TW201803545A

TW201803545A - 口腔護理組成物

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Publication number: TW201803545A
Application number: TW106120843A
Authority: TW
Inventors: 尼豪道格; 卡維塔凡米斯提
Original assignee: 美國棕欖公司
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-22
Publication date: 2018-02-01
Also published as: EP3461262A1; US11253444B2; ZA201807730B; AU2016410613A1; CN109328092A; RU2018142540A3; MX2018014969A; CN119792104A; CA3023643A1; RU2722821C2; AU2016410613B2; WO2017222548A1; US20220133607A1; RU2018142540A; BR112018075118A2; US20190209448A1

Abstract

本發明係有關一種使用在治療或預防侵蝕性的牙齒去礦化、牙菌斑和齲齒之口腔保健組成物。此口腔保健組成物包括乳酸鋅二水合物、亞錫離子源、至少一磷酸鹽以及一緩衝液系統。

Description

口腔護理組成物

本發明係關於治療或預防侵蝕性的牙齒去礦化、牙菌斑和齲齒用途的口腔保健組成物。此種口腔保健組成物包括乳酸鋅二水合物、一種亞錫離子源、至少一種磷酸鹽和一緩衝液系統。

牙菌斑是一種常見於牙齒之間、在齦線上、以及齦線邊緣下方的黏性生物膜或大量細菌。牙菌斑可引起齲齒牙周問題，諸如牙齦炎和牙周病。齲齒或牙齒去礦化是由細菌分解可發酵糖所產生的酸所引起的。

含亞錫離子源的口腔保健組成物展現優異的臨床益處，尤其是在減少牙齦炎和治療或預防侵蝕性的牙齒去礦化。然而，調配具有亞錫離子源的口腔保健組成物可能會有困難。一個理由是因為亞錫離子可能不穩定並且其他在該口腔保健組成物中的成分反應，形成不溶解之不具活性的錫化合物，從而減少組成物中可獲得的亞錫離子量。一種克服亞錫離子穩定性的方法是限制組成物中水含量至非常低的程度，或者使用一個雙相的系統。這兩種亞錫離子問題的解決方法都有缺點。低含水量的口腔保健組成物可能很難用想要的流變性質來調配，並且製造和包裝雙相的組成物相當地更加昂貴。

因此，吾人需要提供改進之含亞錫離子產品以抗微生物效力治療和預防牙齒琺瑯質遭侵蝕，減少牙菌斑或治療或控制牙齦炎。

本發明所揭示的是包含乳酸鋅、亞錫離子源、至少一磷酸鹽和一緩衝液系統的口腔保健組成物。此種組成物的方法和用途亦被徹底說明。本文中所揭示之組成物相較於先前技藝係提供了強化的去礦化防護並且增進抗細菌的活性。

經由本說明書其後所提供的詳細說明，本發明之更多應用領域將更為明顯。吾人應瞭解詳細說明與具體實例雖然指出本發明的較佳實施例，但其僅為了說明的目的而無意限制本發明的範疇。

吾人已驚奇地發現在與可包含氟化亞錫和乳酸鋅的某先前市售產品相比較時，將以某濃度與含量所挑選之乳酸鋅、亞錫來源、磷酸鹽和一緩衝液系統包括在調配物內，會出人意外地更有效於促進含亞錫離子之調配物的抗侵蝕與抗微生物性質。

在本發明的一態樣中其提供一種口腔保健組成物(組成物1.0)，其包含一口腔可接受的載體及：a.乳酸鋅；b.亞錫離子源；c.磷酸鹽；以及d.一緩衝液系統；(例如其中該緩衝液包含檸檬酸三鈉鹽和檸檬酸)。

在第一態樣的其他實施例中，本發明揭示內容尚提供：

1.1組成物1.1，其中乳酸鋅為L-(+)-乳酸鋅、D-(-)-乳酸鋅、DL-乳酸鋅，或其組合。

1.2前述組成物中之任一者，其中該組成物包含乳酸鋅二水合物，例如L-(+)-乳酸鋅二水合物。

1.3前述組成物中之任一者，其中乳酸鋅的含量有效於防止牙侵蝕、齲齒，以及牙周的問題如牙齦炎和牙周炎。

1.4前述組成物中之任一者，其中該組成物包含佔口腔保健組成物0.05至10%，例如0.1至8%，0.5至5%，1至4%，2至3%，或2.5%的乳酸鋅。

1.5前述組成物中之任一者，其中亞錫離子源包括鹵化亞錫(例如氟化亞錫或氯化亞錫)、亞錫的羧酸鹽(例如甲酸亞錫、乙酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫或檸檬酸亞錫)、伸乙基果綠定亞錫，或其混合物。

