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TW201729814A - 固形製劑 - Google Patents

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TW201729814A
TW201729814A TW105142464A TW105142464A TW201729814A TW 201729814 A TW201729814 A TW 201729814A TW 105142464 A TW105142464 A TW 105142464A TW 105142464 A TW105142464 A TW 105142464A TW 201729814 A TW201729814 A TW 201729814A
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Taiwan
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tablet
compound
hydrochloride
mannitol
core
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TW105142464A
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English (en)
Inventor
石井志郎
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之問題為提供含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的固形製劑，該固形製劑可以持續的方式釋放化合物。一種含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及形成親水性凝膠之聚合物的固形製劑。

Description

固形製劑
本發明涉及含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的固形製劑，該固形製劑可以持續的方式釋放化合物。
N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺及其鹽展現羥色胺5-HT2C受體活化作用，且習知適用作為下泌尿道症狀、肥胖症及/或器官脫垂的預防或治療劑(專利文獻1)。
專利文獻2揭露含硝苯地平(nifedipine)的乾包衣錠劑，該乾包衣錠劑包括含有硝苯地平的芯及形成親水性凝膠之聚合物物質並展現延遲釋放硝苯地平，及經由壓塗該芯所形成的外殼，該外殼含有硝苯地平、形成親水性凝膠之聚合物物質及由水不溶性聚合物所組成而與硝苯地平及形成親水性凝膠之聚合物物質形成pH-非依賴性基質的崩解抑制物質。
專利文獻3揭露乾包衣錠劑，該乾包衣錠劑包括含有8至80重量%的硝苯地平、15至80重量%之由纖維素衍生物等所組成的形成親水性凝膠之聚合物物質及2至30重量 %之由水不溶性聚合物所組成的崩解抑制物質之芯，及含有5至50重量%的硝苯地平、30至90重量%之由纖維素衍生物等所組成的形成親水性凝膠之聚合物物質及5至50重量%之由水不溶性聚合物所組成的崩解抑制物質之外殼。
專利文獻4揭露乾包衣錠劑，該乾包衣錠劑包括含有硝苯地平及形成親水性凝膠之聚合物物質之芯，及含有硝苯地平、形成親水性凝膠之聚合物物質及由水不溶性聚合物所組成的崩解抑制物質之外殼。
[文獻列單] [專利文獻]
專利文獻1：WO 2010/147226
專利文獻2：JP-A-9-143073
專利文獻3：JP-A-2004-2348
專利文獻4：JP-A-2009-120600
因為N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺及其鹽具有高溶解度及短半衰期，所以預期每天3劑量以避免典型快速釋放錠劑的不良事件。
從患者的方便性及服藥順從性之觀點來看，需要能減少劑量數的製劑。
因此，本發明的目的是提供能以持續的方式釋放N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的固形製劑，該固形製劑可允許每天給藥1次或2次。
此外，含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽作為活性成分的製劑，因為受添加物量增加的影響而具有活性成分之安定性的問題。所以，添加物使用量少較為理想。
因此，本發明的另一個目的是提供可減少添加物使用量的製劑，其轉而可抑制N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽之安定性的降低。
本發明人進行深入研究試圖解決上述問題並發現可經由使用形成親水性凝膠之聚合物而以持續的方式釋放N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺及其鹽。
本發明人亦發現，包括芯、外殼、在芯及外殼中之形成親水性凝膠之聚合物，及在芯及/或外殼中的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的固形製劑(諸如錠劑),N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的釋放行為可經由調整其在芯及/或外殼中的含量而調控，從而可以持續的方式釋放化合物。
本發明人進一步發現使用形成親水性凝膠之聚合物能夠保持模壓性能，甚至在形成親水性凝膠之聚合物以外的添加物量減少時。已發現當添加物的量增加時會影響N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺及其鹽的化學安定性。因此，預期可經由減少添加物而抑制化合物之安定性降低。
本發明人基於上述發現而進行進一步研究並完成本發明。
據此，本發明提供下列者。
[1]包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及形成親水性凝膠之聚合物的固形製劑。
[2]上述[1]之固形製劑，包括：(1)芯，包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、及第一形成親水性凝膠之聚合物；及(2)外殼，包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、及第二形成親水性凝膠之聚合物。
[2-1]上述[1]之固形製劑，包括：(1)芯，包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、及第一形成親水性凝膠之聚合物；及(2)外殼，包括第二形成親水性凝膠之聚合物且不包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽。
[3]上述[2]或[2-1]之固形製劑，其中第一形成親水性凝膠之聚合物及第二形成親水性凝膠之聚合物為相同或不同，且各選自由聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉所成群組。
[4]上述[2]之固形製劑，其中，在製劑中，芯中之N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量(重量計)係相同於或高於外殼中之N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量(重量計)。
本發明可提供含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽作為活性成分的固形製劑，該固形製劑可經由使用形成親水性凝膠之聚合物而以持續的方式釋放化合物。
特別地，根據本發明，可經由調整N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽在芯及/或外殼中的含量而提供固形製劑(諸如錠劑)，該固形製劑包括芯、外殼、在芯及外殼中之形成親水性凝膠之聚合物物質，及在芯及/或外殼中的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽，其可以持續的方式釋放化合物。
再者，本發明可提供可每天給藥1次或2次的製劑。
此外，本發明可提供甚至在形成親水性凝膠之聚合物 以外的添加物量減少時，由於使用形成親水性凝膠聚合物而可展現良好模壓性能的製劑，及因為所使用的添加物量可減少，本發明可提供N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽之安定性降低可抑制的製劑。
第1圖顯示實驗例1的結果。
第2圖顯示實驗例2的結果。
第3圖顯示實驗例3的結果。
第4圖顯示實驗例4的結果。
第5圖顯示實驗例5的結果。
第6圖顯示實驗例6的結果。
第7圖顯示實驗例7的結果。
第8圖顯示實驗例8的結果。
第9圖顯示實驗例9的結果。
第10圖顯示實驗例10的結果。
第11圖顯示實驗例11的結果。
第12圖顯示實驗例12的結果。
以下詳細說明本發明。
本發明固形製劑含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽作為活性成分。
