本發明之上述式(I)所表示之化合物係以吡唑并[3,4-d]嘧啶作為基本結構之化合物，為上述任一先前技術文獻等中均未有記載之新穎之化合物。 於本案說明書中，作為「取代基」，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環式基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型而言為1個、2個或3個。 於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 於本案說明書中，作為「烷基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一種，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等C1-C6烷基。 於本案說明書中，作為「鹵代烷基」，為具有1～13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷基(鹵代C1-C6烷基)，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等鹵代C1-C6烷基、較佳為鹵代C1-C4烷基。 於本案說明書中，作為「環烷基」之具體例，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等C3-C7環烷基。 於本案說明書中，作為「環烷基-烷基」，可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基。 於本案說明書中，作為「芳烷基」，可列舉：苄基、苯乙基、萘基甲基、茀基甲基等C7-C13芳烷基。 於本案說明書中，作為「烯基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀之任一種，意指具有至少1個雙鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基。 於本案說明書中，作為「炔基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀之任一種，意指具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基。 於本案說明書中，作為「烷氧基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一種，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基。 於本案說明書中，作為「鹵代烷氧基」，為具有1～13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(鹵代C1-C6烷氧基)，例如可列舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基等鹵代C1-C6烷氧基、較佳為鹵代C1-C4烷氧基。 於本案說明書中，作為「環烷氧基」，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基。 於本案說明書中，作為「環烷基-烷氧基」，可列舉：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基。 於本案說明書中，作為「芳烷氧基」，可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等C7-C13芳烷氧基。 於本案說明書中，作為「烷硫基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一種，例如可列舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基。 於本案說明書中，作為「環烷基-烷硫基」，可列舉：環丙基甲硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基及環庚基甲硫基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷硫基。 於本案說明書中，作為「單烷基胺基」，可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基進行單取代之胺基。 於本案說明書中，作為「二烷基胺基」，可列舉：二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二(第三丁基)胺基、二正戊胺基、二異戊胺基、二己胺基、甲基乙基胺基、甲基異丙基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基進行二取代之胺基。 於本案說明書中，作為「環烷基-烷基胺基」，可列舉：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基胺基。 於本案說明書中，「醯基」意指烷基羰基或芳基羰基。 於本案說明書中，作為「烷基羰基」，可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰基。 於本案說明書中，作為「芳基羰基」，可列舉：苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、
烷基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、二氫茚基羰基及菲基羰基等(C6-C13芳基)羰基。 於本案說明書中，「醯氧基」意指烷基羰氧基或芳基羰氧基。 於本案說明書中，作為「烷基羰氧基」，可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰氧基。 於本案說明書中，作為「芳基羰氧基」，可列舉：苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基、蒽基羰氧基、聯苯基羰氧基、四氫萘基羰氧基、
烷基羰氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰氧基、二氫茚基羰氧基及菲基羰氧基等(C6-C13芳基)羰氧基。 於本案說明書中，作為「烷氧基羰基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一種，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基。 於本案說明書中，作為「芳烷氧基羰基」，可列舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基等(C7-C13芳烷基)氧基羰基。 於本案說明書中，所謂「飽和雜環式基」為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和雜環式基，具體而言，可列舉：
啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌
基、4-甲基-1-哌
基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、
唑啶基等。 於本案說明書中，所謂「不飽和雜環式基」為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環式基，具體而言，可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、異
唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹
啉基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、二氫苯并呋喃基等。 於本案說明書中，作為「芳香族烴基」，可列舉：苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等C6-C14之芳香族烴基。 於本案說明書中，所謂「飽和雜環氧基」為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和雜環氧基，具體而言，可列舉：
啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌
氧基、4-甲基-1-哌
氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、噻唑烷氧基、
唑啶氧基等。 本說明書中之基之記載中所謂「CA-CB」表示碳數為A～B之基。例如，「C1-C6烷基」表示碳數1～6之烷基，「C6-C14芳香族烴氧基」表示鍵結有碳數6～14之芳香族烴基之氧基。又，所謂「A～B員」表示構成環之原子數(環員數)為A～B。例如，所謂「4～10員環之飽和雜環式基」意指環員數為4～10之飽和雜環式基。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基。此處，「4～10員環之含氮飽和雜環式基」為環內含有至少1個氮原子、進而環內含有0～2個選自氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子之4～10員環之飽和雜環式基。例如可列舉：吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌
基、
啉基、八氫伸喹啉基、八氫伸吲哚基等。 較佳為環內含有1個氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為吡咯啶基、或哌啶基，更佳為1,3-吡咯啶基、或1,3-哌啶基，進而較佳為1,3-哌啶基。 作為可於該等4～10員環之含氮飽和雜環式基上進行取代之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基，更佳為鹵素原子、或C1-C6烷基，更佳為氟原子、或甲基，進而較佳為氟原子。 可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之4～10員環之含氮飽和雜環式基較佳為可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之吡咯啶基、或者可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之哌啶基，更佳為可經C1-C6烷基取代之吡咯啶基、或可經氟原子取代之哌啶基，更佳為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基，進而較佳為哌啶基、或氟哌啶基。 作為通式(I)所表示之化合物中之X，較佳為可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基作為取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子或C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或者可具有鹵素原子或C1-C6烷基作為取代基之哌啶基，更佳為可具有C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或可具有鹵素原子作為取代基之哌啶基，更佳為可具有甲基作為取代基之吡咯啶基、或可具有氟原子作為取代基之哌啶基，更佳為可具有氟原子作為取代基之哌啶基，更佳為哌啶基。 以X表示之4～10員環之含氮飽和雜環式基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基鍵結。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，Y表示-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)。下文對R
4
、R
5
及R
6
進行說明。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「C2-C6烯基」較佳為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基，更佳為乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙烯基、或環丁烯基，更佳為乙烯基、或1-丙烯基、2-丙烯基、或異丙烯基，進而較佳為乙烯基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、或正丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基。 作為以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」較佳為可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基，更佳為可經氟原子取代之C1-C6烷氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之丙氧基、可經氟原子取代之丁氧基、可經氟原子取代之戊氧基、或可經氟原子取代之己氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之丙氧基、或可經氟原子取代之丁氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之正丙氧基、可經氟原子取代之異丙氧基、可經氟原子取代之正丁氧基、可經氟原子取代之第二丁氧基、或可經氟原子取代之第三丁氧基，進而較佳為可經1或2個氟原子取代之甲氧基、可經1或2個氟原子取代之乙氧基、可經1或2個氟原子取代之正丙氧基、可經1或2個氟原子取代之異丙氧基、可經1或2個氟原子取代之正丁氧基、可經1或2個氟原子取代之第二丁氧基、或者可經1或2個氟原子取代之第三丁氧基，尤佳為甲氧基、氟甲氧基、或二氟甲氧基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基或乙基。 作為以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為未經取代之C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，尤佳為甲基或乙基。 作為以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之胺基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為烷基，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，尤佳為甲基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之可具有取代基之胺基較佳為單或二烷基胺基，更佳為單或二(C1-C6烷基)胺基，更佳為二(C1-C6烷基)胺基，更佳為二(C1-C4烷基)胺基，進而較佳為二甲胺基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「C3-C7環烷基」較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，進而較佳為環丙基。 作為以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」較佳為未經取代之C3-C7環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，進而較佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，尤佳為環丙基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基或萘基，更佳為苯基。 以Z
1
、Z
2
、Z
3
或Z
4
表示之「不飽和雜環式基」為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環式基，例如可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、異
唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹
啉基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、或二氫苯并呋喃基，較佳為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之1個雜原子且為單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之1個雜原子之單環式之4～6員環之完全不飽和雜環式基，更佳為具有1個氧原子之單環式之4～6員環之完全不飽和雜環式基，更佳為呋喃基。 Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
及該等所鍵結之碳原子一併形成之「5～7員環之飽和或不飽和雜環」為具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員環之飽和、完全不飽和或部分不飽和之雜環。 環內之雜原子個數較佳為0～2個，更佳為1～2個。雜原子較佳為氮原子、氧原子。 5～7員環之飽和雜環或不飽和雜環較佳為吡咯環、吡唑環、咪唑環、吡啶環、吡
環、嘧啶環、二氧雜環戊烷環，更佳為吡啶環、二氧雜環戊烷環。 作為Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
及各自所鍵結之碳原子一併形成之環，亦較佳為苯環。 作為通式(I)所表示之化合物中之Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
，較佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或者單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或者單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、C3-C7環烷基、或具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之1個雜原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之1個雜原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C2-C6烯基、可經氟原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C2-C6烯基、可經1或2個氟原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、或甲基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，W表示-CH
2
-、氧原子或-NH-。W較佳為-CH
2
-或氧原子，更佳為-CH
2
-。 於本發明之式(I)所表示之化合物中，n表示0～2之整數。n較佳為0或1，更佳為0。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R
1
表示可具有取代基之胺基。此處，作為可於胺基上進行取代之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 以R
1
表示之可具有取代基之胺基較佳為未經取代之胺基。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R
2
及R
3
相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基。 以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基。 作為以R
2
或R
3
表示之可具有取代基之C1-C6烷氧基中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」較佳為未經取代之C1-C6烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，進而較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，尤佳為甲氧基。 以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基。 作為以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基、或乙氧基。 以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為未經取代之C1-C6烷基、或經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，更佳為未經取代之C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基。 於具有取代基之情形時，取代基之個數並無特別限制，於取代基為C1-C6烷氧基之情形時，較佳為1個。 以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基、或萘基，更佳為苯基。 作為以R
2
或R
3
表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子。可經鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基較佳為可經氟原子、或氯原子取代之苯基，更佳為苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、或三氯苯基，更佳為苯基。 R
2
與R
3
及該等所鍵結之氮原子一併形成之「可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基」中之「4～8員環之含氮飽和雜環式基」為環內含有至少1個氮原子、進而環內含有0～2個選自氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子之4～8員環之飽和雜環式基。 4～8員環之含氮飽和雜環式基較佳為含有1個氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基。 作為「可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為羥基。 可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基較佳為可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、羥基吖丁啶基、羥基吡咯啶基、或羥基哌啶基，更佳為吡咯啶基、哌啶基、或羥基吖丁啶基。 作為通式(I)所表示之化合物中之R
2
及R
3
，較佳為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示氫原子、C1-C6烷氧基、可具有C1-C6烷氧基作為取代基之C1-C6烷基、或可具有鹵素原子作為取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示甲氧基、甲基、苯基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之吖丁啶基、吡咯啶基、或哌啶基，更佳為相同或不同，表示甲氧基、甲基、或苯基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成羥基吖丁啶基、吡咯啶基、或哌啶基，更佳為甲基。 於本發明之通式(I)所表示之化合物中，R
4
、R
5
及R
6
相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。 以R
4
、R
5
或R
6
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、或異丙基，尤佳為甲基。 作為以R