1.6前述組成物中之任一者，其中亞錫離子源(例如氟化亞錫)係以該口腔保健組成物總重量計為0.01%至5%的含量存在，例如0.05%至4%、0.1%至3%、0.2%至2%、0.3%至1%、0.4%至0.8%、0.4%至0.6%(例如，或約0.45%或約0.454%)。

1.7組成物1.5或1.6，其中亞錫離子源是氟化亞錫。

1.8組成物1.7，其中該組成物包含以該組成物之總重量計為0.01%至5%之含量的氟化亞錫，例如0.3%至1%(例如，約0.45%或約0.454%)。

1.9前述組成物中之任一者，其中該組成物尚包含一氟離子來源。

1.10 1.9的組成物，其中該氟離子來源係選自：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、胺的氟化物、氟化銨及其組合。

1.11 1.9或1.10的組成物，其中氟離子來源係以佔該組成物重量之0.01至5%，例如0.1至3%，0.2至2%，或0.3至1%(例如0.45%)的含量存在。

1.12前述組成物中之任一者，其中該磷酸鹽包含口服可接受的單-和/或聚磷酸鹽，例如：P_1-6磷酸鹽、或P_1-4磷酸鹽，如正磷酸鹽(例如一元、二元或三元正磷酸鹽)、焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽、四磷酸鹽、和六磷酸鹽。

1.13組成物1.12，其中該磷酸鹽係選自一元、二元或三元磷酸鹽的鹼金屬鹽，以及聚磷酸鹽的鹼金屬鹽，例如選自磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鈉、三聚磷酸鉀及其混合物。

1.14 1.12或1.13的組成物，其中該組成物包含含量為0.5至15重量%的磷酸鹽，例如自1至10重量%，或1至5重量%(例如約2wt%或約3wt%)。

1.15前述組成物中之任一者，其中該組成物包含一或多種焦磷酸鹽或三聚磷酸鹽，諸如焦磷酸四鈉(TSPP)及/或三聚磷酸鈉(STPP)，例如：其中TSPP的含量為自約0.5至約5重量%(例如約2重量%)，且/或其中STPP的含量為0.5至6重量%(例如約3重量%)，以該組成物之總重量計。

1.16前述組成物中之任一者，其中該組成物包含TSPP和STPP，例如，其中TSPP的含量為自約0.5至約10重量%(例如0.5至5重量%，或1-3重量%，或約重量2%)；且STPP的含量為自0.5至10重量%，例如0.5至6重量%，或2-4重量%，或約3重量%；以該組成物之總重量計。

1.17前述實施例中之任一者，其中該組成物不含具有多過四個磷酸基團的磷酸鹽(例如不含六磷酸鹽或六偏磷酸鹽)。

1.18前述組成物中之任一者，其中該組成物係包含一或多種鹼金屬正磷酸鹽、一或多種鹼金屬焦磷酸鹽、及/或一或多種鹼金屬三聚酸鹽做為其中僅有的磷酸鹽，例如，含一或多種磷酸鈉(一元、二元、三元)、焦磷酸四鈉和聚磷酸三鈉為其僅有之磷酸鹽的混合物。

1.19前述組成物中之任一者，其中該僅有的磷酸鹽為鹼金屬的焦磷酸鹽和鹼金屬的三聚磷酸鹽，例如焦磷酸鈉和三聚磷酸鈉。

1.20前述組成物中之任一者，其中該組成物包含水溶液的緩衝液系統。例如，其中該緩衝液系統包含一種有機酸和其鹼金屬的鹽，例如其中該有機酸為檸檬酸且該鹽為單-、二-和/或三-鹼金屬的檸檬酸鹽，例如單-、二-和/或三-鋰、鈉、鉀或銫的檸檬酸鹽。例如，其中該組成物包含1-10重量%的有機酸鹽及0.1-5重量%的有機酸。

1.21 1.20的組成物，其中該緩衝液系統包含檸檬酸三鈉鹽和檸檬酸(例如以該組成物之總重量計的1至10%)，例如，其中檸檬酸的單-、二-及/或三鈉鹽和檸檬酸的莫耳比例為1.5至5(例如2至4)。該緩衝液系統可以含量(以重量計)較亞錫離子源為大者存在。