N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺之鹽的實例包含無機酸鹽、有機酸鹽及鹼性或酸性胺基酸鹽。
無機酸鹽的實例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽。
有機酸鹽的實例包含甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
鹼性胺基酸鹽的實例包含與精胺酸、離胺酸及鳥胺酸所成之鹽。
酸性胺基酸鹽的實例包含天門冬胺酸鹽及麩胺酸鹽。
其中，藥理上可接受的鹽為較佳。
作為N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺之鹽，N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺鹽酸鹽為特別佳。
本發明固形製劑中游離形式的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的量一般為1至1000mg，較佳為5至800mg，更佳為10至500mg。
本發明固形製劑中游離形式的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的量，相對於裸製劑(未包衣錠劑)的重量，一般為 0.5至85重量%，較佳為1至75重量%，更佳為1至65重量%。
本發明固形製劑特徵為含有形成親水性凝膠之聚合物。
本發明中，形成親水性凝膠之聚合物的黏度(25℃，1%水溶液)一般為不少於100cP，較佳為不少於5500cP，更佳為不少於7500cP。本發明中，形成親水性凝膠之聚合物的黏稠度(25℃，1%水溶液)一般為不多於500,000cP。
本發明中，只要具有上述黏稠度，形成親水性凝膠之聚合物沒有特別限制。實例包含聚氧化乙烯(例如，Dow Chemical Company製造的PolyoxTM WSR 303，或Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.製造的PEO-20NF)、羥丙基甲基纖維素(例如，Shin-etsu Chemical Co.,Ltd.製造的METOLOSE 90SH-100000SR)、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物(例如，Lubrizol Corporation製造的Carbopol 971PNF)、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素及羧乙烯基聚合物為較佳，及聚氧化乙烯為特別佳。
本發明固形製劑中，較佳使用高黏展之形成親水性凝膠之聚合物(諸如聚氧化乙烯)作為形成親水性凝膠之聚合物，因為其可調控N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的溶解。
本發明固形製劑中，形成親水性凝膠之聚合物的含量，相對於裸製劑(未包衣錠劑)的重量，一般為15至95重量%，較佳為25至85重量%，更佳為35至75重量%。
本說明中，“裸製劑(未包衣錠劑)”意指如以下所述要塗布固形製劑時塗布前的製劑(錠劑)，或不塗布固形製劑時之固形製劑(錠劑)本身。
例如，本發明固形製劑為錠劑。
本發明固形製劑之具體實例包含下列具體例(A)、(B)及(C)。
(A)單層固形製劑(如，錠劑)，含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及形成親水性凝膠之聚合物(下文中亦稱為本發明單層錠劑)。
(B)固形製劑(如，錠劑)，包括：(1)含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及第一形成親水性凝膠之聚合物的芯；及(2)含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及第二形成親水性凝膠之聚合物的外殼。
(C)固形製劑(如，錠劑)，包括：(1)含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及第一形成親水 性凝膠之聚合物的芯；及(2)含有第二形成親水性凝膠之聚合物且不含N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽之外殼。
(下文中(B)及(C)亦稱為本發明之乾包衣錠劑。)
本發明單層錠劑中，N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及形成親水性凝膠之聚合物的含量如以上所指明。
如以下所述，本發明單層錠劑可以是塗膜包衣。
當本發明單層錠劑為塗膜包衣時，形成親水性凝膠之聚合物的含量為薄膜塗布前未包衣錠劑中的含量。
本發明中，可在單層錠劑的外部形成外殼，該外殼有形成親水性凝膠之聚合物而無N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺及其鹽。將在之後說明這種外殼不含N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的乾包衣錠劑之具體例。
本發明之乾包衣錠劑中，芯可以是錠劑(說明書中，錠劑作為芯稱為芯錠劑)。
本發明之乾包衣錠劑中，芯中游離形式的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量一般為0.5至1000mg，較佳為2.5至800mg，更佳為5至500mg。
本發明之乾包衣錠劑中，外殼中游離形式的N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量一般為0至500mg，較佳為0至400mg，更佳為0至250mg。
本發明之乾包衣錠劑可在芯及外殼中或只在芯中包含N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽。
例如，本發明的固形製劑亦包含在芯中含有N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽而在外殼中不含N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的乾包衣錠劑。
本發明之乾包衣錠劑中，芯中N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量(重量計)較佳為等於或高於外殼中之N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量(重量計)，由此可預期進一步的活性成分之延遲及持續釋放。
本發明之乾包衣錠劑為固形製劑(諸如錠劑)，該固形製劑包括芯、外殼、在芯及外殼中之形成親水性凝膠之聚合物及在芯及/或外殼中之活性成分，該固形製劑可經由調整活性成分在芯及/或外殼中的含量而調控活性成分的釋放行為，從而可以持續的方式釋放活性成分。
根據日本藥典第十六版中說明的槳法(日本藥典溶解 試驗，第二流體，100rpm，900mL)測量時，活性成分的溶解率一般2hr後為0至30%；6hr後為15至55%；9hr後為35至80%，較佳2hr後為5至25%；6hr後為20至50%；9hr後為40至75%，更佳2hr後為5至20%；6hr後為25至45%；9hr後為45至70%。
另一個具體例中，一般2hr後為10至45%；6hr後為40至80%；9hr後為60至100%，較佳2hr後為15至40%；6hr後為45至75%；9hr後為65至95%，更佳2hr後為20至35%；6hr後為50至70%；9hr後為70至95%。
本發明之乾包衣錠劑中第一及第二形成親水性凝膠之聚合物的實例包含以上所述作為本發明固形製劑中形成親水性凝膠之聚合物者。
第一形成親水性凝膠之聚合物及第二形成親水性凝膠之聚合物可以是相同或不同。
本發明之乾包衣錠劑中，第一及第二形成親水性凝膠之聚合物各較佳為聚氧化乙烯。
本發明之乾包衣錠劑中，芯中第一形成親水性凝膠之聚合物含量，相對於芯的重量，一般為0.01至90重量%，較佳為5至70重量%，更佳為10至50重量%。
本發明之乾包衣錠劑中，外殼中第二形成親水性凝膠之聚合物含量，相對於外殼的重量，一般為20至100重量%，較佳為30至95重量%，更佳為40至90重量%。
本發明之乾包衣錠劑可以是如以下所述的塗膜包衣。
當本發明之乾包衣錠劑為塗膜包衣時，形成親水性凝膠之聚合物含量為薄膜塗布前製劑(未包衣錠劑)中的含量。
本發明之乾包衣錠劑中，芯及外殼(芯：外殼)的重量比一般為1：1.5至3.5，較佳為1：1.5至3.0，更佳為1：2至2.5，再更佳為約1：2。
本發明固形製劑(單層錠劑，乾包衣錠劑)可進一步含有製劑領域通常使用的添加物。
添加物的實例包含賦形劑(如，甘露醇、噴霧乾燥甘露醇、澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣、結晶纖維素)、黏合劑(如，澱粉、阿拉伯膠、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基纖維素(具有低黏度防止功能而作為形成親水性凝膠之聚合物，如，HPC-SL及PC-L，Nippon Soda Co.,Ltd.製造)，及潤滑劑(如，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石)。
