TW201808307A - ９－胺甲基米諾四環素化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

描述使用四環素化合物治療細菌性感染的方法及組成物。於一個實施例中，例如，本發明提供治療個體的感染之方法，該方法包含對該個體投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以每日約450毫克之劑量經口投予連續2日，然後以每日約300毫克之劑量經口投予歷時5日或以上。

Description

9-胺甲基米諾四環素化合物及其用途 參考相關申請案

此申請案遵照35 U.S.C.§119(e)主張申請日期2016年8月3日的美國臨時申請案第62/370,527號；申請日期2017年6月2日的第62/514,479號；及申請日期2017年7月14日的第62/532,454號的申請日之權益，各案之全文內容爰引於此並融入本說明書之揭示。

四環素(tetracycline)抗生素的發展，乃系統性篩檢收集自全球許多部分的土壤檢體，找尋有關能夠產生殺菌性及/或制菌性組成物的微生物的直接結果。此等新穎化合物中之第一者係以氯四環素之名於1948年問市。兩年後，羥基四環素變成可用。此等化合物之化學結構式的闡明確證其相似性，及給予1952年製造本組群中之第三成員四環素提供了分析基礎。不含稍早四環素類中之環附接甲基的新穎族米諾四環素(minocycline)家族，係於1957年製備，及於1967年變成公開可得；及於1972年，米諾四環素變成付諸使用。

後來的研究努力聚焦在發展，於各種治療條件及投予途徑下，有效的新穎四環素抗生素組成物。也已研究新穎四環素類似物其證實比原先問市的米諾四環素化合物相等或更有效。實例包括美國專利案第2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272、及4,126,680號。此等專利案為醫藥活性四環素及四環素類似物組成物之範圍的代表。

歷史上，在四環素初始發展及問市之後不久，發現四環素用於對抗立克次體、多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌，及造成性病淋巴肉芽腫的病因，包括結膜炎及鸚鵡熱於藥理上高度有效。從此，四環素類變成已知之「廣效」抗生素。隨後，隨著其試管內抗微生物活性的確立、於實驗性感染的有效性、及藥理性質，四環素類快速地變成廣用於治療目的之一類。

然而，四環素廣泛使用於重大及次要病痛及疾病兩者，直接導致出現對此等抗生素的抗藥性，即便高度感受性共生及病原性細菌種屬亦復如此(例如，肺炎球菌(pneumococci)及沙門氏菌(Salmonella))。四環素抗藥性有機體的出現已經導致作為抗生素選項之四環素及四環素類似物組成物的使用全面降低。此外，其它抗菌劑也已過度使用，產生多重藥物抗性(MDR)細菌菌株。

過去十年間，對各種範圍之抗生素具有多重藥物抗性的革蘭氏陽性菌已經造成重大治療挑戰。兩項 發展造成目前用於治療由革蘭氏陽性有機體引發的感染的可用抗生素變成較為無用。首先，在腸球菌屬(Enterococcus species)(spp.)出現萬古黴素(vancomycin)抗性，及隨後，該等抗性元素移轉到金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。雖然萬古黴素抗性金黃葡萄球菌尚未變成流行病學顯著性，但其出現造成了擔憂，原因在於萬古黴素乃抗藥性革蘭氏陽性病原菌引發感染的藥劑選項。

第二項重大發展為社區獲得型甲氧青黴素(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)的出現。此等菌株隨著時間之推移，漸增地變成多重藥物抗性。於全球許多地區，MRSA感染表示大部分由社區起始的散在性葡萄球菌感染。此等菌株也與侷限性(皮膚及皮膚結構)感染及侵襲性(菌血症)感染的眾多爆發有關。

除了一般需要有用於治療細菌性感染的有效抗菌劑之外，對口服抗生素療法也有特定需求。

相較於靜脈(IV)投藥，口服抗生素療法可能優異，原因在於其可免除醫院訪視及/或停留的需要，如此減低總治療成本，限制病人暴露於醫院設施裡的續發性感染，及增加在醫院較不易到達或較不可得地區的，特別在全球偏遠地區或經濟未開發地區或部分的治療可利用性。

不幸地，因抗生素抗藥性的升高，使用較老藥劑已經導致醫院訪視的增加，其又轉而增加了病人受其它細菌感染的機會。

如此仍然需要有新穎有效的口服抗菌劑， 特別僅供口服投藥計畫用於治療例如，細菌性皮膚或皮膚結構感染，諸如ABSSSI。單單ABSSSI造成每年多於750,000個住院病例(根據2011年的最新資料)，代表自2005年至2011年住院ABSSSI病人增加了17.3%。

本發明之一個態樣提供一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素(又稱奧瑪四環素(Omadacycline)或OMC)或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以450毫克或600毫克之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。

於某些實施例中，該每日一次口服劑量為450毫克，投予歷時5個或以上的連續日。

於某些實施例中，該每日一次口服劑量為600毫克，投予歷時5個或以上的連續日。

本發明的一相關態樣提供一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以300毫克之每日一次口服劑量投予歷時5、6、7、或8個連續日。

本發明的另一相關態樣提供一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法， 該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以口服負荷劑量投予，隨後接著300-600毫克(例如，300毫克、450毫克或600毫克)之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時投予。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時投予。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由300毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前12小時及24小時分別地投予。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或 600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前12小時及24小時分別地投予。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時及48小時分別地投予。

於某些實施例中，該口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時及48小時分別地投予。

於另一態樣中，本發明提供一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以每日約450毫克之劑量經口投予歷時連續二日，然後以每日約300毫克之劑量投予歷時5日或以上。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、重大膿腫、癤瘡/癤、疔、葡萄球菌性燒燙傷皮膚症候群(SSSS)、或深部膿疱。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結 構感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)，諸如社區獲得型ABSSSI。

於某些實施例中，該ABSSSI以連續涉及組織的總表面積表示為大於或等於75平方厘米。

於某些實施例中，該ABSSSI包含傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、及/或重大膿腫。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為皮膚受傷的結果包括但非僅限於創傷、手術過程、或IV藥物使用。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為血管功能不全或水腫的結果。

於某些實施例中，該人類個體係於空腹條件下投予9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素。

於某些實施例中，該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係每日投予一次(例如，各個口服劑量係間隔約24小時投予)。

於某些實施例中，該個體係經治療長達且含約14日，長達且含約10日，長達且含約9日，長達且含約8日，或長達且含約7日，長達且含約5日，使得該個體係經治療。

於某些實施例中，該個體係經治療7至10日。

於某些實施例中，該個體係經治療8日。

於某些實施例中，該鹽為甲苯磺酸鹽。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陽性病原菌引起。舉例言之，該等革蘭氏陽性病原菌可包括金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、里昂葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、鏈球菌(Streptococcus)種、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、腸球菌(Enterococcus)種(糞腸球菌(Enterococcus faecalis)(諸如VRE或VSE)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)(諸如VRE或VSE))、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)群(咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌(S.constellatus)、及中間鏈球菌(S.intermedius)，其為β-、α-或非-溶血性)、草綠色群鏈球菌(VGS)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、大芬戈爾德菌(Finegoldia magna)、或其組合。該金黃葡萄球菌可以是甲氧青黴素(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)，或甲氧青黴素感受性金黃葡萄球菌(MSSA)。該等鏈球菌種可包括咽峽炎鏈球菌群。該等鏈球菌種可包括β溶血性鏈球菌或咽峽炎鏈球菌。該等鏈球菌種可包括非溶血性鏈球菌或中間鏈球菌。該等鏈球菌種可包括α溶血性鏈球菌或星座鏈球菌。該等腸球菌種可包括糞腸球菌(VSE)。該等鏈球菌種可包括化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陰性病原菌引起。舉例言之，該等革蘭氏陰性病原菌可包括泄殖腔腸桿菌(Enterobacter cloacae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克 氏菌(Klebsiella pneumoniae)、小齒普氏菌(Prevotella denticola)、產黑色素普氏菌(Prevotella melaninogenica)或其組合。

於某些實施例中，該細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由先前革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原菌中之任一者或其組合引起。

於某些實施例中，治療相關的GI不良事件(AE)主要為輕度。於某些實施例中，治療相關的GI不良事件不會導致治療中斷。

於某些實施例中，於該等首二劑量9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽後的AUC_0-24為約10,000奈克*小時/毫升。

於某些實施例中，各劑量的該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽係呈150毫克錠劑投予。

於某些實施例中，該方法具有約70-100%之臨床成功率。舉例言之，該臨床成功率可為約80-100%，約79-98%，約79-94%，約84-98%，約80-88%，或約84-89%。

於某些實施例中，該臨床成功率係於該第一口服劑量之後48至72小時觀察得，及為約79-94%，或約84-89%，或約87.5%。於某些實施例中，該ABSSSI主要由傷口感染組成，及臨床成功率為約84-94%，或約89%。於某些實施例中，該ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及臨床成功率為約74-84%，或約79%。於某些實施例 中，該ABSSSI主要由重大膿腫組成，及臨床成功率為約90-98%，或約94%。

於某些實施例中，該臨床成功率為於治療之最後劑量後約7至14日觀察得的總臨床成功率，及為約79-98%，約75-95%，約79-89%，84%，約95-100%，或約98%。於某些實施例中，該ABSSSI主要由傷口感染組成，及總臨床成功率為約80-85%，或為約82-83%。於某些實施例中，該ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及總臨床成功率為約85-91%，約87-88%，或為約88%。於某些實施例中，該ABSSSI主要由重大膿腫組成，及總臨床成功率為約80-88%，或約84%。

於一相關態樣中，本發明提供一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體以每日約150毫克之劑量連續二日經靜脈(i.v.)投予9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，然後以每日約300毫克之劑量口服歷時5日或以上。因在9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的口服劑量與i.v.劑量間確立已知之生物等效性，故150毫克靜脈劑量被視為450毫克口服劑量的生物等效性。如此於本發明之此態樣中的替代實施例被視為涵蓋於本發明之範圍內。

須瞭解除非該組合為不當或明白地放棄權利，否則任一個實施例可與任何一或多個其它實施例組合，包括只於實例中或只於本發明之一個態樣下揭示的該 等實施例。

第1圖顯示針對奧瑪四環素單一300毫克口服劑量的血漿濃度-時間曲線。

第2圖顯示針對一用藥計畫的PK數據，於其中100毫克奧瑪四環素係BID(每日兩次，間隔12小時投予)靜脈投予歷時1日，隨後接著每日i.v.100毫克。

第3圖顯示針對一用藥計畫的PK數據，於其中450毫克奧瑪四環素係QD(每日一次)經口投予歷時2日，隨後接著每日口服300毫克。

第4圖顯示針對一用藥計畫的PK數據，於其中600毫克奧瑪四環素係QD(每日一次)經口投予歷時2日，隨後接著每日口服300毫克。

第5圖顯示經口投予後奧瑪四環素之血漿濃度相對於時間曲線。奧瑪四環素相對於時間之平均(±SD)血漿濃度係由針對藥物動力學族群的奧瑪四環素劑量(300、450、或600毫克)顯示。口服奧瑪四環素劑量以3個時間週期中之各自於5個連續日之各日於時間0投予。於第1日(左圖)及第5日(右圖)收集血液樣本用於PK分析。藉奧瑪四環素劑量針對全部個體彙集數據而無關於其中接收特定劑量的時間週期。

第6圖顯示於mITT(經修飾之治療意向)族群(參考左柱對)(FDA主要終點)針對早期臨床反應(ECR)；及於mITT PTE族群(參考中間柱對)及CE-PTE(於PTE的臨床可評量族群)族群(參考右柱對)兩者，針對於PTE(治療後/療法評估)的臨床成功(EMA共同主要終點)，相對於利奈唑胺(linezolid)，奧瑪四環素驗證統計上不會較低劣(10%邊際)。

較佳實施例之詳細說明 1.綜論

奧瑪四環素9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素於試管對大部分革蘭氏陽性病原菌具有極高活性。舉例言之，已顯示可有效用於治療複雜型皮膚及皮膚結構感染(參考美國專利案第9,265,740號，爰引於此並融入本說明書之揭示)。也顯現對抗非典型病原菌(例如，軍團桿菌種屬(Legionella spp.))及若干厭氧性及革蘭氏陰性病原菌的活性。藥物對表現四環素抗性以及對目前可用抗生素，包括甲氧青黴素(methicillin)、萬古黴素(vancomycin)、紅黴素(erythromycin)、及環丙沙星(ciprofloxacin)具有抗藥性的兩種機轉之菌株具有活性。奧瑪四環素也驗證對大部分常見ABSSSI病原菌，包括對照護標準有抗性的分離株具有活性。

奧瑪四環素已經發展用於i.v.及p.o.(口服)投予。今日，於完整臨床研究中超過1000個體已經接受一或二個調配物。

於完整第一期研究中，已經研究高達600 毫克的單一靜脈劑量與高達600毫克的單一口服劑量。已經研究每日一次100毫克及每日一次200毫克的多個靜脈劑量分別地長達14及7個連續日。已經研究每日一次200毫克及每日一次300毫克的多個口服劑量長達10個連續日。此外，也已經研究每日一次450毫克及每日一次600毫克的多個口服劑量歷時5個連續日。

於第二期研究中，219位患有複雜型皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)的個體以奧瑪四環素(n=111)或利奈唑胺(n=108)治療；治療始於靜脈投藥(每日100毫克)，在研究者的裁示下，改成口服療法(每日200毫克)。於此研究中，研究治療的總持續時間為平均10日及最多20日。

於具有類似設計的贊助商終端第三期研究中，140位患有cSSSI的個體以奧瑪四環素(n=68)或利奈唑胺(n=72)治療平均10日，及最多奧瑪四環素為20日及利奈唑胺為22日。病人初始以研究藥物奧瑪四環素靜脈投予(每日100毫克)治療，及然後在研究者的裁示下切換成口服療法(每日300毫克)。預期靜脈治療時間為4-7日；預期總治療時間(靜脈及口服)為長達14日。靜脈治療期期間研究為雙盲式，而於口服治療期期間為評估者盲目式。