1.22前述組成物中之任一者，其中該組成物具有5至8的pH值，例如6至8，或6至7，或7至8。

1.23前述組成物中之任一者，其中該組成物包含含量自10至40重量%的水，例如10-30%，或10-20%，或10-15%(例如12.7wt%)，以該口腔保健組成物之總重量計。

1.24前述組成物中之任一者，其尚包含一或多種研磨劑、矽土研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、潤濕劑、增稠劑、另外的抗微生物劑、保存劑、洗滌劑、增甜劑如糖精鈉、調味劑、美感用劑、著色劑，及/或其組合。

1.25前述組成物中之任一者，其中該組成物包含0.5-5%的乳酸鋅、0.05-3%的氟化亞錫、及0.5-10%的磷酸鹽，以及一緩衝液系統，以該組成物之總重量計。

1.26前述組成物中之任一者，其中該組成物包含：a.約2.5%的乳酸鋅b.約3.6%的檸檬酸鹽緩衝液(例如其中該緩衝液為約3.0%的檸檬酸三鈉鹽和0.6%的檸檬酸)c.約0.45%的氟化亞錫(例如約0.454%)d.約3%的三聚磷酸鈉(STPP)；以及e.約2%的焦磷酸四鈉(TSPP)。

1.27前述組成物中之任一者，其中該組成物不含六偏磷酸鹽(例如六偏磷酸鈉)。

1.28前述組成物中之任一者，其中該組成物為不含多於四個磷酸基團的磷酸鹽或不含多於三個磷酸基團的磷酸鹽。

1.29前述組成物中之任一者，其中該組成物包含三聚磷酸鈉和焦磷酸四鈉為其僅有的磷酸鹽化合物。

1.30前述組成物中之任一者，其中該組成物包含約0.05至3%的鋅離子(例如0.1至1%，或0.25至0.75%)，或約0.6%的鋅離子，以該組成物之總重量計。

1.31前述組成物中之任一者，其中該組成物並不進而包含檸檬酸鋅、磷酸鋅或氧化鋅。

1.32前述組成物中之任一者，其中該乳酸鋅為存在其中之僅有的鋅離子來源。

1.33前述組成物中之任一者，其為單一相的組成物(例如非二相組成物)。

1.34任何以例如潤洗，視需要與牙刷結合施用於口腔而有效於(i)減少或抑制蛀牙形成，(ii)減少、修補或抑制例如以定量光誘發的螢光(QLF)或電阻抗式齲齒檢測(ECM)所偵測至的早期琺瑯質損傷，(iii)減少或抑制牙齒的去礦物質化並促進礦物質再生，(iv)減少牙齒過度敏感，(v)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進口腔的瘡或割傷癒合，(vii)減少產酸細菌的量，(viii)增加精胺酸溶解菌(arginolytic bacteria)，(ix)抑制口腔中微生物的生物膜形成，(x)提高和/或維持牙菌斑在被糖份挑戰後的pH至少為pH 5.5，(xi)減少牙菌斑堆積，(xii)治療乾燥口腔，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)牙齒美白，(xv)減少蛀牙，(xvi)使牙齒對致齲細菌及其作用免疫(或保護以對抗之)，和/或(xvii)例如藉著減少全身經由口腔組織感染的潛勢以增進全身健康，包括心血管健康之先前組成物。

1.35前述口腔用組成物中之任一者，其中該口腔用組成物為牙膏或潔牙劑、漱口水或口腔潤洗液、局部口腔凝膠以及假牙清潔錠組成的群。

1.36一種將前述組成物中之任一者中所列成分合併所獲得或可獲得的組成物。

1.37一種如前述組成物中之任一者中所列用途的組成物。

在另一態樣中，本發明係提供一種增進口腔健康的方法，該方法包括施用有效量之本文中所列實施例之口腔用組成物(例如組成物1.0以及下列等等中之任一者)到對其有需求的個體的口腔中，例如，一種用於下列用途之方法：i.能減少或抑制蛀牙形成，ii.減少、修補或抑制例如以定量光誘發的螢光(QLF)或電阻抗式 iii.齲齒檢測(ECM)所偵測至的早期琺瑯質損傷的方法，iv.減少或抑制牙齒的去礦物質化並促進再礦化，v.減少牙齒過度敏感，vi.減少或抑制牙齦炎，vii.促進口腔的瘡或割傷癒合，viii.減少產酸細菌的量，ix.增加精胺酸溶解菌的相對量，x.抑制口腔中微生物的生物膜形成，xi.提高和/或維持牙菌斑在被糖份挑戰後的pH至少為pH 5.5，xii.減少牙菌斑堆積，xiii.治療乾燥口腔，xiv.增進全身健康，包括心血管健康，xv.牙齒美白，xvi.減少蛀牙，xvii.使牙齒對致齲細菌及其作用免疫(或保護)，及/或xviii.清潔牙齒和口腔。