本發明中使用形成親水性凝膠之聚合物可降低形成親水性凝膠之聚合物以外的添加物量。
本發明固形製劑中，形成親水性凝膠之聚合物以外的添加物總含量，相對於未包衣錠劑的重量，一般為5至95重量%，較佳為15至75重量%，更佳為25至65重量%。
可使用上述各種組分並根據製劑技術領域常用的方法生產本發明固形製劑(單層錠劑，乾包衣錠劑)。
例如，可經由摻合N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺 或其鹽、形成親水性凝膠之聚合物(如，聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物等)及視需要添加之添加物(例如，賦形劑(如，甘露醇)、潤滑劑(如，硬脂酸鎂)、黏合劑)，並將混合物模壓成型(壓錠)，而生產本發明單層錠劑。
例如，可根據下列方法而生產本發明之乾包衣錠劑。
摻合N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、形成親水性凝膠之聚合物(如，聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物等)及視需要添加之添加物(例如，賦形劑(如，甘露醇)、潤滑劑(如，硬脂酸鎂)、黏合劑)，並將混合物模壓成型而得到芯(芯錠劑)。
另外，摻合N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、形成親水性凝膠之聚合物(如，聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物等)及視需要添加之添加物(例如，賦形劑(如，甘露醇)、潤滑劑(如，硬脂酸鎂)、黏合劑)而得到外殼摻合粉末(即，形成外殼的組分之粉末混合物)。
將芯錠劑及外殼摻合粉末模壓成型而得到乾包衣錠劑。
可在上述製造方法中生產外殼摻合粉末的製程期間，不添加N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽而製造在外 殼中不含N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的乾包衣錠劑。
可使用混合機諸如V-混合機或轉鼓混合機進行摻合。可經由使用，例如，單沖壓錠機、旋轉壓錠機等壓錠而進行模壓成型。
本發明固形製劑(單層錠劑，乾包衣錠劑)可依需要經由製劑技術領域常用的方法而塗布。例如，可使用下列膜塗布基底及塗布添加物。
膜塗布基底的實例包含羥丙基甲基纖維素(TC-5E、TC-5R；Shin-etsu Chemical Co.,Ltd.製造)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素及羥乙基甲基纖維素。
塗布添加物的實例包含光阻隔劑諸如氧化鈦；流化劑諸如滑石、無菌滑石；著色劑諸如氧化鐵及黃色氧化鐵；塑化劑諸如聚乙二醇(如，Macrogol 6000)、檸檬酸三乙酯、蓖麻油及聚山梨醇酯；及有機酸諸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及抗壞血酸。
當本發明固形製劑為塗膜包衣時，膜塗布的量，相對於裸製劑(未包衣錠劑)的重量，一般為1%至8%，較佳為2%至6%。
本發明固形製劑的重量一般為100mg至1,500mg，較佳為200mg至1,000mg。
本發明單層錠劑的尺寸一般為6mm至20mm，較佳為8mm至15mm。
本發明乾包衣錠劑的尺寸一般為4.5mm至17mm，較佳為5mm至12mm，及乾包衣錠劑之芯(芯錠劑)的尺寸一般為7.5mm至20mm，較佳為8mm至15mm。
本發明固形製劑的形狀沒有特別限制，可以是任何形狀諸如圓形、囊形、環形、長橢圓形等。
本發明固形製劑適用作為改善、防止或治療哺乳動物(諸如人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊及山羊)之羥色胺5-HT2C相關疾病諸如下泌尿道症狀(如，壓力性尿失禁)之藥劑。本發明固形製劑可安全地口服給藥。
雖然本發明固形製劑中N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽之劑量取決於給藥對象、症狀等而變化，對有下泌尿道症狀患者(成人；體重約60kg)之口服給藥，一般量為約0.01667至約16.67mg/kg體重，較佳為約0.08333至約13.33mg/kg體重，更佳為約0.1667至約8.333mg/kg體重，可根據症狀每天給藥1至多次。
本發明固形製劑可以持續的方式釋放活性成分，其可減少每天的劑量數(1或2劑量/天)。其結果，預期增加患者的方便性並改善服藥順從性。
本發明固形製劑可與N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽以外的活性成分組合使用(下文中簡稱為“合併用藥”)。在此情況，N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡 嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽及合併用藥的給藥時間沒有限制，彼等可同時或以交錯方式給予給藥對象。再者，本發明固形製劑及合併用藥可以含各活性成分的兩種製劑給藥，或可以含兩種活性成分的單一製劑給藥。
可基於臨床情況所採用的劑量而適當地決定合併用藥的劑量。
合併用藥的實例包含用於壓力性尿失禁的其他治療劑。
[實施例]
以下將參考實施例更詳細說明本發明，而實施例不應解釋為限制。
使用日本藥典第十六版兼容產品、日本藥物賦形劑2003兼容產品、美國藥典(USP)兼容產品及美國國家處方集兼容產品作為使用於下列實施例中的製劑添加物(如，聚氧化乙烯、甘露醇、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、結晶纖維素、羧乙烯基聚合物、黃色氧化鐵、噴霧乾燥甘露醇、羥丙基甲基纖維素、滑石)。
下列實施例中，根據日本藥典第十六版中說明的槳法進行溶解試驗。可根據已知方法製備作為測驗液體的溶解試驗第二流體。作為測驗液體的溶解試驗第二流體的量一般為900mL。
下列調配例中使用的化合物X為N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3- 胺。使用Varian溶解試驗器經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例1至27中所得到之製劑的溶解性質。使用Toyama Sangyo Co.,Ltd.製造的溶解試驗器並根據槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，100rpm，900mL)評估實施例34至39中所得到之製劑的溶解性質。
實施例1
摻合化合物X鹽酸鹽(5.82g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.095g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,15g)、甘露醇(1.83g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表1所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠510mg)。
實施例2
摻合化合物X鹽酸鹽(5.82g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.095g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,12.5g)、甘露醇(4.33g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表2所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠510mg)。
實施例3
摻合化合物X鹽酸鹽(5.82g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,17.5g)、甘露醇(1.925g)及硬脂酸鎂(0.255g)而生產粉末混合物。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將510mg粉末混合物壓成錠片而生產表3所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之單層錠劑(每錠510mg)。
實施例4
摻合化合物X鹽酸鹽(5.82g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.095g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,10g)、甘露醇(6.83g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表4所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠510mg)。
