m,1H),4.17-4.10(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.85-3.81(m,1H)；LC-MS：m/z 452.15[M+H]⁺；HPLC：99.48%；C-HPLC：99.84%(RT：9.73)；SOR：+86.19，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.26w/v%。

163(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.87(m,3H),7.65-7.39(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.13-7.09(m,1H),5.66-5.61(m,1H),4.17-4.10(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.85-3.81(m,1H)；LC-MS：m/z 452.10[M+H]⁺；HPLC：99.63%；C-HPLC：99.58%(RT：12.87)；SOR：-85.91，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.265w/v%。

[實例164(+)及164(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(164(+)及164(-))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺(164)

向化合物108(1.3g,2.94mmol)於ACN(50mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(1.2g,8.82mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.68g,2.94mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌5h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(1-2% MeOH/DCM)純化以得到外消旋物164(0.5g,33.0%)。

164(+) 及164( -) 之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A-正己烷+0.1% NH₃；B-乙醇；等度溶析65% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得164(+)(195mg)及164(-)(190mg)。

164(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=11.6Hz,2H),8.68(d,J=9.2Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.21(t,J=9.0Hz,2H),5.58-5.52(m,1H),4.28-4.09(m,2H),3.75-3.72(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.24-3.14(m,2H),1.13(t,J=7.4Hz,3H)；LC-MS：m/z 525.20[M+H]⁺；HPLC：98.31%；C-HPLC：99.73%(RT：15.96)；SOR：+68.40，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.305w/v%。

164(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=11.6Hz,2H),8.68(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),5.58-5.53(m,1H),4.28-4.09(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.24-3.12(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z 525.20[M+H]⁺；HPLC：98.99%；C-HPLC：99.25%(RT：12.01)；SOR：-69.27，溶劑：甲醇，路徑長度：50mm，濃度：0.32w/v%。

[實例165(+)及165(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(165(+)及165(-))

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺(165)

向化合物110(1.5g,3.30mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(1.4g,9.91mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(1.1g,4.95mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。將水添加至濾液且用EtOAc萃取水層。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法純化(20% EtOAc/己烷)以得到外消旋物165(0.95g,54.0%)。

165(+) 及165( -) 之對掌性製備HPLC細節：鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A-正己烷+0.1% NH₃；B-異丙醇；等度溶析15% B；流動速率：32.0mL/min)以獲得165(+)(110mg)及165(-)(110mg)。

165(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=10.4Hz,2H),8.69(d,J=9.2Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.62-5.56(m,1H),4.27-4.09(m,2H),3.78-3.62(m,2H),2.72-2.67(m,1H),1.04-1.01(m,2H),0.99-0.93(m,2H)；LC-MS：m/z 537.15[M+H]⁺；HPLC：95.64%；C-HPLC：99.25%(RT：12.62)；SOR：+67.65，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.29w/v%。

165(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=10.4Hz,2H),8.69(d,J=9.2Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.62-5.56(m,1H),4.27-4.02(m,2H),3.78-3.62(m,2H),3.73-3.67(m,1H),1.07-1.01(m,2H),0.99-0.93(m,2H)；LC-MS：m/z 537.20[M+H]⁺；HPLC：97.89%；C-HPLC：98.71%(RT：15.21)；SOR：-66.00，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.31w/v%。

[實例166(+)及166(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(166(+)及166(-))

1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(MN)

在0℃下向2,4-二甲氧基苯甲醛(MM,20.0g,120.48mmol)於MeOH(200mL)中之攪拌溶液添加甲胺(33%於 MeOH中，15.0g,481.90mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。在0℃下向所得反應混合物逐份添加NaBH₄(5.5g,144.57mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用稀HCl(200mL)酸化且減壓蒸餾出MeOH。將殘餘物用水稀釋且用稀NaOH溶液(80mL)鹼化。將水層用EtOAc(5×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(50-80% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色液體之化合物MN(20.0g,92.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.51(brs,1H),6.47-6.45(m,1H),3.74(d,J=8.0Hz,6H),3.53(s,2H),2.24(s,3H)；LC-MS：m/z 181.80[M+H]⁺。

2-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(MO)

在0℃下向化合物MN(15.0g,82.87mmol)於DCM(250mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(11.0mL,82.87mmol)繼之以逐滴添加2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,18.0g,82.87mmol)歷時30min且將反應混合物在RT下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋(500mL)且用DCM(5×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色半固體之化合物MO(20.0g,76.0%)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.06-8.03(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.53-6.46(m,2H),3.74(brs,6H),3.67(s,2H),3.53(s,2H),2.16(s,3H)；LC-MS：m/z 318.20[M+H]⁺。

N ¹ -(2,4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苯基)-N ¹ -甲基乙烷-1,2-二胺(MP)

在0℃下向化合物MO(20.0g,63.09mmol)於MeOH(300mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(97.2g,1261.80mmol)且將反應混合物攪拌20min。向所得反應混合物逐份添加NaBH₃CN(10.9g,170.34mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用稀NaOH溶液鹼化。將水層用EtOAc(5×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(70-80% EtOAc/己烷)純化以得到呈褐色液體之化合物MP(14.2g,71.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.47-7.43(m,2H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.54(brs,1H),6.48-6.46(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.73(brs,6H),3.60-3.57(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.16(s,3H)；LC-MS：m/z 319.15[M+H]⁺。

2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(MQ)

向化合物MP(14.0g,44.02mmol)於EtOH(140mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(33.0mL,176.08mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,6.1g,44.02mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(15-60% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色半固體之化合物MQ(6.5g,35.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66-8.63(m,3H),7.41-7.38(m,2H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.49(brs,1H),6.40-6.38(m,1H),5.24-5.21(m,1H),3.71(d,J=13.6Hz,6H),3.54-3.51(m,1H),3.43-3.40(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.13(s,3H)；LC-MS：m/z 422.20[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(MR)

在RT下向化合物MQ(5.0g,11.87mmol)添加TFA(10mL)且將反應混合物在60℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗化合物用二乙醚研製以得到呈綠色固體之化合物MR(4.0g，粗物質)。LC-MS：m/z 272.00[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(MS)

向化合物MR(2.0g,7.38mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(2.85g,22.14mmol)、乙酸(0.89g,14.76mmol)及HATU(3.36g,8.85mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(5×200mL)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈褐色液體之化合物MS(1.1g,48.0%)。LC-MS：m/z 314.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(MT)

向化合物MS(1.0g,3.19mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.03g,15.97mmol)、NH₄Cl(0.86g,15.97mmol)、LiCl(0.20g)且將反應混合物在100℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水淬滅，用稀HCl溶液酸化且用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色液體之化合物MT(1.0g,88.5%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 357.00[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺(166)

在0℃下向化合物MT(1.0g,2.80mmol)於DCM(20 mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2.44g,14.04mmol)且將反應在RT下攪拌36h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(200mL)稀釋且用DCM(5×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(90% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體之外消旋物166(0.11g,10%)。

166(+) 及166( -) 之對掌性製備SFC細節： 鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析10-20% B 2min，20% B保持7min，20-25% B 3min，25-40% B 4min，40% B保持5min；流動速率：80.0mL/min)以獲得166(+)(22mg)及166(-)(20mg)。

166(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.83(m,2H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.23-7.14(m,2H),5.53-5.38(m,1H),3.72-3.54(m,2H),2.85(d,J=37.2Hz,3H),1.91(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 407.15[M+H]⁺；HPLC：98.96%；C-HPLC：100.00%(RT：5.21)；SOR：+96.24，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

166(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.83(m, 2H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.23-7.14(m,2H),5.51-5.40(m,1H),3.72-3.54(m,2H),2.85(d,J=37.2Hz,3H),1.91(d,J=6.4Hz,3H)；LC-MS：m/z 407.15[M+H]⁺；HPLC：99.66%；C-HPLC：98.57%(RT：6.06)；SOR：-75.48，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

[實例167(+)及167(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(167(+)及167(-))

2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(MV)

在0℃歷經15min向(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(MU, 13.9mL,92.16mmol)於DCM(1L)中之攪拌溶液緩慢地添加2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,10.0g,46.00mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NH₄Cl溶液淬滅且用DCM(2×400mL)萃取。將合併有機層用飽和NH₄Cl溶液(200mL)及鹽水(200mL)洗滌且在40-45℃下減壓濃縮。將粗化合物溶於EtOAc(200mL)中且在0℃下緩慢地添加於EtOAc中之4M HCl(14mL)。將有機相減壓濃縮。將固體化合物用二乙醚(2×50mL)洗滌以得到呈灰白色固體之化合物MV(8.0g,57.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.26(brs,2H),8.11-8.07(m,2H),7.44(t,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.61-6.56(m,2H),4.66(s,2H),4.11(s,2H),3.78(s,3H),3.73(s,3H)；LC-MS：m/z 304.10[M+H]⁺。

