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TW201619168A - 巨環ｒｉｐ２激酶抑制劑 - Google Patents

巨環ｒｉｐ２激酶抑制劑 Download PDF

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TW201619168A
TW201619168A TW104130751A TW104130751A TW201619168A TW 201619168 A TW201619168 A TW 201619168A TW 104130751 A TW104130751 A TW 104130751A TW 104130751 A TW104130751 A TW 104130751A TW 201619168 A TW201619168 A TW 201619168A
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腫瘤設計公司
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Abstract

本發明係關於巨環化合物及含有該等化合物之組成物，其充當激酶抑制劑，尤其RIP2及/或其突變體之抑制劑，用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。此外，本發明提供使用該等化合物例如作為醫藥或診斷劑之方法。

Description

巨環RIP2激酶抑制劑
本發明係關於巨環化合物及含有該等化合物之組成物，其充當激酶抑制劑，尤其RIP2及/或其突變體之抑制劑，用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。此外，本發明提供使用該等化合物例如作為醫藥或診斷劑之方法。
蛋白激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程之結構上相關酶之大型家族。已展示其在大部分細胞功能中為關鍵調節劑，包括增殖、細胞代謝、細胞存活、細胞凋亡、DNA損傷修復、細胞運動性……因缺乏對蛋白質磷酸化之控制而引起之不受控信號傳導已與許多疾病相關，包括例如癌症、發炎、過敏、免疫疾病、CNS病症、血管生成……
在蛋白激酶家族當中，一種特定實例為受體相互作用之絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括RIP2。RIP2(受體相互作用之蛋白質2)亦稱為含Card之Ice相關激酶(CARDIAK)、CARD3(C端卡斯蛋白酶募集結構域3)、受體相互作用之蛋白激酶2(RIPK2)或Rip樣相互作用Clarp激酶(RICK)。RIP2激酶由N端激酶結構域及C端卡斯蛋白酶募集結構域(CARD)經由中間(IM)區域連接構成(Curr.Med.Chem.(2005)4,35-42)。RIP2激酶之CARD結構域介導與其他含CARD之蛋白質，諸如核苷酸低聚合結構域蛋 白質、NOD1及NOD2之相互作用(J.Biol.Chem.(2000)275,27823-27831及EMBO reports(2001)2,736-742)。NOD1及NOD2為藉由特定細菌肽聚糖基元活化且在先天性免疫監督中起重要作用之細胞質受體。在胞內細菌暴露時，NOD1或NOD2結合於蛋白激酶RIP2以協調NF-κ B(核因子κ B)介導之細胞因子反應。一旦與NOD1/2相關，RIP2即在Tyr 474(Y474)上進行自體磷酸化，且充當分子骨架以使與NF-κ B及MAPK活化有關之其他激酶(TAK1，lKK α/β/γ)集合在一起(Nature Reviews Immunology(2006)6,9-20)。
NOD1/2與RIP2為NF-κ B調控基因，且因而，其活化引起其中NOD1/2：RIP2之活化刺激進一步活化及進一步發炎之正反饋迴路。另外，NOD1/2及RIP2表現藉由多種發炎介體，包括TNF(腫瘤壞死因子)及IFN(干擾素)刺激。除NF-κ B路徑活化之外，NOD1/2：RIP2複合物刺激自體吞噬、殺菌活性、MHC II類呈現及MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)活化。總體而言，此路徑調節先天性免疫系統以幫助調整適應性免疫反應，從而根除致病病原體。
RlP2依賴性信號傳導之調節異常已與自發炎性疾病相關聯。具有功能缺失NOD2對偶基因之患者易出現克羅恩氏病(Crohn's disease)(一種胃腸道發炎性病症)(Am.J.Hum.Genet.(2002)70,845-857及Microbes及Infection(2009)11,912-918)。相比之下，功能獲得NOD2突變已在遺傳學上與其他發炎性疾病相關聯，諸如布勞症候群(Blau Syndrome)/早期發作型類肉瘤病(EOS)(一種特徵為葡萄膜炎(uveitis)、皮炎及關節炎之兒科肉芽腫疾病)(Nature Genetics(2001)29,19-20及Current Rheumatology Reports (2005)7,427-433)。NOD1之突變已與哮喘(Hum.Mol.Genet.(2005)14,935-941)及早期發作及腸外發炎腸病(Hum.Mol.Genet.(2005)14,1245-1250)相關。基因及功能研究亦已提出RlP2依賴性信號傳導在多種其他肉芽腫病症，諸如類肉瘤病(Journal of Clinical Immunology(2009)29,78-89)及韋格納氏肉芽腫(Wegner's Granulomatosis)(Diagnostic Pathology(2009)4,23)中之作用。
功能缺失多形現象與功能獲得突變均引起發炎性疾病之事實可能因為NOD2充當可變電阻器來幫助維持正常免疫穩態。發炎性信號傳導路徑之間的協調之缺乏影響發炎性病症之發展，且NOD1/2：RIP2活化平衡對此協調而言為重要的。當前克羅恩氏病及類肉瘤病之治療依賴於廣泛的非特異性免疫抑制(例如皮質類固醇)或特異性細胞因子抑制(例如抗TNF療法)，成本及副作用巨大。然而，治療遠非理想，因為並非所有試劑均同等有效，疾病在長期內仍會發生，且並非所有試劑在相同患者中保持有效。RIP2 Y474自體磷酸化事件已展示為有效NOD2信號傳導所需，且在最常見功能缺失之克羅恩氏病相關性NOD2對偶基因存在下不發生。此自體磷酸化由非高度選擇性激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)及埃羅替尼(Erlotinib)抑制，表明在治療發炎性疾病中可特異性靶向RIP2之酪胺酸激酶活性(Genes Dev.(2010)1,2666-77)。報導有關吉非替尼或埃羅替尼治療有效清除牛皮癬或減少關節炎症狀或與代謝症候群相關之胰島素抗性2型糖尿病的若干臨床病例(The Oncologist(2013)18：e3-e5)。在慢性發炎性腸病之小鼠建立模型中，小分子SB203580對RIP2活性之抑制有效減少誘發之結腸炎(J Biol Chem.(2005)15,14981-14988)。然而，此等小分子無一者 主要且選擇性地靶向RIP2。因此，本發明之一目標為提供一種有效、選擇性的RlP2激酶活性小分子抑制劑，其可特異性阻斷RlP2依賴性促炎性信號傳導且從而在特徵為RlP2激酶活性增加及/或失調之自體發炎性疾病中提供治療益處。