實施例5
摻合化合物X鹽酸鹽(5.82g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.095g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,7.5g)、甘露醇(9.33g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表5所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠510mg)。
[表5]
實施例6
摻合化合物X鹽酸鹽(5.238g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.677g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(0.582g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,12.5g)、甘露醇(3.748g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表6所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠510mg)。
實施例7
摻合化合物X鹽酸鹽(4.074g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(1.841g)及硬脂酸鎂(0.085g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,12.5g)、甘露醇(2.584g)及硬脂酸鎂(0.17g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表7所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾 包衣錠劑(每錠510mg)。
實施例8
摻合化合物X鹽酸鹽(4.074g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.5g)、甘露醇(0.356g)及硬脂酸鎂(0.07g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6.5mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠140mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,12.5g)、甘露醇(0.109g)及硬脂酸鎂(0.145g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用10.5mmΦ沖頭將芯錠劑及290mg外殼摻合粉末壓錠而 生產表8所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠430mg)。
實施例9
摻合化合物X鹽酸鹽(4.074g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,1.75g)、甘露醇(0.116g)及硬脂酸鎂(0.06g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6.5mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠120mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,10g)、甘露醇(0.134g)及硬脂酸鎂(0.12g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用 10mmΦ沖頭將芯錠劑及240mg外殼摻合粉末壓錠而生產表9所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠360mg)。
實施例10
摻合化合物X鹽酸鹽(3.492g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,1.5g)、甘露醇(0.057g)及硬脂酸鎂(0.051g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠102mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(2.328g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,7.5g)、甘露醇(0.072g)及硬脂酸鎂(0.1g)而生產 外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用9.5mmΦ沖頭將芯錠劑及200mg外殼摻合粉末壓錠而生產表10所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠302mg)。
實施例11
摻合化合物X鹽酸鹽(2.91g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,1.25g)、甘露醇(0.0475g)及硬脂酸鎂(0.0425g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用5.5mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠85mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(2.91g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,6g)及硬脂酸鎂(0.09g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及180mg外殼摻合粉末壓錠而生產表11所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠265mg)。
實施例12
摻合化合物X鹽酸鹽(4.074g)、羥丙基甲基纖維素(METOLOSE 90SH-100000SR,1.75g)、甘露醇(0.116g)及硬脂酸鎂(0.06g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6.5mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠120mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、羥丙基甲基纖維素(METOLOSE 90SH-100000SR,10g)、甘露醇(0.134g)及硬脂酸鎂(0.12g)而生產外殼摻合粉末。使用autograph壓錠機(AG-IS,Shimadzu)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及240mg外殼摻合粉末壓錠而生產表12所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠360mg)。
實施例13
將化合物X鹽酸鹽(366.8g)及結晶纖維素(22.5g)裝入 流化床製粒機中(LAB-1,Powrex Corp.)，同時噴入於純化水中溶解羥丙基纖維素(HPC-L,18.9g)所得到的水溶液而製粒，並乾燥而生產製粒粉末。摻合製粒粉末(362.8g)與聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,152g)及硬脂酸鎂(5.2g)並使用旋轉壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠130mg)。
將化合物X鹽酸鹽(279.2g)、甘露醇(60.8g)及結晶纖維素(20.8g)裝入流化床製粒機中(LAB-1,Powrex Corp.)，同時噴入於純化水中溶解羥丙基纖維素(HPC-L,17.6g)所得到的水溶液而製粒，並乾燥而生產製粒粉末。摻合製粒粉末(189.2g)與聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,880g)及硬脂酸鎂(10.8g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產表13所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。
實施例14