N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2,2-三氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)乙醯胺(MW)

在0℃下向化合物MV(8.0g,26.40mmol)於DCM(160mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(13.4mL,79.20mmol)繼之以歷經10min緩慢添加三氟乙酸酐(4.4mL,31.68mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水(500mL)淬滅且用DCM(2×500mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黏性淺褐色半固體之化合物MW(6.5g,62.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.12-8.03(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.57-6.49(m,2H),5.02(s,1H),4.82(s,1H),4.55(d,J=28.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.64(d,J=30.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 422.10[M+Na]⁺。

2-((2,4-二甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(MX)

在0℃下向化合物MW(6.5g,16.29mmol)於無水THF(100mL)中之攪拌溶液逐滴添加BH₃-THF溶液(1M,40.7mL,40.73mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min繼之以在60℃下攪拌8h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，在0℃下將反應混合物緩慢地用MeOH(100mL)淬滅。將反應混合物減壓濃縮。將粗殘餘物用飽和NH₄Cl溶液稀釋且用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黏性無色半固體之化合物MX(5.0g,79.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.31-7.27(m,2H),7.11(t,J=9.2Hz,3H),6.54(s,1H),6.47-6.45(m,1H),5.14(d,J=3.6Hz,1H),4.73-4.71(m,1H),3.77-3.75(m,8H),3.44-3.66(m,2H),2.74-2.67(m,2H)；LC-MS：m/z 410.15[M+Na]⁺。

2-((2,4-二甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(MY)

在0℃下向化合物MX(5.0g,12.91mmol)於DCM(250mL)中之攪拌溶液添加DMP試劑(10.9g,25.83mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化以得到呈無色黏性固體之化合物MY(4.0g,80.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.99-7.95(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.49-6.47(m,2H),4.11(s,2H),3.86(s,2H),3.73(s,3H),3.57-3.52(m,5H)。

N1-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苯基)-N1-(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺(MZ)

向化合物MY(4.0g,10.38mmol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(15.9g,207.70mmol)且將反應混合物在RT下攪拌20min。向所得反應混合物逐份添加氰基硼氫鈉(1.6g,25.95mmol)且將反應混合物在65-75℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗的厚固體殘餘物用冰水(100mL)淬滅且用稀NaOH溶液鹼化至pH 8-10。將水層用DCM(2×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色稠液體之化合物MZ(3.0g,75.0%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 387.30[M+H]⁺。

2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(NA)

向化合物MZ(3.0g,7.77mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.9mL,23.31mmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,1.3g,9.32mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(15% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色黏性黏稠液體之化合物NA(2.9g,76.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66-8.62(m,3H),7.36-7.33(m,2H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.40-6.37(m,1H),5.16-5.12(m,1H),3.79(s,2H),3.72(d,J=8.8Hz,6H),3.46-3.37(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.92-2.87(m,1H)(併入溶劑峰中之1H)。

2-((1-(4-氟苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(NB)

在0℃下向化合物NA(5.0g,10.22mmol)添加TFA(10mL)且將反應混合物在RT下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以獲得暗褐色固體。將粗化合物用正戊烷(3×30mL)研製以得到呈灰色固體之化合物NB(4.6g，粗物質)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=6.4Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.29-5.24(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.62-3.58(m,2H),3.24-3.18(m, 1H),3.10-3.06(m,1H)；LC-MS：m/z 340.00[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(NC)

向化合物NB(2.0g,5.90mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3mL,17.69mmol)、乙酸(0.70g,11.79mmol)及HATU(2.60g,7.07mmol)且將反應混合物在75-80℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併有機層用冷的飽和NH₄Cl溶液(2×100mL)及鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮。粗化合物係藉由Combiflash(19% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色黏性液體之化合物NC(0.9g,40.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=9.6Hz,1H),8.77-8.68(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.25-7.17(m,2H),5.57-5.47(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.20-4.11(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.70(s,3H)；LC-MS：m/z 382.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(ND)

向化合物NC(0.90g,2.36mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.77g,11.80mmol)、NH₄Cl(0.64g,11.80mmol)、LiCl(0.27g)且將反應混合物在100℃下攪拌 12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水(20mL)淬滅，用稀HCl溶液酸化至pH=3-4且用DCM(2×100mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺黃色黏性固體之化合物ND(0.9g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 425.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(167)

在0℃下歷經10min向化合物ND(0.9g,2.00mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2.1mL,2.00mmol)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且將pH藉由添加飽和NaHCO₃溶液調整至7。將水層用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由combiflash管柱層析法(35% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物167(0.5g,53%)。

167(+) 及167( -) 之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析15-25% B歷經3min，25% B保持8min，25-35% B歷經6min；流動速率：80.0mL/min)以獲得167 (+)(138mg)及167(-)(134mg)。

167(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91-8.68(m,3H),7.65-7.40(m,3H),7.25-7.17(m,2H),5.65-5.51(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.82-3.54(m,2H),2.05(d,J=28.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 475.20[M+H]⁺；HPLC：98.81%；C-HPLC：99.10%(RT：6.15)；SOR：+106.25，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.36w/v%。

167(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91-8.68(m,3H),7.65-7.40(m,3H),7.25-7.17(m,2H),5.65-5.51(m,1H),4.35-4.11(m,2H),3.82-3.54(m,2H),2.05(d,J=28.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 475.10[M+H]⁺；HPLC：98.45%；C-HPLC：98.30%(RT：6.66)；SOR：-103.50，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.305w/v%。

[實例168(+)及168(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(168(+)及168(-))

N-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)環丙烷甲醯胺(NE)

在0℃下向2-胺基-4-氟苯乙酮鹽酸鹽(FZ,5.0g,26.45mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(10.5mL,79.35mmol)且將反應混合物攪拌10min。在0℃向所得反應混合物緩慢地添加環丙烷羰基氯(2.6mL,29.10mmol)且在相同溫度下攪拌30min繼之以在RT下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗化合物用二乙醚研製以得到呈灰白色固體之化合物NE(5.0g,85%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(t,J=5.4Hz,1H),8.08-8.05(m,2H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),1.75-1.69(m,1H),0.69-0.67(m,4H)；LC-MS：m/z 222.00[M+H]⁺。

N-(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(NF)

向化合物NE(5.0g,22.62mmol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(34.8g,452.40mmol)及NaBH₃CN(3.8g,61.00mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用10% NaOH鹼化至pH 8-9。將水層用DCM(250mL×2)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色黏性液體之化合物NF(3.2g,63.0%)。LC-MS：m/z 223.05[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(NG)

在密封管中向化合物NF(3.2g,14.40mmol)及2-氯嘧啶-50-甲腈(AF,2.2g,15.80mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(7.3mL,43.20mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將所沉澱固體過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。將粗化合物用正戊烷研製以得到呈灰白色固體之化合物NG(3.0g,65.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),8.63(d,J=2.8Hz,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15-5.09(m,1H),3.68-3.56(m,2H),1.60-1.52(m,1H),0.68-0.59(m,4H)；LC-MS：m/z 326.20[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(NH)

向化合物NG(3.0g,9.23mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(2.9g,46.15mmol)、NH₄Cl(2.5g,46.15mmol)及LiCl(0.9g)且將反應混合物在100℃下攪拌 12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水淬滅且用6N HCl溶液酸化至pH=2-3。將水層用10% MeOH/DCM(100mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色稠液體之化合物NH(2.1g,63.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.67(brs,1H),8.82(d,J=19.6Hz,2H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.23(brs,1H),7.44-7.40(m,2H),7.17-7.12(m,2H),5.23-5.18(m,1H),3.51-3.39(m,2H),1.55-1.49(m,1H),0.64-0.60(m,4H)；LC-MS：m/z 369.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺(168)

在0℃下向化合物NH(2.0g,5.43mmol)於DCM(40mL)中之攪拌溶液添加DFAA(3.1mL,27.17mmol)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冷的飽和NaHCO₃溶液淬滅。將水層用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由急驟管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物168(1.5g,68.0%)。

168(+) 及168( -) 之對掌性製備SFC及HPLC細節：鏡像異構物以兩個步驟分離。首先，藉由超臨界流體層析法(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析25-35% B，1min,35%保持12min，30-40% 3min；流動速率：80.0mL/min)隨後藉由正相製備高效液相層析法(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-正己烷+0.1% NH₃；B-異丙醇；等度溶析30% B；流動速率：32.0mL/min)以獲得168(+)(75mg)及168(-)(75mg)。