現已發現根據本發明之巨環吡唑并嘧啶及咪唑并嗒及醫藥學上可接受之組成物適用於治療發炎性病症，尤其克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、哮喘及胰島素抗性2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、狼瘡、葡萄膜炎、布勞症候群、肉芽腫性發炎、尤其白塞氏病(behçet's disease)、多發性硬化症及與RIP2激酶活性相關之疾病(亦即RIP2激酶相關疾病)。
已意外地發現本文所描述之巨環化合物用作RIP2激酶抑制劑且因此極適用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。
在第一目標中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、 -(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7； X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代； 其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、 R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、 -NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代； Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷 基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3 個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代； R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代； R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環； 其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中
R1選自-鹵基、-C1-6烷基及-CN；R5連接於Z1且選自-H、-鹵基、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；R2選自-H、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；X1選自-O-C1-6烷基及-NR6-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8為3至10員含N雜環；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在一特定具體實例中，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
在又一個態樣中，本發明提供一種根據本發明之化合物，其中R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
在又一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明之化合物。
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用作醫藥。
在一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。該RIP2激酶相關疾病可尤其為發炎性病症，更尤其選自包含以下之清單：克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、葡萄膜炎、布勞症候群、肉芽腫性發炎、尤其白塞氏病、多發性硬化症及 胰島素抗性2型糖尿病。
此外，本發明提供根據本發明之化合物或組成物的用途，其適合於抑制激酶、尤其RIP2激酶之活性；或診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。
最終，本發明提供一種預防及/或治療RIP2激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。
現將進一步描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。詳言之，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何其他指示為較佳或有利之特徵組合。
除非上下文另外指定，否則星號在本文中用以指示所描繪之單價或二價基團與其所相關及該基團形成一部分之結構的連接點。
如先前已提及，在第一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2； R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
除非另外指明，否則所有以上基團均可以兩種方式閱讀。舉例而言，當X1為-NR3-C1-6烷基-時，-C1-6烷基-可連接於Het8且-NR3-連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，-C1-6烷基-可連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分且-NR3-連接於Het8。當X1為-NR3-C1-6烷基-時，基團之所謂「左部」為-NR3-，且「右部」為-C1-6烷基-。
較佳地，X1使得X1之可能值之左部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-NR3-C1-6烷基之-NR3等)連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，X1使得X1之可能值之右部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基之(C1-6烷基)-等)連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。
較佳地，X2使得X2之可能值之左部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-NR2-C1-6烷基之-NR2等)連接於吡唑并嘧啶部分。或者，X2使得X2之可能值之右部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR2-C1-6烷基之(C1-6烷基)-等)連接於吡唑并嘧啶部分。
除非另外規定，否則相同原理適用於本發明之所有基團。
當描述本發明之化合物時，除非上下文另外規定，否則根據以下定義解釋所用術語：
