TW201813956A - 一種苯丙氨酸類化合物的製備方法 - Google Patents
一種苯丙氨酸類化合物的製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201813956A TW201813956A TW106133222A TW106133222A TW201813956A TW 201813956 A TW201813956 A TW 201813956A TW 106133222 A TW106133222 A TW 106133222A TW 106133222 A TW106133222 A TW 106133222A TW 201813956 A TW201813956 A TW 201813956A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- phenyl
- reaction
- fluorobenzyl
- preparation
- reaction step
- Prior art date
Links
- -1 phenylalanine compound Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 12
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- QNLWMPLUWMWDMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-carbazol-9-ylethoxy)phenyl]-2-[2-(4-fluorobenzoyl)anilino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C=CC=1CC(C(=O)O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QNLWMPLUWMWDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JMIRIKOFOHGQDR-UHFFFAOYSA-N COC(C(CC1=CC=C(C=C1)O)NC1=C(C=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O Chemical compound COC(C(CC1=CC=C(C=C1)O)NC1=C(C=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O JMIRIKOFOHGQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCXLCJCJVAABDV-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC(C=C1)=CC=C1O)NC1=C(CC(C=C2)=CC=C2F)C=CC=C1)=O Chemical compound OC(C(CC(C=C1)=CC=C1O)NC1=C(CC(C=C2)=CC=C2F)C=CC=C1)=O BCXLCJCJVAABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
本發明公開了2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法，該方法以9-哢唑乙醇甲磺酸酯和2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯為起始原料，經縮合、水解、酸化得到目標化合物。本發明所述製備方法適合工業化生產，所得目標化合物純度高。
Description
本申請要求於2016年09月27日提交中國專利局、申請號為201610855107.3、發明名稱為〝一種苯丙氨酸類化合物的製備方法〞的中國專利申請的優先權，其全部內容於此透過引用的方式結合在本申請中。
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種苯丙氨酸類化合物的製備方法。
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一種對於代謝性疾病具有治療和預防活性的苯丙氨酸類化合物，其化學結構式如下：
在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中 均記載了該化合物的藥理活性。2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有選擇性啟動PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用於治療與代謝綜合徵相關的疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高膽固醇、動脈粥樣硬化、冠心病等。
在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中公開了2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的一種製備方法，其合成途徑如下：
但該方法副反應多，所得產品雜質種類多、雜質含量高，而且所述產品中的雜質難以透過常規處理方法(包括重結晶)除去，需要用層析分離的方法進行純化，無法進行大規模工業化生產。
因此，探索2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工業化的製備方法仍具有極其重要的意義。
本發明的目的在於克服習知技術的缺點，提供一種2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工業化的製 備方法。
本發明提供的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法如下：
反應步驟(a)是縮合反應。優選地，反應步驟(a)優選在催化劑碳酸銫存在下進行。
優選地，步驟(a)在80~120℃的反應溫度下進行。步驟(a)的反應時間可以是2至3小時。
步驟(a)可以採用任何適用的有機溶劑；優選地，採用甲苯作為反應溶劑。
在一個更優選的實施方案中，所述步驟(a)縮合反應的反應溫度為90℃，反應時間為3小時。
所述步驟(a)縮合反應所得化合物(III)的粗產品可以未經進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟(b)是水解反應。步驟(b)優選在鹼、特別是無機鹼存在下進行。更優選地，所述鹼為氫氧化鋰。
在另一個方面，步驟(b)的反應優選以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑。
更優選地，所述水解採用氫氧化鋰，以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑，反應溫度為15~45℃，反應時間為4~8小時。
更優選地，所述水解反應以四氫呋喃和水為溶劑。
反應步驟(c)為酸化反應，將化合物(IV)利用酸進行酸化得到目標化合物2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸。
優選地，該酸化反應中所用的酸為無機酸；更優選地，所述酸為鹽酸。該酸化反應可以採用任何合適的溶劑，優選以乙酸乙酯和水為溶劑。
所述酸化反應的產物可以任選地用有機溶劑進行重結晶。
優選地，所述用於重結晶的有機溶劑為乙腈。
本發明的上述各個反應步驟的優選條件可以組合進行。
在本發明的另一方面，還提供了化合物(II)用作2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的合成中間體的用途
本發明所述製備方法不需要層析分離純化，適合工業化生產；所得反應產物允許透過簡便的重結晶進行純化，所得目標化合物純度高，可以達到99%以上。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位或百分比，均是為了提供明白的書面參考。本領域技術人士在實踐本專利時，基於本發明的教導和原則，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量等，仍然可以得到預期的結果。
起始原料和實驗儀器：9-哢唑乙醇甲磺酸酯：北京樂威泰克醫藥科技有限公司生產，純度>99%。
2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯：北京樂威泰克醫藥科技有限公司生產，純度>96%。
質子核磁共振測試條件：儀器：AV-400(德國Bruker公司)；溶劑：DMSO-d6。
HPLC測試條件：儀器：戴安UltiMate3000；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 250L×4.6；檢測器：VWD-3100。
LC-MS測試條件：儀器：Waters 2695/ZQ4000；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 150L×2.0；檢測器：Waters 2996DAD。