168(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=17.6Hz,2H),8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.25(t,J=5.4Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),5.27-5.21(m,1H),3.51-3.41(m,2H),1.53-1.48(m,1H),0.66-0.58(m,4H)；LC-MS：m/z 419.00[M+H]⁺；HPLC：96.88%；C-HPLC：97.83%(RT：7.42)；SOR：+107.29，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.362w/v%。

168(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=16.8Hz,2H),8.71(d,J=8.4Hz,1H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.64-7.39(m,3H),7.16(t,J=9.0Hz,2H),5.27-5.21(m,1H),3.50-3.39(m,2H),1.55-1.48(m,1H),0.65-0.58(m,4H)；LC-MS：m/z 419.00[M+H]⁺；HPLC：97.44%；C-HPLC：99.57%(RT：8.10)；SOR：-108.59，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.284w/v%。

[實例169(+)及169(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(169(+)及169(-))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(NI)

向化合物MR(2.0g,7.38mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(2.85g,22.14mmol)、環丙烷甲酸(1.27g,14.76mmol)及HATU(3.36g,8.85mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(5×200mL)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(38% EtOAc/己烷)純化以得到呈褐色液體之化合物NI(1.24g,50.0%)。LC-MS：m/z 340.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(NJ)

向化合物NI(1.2g,3.53mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.15g,17.69mmol)、NH₄Cl(0.96g,17.69mmol)、LiCl(0.20g)且將反應混合物在100℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水淬滅，用6N HCl溶液酸化且用EtOAc(5×100mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺褐色液體之化合物NJ(1.2g,89.0%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 383.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(169)

在0℃下向化合物NJ(1.2g,3.14mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加DFAA(2.73g,15.70mmol)且將反應在RT下攪拌36h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(200mL)稀釋且用DCM(5×100mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(60-80% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體之外消旋物169(0.17g,12.5%)。

169(+) 及169( -) 之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析40% B保持3min,40-45% B 4min,45-50% 2min,50% B保持15min；流動速率：80.0mL/min)以獲得169(+)(50mg)及169(-)(50mg)。

169(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89-8.79(m,2H),8.67(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.38(m,3H),7.21-7.14(m,2H),5.54-5.41(m,1H),3.94-3.79(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.06(s,2H),2.79(s,1H),1.92-1.78(m,1H),0.67-0.54(m,4H)；LC-MS：m/z 433.20[M+H]⁺；HPLC：97.39%；C-HPLC：99.98%(RT：4.27)；SOR：+69.90，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

169(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89-8.79(m,2H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.38(m,3H),7.21-7.14(m,2H),5.54-5.39(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.06(s,2H),2.79(s,1H),1.92-1.78(m,1H),0.67-0.54(m,4H)；LC-MS：m/z 433.15[M+H]⁺；HPLC：99.62%；C-HPLC：99.51%(RT：8.49)；SOR：-71.52；溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

[實例170(+)及170(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(170(+)及170(-))

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(NK)

在0℃下向化合物NB(0.50g,1.47mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.58mL,4.42mmol)繼之以極緩慢地添加環丙烷羰基氯(0.16mL,1.76mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由Combiflash(15% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色黏性半固體之化合物NK(0.34g,56.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86-8.84-8.03(m,1H),8.76-8.67(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.23-7.16(m,2H),5.66-5.47(m,1H),4.58-4.38(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.76-3.56(m,1H,2.12-1.94(m,1H),0.81-0.67(m,4H)；LC-MS：m/z 408.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(NL)

向化合物NK(1.30g,3.19mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.03g,15.90mmol)、NH₄Cl(0.86g,15.90mmol)、LiCl(0.40g)且將反應混合物在100℃下攪拌6h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰-水(20mL)淬滅，用稀HCl溶液酸化至pH 2-3且用DCM(2×200mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮得以到呈淺褐色黏性液體之化合物NL(1.5g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 451.15[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺(170)

在0℃下歷經10min向化合物NL(1.5g,3.33mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加DFAA(3.6mL,33.30mmol)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水(20mL)淬滅且將pH藉由添加飽和NaHCO₃溶液調整至7。將水層用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由combiflash管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物170(1.0g,62.5%)。

170(+) 及170( -) 之對掌性製備SFC細節： 鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析20-30% B歷經3min，30% B保持5min，30-40% B歷經6min；流動速率：80.0mL/min)以獲得170(+)(128mg)及170(-)(118mg)。

170(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),8.47(brs,1H),7.58-7.32(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.64(brs,1H),4.30(brs,2H),3.92(brs,2H),2.02(brs,1H),0.77(s,4H)；LC-MS：m/z 501.15[M+H]⁺；HPLC：99.43%；C-HPLC：99.73%(RT：5.75)；SOR：+96.58，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.48w/v%。

170(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),8.46(brs,1H),7.58-7.32(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.65(brs,1H),4.29(brs,2H),3.91(brs,2H),2.02(brs,1H),0.77(s,4H)；LC-MS：m/z 501.20[M+H]⁺；HPLC：98.95%；C-HPLC：98.78%(RT：7.57)；SOR：-87.52，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.485w/v%。

[實例171(+)及171(-)]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(171(+)及171(-))

2-胺基-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(NO)

向2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(NM,10.0g,52.46mmol)於CHCl₃(100mL)中之攪拌溶液添加HMTA(11.0mL,78.69mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。將所沉澱白色固體過濾且高真空乾燥。在0℃下向EtOH(25mL)中之攪拌殘餘物逐滴添加濃HCl(10mL)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將粗化合物用二乙醚(50mL)及己烷(100mL×2)研製以得到呈灰白色固體之化合物NO(8.1g,90.0%)。LC-MS：m/z 172.15[M+1]⁺。

(2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(NP)

在0℃下向化合物NO(8.0g,46.78mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(25.2mL,187.13mmol)繼之以重碳酸二第三丁酯(15.3g,70.17mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(300mL)稀釋且用DCM(200mL×5)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(20-50% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體之化合物NP(7.0g,55.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.03(t,J=9.6Hz,1H),7.88(brs,1H),7.65-7.59(m,1H),7.13(brs,1H),4.42(d,J=6.0Hz,2H),1.39(s,9H)；LC-MS：m/z 172.00[M+1-boc]⁺。

(2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(NQ)

在0℃下向化合物NP(7.0g,25.83mmol)於MeOH(80mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(39.8g,516.60mmol)且將反應混合物攪拌1h。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(4.5g,69.74mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液(300mL)鹼化且用EtOAc(200mL×5)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化以得到呈褐色液體之化合物NQ(4.0g,37.0%)。

LC-MS：m/z 273.00[M+H]⁺。

(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(NR)

向化合物NQ(4.0g,14.70mmol)於EtOH(40mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(7.6g,58.82mmol)繼之以添加2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,2.0g,14.70mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色半固體之化合物NR(1.1g,20.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73-8.62(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.17(brs,1H),6.97(brs,1H),5.19-5.14(m,1H),1.36(s,9H)(併入溶劑峰中之2 H)；LC-MS：m/z 376.10[M+H]⁺。

2-((2-胺基-1-(3,4-二氟苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(NS)

在0℃下向化合物NR(1.1g,2.93mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液添加TFA(3mL)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以得到呈黃色固體之化合物NS(1.0g，粗物質)。LC-MS：m/z 276.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(NT)

在0℃下向化合物NS(1.0g,3.63mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.5g,14.51mmol)繼之以甲磺醯氯(0.62g,5.45mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(200mL)稀釋且用DCM(200mL×5)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體之化合物NT(0.51g,40.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(d,J=8.8Hz,1H),8.71(s,2H),7.49-7.37(m,2H),7.27-7.24(m,2H),5.23-5.17(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.86(s,3H)；LC-MS：m/z 354.00[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(NU)

向化合物NT(0.50g,1.41mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.46g,7.08mmol)、NH₄Cl(0.38g,7.08mmol)、LiCl(0.10g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋，用6N HCl溶液酸化且用10% MeOH/DCM(100mL×5)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色液體之化合物NU(0.50g,90.0%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 396.9[M+H]⁺。

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺(171)

在0℃下向化合物NU(0.50g,1.26mmol)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.88g,5.05mmol)且將反應在RT下攪拌12h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水(100mL)稀釋且用DCM(100mL×5)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(50-70% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物171。

171(+) 及171( -) 之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析20-30% B 3min，保持6min，30-35% B,5min,35-45% B，4min，45-50%，4min；流動速率：80.0mL/min)以獲得171(+)(40mg)及171(-)(40mg)。