於晚近完成的比較奧瑪四環素與利奈唑胺用於患有ABSSSI成人治療的第三期研究中，個體開始使用每12小時(q12h)奧瑪四環素100毫克靜脈共2劑，然後每24小時(q24h)100毫克靜脈，或靜脈q12h利奈唑胺600毫克的療法。經至少3日靜脈療法後個體切換成口服療法 (奧瑪四環素300毫克q24h，或利奈唑胺600毫克q12h)；總治療歷程為7-14日。研究結果顯示奧瑪四環素不輸給利奈唑胺。針對奧瑪四環素相對於利奈唑胺的FDA主要分析族群(定義為在篩檢時沒有單獨具有革蘭氏陰性病原菌的ITT個體，總計N=627)，分別地，於第一劑量之後48-72小時，基於病灶縮小的臨床成功為84.8%相對於85.5%(95%信度區間[CI]：-6.3,4.9)；於最末劑量之後7-14日，基於研究者對臨床反應的評比，臨床成功為86.1%相對於83.6%(CI：-3.2,8.2)。奧瑪四環素的耐受性良好：針對奧瑪四環素及利奈唑胺，分別地，治療個體的緊急不良事件(TEAE)報告為48.3%相對於45.7%；重度TEAE為3.4%相對於2.5%；及因TEAE而中斷治療為1.9%相對於2.2%。

然而，於以上全部研究中，部分用藥計畫要求靜脈投予奧瑪四環素，因而需要醫院訪視及/或停留，或花時間在門診病人輸注中心。致力於發展有效只需口服用藥計畫，其免除醫院訪視，因而特別為用於治療社區獲得型細菌性皮膚或皮膚結構感染(例如，ABSSSI或cSSSI)合乎所需，發展初步只需口服用藥計畫，於其中，需要治療細菌性皮膚或皮膚結構感染的人類個體以與晚近完成的第三期研究使用者可相媲美的劑量經口給予奧瑪四環素：亦即，約300毫克BID(每日兩次，每次300毫克，間隔12小時投予)歷時一日，隨後接著每日約300毫克劑量總計7-14日。值得注意的，先前第一期研究已驗證使用奧瑪四環素錠劑調配物之300毫克口服劑量為100毫克靜脈劑量 的生物等效性(基於血清AUC)。

發現奧瑪四環素具有顯著食物效應，在於食物消費對口服投予300毫克劑量之奧瑪四環素的口服生物利用率具有顯著影響。參考實例1。於健康志願者的PK研究顯示，比較空腹劑量，針對投藥前4小時的非乳製品餐，生物利用率減少達15%至17%，針對投藥前2小時的非乳製品餐達40%至42%，及針對投藥前2小時的乳製品餐達59%至63%。如此，當較接近投藥時消費高脂餐且當餐食中含有乳製品時，食物的影響更顯著。基於此結果，口服奧瑪四環素須在用餐之後至少6小時投予，以便達成設計用來達成治療功效的口服劑量之最大生物利用率。

此種食物效應造成病人順從性的顯著挑戰，特別當於用藥計畫之始，一日須口服兩劑時尤為如此。

第一期研究的初步結果顯示300毫克QD(q24h)及450毫克QD(q24h)的口服用藥計畫具有相似的且有利的耐受性概況。此外，PK結果及PK模型指示450毫克p.o.QD(q24h)共2劑隨後接著300毫克p.o.QD(q24h)的投藥計畫與始於300毫克p.o.q12h共2劑然後300毫克p.o.QD(q24h)的用藥計畫，在相同時框以內達成約略相同的穩態濃度。於兩個計畫中，首二日共投予900毫克的口服奧瑪四環素。參考實例2。

因此於一個態樣中，本發明提供一種治療有需要治療細菌性皮膚或皮膚結構感染的人類個體之方法。

於第1實施例中，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以450毫克或600毫克之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。

於第2實施例中，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以300毫克之每日一次口服劑量投予歷時5、6、7、或8個連續日。

於第3實施例中，該第1實施例之每日一次口服劑量為450毫克，投予歷時5個或以上的連續日。

於第4實施例中，該第1實施例之每日一次口服劑量為600毫克，投予歷時5個或以上的連續日。

於第5實施例中，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以口服負荷劑量(例如，劑量高於300毫克之每日一次口服劑量)投予，隨後接著300-600毫克(例如，300毫克、450毫克或600毫克)之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。

於第6實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、 450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時投予。

於第7實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時投予。

於第8實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由300毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前12小時及24小時分別地投予。

於第9實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前12小時及24小時分別地投予。

於第10實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時及48小時分別地投予。

於第11實施例中，該第5實施例之口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺 基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑前24小時及48小時分別地投予。

於第12實施例中，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以每日約450毫克之劑量經口投予歷時連續二日，然後以每日約300毫克之劑量投予歷時5日或以上，例如，共歷時7-14日之治療時間。

如於本文中使用，「細菌性皮膚及皮膚結構感染」為皮膚及相關聯的軟組織，諸如稀鬆結締組織及黏膜感染。涉及細菌性皮膚及皮膚結構感染的病原菌為細菌菌種。此等感染經常需要藉抗生素治療，諸如本主旨之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素。

於第13實施例中，第1-12實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、重大膿腫、癤瘡/癤、疔、葡萄球菌性燒燙傷皮膚症候群(SSSS)、或深部膿疱。

於第14實施例中，第1-12實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)，其最常見地包括傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、及重大膿腫。

美國每年ABSSSI占住院病例之接近10%及340-380萬個急診訪視。離院紀錄分析指出74% ABSSSI住 院病例涉及使用甲氧青黴素抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)活性抗生素的經驗式治療。

於第15實施例中，第14實施例之ABSSSI為社區獲得型ABSSSI。

於第16實施例中，第15實施例之社區獲得型ABSSSI係由社區相關MRSA感染所引起。

於第17實施例中，第14-16實施例中任一者之ABSSSI以連續涉及組織的總表面積表示為大於或等於75平方厘米。

於第18實施例中，第14-17實施例中任一者之ABSSSI包含傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、及/或重大膿腫。

於第19實施例中，第14實施例之細菌性皮膚或皮膚結構感染(例如，ABSSSI)為住院期間促發或出現的感染。

於第20實施例中，第1-19實施例中任一者之ABSSSI為中度至重度ABSSSI。

於第21實施例中，第1-20實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為皮膚受傷的結果(或來自其結果)，包括但非僅限於創傷、手術過程、或IV藥物使用。

於第22實施例中，第1-20實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為血管功能不全或水腫的結果(或來自其結果)。

於第23實施例中，第1-22實施例中任一者之該人類個體係於空腹條件下經口投予9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素。

舉例言之，該人類個體在投予奧瑪四環素的各劑投藥之前至少6小時未曾接觸食物、制酸劑、或含多價陽離子(例如，鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)的多種維生素、或飲料(水除外)；及於各劑投藥之後未攝取食物歷時2小時，未給予乳製品、制酸劑、或含多價陽離子(例如，鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)的多種維生素歷時4小時。

於第24實施例中，第1-23實施例中任一者之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係每日投予一次(例如，各口服劑量間隔約24小時投予)。舉例言之，人類個體可於空腹隔夜歷時至少6小時後，於早晨服用奧瑪四環素的口服劑量。

於第25實施例中，第1-24實施例中任一者之個體係經治療長達且含約14日，長達且含約13日，長達且含約12日，長達且含約11日，長達且含約10日，長達且含約9日，長達且含約8日，或長達且含約7日，長達且含約6日，長達且含約5日，或長達且含約4日，使得該個體經治療。

於第26實施例中，第25實施例之個體係經治療歷時7-10日。

於第27實施例中，第25實施例之個體係經治療歷時8日。

於第28實施例中，第1-27實施例中任一者之鹽為9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素/奧瑪四環素之甲苯磺酸鹽。

於第29實施例中，第1-28實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陽性病原菌引起。

於第30實施例中，第29實施例之革蘭氏陽性病原菌可包括(非限制性)金黃葡萄球菌、里昂葡萄球菌、鏈球菌種、無乳鏈球菌、緩症鏈球菌、腸球菌種(糞腸球菌(諸如VRE或VSE)、屎腸球菌(諸如VRE或VSE)、咽峽炎鏈球菌群(咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌、及中間鏈球菌，其為β-、α-或非-溶血性)、草綠色群鏈球菌(VGS)、產氣莢膜梭菌、大芬戈爾德菌、或其組合。

於第31實施例中，第30實施例之金黃葡萄球菌可以是甲氧青黴素抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)，或甲氧青黴素感受性金黃葡萄球菌(MSSA)。

於第32實施例中，第30實施例之鏈球菌種包括咽峽炎鏈球菌群。

於第33實施例中，第30實施例之鏈球菌種包括β溶血性鏈球菌或咽峽炎鏈球菌。

於第34實施例中，第30實施例之鏈球菌種包括非溶血性鏈球菌或中間鏈球菌。

於第35實施例中，第30實施例之鏈球菌種包括α溶血性鏈球菌或星座鏈球菌。

於第36實施例中，第30實施例之腸球菌種包括糞腸球菌(VSE)。

於第37實施例中，第30實施例之鏈球菌種包括化膿性鏈球菌(streptococcus pyogenes)。

於第38實施例中，第1-28實施例中任一者之細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陰性病原菌引起。

於第39實施例中，第38實施例之革蘭氏陰性病原菌可包括泄殖腔腸桿菌、大腸桿菌、肺炎克氏菌、小齒普氏菌、產黑色素普氏菌或其組合。

於第40實施例中，於第1-39實施例中之任一者中，治療相關的GI不良事件(AE)主要為輕度。

於第41實施例中，於第1-40實施例中之任一者中，治療相關的GI不良事件(AE)不會導致治療中斷。

於第42實施例中，第1-41實施例中任一者之方法，具有較利奈唑胺(N-[[3-(3-氟-4-啉基苯基)-2-側氧基唑啶-5-基]甲基]乙醯胺)更高的臨床成功率，其中利奈唑胺係每12小時經口投予600毫克。

於第43實施例中，於第1-42實施例中之任一者中，於人類個體達成成功的早期臨床反應(ECR)(例如，第一劑後48至72小時)，定義為存活而帶有的病灶尺寸較治療前度量(未接受任何救援抗菌療法)之縮減為大於或等於20%。

於第44實施例中，於第1-43實施例中之任 一者中，治療完成後於人類個體達成成功的臨床反應(CR)，其中成功的臨床反應係定義為存活而帶有一或多個感染徵象或症狀之緩解或改善至無需進一步抗菌療法的程度。

於第45實施例中，於第1-44實施例中之任一者中，於該等首二劑量的9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽後的AUC_0-24為約9,000奈克*小時/毫升(ng*h/mL)、9,500ng*h/mL、10,000ng*h/mL、或10,500ng*h/mL、或如上二數字中之任一者間。

於第46實施例中，於第1-45實施例中之任一者中，各劑量的該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽係呈150毫克錠劑投予。亦即，3顆錠劑用於450毫克口服劑量，2顆錠劑用於300毫克口服劑量。

於第47實施例中，第1-46實施例中任一者之方法具有約70-100%之臨床成功率。

於第48實施例中，第47實施例之臨床成功率為約80-100%，約79-98%，約79-94%，約84-98%，約80-88%，或約84-89%。

於第49實施例中，第47或48實施例之臨床成功率係於該第一口服劑量之後48至72小時觀察得，及為約79-94%，或約84-89%，或約87.5%。

於第50實施例中，第49實施例之ABSSSI主要由傷口感染組成，及臨床成功率為約84-94%，或約89%。

於第51實施例中，第49實施例之ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及臨床成功率為約74-84%，或約79%。

於第52實施例中，第49實施例之ABSSSI主要由重大膿腫組成，及臨床成功率為約90-98%，或約94%。

於第53實施例中，第47或48實施例之臨床成功率為於治療之最後劑量後約7至14日觀察得的總臨床成功率，及為約79-98%，約75-95%，約79-89%，84%，約95-100%，或約98%。

於第54實施例中，第53實施例之ABSSSI主要由傷口感染組成，及總臨床成功率為約80-85%，或為約82-83%。

於第55實施例中，第53實施例之ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及總臨床成功率為約85-91%，約87-88%，或為約88%。

於第56實施例中，第53實施例之ABSSSI主要由重大膿腫組成，及總臨床成功率為約80-88%，或約84%。

於第57實施例中，於第1-56實施例中之任一者中，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽用於細菌性皮膚或皮膚結構感染(例如，ABSSSI)之治療的功效大於利奈唑胺。利奈唑胺為N-[[3-(3-氟-4-啉基苯基)-2-側氧基唑啶-5-基]甲基]乙醯胺，標示以註冊商標齊 佛^TM(ZYVOX^TM)。於某些實施例中，利奈唑胺係以每12小時口服600毫克或靜脈600毫克投予。

於第58實施例中，於第1-57實施例中之任一者中，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽係使用醫藥上可接受之載劑投予。

於第59實施例中，第58實施例之醫藥上可接受之載劑為用於口服用藥可接受者。

於第60實施例中，於第1-59實施例中之任一者中，該方法具有例如，基於第一劑量後48-72小時的病灶縮減之約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%或以上的臨床成功率。

於第61實施例中，於第1-60實施例中之任一者中，該方法具有例如，基於最後劑量後7-14日(例如，7-10日，或7、8、9、10日)研究者的臨床反應評比的臨床成功之約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或以上的臨床成功率。

於第62實施例中，於第1-61實施例中之任一者中，該人類個體患有復發型菌血症。

於第63實施例中，於第1-62實施例中之任一者中，該人類個體為肥胖(例如，BMI30者)。

於第64實施例中，於第1-63實施例中之任一者中，該人類個體患有輕度至中度腎臟損傷。

於第65實施例中，於第1-64實施例中之任 一者中，該人類個體患有肝臟損傷。

於第66實施例中，於第1-65實施例中之任一者中，該人類個體為超過45歲，超過50歲，超過55歲，超過60歲，超過65歲，超過70歲，超過75歲。

於第67實施例中，於第1-66實施例中之任一者中，該人類個體為IV藥物使用者。

各種實施例之進一步細節詳述如後。

2.定義

「ABSSSI」或「急性細菌性皮膚及皮膚結構感染」偶爾又稱皮膚及軟組織感染(SSTI)。其乃一型皮膚及相關聯的軟組織感染，諸如稀鬆結締組織及黏膜感染。美國衛生與人類服務部之FDA於2013年10月公告文件名稱「急性細菌性皮膚及皮膚結構感染之產業指南：發展治療藥物」(「該指南」爰引於此並融入本說明書之揭示)以協助贊助商ABSSSI之治療用藥的臨床發展。該指南將ABSSSI界定為具有大於或等於75平方厘米之測量表面積之蜂窩組織炎/丹毒、傷口感染、及重大膿腫。該指南並未解決較不嚴重的皮膚感染，諸如膿疱，及輕度皮膚膿腫，以及需要更複雜的治療計畫的感染，諸如因動物或人類咬傷所致之感染、壞死性筋膜炎、糖尿病足部感染、褥瘡潰瘍感染、肌肉壞死、深部膿疱壞疽或可能需要抗生素治療的小於75平方厘米之感染。