4
、R
5
或R
6
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為二烷基胺基、或飽和雜環式基，更佳為二(C1-C6烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為二(C1-C4烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，進而較佳為二甲胺基、甲基乙基胺基、二乙胺基、甲基異丙基胺基、1-哌啶基、或1-吡咯啶基，尤佳為二甲胺基。 取代基之個數並無特別限制，較佳為1個。 以R
4
、R
5
、或R
6
表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為可具有二(C1-C6烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為可具有二(C1-C4烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲胺基乙基、或二乙胺基乙基，進而較佳為甲基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、或甲基異丙基胺基甲基，尤佳為二甲胺基甲基。 作為通式(I)所表示之化合物中之R
4
、R
5
及R
6
，較佳為相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基，更佳為氫原子、或者可具有二(C1-C6烷基)胺基或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為氫原子、或者可具有二(C1-C4烷基)胺基或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，更佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲胺基乙基、或二乙胺基乙基，進而較佳為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙胺基甲基、或甲基異丙基胺基甲基，尤佳為氫原子、或二甲胺基甲基。 於通式(I)所表示之化合物中，以Y表示之-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)較佳為 [化4]
、
、
、
、
、
、或
，尤佳為 [化5]
、或
。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，較佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0至2之整數； R
1
為可具有取代基之胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R
4
、R
5
及R
6
相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為可具有鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基作為取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R
4
、R
5
及R
6
相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R
4
、R
5
及R
6
相同或不同，為氫原子、或可經二(C1-C6烷基)胺基取代之C1-C6烷基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為可具有C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或可具有鹵素原子作為取代基之哌啶基； Y為-C(R
4
)=C(R
5
)(R
6
)； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R
4
、R
5
及R
6
相同或不同，為氫原子、或二甲胺基甲基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化6]
、或
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、可具有氟原子作為取代基之甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為氫原子、甲氧基、甲基、或苯基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成可具有羥基作為取代基之吖丁啶基、吡咯啶基、或哌啶基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化7]
、或
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH
2
-、氧原子、或-NH-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成羥基吖丁啶基、吡咯啶基、或哌啶基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化8]
、或
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH
2
-、或氧原子； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R
2
與R
3
可與該等所鍵結之氮原子一併形成羥基吖丁啶基、吡咯啶基、或哌啶基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化9]
、或
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH
2
-、或氧原子； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
為甲基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化10]
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH
2
-、或氧原子； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
為甲基。 於通式(I)所表示之本發明化合物中，更佳之化合物為如下之化合物或其鹽： X為哌啶基； Y為 [化11]
； Z
1
、Z
2
、Z
3
及Z
4
相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、或甲基，或者Z
1
與Z
2
、或Z
3
與Z
4
可與各自所鍵結之碳原子一併形成苯環； W為-CH
2
-； n為0； R
1
為胺基； R
2
及R
3
為甲基。 作為具體之本發明化合物，可例示下文所述之實施例中所製造之實施例化合物1～實施例化合物79，但並不限定於該等。 其中，作為較佳之本發明化合物，可例示以下者： (1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (4)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (5)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (11)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (14)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (15)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (16)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-(氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (17)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-溴-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (18)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (19)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (20)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2,5-二氯-4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。 繼而，對本發明之化合物之製造法進行說明。 本發明化合物(I)例如可藉由下述之製造法或實施例所示之方法等進行製造。但本發明化合物(I)之製造法並不限定於該等反應例。 [化12] (製造法1)
[式中，L
1
、L
2
相同或不同，表示脫離基；P
1
表示X所含之胺基之保護基；X、Y、及n與上述含義相同] (第1步驟) 本步驟係使用通式(II)與通式(III)所表示之化合物製造通式(IV)所表示之化合物之步驟。 於通式(II)中，L
1
表示之脫離基較佳為溴原子或碘原子，該化合物可為市售品、或依照公知之方法而製造。 於通式(III)中，作為L
2
之脫離基，例如可列舉：氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等，該化合物可為市售品、或依照公知之方法而製造。 通式(III)所表示之化合物可相對於通式(II)所表示之化合物1莫耳而使用1～10莫耳，較佳為1～5莫耳。 本步驟於使用通式(III)所表示之化合物作為烷基化試劑之情形時，可於鹼存在下進行。 作為鹼，可列舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基
啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類，較佳為碳酸鉀。 作為鹼之使用量，可相對於通式(II)所表示之化合物1莫耳而使用1～100莫耳，較佳為2～10莫耳。 作為溶劑，可單獨或混合使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶-2-酮等非質子性極性溶劑、四氫呋喃、1,4-二
烷等醚類、乙腈等腈類等。較佳為N,N-二甲基乙醯胺。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。作為反應溫度，較佳為0℃～溶劑沸騰之溫度，更佳為0～100℃。 由此獲得之通式(IV)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第2步驟) 本步驟係於一氧化碳環境下，於醇存在下使通式(IV)所表示之化合物與例如過渡金屬及視需要之鹼於不會對反應造成不良影響之溶劑中進行反應，藉此製造通式(V)所表示之化合物之步驟。 於本步驟中，一氧化碳之壓力通常為1個大氣壓～10個大氣壓，較佳為1個大氣壓～5個大氣壓。 醇化合物之使用量可相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳而使用1～10莫耳，較佳為1～5莫耳。作為醇化合物之例，可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二乙胺基乙醇、異丁醇、4-(2-羥基乙基)
啉、3-
啉基丙醇、二乙胺基丙醇等。 作為本步驟可利用之過渡金屬，例如為鈀觸媒(例如乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等)，視需要而添加配體(例如三苯基膦、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、三第三丁基膦等)。 過渡金屬之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001～1莫耳，較佳為0.001～0.5莫耳。作為配體之使用量，相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001～4莫耳，較佳為0.01～2莫耳。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基
啉、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 鹼之使用量相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，通常為0.1～50莫耳，較佳為1～20莫耳。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二
烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為反應溫度，為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0～150℃。 於該反應後，由於產生羧酸化合物(V)與對應於所使用之醇之酯體之混合物，因此進行水解反應而對通式(V)所表示之化合物進行轉化處理。 水解反應係使用鹼進行。作為鹼，例如可列舉：二乙胺、二異丙胺、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉等無機鹼。 反應溶劑只要不阻礙水解反應，則並無特別限定，例如可列舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二
烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。 水解反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為水解反應溫度，為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0～150℃。 由此獲得之通式(V)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第3步驟) 本步驟係將通式(V)所表示之化合物之胺基保護進行去保護而製造通式(VI)所表示之化合物之步驟。 作為去保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依照其之方法而進行。作為保護基，可例示第三丁氧基羰基。 於使用第三丁氧基羰基作為保護基之情形時，較佳為酸性條件下之去保護，作為酸，可列舉：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。又，亦較佳為使用路易斯酸(Lewis acid)之去保護，可列舉三甲基碘矽烷、三氟化硼-二乙醚錯合物等為例。 酸之使用量相對於通式(V)所表示之化合物1莫耳，較佳為1～100莫耳。 作為反應所使用之溶劑，只要為不會對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為反應溫度，為0～120℃，較佳為0～90℃。 由此獲得之通式(VI)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第4步驟) 本步驟係藉由通式(VI)所表示之化合物與Y-COOH所表示之羧酸或Y-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示之醯鹵之醯胺化反應而製造通式(VII)所表示之化合物之步驟。 於使用Y-COOH所表示之羧酸作為醯胺化試劑之情形時，於適當之縮合劑之存在下，相對於通式(VI)所表示之化合物1莫耳而使用0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳之羧酸進行。 再者，該羧酸可為市售品、或依照公知之方法而製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為：異丙醇、第三丁醇等醇類；甲苯、苯等烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；四氫呋喃、1,4-二
烷等醚類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑等或該等之混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～50℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 作為縮合劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
-2-基)-4-甲基
啉鎓鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為鹼之使用量，相對於通式(VI)所表示之化合物1莫耳，較佳為1～100莫耳，更佳為1～10莫耳。 於使用Y-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示之醯鹵作為醯胺化試劑之情形時，相對於通式(VI)所表示之化合物1莫耳而使用0.5～5莫耳、較佳為0.9～1.1莫耳之醯鹵而進行。 再者，該醯鹵可為市售品、或依照公知之方法而製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為：水；甲苯、苯等烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；四氫呋喃、1,4-二
烷等醚類；乙腈等腈類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等非質子性極性溶劑等或該等之混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為-20～50℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為鹼之使用量，相對於通式(VI)所表示之化合物1莫耳，較佳為1～100莫耳，更佳為1～10莫耳。 由此獲得之通式(VII)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。 [化13] (製造法2)
[式中，L
3
表示脫離基；X、Y、Z
1
、Z
2
、Z
3
、Z
4
、W、n、R
1
、R
2
及R
3
與上述含義相同] (第5步驟) 本步驟係藉由通式(VII)所表示之化合物與通式(VIII)所表示之化合物之醯胺化反應而製造通式(IX)所表示之化合物之步驟。 於適當之縮合劑之存在下，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，使用0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳之通式(VIII)所表示之化合物作為醯胺化試劑而進行。再者，該苯胺化合物可為市售品、或依照公知之方法而製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為：異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二
烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～50℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 作為縮合劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
-2-基)-4-甲基
啉鎓鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為鹼之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，為1～100莫耳，較佳為1～10莫耳。 由此獲得之通式(IX)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第6步驟) 本步驟係由通式(IX)所表示之化合物與通式(X)所表示之化合物製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。 於通式(X)中，L
3
表示之脫離基較佳為氯、溴、碘、甲磺酸酯、或對甲苯磺酸酯。通式(X)所表示之化合物可為市售品、或依照公知之方法而製造。 通式(X)所表示之化合物可相對於通式(IX)所表示之化合物1莫耳而使用1～10莫耳，較佳為1～5莫耳。 上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基
啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類。 作為鹼之使用量，可相對於通式(IX)所表示之化合物1莫耳而使用1～100莫耳，較佳為2～10莫耳。 作為溶劑，可使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二
烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈等或該等之混合溶劑等。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為反應溫度，為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0～100℃。 由此獲得之通式(I)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。 又，本發明化合物(I)例如可藉由下述之製造法進行製造。 [化14] (製造法3)
[式中，Z
1
、Z
2
、Z
3
、Z
4
、W、R
2
及R
3
與上述含義相同] (第7步驟) 本步驟係藉由通式(XI)所表示之化合物與通式(XII)所表示之化合物之醯胺化反應而製造通式(XIII)所表示之化合物之步驟。 於適當之縮合劑之存在下，相對於通式(XI)所表示之化合物1莫耳，使用0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳之通式(XII)所表示之化合物作為醯胺化試劑而進行。再者，該胺(XII)可為市售品、或依照公知之方法而製造。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為：異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二
烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～50℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 作為縮合劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
-2-基)-4-甲基
啉鎓鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為鹼之使用量，相對於通式(XI)所表示之化合物1莫耳，為1～100莫耳，較佳為1～10莫耳。 由此獲得之通式(XIII)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第8步驟) 本步驟係藉由使用金屬觸媒對通式(XIII)所表示之化合物進行還原反應而製造通式(XIV)所表示之化合物之步驟。 本步驟中所使用之金屬觸媒有鐵試劑、鈀試劑、鎳試劑等，作為還原劑，可使用氫氣、甲酸等。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如可列舉：醇類(例如甲醇、乙醇等)、醚類(四氫呋喃、1,4-二