本文中所使用的「磷酸鹽」係涵蓋口腔可接受的單-和聚磷酸鹽。

本文中所使用的「抗微生物活性」意指藉任何一般接受之體外或體內抗細菌檢驗或試驗測定的活性。

水：製備根據本發明之口腔用組成物採用的水可為去離子的(有時被稱為去礦物質水)和/或不含有機雜質者。如本文中所使用的，該組成物中的含水量包括添加的自由水加上與其他物質一起被加入的量。該組成物可包含含量為10至40重量%的水，例如10-30%，或10-20%，或10-15%(例如12.7重量%)，以該組成物之總重量計。在一特定實施例中，本發明的口腔保健組成物12.7重量%的水，除了包含在其他添加成分(諸如Gantrez、椰子油醯胺基丙基甜菜鹼(CAPB)及甘油)中的水之外，其係由8.7%的游離水組成。

氟化物來源：在本發明的各實施例中，該組成物尚包含氟化物離子來源。此種氟化物離子來源可除了任何氟化亞錫之外存在。適當的氟化物離子來源包括但不限於：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、胺的氟化物、氟化銨及其組合。更多能產生適當氟化物離子的物質之實例提供於授予Briner等人之美國專利案第3,535,421號；以及授予Widder等人之美國專利案第3,678,154號，每一專利案的揭示內容均以其完整內容併入本說明書中。

牙石防治用劑；在本發明的各種實施例中(例如組成物1.0以及下列等等)，該組成物尚包含一或多種抗結石(牙石防治)用劑。適當的抗結石劑包括但不限於單一磷酸鹽(例如一元、二元或三元磷酸鹽)和P_1-6聚磷酸鹽(例如：焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽、四磷酸鹽和六偏磷酸鹽)、Gantrez®(一種甲基乙烯醚(PVM)和順丁烯二酸(MA)的共聚物)、聚胺基丙磺酸(AMPS)、多肽類、聚烯烴磺酸鹽類、聚烯烴磷酸鹽類、和二膦酸鹽類。在某些實施例中，其他抗結石劑為鹼金屬和/或鹼土金屬磷酸鹽類，例如：鈉、鉀或鈣鹽。在某些實施例中，該組成物包括單磷酸鹽(例如一元、二元或三元磷酸鹽)、P1-6磷酸鹽、Gantrez、或其組合。還有在某些實施例中，該組成物包括三聚磷酸鈉、焦磷酸四鈉、Gantrez、或其組合。

研磨劑：本發明揭示內容的組成物(例如組成物1.0以及下列等等)可包含研磨劑。適當之研磨劑的實例包括矽土研磨劑，如標準的清潔用矽土、高度清潔用矽土，合成的研磨用矽土或任何其他適當的研磨用矽土。除了矽土研磨劑以外或替代矽土研磨劑之另外可使用的研磨劑實例包括磷酸鹽研磨劑，例如一種磷酸鈉研磨劑，例如磷酸三鈣鹽(Ca₃(PO₄)₂)、羥基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二鈣鹽二水合物(CaHPO₄‧2H₂O，在本文中有時亦稱為DiCal)、磷酸鈣、偏磷酸鈉、或偏磷酸鉀；碳酸鈣研磨劑；或研磨劑如無水三水合鋁、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其他含矽物質，或其組合。該研磨劑一般而言以約10至約40重量%且較佳地以約15至約20或約30重量%之濃度存在於本發明的組成物中。

潤濕劑：在某些口腔用組成物的實施例中，吾人亦希望將潤濕劑併入其中以防止組成物在暴露至空氣時發生硬化。適當的潤濕劑包括甘油、山梨糖醇、丙二醇以及聚乙二醇(例如分子量在 200-8000範圍內之聚乙二醇)，以及其他多醇類和這些潤濕劑的混合物。在本發明的一實施例中，主要的潤濕劑為甘油、山梨糖醇、聚乙二醇和丙二醇中之一者。一或多種潤濕劑係可以大於約25重量%的濃度存在，諸如自約25至約55重量%或自約30或約40至約50重量%，以該組成物之總重量計。