本身或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」指完全飽和 烴基。一般而言，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈且可如本文中指示經取代。當在本文中在碳原子之後使用下標時，下標指所命名之基團可含有之碳原子數目。因此，例如，C1-6烷基意謂一至六個碳原子之烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及第三丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體。C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子之所有直鏈、分支鏈或環狀烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及第三丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體、環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「視情況經取代之烷基」指在任何可用連接點視情況經一或多個取代基(例如1至3個取代基，例如1、2或3個取代基或1至2個取代基)取代之烷基。此類取代基之非限制性實例包括-鹵基、-OH、一級及二級醯胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、雜芳基、芳基及其類似基團。
本身或作為另一取代基之一部分的術語「環烷基」為環狀烷基，換言之，具有環狀結構之單價飽和或不飽和烴基。環烷基包括具有環狀結構之所有飽和或部分飽和(含有1或2個雙鍵)烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子且一般根據本發明包含3至6個原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在如所定義之烷基為二價時，亦即具有兩個用於連接於兩個其他基團之單鍵，其稱為「伸烷基」。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、五亞甲基及六亞甲基。
一般而言，本發明之伸烷基較佳包含與其烷基對應物相同數目之碳原子。在存在伸烷基或伸環烷基二基之情況下，可經由共同碳原子或不同碳原子連接於其形成一部分之分子結構。為說明此，應用本發明之星號命名法，C3伸烷基可為例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同樣，C3伸環烷基可為
如本文所用，本身或作為另一基團之一部分的術語「雜環」指在至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子的非芳族完全飽和或部分不飽和環狀基團(例如3至6員單環環系統或8至10員雙環)。含有雜原子之雜環基的各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子。視情況經取代之雜環指視情況具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至4個取代基，或例如1、2、3或4個)的雜環。
例示性雜環基包括哌啶基、氮雜環丁烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異唑啉基、唑啶基、異唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、丁二醯亞胺基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、烯基、異烷基、基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹基、4aH-咔唑基、2-側氧基哌基、哌基、高哌基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、酞基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、3-二氧戊環基、1,3-二氧雜環己烷基、2,5-二氧雜咪唑啶基、2,2,4-哌啶酮基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、 2-側氧基氮呯基、吲哚啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代啉基、硫代啉基亞碸、硫代啉基碸、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三基、6H-1,2,5-噻二基、2H-1,5,2-二噻基、2H-側氧基辛基、1H-吡基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基哌基及啉基；尤其吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、啉基、硫代啉基、哌基、噻唑啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、
其中X、Y、Z、Za、Zb及Zc表示C原子或選自N、O及S之適合雜原子。
8-10員雜環基亦意謂包括螺基，其為具有經由單一原子連接之兩個環的雙環化合物，諸如螺[4.5]癸烷，螺[4.5]癸烷為由環己烷環及環戊烷環組成之螺化合物，進一步適合之8-10員雜環基在下文中表示：
其中R表示選自如針對Het1至Het7任一者所定義之清單的取代基。
如本文所用，術語「芳基」指具有5-10個原子之多不飽和芳族烴基。芳基亦意欲包括本文中列舉之碳環系統的部分氫化衍生物。芳基之非限制性實例包含苯基、聯苯基、伸聯苯基、5-或6-萘滿基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基、3-、4-或5-二氫苊基、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并環戊二烯基、1、2-、3-或4-茀基、4-或5-茚滿基、5-、6-、7-或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基、二苯并[a,d]環庚烯基及1-、2-、3-、4-或5-芘基；尤其苯基。
芳環可視情況經一或多個取代基取代。「視情況經取代之芳 基」指在任何可用連接點視情況具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至5個取代基，例如1、2、3或4個)的芳基。
在芳基中之碳原子經雜原子置換之情況下，所得環在本文中稱為雜芳基環。
如本文所用，本身或作為另一基團之一部分的術語「雜芳基」指但不限於5至10個碳原子芳環，其中一或多個碳原子可經氧、氮或硫原子置換。此類雜芳基之非限制性實例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、基、二氧雜環己烯基、噻基、三基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并異唑基、2,1-苯并異唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧基-嗒-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、6-側氧基-嗒-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基。
「視情況經取代之雜芳基」指視情況具有一或多個選自如上 文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至4個取代基，例如1、2、3或4個)的雜芳基。
作為基團或基團之一部分的術語「鹵基」或「鹵素」為氟基、氯基、溴基或碘基以及其任何適合之同位素之通稱。