烷)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為反應溫度，為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0～150℃。 由此獲得之通式(XIV)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。 [化15] (製造法4)
[式中，L
3
表示脫離基；Z
1
、Z
2
、Z
3
、Z
4
、W、R
2
及R
3
與上述含義相同] (第9步驟) 本步驟係由通式(XV)所表示之化合物與通式(X)所表示之化合物製造通式(XIII)所表示之化合物之步驟。 通式(X)所表示之化合物相對於通式(XV)所表示之化合物1莫耳而可使用1～10莫耳，較佳為1～5莫耳。 作為反應所使用之試劑，可列舉：二烷基胺甲醯氯、或S-甲基二烷基胺甲醯基酯、氯化N,N-二烷基(二氯亞甲基)亞胺((dichloromethylene)dialkyliminium chloride)等，該等試劑可為市售品、或依照公知之方法而製造。 試劑相對於通式(XV)所表示之化合物1莫耳而可使用1～100莫耳，較佳為2～10莫耳。 反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基
啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類。 作為鹼之使用量，相對於通式(XV)所表示之化合物1莫耳而可使用1～100莫耳，較佳為2～10莫耳。 作為反應溶劑，可使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二
烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈等或該等之混合溶劑等。 反應時間較佳為0.1～100小時，更佳為0.5～24小時。 作為反應溫度，為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0～100℃。 由此獲得之通式(XIII)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製，或可不進行單離精製而供於下一步驟。 (第10步驟) 本步驟係藉由還原反應而由通式(XIII)所表示之化合物製造通式(XIV)所表示之化合物之步驟。可藉由與上述所記載之第8步驟同樣之製造法進行製造。 [化16] (製造法5)
[式中，X、Z
1
、Z
2
、Z
3
、Z
4
、W、n、R
1
、R
2
及R
3
與上述含義相同] (第11步驟) 本步驟係藉由通式(VII)所表示之化合物與通式(XIV)所表示之化合物之醯胺化反應而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。 於適當之縮合劑之存在下，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，使用0.5～10莫耳、較佳為1～3莫耳之通式(XIV)所表示之化合物作為醯胺化試劑而進行。 反應溶劑只要不阻礙反應，則並無特別限定，例如較佳為：異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二
烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。 反應溫度通常為-78～200℃，較佳為0～50℃。 反應時間通常為5分鐘～3天，較佳為5分鐘～10小時。 作為縮合劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
-2-基)-4-甲基
啉鎓鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽等。 又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。 作為鹼之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，為1～100莫耳，較佳為1～10莫耳。 由此獲得之通式(I)所表示之本發明化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。 於上述製造法1～5中，胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基以及如醯胺基、及吲哚般具有活性質子之官能基等可於各製造法中之適當之步驟中，使用經保護之試劑，或者依照常規方法，於該官能基中導入保護基後，去除該保護基。 作為「胺基或亞胺基之保護基」，只要具有該功能，則並無特別限定，可列舉：例如苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基；例如苯甲醯基；例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；例如對硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等；例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等；例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等；例如鄰苯二甲醯亞胺基等亞胺基，尤佳為三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、或異丙苯基。 作為「羥基之保護基」，只要具有該功能，則並無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、或乙醯基。 作為「羧基之保護基」，只要具有該功能，則並無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如2,2,2-三氯乙基等鹵代低級烷基；例如烯丙基等低級烯基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，尤佳為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、或三甲基矽烷基乙氧基甲基。 作為「羰基之保護基」，只要具有該功能，則並無特別限定，可列舉：例如乙二醇縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮、乙二醇縮醛、三亞甲基縮醛、二甲基縮醛等縮酮、縮醛等。 作為「如醯胺基或吲哚般具有活性質子之官能基之保護基」，只要具有該功能，則並無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、或乙醯基。 保護基之去除法根據該保護基之種類及目標化合物之穩定性等而不同，例如依照文獻所記載之方法(參照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T. W. Greene著，John Wiley & Sons公司，1999年)或依照其之方法，藉由例如使用酸或鹼之加溶劑分解、使用氫化金屬錯合物等之化學還原、或者使用鈀-碳觸媒、雷氏鎳觸媒等之接觸還原等而進行，上述加溶劑分解即例如使0.01莫耳至大幅過量之酸、較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等或者相等莫耳至大幅過量之鹼、較佳為氫氧化鉀、氫氧化鈣等發揮作用之方法。 本發明之通式(I)所表示之化合物及其中間物可藉由公知之分離精製方法而容易地單離精製。作為該方法，例如可例示濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、再結晶、再沈澱、分取用逆相高效液相層析法、管柱層析法、分取薄層層析法等。 本發明化合物於存在光學異構物、立體異構物、互變異構物、旋轉異構物之情形時，任一異構物或混合物均包含於本發明化合物中。又，關於本發明化合物，其外消旋體、或自外消旋體離析而得之光學活性物質亦包含於本發明化合物中。該等異構物可藉由自身公知之合成方法、分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而分別以單一化合物之形式獲得。 又，本發明化合物中亦包含互變異構物。 本發明化合物或其鹽可為晶體，無論晶形為單晶或為多晶形混合物均包含於本發明化合物或其鹽中。晶體可藉由應用自身公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，均包含於本發明化合物或其鹽中。以同位元素(例如
3
H、
14
C、
35
S、
125
I等)等標記之化合物亦包含於本發明化合物或其鹽中。 本發明化合物或其鹽之前藥亦包含於本發明中，該前藥係指於活體內之生理條件下藉由酶或胃酸等之反應而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物，即指：引起酶氧化、酶還原、酶水解等而轉變為本發明化合物或其鹽之化合物；由胃酸等引起水解等而轉變為本發明化合物或其鹽之化合物。又，本發明化合物或其鹽之前藥亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下轉變為本發明化合物或其鹽者。 所謂本發明化合物之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，意指有機化學領域所慣用者，例如可列舉具有羧基之情形時之該羧基之鹼加成鹽、或者具有胺基或鹼性之雜環基之情形時之該胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽之鹽類。 作為該鹼加成鹽，可列舉：例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。 作為該酸加成鹽，可列舉：例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。 本發明化合物或其鹽具有優異之HER2抑制活性。又，具有針對HER2之優異之選擇性。因此，本發明化合物或其鹽作為抗腫瘤劑有用，又，具有因亦阻礙其他激酶而產生之副作用較少之優點。 於本說明書中，所謂「HER2」包括人類或非人類哺乳動物之HER2，較佳為人類HER2。又，用語「HER2」中包括同功異構物。 本發明化合物或其鹽藉由其優異之HER2抑制活性，作為用於預防或治療與HER2相關之疾病之醫藥有用。 所謂「與HER2相關之疾病」，可列舉藉由缺失、抑制及/或阻礙HER2之功能而發病率降低、症狀緩解、緩和、及/或治癒之疾病。作為此種疾病，例如可列舉惡性腫瘤等，但並不限定於此。較佳為具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2變異之惡性腫瘤。成為對象之上述之「惡性腫瘤」並無特別限制，例如可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、骨/軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等。較佳為乳癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、膀胱癌、結腸癌，更佳為乳癌、胃癌、食道癌、膽道癌、卵巢癌、肺癌、食道癌，更佳為乳癌、胃癌。 於使用本發明化合物或其鹽作為醫藥時，可視需要而調配藥學載體，並且根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等任一者。該等投予形態可分別由業者藉由公知慣用之製劑方法而製造。 作為藥學載體，可使用作為製劑素材而慣用之各種有機或無機載體物質，以固體製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑等、液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、pH值調節劑/緩衝劑、鎮靜劑等形式而調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味/除臭劑、穩定劑等製劑添加物。 作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。 作為結合劑，可列舉：羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、飴粉、羥丙甲纖維素等。 作為崩解劑，可列舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素、部分α化澱粉等。 作為潤滑劑，可列舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉等。 作為包衣劑，可列舉：乙基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。 作為溶劑，可列舉：水、丙二醇、生理食鹽液。 作為助溶劑，可列舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。 作為懸浮劑，可列舉：鹿角菜膠、結晶纖維素・羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油。 作為等張劑，可列舉氯化鈉、甘油、氯化鉀等。 作為pH值調節劑/緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。 作為鎮靜劑，可列舉：普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因等。 作為防腐劑，可列舉：對羥苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄烷銨等。 作為抗氧化劑，可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。 作為著色劑，可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、銅葉綠素等。 作為矯味/除臭劑，可列舉：阿斯巴甜糖、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷香料等。 作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。 於製備經口用固體製劑之情形時，可於本發明化合物中添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/除臭劑等後，藉由常規方法而製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可於本發明化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法而製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。 應於上述之各投予單位形態中調配之本發明化合物之量根據應適用其之患者之症狀、或其劑形等而並不固定，通常每投予單位形態，較理想為經口劑設為0.05～1000 mg，注射劑設為0.01～500 mg，栓劑設為1～1000 mg。 又，具有上述投予形態之藥劑每天之投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，無法一概決定，以本發明化合物計通常成人(體重50 kg)每天設為0.05～5000 mg、較佳為設為0.1～1000 mg即可，較佳為將其每天1次或分為2～3次左右進行投予。 [實施例] 以下，列舉實施例對本發明進一步進行具體說明，但本發明並不受該等任何限定。 實施例所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析法使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)二氧化矽(Silica)預填充柱、或Biotage公司製造之HP-Sil(註冊商標)二氧化矽(Silica)預填充柱。 鹼性矽膠管柱層析法使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充柱。 分取用薄層層析法使用Merck公司製造之KieselgelTM60F254，Art. 5744或和光公司之NH2矽膠60F254板。 NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振)圖譜係使用AL400(400 MHz，日本電子(JEOL))、Mercury400(400 MHz，Agilent Technologies)型譜儀、或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova400(400 MHz，Agilent Technologies)型譜儀，於氘化溶劑中含有四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外之情形時使用NMR溶劑作為內部基準而進行測定，以ppm表示總δ值。 微波反應係使用CEM公司製造之Discover S-class進行。 又，LCMS(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometry，液相層析-質譜聯用)圖譜係使用Waters公司製造之ACQUITY SQD(四極型)而於下述條件下進行測定。 管柱：YMC公司製造之YMC-Triart C18，2.0×50 mm，1.9 μm MS檢測：ESI(Electron Spray Ionization，電灑離子化法) positive UV檢測：254及210 nm 管柱流速：0.5 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：1 μL 梯度(table 1) 時間(Time(min)) 水(Water) 乙腈(Acetonitrile) 0 95 5 0.1 95 5 2.1 5 95 3.0 停止(STOP) 又，逆相分取HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)精製係使用WATERS公司製造之分取系統而於下述條件下實施。 管柱：使用將YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18，20×50 mm，5 μm與YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18，20×10 mm，5 μm連結而成者。 UV檢測：254 nm MS檢測： ESI positive 管柱流速：25 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：0.1-0.5 mL 將簡稱之含義示於以下。 s：單峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙二重峰 dt：雙三重峰 td：三二重峰 tt：三三重峰 ddd：雙雙二重峰 ddt：雙雙三重峰 dtd：雙三二重峰 tdd：三雙二重峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單峰 DMSO-d
6
：氘化二甲基亞碸 CDCl
3
：氘化氯仿 CD
3
OD：氘化甲醇 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮 DME：乙二醇二甲醚 DMSO：二甲基亞碸 TFA：三氟乙酸 WSC：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 HATU：(二甲胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亞胺六氟磷酸鹽 DIPEA：二異丙基乙基胺 Boc：第三丁氧基羰基 dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
參考例 1 (R)-3-(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯之合成
[化17]
(步驟1)(S)-3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(S)-N-Boc-3-哌啶醇20 g溶解於甲苯100 mL中，於0℃下添加三乙胺21 mL、甲磺醯氯9.2 mL。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而以無色固體之形式獲得標題化合物26.8 g。 (步驟2)(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將藉由國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14.6 g、(步驟1)中獲得之(S)-3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯25 g、及碳酸鉀69 g懸浮於DMA 150 mL中，將懸浮溶液加熱為100℃，並攪拌10小時。冷卻至室溫後，添加水300 mL並濾取所產生之固體，藉由水洗淨後加以乾燥，而以黃色固體之形式獲得標題化合物26.9 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
446.2
參考例 2 (R)-4- 胺基 -1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 羧酸之合成
[化18]
將參考例1中獲得之(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2 g、2-二乙胺基乙醇3 mL、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
158 mg溶解於NMP 20 mL中，以一氧化碳對系統內進行置換後，加熱至120℃。攪拌1小時後，冷卻至室溫並添加甲醇10 mL後，添加5當量濃度之氫氧化鈉水溶液6 mL並攪拌10分鐘。添加水後，藉由乙酸乙酯洗淨水層，藉由鹽酸將水層之pH值調整為4，濾取所析出之固體，藉由水洗淨後，加以乾燥而以淡黃色固體之形式獲得標題化合物1.26 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
363.1
參考例 3 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 羧酸之合成
[化19]
於參考例2中獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 g中添加4 N鹽酸/1,4-二
烷50 mL，攪拌1小時後，藉由蒸發器去除溶劑。於殘渣中添加氯仿140 mL、三乙胺25 mL並進行冰浴冷卻後，添加丙烯醯氯2.23 mL。攪拌1.5小時後，藉由蒸發器去除溶劑。於殘渣中添加pH值為3.0之甲酸水溶液，攪拌2小時後，濾取析出物，進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物之白褐色固體8.93 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
317.3
參考例 4 (R)-4- 胺基 -1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 羧酸之合成
[化20]
(步驟1)(S)-3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(S)-(-)-N-Boc-3-吡咯啶醇935 mg溶解於氯仿15 mL中，於冰浴冷卻下添加三乙胺1.04 mL、甲磺醯氯467 μL。於室溫下攪拌1.5小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，並於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得無色油狀之標題化合物1.3 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