聚合物：在某些口腔用組成物實施例中(例如組成物1.0以及下列等等)，將聚合物包含於其中是要調整調配物的黏度或增進其他成分的溶解度。此種聚合物包括聚乙二醇類、多醣類(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素(CMC)、微晶狀纖維素或多醣膠，例如黃原膠或角叉菜膠)。酸性聚合物例如聚丙烯酯凝膠可以其自由酸或部分或完全中和的水溶性鹼金屬(例如鉀或鈉)或銨鹽的形式提供。在一實施例中，該口腔保健組成可含有聚乙烯吡咯酮(PVP)。PVP通常係指包含呈單體小單位之乙烯吡咯酮(亦稱N-乙烯吡咯酮、N-乙烯基-2-吡咯酮和N-乙烯基-2-吡咯啶酮)的聚合物。

本發明揭示內容之組成物(例如組成物1.0以及下列等等)可包含陰離子聚合物(例如做為促抗細菌劑)，例如含量為自0.05至5%。此種用劑的實例揭示在美國專利案第5,188,821號和第5,192,531號，其均以全文引用方式併入本文中。這些聚合物包含合成的陰離子聚合物之聚羧酸酯類，如1：4至4：1之順丁烯二酸酐或酸與另一種可聚合之乙烯化不飽和單體，較佳地為順丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚的共聚物。較佳地，該共聚物具有自30,000至1,000,000的分子量(M.W.)，諸如自300,000至800,000。這些共聚物可取得自例如Gantrez，如AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及獲自ISP Technologies股份有限公司(紐澤西州Bound Brook市，08805)的醫藥級S-97(M.W.700,000)。當該聚合物存在時其係以約自0.05至約3重量%的含量範圍存在。其他操作的聚合物包括那些如順丁烯二酸與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯之1：1共聚物，後者係可獲自例如孟山都(Monsanto)公司出品的EMA No.1103，M.W.10,000和EMA Grade 61，以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或羥基甲酯、丙烯酸甲酯或乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯酮之1：1共聚物。一般而言，適當者為含有經活化碳-碳烯烴雙鍵和至少一個羧基之經聚合烯烴化或乙烯化不飽和羧酸，亦即包含一種因雙鍵以相對於羧基的α-β位置或作為末端的亞甲基團之一部分存在於單體分子中而在聚合反應中可立即產生作用之烯烴雙鍵的酸。此種酸的說明範例為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯醯氧基丙酸、山梨糖酸、α-氯山梨糖酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、己二烯二酸、衣康酸、焦檸檬酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-環己基丙烯酸、當歸酸、傘形花酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸與酸酐。其他可與此種羧酸單體共聚之相異烯烴類單體包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、順丁烯二酸二甲酯等。共聚物含有足量的羧酸鹽基團以求在水中的溶解度。還有一類聚合劑包括含經取代的丙烯醯胺均聚物和/或未飽和磺酸均聚物及其鹽之組成物，尤當聚合物係基於選自丙烯醯胺基烷磺酸如2-丙烯醯胺2-甲基丙磺酸之分子量約為1,000至約2,000,000的未飽和磺酸，如在1989年6月27日授予Zahid之美國第4,842,847號專利案中所述，其係以全文引用方式併入本文中。另一類有用的聚合劑係包括含有一定比例的陰離子表面活性胺基酸(諸如天冬胺酸、麩胺酸和磷絲胺酸)之聚胺基酸，如授予Sikes等人之美國第4,866,161號專利案中所示，其亦以全文引用方式併入本文中。

增稠劑：增稠劑或膠凝劑可被包含在該組成物中(例如組成物1.0以及下列等等)。適當之增稠劑的實為羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素和水溶性的纖維素醚鹽類，如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。天然膠如刺梧桐膠、阿拉伯膠和黃原膠亦可被併入其中。膠態的矽酸鋁鎂和精細切分的矽土可用作該增稠組成物的成分以進而增進該組成物的質地。能在水溶液基質中形成聚合物結構或凝膠的矽土可存在其中。應注意這些矽土增稠劑是物理上和功能上迴異於亦同時存在於該組成物中的顆粒狀矽土研磨劑，因為該矽土增稠劑被非常細分且提供極少或不具研磨作用。在某些實施例中，增稠劑係以自約0.1至約15%的含量存在而使用；自約0.2、約0.3或約0.4至約10%；自約0.5%至約1、約2、約3、約4或約5%，以該組成物之總重量計。