如此於某些實施例中，如於本文中使用 ABSSSI包括蜂窩組織炎/丹毒、傷口感染、及嚴重皮膚膿腫。於某些實施例中，蜂窩組織炎/丹毒、傷口感染、及嚴重皮膚膿腫具有約75平方厘米之最小病灶表面積。病灶大小可藉發紅、水腫、或硬結的面積量測。

於某些實施例中，針對涉及某些體表部位的ABSSSI區，諸如臉部，或針對適合且合格用於第三期臨床試驗的幼童，ABSSSI可包括表面積小於75平方厘米的病灶，諸如約70平方厘米、65平方厘米、60平方厘米、55平方厘米、50平方厘米、45平方厘米、或約40平方厘米。

於某些實施例中，ABSSSI可涉及某些身體部位，諸如臉、靠近眼睛、或手上，其中病灶可能甚至小於40平方厘米但仍可使用抗生素治療。

於某些其它實施例中，ABSSSI並不包括具有表面積小於75平方厘米的病灶。

可治療的皮膚及皮膚結構感染的大小可藉連續涉及的組織之總表面積測量。評估病灶大小之方法通常包括，但非限制性，下列：(1)長度乘以垂直寬度之手動度量；(2)數位面積測量學；及(3)電腦輔助示踪。舉例言之，連續涉及的組織之總表面積可藉使用例如傷口量尺測得的最大長度(頭至腳趾)乘以最大寬度(垂直於長度測量)的乘積計算。

於某些實施例中，如於本文中使用ABSSSI包括蜂窩組織炎/丹毒、傷口感染、嚴重皮膚膿腫，以及較 不嚴重的皮膚感染，諸如膿疱，及輕度皮膚膿腫，及非重大皮膚膿腫(例如，具有小於75平方厘米的病灶表面積者)。於其它實施例中，ABSSSI並不包括較不嚴重的皮膚感染，諸如膿疱之輕度皮膚膿腫，及非重大皮膚膿腫。

「涉及的組織」係定義為顯現下列中之一或多者的證據的組織：紅斑、水腫或硬結。

「傷口感染」包括以來自帶有周圍紅斑、水腫、及/或硬結之傷口的膿性滲液為其特徵的感染。於某些實施例中，周圍紅斑、水腫、及/或硬結係自傷口周緣邊際延伸至少5厘米的最短距離。

「蜂窩組織炎/丹毒」包括以紅斑、水腫、及/或硬結區擴展為特徵的瀰漫性皮膚感染。

「重大膿腫」包括以帶有周圍紅斑、水腫、及/或硬結之真皮層或更深部內部的膿液收集為其特徵的感染。於某些實施例中，周圍紅斑、水腫、及/或硬結係自膿腫周緣邊際延伸至少5厘米的最短距離。

常見引起ABSSSI之細菌性病原菌包括但非僅限於：化膿鏈球菌及包括甲氧青黴素抗藥性金黃葡萄球菌之金黃葡萄球菌，以及較非常見的起因，包括其它鏈球菌屬、糞腸球菌、或革蘭氏陰性菌。

於其它實施例中，ABSSSI為社區獲得型ABSSSI(其與醫院獲得型ABSSSI相反)，其為未曾接觸或極少接觸健康照護系統者。相反地，醫院獲得型ABSSSI係指居住在長期照護機構、或晚近造訪醫院或其它健康照護 機構者。

「不良事件(AE)」包括於治療期間以徵象、症狀、疾病、或實驗室或生理觀察出現在被給予一劑或一連串劑量之本主旨9-胺基甲基米諾四環素化合物，(9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素)的任何不良的、非期望的、或非計畫的事件。

術語「有效量」於此處包括治療細菌性感染的奧瑪四環素需要量。舉例言之，有效量描述透過殺死細菌及/或抑制細菌生長而足够達成期望療效的有效濃度。較佳地，當病原菌(例如，細菌)被清除時細菌性感染受到治療。

如於本文中使用，「空腹條件」包括於各次投藥前至少6小時，欲接受治療的個體未給予食物、制酸劑、或含多價陽離子(例如，鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)的多種維生素或飲料(水除外)；及於各劑投藥之後未攝取食物歷時2小時，未給予乳製品、制酸劑、或含多價陽離子(例如，鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)的多種維生素歷時4小時。

「癤瘡/癤」包括毛囊的深部細菌感染。

「疔」包括多個癤瘡融合。

「葡萄球菌性燒燙傷皮膚症候群(SSSS)」包括由來自細菌金黃葡萄球菌之產毒素性菌株的外毒素造成紅色起水泡皮膚。

「深部膿疱」包括由化膿葡萄球菌及/或金 黃葡萄球菌引起的結痂性糜爛或潰瘍(深部形式的膿疱)。

對ABSSSI的「臨床反應」可基於48至72小時，相較於未接受救援療法且為存活的病人所測量的基線之病灶大小的縮小百分比。在此時框的病人的臨床反應通常定義為相較於基線之病灶大小的縮小百分比大於或等於20%。

系統性發炎反應之證據可由下列中之至少一者指示：白血球(WBC)計數升高(例如，大於或等於10,000細胞/立方厘米)或白血球減少(例如，小於或等於4,000細胞/立方厘米)；未成熟嗜中性球升高(例如，大於或等於15%帶狀形式)而與總周邊白血球(WBC)計數獨立無關；牽涉淋巴，例如，淋巴管炎或淋巴腺病，其係接近且在提示之限定感染滲液的位置；紀錄為高於約38.0℃[100.4℉]或低於36.0℃[95.5℉]之溫度的發燒或體溫過低。

術語「治療」或「療法」係指欲治療之例如細菌性皮膚或皮膚結構感染(例如，ABSSSI)之病症之一或多個症狀的改進、清除、或消失。於某些實施例中，病症術語包括與欲治療感染相關聯的細菌之清除。

術語「預防」表示防止或減少細菌性感染的風險。

術語「抗性」或「抗性的」係指由臨床及實驗室標準學會(CLSI)及/或食品藥物管理局(FDA)界定的抗生素/有機體標準。

「醫藥上可接受之載劑」包括能與9-[(2,2- 二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽共同投予的物質，及其允許藥物化合物發揮其預期功能，例如，治療或預防細菌性皮膚或皮膚結構感染。合宜的醫藥上可接受之載劑包括但非僅限於水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇類、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、香精油，脂肪酸一甘油酯及二甘油酯、石油脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮等。醫藥製劑可經滅菌，及若有所需，醫藥製劑可與其不會與本發明之活性化合物產生不利反應的助劑混合，例如，潤滑劑、保藏劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、矯味劑、及/或芳香物質等。

於某些實施例中，醫藥上可接受之(惰性)載劑係呈錠劑、膠囊劑、片劑、喉錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、乳膏劑、油膏劑、栓劑、凝膠劑、膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性懸浮液劑、注射液劑、酏劑、糖漿劑等形式。此等載劑包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑等。又復，口服醫藥組成物可適當增甜及/或矯味。一般而言，本發明之治療上有效量之奧瑪四環素係以約5.0%至約70%重量比之範圍的濃度存在於此等劑型。

用於經口投予，可採用含有各種賦形劑諸如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸，連同各種崩散劑諸如澱粉(及較佳地玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉)、褐藻酸及某些錯合矽酸鹽，以及造粒連結劑諸如聚乙 烯基吡咯啶酮、蔗糖、明膠及金合歡膠的錠劑。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石用於打錠目的經常極為有用。類似類型的固體組成物也可採用為明膠膠囊劑中之填充劑；就此而言，較佳材料也包括藥用乳糖或乳品糖，以及高分子量聚乙二醇類。

當水性懸浮液劑及/或酏劑為口服投予所需時，活性成分可組合各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料，及若屬期望，乳化及/或懸浮劑以及連同此等稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合。

於某些實施例中，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽係與賦形劑調配成錠劑，該等賦形劑包括乳糖一水合物、微晶纖維素、硬脂基反丁烯二酸鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、膠體二氧化矽、亞硫酸氫鈉、聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石、一辛基辛酸甘油酯、月桂基硫酸鈉及/黃色氧化鐵。

除了人體之治療之外，本發明之治療方法也將具有顯著獸醫應用，例如用於牲口諸如牛、綿羊、山羊、乳牛、豬等；禽類諸如鷄、鴨、鵝、火鷄等；馬；及寵物諸如犬及貓之治療。又，奧瑪四環素及其鹽可用來治療非動物個體，諸如植物。

使用概略前述的發明，如下實例進一步例示(但非限制性)本文中描述的發明。

(實例) 實例1食物對於健康志願者之奧瑪四環素之生物利用率的影響

奧瑪四環素(OMC，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素)為胺基甲基四環素抗生素的首見新藥，其特徵為試管抗微生物活性改良(Honeyman et al,Antimicrob Agents Chemother.59：7044-7053,2015)。其驗證對抗寬廣範圍之革蘭氏陽性及革蘭氏陰性需氧菌、許多厭氧菌、及非典型病原菌包括軍團桿菌屬(Legionella spp.)及黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)的試管內活性(Macone et al，抗微生物劑化學療法(Antimicrob Agents Chemother.)58：1127-1135,2014；Dubois et al,奧瑪四環素對抗肺炎軍團桿菌的試管內活性(In vitro activity of omadacycline against Legionella pneumophila)。於加州聖地牙哥第55屆ICAAC提出的摘要，2015年9月17-21日；Kim et al,奧瑪四環素對抗艱難梭菌的活性及功效(Activity and efficacy of omadacycline against Clostridium difficile)。2016 ECCMID提出的摘要，荷蘭阿姆斯特丹)。於患有複雜皮膚及皮膚結構感染的病人，奧瑪四環素驗證可媲美利奈唑胺的臨床功效及耐受性(Noel.et al,抗微生物劑化學療法(Antimicrob Agents Chemother.)56：5650-5654,2012；Noel et al,PTK 0796(奧瑪四環素)作為複雜皮膚及軟組織感染(cSSTI)的安全性及功效(Safety and efficacy of PTK 0796(omadacycline)as treatment of complicated skin and soft tissue infection(cSSTI))。於第23屆臨床微生物學與傳染歐洲會議提出貼 文，2012年3月31日-4月3日，英國倫敦)。

第三期研究獲得結論奧瑪四環素於患急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)病人作為口服及靜脈(iv)單一療法。

於發展過程中，口服奧瑪四環素調配物經由一串列錠劑及鹽調配物，以膠囊劑中從自由態鹼開展，以便最佳化生物利用率同時改良耐受性。目前第三期錠劑調配物為奧瑪四環素之甲苯磺酸鹽，當於空腹條件下投予時顯示具有34.5%之絕對生物利用率。本研究之主要目標係評估於健康成人個體消費食物後之不等時間單一口服300毫克奧瑪四環素劑量(呈第三期錠劑調配物投予)的相對生物利用率。

此研究結果顯示食物消費對單一300毫克奧瑪四環素劑量的口服生物利用率有影響。

簡言之，研究為第一期隨機開放標籤的四週期交叉研究。在第一週期的第一日用藥前，個體經隨機化成四個治療順序中之一者(參照表1)。在各個週期的第一日，個體在消費食物後之不等時間，接受單一口服300毫克奧瑪四環素劑量(2x150毫克錠劑)。在各個投藥週期間有至少5日的停藥期。最終研究完成訪視出現在最末劑量奧瑪四環素的6至10日。

A：個體空腹隔夜(投藥前歷時至少6小時無食物或飲料(但水除外))；投藥後3小時給予標準高脂(非乳製品)餐

B：投藥前4小時完成標準高脂(非乳製品)餐

C：投藥前2小時完成標準高脂(非乳製品)餐

D：投藥前4小時完成含乳製品的標準高脂(非乳製品)餐

高脂(占該餐總卡含量之約50%)及高卡(約800至1000卡)餐遵照美國食品藥物管理局指南推薦，及自蛋白質、碳水化合物、及脂肪分別地提供約150、250、及500至600卡(FDA指南，2002)。此等餐食須在20分鐘以內消費。療法B、C、及D之劑量投予係基於用餐的結束時間。於全部四個療法週期期間，個體於投藥後歷時至少3小時未接受食物或飲料，(但水除外)，及於投藥後歷時至少4小時未食用乳製品、制酸劑或多種維生素。

總計登記32位個體及於至少一個療法週期投藥。總平均年齡為32.3歲，於21至50歲之範圍；47%男性(表2)。因於第三週期的基線陽性篩檢，故一位個體中斷研究，未接受療法A及D。一位個體請求退出，未接受 療法B及C。針對各處理條件藥物動力學資料為31位個體可得。

用於奧瑪四環素之藥物動力學(PK)評比的血液樣本係在各週期中投藥前(劑量前)收集及於投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、及24小時收集。PK參數包括：投藥後時間0至24小時於血漿濃度-時間曲線下方面積(AUC)(AUC_0-24)；自時間0至最末可定量濃度之AUC(AUC_0-t)；時間0外推至無限大之AUC(AUC_0-int)；最大(峰值)觀察得之血漿濃度(C_max)；達C_max之時間(T_max)；終端清除半生期(T_1/2)；終期速率常數(λ z)。

安全性及耐受性係藉如下評比：不良事件(AE)；於各個療法週期中給藥後24小時以內，於多個時間點的生命徵象度量；及於各個療法週期中給藥後24小時的臨床實驗室試驗。

用於統計分析，針對奧瑪四環素之個別PK參數係以描述性統計資料摘述。針對AUC及C_max測定幾何平均。PK參數使用Phoenix® WinNonlin®(藥視界公司(Pharsight Corp)，密蘇里州聖路易)，版本6.2.1使用非房室模型分析評估。針對AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf、及C_max建構相較於參考處理(空腹狀態：療法A)之試驗處理(飽餐狀態：療法B、C、及D)的信度區間(CI)。若針對幾何平均的試驗對參考比(B/A、C/A、或D/A)之90% CI係含括在針對AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf、及C_max的80%至125%標準區間內，則結論為食物之影響不存在。針對T_max，進行威克森(Wilcoxon)符號評級試驗。p0.05被視為統計上顯著。

具有療法條件、順序、及週期作為固定效應，及巢套於順序內部的個體作為隨機效應的，線性混合效應模型匹配至自然對數變換PK參數，用於估計飽餐狀態比較空腹狀態的影響及90%信度區間(CI)。