266.1 (步驟2)(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將藉由國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺20.0 g、(步驟1)中獲得之(S)-3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯23 g、及碳酸鉀32 g懸浮於DMA 200 mL中，將由此而獲得之溶液加熱為85℃，並攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水400 mL並濾取所產生之固體，藉由水洗淨後，加以乾燥而以淡黃色固體之形式獲得標題化合物23.5 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
431.0 (步驟3)(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成 將上述(步驟2)所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯2.0 g、2-二乙胺基乙醇3.1 mL、及Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
163 mg溶解於NMP 20 mL中，以一氧化碳對系統內進行置換後，加熱至120℃。攪拌1小時後，冷卻至室溫並添加甲醇10 mL後，添加5當量濃度之氫氧化鈉水溶液6 mL並攪拌10分鐘。添加水後，藉由氯仿洗淨水層，藉由鹽酸將水層之pH值調整為4，濾取所析出之固體，藉由水洗淨後，加以乾燥而以淡黃色固體之形式獲得標題化合物1.35 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
349.1
參考例 5 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 羧酸之合成
[化21]
於參考例4中獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸1.0 g中添加4 N鹽酸/1,4-二
烷5 mL，並攪拌1小時後，藉由蒸發器去除溶劑。於殘渣中添加氯仿28 mL、三乙胺1.5 mL並進行冰浴冷卻後，添加丙烯醯氯0.21 mL。攪拌1.5小時後，藉由蒸發器去除溶劑。於殘渣中添加pH值為3.0之甲酸水溶液，攪拌2小時後，濾取析出物，進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物之白褐色固體0.859 g。 物性值：m/z[M＋H]
+
303.3
實施例 1 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 溴 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照國際公開第2012/058134號說明書所記載之方法，於丙二酸二乙酯2.4 g中添加NMP 10 mL後，藉由冰浴冷卻反應溶液，並添加氫化鈉960 mg。於0℃下攪拌30分鐘後，添加1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯2.34 g。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法精製(己烷/乙酸乙酯)殘渣而獲得無色油狀物質3.13 g。繼而，於所獲得之油狀物質中添加甲醇30 mL與5 M氫氧化鈉水溶液7.5 mL，加熱回流5小時。將反應溶液冷卻為室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，添加2 M鹽酸水溶液。濾取析出物並加以乾燥，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物1.18 g。 (步驟2)2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將(步驟1)中獲得之2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸(1.15 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，於冰浴冷卻下添加草醯氯(0.426 mL)及DMF(0.0653 mL)後，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮後，添加甲苯并再次濃縮。將所獲得之淡褐色油狀物溶解於氯仿(30 mL)中，添加2.0 M二甲胺/THF溶液(10.5 mL)，並攪拌1小時。將反應溶液濃縮，藉由氯仿進行溶解並水洗。藉由無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層並過濾、濃縮後，藉由矽膠層析法(展開溶劑：己烷-乙酸乙酯)進行精製，而以黃色固體之形式獲得標題化合物(1.15 g)。 (步驟3)2-(4-胺基-2-溴-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 於(步驟2)中獲得之2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(300 mg)中添加乙醇3 mL與水3 mL後，添加氯化銨300 mg與鐵粉300 mg。將反應溶液加熱至70℃，攪拌2小時後，冷卻至室溫並進行矽藻土過濾，藉此去除鐵成分。於濾液中添加乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，而以黃色固體之形式獲得標題化合物200 mg。 (步驟4)實施例化合物1之合成 於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(50 mg)與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-2-溴-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(64 mg)中添加DMF(1 mL)與DIPEA(0.055 mL)而使其溶解後，添加HATU(90 mg)。於室溫下攪拌1小時後，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製、濃縮後，溶解於氯仿中，藉由飽和碳酸鈉水溶液將其洗淨，使用無水硫酸鈉加以乾燥，濃縮後藉由乙酸乙酯-己烷使所獲得之殘渣懸浮並進行過濾，藉此以灰白色固體之形式獲得標題化合物58 mg。
實施例 2 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例1之(步驟1)，使用1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯1.00 g代替1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物952 mg。 (步驟2)2-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酸922 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物1.03 g。 (步驟3)2-(4-胺基-5-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟3)，使用(步驟2)中獲得之2-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺1.03 g代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物720 mg。 (步驟4)實施例化合物2之合成 依照實施例1之(步驟4)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸66.5 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-5-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺95.3 mg中添加DMSO 0.665 mL與DIPEA 73.2 μL而使其溶解後，添加HATU 240 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物56.2 mg。
實施例 3 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例1之(步驟1)，使用2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯1.00 g代替1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物1.23 g。 (步驟2)2-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酸1.23 g代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物900 mg。 (步驟3)2-(4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟3)，使用(步驟2)中獲得之2-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺900 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物590 mg。 (步驟4)實施例化合物3之合成 依照實施例1之(步驟4)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸66.5 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺95.3 mg中添加DMSO 0.665 mL與DIPEA 73.2 μL而使其溶解後，添加HATU 240 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物78.2 mg。
實施例 4 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醯胺之合成 於3-甲基-4-硝基苯基乙酸50 mg中添加DMF 1.3 mL、DIEPA 0.13 mL及2.0 M二甲胺/THF溶液0.38 mL而使其溶解後，添加HATU 145 mg。於室溫下攪拌2小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、及水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物50 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-3-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醯胺50 mg溶解於甲醇2.2 mL中後，添加10%Pd載碳5 mg。於氫氣環境下徹夜攪拌後，藉由矽藻土過濾去除含有Pd載碳之不溶物，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得無色油狀之標題化合物40 mg。 (步驟3)實施例化合物4之合成 於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺9.2 mg中添加DMF 0.2 mL與DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 18 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加DMSO 1 mL，並藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物3.4 mg。
實施例 5 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(4-硝基萘-1-基)乙醯胺之合成 將1-萘基乙酸500 mg溶解於DMF中後，添加2.0 M二乙胺/THF溶液2.7 mL、DIPEA 1.4 mL及HATU 1.3 g。於室溫下攪拌2小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、及水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。於所獲得之殘渣中添加硫酸5 mL，將反應溶液冷卻為0℃後，滴加發煙硝酸1 mL。於0℃下攪拌30分鐘後，將反應溶液添加至碳酸氫鈉水溶液中，中和後藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，而獲得標題化合物310 mg之黃色固體。 (步驟2)2-(4-胺基萘-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟2)，使用N,N-二甲基-2-(4-硝基萘-1-基)乙醯胺20 mg，藉此以無色油狀物質之形式獲得標題化合物18 mg。 (步驟3)實施例化合物5之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基萘-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺11 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物8.9 mg。
實施例 6 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(3-氯-4-硝基苯基)乙酸980 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此以茶褐色油狀物質之形式獲得標題化合物890 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 於(步驟1)中獲得之2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺1.4 g中添加乙醇14 mL與水14 mL後，添加氯化銨1.4 g與鐵粉1.4 g。將反應溶液加熱至70℃，攪拌2小時後，冷卻至室溫並進行矽藻土過濾，藉此去除鐵成分。於濾液中添加乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，而以黃色固體之形式獲得標題化合物1.1 g。 (步驟3)實施例化合物6之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸25 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺25 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物6.0 mg。
實施例 7 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296；2010所記載之合成法，使用3-甲氧基-4-硝基苯甲醛510 mg代替4-硝基苯甲醛，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物480 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺480 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物450 mg。 (步驟3)實施例化合物7之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺29 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物18 mg。
實施例 8 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(3- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸220 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物220 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-2-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用2-(2-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺220 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物180 mg。 (步驟3)實施例化合物8之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物13.5 mg。
實施例 9 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸350 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物388 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺388 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物340 mg。 (步驟3)實施例化合物9之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物17.5 mg。
實施例 10 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 氟 -2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照國際公開第2012/058134號說明書所記載之方法，於丙二酸二乙酯1.0 g中添加NMP 30 mL後，藉由冰浴冷卻反應溶液，並添加氫化鈉380 mg。於0℃下攪拌30分鐘後，添加1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯690 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀物質1.20 g。繼而，於所獲得之油狀物質中添加甲醇10 mL與5 M氫氧化鈉水溶液2.5 mL，加熱回流5小時。將反應溶液冷卻為室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，添加2 M鹽酸水溶液。濾取析出物並加以乾燥，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物610 mg。 (步驟2)2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸610 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物600 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)2-(4-胺基-2-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺600 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物540 mg之黃色油狀物質。 (步驟4)實施例化合物10之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-2-氟-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物7.3 mg。
實施例 11 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(3- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例10之(步驟1)，使用2-氯-1-氟-3-甲氧基-4-硝基苯800 mg代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物710 mg。 (步驟2)2-(2-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之2-(2-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸100 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物110 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)2-(4-胺基-2-氯-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺110 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物95 mg之黃色油狀物質。 (步驟4)實施例化合物11之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-2-氯-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物6.9 mg。
實施例 12 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例10之(步驟1)，使用1,2-二氟-3-甲基-4-硝基苯560 mg代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物800 mg。 (步驟2)2-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之2-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)乙酸260 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物290 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)2-(4-胺基-2-氟-3-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺290 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物230 mg之黃色油狀物質。 (步驟4)實施例化合物12之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-2-氟-3-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物8.2 mg。
實施例 13 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2,3-二甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例10之(步驟1)，使用1-氟-2,3-二甲基-4-硝基苯1.2 g代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物1.12 g。 (步驟2)2-(2,3-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之2-(2,3-二甲基-4-硝基苯基)乙酸1.12 g代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物1.30 g之黃色油狀物質。 (步驟3)2-(4-胺基-2,3-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2,3-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺1.26 g代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物1.03 g之黃色油狀物質。 (步驟4)實施例化合物13之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸40 mg與(步驟3)中獲得之2-(2,3-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺31 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物48 mg。