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.74g)、甘露醇(4.724g)及硬脂酸鎂(0.09g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠93mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,13g)、甘露醇(4.754g)及硬脂酸鎂(0.2g)而生產 外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及340mg外殼摻合粉末壓錠而生產表14所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。
實施例15
摻合化合物X鹽酸鹽(2.094g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,3.3g)、甘露醇(5.696g)及硬脂酸鎂(0.11g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠112mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.398g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,17.55g)、甘露醇(4.622g)及硬脂酸鎂(0.23g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及238mg外殼摻合粉末壓錠而生產表15所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠350mg)。
實施例16
摻合化合物X鹽酸鹽(2.445g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,3.8g)、甘露醇(5.705g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.42g)、結晶纖維素(0.5g)及硬脂酸鎂(0.13g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠 而生產芯錠劑(每錠130mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(1.047g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,22g)、甘露醇(3.203g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.22g)、結晶纖維素(0.26g)及硬脂酸鎂(0.27g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產表16所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。
實施例17
摻合化合物X鹽酸鹽(2.793g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,4.4g)、甘露醇(6.607g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.45g)、結晶纖維素(0.6g)及硬脂酸鎂(0.15g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠150mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(0.699g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,26g)、甘露醇(3.431g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.25g)、結晶纖維素(0.31g)及硬脂酸鎂(0.31g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及310mg外殼摻合粉末壓錠而生產表17所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠460mg)。
實施例18
摻合化合物X鹽酸鹽(3.144g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,5g)、甘露醇(7.496g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.51g)、結晶纖維素(0.68g)及硬脂酸鎂(0.17g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用8mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠170mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(0.348g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,30g)、甘露醇(3.672g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.28g)、結晶纖維素(0.35g)及硬脂酸鎂(0.35g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用11mmΦ沖頭將芯錠劑及350mg外殼摻合粉末壓錠而生產表18所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠520mg)。
實施例19
摻合化合物X鹽酸鹽(1.746g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,7.87g)、甘露醇(4.739g)及硬脂酸鎂(0.145g)而生產粉末混合物。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用9mmΦ沖頭將290mg粉末混合物壓錠而生產 表19所示之含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之單層錠劑(每錠290mg)。
實施例20
摻合化合物X鹽酸鹽(8.15g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,3.8g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.42g)、結晶纖維素(0.5g)及硬脂酸鎂(0.13g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠130mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(3.49g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,22g)、甘露醇(0.76g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.22g)、結晶纖維素(0.26g)及硬脂酸鎂(0.27g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產表20所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。
實施例21
摻合化合物X鹽酸鹽(8.15g)、羧乙烯基聚合物(Carbopol 971PNF,3.8g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.42g)、結晶纖維素(0.5g)及硬脂酸鎂(0.13g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠130mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(3.49g)、羧乙烯基聚合物 (Carbopol 971PNF,22g)、甘露醇(0.76g)、羥丙基纖維素(HPC-L,0.22g)、結晶纖維素(0.26g)及硬脂酸鎂(0.27g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產表21所示之含有化合物X鹽酸鹽(100mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。
實施例22
將化合物X鹽酸鹽(97.9g)、甘露醇(329g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,44g)裝入流化床製粒機中(MP-01,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合製粒粉末(353.1g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,33g)及硬脂酸鎂(3.9g)並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6.5mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠130mg)。