不論何時術語「經取代」在本發明中使用，均意謂指示在使用「經取代」之表述中指示的原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇置換，其條件為不超出所指示之原子的正常價數且取代產生化學穩定之化合物，亦即足夠穩固以在自反應混合物分離至適用純度之後繼續存在且調配成治療劑及/或診斷劑的化合物。
在基團可視情況經取代之情況下，此類基團可經取代一或多次，且較佳一次、兩次或三次。取代基可選自上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基。
如本文所用，諸如「烷基、芳基或環烷基，各視情況經取代」或「烷基、芳基或環烷基，視情況經取代」之術語指視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之環烷基。
更一般而言，自上文，熟習此項技術者應清楚本發明之化合物可呈不同異構體及/或互變異構體之形式存在，包括(但不限於)幾何異構體、構形異構體、E/Z-異構體、立體化學異構體(亦即對映異構體及非對映異構體)及對應於相同取代基存在於本發明之化合物中存在之環的不同位置上的異構體。所有此類可能異構體、互變異構體及其混合物包括在本發明之範疇內。
另外，本發明包括經同位素標記之化合物及鹽，其與式(I) 化合物一致，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中最常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入式(I)-化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氟之同位素，諸如3H、11C、13N、14C、15O及18F。此類經同位素標記之式(I)化合物適用於藥物及/或受質組織分佈分析。舉例而言，11C及18F同位素特別適用於PET(正電子發射斷層攝影法)。PET適用作可以轉化方式應用於臨床前及臨床環境的診斷或治療跟蹤工具。其亦應用於化合物之PK測定，包括生物分佈。同位素標記之式(I)化合物可一般藉由進行以下揭示之程序，藉由用同位素標記試劑取代容易獲得之非同位素標記試劑來製備。
不論何時在本發明中使用，術語「本發明之化合物」或類似術語均意謂包括通式I之化合物及其任何子組。此術語亦指表1中所描繪之化合物、其衍生物、N-氧化物、鹽、溶劑合物、水合物、立體異構形式、外消旋混合物、互變異構形式、光學異構體、類似物、前藥、酯及代謝物以及其四級銨化氮類似物。該等化合物之N-氧化物形式意謂包含其中一個或若干個氮原子氧化成所謂N-氧化物之化合物。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。舉例來說，「化合物」意謂一種化合物或超過一種化合物。
上述術語及本說明書中所用之其他術語為熟習此項技術者非常瞭解。
較佳地，式I化合物經定義，使得A1及A2選自C及N；其中當A1為C時，A2為N；且其中當 A2為C時，A1為N；其條件為當A2為N時，R1及R5不同時為-H。
更佳地，A1為N且A2為C。或者，A2為N且A1為C；其條件為當A2為N時，R1及R5不同時為-H。
較佳地，R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R1選自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H、-環丙基、-環丁基取代；-環烷基視情況獨立地經-Me、-鹵基、-OH、-H取代。
較佳地，R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R5選自-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H取代；其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H取代。
較佳地，R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14 之取代基取代。
更佳地，R2選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR13R14取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR13R14取代。
較佳地，R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代。
更佳地，R3選自C1-3烷基、C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR15R16取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR15R16取代。
較佳地，R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4。
更佳地，R4選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環烷基、-O-C3-4環烷基；其中該C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代。
更佳地，R8選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環烷基、-O-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代。
較佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代。
較佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2。
更佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代；且其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代。
較佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7。
更佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代；且其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代。
更佳地，X1選自-O-C1-3烷基、-NR3-C1-3烷基-；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-鹵基、-CF3、-CHF2、-C1-3烷基、-C 取代或經取代以形成環丙基、環丁基或氧雜環丁烷；其中該環丙基、環丁基或氧雜環丁烷每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代。
更佳地，X2選自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中該-C1烷基每一者視情況且獨立地經1至2個-H、-鹵基、-Me取代或經二取代以形成環丙基、環丁基、氧雜環丁烷；其中該環丙基、環丁基或氧雜環丁烷每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地選自任何5或6員芳環。
較佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基 取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地選自任何5或6員飽和或不飽和雜環。