實施例 14 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例10之(步驟1)，使用1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯1.0 g代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物1.10 g。 (步驟2)2-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之2-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸100 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物120 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)2-(4-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺120 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物100 mg之黃色油狀物質。 (步驟4)實施例化合物14之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物4.9 mg。
實施例 15 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2-( 二氟甲氧基 )-4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(3-羥基-4-硝基苯基)乙酸420 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得2-(3-羥基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺450 mg之黃色油狀物質。繼而，於所獲得之2-(3-羥基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺200 mg中添加DMF 4.5 mL與碳酸鉀250 mg，於由此而得之懸浮溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉270 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物155 mg之黃色固體。 (步驟2)2-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺155 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物120 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物15之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物13.5 mg。
實施例 16 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-( 氟甲氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-(氟甲氧基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(3-羥基-4-硝基苯基)乙酸420 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得2-(3-羥基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺450 mg之黃色油狀物質。繼而，於所獲得之2-(3-羥基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺200 mg中添加DMF 4.5 mL與碳酸鉀370 mg，於由此而得之懸浮溶液中添加溴-氟甲烷200 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物145 mg之黃色固體。 (步驟2)2-(4-胺基-3-(氟甲氧基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-(氟甲氧基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺145 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物110 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物16之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-(氟甲氧基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物14.5 mg。
實施例 17 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 溴 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-溴-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(3-溴-4-硝基苯基)乙酸430 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物440 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基-3-溴苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-溴-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺100 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物80 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物17之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-溴苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物2.10 mg。
實施例 18 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例10之(步驟1)，使用1-氯-4,5-二氟-2-硝基苯500 mg代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物275 mg。 (步驟2)2-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之2-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)乙酸234 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物205 mg。 (步驟3)2-(4-胺基-5-氯-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺205 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物150 mg。 (步驟4)實施例化合物18之合成 依照實施例4之(步驟3)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-5-氯-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺20 mg中添加DMSO 0.2 mL與DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 50 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物2.34 mg。
實施例 19 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)1-氯-2-氟-4-甲基-5-硝基苯之合成 將1-氯-2-氟-4-甲基苯1.00 g溶解於TFA 10 mL中，將反應溶液冷卻為0℃後滴加發煙硝酸5.0 mL。於0℃下攪拌30分鐘後，將反應溶液添加至碳酸氫鈉水溶液中，中和後藉由氯仿進行萃取，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，而以白色固體之形式獲得標題化合物1.31 g。 (步驟2)2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例1之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之1-氯-2-氟-4-甲基-5-硝基苯500 mg代替1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物440 mg。 (步驟3)2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸230 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物149 mg。 (步驟4)2-(4-胺基-2-氯-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟3)，使用(步驟3)中獲得之2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺149 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物170 mg。 (步驟5)實施例化合物19之合成 依照實施例1之(步驟4)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟4)中獲得之2-(4-胺基-2-氯-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺20 mg中添加DMSO 0.2 mL與DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 50 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物3.39 mg。
實施例 20 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2,5- 二氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)1,4-二氯-2-氟-5-硝基苯之合成 依照實施例19之(步驟1)，代替1-氯-2-氟-4-甲基苯而使1,4-二氯-2-氟苯1.00 g溶解於TFA 10 mL中，並滴加發煙硝酸5.0 mL。於室溫下攪拌3小時後，將反應溶液添加至碳酸氫鈉水溶液中，濾取析出物並加以乾燥，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物1.30 g。 (步驟2)2-(2,5-二氯-4-硝基苯基)乙酸之合成 依照實施例1之(步驟1)，使用(步驟1)中獲得之1,4-二氯-2-氟-5-硝基苯500 mg代替1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物423 mg。 (步驟3)2-(2,5-二氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟2)，使用(步驟2)中獲得之2-(2,5-二氯-4-硝基苯基)乙酸250 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物150 mg。 (步驟4)2-(4-胺基-2,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟3)，使用(步驟3)中獲得之2-(2,5-二氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺150 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物160 mg。 (步驟5)實施例化合物20之合成 依照實施例1之(步驟4)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟4)中獲得之2-(4-胺基-2,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺20 mg中添加DMSO 0.2 mL與DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 50 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物0.89 mg。
實施例 21 (R)- 胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ) 苯基二甲酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 於參考例3中合成之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg中添加DMF 4.5 mL與4-胺基苯酚17 mg與DIPEA 50 μL而使其溶解後，添加HATU 55 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物25 mg。 (步驟2)實施例化合物21之合成 於(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg中添加碳酸鉀10 mg與乙腈250 μL而製成懸浮溶液後，添加N,N-二甲基胺甲醯氯8 mg。於60℃下攪拌3小時後，添加氯仿與水，分離有機層。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物2.62 mg。
實施例 22 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 環丙基 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-環丙基-4-氟-1-硝基苯之合成 將2-溴-4-氟-1-硝基苯(1.22 g)、磷酸鉀(4.12 g)、及環丙基硼酸懸浮於甲苯15 mL中，添加水0.75 mL、乙酸鈀(0.062 mg)及三環己基膦(155 mg)，於氮氣環境下進行加熱環流，並攪拌4小時。放置冷卻後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，對所獲得之有機層進行水洗，繼而藉由飽和食鹽水將其洗淨。使用無水硫酸鈉將所獲得之有機層加以乾燥，並進行過濾、濃縮後，藉由矽膠層析法進行精製，而以淡褐色油狀物之形式獲得標題化合物(895 mg)。 (步驟2)2-(3-環丙基-4-硝基苯基)乙酸之合成 以與實施例10之(步驟1)之方法同樣之方式，使用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯(895 mg)代替1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯而作為原料，藉此以淺橙色固體之形式獲得標題化合物(845 mg)。 (步驟3)2-(3-環丙基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(3-環丙基-4-硝基苯基)乙酸(895 mg)代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物(445 mg)。 (步驟4)2-(4-胺基-3-環丙基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用2-(3-環丙基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(445 mg)代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以淡褐色油狀物質之形式獲得標題化合物(225 mg)。 (步驟5)實施例化合物22之合成 依照實施例1之(步驟4)，於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(50 mg)與(步驟4)中獲得之2-(4-胺基-3-環丙基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(51 mg)中添加DMF(1 mL)與DIPEA(0.055 mL)而使其溶解後，添加HATU(90 mg)，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物52 mg。
實施例 23 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氰基 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(4-胺基-3-溴苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將2-(4-胺基苯基)乙酸(1.03 g)懸浮於THF(40 mL)中後，於室溫下添加N-溴代丁二醯亞胺(1.27 g)後，攪拌1小時。將反應溶液濃縮，添加2.0 M二甲胺/THF溶液(17 mL)，繼而於室溫下添加HATU(3.89 g)。於室溫下進行攪拌後，將反應溶液濃縮，藉由乙酸乙酯進行稀釋。將乙酸乙酯溶液進行水洗後，藉由1 N氫氧化鈉水溶液將其洗淨，繼而藉由飽和食鹽水將其洗淨。藉由無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，進行過濾、濃縮，藉由矽膠層析法(展開溶劑：己烷-乙酸乙酯)進行精製，藉此以淡黃色油狀物質之形式獲得標題化合物(1.07 g)。 (步驟2)2-(4-胺基-3-氰基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將(步驟1)中獲得之2-(4-胺基-3-溴苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(1.07 g)溶解於DMF(10 mL)中，進行氮氣置換後，添加四(三苯基膦)鈀(481 mg)及氰化鋅(977 mg)，於120℃下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，藉由乙酸乙酯進行稀釋並添加28%銨水溶液攪拌10分鐘。藉由乙酸乙酯進行萃取後，再次藉由28%銨水溶液進行洗淨、水洗，藉由飽和食鹽水將其洗淨。藉由無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，進行過濾、濃縮，藉由矽膠層析法(展開溶劑：己烷-乙酸乙酯)進行精製，藉此以淡黃色固體物質之形式獲得標題化合物(360 mg)。 (步驟3)實施例化合物23之合成 依照實施例1之(步驟4)，於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(50 mg)與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氰基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(48 mg)中添加DMF(1 mL)與DIPEA(0.055 mL)而使其溶解後，添加HATU(90 mg)，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物12 mg。
實施例 24 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 氰基 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氰基-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將實施例1之(步驟2)中獲得之2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(500 mg)溶解於DMF(5 mL)中，進行氮氣置換後，添加四(三苯基膦)鈀(191 mg)及氰化鋅(390 mg)，於120℃下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，藉由乙酸乙酯進行稀釋並添加28%銨水溶液攪拌10分鐘。藉由乙酸乙酯進行萃取後，再次藉由28%銨水溶液進行洗淨、水洗，藉由飽和食鹽水將其洗淨。藉由無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，進行過濾、濃縮，藉由矽膠層析法(展開溶劑：己烷-乙酸乙酯)進行精製，藉此以淡黃色固體物質之形式獲得標題化合物(209 mg)。 (步驟2)2-(4-胺基-2-氰基-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟2)，使用2-(2-氰基-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(200 mg)代替N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醯胺，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(143 mg)。 (步驟3)實施例化合物24之合成 依照實施例1之(步驟4)，於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(50 mg)與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2-氰基-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(51 mg)中添加DMF(1 mL)與DIPEA(0.055 mL)而使其溶解後，添加HATU(90 mg)，藉此以灰白色固體之形式獲得標題化合物57 mg。
實施例 25 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 將2-(4-胺基-3-氟苯基)乙酸(400 mg)懸浮於2.0 M二甲胺/THF溶液(7 mL)中後，於室溫下添加WSC(0.58 g)，並於室溫下攪拌1小時。添加2.0 M二甲胺/THF溶液(7 mL)，藉此添加HATU(1.16 g)並攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮後，藉由矽膠層析法(展開溶劑：己烷-乙酸乙酯)進行精製，藉此以淡褐色油狀物質之形式獲得標題化合物(300 mg)。 (步驟2)實施例化合物25之合成 依照實施例1之(步驟4)，於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(50 mg)與(步驟1)中獲得之2-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(46 mg)中添加DMF(1 mL)與DIPEA(0.055 mL)而使其溶解後，添加HATU(90 mg)，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物8.1 mg。