PK分析顯示，針對涵括於PK分析中之31位個體，空腹AUC_0-inf、AUC_0-t、及AUC_0-24分別為10.2、7.2、及7.2mcg*h/mL，及C_max為0.6mcg/mL。跨全部療法週期，平均T_1/2於13.5至13.8小時之範圍，及中數T_max於2.5至2.9小時之範圍。未出現實驗數值或生命徵象的療法相關不良事件或臨床相關變化。參考表3。

針對全部三項療法(療法B、C、及D)相較於療法A(第1圖及表4)於系統性暴露至奧瑪四環素觀察到顯著減少。

當高脂餐的消費較接近給藥時及當乳製品涵括於餐食時，食物的影響更為顯著。比較空腹劑量，針對投藥前4小時的非乳製品餐，奧瑪四環素暴露(C_max及AUC)減少15%至17%；針對投藥前2小時的非乳製品餐則 減少40%至42%；及針對投藥前2小時的乳製品餐則減少59%至63%。針對療法A、B及C(CV 22.4-29.2%)，系統性暴露至奧瑪四環素的個體間存活率差異對C_max及AUC而言為類似。相反地，針對療法D，此等參數的CV為42.6-44.4%。

有關安全性及耐受性，兩位個體經驗療法緊急AE(一例報告噁心，一例報告嗜眠)；二事件的強度為溫和強度且視為與研究藥物無關。無任何個體因AE而中斷研究，及無任何個體經驗嚴重AE(SAE)。針對療法A(亦即具有最高奧瑪四環素暴露的群組)觀察得心搏率從基線略增(投藥後4至6小時之中值為8至10bpm)。於全部其它療法組中，心搏率從基線的中值變化於全部測量時間點皆3bpm。未觀察得血壓的顯著變化。於臨床實驗室試驗中並無臨床顯著變化。

結果顯示奧瑪四環素單一口服劑量的耐受性良好。距用餐2至4小時以內投予300毫克劑量，相較於空腹狀態的生物利用率降低。如此，較佳地，每日一次口服奧瑪四環素須在用餐後至少6小時投予。

實例2 第一期隨機化雙盲式3週期交叉研究以評估多個口服劑量之奧瑪四環素或安慰劑於健康成人個體的安全性、耐受性、及藥物動力學

本研究的主要目標係評比與比較每日口服300毫克、450毫克、及600毫克劑量的奧瑪四環素歷時5日之藥物動力學(PK)。本研究的次要目標係評估於健康成人個體多 劑量奧瑪四環素的安全性及耐受性。

用於ABSSSI之療法，預期每日口服劑量(任何負荷劑量除外)為300毫克。用於潛在未來研究，或用於使用口服調配物投予負荷劑量，可能使用高於300毫克的每日劑量來達成於關注器官/組織治療目標細菌的奧瑪四環素濃度。一項早期臨床研究評估高達600毫克的單一口服劑量之奧瑪四環素，但未曾研究評估高於300毫克的多個每日劑量。本研究係設計來獲得以高於300毫克每日劑量之多個口服劑量之奧瑪四環素的安全性、耐受性、及藥物動力學(劑量線性及比例性)。涵括安慰劑組作為參考，來最小化評比耐受性的潛在偏差。

300毫克、450毫克、及600毫克之多個每日口服劑量之奧瑪四環素或安慰劑經選用來於本研究中投予。於多劑量研究中，已經評估300毫克之最低劑量且已良好地耐受；此每日劑量已經於ABSSSI中進行第三期研究。高達600毫克的單一口服劑量於一項早期臨床研究中於健康成人個體以膠囊劑投予，且經測定為具有可接受的安全性概況。於400毫克或更高的口服劑量，GI AE的發生率略增，但事件典型為溫和(並無任何為嚴重)，可能若干此等事件與口服調配物相關。使用奧瑪四環素之最終最佳化錠劑調配物的600毫克之多個每日劑量預期具有可接受的安全性概況，但在更大型臨床研究中評估此等劑量之前，於小型小心調控的第一期研究中評比相當重要。

如此研究設計為於健康成人個體的第一期 隨機化雙盲式3週期交叉研究。研究係由篩檢週期(第-21日至第-2日)、三個基線週期(各週期的第-1日)、三個療法週期(各週期的第1日至第6日)、及研究完成訪視(週期3中之最後劑量研究藥物後的6至10日內)所組成。在一個週期的最後劑量至下一個週期的第一劑量間有至少5日的沖洗。個體侷限於自週期1的第-1日之研究位點直到週期3第6日退出，24小時後完成血液樣本、採尿液樣本、及安全性評比。於週期3研究藥物的最後劑量後6至10日，個體返回研究中心進行研究完成訪視。

個體選擇

健康不抽煙的男性及女性個體若為18至55歲齡(含)，體重50千克，身體質量指數為18至30千克/平方米(含)，於篩檢期間(在週期1投藥前21日以內進行)及於週期1基線(第-1日)符合全部合格標準且提供當面的受試者同意書，則合格參與研究。健康狀況係由過去醫療史、臨床實驗室試驗、生命徵象(口腔體溫、收縮血壓、舒張血壓、及心搏率)、12-導線心電圖(ECG)、及篩檢時的健康檢查決定。合格標準包括有能力連續吞服多達4顆錠劑、下列個體被排除在外；先前參與過使用奧瑪四環素療法的研究，晚近使用其它研究藥物；ECG異常；無法耐受口服藥；懷孕或哺乳；研究開始前的特定時框以內使用菸草製品、處方藥、草藥補充品、或成藥、或攝食含黃嘌呤(例如，咖啡因)的食品或飲料；失血/捐血；血色 素濃度低；肌酸酐或血中尿素氮濃度高；尿路阻塞/排尿困難；酒精或藥物試驗陽性；對任何四環素感受性過高或過敏；肝病或肝損傷徵象；研究開始的兩週以內明顯地生病；可能干擾研究之任何規劃的醫療介入；或如於研究方案中載明的病史或醫療病況史。

研究設計

於各個週期的第1日至第5日，個體於空腹6小時後，根據隨機化排程，接受每日一次的下列療法(奧瑪四環素或安慰劑)中之一者：

A.300毫克奧瑪四環素(2x150毫克錠劑)

AP.用於300毫克奧瑪四環素之安慰劑(2x安慰劑錠劑)

B.450毫克奧瑪四環素(3x150毫克錠劑)

BP.用於450毫克奧瑪四環素之安慰劑(3x安慰劑錠劑)

C.600毫克奧瑪四環素(4x150毫克錠劑)

CP.用於600毫克奧瑪四環素之安慰劑(4x安慰劑錠劑)

研究藥物之所有劑量係在早晨投予，投藥前至少6小時未攝取食物或飲料(但水除外)。然後，個體於用藥之後未攝取食物或飲料(但水除外)歷時至少2小時，及用藥之後未給予乳製品、制酸劑、或多種維生素歷時4小時。

用藥前，個體接受篩選評估以在週期1用藥前的21日以內決定是否合格。然後，個體在用藥前當日(週期1之第-1日)至臨床位置接受基線評估。於週期1第1 日用藥前，多達30位個體(24位奧瑪四環素，6位安慰劑)使用下表中呈現的拉丁方陣設計而隨機地分配至三個療法順序中之一者：

約10位個體隨機分配給各順序。安慰劑投予各順序中的兩位個體作為參考以評比耐受性。分配給奧瑪四環素的個體於全部三個週期期間及以全部受試劑量層級接受奧瑪四環素。分配給安慰劑的個體於全部三個週期期間接受安慰劑。研究者及個體對個體是否接受奧瑪四環素或安慰劑皆為盲目。

研究評比 1.血漿藥物動力學

於各週期的第1日及第5日用藥後經由24小時的特定時間點，收集用於奧瑪四環素的藥物動力學(PK)分析的串列血液樣本。特別地，在下列時間點自全部個體收集用於奧瑪四環素的藥物動力學分析的血液樣本：用藥前(劑量前) 及於各週期第1日及第5日用藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、及24小時。針對各週期的第2日用藥前收集第1日的24小時血液樣本。

非房室模型PK參數係在各週期第1日及第5日，使用Phoenix^® WinNonlin^®(塞塔拉(Certara)，紐澤西州普林斯頓)版本6.2.1，自血漿奧瑪四環素濃度及實際時間數據測定，包括用藥後0至24小時的血漿濃度相對於時間曲線下方面積(AUC)(AUC_0-24)；自時間0至最後可定量濃度之AUC(AUC_last)；最大觀察得之血漿濃度(C_max)；達最大觀察得血漿濃度之時間(T_max)；終端清除半生期(T_1/2)；終期速率常數(λ_z)；及AUC_0-24與C_max之累積因子(Rac)。

接受奧瑪四環素且具有至少一項可評量PK參數的個體被涵括於PK分析族群；但若遺漏劑量、腹瀉、或若在等於中值T_max兩倍時間時或之前出現嘔吐，則個體從PK族群中剔除。

2.尿液藥物動力學

尿液樣本係在週期2之第5日及在週期之第1日及第5日收集自個體子集：劑量前、用藥後0至4、4至8、8至12、及12至24小時。第1日的12至24小時尿液樣本係在第2日用藥前收集。尿液樣本只收集自個體子集，原因在於尿液PK分析係在該項研究已經正在進行中之後藉修改研究方案而增加。

以下尿液PK參數係使用SAS版本9.2從尿液奧瑪四 環素濃度及收集區間數據測定：尿液廓清率(CLr)、用藥後0至24小時未經改變地於尿液中排泄的劑量分量(Fe_0-24)、及用藥後經過24小時未經改變地於尿液中排泄的藥物量(Ae_t1-t2)。也計算額外參數Ae_0-4、Ae_4-8、Ae_8-12、Ae_12-24、及Ae_0-24。

3.安全性及耐受性

安全性評比包括監控不良事件(AE)、臨床實驗室試驗結果、生命徵象度量值、12-導線心電圖(ECG)結果、及健康檢查發現。接受至少一劑量之任何研究藥物(奧瑪四環素或安慰劑)的全部隨機分配個體皆被涵括於安全性分析族群。不良事件係使用MedDRA版本17.1，藉較佳術語及系統器官分類編碼。

安全性及耐受性係藉監視與紀錄AE、臨床實驗室試驗結果(血液學、血清化學、及尿液分析)、生命徵象度量值(口腔體溫、收縮血壓、舒張血壓、及心搏率)、12-導線心電圖(ECG)結果、及健康檢查發現而予評估。

藥物動力學研究之統計分析

個別血漿及尿液濃度及時間偏差數據提供於數據列表。血漿及尿液濃度數據係藉日及時間點或區間，針對各項療法，使用描述性統計學(個體數目、平均值、SD、變異係數[CV]、中值、最小值、及最大值)總結。低於量化極限(BLQ)的濃度於血漿及尿液濃度描述性統計學總結中係 視為零來加以處理。平均值及個別血漿濃度相對於時間側寫係以線性及半對數比例尺兩者呈現於圖式中。

非房室模型PK參數係使用Phoenix^® WinNonlin^®(塞塔拉，紐澤西州普林斯頓)版本6.2.1或更高階版本而自血漿濃度及實際時間數據測定。尿液PK參數係使用SAS版本9.2或更高階版本而從尿液濃度及收集區間數據測定。全部進一步統計分析係使用SAS®軟體(SAS協會，北加州卡利)版本9.2進行。

用於PK分析，BLQ值係視為零處理，但例外為介於兩個可定量濃度間的BLQ值係被設定為遺漏。遺漏濃度係自PK參數計算中被視為遺漏處理。若於終期中連續BLQ濃度之後係接著可定量濃度，則BLQ濃度之後的該等濃度係視為遺漏處理。

個別PK參數以數據列表呈現。針對於各週期的第1日及第5日用藥後的PK參數估值(例如，得自血漿濃度的AUC_0-24、AUC_last、C_max、T_max、T_1/2、及Rac[只有第5日]；及得自尿液濃度的CLr、Fe_0-24、及Ae_0-24)，計算描述性統計學(個體數目、平均值、SD、CV、中值、最小值、及最大值)。針對AUC_0-24、AUC_last、及C_max則含括幾何平均。

使用療法(A、B、及C)、順序(1A、2A、及3A)、及療法週期作為固定效應，及使用巢套於順序內部的個體作為隨機效應之線性混合效應模型(SAS PROC MIXED)套用至於各週期的第1日及第5日用藥後的自然對數變換 劑量標準化PK參數AUC_0-24/劑量、AUC_last/劑量、及C_max/劑量，而用於評估信度區間(CI)的影響與建構。點估值及90% CI在對數比例尺上的差異係經指數化，以獲得在原始比例尺上針對幾何平均及個別90% CI之比值的估值。至於乘法並未做調整。

跨全部三個劑量水準的劑量線性度，係藉將第1日及第5日二劑量後之奧瑪四環素C_max、AUC_last、及AUC_0-24套用至次冪模型(10)而予評比：ln(PK)=a+b×ln(劑量)+誤差，於其中PK為PK參數，a為截距，及b為斜率。斜率b係連同對應雙邊90% CI一起報告。

用於奧瑪四環素之累積統計分析，使用日數作為固定效應，及使用個體作為隨機效應的線性混合效應模型，套用至自然對數變換C_max及AUC_0-24，用於建構第5日的90% CI，來與第1日作比較(分別於各個劑量水準)。

結果 a.人口統計學、基線特性、及研究個體之配置情況配置

研究中登記的33位個體中，26人分配接受奧瑪四環素，及7人分配接受安慰劑。奧瑪四環素及安慰劑療法組間(表2-1)及跨全部奧瑪四環素療法順序(未顯示數據)之人口統計學及基線特性大致上相似。研究中之個體大半為白人(57.6%)及男性(81.8%)。個體之總平均年齡為36.9歲，其範圍係在21歲至55歲間。