實施例1：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入400mL甲苯、39.34g(100mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、43.40g(150mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和39.40g(120mmol)碳酸銫，於90℃反應3小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，純度(HPLC)69.8%，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和400mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將16.78g(400mmol)LiOH.H2O溶於200mL水，加入上述溶液中，室溫攪拌反應8小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用800mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入550mL乙酸乙酯和306mL水，滴加210mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產 品，重量41.46g。將粗產品用約373mL乙腈重結晶。重複3次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量23.88g，收率41.7%，純度(HPLC)99.4%。LC-MS(m/z)573(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.98(dd,1H,CH2)，3.11(dd,1H,CH2)，4.28(t,1H,CH)，4.48(m,2H,CH2)，4.73(t,2H,CH2)，6.59(d,1H,Ar-H)，6.68(d,2H,Ar-H)，，6.60(d,1H,Ar-H)，7.05(d,2H,Ar-H)，7.18(d,2H,Ar-H)，7.31(m,3H,Ar-H)，7.42(m,3H,Ar-H)，7.61(m,4H,Ar-H)，8.13(d,2H,Ar-H)，8.50(d,1H,NH)。
實施例2：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.95g(12mmol)碳酸銫，於80℃反應2小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將1.68g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，於15℃攪拌反應8小時，靜 置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用70mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入54mL乙酸乙酯和28mL水，滴加21mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量4.79g。將粗產品用約48mL乙腈重結晶。重複4次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量2.20g，收率38.5%，純度(HPLC)99.4%。
實施例3：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.95g(12mmol)碳酸銫，於120℃反應2小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將1.68g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，於45℃攪拌反應8小時，靜 置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用80mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入54mL乙酸乙酯和30mL水，滴加21mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量5.25g。將粗產品用約53mL乙腈重結晶。重複4次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量2.31g，收率40.4%，純度(HPLC)99.4%。
實施例4：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.90g(12mmol)碳酸銫，於90℃反應2.5小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌溶解。將1.67g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，室溫攪拌反應4 小時，過濾。將濾餅用55mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入40mL乙酸乙酯和22mL水，滴加18mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約1.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量3.48g。將粗產品用約35mL乙腈重結晶，重複2次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸，重量2.22g，收率38.8%，純度(HPLC)99.3%。
上述實施例只是對本發明的例示性說明。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和申請專利範圍中所要求保護的本發明範圍之內。
Claims (11)
- 一種2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法，包括如下反應步驟：(a)使化合物(I)與化合物(II)反應，得到化合物(III)；
- 如請求項1所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係在碳酸銫存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係在80~120℃的反應溫度下進行。
- 如請求項1至3中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係以甲苯為溶劑進行。
- 如請求項1至4中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)的 水解係在鹼存在下進行。
- 如請求項1至5中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)的水解係在氫氧化鋰存在下進行。
- 一種如請求項1至6中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)係以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑進行。
- 一種如請求項1至7中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係在無機酸存在下進行。
- 一種如請求項1至8中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係在鹽酸存在下進行。
- 一種如請求項1至9中任一項所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係以乙酸乙酯和水為溶劑進行。
- 一種化合物(II)之的用途，係用作2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的合成中間體
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610855107.3A CN107868033B (zh) | 2016-09-27 | 2016-09-27 | 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法 |
| ??201610855107.3 | 2016-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201813956A true TW201813956A (zh) | 2018-04-16 |
| TWI646081B TWI646081B (zh) | 2019-01-01 |
Family
ID=61752185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106133222A TWI646081B (zh) | 2016-09-27 | 2017-09-27 | 一種苯丙氨酸類化合物的製備方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10640465B2 (zh) |
| EP (1) | EP3524592B1 (zh) |
| JP (1) | JP6884857B2 (zh) |
| KR (1) | KR102264868B1 (zh) |
| CN (1) | CN107868033B (zh) |
| AU (1) | AU2017333054B2 (zh) |
| CA (1) | CA3038381C (zh) |
| DK (1) | DK3524592T3 (zh) |
| ES (1) | ES2930284T3 (zh) |
| MX (1) | MX2019003459A (zh) |
| PL (1) | PL3524592T3 (zh) |
| RU (1) | RU2708243C1 (zh) |
| TW (1) | TWI646081B (zh) |