較佳地，Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至6個選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；更佳地，Het8選自吡咯啶或哌啶，且視情況且獨立地經1至6個選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
較佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中以下一或多者適用：R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N 時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之 取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4； R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N 及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N；其條件為該化合物不為
詳言之，如本文所用，X1及X2表示二基，其連同其所連接之基團一起形成巨環吡唑并嘧啶化合物。該等二基可以兩種方向中之任一種存在於巨環吡唑并嘧啶中，但較佳以如下所述之方向存在：關於式I：X1選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於芳基或雜芳基部分； X2選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於吡唑并嘧啶部分；在又一具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、 R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1 Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H。
R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、 -NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代； Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在另一個特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷 基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及Het2；R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、 -NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1； Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
較佳地，式Ia化合物經定義，使得較佳地，R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R1選自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H、環丙基、環丁基取代；環烷基視情況獨立地經-Me、-鹵基、-OH、-H取代。
較佳地，R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R5選自-F、-C1、-CN、-C1-3烷基、-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H取代；其中該C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-Me、-鹵基、-OH、-H取代。
較佳地，R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代。
更佳地，R2選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR13R14取代，其中該C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR13R14取代。
較佳地，R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代。
更佳地，R3選自C1-3烷基、C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR15R16取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR15R16取代。
較佳地，R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4。
更佳地，R4選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環烷基、-O-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代；更佳地，R8選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環烷基、-O-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代，其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH、-NR17R18取代。
較佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、 R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代。
較佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2。
更佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代；且其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代。
較佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7。
更佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環烷基；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基取代；且其中該-C3-4環烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代。
更佳地，X1選自-O-C1-3烷基、-NR3-C1-3烷基-；其中該-C1-3烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-鹵基、-CF3、CHF2、-C1-3烷基、-C取代或經取代以形成環丙基、環丁基或氧雜環丁烷；其中該環丙基、環丁 基或氧雜環丁烷每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代。