全部33位個體接受至少一劑量的研究藥物(奧瑪四環素或安慰劑)，且被涵括於安全性分析族群中。26位奧瑪四環素療法組個體中之25位(96.2%)被涵括於PK分析族群中(一位個體因用藥後嘔吐而從此族群中被剔除)。4位奧瑪四環素療法組個體(15.4%)及1位安慰劑療法組個體(14.3%)中斷研究；此等早期中斷係因4位個體的療法緊急不良事件(TEAE)所致(參見後文)；此外，一位奧瑪四環素療法組個體未能追蹤。如此，於週期1、2、及3中，22位個體接受全部5劑量的300毫克、450毫克或600毫克奧瑪四環素，及6位個體接受全部5劑量的安慰劑。此等個體被視為已完成研究。

b.血漿藥物動力學

於第1日及第5日結束時，PK研究的初步結果總結如下。

使用得自此第一期研究及其它的藥物動力 學數據，已建立下列用藥計畫的PK模型，及結果提供於第2圖至第4圖。

特定言之，第2圖顯示用藥計畫的PK數據，其中100毫克奧瑪四環素係BID(每日二次，間隔12小時投予)靜脈投予歷時1日，隨後接著100毫克靜脈/日。

第3圖顯示用藥計畫的PK數據，其中450毫克奧瑪四環素係QD(每日一次)口服投予歷時2日，隨後接著300毫克口服/日。

第4圖顯示用藥計畫的PK數據，其中600毫克奧瑪四環素係QD(每日一次)口服投予歷時2日，隨後接著300毫克口服/日。

顯然，第2圖及第3圖中顯示的用藥計畫之AUC_0-24為接近完全相同。

進一步細節數據分析提供如下。

於各個為期5日的療法週期的第1日及第5日兩者，於全部試驗奧瑪四環素的劑量水準，用藥後2.5小時平均血漿奧瑪四環素濃度達到峰值(T_max)，奧瑪四環素於血漿中為可量測歷時長達投藥後24小時(最後採樣時間)(第5圖及表2-2)。

於第1日及第5日兩者，奧瑪四環素總暴露(AUC_0-24及AUC_last)及峰濃度(C_max)隨奧瑪四環素劑量之增加而增加(300毫克相對於450毫克相對於600毫克)，及針對相當劑量，第5日時係比第1日時更高(第5圖及表2-2)。跨三個測試劑量程度，奧瑪四環素的血漿平均半生期(T_1/2)為相似，其範圍針對第1日為13.03至13.66小時，及針對第5日為15.49至16.83小時(表2-2)。系統性奧瑪四環素 暴露中之個體間變異度低，於全部三個測試劑量程度為相似，變異係數(CV)針對第1日的C_max、AUC_0-24及AUC_last係於23.2%至26.6%之範圍，及針對第5日的C_max、AUC_0-24及AUC_last係於25.0%至27.1%之範圍(表2-2)。

雖然奧瑪四環素AUC_0-24、AUC_last及C_max隨奧瑪四環素劑量之增加而增加，但觀察得暴露的增加於兩個分析日時係低於與劑量成比例(表2-2及2-3)。

統計分析顯示隨著劑量從300毫克增至600毫克，若暴露為完美地與劑量成比例，則於第1日的奧瑪 四環素暴露(基於劑量標準化AUC_0-24)為預測值的76%(表2-3)；於第5日觀察得的奧瑪四環素暴露增加為預測值的88%(表2-3)。C_max值之分析類似地驗證奧瑪四環素濃度係與劑量成線性，但於本研究中低於與劑量成比例(表2-2及2-3)。

統計分析也顯示每日用藥一次連續5日後血漿中之奧瑪四環素累積。取決於劑量，第5日與第1日間之累積比針對AUC_0-24係於1.40至1.62之範圍及針對C_max係於1.24至1.35之範圍(未顯示其數據)。此等發現係與血漿中之奧瑪四環素的長半生期符合一致。

以上數據顯示於全部奧瑪四環素用藥程度(300毫克、450毫克及600毫克)，奧瑪四環素的平均濃度於2.5小時達到峰值(T_max)，及維持可量測長達24小時(最後採樣時點)。於第5日，接受300毫克奧瑪四環素用藥的個體之平均穩態暴露(AUC_0-24)為9267ng*h/mL，其係與先前使用300毫克口服用藥之研究結果符合一致。AUC_0-24及C_max兩者隨劑量之增加而增加，且接近與劑量成比例，但略低(預期值的74%-88%)。投藥之第1日及第5日兩者係屬此種情況。因其半生期相對長(平均=第1日約13小時，第5日約16小時)，歷經連續5日用藥時間，奧瑪四環素於血漿中累積。因此，於全部受試奧瑪四環素劑量程度，第5日的系統性暴露比第1日的系統性暴露更高約50%。此項累積程度也與早期藥理學研究中，於多個每日一次奧瑪四環素的IV或口服調配物用藥後的觀察符合一致。

就系統性暴露而言，本研究顯示450毫克用藥之第1日，奧瑪四環素血漿濃度係類似300毫克用藥之第5日的血漿濃度(平均AUC_0-24=分別為8976.5及9267.2ng*h/mL)。用於其中治療用藥計畫採用300毫克每日口服用藥的適應症，此等數據證實支持如下方案：使用每日一次450毫克之初始口服「負荷劑量」為1-2日，隨後接著每日一次300毫克之口服用藥。此種方案可能消除療法的IV期的需要，且目前正在進行的用於患有ABSSSI病人的只口服奧瑪四環素療法的第三期試驗研究中評估(ClinicalTrials.gov ID,NCT02877927)。

c.尿液藥物動力學

因尿液樣本收集及藥物動力學分析係在研究進行後藉方案的修訂而添加至研究，故只評估有限數目之尿液樣本(得自第2週期第5日的9位個體的樣本，及得自第3週期第1日及第5日的5位個體的樣本)。雖然此樣本大小太小而無法在奧瑪四環素劑量組間作有意義的比較，但分析結果確實提供部分奧瑪四環素腎臟廓清率及尿液排泄的總體指示。

針對全部奧瑪四環素劑量組，用藥後0至24小時於尿液中未經改變而排泄之劑量分量(Fe_0-24)，於第1日係於~5%至~7%之範圍，及於第5日係於~7%至~9%之範圍。腎臟廓清率(CLr)於第1日係於2.8至4.2升/小時之範圍，及於第5日係於2.4至3.3升/小時之範圍(表2-4)。

於個體子集中之尿液PK分析提供了奧瑪四環素之部分腎臟廓清率及尿液排泄的初步指示。於第5日，取決於劑量程度，歷經24小時時間，~7%至~9%所投予的口服劑量不變地排泄於尿中。因已知本研究中使用的錠劑調配物之絕對生物利用率為35%，故如此表示已吸收劑量之約20%至25%。尿液中存在有未經改變的奧瑪四環素，提示其可能有用於尿路感染，為目前正在探索的適應症。

d.安全性及耐受性

總體言之，於研究期間，安全性族群中33位個體中之 12位共計報告36例TEAE(表2-5)。

接受奧瑪四環素個體的38.5%及接受安慰劑個體的28.6%，報告出現TEAE。TEAE之最高百分比歸類為胃腸(GI)障礙。最頻繁報告的TEAE為噁心，其係出 現於7.7%之奧瑪四環素300毫克及450毫克劑量組及16.7%之600毫克劑量組。本研究中報告的全部TEAE之嚴重程度皆為溫和或中度。研究期間未曾有嚴重TEAE(SAE)之報告。出現TEAE的4位個體導致研究中斷，包括在三種奧瑪四環素劑量程度各有一位及安慰劑組一位。

生命徵象度量、健康檢查、ECG結果、血液學或尿分析法參數等的分析中並無臨床上顯著發現。血清化學分析顯示基線及各投藥週期的第5日之間，於300毫克、450毫克及600毫克奧瑪四環素劑量的個體，丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度之中值變化分別地為-2.0、5.0及19.5IU/L。於安慰劑組中之對應變化係於-5.0至-1.0IU/L之範圍。於中值天冬酸轉胺酶(AST)、膽紅素或其它血清化學參數皆未見任何實質改變。最高個別ALT值為150IU/L(高於正常值上限[ULN]的2.7倍)，其係出現在一個體，該個體首先於週期1接受450毫克奧瑪四環素，然後於週期2接受300毫克，然後因肝臟酵素變化而中斷；此個體的膽紅素值於全部評比時間點皆保持於正常範圍內。

血漿PK發現指出，藉由於每日一次口服用藥期間增加每劑量投予的奧瑪四環素量，可達成更高的系統藥物暴露，但該暴露效果並非與劑量成比例。再者，增加奧瑪四環素用藥劑量超過某一點，就安全性及耐受性而言顯然具有不良事件。雖然於本研究中多個劑量的300毫克、450毫克及600毫克通常為可良好地耐受(全部TEAE之嚴重性皆為溫和或中度)，但劑量間有若干差異。療法相 關TEAE之頻率不會隨著奧瑪四環素劑量從300毫克增至450毫克而增加(15.4%相對於8.3%)，但當使用600毫克時此種事件之頻率更頻繁(25.0%)。在最頻繁出現的TEAE類別以內，GI障礙、噁心的發生率於600毫克劑量程度比更低劑量至少高9%，而服用600毫克只有兩個腹瀉病例報告。此外，血清化學分析顯示中值ALT濃度有小的但值得注意的劑量相依性增加。雖然並無任何個別ALT值超過高於ULN的三倍，但600毫克的較高中值ALT建議使用此劑量血清轉胺酶濃度更顯著地增高的機會增加。基於此等發現，針對其中高於300毫克之口服劑量可能有利的情況，450毫克被識別為最可能提供帶有有利的安全性及耐受性之較高奧瑪四環素暴露的口服劑量。

總而言之，此第一期研究調查研究高於300毫克的多個口服奧瑪四環素劑量之藥物動力學(PK)及安全性/耐受性。使用3-週期交叉設計，健康成人被隨機分配接受奧瑪四環素(300毫克、450毫克及600毫克以可變順序；n=26)或安慰劑(n=7)，每日一次，每個週期連續5日。於血漿中，奧瑪四環素最大濃度及總暴露隨劑量之增加而增加，但係低於與劑量成比例(預期值之74%至88%)。劑量程度間之奧瑪四環素血漿累積的動力學為相似；第5日的暴露係比第1日的暴露更高約50%。450毫克用藥之第1日奧瑪四環素血漿濃度係與300毫克用藥之第5日類似。尿液PK分析指出，部分腎臟廓清率及尿中排泄未經改變的奧瑪四環素。全部劑量通常皆為耐受性良好。此等結果 支持使用每日一次口服450毫克奧瑪四環素作為只採用口服投藥計畫的一部分，諸如，在逐步減低至每日一次口服300毫克奧瑪四環素之前，使用每日一次口服450毫克奧瑪四環素(一劑或二劑)作為負荷劑量；或整個療法，使用每日一次口服450毫克奧瑪四環素的用藥計畫。

實例3第三期隨機分配雙盲式多中心研究以比較口服奧瑪四環素對口服利奈唑胺用於治療患有急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)的成人個體之安全性及藥效

9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素，又稱奧瑪四環素(OMC)此乃第一種胺基甲基四環素抗生素，為四環素類別的半合成衍生物。四環素作為一個類別已經使用約70年。其耐受性良好，且已證實可有效於多種細菌性感染的療法。

已經驗證奧瑪四環素具有活性對抗最常見的ABSSSI病原菌，包括甲氧青黴素抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)。奧瑪四環素係在219位患有複雜型皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)病人的第二期研究及140位患有cSSSI病人的贊助商終端第三期研究中進行評估。奧瑪四環素的耐受性良好，且驗證具有類似已確立之比較品(利奈唑胺)的藥效。

於比較靜脈(i.v.)及口服(p.o.)奧瑪四環素與i.v.及p.o.利奈唑胺用於治療患有ABSSSI之成人個體的645個個體之晚近完成的全球第三期研究中，奧瑪四環素 不比利奈唑胺差且耐受性良好。

I.研究設計

此乃設計來驗證p.o.奧瑪四環素比較p.o.利奈唑胺用於治療患有ABSSSI之成人個體的安全性及藥效之第三期研究。特別地，該研究係設計來驗證口服(p.o.)投予奧瑪四環素為期7日至14日用於治療已知患有或懷疑患有因革蘭氏陽性病原菌所致之ABSSSI的成人個體(10%)，不比口服投予利奈唑胺為期7日至14日差。此外，該研究係設計用來驗證，奧瑪四環素用於治療患有ABSSSI之成人個體為安全；及觀察得的臨床反應係因中和ABSSSI之經識別的致病性病原菌的結果。最後，於此等成人個體評估口服奧瑪四環素的藥物動力學(PK)。

實驗設計成隨機分配(1：1)的雙盲雙模擬式活性比較品對照的第三期研究，比較奧瑪四環素及利奈唑胺用於治療已知患有或懷疑患有因革蘭氏陽性病原菌所致之ABSSSI的成人個體。患重大膿腫之登記個體高達隨機分配個體之30%。隨機分配之前72小時以內，已接受容許的短效性抗生素的登記個體限於不超過隨機分配個體之25%。個體隨機分配係藉感染類型(傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、或重大膿腫)及先前已接受容許的短效性抗生素(是或否)而跨療法組分層。

研究由方案中定義的三期所組成：篩檢期、雙盲式療法期、及追蹤期。全部篩檢評估(但血液培養 除外)係在隨機分配之前24小時以內完成。血液培養係在供試品的第一劑量之前24小時以內完成。符合涵括標準而不符合剔除標準的個體係隨機分配至療法組，及在隨機分配後的4小時以內現場接受第一劑量供試品(奧瑪四環素或利奈唑胺)。

除了美國傳染病學會(IDSA)及得自美國國家衛生院基金會生物標記協會的2012年更新的指南之外，研究係根據U.S.FDA及歐洲藥品管理局(EMA)有關發展用於治療ABSSSI之抗微生物藥物的指南設計。

比較品藥物亦即利奈唑胺已經全球證實用於治療由革蘭氏陽性病原菌引起的ABSSSI，且具有為人可接受的經明確界定的安全性側寫。利奈唑胺可以經口投予，且經法規核准用於治療由革蘭氏陽性病原菌(含MRSA)引起的ABSSSI。

個體參與為期約30天的研究。於篩檢後，合格個體被隨機分配接受奧瑪四環素或利奈唑胺之為期7日至14日的口服療法。追蹤的診所訪視係在最後劑量供試品之後約7日至14日進行，及追蹤電話聯絡係在第一劑量供試品之後約30日至37日進行。