將化合物X鹽酸鹽(36.7g)、甘露醇(128.9g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,385g)裝入流化床製粒機中(MP-01,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合製粒粉末(393.3g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,275g)及硬脂酸鎂(6.75g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-300,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表22所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例23
將化合物X鹽酸鹽(87.3g)、甘露醇(300.7g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,36.25g)裝入流化床製粒機中(MP-01,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合製粒粉末(339.4g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,29g)及硬脂酸鎂(3.6g)並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用5.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠93mg)。
將化合物X鹽酸鹽(69.84g)、甘露醇(190.2g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,260g)裝入流化床製粒機中(MP-1,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合製粒粉末(455g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,227.5g)及硬脂酸鎂(7g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-300,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表23所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例24
將化合物X鹽酸鹽(104.8g)、甘露醇(284.4g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,236.1g)裝入流化床製粒機中(MP-01,Powrex Corp.)，同時噴入純化水中而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合製粒粉末(521g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,196.75g)及硬脂酸鎂(7.25g)並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽 (30mg化合物X)之未包衣錠劑(每錠290mg)。將未包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-300,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表24所示之塗膜單層錠劑。
實施例25
摻合化合物X鹽酸鹽(0.815g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,2.3g)、甘露醇(9.855g)及硬脂酸鎂(0.13g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用7mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠130mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(0.349g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,22g)、甘露醇(4.381g)及硬脂酸鎂(0.27g)而生產 外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產表25所示之含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。
實施例26
摻合化合物X鹽酸鹽(0.582g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,1.45g)、甘露醇(7.178g)及硬脂酸鎂(0.09g)並使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用6mmΦ沖頭壓錠而生產芯錠劑(每錠93mg)。
摻合化合物X鹽酸鹽(0.582g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,13g)、甘露醇(5.918g)及硬脂酸鎂(0.2g)而生產外殼摻合粉末。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197mg外殼摻合粉末壓錠而生產表26所示之含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。
實施例27
摻合化合物X鹽酸鹽(1.164g)、聚氧化乙烯(PolyoxTM WSR 303,14.5g)、甘露醇(13.046g)及硬脂酸鎂(0.29g)而生產粉末混合物。使用手動壓錠機(HANDTAB,Ichihashi Seiki製造)用9mmΦ沖頭將290mg粉末混合物壓錠而生產 表27所示之含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之單層錠劑(每錠290mg)。
實施例28
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(125.82g)及甘露醇(125.82g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(297.45g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,113.22g)及硬脂酸鎂(6.69g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用5.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠92.86mg)。
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(69.84g)及甘露醇(69.84g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(297.45g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,113.22g)及硬脂酸鎂(6.69g)於袋中摻合而得到外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197.14mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物 X)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表28所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例29
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(125.82g)及甘露醇(125.82g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(297.45g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,113.22g)及硬脂酸鎂(6.69g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠130mg)。
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(41.88g)及甘露醇(41.88g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(105.44g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,880g)及硬脂酸鎂(10.8g)於袋中摻合而得到外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表29所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例30