更佳地，X2選自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中該-C1烷基每一者視情況且獨立地經1至2個-H、-鹵基、-Me取代或經二取代以形成環丙基、環丁基、氧雜環丁烷；其中該環丙基、環丁基或氧雜環丁烷每一者視情況且獨立地經1至3個-H、-Me、-鹵基、-OH取代。
較佳地，Ar1、A14、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地選自任何5或6員芳環。
較佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地選自任何5或6員飽和或不飽和雜環。
較佳地，Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至6個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；更佳地，Het8選自哌啶或吡咯啶，且視情況且獨立地經1至6個選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
較佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在另一個特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中以下一或多者適用：
R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、 -(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、 -NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1； Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
詳言之，如本文所用，X1及X2表示二基，其連同其所連接之基團一起形成巨環吡唑并嘧啶化合物。該等二基可以兩種方向中之任一種存在於巨環吡唑并嘧啶中，但較佳以如下所述之方向存在：關於式Ia：X1選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於芳基或雜芳基部分；X2選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於吡唑并嘧啶部分；在再一具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代； R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R1o、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代； Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在又一具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代； R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代； Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在又一具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-鹵基、-C1-6烷基及-CN；R5連接於Z1且選自-H、-鹵基、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；R2選自-H、-C1-6烷基及-C3-6環烷基； X1選自-O-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8為3至10員含N雜環；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在又一具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1及R5均為-H；R2選自-H、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；X1選自-O-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8為3至10員含N雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在又一具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物；其中R1選自-H及-鹵基；R5連接於Z1且選自-H及-鹵基；R2選自-H及-C1-6烷基；X1為-O-C1-6烷基；X2為-NR2-C1-6烷基； Het8為5至6員含N雜環；其中當R1為-H時，該等雜原子中之至少一者連接於X1；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在一特定具體實例中，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
尤其在根據本發明之化合物中，R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
此外，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
本發明之化合物可根據下文中實施例中提供之反應流程製備，但熟習此項技術者將瞭解此等僅僅例示本發明且本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法任一者製備。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明之化合物。
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用作醫藥。
在一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。該RIP2激酶相關疾病可尤其為發炎性病症，更尤其選自包含以下之清單：克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、葡萄膜炎、布勞症候群、肉芽腫性發炎、尤其白塞氏病、多發性硬化症及胰島素抗性2型糖尿病。
此外，本發明提供根據本發明之化合物或組成物的用途，其適合於抑制激酶、尤其RIP2激酶之活性；或診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。
最終，本發明提供一種預防及/或治療RIP2激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。
治療方法
式(I)或(Ia)之化合物、其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物為RIP2激酶活性之抑制劑且因此咸信可用於診斷、預防及/或治療發炎性病症，尤其克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、葡萄膜炎、布勞症候群、肉芽腫性發炎、尤其白塞氏病、多發性硬化症及胰島素抗性2型糖尿病。