為了於本研究中合格用於隨機分配(除了知情同意之外)，合格個體須滿足以下關鍵性標準的全部各項：(1)男性或女性，年齡18歲或以上；(2)患有限定的皮膚及皮膚結構感染。用於臨床試驗目的，以連續涉及組織之總表面積表示，以由研究者使用傷口量尺測量的最大長 度(頭至腳趾)乘以最大寬度(垂直於長度測量)的乘積計算，限定病灶係大於或等於75平方厘米。牽涉的組織係定義為具有以下一或多個明確證據的組織：紅斑、水腫或硬結；(3)限定感染之分類為：傷口感染-以從帶有周圍紅斑、水腫、及/或硬結延伸距該傷口周圍邊界之最短距離至少5厘米的傷口出現膿性滲液為其特徵的感染；蜂窩組織炎/丹毒-以紅斑、水腫、及/或硬結區域擴展為其特徵的瀰漫性皮膚感染；重大膿腫-以帶有周圍紅斑、水腫、及/或硬結延伸距該傷口周圍邊界之最短距離至少5厘米的真皮層或更深部內部的膿液收集為其特徵的感染；(4)在隨機分配前24小時以內出現系統性發炎反應證據，如由下列中之一者指示：白血球(WBC)計數升高(大於或等於10,000細胞/立方厘米)或白血球減少(小於或等於4,000細胞/立方厘米)；未成熟的嗜中性球升高(大於或等於15%帶狀形式)而與總周邊WBC計數獨立無關；牽涉淋巴：淋巴管炎或淋巴腺病，其係接近且在建議之限定感染滲液的位置；及由研究者紀錄的發燒或體溫過低(高於約38.0℃[100.4℉]或低於36.0℃[95.5℉]之溫度)。

於篩檢期期間，針對各個個體建立個體合格性及基線特性(基於全面性過去史及健康檢查，特別關注接受研究的感染之相關醫療史)。個體若出現ABSSSI徵象及症狀則適合用於篩檢。舉例言之，於篩檢評估時紀錄ABSSSI之類型：傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、或重大膿腫，如於涵括標準中定義。合格標準以連續涉及組織(亦 即，周圍紅斑、水腫、及/或硬結)的總表面積表示，須為大於或等於75平方厘米。

也記錄感染原發部位的解剖位置。至於具有多個非連續感染區的個體，篩檢時識別最嚴重感染部分，且被指定為原發病灶部位。注意存在於感染部位的任何異物(例如，木材、金屬、塑膠等)的存在與本質。記錄有關原發感染部位的下列資訊：原發病灶部位附近存在有淋巴腺病；及原發病灶部位附近存在有淋巴管炎；存在有來自原發病灶部位的滲液及其描述(漿液性/血清血液性、漿液膿性、或膿性)。也提供針對下列特徵的半定量(無、溫和、中度、重度)描述：壓痛、水腫、紅斑、及硬結。

病灶大小之篩檢評估度量係在隨機分配前之4小時以內收集。病灶之表面積係藉頭至腳趾的總病灶之最大長度與含連續涉及的組織(紅斑、水腫、及/或硬結)的最大寬度(垂直於最大長度)相乘計算。研究者量尺測量值可用來紀錄病灶大小。

此外，各個體被要求報告疾病狀況及治療功效相關的某些結果或參數，諸如於原發ABSSSI病灶部位針對疼痛的數值評級分數(0-10)；SF-36v2®健康調查量表(其被稱作通用健康調查量表，原因在於其可跨年齡(18歲及18歲以上)、疾病、及療法組使用，而與特定疾病健康調查量表相反，後者係聚焦在特定病況或疾病)。此外，尿液試紙試驗係在篩檢時局部進行。

符合涵括標準而不符合剔除標準的個體係 隨機分配至療法組，及在隨機分配後的4小時以內現場接受其第一劑量供試品。

個體被隨機分配(1：1)到如下兩個療法方式中之一者：

˙研究治療法：奧瑪四環素，每24小時(q24h)口服450毫克共2劑量，隨後接著300mg p.o.q24h。總療法期間7至14日。

˙參考治療法：利奈唑胺，600mg p.o.q12h(每12小時)。總療法期間7至14日。

研究採用雙盲雙模擬設計，使用具有匹配活性奧瑪四環素錠劑的大小及形狀的奧瑪四環素安慰劑比較品錠劑，及相匹配的外部包封安慰劑及外部包封活性利奈唑胺錠劑。為了維持雙盲，二方式的個體接受相等的錠劑數目。

根據本實驗，雙盲式療法週期設計成為期7至14日。下表總結於安全性族群中之實際研究藥物暴露：

暴露期間之百分比係基於接受至少一劑量的個體。研究藥物暴露之期間，以日數表示=最後劑量日期-第一劑量日期+1。

供試品的全部劑量皆係以水服用。因食物對口服奧瑪四環素有影響故投予奇數編號之劑量要求空腹。當個體決定服用其劑量的時間時須考慮此等空腹要求。

II.藥效與評估

個體係在療法完成後於兩次訪視評估：在PTE(治療法後評估)訪視，個體的研究治療法的最後一日後7至14日；及在最終追蹤評比，療法的第一劑量後30至37日。對於考慮為臨床成功、且於PTE訪視時或其後，未見AE或臨床上顯著實驗數值異常或ECG異常的個體，最終追蹤評比可透過電話聯絡或藉其它互動技術進行。否則，此項評比係以親身當面研究訪視進行。

藥效分析係基於以下關鍵性評比清單：

˙感染部位之臨床評比

˙病灶大小之評比

˙需要輔助性手術程序之評比

˙感染之微生物學評比

˙研究者對臨床反應之評比

˙全因死亡率之評比

各自進一步容後詳述。

a.感染部位之臨床評比

感染部位之臨床評比係在篩檢時及在每次排程評估時進行，但最終追蹤評比除外。感染部位之臨床評比係在第一劑量後之48至72小時以內進行。檢查原發感染部位，及記錄下列資訊：存在有來自原發病灶部位的滲液及其描述(漿液性/血清血液性、漿液膿性、或膿性)；及針對下列特徵的感染之半定量(無、溫和、中度、重度)描述-壓痛； 水腫；紅斑；及硬結。

b.病灶大小之評比

藉量尺測量病灶係在篩檢時及在每次排程評估時進行，但最終追蹤評比除外。

病灶之表面積係藉頭至腳趾的總病灶之最大長度與含連續涉及的組織(紅斑、水腫、及/或硬結)的最大寬度(垂直於最大長度)相乘計算。研究者量尺測量值可用來紀錄病灶大小。

c.感染部位之微生物學評比

在篩檢訪視時，從感染部位收集材料及送交現場當地微生物學實驗室接受革蘭氏染色與培養。記錄遞交的檢體類型。有關革蘭氏染色的實驗室報告包括每個低倍率視野(亦即100倍)的多形核白血球之半定量描述及觀察得之細菌之描述。也進行血液培養來評比併發菌血症。

當感染部位對治療法有反應時，重複培養於臨床上可能不適合及/或可能沒有材料可供培養。於EOT及/或PTE訪視時，只對臨床失敗個體且針對接受研究的感染需要替代抗菌療法者，獲得感染部位檢體培養及革蘭氏染色。

送交現場當地實驗室的全部檢體經評估有關需氧性，及若屬適合時作厭氧性培養。培養結果包括有關一次培養板上有機體的半定量描述，及全部分離株的識 別直到種屬層級。對利奈唑胺的感受度試驗係使用由實驗室所選用之標準方法在當地進行。此試驗結果連同臨床發現一起用來協助指導治療法。

自感染部位檢體或血液識別的全部細菌分離株，送交中央實驗室來驗證種屬，及對奧瑪四環素、利奈唑胺、及一組目前核准的抗生素進行最低抑菌濃度(MIC)試驗。

若有革蘭氏陰性或厭氧性微生物、或對利奈唑胺不具感受性的微生物證據，則基於研究者的臨床判斷，作出繼續使用或中斷供試品與改變抗菌方案的決定，且記錄於來源文件中。

d.臨床結果之評比

出現在早期臨床反應評比(預先規劃)、EOT、及PTE的臨床結果之評比容後詳述。

i)於早期臨床反應評比接受研究的感染評估

於早期臨床反應評比(第一劑量供試品後48至72小時)，對治療法之反應的正式測定，係使用病灶度量值預先規劃進行。

於早期臨床反應評比的「臨床成功」係定義為符合以下全部三項標準：個體存活；未接受任何替代(救援)抗菌療法，比較篩檢度量，原發病灶大小已縮小多於或等於20%；及個體不符合臨床失敗或不確定的任何標 準(定義參見下文)。

「臨床失敗」定義為滿足以下任何標準：比較篩檢度量，原發病灶大小未曾縮小達多於或等於20%；基於感染之反應不足的判定，中斷供試品，因而需要替代(救援)抗菌治療法；針對與接受研究的感染為不同感染，個體接受對所研究的感染可能有效的抗菌治療法；在早期臨床反應評比之前，個體出現需要停用供試品的AE，且需要替代(救援)抗菌治療法；或在早期臨床反應評比之前死亡。

當由於：個體撤回同意書而未進行早期臨床反應評比、未能追蹤、或因其它理由而無法充分地推論對供試品的臨床反應時，評比為「不確定」。

ii)於EOT接受研究之感染的臨床評估

於EOT訪視時(於最後劑量供試品當天或其後兩日以內)，接受研究感染之臨床狀況容後詳細指示。

於療法結束(EOT)時評比「臨床成功」，定義為滿足以下各項：個體存活；及感染充分地緩解，因而無需進一步抗菌治療法(此等個體可能有若干感染相關殘餘變化，需要輔助(亦即，非抗生素)療法，例如，癒合中之傷口包紮綳帶、未感染組織(亦即，壞死)的清創術)。

臨床失敗係定義為滿足以下任何標準，指明臨床失敗的主要理由：基於判定感染之反應不足，中斷供試品，因而需要替代(救援)抗菌治療法；針對與接受研 究的感染為不同感染，個體接受對所研究的感染可能有效的抗菌治療法；或在計畫供試品方案完成之前，個體出現需要停用供試品的AE，且需要替代(救援)抗菌治療法；針對接受研究的感染接受未經計畫的重大手術介入(亦即，通常不在床邊進行的手術)；評估之前個體死亡；或其它。

若無法充分地推論對供試品的臨床反應時，評比為「不確定」。全部適用者皆經標示出：因個體撤回同意書而未出席EOT評比、未能追蹤、或其它理由。

iii)於PTE接受研究之感染的臨床評估

於治療法後評估PTE訪視(個體的研究治療法最後一天後7至14日)，指出接受研究之主要感染相關如下結果中之一者： 於治療法後評比「臨床成功」係定義為滿足以下各項：個體存活；及感染充分地緩解，因而無需進一步抗菌治療法(此等個體可能有若干感染相關殘餘變化，需要輔助(亦即，非抗生素)療法，例如，癒合中之傷口包紮綳帶、未感染組織(亦即，壞死)的清創術)。

「臨床失敗」係定義為滿足以下任何標準，指明臨床失敗的主要理由：感染需要使用替代(救援)抗菌治療法之額外療法；在EOT與PTE間，針對與接受研究的感染為不同感染，個體接受對所研究的感染可能有效的抗菌治療法；在EOT與PTE間，針對接受研究的感染接受未經計畫的重大手術介入(亦即，通常不在床邊進行的手 術)；評估之前個體死亡；或其它。

若無法充分地推論對供試品的臨床反應時，評比為「不確定」。全部適用者皆經標示出：因個體撤回同意書而未出席EOT評比、未能追蹤、及其它理由。

III.藥物動力學研究

PK數據係使用族群PK模型分析。使用針對族群PK模型的稀疏採樣法，收集血液樣本用於PK分析。樣本數及收集日程隨個別個體而異。第2日至第3日間每個個體收集多達4個血液樣本。血液係藉新鮮靜脈穿刺採集或透過單獨只用於該項用途的套管採集。記錄投予全部各劑供試品及PK樣本的採集日期及時間。個體識別、樣本編號、及樣本採樣時間(到最接近的分鐘)即刻記錄在採集管上。試管以1500 x g離心10分鐘；分離血漿以兩等分移轉入預先貼上標籤的試管內；及試管在採集的60分鐘以內於-70℃冷凍。樣本被冷凍的時間記錄至最接近的分鐘。

用於奧瑪四環素之樣本係使用特定的敏感的有效的液相層析術/串級質譜術(LC/MS/MS)方法分析。

IV.安全性監測

不良事件(AE)為出現在接受供試品者或出現在臨床研究中，呈病癥、症狀、疾病、或實驗室或生理上觀察形式的任何不良的、非期望的、或非計畫的事件。該事件無需為與供試品或臨床研究有因果關係。AE包括但非限於下 列：既有病況之任何臨床上顯著惡化；供試品用藥過量(無論意外或蓄意)所致之AE；用藥過量為大於方案中規定載明的劑量；供試品濫用(例如，非臨床理由使用)遭致之AE；及與供試品之停止使用相關聯的AE。

AE之嚴重程度(或強度)係使用如下標準分類：

溫和：此等事件通常為暫時性的，需要極少的療法或無需療法，且不干擾個體的日常活動。

中度：此等事件導致低度不便或擔憂治療手段。中度事件可能造成正常功能的若干干擾，但不會造成顯著的或永久性的傷害風險。

重度：此等事件干擾個體的日常活動，且可能需要系統性藥物治療法或其它療法。重度事件通常使人無能力(incapacity)。

嚴重不良事件(SAE)屬於一種AE：其導致死亡；有生命威脅(參見下文)；需要住院或現存住院的延長(參見下文)；導致持續性或顯著性失能或無能力(參見下文)；導致先天異常或出生缺陷；此外，當基於妥適醫事判定，可能危害個體且可能需要內科或手術介入以防止前文於本定義中列舉的後果中之任一者時，可能不會導致死亡、生命威脅或需要住院的重要醫療事件可被考慮為SAE。此等事件之實例包括：需要在急診室或在家中接受密集療法的過敏性支氣管痙攣；不會導致住院的血液惡液質或抽搐；或出現藥物依賴性或藥物濫用。

生命威脅係指根據通報，出現即刻致命事件風險。生命威脅並不包括若以更嚴重形式出現時可能造成死亡的經驗，但當其實際出現時不會產生即刻致命的風險。

住院為正式允許入院。住院或住院延長構成重度AE的標準；然而，住院本身不視為SAE。於無AE之存在下，住院或住院延長不會由參與研究者通報為SAE。此乃下列情況：方案要求的程序需要住院或住院延長；住院或住院延長乃中心遵循的例行程序的一部分(例如，術後血管支架移除)；及為了尚未惡化的現有病況住院。