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(104.76g)及甘露醇(104.76g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(179.58g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,472.20g)及 硬脂酸鎂(8.7g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭壓錠而得到含有化合物X鹽酸鹽(30mg化合物X)之未包衣錠劑(每錠290mg)。將未包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表30所示之塗膜單層錠劑。
實施例31
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(44.83g)及甘露醇(44.83g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇 (497.2g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,121g)及硬脂酸鎂(7.15g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用5.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠92.86mg)。
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(23.28g)及甘露醇(23.28g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(214.12g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,520g)及硬脂酸鎂(7.88g)於袋中摻合而得到外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197.14mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表31所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例32
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(44.83g)及甘露醇(44.83g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(497.2g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,121g)及硬脂酸鎂(7.15 g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠130mg)。
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(13.96g)及甘露醇(13.96g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(161.28g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,880g)及硬脂酸鎂(10.8g)於袋中摻合而得到外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表32所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例33
在袋中摻合化合物X鹽酸鹽(34.92g)及甘露醇(34.92g)並通過16目篩。再將摻合並過篩的粉末與噴霧乾燥甘露醇(319.26g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,472.20g)及硬脂酸鎂 (8.7g)於袋中摻合並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭壓錠而得到含有化合物X鹽酸鹽(10mg化合物X)之未包衣錠劑(每錠290mg)。將未包衣錠劑裝入包衣機中(HICOATER LABO,Freund Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表33所示之塗膜單層錠劑。
實施例34
將化合物X鹽酸鹽(3422g)、甘露醇(11520g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,1540g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30, Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。重複製粒操作2次並摻合所得製粒粉末(32960g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,3080g)及硬脂酸鎂(364g)及使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠130mg)。
將化合物X鹽酸鹽(1153g)、甘露醇(4050g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,12100g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。重複製粒操作2次並摻合所得製粒粉末(34600g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,24200g)及硬脂酸鎂(594g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(HATA TEKKOSHO CO.,LTD.)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X(30mg)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表34所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例35
將化合物X鹽酸鹽(3754g)、甘露醇(12630g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,1689g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(18070g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,1689g)及硬脂酸鎂(200g)並使用旋轉壓錠機 (Kikusui Seisakusho)用5.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠92.86mg)。
將化合物X鹽酸鹽(2270g)、甘露醇(6202g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,8450g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。重複製粒操作2次並摻合所得製粒粉末(33840g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,16900g)及硬脂酸鎂(512.2g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(HATA TEKKOSHO CO.,LTD.)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197.14mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X(30mg)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表35所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例36
將化合物X鹽酸鹽(3492g)、甘露醇(9478g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,7870g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。重複製粒操作2次並摻合所得製粒粉末(41680g)與聚氧化乙烯(PEO-20NF,15740g)及硬脂酸鎂(580g)及使 用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭壓錠而生產含有化合物X(30mg)之未包衣錠劑(每錠290mg)。將未包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表36所示之塗膜單層錠劑。