171(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12.4Hz,2H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.38(m,3H),7.28(brs,2H),5.30-5.24(m,1H),3.43-3.34(m,1H),2.86(s,3H)(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 447.15[M+H]⁺；HPLC：99.67%；C-HPLC：98.40%(RT：8.16)；SOR：+70.88，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.25w/v%。

171(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=12.0Hz,2H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.38(m,3H),7.28(brs,2H),5.30-5.24(m,1H),3.43-3.35(m,1H),2.86(s, 3H)(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 447.15[M+H]⁺；HPLC：99.68%；C-HPLC：100.00%(RT：7.54)；SOR：-66.56，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.25w/v%。

[實例172A]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172A)

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172A)

向171(-)(0.03g,0.08mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.05g,0.38mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.12g,0.53mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌24h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之172A(0.013g,32.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=14.8Hz,2H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.40(m,3H),7.32(brs,1H),5.58-5.51(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.04(s,3H)；LC-MS：m/z 529.15[M+H]⁺；HPLC：99.58%；C-HPLC：99.99%(RT： 5.87)。

[實例172B]

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172B)

N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(172B)

向171(+)(0.05g,0.10mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.07g,0.50mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.16g,0.71mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌24h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物過濾且將濾液減壓濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(28% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之172B(0.018g,34.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=15.2Hz,2H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.40(m,3H),7.32(brs,1H),5.58-5,51(m,1H),4.24-4.10(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.04(s,3H)；LC-MS：m/z 529.15[M+H]⁺；HPLC：99.52%；C-HPLC：99.31%(RT：6.33)。

[實例173(+)及173(-)]

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(173(+)及173(-))

(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(NW)

在0℃向2-胺基-4-氯苯乙酮鹽酸鹽(NV,5.0g,24.27mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(13.0mL,72.81mmol)、重碳酸二第三丁酯(6.7mL,29.12mmol)且將反應混合物在RT下攪拌3h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋。將水層用DCM(250mL×2)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物NW(6.1g,94.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.07(t,J=5.6Hz,1H),4.39(d,J=5.6Hz,2H),1.36(s,9H)；LC-MS：m/z 169.95[M+1-boc]⁺。

(2-胺基-2-(4-氯苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(NX)

向化合物NW(5.0g,18.58mmol)於MeOH(125mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(28.6g,371.60mmol)及NaBH₃CN(3.2g,50.18mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用飽和NaOH溶液鹼化至pH=9-10。將水層用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黃色半固體之化合物NX(4.9g，粗物質)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.38-7.25(m,5H),6.82-6.79(m,1H),3.86(t,J=6.6Hz,1H),3.12-3.00(m,1H),2.97-2.91(m,1H),1.34(s,9H)；LC-MS：m/z 271.05[M+H]⁺。

(2-(4-氯苯基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(NY)

向化合物NX(4.9g,18.14mmol)及2-氯嘧啶-100-甲腈(2.5g,18.14mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(9.8mL,54.42mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(15-30% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物NY(5.0g,74.0%)LC-MS：m/z 374.15[M+H]⁺。

2-((2-胺基-1-(4-氯苯基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(NZ)

在0℃下向化合物NY(5.0g,13.40mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液添加TFA(15.5,134.00mL)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將所獲得粗物質用二乙醚研製以得到呈黃色固體之化合物NZ(4.0g,81.0%)。LC-MS：m/z 274.10[M+H]⁺。

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(OA)

在0℃下向化合物NZ(4.0g,14.65mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(6.2mL,43.95mmol)、甲磺醯氯(7,0.96mL,14.65mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌30min。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM(200mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(15-30% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OA(2.6g,58.0%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.79(d,J=8.8Hz,1H),8.71-8.67(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.24(brs,1H),5.20-5.16(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.84(s,3H)(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 352.10[M+H]⁺。

N-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氯苯基) 乙基)甲烷磺醯胺(OB)

向化合物OA(2.0g,5.69mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.85g,28.49mmol)、NH₄Cl(1.50g,28.49mmol)、LiCl(0.24g,5.69mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冷水稀釋且用6N HCl溶液酸化pH 4-5。將水層用EtOAc(300mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈黃色固體之化合物OB(1.9g,85.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.75(brs,1H),8.84(brs,2H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.36(m,4H),7.24(t,J=5.8Hz,1H),5.25-5.20(m,1H),3.42-3.38(m,2H),2.84(s,3H)；LC-MS：m/z 395.10[M+H]⁺。

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺(173)

在0℃下向化合物OB(1.9g,4.82mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1.3g,7.23mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM(300mL×3)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(10-40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物173(1.5g, 70.0%)。

173(+) 及173( -) 之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物係藉由正相製備高效液相層析法分離(Chiralpak IC,250 x 30mm,5μ；移動相：A-MTBE；B-乙醇；等度溶析5% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得173(+)(550mg)及173(-)(515mg)。

173(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=14.8Hz,2H),8.72(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.27(m,6H),5.28-5.23(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.85(s,3H)(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 445.10[M+H]⁺；HPLC：99.89%；C-HPLC：99.77%(RT：7.37)；SOR：+120.12，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.315w/v%。

173(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.87(d,J=14.8Hz,2H),8.72(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.39(m,5H),7.27(brs,1H),5.28-5.23(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.85(s,3H)(併入溶劑峰中之1 H)；LC-MS：m/z 445.05[M+H]⁺；HPLC：99.73%；C-HPLC：99.78%(RT：5.78)；SOR：-141.62，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.32w/v%。

[實例174(+)]

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯 胺(174(+))

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174( +) )

向173(+)(0.25g,0.56mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.24g,1.68mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(0.20mL,1.40mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(10-30% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之174(+)(0.205g,70.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,J=16.0Hz,2H),8.68(d,J=9.2Hz,1H),7.65-7.39(m,5H),5.57-5.51(m,1H),4.25-4.09(m,2H),3.73-3.61(m,2H),3.03(s,3H)；LC-MS：m/z 527.10[M+H]⁺；HPLC：99.47%；C-HPLC：99.64%(RT：10.89)；SOR：+113.00，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.306w/v%。

[實例174(-)]

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑 -2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174(-))

N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(174( -) )

向173(-)(0.20g,0.45mmol)於ACN(10mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(0.19g,1.35mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2三氟乙酯(1,0.16mL,1.12mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC及LCMS監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(10-30% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之174(-)(0.126g,53.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=15.6Hz,2H),8.68(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.39(m,5H),5.56-5.50(m,1H),4.25-4.08(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.02(s,3H)；LC-MS：m/z 526.90[M+H]⁺；HPLC：98.18%；C-HPLC：99.73%(RT：9.07)；SOR：-81.11，溶劑：甲醇，路徑長度：10mm，濃度：0.27w/v%。

[實例175(+)及175(-)]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯 基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(175(+)及175(-))

1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(OD)

向4-(三氟甲基)-1H-咪唑(OC,0.94g,6.91mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(1.14g,8.29mmol)且將反應混合物在RT下攪拌15min。向所得反應混合物添加2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,1.50g,6.91mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OD(1.2g,67.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.14-8.10(m,2H),7.76(d,J=17.2Hz,2H),7.44(t,J=8.8Hz,2H),5.80(s,2H)；LC-MS：m/z 272.95[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙-1-胺(OE)

向化合物OD(1.20g,4.41mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(6.8g,88.20mmol)且將反應混合物在RT下攪拌20min。向所得反應混合物添加NaBH₃CN(0.75g,11.91mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且減壓濃縮。將殘餘物用10% NaOH溶液稀釋且將產物用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物OE(0.8g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 273.90[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(OF)

向化合物OE(0.80g,2.93mmol)及2-氯嘧啶-10-甲腈(AF,0.45g,3.22mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(2.7mL,14.65mmol)且將反應混合物在85℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OF(0.82g,74.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,J=8.8Hz,1H),8.64(d,J=22.8Hz,2H),7.85(d,J=18.0Hz,2H),7.55-7.47(m,2H),7.24-7.18(m,2H),5.54-5.51(m,1H),4.40-4.32(m,2H)；LC-MS：m/z 376.8[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙 基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(OG)

向化合物OF(0.82g,2.18mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(0.71g,10.90mmol)、NH₄Cl(0.58g,10.90mmol)及LiCl(0.07g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用1N HCl稀釋且將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物OG(0.65g，粗物質)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 420.05[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 175 )

向化合物OG(0.65g,1.55mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.67g,3.87mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物175(0.4g,55.0%)。