失能定義為實質上摧毀個體從事正常生活功能的能力。若有關構成SAE的資訊有任何疑問，則該資訊被視為SAE處理。

記錄與報告個體的AE及SAE係從知情同意書的簽署至最終追蹤評比時間。指示個體通報於此段時間的AE及SAE。與個體最後接觸後30日內的死亡報告通報贊助商，及尋求與建檔額外死因相關資訊。

個體係如同對全部AE及SAE之醫療所需般追蹤，直到事件已經平息，條件已經返回基線，或以永久性傷害為例，直到情況穩定為止。

AE係根據個體的健康檢查期間檢測得的病癥或症狀，或基於個體的臨床評估。若AE需要手術或診斷程序，則導致該程序的疾病(而非程序本身)被記錄為AE。死亡被記錄為AE的結果。對個體的任何非預期的風 險即刻通報。

考慮相關性、因果關係(亦即，供試品引發該事件是否有合理可能性)，針對全部AE及SAE評比。關係係使用如下分類加以特徵化：

˙不相關：此種關係提示供試品與通報事件間沒有關聯性。該事件可由其它因素解釋，諸如潛在醫事病況、合併治療法、或意外，及供試品與事件間不存在有看似合理的時間關係或生物關係。

˙相關：此種關係提示供試品的投予與AE間存在有確切因果關係，或有合理的可能該事件係由研究投藥所引起，而其它情況(併發症、疾病狀態之進行/表現、或合併用藥反應)顯然無法解釋該事件。

也評比AE及SAE有關其與方案的潛在關係。方案相關不良事件乃非與供試品相關者，反而由研究者或醫事監督者(或設計者)視為與研究條件相關者，亦即，與個體參與研究的事實有關。舉例言之，方案相關不良事件可能是該方案要求的醫療程序相關之不良事件。

AE之嚴重程度(或強度)係使用如下標準分類：

˙溫和：此等事件通常為暫時性的，需要極少的療法或無需療法，且不干擾個體的日常活動。

˙中度：此等事件導致低度不便或考慮治療手段。中度事件可能造成正常功能的若干干擾，但不會造成顯著的或永久性的傷害風險。

˙重度：此等事件干擾個體的日常活動，且可能需要系統性藥物治療或其它處理。重度事件通常使人無能力。

AE嚴重程度的改變記錄為新事件，以允許進行在各強度程度的事件持續時間之評比。

方案界定的安全性實驗室試驗結果被分析作為特定實驗室安全性分析的一部分。可取得其它時間點的額外實驗室試驗結果作為標準臨床實務的一部分。整個研究期間，實驗室相關異常唯有當考慮為臨床顯著；指定個體的基線評比及臨床過程，在預期值之範圍以外；且未知為另一種AE診斷的一部分時才被記錄為AE。

個體得以進入研究的合格皮膚感染(「合格ABSSSI」)為獨特，原因在於有關此感染進展的數據被擷取作為功效分析的一部分。因此，除非合格ABSSSI之惡化或進展也符合重度AE的標準(於該種情況下，該事件也報告為SAE)，否則該惡化/進展係被記錄為臨床失敗(作為功效評比的一部分)，而非被記錄為AE。相反地，研究者視為與合格ABSSSI不同的任何新感染或繼發感染(例如，在不同解剖位置的繼發皮膚膿腫)全部皆報告為AE，而與其為非重度或重度獨立無關。

V.數據分析

全部數據分析皆係遵照人用藥品註冊技術要求國際協調會議(ICH-E9)及贊助商的指導文件及標準。統計分析 係使用統計分析軟體(SAS)進行。

研究開始之前，準備結合以下章節且帶有模擬表格、圖表及列表(TFL)殼的SAP。本計畫界定分析族群，摘述全部資料處理習慣，及載明欲使用於安全性及藥效分析的統計方法。作為區別主要功效結果與統計分析之選擇的法規要求結果，準備兩個分開SAP(FDA及EMA各一個)。以下章節指示總體分析結構及辦法。

進行一次結果及二次結果之推論統計分析，摘述如下。提供描述性統計資料，包括分類變量之數目及百分比，及連續變量之數目、平均、標準差(SD)、中值、最小值、及最大值。全部比較皆係針對奧瑪四環素相對於利奈唑胺。也可進行探索性分析。產生個別個體資料之列表。

分析族群

已經針對藥效及安全性之各項分析界定多個個體分析族群，如下：意圖治療(ITT)族群包含全部隨機分配個體。

安全性族群包含接受供試品的全部隨機分配個體。

改性意圖治療(mITT)族群包含在篩檢時沒有單獨革蘭氏陰性致病性病原菌的全部隨機分配個體。

微生物學改性意圖治療(micro-mITT)族群包含在篩檢時帶有至少一種革蘭氏陽性致病性病原菌(例如，得自血液培養或在基線時得自原發ABSSSI部位的微 生物樣本培養中識別的細菌性病原菌)的mITT族群中之個體。

由接收至少一劑量供試品的全部mITT個體組成的可臨床評估(CE)族群(CE-PTE及CE-EOT)(其患有合格ABSSSI)，於PTE/EOT訪視時研究者評比臨床反應，沒有不確定的臨床反應，及滿足所需評比的相關特定標準。

微生物學可評量(ME)族群包括CE族群中之個體，其於篩檢時帶有至少一個革蘭氏陽性病原菌(亦即，於micro-mITT及CE-PTE/EOT族群兩者的全部個體)。

參與研究(如前文定義)的各種個體族群摘述如下：

ITT族群中之個體配置情況總結如下；

[1]完成研究療法的個體。

[2]完成研究的個體(亦即，接收至少一劑量供試品及完成EOT、PTE及追蹤)。

mITT族群中之個體配置情況總結如下；

[1]完成研究療法的個體。

[2]完成研究的個體(亦即，接收至少一劑量供試品及完成EOT、PTE及追蹤)。

CE-PTE族群中之個體配置情況總結如下；

[1]完成研究療法的個體。

[2]完成研究的個體(亦即，接收至少一劑量供試品及完成EOT、PTE及追蹤)。

安全性族群的人口統計及基線特性總結如 下：

mITT族群的人口統計及基線特性摘述如下：

於mITT族群中於基線的原發ABSSSI感染部位總結如下：

[1]如eCRF上報告的實際感染類型。

於micro-mITT族群中得自ABSSSI部位或血液培養的基線病原有機體以屬及種表示總結如下：

於上表中，百分比係基於各療法組中之個體數。帶有與分離自多個檢體的相同病原菌之個體針對該病原菌只計數一次。帶有與自血液培養及原發ABSSSI培養相同病原菌的個體只計數一次。MRSA及MSSA被視為不同病原菌；VRE及VSE被視為不同病原菌。當提供每個 個體的金黃葡萄球菌計數時，有MRSA及MSSA兩者的個體只計數一次。當提供各種腸球菌種的依個體之計數時，有VRE及VSE兩者的個體只計數一次。只顯示代表性的或最豐富的屬/種。

主要藥效分析

用於全部藥效分析，於隨機分配個體的群組中分析個體數據。針對FDA及EMA兩者的主要分析，個體係在其被隨機分配的該層分析。

早期臨床反應可以是臨床成功、臨床失敗與不確定(定義如前)。不確定反應涵括於分母，用來計算於mITT族群中有臨床成功的個體百分比，及因此，用於FDA之主要分析目的，大致被視為臨床失敗。

調查人員於PTE藥效變量的臨床反應評比係定義為：在PTE訪視時，於mITT族群中有臨床成功、臨床失敗與不確定(定義如前)；及於CE族群中有臨床成功及臨床失敗。於EOT有臨床失敗反應的個體被定義為PTE臨床失敗。不確定反應被涵括於分母用來計算於mITT族群中有臨床成功的個體百分比，及因而用於EMA之主要分析目的，大致被視為臨床失敗。

為了驗證奧瑪四環素於患ABSSSI的成人個體之治療上的藥效不比利奈唑胺差，藉臨床成功率之分析評估下列假說。

針對早期臨床反應終點的無效假說及替代 假說於mITT族群中評比如下：H_o：θ_T-θ_C -Δ

H_ai：θ_T-θ_C>-Δ

其中針對奧瑪四環素用藥計畫的臨床成功率為θ T及針對利奈唑胺為θ C

Δ為非低劣(NI)邊際且為0.10。

相似的無效假說及替代假說可以用於PTE終點具有0.10之Δ建立。用於早期臨床反應(FDA)終點，針對臨床成功率之差的雙邊95%信度區間(CI)辦法(使用差異的點估值：奧瑪四環素反應比例減利奈唑胺反應比例)被使用來測試於mITT族群中奧瑪四環素方式比較利奈唑胺方式的NI。95% CI係使用由Miettinen及Nurminen提出的方法未分層計算。若CI下限係大於-0.10(亦即-10%)，則奧瑪四環素被視為不比利奈唑胺差。

用於mITT族群與CE族群兩者於PTE(EMA)主要藥效分析的研究者之臨床反應評比，針對臨床成功率之差的雙邊95%信度區間(CI)辦法(使用差異的點估值：奧瑪四環素反應比例減利奈唑胺反應比例)被使用來測試於mITT族群中奧瑪四環素方式比較利奈唑胺方式的NI。95% CI係使用由Miettinen及Nurminen提出的分層(用於隨機分層因子)方法計算。若CI下限係大於-0.10(亦即-10%)，則奧瑪四環素被視為不比利奈唑胺低劣。

於PTE的早期臨床反應及研究者的臨床反應評比係分開測試，而非共同主要終點。基於PTE藥效核 准短效藥物的機率為2.5%，而與早期臨床反應終端的結果獨立無關及反之亦然。若在至少一個終點獲勝將導致全球核准，則將只需調整。此外，用於EMA(mITT族群與CE族群)的共同主要藥效終點無需α調整，原因在於二族群須顯示NI以獲致NI結論。因此無需對多個終點作調整。

於mITT族群中之第一劑量供試品(奧瑪四環素或利奈唑胺)之後48-72小時的早期臨床反應總結如下：

於上表中，CI=信度區間；差異為奧瑪四環素與利奈唑胺間觀察得之早期臨床成功率的差異。95% CI係基於Miettinen及Nurminen方法未經分層建構。百分比係基於各療法組中之個體數目。

針對奧瑪四環素及利奈唑胺兩者，於mITT族群中之早期臨床成功率(於48-72小時)係描繪於第6圖。參考最左柱對。數據顯示於臨床成功率觀察得的5.0%差 異，在95% CI(信度區間)，係明確落入-0.2%至10.3%間的10%統計上非低劣邊際以內，及如此符合主要藥效點(用於FDA核准)。

於micro-mITT族群中藉來自ABSSSI部位或血液培養的基線病原菌，於第一劑量供試品(奧瑪四環素或利奈唑胺)後48-72小時的早期臨床反應總結如下：

於上表中，N1=於有基線病原菌之療法組中於micro-mITT族群中之個體數目；n=特定類別中之個體數目。百分比係基於N1。帶有與分離自多個檢體相同病原菌的個體針對該病原菌只計數一次。帶有與自血液培養及原發ABSSSI培養相同病原菌的個體只計數一次。百分比係基於帶有指示病原菌的個體數目。只顯示代表性的或最豐富的屬/種。

若低劣性之無效假說被剔除用於mITT族群的早期臨床反應，及針對奧瑪四環素觀察得的成功反應比例係大於針對利奈唑胺觀察得的成功反應比例，則進行優異性的正式統計分析。若針對療法差異的雙邊95% CI之下限係低0%，則奧瑪四環素被考慮為優於利奈唑胺。

在藉療法組隨機分層之前72小時，跨感染類型及接收許可抗菌療法的分層因子，分開評比主要藥效結果。針對各個感染類型層及各個先前抗菌療法層，針對觀察得的早期臨床反應率之差的雙邊95% CI係針對mITT族群計算。可進行主要藥效結果的額外子群分析作為描述分析。

此等跨分層因子的評比結果總結如下。

特定言之，於mITT族群中藉感染類型之第一劑量供試品(奧瑪四環素或利奈唑胺)之後48-72小時的早期臨床反應總結如下：於下表中，CI=信度區間；差異為奧瑪四環素及利奈唑胺群組間觀察得的早期臨床成功率之差異。各 型感染內部之95% CI係基於Miettinen及Nurminen方法未分層建構。百分比係基於各型感染內部之各療法組間的個體數目。[1]實際感染類型=eCRF上紀錄的感染類型。

基於研究者於mITT族群及CE-PTE族群中 之評比，於PTE訪視時的總臨床反應總結如下：

CI=信度區間；差異為奧瑪四環素及利奈唑胺群組間觀察得的早期臨床成功率之差異。[1]95% CI係基於Miettinen及Nurminen方法未分層建構。[2]95% CI係基於Miettinen及Nurminen方法有分層，使用 Cochran-Mantel-Haenszel權值作為層權值，針對感染類型及先前接受抗生素調整。用於[2]，先前接受抗生素子群組合成一組。感染類型未組合。於PTE的總臨床反應係基於EOT及PTE訪視時的研究者評比。百分比係基於各療法組中的個體數目。

針對奧瑪四環素及利奈唑胺兩者，基於mITT PTE族群及CE-PTE族群的研究者評比，於PTE訪視時的總臨床成功/反應率也描繪於第6圖。參考中間(mITT PTE)及最右(CE-PTE)柱對。數據顯示於mITT PTE族群以總臨床反應率觀察得3.3%差介於-2.2%及9.0%(有分層)間係落入10%統計上非低劣的邊際以內，於95% CI(信度區間)；及於CE-PTE族群以總臨床反應率觀察得2.3%差係落入10%統計上非低劣的邊際以內介於-0.5%及5.8%(有分層)間，於95% CI(信度區間)。如此也符合共同主要藥效點(用於EMA核准)。

基於研究者於mITT族群中之感染類型的評比，於PTE訪視時的總臨床反應總結如下：

CI=信度區間；差異為奧瑪四環素與利奈唑胺組間觀察得之於早期臨床成功率的差異。95% CI係基於Miettinen及Nurminen方法未經分層建構。百分比係基於各感染類型內部各療法組中之個體數目。

[1]實際感染類型=eCRF上紀錄的感染類型。

藉micro-mITT族群中得自ABSSSI部位或血液培養的基線病原菌，基於研究者評比於PTE訪視時的總臨床成功總結如下：

N1=於有基線病原菌之療法組中於micro-mITT族群中之個體數目；n=特定類別中之個體數 目。百分比係基於N1。帶有與分離自多個檢體相同病原菌的個體針對該病原菌只計數一次。帶有與自血液培養及原發ABSSSI培養相同病原菌的個體只計數一次。百分比係基於帶有指示病原菌的個體數目。