如本文所用，術語「發炎性病症」或「發炎性疾病」可指特徵為免疫系統異常活化，導致或引起包括例如類肉瘤病、類風濕性關節炎、 發炎性腸病、移植排斥、結腸炎、胃炎及迴腸炎之若干急性及慢性病狀之發病機制的病症或疾病。發炎性疾病可包括其中對組織破壞、細胞損傷、抗原、感染性疾病及/或一些未知病因起反應的狀態。發炎症狀可包括(但不限於)細胞浸潤及組織腫脹。
在本發明中，尤其較佳為式I化合物或其任何子組，其在下文描述之針對RIP2的抑制分析中，以低於10μM、較佳低於1μM、最佳低於100nM之IC50值抑制激酶活性。
該抑制可在試管內及/或活體內實現，且當在活體內實現時，較佳以選擇性方式實現，如上所定義。
如本文所用，術語「RIP2激酶介導之病狀」或「疾病」意謂其中已知RIP2激酶及/或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。術語「RIP2激酶介導之病狀」或「疾病」亦意謂藉由用RIP2激酶抑制劑治療緩解之彼等疾病或病狀。因此，本發明之另一具體實例是關於治療其中已知RIP2激酶起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
對於醫藥用途，本發明之化合物可用作游離酸或鹼，及/或呈醫藥學上可接受之酸加成鹽及/或鹼加成鹽(例如用無毒有機或無機酸或鹼獲得)形式，呈水合物、溶劑合物及/或複合物形式及/或呈前藥或前驅藥，諸如酯之形式。如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」包括可藉由本發明之化合物與適合無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(諸如(但不限於)醇、酮、酯及其類似物)形成之任何組合。此類鹽、水合物、溶劑合物等及其製備將為熟習此項技術者清楚；參考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733中所述之鹽、水合物、溶 劑合物等。
根據本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽，亦即呈水、油溶性或分散性產物形式，包括例如自無機或有機酸或鹼形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。此類酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸酯、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘-磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸酯、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸酯、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、具有有機鹼之鹽(諸如二環己胺鹽)、N-甲基-D-還原葡糖胺及具有諸如精胺酸、離胺酸等胺基酸之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳數烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苄基與苯乙基溴化物；及其他。其他醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽乙醇化物及硫酸鹽。
一般而言，對於醫藥用途，本發明之化合物可調配為包含至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑及視情況選用之一或多種其他醫藥學上活性化合物的醫藥製劑 或醫藥組成物。
藉助於非限制性實例，此類調配物可呈適合於經口投予、非經腸投予(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、藉由吸入、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等投予的形式。此類適合投予形式(其可為固體、半固體或液體，視投予方式而定)以及用於其製備之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑將為熟習此項技術者清楚；再次參考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733，以及標準手冊，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。
此類製劑之一些較佳但非限制性實例包括錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏、乳膏、洗劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、滴眼劑、無菌可注射劑溶液及無菌包裝散劑(其通常在使用前復原)，用於呈大丸劑投予及/或用於連續投予，其可與本身適合於此類調配物之諸如以下之載劑、賦形劑及稀釋劑一起調配：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、可食用油、植物油及礦物質油或其適合混合物。調配物可視情況含有其他醫藥活性物質(其可或可不與本發明之化合物產生協同效應)及在醫藥調配物中常用之其他物質，諸如潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑、分散劑、崩解劑、膨化劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、流量調節劑、脫模劑等。組成物亦可例如使用基於天然凝膠或合成聚合物之脂質體或親水性聚合物基質進行調配，以提供其中所含之 活性化合物的快速、持續或延遲釋放。為增強根據本發明之醫藥組成物之化合物的溶解性及/或穩定性，宜採用α、β或γ-環糊精或其衍生物。一種與環糊精或其衍生物組合調配化合物之關注方式已描述於EP-A-721,331中。詳言之，本發明涵蓋一種醫藥組成物，其包含有效量之根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之環糊精。
另外，諸如醇之共溶劑可提高化合物之溶解性及/或穩定性。在製備水性組成物時，本發明之化合物之鹽的添加因其增加水溶性而可更適合。
對於局部投予，化合物宜呈噴霧、軟膏或經皮貼片之形式或用於局部、經皮及/或皮內投予之另一適合形式使用。
更詳言之，組成物可調配成包含治療有效量之由本發明化合物之固態分散體及一或多種醫藥學上可接受之水溶性聚合物組成之粒子的醫藥調配物。
術語「固態分散體」定義一種包含至少兩種組分之呈固態(與液態或氣態相對)之系統，其中一種組分大體上均勻分散在整個其他組分中。當組分之該分散體使得系統在整體上化學上及物理上均一或均質或由如在熱動力學中所定義之一相組成時，此類固態分散體稱為「固溶體」。固溶體為較佳物理系統，因為其中之組分通常容易為其投予之生物體生體可用。
更宜將化合物調配成奈米粒子形式，其具有以足以維持低於1000nm之有效平均粒度之量吸附在其表面上之表面改質劑。適合表面改質劑可較佳選自已知之有機及無機醫藥賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合 物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳表面改質劑包括非離子及陰離子界面活性劑。