175(+) 及175( -) 之對掌性製備SFC細節：鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IA,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析10-25% B歷經1min，25-30% B歷經7min，30% B保持4min，30-35% B歷經2min，35-50% B歷經4min；流動速率：80.0mL/min)以獲得175(+)(65mg)及175(-)(60mg)。

175(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,J=8.8Hz,1H),8.86(brs,1H),8.77(brs,1H),7.88(d,J=21.6Hz,2H),7.64-7.38(m,3H),7.23(t,J=8.8Hz,2H),5.61-5.55(m,1H),4.44-4.32(m,2H)；LC-MS：m/z 470.15[M+H]⁺；HPLC：97.24%；C-HPLC：98.95%(RT：5.18)；SOR：+70.22，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

175(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,J=9.2Hz,1H),8.86(brs,1H),8.76(brs,1H),7.88(d,J=21.6Hz,2H),7.63-7.38(m,3H),7.23(t,J=8.6Hz,2H),5.61-5.55(m,1H),4.44-4.32(m,2H)；LC-MS：m/z 470.15[M+H]⁺；HPLC：97.11%；C-HPLC：99.35%(RT：5.85)；SOR：-72.35，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.25w/v%。

[實例176(+)及176(-)]

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(176(+)及176(-))

1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(OI)

向4-(三氟甲基)-1H-吡唑(OH,2.5g,18.43mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加Cs₂CO₃(9.0g,27.64mmol)繼之以2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,4.0g,18.43mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用冰水稀釋且將水層用EtOAc萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之化合物OI(3.0g,60.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(s,1H),8.16-8.12(m,2H),7.95(s,1H),7.45(t,J=8.8Hz,2H),5.95(s,2H)；LC-MS：m/z 273.00[M+H]⁺。

1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(OJ)

在RT下向化合物OI(3.0g,11mmol)於MeOH(150mL)中之攪拌溶液添加乙酸銨(17.0g,220mmol)繼之以添加NaBH₃CN(2.1g,33mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且減壓濃縮。將殘餘物用NaHCO₃溶液稀釋且用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OJ(2.3g,76.5%)。LC-MS：m/z 274.2[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(OK)

向化合物OJ(2.3g,8.42mmol)及2-氯嘧啶-3.70-甲腈(AF,1.2g,8.42mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(3.7mL,21.06mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中且隨後用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺黃色固體之化合物OK(2.5g,79.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=8.8Hz,1H),8.64(d,J=9.6Hz,2H),8.29(s,1H),7.86(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.67-5.61(m,1H),4.58-4.48(m,2H)；LC-MS：m/z 377.2[M+H]⁺。

N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(OL)

在密封管中向化合物OK(2.0g,5.31mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.03g,15.95mmol)、NH₄Cl(0.85g,15.95mmol)及LiCl(0.22g,5.31)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用1N HCl稀釋，將水層用10% MeOH/DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈淺黃色黏性油之化合物OL(2.2g，粗物質)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(brs,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(s,2H),7.86(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.71-5.64(m,1H),4.60-4.51(m,2H)；LC-MS：m/z 420.1[M+H]⁺。

5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(176)

向化合物OL(2.2g,5.25mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液添加DFAA(1.82mL,15.75mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液淬滅且將產物用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/己烷)純化以得到呈灰白色固體之外消旋物176(1.0g,52%)。

176(+) 及176( -) 之對掌性製備SFC細節： 鏡像異構物係藉由超臨界流體層析法分離(Chiralpak IG,250 x 30mm,5μ；移動相：A-CO₂；B-於甲醇中之0.1% NH₃；梯度溶析15-30% B 2min，30% B保持4min，30-35% B 4min,35-45% B 5min；流動速率：80.0mL/min)以獲得176(+)(150mg)及176(-)(150mg)。

176(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=9.2Hz,1H),8.82(d,J=22Hz,2H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.64-7.38(m,3H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.75-5.68(m,1H),4.57-4.54(m,2H)；LC-MS：m/z 470.15[M+H]⁺；HPLC：99.55%；C-HPLC：99.73%(RT：6.77)；SOR：+52.33，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.29w/v%。

176(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=9.2Hz,1H),8.82(d,J=22Hz,2H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.64-7.38(m,3H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.75-5.68(m,1H),4.57-4.54(m,2H)；LC-MS：m/z 470.15[M+H]⁺；HPLC：99.65%；C-HPLC：99.10%(RT：8.03)；SOR：-63.29，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.3w/v%。

[實例177(+)及177(-)]

1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(177(+)及177(-))

5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(ON)

將吡咯啶-2-酮(OM,20.0g,235.00mmol)添加至硫酸二甲酯(22.8mL,235.0mmol)且將所得反應混合物在60℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物冷卻且傾倒至飽和K₂CO₃溶液(200ml)中且攪拌30min。將水層用二乙醚(3×100mL)萃取。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色液體之化合物ON(14.0g,60.0%)，其原樣用於下一反應。

1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-酮(OP)

在RT下向2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(CH,5.5g,25.0mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液添加化合物ON(5.0g,51.0mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc(500mL)萃取。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(60% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OP(4.5g,80.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.10-8.07(m,2H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),4.76(s,2H),3.39(t,J=7.0Hz,2H),2.30(t,J=8.0Hz,2H),2.04-1.96(m,2H)；LC-MS：m/z 221.95[M+H]⁺。

(E)-1-(2-(4-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙基)吡咯啶-2-酮(OQ)

向化合物OP(4.5g,20.0mmol)於吡啶(40mL)中之攪拌溶液添加羥胺鹽酸鹽(2.8g,41.0mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用1N HCl溶液洗滌。將有機層經無水Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之化合物OQ(4.5g,94.0%)，其原樣用於下一反應。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),2.15(t,J=7.8Hz,2H),1.81-1.74(m,2H)；LC-MS：m/z 237.0[M+H]⁺。

1-(2-胺基-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(OR)

向化合物OQ(4.5g,19.00mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液添加Pd/C(1.0g)且在H₂球壓下將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(80% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色黏性固體之化合物OR(3.5g,83.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.42-7.38(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.05(t,J=7.2Hz,1H),3.37-3.27(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.33(brs,2H),2.20-2.09(m,2H),1.86-1.79(m,2H)；LC-MS：m/z 223.05[M+H]⁺。

2-((1-(4-氟苯基)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(OS)

向化合物OR(2.0g,9.0mmol)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液添加DIPEA(8.3mL,45.0mmol)繼之以2-氯嘧啶-5-甲腈(AF,1.3g,9.0mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/己烷)純化以得到呈灰白色固體之化合物OS(2.0g,69.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(d,J=8.8Hz,1H),8.68(s,2H),7.47-7.44(m,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),5.36-5.30(m,1H),3.54(d,J=7.6Hz,2H),3.31-3.26(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.12(t,J=8.0Hz,2H),1.82-1.74(m,2H)；LC-MS：m/z 326.10[M+H]⁺。

1-(2-((5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(OT)

向化合物OS(1.5g,4.60mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液添加NaN₃(1.5g,23.0mmol)、NH₄Cl(1.2g,23.0mmol)及LiCl(0.3g)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用冰冷的水淬滅且用1N HCl溶液酸化至pH=3-4。將所沉澱固體過濾，用冷水洗滌且減壓乾燥以得到呈灰白色固體之化合物OT(1.5g,88.0%)，其原樣用於下一反應。LC-MS：m/z 369.10[M+H]⁺。

1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(171)

向化合物OT(1.0g,2.70mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液添加DFAA(0.95mL,5.40mmol)且將反應在RT下攪拌16h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。將合併有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物係藉由矽膠管柱層析法(40% EtOAc/已烷)純化以得到呈灰白色固體之177(0.70g,61.5%)。

176(+) 及176( -) 之對掌性製備HPLC細節： 鏡像異構物係藉由對掌性製備HPLC分離(Shimadzu Preparative LC,250 x 30mm,5μ；移動相：A-正己烷；B-於EtOH中之0.1% NH₃：MeOH(20：80)；等度溶析50% B；流動速率：30.0mL/min)以獲得177(+)(80mg)及177(-)(80mg)。

177(+)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=10.0Hz,2H),8.77(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.42-5.37(m,1H),3.56(d,J=7.6Hz,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.12(t,J=8.0Hz,2H),1.82-1.75(m,2H)；LC-MS：m/z 419.20[M+H]⁺；HPLC：95.56%；C-HPLC：99.04%(RT：7.40)；SOR：+83.75，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.255w/v%。