實施例 26 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲基苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 於參考例3中合成之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg中添加DMF 4.5 mL、4-胺基-3-甲基苯酚17 mg及DIPEA 50 μL而使其溶解後，添加HATU 55 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物25 mg。 (步驟2)實施例化合物26之合成 於(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg中添加碳酸鉀10 mg與乙腈250 μL，製成懸浮溶液後，添加N,N-二甲基胺甲醯氯8 mg。於60℃下攪拌3小時後，添加氯仿與水，分離有機層。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物2.62 mg。
實施例 27 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 氯苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 依照實施例26之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg與4-胺基-3-氯酚25 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物41 mg。 (步驟2)實施例化合物27之合成 依照實施例26之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg代替(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物8.1 mg。
實施例 28 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(4-硝基苯基)乙酸50 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物60 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙醯胺60 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物50 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物28之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸7.5 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺7.5 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物5.22 mg。
實施例 29 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2- 氯苯酯之合成
(步驟1)二甲基胺基甲酸2-氯-4-硝基苯基酯之合成 於2-氯-4-硝基苯酚100 mg中添加碳酸鉀160 mg與乙腈3.0 mL，於由此而得之懸浮溶液中添加N,N-二甲基胺甲醯氯100 mg。於60℃下攪拌2小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物120 mg。 (步驟2)二甲基胺基甲酸4-胺基-2-氯苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之二甲基胺基甲酸2-氯-4-硝基苯基酯120 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物95 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物29之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之二甲基胺基甲酸4-胺基-2-氯苯酯10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物4.27 mg。
實施例 30 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2- 甲基苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物30之合成 於參考例3中合成之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg中添加DMF 0.2 mL、4-胺基-2-甲基苯酚7 mg及DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 18 mg。於室溫下攪拌1小時後，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對反應溶液進行精製，而獲得白色固體化合物10 mg。繼而，於所獲得之化合物10 mg中添加碳酸鉀10 mg與乙腈250 μL，製成懸浮溶液後，添加N,N-二甲基胺甲醯氯12 mg。於60℃下攪拌3小時後，添加氯仿與水，分離有機層。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行精製，而獲得標題化合物3.27 mg之白色固體。
實施例 31 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 氟苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物31之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基-3-氟酚7 mg，藉此獲得標題化合物2.47 mg之白色固體。
實施例 32 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,3- 二甲基苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物32之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基-2,3-二甲基苯酚7 mg，藉此獲得標題化合物2.67 mg之白色固體。
實施例 33 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ) 萘 -1- 酯之合成
(步驟1)實施例化合物33之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基萘酚10 mg，藉此獲得標題化合物2.60 mg之白色固體。
實施例 34 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2- 氟苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物34之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基-2-氟酚7 mg，藉此獲得標題化合物1.92 mg之白色固體。
實施例 35 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,3- 二氟苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物35之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基-2,3-二氟酚7 mg，藉此獲得標題化合物1.10 mg之白色固體。
實施例 36 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲氧基苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物36之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸25 mg與4-胺基-3-甲氧基苯酚17 mg，藉此獲得標題化合物10.8 mg之白色固體。
實施例 37 (R)- 二甲基胺基甲酸 8-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ) 喹啉 -5- 酯之合成
(步驟1)二甲基胺基甲酸8-硝基喹啉-5-酯之合成 於8-硝基喹啉-5-醇100 mg中添加碳酸鉀220 mg與乙腈2.6 mL，於由此而得之懸浮溶液中添加N,N-二甲基胺甲醯氯113 mg。於60℃下攪拌2小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物110 mg之黃色固體。 (步驟2)二甲基胺基甲酸8-胺基喹啉-5-酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之二甲基胺基甲酸8-硝基喹啉-5-酯110 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物90 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物37之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之二甲基胺基甲酸8-胺基喹啉-5-酯10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物5.37 mg。
實施例 38 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,5- 二甲基苯酯之合成
(步驟1)實施例化合物38之合成 依照實施例30，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與4-胺基-2,5-二甲基苯酚10 mg，藉此獲得標題化合物8.01 mg之白色固體。
實施例 39 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,5- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2,5-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用2-(2,5-二甲基-4-硝基苯基)乙酸100 mg代替3-甲基-4-硝基苯基乙酸，藉此獲得標題化合物110 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基-2,5-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(2,5-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺110 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物90 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物39之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2,5-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物4.50 mg。
實施例 40 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296；2010所記載之合成法，使用2-甲氧基-4-硝基苯甲醛300 mg代替4-硝基苯甲醛，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物250 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺250 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物185 mg。 (步驟3)實施例化合物40之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物8.22 mg。
實施例 41 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(8-硝基喹啉-5-基)乙醯胺之合成 依照實施例5之(步驟1)，使用2-(喹啉-5-基)乙酸220 mg代替1-萘基乙酸，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物150 mg。 (步驟2)2-(8-胺基喹啉-5-基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(8-硝基喹啉-5-基)乙醯胺150 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物110 mg。 (步驟3)實施例化合物41之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(8-胺基喹啉-5-基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物12.8 mg。
實施例 42 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296；2010所記載之合成法，使用2-氟-4-硝基苯甲醛550 mg代替4-硝基苯甲醛，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物420 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺420 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物320 mg。 (步驟3)實施例化合物42之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物8.3 mg。
實施例 43 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,6- 二氟苯酯之合成
(步驟1)二甲基胺基甲酸2,6-二氟-4-硝基苯酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用2,6-二氟-4-硝基苯酚200 mg代替2-氯-4-硝基苯酚，藉此獲得標題化合物260 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)二甲基胺基甲酸4-胺基-2,6-二氟苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之二甲基胺基甲酸2,6-二氟-4-硝基苯酯260 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物220 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物43之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之二甲基胺基甲酸4-胺基-2,6-二氟苯酯10 mg，藉此以茶褐色固體之形式獲得標題化合物7.47 mg。
實施例 44 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3,5- 二甲基苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 依照實施例26之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg與4-胺基-3,5-二甲基苯酚25 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物30 mg。 (步驟2)實施例化合物44之合成 依照實施例26之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg代替(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物12 mg。
實施例 45 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,6- 二氯苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 依照實施例26之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸30 mg與4-胺基-2,6-二氯酚25 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物20 mg。 (步驟2)實施例化合物45之合成 依照實施例26之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg代替(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物7.5 mg。
實施例 46 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,6- 二甲基苯酯之合成
(步驟1)二甲基胺基甲酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用2,6-二甲基-4-硝基苯酚200 mg代替2-氯-4-硝基苯酚，藉此獲得標題化合物260 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)二甲基胺基甲酸4-胺基-2,6-二甲基苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之二甲基胺基甲酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯260 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物210 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物46之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之二甲基胺基甲酸4-胺基-2,6-二甲基苯酯10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物13.2 mg。
實施例 47 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2-( 二甲胺基 )-4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-2-乙醯胺之合成 依照European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 285-296；2010所記載之合成法，使用3-氟-4-硝基苯甲醛500 mg代替4-硝基苯甲醛，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物300 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-2-乙醯胺300 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物240 mg。 (步驟3)實施例化合物47之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物10.2 mg。
實施例 48 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 乙烯基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(4-硝基-3-乙烯基苯基)乙醯胺之合成 於實施例17之(步驟1)中獲得之2-(3-溴-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺330 mg中添加乙烯基三氟硼酸鉀330 mg、Pddppf錯合物93 mg、DME 5.7 mL、及2 M碳酸鈉水溶液2.9 mL。於80℃下攪拌12小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物270 mg之黃色固體。 (步驟2)2-(4-胺基-3-乙烯基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(4-硝基-3-乙烯基苯基)乙醯胺100 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物80 mg。 (步驟3)實施例化合物48之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-乙烯基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以綠色固體之形式獲得標題化合物8.16 mg。
實施例 49 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 乙基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(4-胺基-3-乙基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟2)，使用實施例48之(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(4-硝基-3-乙烯基苯基)乙醯胺100 mg代替2-(3-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物80 mg。 (步驟2)實施例化合物49之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟1)中獲得之2-(4-胺基-3-乙基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物11.0 mg。