表面活性劑：表面活性劑[Surfactants]或表面活性劑[surface active agents]可被併入該口腔用組成物(例如組成物1.0以及下列等等))中以提供起泡的性質，且亦協助生產其中成分被平均分佈之均一組成物。表面活性劑可為陰離子的本質上可為陰離子的、陽離子的、非離子的或兩性離子的(兩性的)。在某些實施例中，採用表面活性劑的混合物，例如具有相異本質的活性劑。通常適當的表面活性劑是那些在廣泛的pH範圍裏具備合理穩定性者。

適當的陰離子表面活性劑實例為碳數較高的脂肪酸單甘油酯的水溶性鹽，諸如氫化椰油脂肪酸的單硫酸化單甘油酯的鈉鹽(諸如N-甲基N-椰醯基牛磺酸鈉,椰基單甘油酯硫酸鈉)；碳數較多的烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉；碳數較多的烷基醚硫酸鹽，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X，其中m為6-16(例如10)，n為1-6，(例如2、3或4)，且X為Na或K，例如月桂醇聚醚硫酸鈉；碳數較多的烷基芳基磺酸酯，諸如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)；碳數較多的磺基乙酸烷酯，諸如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)，1,2-二羥基丙烷磺酸酯、磺基椰基月桂酸酯(N-2-乙基月桂酸酯鉀磺基乙醯胺)與月桂基肌胺酸鈉之碳數較高的脂肪酸酯。「碳數較多的烷基」意指例如C_6-30烷基。在某些實施例中，有用於本文中的陰離子表面活性劑包括在其烷基中具有10至18個碳原子的水溶性烷基硫酸鹽和具有10至18個碳原子之脂肪酸的磺酸化單甘油酯。月桂基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉和椰油單甘油酯磺酸鈉都是此型的陰離子表面活性劑實例。在一特定實施例中，陰離子表面活性劑係選自月桂基硫酸鈉和醚月桂基硫酸鈉。在一特定實施例中，本發明揭示內容的組成物包括月桂基硫酸鈉。一或多種陰離子表面活性劑係可以例如>約0.01%(以該調配物之總重量計)但濃度不會刺激口腔組織的有效含量存在(例如<約10%)，且最佳濃度視特定調配物和特殊表面活性劑而定。在一實施例中，一或多種陰離子表面活性劑係以自約0.3重量%至約4.5重量%的量存在於牙膏中，例如約0.5、1至約2、3或4重量%(例如約1.84重量%)，以該組成物之總重量計。本發明揭示內容的組成物可視需要含有表面活性劑的混合物，例如包含陰離子表面活性劑和可為陰離子的、陽離子的、兩性離子的或非離子的其他表面活性劑，例如：椰油醯胺炳基甜菜鹼。

水溶性非離子表面活性劑的實例為環氧乙烷與對其具反應活性和疏水性長鏈(例如具12至20個碳原子的脂肪鏈)的各種含氫化合物的縮合產物，該縮合產物(“ethoxamers”)包含疏水的聚氧乙烯官能基，如聚(環氧乙烷)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪醯胺與其他脂肪官能基，和與環氧丙烷和聚環氧丙烷的縮合產物(例如普洛尼酸[pluronic]材料)。

表面活性劑被更完整地說明於例如授予Haefele之美國專利案第3,937,807號；和授予Gieske等人之美國專利案第4,051,234號，其所揭示內容係以全文引用方式併入本文中。

美白劑：在某些實施例中，本發明揭示內容的潔牙劑尚包含美白劑。適用於本發明的美白劑(例如組成物1.0以及下列等等)可包含適用於口腔之任何有效治療劑。適當的美白劑包括但不限於：二氧化鈦、過氧化氫、三聚磷酸鈉等。在一實施例中，本發明的組成物尚包含二氧化鈦和/或三聚磷酸鈉。

色素和染料：其他可併入本發明揭示內容的潔牙劑成分(例如組成物1.0以及下列等等)包含色素和染料。在牙科調配物中，該色素和染料可為被二氧化鈦包覆的雲母和/或FD.& C等級的染料。染料的比率通常在約0.05至約3重量%的範圍內，較佳地為約0.1至約1.0重量%。FD.& C級(食品級)的染料可以適當量被使用以提供所想要的顏色，其量為例如約0.0001至約0.05重量%，例如約0.002重量%。