實施例37
將化合物X鹽酸鹽(11410g)、甘露醇(564.5g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,5132g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(17110g)與甘露 醇(723.5g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,188g)及硬脂酸鎂(182g)並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6.5mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠130mg)。
將化合物X鹽酸鹽(10820g)、甘露醇(535.4g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,4866g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(7849g)與甘露醇(1601g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,30650g)及硬脂酸鎂(405g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(HATA TEKKOSHO CO.,LTD.)用10mmΦ沖頭將芯錠劑及270mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X(100mg)之乾包衣錠劑(每錠400mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表37所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例38
將化合物X鹽酸鹽(11060g)、甘露醇(547g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,4974g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(16580g)與甘露醇(682.3g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,232.4g)及硬脂酸鎂(176.7g)並使用 旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用6mmΦ沖頭壓錠而得到芯錠劑(每錠93mg)。
將化合物X鹽酸鹽(11060g)、甘露醇(547g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,4974g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(16580g)與甘露醇(750.7g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,19730g)及硬脂酸鎂(374.3g)而生產外殼摻合粉末。使用旋轉壓錠機(HATA TEKKOSHO CO.,LTD.)用9mmΦ沖頭將芯錠劑及197mg外殼摻合粉末壓錠而生產含有化合物X(100mg)之乾包衣錠劑(每錠290mg)。將乾包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表38所示之塗膜乾包衣錠劑。
實施例39
將化合物X鹽酸鹽(13970g)、甘露醇(691.1g)及聚氧化乙烯(PEO-20NF,6282g)裝入流化床製粒機中(FD-WSG-30,Powrex Corp.)，同時噴入純化水而製粒，並乾燥而得到製粒粉末。摻合所得製粒粉末(20940g)與甘露醇(904.9g)、聚氧化乙烯(PEO-20NF,12610g)及硬脂酸鎂 (348g)並使用旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho)用9mmΦ沖頭壓錠而生產含有化合物X(100mg)之未包衣錠劑(每錠290mg)。將未包衣錠劑裝入包衣機中(DRC-900DS,Powrex Corp.)，經由噴入溶解羥丙基甲基纖維素(TC-5E)於純化水且分散無菌滑石及黃色氧化鐵於其中的塗布懸浮液而塗布，並乾燥而生產表39所示之塗膜單層錠劑。
實驗例1
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例1、2、4及5中得到之製劑的溶解性質。結果示於第1圖。
實驗例2
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例2、3、6、9、10及11中得到之製劑的溶解性質。結果示於第2圖。
實驗例3
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例7、8及9中得到之製劑的溶解性質。結果示於第3圖。
實驗例4
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例9及12中得到之製劑的溶解性質。結果示於第4圖。
實驗例5
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例13中得到之製劑的溶解性質。結果示於第5圖。
實驗例6
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例14、15、16、17、18及19中得到之製劑的溶解性質。結果示於第6圖。
實驗例7
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例20中得到之製劑的溶解性質。結果示於第7圖。
實驗例8
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例21中得到之製劑的溶解性質。結果示於第8圖。
實驗例9
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例22、23及24中得到之製劑的溶解性質。結果示於第9圖。
實驗例10
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，50rpm，900mL)評估實施例25、26、及27中得到之製劑的溶解性質。結果示於第10圖。
實驗例11
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，100rpm，900mL)評估實施例34、35及36中得到之製劑的溶解性質。結果示於第11圖。
實驗例12
經由槳法(日本藥典溶解試驗，第二流體，100rpm，900mL)評估實施例37、38及39中得到之製劑的溶解性質。結果示於第12圖。
本申請案係以在日本提交之專利申請案No.2015-252657為基礎，將其全部內容併入本文中。
由於本案的圖為實施例數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (4)

  1. 一種固形製劑，該固形製劑包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽，及形成親水性凝膠之聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之固形製劑，該固形製劑包括：(1)芯，包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、及第一形成親水性凝膠之聚合物；及(2)外殼，包括N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽、及第二形成親水性凝膠之聚合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之固形製劑，其中，該第一形成親水性凝膠之聚合物及該第二形成親水性凝膠之聚合物為相同或不同，且各選自由聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉所成群組。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之固形製劑，其中，在製劑中，芯中之N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量係相同於或高於外殼中之N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚三烯-3-胺或其鹽的含量。
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