實施例 50 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)乙酸之合成 於室溫下向丙二酸二乙酯621 mg中依序添加NMP 5.0 mL、氫化鈉248 mg、及2-氯-3,4-二氟-1-硝基苯500 mg。將反應溶液加熱為100℃並攪拌10分鐘後，冷卻至室溫並添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液，分離有機層。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得黃色油狀物質1.00 g。繼而，於所獲得之油狀物質中添加甲醇5.0 mL與5 M氫氧化鈉水溶液2.5 mL，加熱至70℃並攪拌1小時30分鐘。將反應溶液冷卻為室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，添加5 M鹽酸水溶液。濾取析出物並加以乾燥，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物366 mg。 (步驟2)2-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 於(步驟1)中獲得之2-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)乙酸366 mg中添加DMF 7.85 mL、DIPEA 3.14 mL、及2.0 M二甲胺/THF溶液3.14 mL而使其溶解後，添加HATU 895 mg。於室溫下攪拌1小時後添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得黃色固體之標題化合物366 mg。 (步驟3)2-(4-胺基-3-氯-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 於(步驟2)中獲得之2-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺150 mg中添加THF 1.5 mL與水1.5 mL後，添加氯化銨150 mg與鐵粉150 mg。將反應溶液加熱至70℃，攪拌2小時後，冷卻至室溫並進行矽藻土過濾，藉此去除鐵成分。於減壓下對濾液進行，藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而以黃色固體之形式獲得標題化合物120 mg。 (步驟4)實施例化合物50之合成 於參考例3中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-3-氯-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺30 mg中添加DMSO 0.2 mL與DIPEA 10 μL而使其溶解後，添加HATU 50 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加DMSO 1 mL，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物6.7 mg。
實施例 51 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-(呋喃-2-基)-4-硝基苯基)N,N-二甲基-乙醯胺之合成 於實施例17之(步驟1)中獲得之2-(3-溴-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺50 mg中添加2-呋喃基硼酸30 mg、Pddppf錯合物14 mg、DME 0.9 mL、及2 M碳酸鈉水溶液0.45 mL。於80℃下攪拌12小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物45 mg之黃色固體。 (步驟2)2-(4-胺基-3-(呋喃-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-(呋喃-2-基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺45 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物30 mg。 (步驟3)實施例化合物51之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-(呋喃-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以茶褐色固體之形式獲得標題化合物8.09 mg。
實施例 52 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2-( 呋喃 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例51之(步驟1)，使用3-呋喃基硼酸30 mg代替2-呋喃基硼酸，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物45 mg。 (步驟2)2-(4-胺基-3-(呋喃-3-基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺45 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物30 mg。 (步驟3)實施例化合物52之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-(呋喃-3-基)苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物4.23 mg。
實施例 53 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(7-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N,N-二甲基-2-(7-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙醯胺之合成 於7-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲醛180 mg中添加二氯甲烷4.6 mL、四溴化碳1.06 g、三苯基膦1.55 g，於室溫下攪拌後，藉由蒸發器去除溶劑。藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得黃色油狀物質。繼而，於所獲得之油狀物質中添加50%二甲胺水溶液5.0 mL，加熱至50℃並進行徹夜攪拌。將反應溶液冷卻為室溫後，添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液，分離有機層。藉由水、飽和食鹽水洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而以黃色油狀物之形式獲得標題化合物120 mg。 (步驟2)2-(7-胺基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 依照實施例1之(步驟3)，使用(步驟1)中獲得之N,N-二甲基-2-(7-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙醯胺120 mg代替2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物之形式獲得標題化合物100 mg。 (步驟3)實施例化合物53之合成 依照實施例1之(步驟4)，於(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(7-胺基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺20 mg中添加DMSO 0.2 mL與DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 50 mg，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物6.38 mg。
實施例 54 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物54之合成 於參考例5中合成之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg中添加實施例6之(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg、DMF 0.2 mL及DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 18 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加DMSO 1 mL，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物2.8 mg。
實施例 55 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(3- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物55之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例11之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2-氯-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物3.33 mg之白色固體。
實施例 56 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物56之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例12之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2-氟-3-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物2.19 mg之白色固體。
實施例 57 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物57之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例14之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物4.25 mg之茶褐色固體。
實施例 58 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ) 萘 -1- 酯之合成
(步驟1)二甲基胺基甲酸4-硝基萘-1-酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用4-硝基萘酚代替2-氯-4-硝基苯酚，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物。 (步驟2)二甲基胺基甲酸4-胺基萘-1-酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之二甲基胺基甲酸4-硝基萘-1-酯代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物58之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸7 mg與實施例58之(步驟2)中合成之二甲基胺基甲酸4-胺基萘-1-酯7 mg，藉此獲得標題化合物3.59 mg之白色固體。
實施例 59 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物59之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例13之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2,3-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物1.23 mg之白色固體。
實施例 60 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 乙烯基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物60之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例48之(步驟2)中合成之2-(4-胺基-3-乙烯基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物2.82 mg之茶褐色固體。
實施例 61 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物61之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例5之(步驟2)中合成之2-(4-胺基萘-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物5.3 mg之黃色固體。
實施例 62 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 溴 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物62之合成 依照實施例54之(步驟1)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5 mg與實施例17之(步驟2)中合成之2-(4-胺基-3-溴苯基)-N,N-二甲基乙醯胺5 mg，藉此獲得標題化合物0.90 mg之茶褐色固體。
實施例 63 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲基苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 於參考例5中合成之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg中添加DMF 0.2 mL、4-胺基-3-甲基苯酚5.8 mg及DIPEA 20 μL而使其溶解後，添加HATU 17 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物13 mg。 (步驟2)實施例化合物63之合成 於(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺13 mg中添加碳酸鉀10 mg與乙腈250 μL，製成懸浮溶液後添加N,N-二甲基胺甲醯氯8 mg。於60℃下攪拌3小時後，添加氯仿與水，分離有機層。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行精製，而獲得標題化合物6.10 mg之白色固體。
實施例 64 (R)- 二甲基胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-2,3- 二甲基苯酯之合成
(步驟1)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成 依照實施例63之(步驟1)，使用4-胺基-2,3-二甲基苯酚代替4-胺基-3-甲基苯酚，藉此獲得標題化合物10 mg之白色固體。 (步驟2)實施例化合物64之合成 依照實施例63之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺10 mg代替(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺，藉此獲得標題化合物6.70 mg之白色固體。
實施例 65 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)實施例化合物65之合成 於參考例5中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5.0 mg與實施例50之(步驟3)中獲得之2-(4-胺基-3-氯-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg中添加DMSO 0.1 mL與DIPEA 5 μL而使其溶解後，添加HATU 25 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加DMSO 1 mL，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物3.41 mg。
實施例 66 (R,E)- 二甲基胺基甲酸 4-(4- 胺基 -1-(1-(4- 二甲胺基 ) 丁烯 -2- 醯基 ) 哌啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ) 萘 -1- 酯之合成
(步驟1)(R)-3-(4-胺基-3((4-((二甲基胺甲醯基)氧基)萘-1-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 於參考例2中合成之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸20 mg中添加實施例58之(步驟2)中合成之4-胺基萘-1-二甲基胺基甲酸酯20 mg與DMF 0.2 mL、DIPEA 35 μL而使其溶解。繼而添加HATU 32 mg，於室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物20 mg。 (步驟2)實施例化合物66之合成 於(步驟1)中獲得之(R)-3-(4-胺基-3((4-((二甲基胺甲醯基)氧基)萘-1-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯20 mg中添加4 M鹽酸/1,4-二
烷溶液0.3 mL，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將有機溶劑蒸餾去除後，於殘渣中添加反式-4-二甲胺基丁烯酸5 mg與DMF 0.2 mL、DIPEA 20 μL而使其溶解。其後添加HATU 15 mg，於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加DMSO 1.0 mL，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而獲得標題化合物12.7 mg之白色固體。
實施例 67 (R)-1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
於參考例5中獲得之(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5.0 mg與實施例19之(步驟4)中獲得之2-(4-胺基-2-氯-5-甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺10 mg中添加DMSO 0.1 mL與DIPEA 5 μL而使其溶解後，添加HATU 25 mg。於室溫下攪拌1小時後，添加DMSO 1 mL，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製，而以白色固體之形式獲得標題化合物5.08 mg。
實施例 68 (R)- 甲基 ( 苯基 ) 胺基甲酸 4-(1-(1- 丙烯醯基嘧啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲基苯酯之合成
(步驟1)甲基(苯基)胺基甲酸3-甲基-4-硝基苯酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用3-甲基-4-硝基苯酚50 mg代替2-氯-4-硝基苯酚，使用N-甲基-N-苯基胺甲醯氯代替N,N-二甲基胺甲醯氯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物80 mg。 (步驟2)甲基(苯基)胺基甲酸4-胺基-3-甲基苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之甲基(苯基)胺基甲酸3-甲基-4-硝基苯酯80 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物50 mg。 (步驟3)實施例化合物68之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸7.5 mg與(步驟2)中獲得之甲基(苯基)胺基甲酸4-胺基-3-甲基苯酯7.5 mg，藉此獲得標題化合物3.58 mg之白色固體。
實施例 69 (R)- 吡咯啶 -1- 羧酸 4-(1-(1- 丙烯醯基嘧啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲基苯酯之合成
(步驟1)吡咯啶-1-羧酸3-甲基-4-硝基苯酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用3-甲基-4-硝基苯酚50 mg代替2-氯-4-硝基苯酚，使用1-吡咯啶甲醯氯代替N,N-二甲基胺甲醯氯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物80 mg。 (步驟2)吡咯啶-1-羧酸4-胺基-3-甲基苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之吡咯啶-1-羧酸3-甲基-4-硝基苯酯80 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物50 mg。 (步驟3)實施例化合物69之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸7.5 mg與(步驟2)中獲得之吡咯啶-1-羧酸4-胺基-3-甲基苯酯7.5 mg，藉此獲得標題化合物3.66 mg之白色固體。
實施例 70 (R)- 哌啶 -1- 羧酸 4-(1-(1- 丙烯醯基嘧啶 -3- 基 )-4- 胺基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺 )-3- 甲基苯酯之合成
(步驟1)哌啶-1-羧酸3-甲基-4-硝基苯酯之合成 依照實施例29之(步驟1)，使用3-甲基-4-硝基苯酚50 mg代替2-氯-4-硝基苯酚，使用1-哌啶甲醯氯代替N,N-二甲基胺甲醯氯，藉此以黃色固體之形式獲得標題化合物70 mg。 (步驟2)吡咯啶-1-羧酸4-胺基-3-甲基苯酯之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之哌啶-1-羧酸3-甲基-4-硝基苯酯70 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此以黃色油狀物質之形式獲得標題化合物50 mg。 (步驟3)實施例化合物70之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸7.5 mg與(步驟2)中獲得之吡咯啶-1-羧酸4-胺基-3-甲基苯酯7.5 mg，藉此獲得標題化合物4.05 mg之白色固體。
實施例 71 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 甲基 -4-(2- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用吡咯啶代替2.0 M二甲胺/THF溶液，藉此獲得標題化合物55 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基-3-甲基苯基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮55 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物50 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物71之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-甲基苯基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮10 mg，藉此獲得標題化合物3.49 mg之白色固體。
實施例 72 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2- 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醯胺之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用N-甲氧基-N-甲基胺代替2.0 M二甲胺/THF溶液，藉此獲得標題化合物55 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醯胺55 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物50 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物72之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺10 mg，藉此獲得標題化合物4.43 mg之白色固體。