調味劑：本發明揭示內容之口腔保健組成物(例如組成物1.0以及下列等等)亦可包含調味劑。適當的調味劑包括但不限於精油和各種增風味的醛類、醇類及相似物質。精油的實例包括：綠薄荷、薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、尤加利、馬鬱蘭、肉桂、檸檬、萊姆、葡萄抽和橙的精油。其他適當的調味劑包括如薄荷腦、香芹酮、和茴香醚的化學物質。某些實施例採用薄荷和綠薄荷的精油。調味劑可以0.1至約5重量%，例如約0.5至約2.5重量%併入該口腔用組成物中。

根據本發明揭示內容的組成物可被調配在適當的潔牙劑基底中，該基底含例如研磨劑、矽土研磨劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酵素、潤濕劑、增稠劑、另外的抗微生物劑、保存劑、洗滌劑、增甜劑(如糖精鈉)、調味劑、美感用劑、著色劑，及/或其組合。適宜的潔牙劑實例在本領域中是已知的。或者，該組成物可調配成凝膠(例如在盤皿中使用)。這些和其他視需要的組成物被進一步說明在授予Majeti之美國專利案第5,004,597號；授予Agricola等人之美國專利案第3,959,458號和授予Haefele之美國專利案第3,937,807號，其均以全文引用方式併入本文中。

本專利申請案尚揭示本文所說明之組成物的使用於治療或預防牙齒琺瑯質侵蝕、牙菌斑和牙齦炎的方法。該方法包括將任何本文所說明之組成物施用至牙齒上，例如藉由刷牙或另外將組成物施用至有需要之個體的口腔內。該組成物可以定期施用、例如每天一次或數次。在各種實施例中，施用本發明揭示內容之組成物至病患身上可提供一或多種以下好處：(i)減少牙齒過度敏感、(ii)減少牙菌斑堆積、(iii)減少或抑制牙齒的去礦物質化並促進礦物質再生、(iv)抑制口腔中微生物的生物膜形成、(v)減少或抑制牙齦炎、(vi)促進口腔的瘡或割傷癒合、(vii)減少產酸細菌的量、(viii)增加非致齲和/或非牙菌斑形成細菌的相對量、(ix)減少或抑制蛀牙形成、(x)減少、修復或抑制例如以定量光誘發的螢光(QLF)或電阻抗式齲齒檢測(ECM)所偵測至的蛀牙前的琺瑯質損傷、(xi)治療、緩解或減少乾燥口腔、(xii)清潔牙齒和口腔、(xiii)減少侵蝕、(xiv)牙齒美白、(xv)減少牙石生成和/或(xvi)例如藉著減少全身經由口腔組織感染的潛勢促進全身健康，包括心血管健康。本發明揭示內容尚提供任何以上方法之用途的組成物。更多實施例提供其中至少有一支牙齒在施用本文所說明之組成物後再礦化的方法。

實例 實例1：配方組成物

代表性調配物

實例2：去礦化/再礦化研究

以下提供本發明之一例示性組成物A(實例2)，以及對照組和兩個比較用的市售組成物(比較用的組成物A，比較用的組成物B)之去礦化/再礦化研究。該對照組的組成物除其含有0.12%氟化亞錫以替代0.454%氟化亞錫之外，與實例2完全相同。比較用的組成物A是一種市售的牙膏調配物，其含有氟化鈉但不含亞錫或鋅離子用劑。組成物B是包含氟化亞錫、乳酸鋅和六偏磷酸鈉的市售牙膏調配物。兩種市售比較用組成物均缺乏任何羧酸緩衝液系統。實例2的調配物和組成物B顯示在以下表2之中：

吾人對於實例2的潔牙劑、一對照組樣本、和兩個比較用的實例進行試驗。在去礦化/再礦化研究期間，所有樣本均被取樣通過10天的pH循環。全面地將牙齒浸泡在加熱過的唾液中以形成薄膜。接著將其一天兩回佣1：2牙膏糊狀物處理並且接受三回為時2分鐘之1.0%檸檬酸溶液酸挑戰。使用共軛焦顯微成像術(Confocal microscopy)定量琺瑯質的去礦化。結果顯示在以下表3之中。

用實例2的潔牙劑組成物試驗的牙齒僅顯示21.63%的礦物質流失，而未經處理的牙齒(對照組)展現75.56%的礦物質流失，且用比較用組成物A和比較用組成物B處理的牙齒分別展現71.29%和53.12%的礦物質流失。因此，實例2的潔牙劑組成物與先前技藝之組成物相比，展現其能增進牙齒防護以對抗礦物質流失。