177(-)： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=11.2Hz,2H),8.77(d,J=8.8Hz,1H),7.65-7.39(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.42-5.37(m,1H),3.56(d,J=7.2Hz,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.12(t,J=8.4Hz,2H),1.82-1.75(m,2H)；LC-MS：m/z 419.15[M+H]⁺；HPLC：94.35%；C-HPLC：98.31%(RT：9.55)；SOR：-94.58，溶劑：甲醇，路徑長度：100mm，濃度：0.275w/v%。

[實例79-102、104-107、及114]

實例79-102、104-107、及114係以類似於用於本文例證的其他化合物之製備的合成方法(及相應適當試劑及中間物)的方式來製備。

[實例185：分析方法]

HPLC方法A規格

管柱：X-Select CSH C18(4.6 x 150mm,3.5μm)

移動相A-乙腈；移動相B-5%乙腈+0.1%甲酸+水

注射體積：5.0μL；流動速率：1.0mL/分鐘

梯度程式：95% B歷時1min，95% B至0% B 8分鐘，保持直至12min，在15.0min，B濃度為95%直至18min。

HPLC方法B規格

管柱：X-Bridge C18(4.6 x 150mm,3.5μm)

移動相A-乙腈；移動相B-於水中之0.1%氨

注射體積：5.0μL；流動速率：1.2mL/分鐘

梯度程式：98% B至15% B 6min，保持直至8min，在9min，B濃度為0%，保持直至12min，在14min，B濃度為98%，保持直至18min。

SFC方法C規格

管柱：Chiralpak IA(4.6 x 250mm,5.0μm)

移動相A-超臨界CO₂；移動相B-於甲醇中之0.1%氨

流動速率：3.0mL/分鐘

等度程式：15% B歷時10min。

HPLC方法D規格

管柱：YMC CIRALART CELLULOSE_SC(4.6 x 250mm,5.0μm)

移動相A-於MTBE中之0.1% TFA；移動相B異丙醇

流動速率：1.0mL/分鐘

等度程式：10% B歷時20min。

HPLC方法E規格

管柱：YMC CHIRAL AMYLOSE-SA,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：n-HEXANE+0.1%DEA

B：DCM：MeOH(50：50)

流動速率：1.0mL/min

等度：30%B

SFC方法F規格

管柱：Chiralpak IA,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：CO2

B：0.1% NH3+甲醇

流動速率：3.0mL/min

等度：20%B

HPLC方法G規格

管柱：Chiralpak-IG(4.6 x 250mm,5μm)

移動相A-正己烷+0.1% TFA；移動相B-異丙醇

注射體積：10.0μL；流動速率：1.0mL/分鐘

等度：15% B

HPLC方法H規格

管柱：Chiralpak-IA(4.6 x 250mm,5μm)

移動相A-正己烷+0.1% DEA；移動相B-乙醇

流動速率：1.0mL/分鐘

等度：25% B

SFC方法I規格

管柱：Chiralpak IG,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：CO2

B：0.1% NH3+甲醇

流動速率：3.0mL/min

等度：50% B

SFC方法J規格

管柱：Chiralpak IA,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：CO2

B：0.1% NH3+甲醇

流動速率：3.0mL/min

梯度：10-40%歷經5min,40% B歷時4min，40-10% B歷經1min，保持10% B歷時2min

SFC方法K規格

管柱：Chiralpak IG,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：CO2

B：0.1% NH3+甲醇

流動速率：3.0mL/min

HPLC方法L規格

管柱：YMC CHIRAL AMYLOSE-SA,250mm *4.6mm,5u

移動相：

A：n-HEXANE+0.1%DEA

B：DCM：MeOH(50：50)

流動速率：1.0mL/min

等度：40%B

實例186：金屬酶活性

所有酶促反應係一式兩份在室溫下在含有HDAC檢定緩衝液(50mM Tris-HCl pH 7.4、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.05%吐溫20、5μg BSA)、HDAC受質、HDAC酶、及測試化合物之50μl混合物中進行。利用於HDAC檢定緩衝液中之10% DMSO將化合物稀釋液製備成高於化合物之最終濃度十倍且將5μl稀釋液添加至50μl反應以便DMSO之最終濃度在所有反應中總計1%。在酶促反應之後，將50μl之HDAC顯影劑添加至每一孔且將板在室溫下孵化另外20分鐘。使用Tecan Infinite M1000或Biotek Synergy微板閱讀器在360nm之激發及460nm之發射下量測螢光強度。

使用電腦軟體Graphpad Prism分析螢光強度資料。在不存在化合物的情況下，每一資料集中的螢光強度(Ft)係定義為100%活性。在不存在HDAC的情況下，每一資料集中之螢光強度(Fb)係定義為0%活性。在存在每一化合物的情況下的百分比活性係根據以下方程式計算：活性%=(F-Fb)/(Ft-Fb)，其中F=在存在化合物的情況下之螢光強度。

隨後使用利用以下方程式產生的S形劑量反應曲線之非線性迴歸分析將活性%之值相對一系列化合物濃度作圖：Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)，其中Y=活性百分比，B=最小的活性百分比，T=最大的活性百分比，X=化合物之對數且Hill斜率=斜率因子或Hill係數。 IC₅₀值係藉由引起一半最大的活性百分比之濃度來判定。

HDAC1酶促檢定含有0.5ng HDAC1及10uM之HDAC受質。HDAC2酶促檢定含有0.5ng HDAC2及10uM之HDAC受質。HDAC3酶促檢定含有0.4ng HDAC3/NCOR2及10uM之HDAC受質。HDAC4酶促檢定含有0.02ng HDAC4及2uM之HDAC受質。HDAC5酶促檢定含有0.5ng HDAC5及2uM之HDAC受質。HDAC6酶促檢定含有2ng HDAC6及10uM之HDAC受質。HDAC7酶促檢定含有0.05ng HDAC7及2uM之HDAC受質。HDAC8酶促檢定含有5ng HDAC8及2uM之HDAC受質。HDAC9酶促檢定含有1ng HDAC9及2uM之HDAC受質。HDAC10酶促檢定含有75ng HDAC10及10uM之HDAC受質。HDAC11酶促檢定含有5ng HDAC11及2uM之HDAC受質。

實例187：小鼠藥物動力學

以在適當調配物中之5mg/kg之劑量藉由經口胃管灌食投與至禁食雄性Swiss Albino小鼠(n=3)，且在0、0.25、0.5、1、2、4、8、及24h收集血漿。藉由HPLC/MS/MS方法量測血漿位準且使用Phoenix WinNonlin 6.3中之非隔室模型200-202針對個別動物自血漿濃度-時間資料判定藥物動力學參數。

^a HPLC方法A；^b HPLC方法B；^c SFC方法C；^d HPLC方法D；^e HPLC方法E；^f HPLC方法F；^g HPLC方法G；^h HPLC方法H；ⁱ HPLC方法I；^j HPLC方法J；^k HPLC方法K；^l HPLC方法L

表1中之結果證明式I化合物具有針對HDAC6之有效活性，且大多數式I化合物具有用於相對HDAC1而抑制HDAC6之顯著選擇性。選定實例係針對相對所有其他HDAC同功型之選擇性來進一步評估。表2顯示所有評估的式I化合物具有超過HDAC之其他同功型的抑制HDAC6之顯著選擇性，其中選擇性高達5000倍。

亦製備比較實例。表3顯示以1,2,4-噁二唑替代本揭示內容之化合物之1,3,4-噁二唑導致化合物展示超過許多其他HDAC同功型的減少的HDAC6抑制及/或針對 HDAC6之選擇性的顯著損失。另外，以在許多已知HDAC抑制劑中常見的羥胺酸部分替代1,3,4-噁二唑部分導致超過HDAC1的顯著選擇性損失。總之，該些結果證明特徵為具有1,3,4-噁二唑的本揭示內容之化合物具有用於抑制HDAC6的令人驚訝的效力及選擇性，且擁有用於主要治療事業之潛力。

另外，將若干示範性化合物在單一、經口劑量藥物動力學實驗中投與至小鼠。表4中之結果證明本揭示內容之化合物具有有利的藥物動力學分佈。所評估的所有示範性化合物擁有超過瑞科諾他(ricolinostat)之彼者的優越Cmax，該瑞科諾他係一種中等選擇性臨床上的基於HDAC6氧肟酸鹽之抑制劑。另外，除了一種所評估的示範性化合物外的所有示範性化合物擁有超過瑞科諾他之彼者的優越半衰期。

^a 於H20中之20% CremEL；^b 於水中之1% CMC；^c 2% DMSO、0.2% Tween80、97.8%之1% CMC。

[以引用方式併入之內容]

本申請案全文引用的所有參考文獻(包括文獻參考、授予之專利、公開之專利申請案、及同在申請中的專利申請案)之內容係據此以其全文引用方式明確併入本文。

[等效物]