實施例 73 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-(3- 羥基吖丁啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)1-(3-羥基吖丁啶-1-基)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮之合成 依照實施例4之(步驟1)，使用3-羥基吖丁啶代替2.0 M二甲胺/THF溶液，藉此獲得標題化合物55 mg之黃色油狀物質。 (步驟2)2-(4-胺基-3-甲基苯基)-1-(3-羥基吖丁啶-1-基)乙酮之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之1-(3-羥基吖丁啶-1-基)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮55 mg，藉此獲得標題化合物50 mg之黃色油狀物質。 (步驟3)實施例化合物73之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-甲基苯基)-1-(3-羥基吖丁啶-1-基)乙酮10 mg，藉此獲得標題化合物8.14 mg之茶褐色固體。
實施例 74 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(3,3- 二甲基脲基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)1,1-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)脲之合成 於3-甲基-4-硝基苯胺100 mg中添加DMF 3.3 mL與DIPEA 170 μL而使其溶解後，添加氯化N,N-甲基(二氯亞甲基)亞胺125 mg。於50℃下攪拌3小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物140 mg。 (步驟2)3-(4-胺基-3-甲基苯基)-1,1-二甲基脲之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之1,1-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)脲140 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物120 mg之黃色油狀物。 (步驟3)實施例化合物74之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之3-(4-胺基-3-甲基苯基)-1,1-二甲基脲10 mg，藉此獲得標題化合物6.50 mg之茶褐色固體。
實施例 75 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 甲醯胺 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)N-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成 於3-甲基-4-硝基苯胺30 mg中添加DMF 2.0 mL與氫化鈉(60%)12 mg而使其溶解後，添加1-吡咯啶甲醯氯25 μL。於室溫下攪拌30分鐘後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得無色油狀之標題化合物30 mg。 (步驟2)N-(4-胺基-3-甲基苯基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成 依照實施例6之(步驟2)，使用(步驟1)中獲得之N-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯啶-1-甲醯胺30 mg代替2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，藉此獲得標題化合物25 mg之黃色油狀物。 (步驟3)實施例化合物75之合成 依照實施例4之(步驟3)，使用(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10 mg與(步驟2)中獲得之N-(4-胺基-3-甲基苯基)吡咯啶-1-甲醯胺10 mg，藉此獲得標題化合物6.53 mg之白色固體。
實施例 76 1-((3R)-1- 丙烯醯基 -5- 氟哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)(2S,4R)-1-苄基-4-(苄氧基)吡咯啶-2-羧酸甲酯之合成 將(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(4.57 g)添加至二乙醚(400 mL)中後，於冰浴冷卻下添加三乙胺(2.98 g)。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，添加苄基溴(5.04 g)及三乙胺(2.98 g)，於室溫下進行徹夜攪拌。將所獲得之懸浮溶液進行過濾後，藉由水及飽和食鹽水將濾液洗淨後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並進行過濾。濃縮後藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而以無色油狀物質之形式獲得標題化合物4.57 g。 (步驟2)((2S,4R)-甲基 1-苄基-4-(苄氧基)吡咯啶-2-基)甲醇之合成 將氫化鋰鋁(1.99 g)懸浮於THF(100 mL)中，於冰浴冷卻下添加(2S,4R)-1-苄基-4-(苄氧基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(11.4 g)之THF(65 mL)溶液。直接於冰浴冷卻下攪拌1小時後，添加硫酸鈉十水合物(20 g)。於室溫下攪拌3小時後，添加無水硫酸鈉十水合物(20 g)，於室溫下進行徹夜攪拌。進而，添加無水硫酸鈉(20 g)並攪拌30分鐘後，進行矽藻土過濾、濃縮，藉此獲得黃色之油狀殘渣。藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對其進行精製，而以無色油狀物質之形式獲得標題化合物物9.16 g。 (步驟3)(3R)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶之合成 於冰浴冷卻下向((2S,4R)-甲基 1-苄基-4-(苄氧基)吡咯啶-2-基)甲醇(9.16 g)之THR溶液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(6.95 g)後，直接攪拌1小時。其後，於室溫下攪拌1.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，藉由乙酸乙酯進行萃取後，藉由飽和食鹽水將其洗淨、使用無水硫酸鈉加以乾燥，並進行過濾、濃縮。藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而以無色油狀物質之形式獲得標題化合物6.08 g。 (步驟4)(5R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(3R)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶(6.08 g)及二碳酸二第三丁酯(4.88 g)溶解於乙醇(120 mL)中後，添加氫氧化鈀-活性碳(900 mg)，於氫氣環境下攪拌2天。對懸浮溶液進行矽藻土過濾後進行濃縮，使用己烷進行懸浮洗淨，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物3.98 g。 (步驟5)(5S)-3-氟-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(5R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g)、4-硝基苯甲酸(1.14 g)及三苯基膦(1.79 g)溶解於甲苯(100 mL)中後，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(1.60 g)。於室溫下將反應液攪拌3天後，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，其後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並過濾後進行濃縮。藉由矽膠層析法對所獲得之殘渣進行精製(己烷/乙酸乙酯)，而以無色固體之形式獲得標題化合物1.26 g。 (步驟6)(5S)-3-氟-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(5S)-3-氟-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.26 g)溶解於THF(7 mL)及甲醇(7 mL)之混合溶液中，添加5 N氫氧化鈉水溶液(1.4 mL)。於室溫下攪拌1.5小時後，於減壓下去除有機溶劑。藉由二乙醚加以稀釋後，藉由水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將其洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並進行過濾、濃縮，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(0.69 g)。 (步驟7)(3R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成 使用(5S)-3-氟-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.69 g)代替參考例1之(步驟1)及2之(S)-N-Boc-3-哌啶醇，藉此以淺棕色化合物之形式獲得標題化合物(0.33 g)。 (步驟8)4-胺基-1-((3R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成 將(3R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.300 g)、三乙胺(0.32 g)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(0.052 g)添加至甲醇(5 mL)中，於一氧化碳中、4.5個大氣壓、100℃下攪拌1小時後進行濃縮。藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製。將所獲得之固體溶解於甲醇(5 mL)中，添加5 N氫氧化鈉水溶液(0.64 mL)後，於室溫下攪拌4小時，其後，添加5 N鹽酸水溶液(0.65 mL)後，藉由氯仿進行萃取，其後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並過濾、濃縮，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(0.21 g)。 (步驟9)實施例化合物76之合成 將4-胺基-1-((3R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(35 mg)、實施例6之(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(23 mg)及二異丙基乙基胺(23 mg)溶解於DMF(1 mL)中，添加HATU(52 mg)並攪拌2天。濃縮後，藉由矽膠層析法進行精製，其後，藉由逆相分取HPLC(水/乙腈(0.1%甲酸))進行精製。將所獲得之無色油狀物質溶解於甲醇(2 mL)中，添加4 N鹽酸二
烷溶液(2 mL)，於室溫下攪拌2小時。濃縮後將所獲得之黃色固體與二異丙基乙基胺(0.039 g)溶解於氯仿(5 mL)中，於冰浴冷卻下添加含有丙烯醯氯(5 mg)之氯仿溶液並攪拌10分鐘。藉由矽膠層析法對反應溶液進行精製，濃縮後，將其懸浮於己烷/乙酸乙酯中並進行過濾，於減壓下加以乾燥，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(25 mg)。
實施例 77 1-((3R)-1- 丙烯醯基 -5- 氟哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
依照實施例76之(步驟9)，使用實施例13之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2,3-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(22 mg)代替2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺，而以無色固體之形式獲得標題化合物(21 mg)。
實施例 78 1-((3R,5S)-1- 丙烯醯基 -5- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(2- 氯 -4-(2- 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
(步驟1)(2S,4R)-4-(3-碘-4-((三苯基亞正膦基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(2S,4S)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.30 g)、三苯基膦、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺溶解於THF(7 mL)中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.443 mL)。於室溫下將反應溶液攪拌2小時後，進一步添加THF(10 mL)。徹夜攪拌後，進一步添加三苯基膦(0.117 g)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.089 mL)，並進一步攪拌1小時。將反應溶液濃縮後，懸浮於乙酸乙酯中，將所產生之不溶物去除後，將濾液進行濃縮，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行精製，而以無色非晶形之形式獲得標題化合物(0.387 g)。 (步驟2)(2S,4R)-4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成 將(步驟1)中合成之(2S,4R)-4-(3-碘-4-((三苯基亞正膦基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.37 g)溶解於三氟乙酸(5 mL)中，進行徹夜攪拌。濃縮後，添加氯仿及水，其後使用5 N氫氧化鈉製成鹼性後，藉由氯仿/甲醇進行萃取。藉由無水硫酸鈉對所獲得之有機層加以乾燥，並進行過濾、濃縮。將所獲得之無色之固體溶解於氯仿(5 mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(0.126 g)，於室溫下攪拌2小時。濃縮後，藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)進行精製，而以無色固體之形式獲得標題化合物(0.23 g)。 (步驟3)4-胺基-1-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成 依照實施例76之(步驟8)，使用(步驟2)中獲得之(2S,4R)-4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.23 g)代替(3R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯，藉此以棕色固體之形式獲得標題化合物(0.138 g)。 (步驟4)實施例化合物78之合成 依照實施例76之(步驟9)，使用4-胺基-1-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(35 mg)與實施例6之(步驟2)中獲得之2-(4-胺基-3-氯苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(24 mg)代替4-胺基-1-((3R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(23 mg)。
實施例 79 1-((3R,5S)-1- 丙烯醯基 -5- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(4-(2- 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
依照實施例76之(步驟9)，使用4-胺基-1-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸(35 mg)與實施例13之(步驟3)中合成之2-(4-胺基-2,3-二甲基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺(24 mg)代替4-胺基-1-((3R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸，藉此以無色固體之形式獲得標題化合物(36 mg)。
比較例化合物 1 (R)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -3- 基 )-4- 胺基 -N-(5- 氟苯并 [d] 唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 甲醯胺之合成
依照國際公開第2015/022926號說明書之方法進行合成，而以白色固體之形式獲得標題化合物。 以下，將實施例化合物1～79及比較例化合物1之一覽示於以下。 [化22]
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
試驗例1 HER2磷酸化活性抑制作用(體外(in vitro))之測定 於化合物在體外對HER2磷酸化活性之抑制活性測定法之條件設定中，基於使用與PerkinElmer公司之ProfilerPro Peptide 22序列相同之(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2)之肽作為受質之HER2激酶反應之報告(PLoS One，6(7)，e21487，2011)，而受質使用ProfilerPro Peptide 22。試驗所使用之精製重組人HER2蛋白質係自Carna Biosciences公司購入。又，自Enzo Life Sciences公司(商品編號：ALX-380-014)購入作為具有Her2抑制活性之多激酶抑制劑之星孢菌素(Eur. J. Biochem.，234，p.317-322，1995、Nat. Biotechnol.，26(1)，p.127-132, 2008)，而用作本試驗之陽性對照。 於化合物之抑制活性測定中，首先，藉由二甲基亞碸(DMSO)對本發明化合物及星孢菌素進行階段稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(15 mM Tris(pH值7.5)、2 mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、0.01% Tween20)中添加HER2蛋白質、受質肽(終濃度為0.5 μm)、氯化錳(終濃度為10 mM)、ATP(終濃度為6 μm)與本發明化合物DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下培養40分鐘進行激酶反應。以終濃度成為30 mM之方式向其中添加EDTA，藉此使反應停止。最後，藉由LabChip(註冊商標) EZ Reader II(PerkinElmer公司)，利用微流路毛細管電泳將未經磷酸化之受質肽(S)與經磷酸化之肽(P)分離並檢測。根據S與P各自之峰之高度求出磷酸化反應量，將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)。 將結果示於以下之表中。 [表11]
根據該試驗結果，可明確本發明化合物於體外(in vitro)具有HER2抑制活性。 試驗例2 針對HER2表現細胞株(NCI-N87)及EGFR表現細胞株(A431)之增生抑制活性測定試驗(體外(in vitro))及其選擇性之比較 使作為HER2過度表現人類胃癌細胞株之NCI-N87細胞懸浮於含有10%胎牛血清之RPMI1640培養基(Life Technologies公司製造)中。另一方面，使作為EGFR過度表現、高活化人類類上皮癌細胞株之A431細胞懸浮於含有10%胎牛血清之DMEM，high glucose培養基(Life Technologies公司製造)中。繼而，將各細胞懸浮液播種於384孔平底微盤之各孔中，於37℃下在含5%二氧化碳氣體之培養器中培養1天。將本發明化合物、及比較例化合物1溶解於DMSO中，以成為終濃度之500倍之濃度之方式使用DMSO稀釋受檢化合物。藉由各細胞之懸浮所使用之培養基稀釋受檢化合物之DMSO溶液，以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式將其添加至細胞之培養盤之各孔中，於37℃下進一步在含5%二氧化碳氣體之培養器中培養3天。於化合物存在下培養3天後之細胞數計測係使用Cell Titer Glo(Promega公司製造)，基於Promega公司所推薦之操作說明進行。根據以下之式算出增生抑制率，求出抑制50%之受檢化合物之濃度(IC50(nM))。 將結果示於以下之表中。 增生抑制率(%)＝(C－T)/(C)×100 T：添加有受檢化合物之孔之發光強度 C：未添加受檢化合物之孔之發光強度 [表12]
根據該試驗結果，可明確於體外(in vitro)之細胞增生抑制率中，本發明化合物之HER2過度表現細胞株NCI-N87之增生抑制活性與比較例化合物1相比為47倍以上，本發明化合物不僅抑制HER2激酶，而且於細胞中亦具有優異之細胞增生抑制活性。 又，亦明確本發明化合物與EGFR激酶相比具有優異之HER2激酶抑制選擇性。 試驗例3
針對 HER2 表現細胞株 (SK-BR-3) 之增生抑制活性測定試驗 ( 體外 (in vitro))
將作為HER2過度表現人類乳癌細胞株之SK-BR-3細胞懸浮於含有10%胎牛血清之McCoy's 5a培養基(Life Technologies公司製造)中。將細胞懸浮液播種於384孔平底微盤之各孔中，於37℃下在含5%二氧化碳氣體之培養器中培養1天。將本發明化合物溶解於DMSO中，以成為終濃度之500倍之濃度之方式使用DMSO稀釋受檢化合物。藉由各細胞之懸浮所使用之培養基稀釋受檢化合物之DMSO溶液，以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式將其添加至細胞之培養盤之各孔中，於37℃下在含5%二氧化碳氣體之培養器中進一步培養3天。於化合物存在下培養3天後之細胞數計測係使用Cell Titer Glo(Promega公司製造)，基於Promega公司所推薦之操作說明而進行。根據以下之式算出增生抑制率，求出抑制50%之受檢化合物之濃度(IC50(nM))。 [表13]
根據該試驗結果，可明確本發明化合物於HER2過度表現之人類乳癌細胞株中亦具有優異之細胞增生抑制活性。