| WO (1) | WO2018059427A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI706934B (zh) * | 2018-05-09 | 2020-10-11 | 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一種苯基胺基丙酸鈉衍生物、其製備方法和應用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107868032B (zh) * | 2016-09-27 | 2020-12-15 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7268157B2 (en) * | 2002-11-26 | 2007-09-11 | Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. | Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity |
| CN1257893C (zh) * | 2003-06-17 | 2006-05-31 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 具有优异降糖降酯活性的芳烷基氨基酸类ppar全激活剂 |
| CN1882537A (zh) * | 2003-09-25 | 2006-12-20 | 惠氏公司 | 取代的吲哚酸衍生物及其作为pai－1抑制剂的应用 |
| EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
| CN104744282A (zh) * | 2015-02-17 | 2015-07-01 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种胰岛素增敏剂的制备工艺 |
-
2016
- 2016-09-27 CN CN201610855107.3A patent/CN107868033B/zh active Active
-
2017
- 2017-09-27 RU RU2019112470A patent/RU2708243C1/ru active
- 2017-09-27 PL PL17854877.2T patent/PL3524592T3/pl unknown
- 2017-09-27 EP EP17854877.2A patent/EP3524592B1/en active Active
- 2017-09-27 ES ES17854877T patent/ES2930284T3/es active Active
- 2017-09-27 DK DK17854877.2T patent/DK3524592T3/da active
- 2017-09-27 MX MX2019003459A patent/MX2019003459A/es unknown
- 2017-09-27 AU AU2017333054A patent/AU2017333054B2/en active Active
- 2017-09-27 KR KR1020197011254A patent/KR102264868B1/ko active Active
- 2017-09-27 US US16/337,207 patent/US10640465B2/en active Active
- 2017-09-27 CA CA3038381A patent/CA3038381C/en active Active
- 2017-09-27 JP JP2019517775A patent/JP6884857B2/ja active Active
- 2017-09-27 WO PCT/CN2017/103618 patent/WO2018059427A1/zh not_active Ceased
- 2017-09-27 TW TW106133222A patent/TWI646081B/zh active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI706934B (zh) * | 2018-05-09 | 2020-10-11 | 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一種苯基胺基丙酸鈉衍生物、其製備方法和應用 |
| US11981638B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-05-14 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. | Phenyl amino sodium propionate derivative, preparation method therefor and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190049883A (ko) | 2019-05-09 |
| EP3524592B1 (en) | 2022-08-24 |
| BR112019005986A2 (pt) | 2019-06-25 |
| CN107868033B (zh) | 2021-05-18 |
| DK3524592T3 (da) | 2022-09-05 |
| JP2019536746A (ja) | 2019-12-19 |
| ES2930284T3 (es) | 2022-12-09 |
| EP3524592A1 (en) | 2019-08-14 |
| CA3038381C (en) | 2021-05-25 |
| CN107868033A (zh) | 2018-04-03 |
| TWI646081B (zh) | 2019-01-01 |
| AU2017333054B2 (en) | 2019-11-21 |
| CA3038381A1 (en) | 2018-04-05 |
| KR102264868B1 (ko) | 2021-06-14 |
| WO2018059427A1 (zh) | 2018-04-05 |
| US10640465B2 (en) | 2020-05-05 |
| US20190225582A1 (en) | 2019-07-25 |
| RU2708243C1 (ru) | 2019-12-05 |
| MX2019003459A (es) | 2019-10-15 |
| EP3524592A4 (en) | 2020-04-01 |
| PL3524592T3 (pl) | 2022-12-19 |
| AU2017333054A1 (en) | 2019-05-02 |
| JP6884857B2 (ja) | 2021-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200354320A1 (en) | PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF C5aR ANTAGONISTS | |
| CN114008033A (zh) | 胰高血糖素样肽1受体激动剂 | |
| JP7407171B2 (ja) | グリコシダーゼ阻害剤として有用なピペラジン誘導体のコハク酸付加塩及びフマル酸付加塩 | |
| JP2023036883A (ja) | 化合物 | |
| CN105884767B (zh) | 9‑位取代的吡啶并[3,4‑b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途 | |
| CN110092779B (zh) | 一种取代的苯基化合物及其应用 | |
| US20210387953A1 (en) | Benzoxazole and related compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators | |
| RU2736722C2 (ru) | Способ получения соединения пиразоламида | |
| TWI646081B (zh) | 一種苯丙氨酸類化合物的製備方法 | |
| TW200528471A (en) | Dipeptide phenyl ethers | |
| US11299462B2 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
| WO2020207279A1 (zh) | 一种唑啉季铵盐修饰分子中氨基的方法及其用途 | |
| EP3176168A1 (en) | Pyrazole derivative manufacturing method | |
| WO2021241611A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| JP7333420B2 (ja) | トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用 | |
| CN116768881B (zh) | 4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2809821C2 (ru) | Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения | |
| HK40011967B (zh) | 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法 | |
| HK40011967A (zh) | 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法 | |
| WO2014136808A1 (ja) | 細胞死抑制剤及びその製造方法 | |
| CN112961081A (zh) | 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2020186182A (ja) | 標的蛋白質分解誘導化合物 | |
| BR112019005986B1 (pt) | Método para preparar composto de fenilalanina |