TWI646081B - 一種苯丙氨酸類化合物的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法，該方法以9-哢唑乙醇甲磺酸酯和2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯為起始原料，經縮合、水解、酸化得到目標化合物。本發明所述製備方法適合工業化生產，所得目標化合物純度高。
Description
本申請要求於2016年09月27日提交中國專利局、申請號為201610855107.3、發明名稱為〝一種苯丙氨酸類化合物的製備方法〞的中國專利申請的優先權，其全部內容於此透過引用的方式結合在本申請中。
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種苯丙氨酸類化合物的製備方法。
2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一種對於代謝性疾病具有治療和預防活性的苯丙氨酸類化合物，其化學結構式如下：
在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中 均記載了該化合物的藥理活性。2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有選擇性啟動PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用於治療與代謝綜合徵相關的疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高膽固醇、動脈粥樣硬化、冠心病等。
在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中公開了2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的一種製備方法，其合成途徑如下：
但該方法副反應多，所得產品雜質種類多、雜質含量高，而且所述產品中的雜質難以透過常規處理方法(包括重結晶)除去，需要用層析分離的方法進行純化，無法進行大規模工業化生產。
因此，探索2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工業化的製備方法仍具有極其重要的意義。
本發明的目的在於克服習知技術的缺點，提供一種2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的可工業化的製 備方法。
本發明提供的2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法如下：
反應步驟(a)是縮合反應。優選地，反應步驟(a)優選在催化劑碳酸銫存在下進行。
優選地，步驟(a)在80~120℃的反應溫度下進行。步驟(a)的反應時間可以是2至3小時。
步驟(a)可以採用任何適用的有機溶劑；優選地，採用甲苯作為反應溶劑。
在一個更優選的實施方案中，所述步驟(a)縮合反應的反應溫度為90℃，反應時間為3小時。
所述步驟(a)縮合反應所得化合物(III)的粗產品可以未經進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟(b)是水解反應。步驟(b)優選在鹼、特別是無機鹼存在下進行。更優選地，所述鹼為氫氧化鋰。
在另一個方面，步驟(b)的反應優選以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑。
更優選地，所述水解採用氫氧化鋰，以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑，反應溫度為15~45℃，反應時間為4~8小時。
更優選地，所述水解反應以四氫呋喃和水為溶劑。
反應步驟(c)為酸化反應，將化合物(IV)利用酸進行酸化得到目標化合物2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸。
優選地，該酸化反應中所用的酸為無機酸；更優選地，所述酸為鹽酸。該酸化反應可以採用任何合適的溶劑，優選以乙酸乙酯和水為溶劑。
所述酸化反應的產物可以任選地用有機溶劑進行重結晶。
優選地，所述用於重結晶的有機溶劑為乙腈。
本發明的上述各個反應步驟的優選條件可以組合進行。
在本發明的另一方面，還提供了化合物(II)用作2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的合成中間體的用途
本發明所述製備方法不需要層析分離純化，適合工業化生產；所得反應產物允許透過簡便的重結晶進行純化，所得目標化合物純度高，可以達到99%以上。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位或百分比，均是為了提供明白的書面參考。本領域技術人士在實踐本專利時，基於本發明的教導和原則，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量等，仍然可以得到預期的結果。
起始原料和實驗儀器：9-哢唑乙醇甲磺酸酯：北京樂威泰克醫藥科技有限公司生產，純度>99%。
2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯：北京樂威泰克醫藥科技有限公司生產，純度>96%。
質子核磁共振測試條件：儀器：AV-400(德國Bruker公司)；溶劑：DMSO-d6。
HPLC測試條件：儀器：戴安UltiMate3000；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 250L×4.6；檢測器：VWD-3100。
LC-MS測試條件：儀器：Waters 2695/ZQ4000；色譜柱：Shim-pack VP-ODS 5μm 150L×2.0；檢測器：Waters 2996DAD。
實施例1：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入400mL甲苯、39.34g(100mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、43.40g(150mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和39.40g(120mmol)碳酸銫，於90℃反應3小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，純度(HPLC)69.8%，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和400mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將16.78g(400mmol)LiOH.H2O溶於200mL水，加入上述溶液中，室溫攪拌反應8小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用800mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入550mL乙酸乙酯和306mL水，滴加210mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產 品，重量41.46g。將粗產品用約373mL乙腈重結晶。重複3次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量23.88g，收率41.7%，純度(HPLC)99.4%。LC-MS(m/z)573(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.98(dd,1H,CH2)，3.11(dd,1H,CH2)，4.28(t,1H,CH)，4.48(m,2H,CH2)，4.73(t,2H,CH2)，6.59(d,1H,Ar-H)，6.68(d,2H,Ar-H)，，6.60(d,1H,Ar-H)，7.05(d,2H,Ar-H)，7.18(d,2H,Ar-H)，7.31(m,3H,Ar-H)，7.42(m,3H,Ar-H)，7.61(m,4H,Ar-H)，8.13(d,2H,Ar-H)，8.50(d,1H,NH)。