熟習此項技術者將認識到，或能夠僅僅使用常規實驗來確定本文描述的本發明之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲由所附申請專利範圍涵蓋。

Claims

一種式 I化合物或其醫藥學上可接受的鹽：其中：A為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、或烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代；X為NR ⁴或O；R ¹及R ²中之每一者獨立地為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^aC(O)R ^b、-C(O)NR ^aR ^b、-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d、-(CR ^hR ⁱ) _n-G-SO ₂R ^d、-CO ₂R ^e、-COR ^f、或-CH ₂OR ^f，其中每一R ¹及R ²視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代；或R ¹及A連同其連接的原子一起形成雜環烷基環或稠合雙環；R ³為鹵烷基或-OR ^g；R ⁴為氫、烷基、-(CR ^hR ⁱ) _nC(O)NR ^aR ^b、-C(O)(CR ^hR ⁱ) _nNR ^aR ^b、-C(O)O(CR ^hR ⁱ) _nC(O)NR ^aR ^b、或-(CR ^hR ⁱ) _nOP(O)(OR ^a) ₂；R ⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、-NR ^aR ^b、-NHSO ₂R ^c、-(CH ₂) _nNR ^aR ^b、 -(CH ₂) _nC(O)NR ^aR ^b、-(CH ₂) _nNR ^dSO ₂R ^d、-S(O)R ^d、-S(O) ₂R ^d、-CO ₂R ^e、-COR ^f、-(CR ^eR ^f) _nOR ^f、-OR ^f、或芳基，其經0-3個獨立的鹵素、-NR ^aR ^b、-NHSO ₂R ^c、-(CH ₂) _nNR ^aR ^b、-(CH ₂) _nC(O)NR ^aR ^b、-(CH ₂) _nNR ^dSO ₂R ^d、-S(O)R ^d、-S(O) ₂R ^d、-CO ₂R ^e、-COR ^f、-(CR ^eR ^f) _nOR ^f、或-OR ^f取代；或R ⁵之兩次出現連同其連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環；每一n係獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；每一E獨立地為鍵、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；每一G獨立地為雜芳基或雜環烷基；R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、及R ^f之各次出現獨立地為氫、醯基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、當連接至氮原子時的氮保護基、或當連接至氧原子時的氧保護基；或R ^a及R ^b連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；或R ^e及R ^f連同其連接的原子一起形成環烷基環；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^g為鹵烷基；及R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或雜環烷基烷基。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基、雜芳基、或環烷基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基，其視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1至5中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹及R ²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH ₂OR ^f、-(CH ₂) _nNR ^aC(O)R ^b、-C(O)NR ^aR ^b、或-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d，其中每一R ¹及R ²視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1至5中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹及R ²中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、環烷基、-CH ₂OR ^f、-CH ₂NR ^aC(O)R ^b、-C(O)NR ^aR ^b、或-CH ₂NHSO ₂R ^d，其中每一R ¹及R ²視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項1至6中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _nNR ^dSO ₂R ^d。
如請求項1至7中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ¹為-(CH ₂) _nNR ^dSO ₂R ^d。
如請求項1至9中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ²為氫。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹及A連同其連接的原子一起形成稠合雙環；及R ²為氫。
如請求項1至11中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³為鹵烷基。
如請求項1至12中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³為-CF ₃、-CHF ₂、或CH ₂F。
如請求項1至13中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為NR ⁴。
如請求項1至14中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為NH。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-a：
如請求項16所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項16或17所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d；E為鍵或芳基；R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；及R ²為氫。
如請求項16至18中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³為鹵烷基。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-b：其中p為0、1、2、或3。
如請求項20所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR ^f。
如請求項20或21所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d；E為鍵或芳基；R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；及R ²為氫。
如請求項20至22中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³為鹵烷基。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-d：
如請求項24所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項24或25所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d；E為鍵或芳基； R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；及R ²為氫。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-g：其中p為0、1、2、或3。
如請求項27所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中p為1、2、或3。
如請求項27或28所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR ^f；且R ^f獨立地為烷基或鹵烷基。
如請求項27至29中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中至少一個R ⁵為鹵素。
如請求項27至30中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d；E為鍵或芳基； R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；及R ²為氫。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-h：其中p為0、1、或2。
如請求項32所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ^5a為鹵素；R ⁵之各次出現獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、或-OR ^f；R ^f獨立地為烷基或鹵烷基；及p為0或1。
如請求項32或33所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ¹為-(CR ^hR ⁱ) _n-E-NR ^dSO ₂R ^d；E為鍵或芳基； R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；R ^h及R ⁱ之各次出現獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基；及R ²為氫。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-j：其中n為1、2、3、或4。
如請求項35所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項35或36所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環；及R ^h為氫、鹵素、鹵烷基、或烷基。
如請求項35至37中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R ³為鹵烷基。
如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中前述化合物為下式 I-i：
如請求項39所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中A為芳基或雜芳基，其中每一A係視需要經1-3個獨立的取代基R ⁵取代。
如請求項39或40所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R ^d之各次出現獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；或R ^d之2個示例連同其連接的原子一起形成雜環烷基環。
一種化合物及其醫藥學上可接受的鹽，其選自由以下各項組成之群：N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 2)；N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 3)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-2-胺( 6)；N-二苯甲基-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 7)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4- 氟苯基)環丙基)-N-甲基嘧啶-2-胺( 8)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺( 9)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 11)；2-(二氟甲基)-5-(2-(1-苯基環丙氧基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑( 12)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺( 13)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺( 13(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺( 13(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺( 14)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 15)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)嘧啶-2-胺( 16)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(4-氟苯基)-1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺( 17)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4'- 氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺( 18)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-苯氧基乙基)嘧啶-2-胺( 19)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 20)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 20(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 20(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺( 21)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-胺( 22)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-2-胺( 23)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺( 24)；5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)氰吡啶( 25)；1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙酮( 26)；N-(1-環己基環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 27)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-異丙基環丙基)嘧啶-2-胺( 28)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)嘧啶-2-胺( 29)；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙酮( 30)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2-胺( 31)；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 32)；N-(1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 33)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)嘧啶-2-胺( 34)；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)-N-苯乙醯胺( 35)；N-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 36)；N-(4,4-二氟-1-(4-氟苯基)環己基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 37)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 38)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 38(+))； (-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 38(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯磺醯胺( 39)；N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 40)；N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 41)；N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 42)；N-(1-(4-溴苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 47)；4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苯甲腈( 48)；N-(1-(2-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 52)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 53)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 54)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2- 基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 55)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 58)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 60)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 61)；N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 62)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 63)；N-(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 64)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3-基)環丙基)嘧啶-2-胺( 65)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺( 67)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 68)；N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)苄基)甲烷磺醯胺( 69)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2- 氟-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 70)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 71)；N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 73)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 74)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 75)；N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 76)；N-(1-(2-氯-3-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 77)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺( 78)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺( 78(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙醯胺( 78(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯甲醯胺( 79)；N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 80)；N-(1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 81)；N-(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 82)；4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丙基)氰吡啶( 83)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺( 84)；N-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 85)；N-(1-(2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 86)；N-(1-(2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 87)；N-(1-(2-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 89)；N-(1-(2-氯-5-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 90)；N-(1-(2-氯-3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 91)；1-(4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-異丙基哌啶-1-基)乙酮( 92)；1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2- 基)胺基)-1-(2,4-二氟苯基)丙-2-醇( 93)；N1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺( 94)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺( 95)；N1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1,2-二胺( 96)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺( 97)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基)嘧啶-2-胺( 98)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 99)；5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺( 99-R)；5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-[(1S)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺( 99-S)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 100)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 100(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)嘧啶-2-胺( 100(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4- 二氟苯基)-3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺( 101)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺( 102)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 103)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 103(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 103(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,6-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 104)；N-(1-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 105)；N-(1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 106)；N-(1-(2,6-二氟-4-甲基苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 107)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺( 108)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-磺醯胺( 109)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺( 110)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺( 111)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺( 112)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 113)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 113(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺( 114)；N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 