實例3：抗微生物試驗

實例2的潔牙劑組成物和比較用組成物實例的抗微生物性質研究是在一個厭氧的生物膜模式中進行的，該模式含有格蘭氏陰性厭氧菌在飽含啶酮酸和萬古黴素的瓊脂上。將細菌培養物在厭氧條件下培養在羥磷灰石(HAP)培養皿上至隔夜以先長出生物膜。然後用試驗組成物對培養皿進行處理，每天兩次經五天，這也是在厭氧條件下進行的。第五天，僅處理HAP培養皿一次使生物膜得以再生長。然後將HAP培養皿塗抹5%山羊血並留置隔夜以使菌落長成。然後計算菌落並且將之報告為log₁₀菌落形成單位/mL(CFU/mL)。結果顯示在以下表3中。

如表4說明的數據所描述，本發明揭示內容之範例組成物展現其與比較用組成物相比之較高的抗細菌效力。試驗調配物A和比較用的市售組成物B、C和D相比，在試驗期間展現其統計學上顯著較佳地抑制細菌生長效力。

比較用組成物B是用於以上礦物質流失的市售比較用組成物。比較用組成物C和D是相似於B的市售組成物，其每一者含0.454%氟化亞錫、2.5%乳酸鋅和六偏磷酸鈉，且其亦缺少羧酸緩衝系統。

通貫本說明書中使用的，範圍係以簡略方式用於說明在該範圍內的每一數值。任何在該範圍中的數值可被挑選作為該範圍之邊界值。此外，所有本文中引用的參考文獻係以全文引用方式併入本文中。當與本發明揭示內容和引用的參考資料中的定義相牴觸的情況下，則以本發明揭示內容為主。

除非另有指明，否則所有本文各處所表示的百分率和用量應被瞭解係指重量百分率。所提供的用量是根據該物質的活性重量。

雖然吾人以實施例為參考對本發明作說明，但是熟習本技藝者應了解各種在其中的修改和變更並不會偏離所附申請專利範圍定義之本發明的範疇。

Claims

一種口腔保健組成物，其包含口腔可接受的載體，及：乳酸鋅；亞錫離子源；磷酸鹽；以及緩衝液系統。
如請求項1之口腔保健組成物，其中該乳酸鋅為乳酸鋅二水合物。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該組成物係包含以該組成物之總重量計含量為自0.05%至10%的乳酸鋅。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該亞錫離子源包含氟化亞錫、氯化亞錫、甲酸亞錫、乙酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫、檸檬酸亞錫、伸乙基果綠定亞錫(stannous ethylene glyoxide)或其混合物。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，更包含氟離子來源。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該亞錫離子源包含氟化亞錫。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該亞錫離子源係以該口腔保健組成物之總重量計為自0.01%至5%的含量存在。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該磷酸鹽係選自由具一至六個磷酸基團的鹼金屬磷酸鹽所組成之群組。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該磷酸鹽係選自磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、三聚磷酸鈉、三聚磷酸鉀及其混合物。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該磷酸鹽係選自焦磷酸四鈉及/或三聚磷酸鈉。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該磷酸鹽的含量以該口腔保健組成物之總重量計為自0.5%至15%。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該緩衝液系統包含有機酸或其鹼金屬鹽中之至少一者。
如請求項12之口腔保健組成物，其中該有機酸為檸檬酸。
如請求項12之口腔保健組成物，其中該緩衝液系統包含檸檬酸和檸檬酸三鈉鹽的混合物。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中水的含量以該口腔保健組成物之總重量計為10%至40%。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其為單一相的組成物。
一種根據前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該組成物包含：自0.5至5重量%的乳酸鋅；自0.05至3重量%的氟化亞錫；自0.5至10重量%的磷酸鹽中的一種；以及緩衝液系統。
一種根據前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該組成物包含：a)約2.5%的乳酸鋅；b)約3.6%的檸檬酸鹽緩衝液；c)約0.45%的氟化亞錫；d)約3%的三聚磷酸鈉(STPP)；以及e)約2%的焦磷酸四鈉(TSPP)。
如前述請求項中任一項之口腔保健組成物，其中該口腔保健組成物為牙膏或齒用凝膠。
一種治療或減少牙齒琺瑯質侵蝕、牙菌斑和齲齒的方法，其包含施用根據前述請求項中任一項之組成物至對其有需求之個體的口腔內。