實施例2：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.95g(12mmol)碳酸銫，於80℃反應2小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將1.68g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，於15℃攪拌反應8小時，靜 置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用70mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入54mL乙酸乙酯和28mL水，滴加21mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量4.79g。將粗產品用約48mL乙腈重結晶。重複4次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量2.20g，收率38.5%，純度(HPLC)99.4%。
實施例3：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.95g(12mmol)碳酸銫，於120℃反應2小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL四氫呋喃，室溫攪拌溶解。將1.68g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，於45℃攪拌反應8小時，靜 置分層，將上層有機相真空濃縮。將濃縮物用80mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入54mL乙酸乙酯和30mL水，滴加21mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約4.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量5.25g。將粗產品用約53mL乙腈重結晶。重複4次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸純產品，重量2.31g，收率40.4%，純度(HPLC)99.4%。
實施例4：2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備
在反應瓶中依次加入40mL甲苯、3.93g(10mmol)2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯、4.34g(15mmol)9-哢唑乙醇甲磺酸酯和3.90g(12mmol)碳酸銫，於90℃反應2.5小時，過濾，將濾液真空濃縮除去溶劑甲苯，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品，LC-MS(m/z)587(M+1)。所得粗產品未經進一步純化，直接用於下一步反應。
在反應瓶中加入上述2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯粗產品和40mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌溶解。將1.67g(40mmol)LiOH.H2O溶於20mL水，加入上述溶液中，室溫攪拌反應4 小時，過濾。將濾餅用55mL乙酸乙酯打漿、過濾，重複4次。將濾餅加入反應瓶中，加入40mL乙酸乙酯和22mL水，滴加18mL 4mmol/L鹽酸，室溫攪拌約1.5小時，靜置分層，將上層有機相真空濃縮，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸粗產品，重量3.48g。將粗產品用約35mL乙腈重結晶，重複2次，得2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸，重量2.22g，收率38.8%，純度(HPLC)99.3%。
上述實施例只是對本發明的例示性說明。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和申請專利範圍中所要求保護的本發明範圍之內。
Claims (10)
- 一種2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的製備方法，包括如下反應步驟：(a)使化合物(I)與化合物(II)反應，得到化合物(III)；(b)將化合物(III)水解得到化合物(IV)；(c)將化合物(IV)用酸酸化，得到2-(2-(4-氟苯甲醯基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-哢唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸。
- 如請求項1所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係在碳酸銫存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係在80~120℃的反應溫度下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(a)係以甲苯為溶劑進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)的水解係在鹼存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)的水解係在氫氧化鋰存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(b)係以N,N-二甲基甲醯胺和水或四氫呋喃和水為溶劑進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係在無機酸存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係在鹽酸存在下進行。
- 如請求項1或2所述的製備方法，其中所述反應步驟(c)係以乙酸乙酯和水為溶劑進行。
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