115)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 115(+))； (-)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 115(-))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 116)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 116(+))；(-)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 116(-))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 117)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 118)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 118(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺( 119)； 2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物( 120)；(+)-2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物( 120(+))；(-)-2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)異噻唑啶1,1-二氧化物( 120(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4,6-三氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 121)；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 122)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 122(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 122(-))；N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 123)；(+)-N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 123(+))；(-)-N-(2-環丙基-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 123(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)甲烷磺醯胺( 124)；N-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙基)甲烷磺醯胺( 125)；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-((4-氟苯基)(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)甲基)嘧啶-2-胺( 126)；N-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)甲烷磺醯胺( 127)；N-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺( 128)；N-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺( 129)；N-(2-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)(4-氟苯基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺( 130)；N-(2-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺( 131)；N-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基) 嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺( 132)；N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺( 133)；N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 135)；(+)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 135(+))；(-)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 135(-))；N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 136)；(+)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 136(+))；(-)-N-(2-環丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-胺( 136(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 137)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 137(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 138)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 138(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺( 139)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)乙烷磺醯胺( 139(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 140)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 140(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 141)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 141(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺( 142)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)環丙烷磺醯胺( 142(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 143)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 143(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 144)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 144(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 145)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 145(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 146)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 146(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯胺( 147)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)乙烷磺醯胺( 147(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 148)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 148(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 149)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 149(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺醯胺( 150)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)環丙烷磺醯胺( 150(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 151)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 151(+))；N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 152)；(+)-N-(2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 152(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 153)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺( 153(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 154)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 154(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺( 155)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙烷磺醯胺( 155(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 156)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 156(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 157)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 157(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺( 158)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙烷磺醯胺( 158(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 159)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 159(+))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 160)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 160(+))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4- 氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺( 161)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺( 161(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)嘧啶-2-胺( 161(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 162)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 162(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 162(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 163)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 163(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺( 163(-))； N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 164)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 164(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺醯胺( 164(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 165)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 165(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷磺醯胺( 165(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺( 166)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺( 166(+))； (-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基乙醯胺( 166(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺( 167)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺( 167(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺( 167(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺( 168)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺( 168(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)環丙烷甲醯胺( 168(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺( 169)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基) 嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺( 169(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-甲基環丙烷甲醯胺( 169(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺( 170)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺( 170(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環丙烷甲醯胺( 170(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 171)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 171(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲烷磺醯胺( 171(-))；N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 172)；(+)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 172(+))；(-)-N-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 172(-))；N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 173)；(+)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 173(+))；(-)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺( 173(-))；N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 174)；(+)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 174(+))；(-)-N-(2-(4-氯苯基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺( 174(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 175)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 175(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 175(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 176)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 176(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 176(-))；1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮( 177)；(+)-1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮( 177(+))； (-)-1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮( 177(-))；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 178)；(+)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 178(+))；(-)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)乙基)嘧啶-2-胺( 178(-))；2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺( 179)；氟苯基)環丙基)胺基)-N,N-二乙基乙醯胺( 180)；(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺甲酸2-(二甲基胺基)-2-側氧酯( 181)；(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺甲酸2-(二乙基胺基)-2-側氧酯( 182)；2-胺基-N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)乙醯胺( 183)；及 ((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基)嘧啶-2-基)(1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)甲基二氫磷酸酯( 184)。
一種抑制金屬酶活性之方法，其包含使如請求項1至42中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽與金屬酶接觸。
如請求項43所記載之方法，其中前述接觸係活體內接觸。
如請求項43所記載之方法，其中前述接觸係活體外接觸。
如請求項43所記載之方法，其中前述金屬酶包含金屬原子，前述金屬原子為鐵、鋅、血質鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鉬、或銅。
如請求項43所記載之方法，其中前述金屬酶為組蛋白去乙醯酶(HDAC)。
如請求項43所記載之方法，其中前述金屬酶為HDAC6。
如請求項43所記載之方法，其進一步包含向受試者投與前述化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
一種在受試者中調節金屬酶活性之方法，其包含在足以調節金屬酶活性的量及條件下使前述受試者與如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽接觸。
一種治療罹患或易感病症或疾病之受試者的方法，其中前述受試者已鑑定為需要治療前述病症或疾病，前述方法包含向有需要之前述受試者投與有效量之如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
一種治療罹患或易感金屬酶相關病症或疾病之受試者的方法，其包含向前述受試者投與有效量之如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
一種治療罹患或易感金屬酶相關病症或疾病之受試者的方法，其中前述受試者已鑑定為需要治療金屬酶相關病症或疾病，前述方法包含向有需要之前述受試者投與有效量之如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，以使得前述受試者得以治療前述病症或疾病。
一種治療罹患或易感金屬酶介導病症或疾病之受試者的方法，其中前述受試者已鑑定為需要治療金屬酶介導病症或疾病，前述方法包含向有需要之前述受試者投與有效量之如請求項1所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽，以使得前述受試者之金屬酶活性得以調節(例如，下調，抑制)。
如請求項51至54中任一項所記載之方法，其中前述疾病或病症為癌症、增生性疾病、神經退化性疾病、疼痛、自體免疫或炎性病症、感染、代謝病症、血液學病症、或心血管疾病、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述疾病或病症為癌症或增生性疾病，其中前述癌症或增生性疾病包括惡性腫瘤、肉瘤、白血病、胚細胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、黑素瘤、或其組合。
如請求項51至56中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為多發性骨髓瘤、黑素瘤、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎癌、白血病、T細胞淋巴瘤、心臟癌、骨癌、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、口部鱗狀細胞癌、泌尿上皮細胞癌、肺癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、腎臟癌、胃部癌、皮膚癌、結腸癌、頭頸鱗狀細胞癌、伯基特氏淋巴瘤、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、膀胱癌、或胃癌、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為類風濕性關節炎、脊椎炎關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、炎症性腸病、移植物抗宿主病、移植物排斥、纖維變性疾病、克隆氏病、1型糖尿病、濕疹、牛皮癬、敗血症、氣道過度反應性、或潰瘍性結腸炎、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為周邊神經病變、化學療法誘導的周邊神經病變、糖尿病性周邊神經病變、神經病變、神經痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、自體免疫周邊神經病變、肝之遺傳性視神經病變、POEMS症候群、Cattleman疾病、歸因於腫瘤浸潤之疼痛、HIV有關的周邊神經病變、切斷術後假體疼痛症候群、夏馬杜三氏病、藥物誘導之周邊神經病變、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為癲癇症、注意力缺陷性病症、抑鬱、焦慮、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、自發性震顫、中樞神經系統外傷、多發性硬化症、夏馬杜三氏病(MCT)、大腦局部缺血、中風、海灣戰爭疾病、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述疾病或病症為由病毒、真菌、或細菌、或其組合所引起的感染。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為代謝症候群、糖尿病、肥胖症、高血壓、心臟衰竭、體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)中之囊腫生長、或其組合。
如請求項51至55中任一項所記載之方法，其中前述病症或疾病為心血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心臟衰竭、肥大、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、或中風、或其組合。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至42中任一項所記載之化合物或其醫藥學上可接受的鹽及醫藥學上可接受的載劑。
如請求項64所記載之醫藥組成物，其進一步包含另外的治療劑。
如請求項64所記載之醫藥組成物，其進一步包含抗癌劑。
如請求項65所記載之醫藥組成物，其中前述另外的治療劑係選自由以下各項組成之群：基於鉑之化療劑、長春花屬生物鹼、Akt抑制劑、烷化劑、雄性素受體拮抗劑、抗雌激素、Bcl-2抑制劑、BRAF激酶抑制劑、BTK抑制劑、CAR-T細胞、抗CD38抗體、CDK抑制劑、抗CTLA-4抗體、ERK/MAPK抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、IL-6抑制劑、免疫調節劑、免疫腫瘤學劑、JAK2/FLT3抑制劑、紡錘體驅動蛋白抑制劑、MEK抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PI3K抑制劑、蛋白酶體抑制劑、放射(敏化劑)、放射性同位素(敏化劑)、合成類視色素(AM80)、紫杉烷、酪胺酸激酶抑制劑、VDR促效劑、VEGF抑制劑、及溶瘤病毒。
如請求項65所記載之醫藥組成物，其中前述另外的治療劑係選自由以下各項組成之群：全反式維甲酸(ATRA)、三氧化二砷、小蘗鹼、貝伐單抗、硼替佐米、卡巴他塞、卡非佐米、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、克拉黴素、環磷酸醯胺、阿糖胞苷、達雷木單抗、地塞米松、多西他賽、埃羅妥珠單抗、恩雜魯胺、表柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉非替尼、吉西他濱鹽酸鹽、依魯替尼、艾代拉裡斯、依達西單抗、埃沙佐米、拉坦星、依匹單抗、來那度胺、隆法尼、胺甲喋呤、nab-紫杉醇、納武單抗、紫杉醇、帕裡替尼、泊馬度胺、索拉非尼、替莫唑胺、沙利度胺、威羅菲尼、長春鹼、長春地辛、長春瑞賓、及長春新鹼。
如請求項50所記載之方法，其中前述受試者為不同於人類之動物。