進行主要藥效結果(早期臨床反應及研究者於PTE的臨床反應評比)的額外及感受度分析(未顯示資料)。感受度分析包括：基於隨機化層，及分開地，基於個體實際所屬層進行一次功效結果之經調整的分析，及進行分析，其中有不確定反應的全部個體被視為臨床成功。

次要藥效分析

於mITT及CE族群中，由研究者於PTE評比歸類為臨床成功、臨床失敗與不確定的個體數目及百分比(藉由定義，具不確定反應的個體從CE族群中剔除)係針對各個處理組計算。使用Miettinen及Nurminen之方法，針對臨床成功率觀察得的差異，建構雙邊未經調整的95% CI。針對於mITT及CE族群中研究者於PTE的臨床反應評比，雙邊95% CI僅供描述目的，而未做NI結論。

於針對早期臨床反應的各個反應類別中，於各療法組的個體數目及百分比針對micro-mITT族群呈現。於ME族群中，計算由研究者於PTE訪視時歸類為臨床成功及臨床失敗的個體數目及百分比。使用Miettinen及Nurminen之方法，針對臨床成功率觀察得的差異，建構雙邊未經調整的95% CI。

於micro-mITT及ME族群中，提供有早期臨床成功反應的個體數目及百分比，及研究者藉病原菌(含革蘭氏陰性致病病原菌及MRSA)於PTE評比為臨床成功的臨床反應。

額外藥效變量分析

進行額外功效分析以證實主要及次要結果的藥效情況。決定CI用於描述目的，但未下NI結論。

於ITT族群中，計算第一劑量供試品後48至72小時被歸類為臨床成功、臨床失敗與不確定的個體數目及百分比。使用Miettinen及Nurminen之方法，針對臨床成功率觀察得的差異，建構雙邊未經調整的95% CI。

於mITT及CE族群中，由研究者於EOT評比歸類為臨床成功、臨床失敗與不確定的個體數目及百分比(藉由定義，具不確定反應的個體從CE族群中剔除)係針對各個療法組計算。使用Miettinen及Nurminen之方法，針對臨床成功率觀察得的差異，建構雙邊未經調整的95% CI。

提出臨床徵象及症狀(壓痛、水腫、紅斑、硬結及滲液)、臨床徵象及症狀完全緩解、溫度、ABSSSI病灶度量(包括病灶區的絕對值及百分比縮小，例如，0至<5%，5至<10%，10至<20%，20%等)、及藉研究訪視之系統徵象的描述性摘要，包括當適當時自基線之改變。

於第一劑量供試品之後15及30日的全因死 亡率(ACM)總結於ITT族群。針對本分析，未能追蹤的個體被視為死亡。針對ACM，計算觀察得死亡率差異的雙邊未經調整的95% CI。

於EOT及PTE訪視時，針對micro-Mitt及ME族群提供依個體及依病原菌微生物結果。以依個體微生物有利結果率之差異提供雙邊未經調整的95% CI。

提出於mITT分析集合中於PTE的早期臨床反應與研究者的臨床反應評比之一致性分析。

安全性結果度量

安全性變量包括研究過程中獲得的AE發生率、生命徵象變化、ECG參數及檢驗室試驗結果。用於安全性分析，個體係根據實際接受的療法進行分析。

針對全部療法緊急不良事件(TEAE)提供總結表。TEAE係定義為其起始日期及時間係在第一劑量供試品當時或其後的不良事件AE。AE係使用法規活動用之醫學字典(MedDRA)編碼，及摘述為藉系統和器官分類(SOC)及較佳術語(PT)，對各個療法組提出具有各自TEAE的個體數目及百分比。額外列表提供個體經驗SAE、重度TEAE、判定為供試品相關的TEAE、導致供試品中斷的TEAE、及特別關注的TEAE之SOC及PT的總結。

於安全性族群中AE的綜論提供如下：

百分比係以安全性族群為基準。TEAE係定義為第一劑量活性供試品之後出現的AE。

於安全性族群中，藉系統和器官分類及較佳術語，導致研究藥物中斷的處理緊急不良事件(TEAE)之總結提供如下：

系統和器官分類及較佳術語之編碼係基於MedDRA版本17.1。百分比係基於安全性族群。TEAE係定義為於第一劑量活性供試品之後出現的AE。若個體有多於一個TEAE被編碼成相同MedDRA類別，則個體只計數一 次。

於安全性族群中藉較佳術語為最頻繁(2%)的處理緊急不良事件(TEAE)之總結提供如下：

較佳術語之編碼係基於MedDRA版本17.1。百分比係基於安全性族群。TEAE係定義為於第一劑量活性供試品之後出現的AE。若個體有多於一個TEAE被編碼成相同MedDRA類別，則個體只計數一次。

於安全性族群中最頻繁的GI處理緊急不良事件(TEAE)之總結提供如下：

系統和器官分類及較佳術語之編碼係基於MedDRA版本17.1。百分比係基於安全性族群。TEAE係定義為於第一劑量活性供試品之後出現的AE。若個體有多於一個TEAE被編碼成相同MedDRA類別，則個體只在最高嚴重度被計數一次。遺漏嚴重度的TEAE未經顯示。

下列變量係經描述性分析：生命徵象(收縮血壓及舒張血壓、心搏率、體溫、呼吸速率)，包括訪視時與篩檢之變化；訪視時之臨床顯著生命徵象(符合如SAP中載明的預定標準)。列出有顯著生命徵象數據的個體。

ECG資料(RR間期、PR間期、QRS間期、QTc、QTc Bazett’s校正公式[QTcB]、QTc Fridericia’s校正公式[QTcF])係於各個排程評估及針對總最惡劣篩檢後值作描述性總結。也提供於各次訪視時與篩檢的改變，獲得12-導線ECG。異常值分析係基於最惡劣篩檢後值進行。

下列變量係經描述性分析：藉訪視之檢驗室變量；藉訪視之檢驗室變量與篩檢的改變；及藉訪視之臨床顯著實驗室值(符合於SAP中載明的預定標準)。

產生個別個體之實驗室資料列表。符合預定標準其為臨床顯著之值在列表中加旗標。

藥物動力學

進行族群藥物動力學分析以特徵化藥物動力學參數。包括一或多個量化奧瑪四環素濃度測定的族群PK數據集合，係從給藥及血液樣本之日期及時間連同全部生物分析測定及個體背景資訊建構。若遺漏針對血液樣本或劑量之日期及時間，則PK濃度之相關生物分析測定從全部分析中剔除。低於定量極限的奧瑪四環素濃度於總結統計中被視為遺漏數據處理，及用於PK參數之計算。

變量包括年齡(歲)、體重(千克)、性別、及人種/種族，連同先前判定為重要的共變量一起加入族群PK數據庫。基於族群分析數據集合中之個體，報告篩檢此等變量的描述性總結。異常值從分析中剔除。此等係藉觀察得之濃度相較於劑量後時間之散點圖決定。每個個體貢 獻給基於模型分析的樣本數目之分散經列表。又，藉研究日或週計算針對樣本濃度之簡單總結描述性統計資料。

至於族群PK模型，得自第一期研究結果指示奧瑪四環素為線性，及於靜脈輸注之後，血漿濃度-時間側寫顯示3-房室配置情況。因此，可能的結構PK模型將為3-房室模型用於靜脈投予具有零階輸入，及經口投予具有第一階輸入。此PK模型含有參數廓清率、分布體積、生物利用率、及吸收率常數。相關族群模型為非線性混合效應模型。族群模型增加用於PK參數的隨機效應及共變量，以便辨識跨對應相同個體的觀察得之個人間差異及相似性。當族群模型化時，首先將考慮先前的報告的結構PK模型。初始考慮加法誤差及比例誤差組合的殘差模型組合。若針對模型的偵錯診斷提示假收歛，則簡化(例如，更少隨機影響或其它殘差模型)可能為適當。額外共變量經圖解研究(性別、人種/種族、年齡)作為模型偵錯診斷的一部分，部分可保持於最終模型，及競爭模型中之額外者傳遞爭議性不顯著效應估值。觀察得之濃度相對於族群估計及個人估計濃度之散點圖，使用作為總匹配品質的總體評比。於模型化期間，遵照藉FDA摘述的廣義原理。

計算及總結出於穩態基於個別模型的暴露度量(曲線下方面積[AUC]_0-24,SS，至最高血漿濃度時間[T_max,SS]，最高血漿濃度[C_max,SS])。

奧瑪四環素暴露與反應(藥效與安全性)間之關係將視數據之適當性加以檢視。族群PK模型將被使 用來計算個別個體AUC，及隨後，計算可能的AUC/MIC折點。

Claims (48)

1. 一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以450毫克或600毫克之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該每日一次口服劑量為450毫克，投予歷時5個或以上的連續日。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該每日一次口服劑量為600毫克，投予歷時5個或以上的連續日。
4. 一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以口服負荷劑量投予，隨後接著300-600毫克(例如，300毫克、450毫克或600毫克)之每日一次口服劑量投予歷時5日或以上。
5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前24小時投予。
6. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑 量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的一個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前24小時投予。
7. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑量係主要由/係由300毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前12小時及24小時分別地投予。
8. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前12小時及24小時分別地投予。
9. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑量係主要由/係由600毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前24小時及48小時分別地投予。
10. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該口服負荷劑量係主要由/係由450毫克之該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素的兩個口服劑量組成，在300毫克、450毫克或600毫克之該等每日一次口服劑量之該第一劑量前24小時及48小時分別地投予。
11. 一種治療有細菌性皮膚或皮膚結構感染之治療需要的人類個體之方法，該方法包含對該個體經口投予有效量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽，使得該個體經治療，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係以每日約450毫克之劑量經口投予歷時連續二日，然後以每日約300毫克之劑量投予歷時5日或以上。
12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之方法，其中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、重大膿腫、癤瘡/癤、疔、葡萄球菌性燒燙傷皮膚症候群(SSSS)、或深部膿疱。
13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之方法，其中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)。
14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該ABSSSI為社區獲得型ABSSSI。
15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該ABSSSI包含傷口感染、蜂窩組織炎/丹毒、及/或重大膿腫。
16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之方法，其中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為皮膚受傷的結果包括但非僅限於創傷、手術過程、或靜脈(IV)藥物使用。
17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之方法，其中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為血管功能不全或水腫的結果。
18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之方法，其中該人類個體係於空腹條件下投予9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素。
19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之方法，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素係每日投予一次(例如，各個口服劑量係約間隔24小時投予)。
20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中該個體係經治療長達且含約14日，長達且含約10日，長達且含約9日，長達且含約8日，或長達且含約7日，長達且含約5日，使得該個體係經治療。
21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該個體係經治療7至10日。
22. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該個體係經治療8日。
23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之方法，其中該鹽為甲苯磺酸鹽。
24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之方法，其中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陽性病原菌引起。
25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該等革蘭氏陽性病原菌包括金黃葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、里昂葡萄球菌( Staphylococcus lugdunensis)、鏈球菌( Streptococcus)種、無乳鏈球菌( Streptococcus agalactiae)、 緩症鏈球菌( Streptococcus mitis)、腸球菌( Enterococcus)種(糞腸球菌( Enterococcus faecalis)(諸如VRE或VSE)、屎腸球菌( Enterococcus faecium)(諸如VRE或VSE))、咽峽炎鏈球菌( Streptococcus anginosus)群(咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌( S.constellatus)、及中間鏈球菌( S.intermedius)，其為β-、α-或非-溶血性)、草綠色群鏈球菌(VGS)、產氣莢膜梭菌( Clostridium perrringens)、大芬戈爾德菌( Finegoldia magna)、或其組合。
26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該金黃葡萄球菌為甲氧青黴素(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)，或甲氧青黴素感受性金黃葡萄球菌(MSSA)。
27. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等鏈球菌種包括咽峽炎鏈球菌群。
28. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等鏈球菌種包括β溶血性鏈球菌或咽峽炎鏈球菌。
29. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等鏈球菌種包括非溶血性鏈球菌或中間鏈球菌。
30. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等鏈球菌種包括α溶血性鏈球菌或星座鏈球菌。
31. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等腸球菌種包括糞腸球菌(VSE)。
32. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該等鏈球菌種包括化膿性鏈球菌( Streptococcus pyogenes)。
33. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之方法，其 中該細菌性皮膚或皮膚結構感染為已知由或懷疑由革蘭氏陰性病原菌引起。
34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該等革蘭氏陰性病原菌包括泄殖腔腸桿菌( Enterobacter cloacae)、大腸桿菌( Escherichia coli)、肺炎克氏菌( Klebsiella pneumoniae)、小齒普氏菌( Prevotella denticola)、產黑色素普氏菌( Prevotella melaninoganica)或其組合。
35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項所述之方法，其中療法相關的胃腸道(GI)不良事件(AE)主要為溫和。
36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項所述之方法，其中療法相關的GI不良事件不會導致治療中斷。
37. 如申請專利範圍第1至36項中任一項所述之方法，其中於該等首二劑量9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽後的AUC _0-24為約10,000奈克(ng)*小時/毫升。
38. 如申請專利範圍第1至37項中任一項所述之方法，其中各劑量的該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-米諾四環素或其鹽係呈150毫克錠劑投予。
39. 如申請專利範圍第1至38項中任一項所述之方法，其中該方法具有約70-100%之臨床成功率。
40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該臨床成功率為約80-100%，約79-98%，約79-94%，約84-98%，約80-88%，或約84-89%。
41. 如申請專利範圍第39或40項所述之方法，其中該臨床 成功率係於該第一口服劑量之後48至72小時觀察得到，為約79-94%，或約84-89%，或約87.5%。
42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該ABSSSI主要由傷口感染組成，及臨床成功率為約84-94%，或約89%。
43. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及臨床成功率為約74-84%，或約79%。
44. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該ABSSSI主要由重大膿腫組成，及臨床成功率為約90-98%，或約94%。
45. 如申請專利範圍第39或40項所述之方法，其中該臨床成功率為於最後劑量療法後約7至14日觀察得到的總臨床成功率，為約79-98%，約75-95%，約79-89%，84%，約95-100%，或約98%。
46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該ABSSSI主要由傷口感染組成，及總臨床成功率為約80-85%，或為約82-83%。
47. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該ABSSSI主要由蜂窩組織炎/丹毒組成，及總臨床成功率為約85-91%，約87-88%，或為約88%。
48. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該ABSSSI主要由重大膿腫組成，及總臨床成功率為約80-88%，或約84%。