又一個調配根據本發明之化合物的關注方式涉及一種醫藥組成物，其中化合物併入親水性聚合物中且在許多小珠粒上塗覆此混合物為塗膜，因此產生具有優良生體可用率之組成物，其製造便利且適合於製備供經口投予之醫藥劑型。適合於用作珠粒中之核心的材料為歧管，其條件為該等材料在醫藥學上可接受且具有適當尺寸及硬度。此類材料之實例為聚合物、無機物質、有機物質及醣類及其衍生物。
製劑可以本身已知之方式製備，其通常包括需要時在無菌條件下將至少一種根據本發明之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合且必要時與其他醫藥活性化合物組合。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及上述其他先前技術，以及標準手冊，諸如最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences。
本發明之醫藥製劑較佳呈單位劑型，且可適當包裝於例如盒、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿中或任何其他適合單劑或多劑固持器或容器(其可恰當標記)中；視情況伴有含有產品資訊之一或多個散頁資料及/或使用說明書。一般而言，此類單位劑量將含有1至1000mg且通常5至500mg至少一種本發明之化合物，例如，每單位劑量約10、25、50、100、200、300或400mg。
化合物可藉由多種途徑，包括經口、直腸、經眼、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內途徑投予，主要視所用特定製劑及待治療或預防之病狀而定，且其中經口及靜脈內投予通常較佳。至少一種本發明之化 合物將一般以「有效量」投予，有效量意謂該式化合物或其任何子組在適當投予時足以在其投予之個體實現所需治療或預防作用的任何量。通常，視所預防或治療之病狀及投予途徑而定，此類有效量將通常在每天每公斤患者體重0.01至1000mg之間，更通常在0.1與500mg之間，諸如1與250mg之間，例如每天每公斤患者體重約5、10、20、50、100、150、200或250mg，其可呈單一日劑量投予，分為一或多個日劑量，或基本上連續，例如使用點滴投予。投藥量、投藥路徑及其他治療方案可由治療臨床醫生視如下因素而確定，諸如患者之年齡、性別及整體狀況及待治療疾病/症狀之性質及嚴重性。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及上述其他先前技術，以及標準手冊，諸如最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences。
根據本發明之方法，該醫藥組成物可在療法過程期間的不同時間分開投予或以劃分或單一組合形式並行投予。因此，應瞭解本發明涵蓋所有此類同時或交替治療方案，且相應地解釋術語「投予」。
對於經口投藥形式，本發明之組成物可與適合添加劑，諸如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，且藉助於慣用方法形成適合投予形式，諸如錠劑、包覆包衣之錠劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。適合惰性載劑之實例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其玉米澱粉。在此情況下，製備可以乾燥及潮濕顆粒進行。適合油性賦形劑或溶劑為植物或動物油，諸如葵花油或魚肝油。水性或醇性溶液之適合溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇亦適用作其他投藥形式之其他助劑。作為立即釋放錠劑，此等組成物可含有微晶纖維 素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或此項技術中已知之其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
當藉由鼻氣溶膠或吸入投予時，此等組成物可根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、提高生體可用率之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知之其他溶解或分散劑製備成生理食鹽水溶液。用於以氣溶膠或噴霧劑形式投予之適合醫藥調配物為例如本發明化合物或其生理學上可耐受之鹽在醫藥學上可接受之溶劑(諸如乙醇或水，或此類溶劑之混合物)中之溶液、懸浮液或乳液。必要時，調配物亦可另外含有其他醫藥助劑，諸如界面活性劑、乳化劑及穩定劑以及推進劑。
為皮下投予，使根據本發明之化合物必要時與習用於此之物質(諸如增溶劑、乳化劑或其他助劑)一起形成溶液、懸浮液或乳液。本發明之化合物亦可凍乾且所得凍乾物例如用於產生注射或輸注製劑。適合溶劑為例如水、生理食鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、丙三醇，另外糖溶液，諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者各種提及之溶劑之混合物。可注射溶液或懸浮液可根據已知技術使用非經腸可接受之適合無毒稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等張氯化鈉溶液)或適合分散或濕潤及懸浮劑(諸如無菌溫和不揮發性油，包括合成之單或二甘油酯及脂肪酸，包括油酸)調配。
當呈栓劑形式經直腸投予時，此等調配物可藉由將根據本發明之化合物與在常溫下為固體但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物之適合非刺激性賦形劑，諸如可可豆油、合成甘油酯或聚乙二醇混合來製備。
在較佳具體實例中，本發明之化合物及組成物經口或非經腸使用。
本發明現將藉助於以下合成及生物實施例說明，該等實施例不以任何方式限制本發明之範疇。
實施例
A. 化合物合成及物理化學特性
本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法中之任一者製備。化合物一般自可購得或藉由熟習此項技術者明白之標準方式製備的起始物質製備。
通用流程
如本文前面所指示，本發明一般提供根據式I之化合物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病：
關於適合於製備該等化合物之通用反應流程，此等化合物可分別由式Ia或Ib表示，其通用反應流程可在下文中發現。
一般而言，式(I)化合物可如以下流程1中所示製備，其中式(II)之吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]嗒藉由與式(VII)化合物反應而轉變成式(VIII)化合物。式(VIII)化合物可視情況轉變為式(IV)化合物，接著式(IV)化合物與式(V)之(雜-)芳基反應，形成式(VI)化合物。式(VI)化合物可視情況轉變為通式(I)化合物。
在以上流程中：LG1及LG2各獨立地表示適合離去基或官能基；X5轉變為官能基X3；X3及X4與其所連接之官能部分一起表示未經保護或經保護之官能基，其在反應時(在脫除保護基之後)一起產生如式I中所定義之X1；E表示可用於形成(雜-)芳基與骨架之間的直接鍵之適合官能基。
在式(II)化合物與式(VII)化合物之上述反應中，離去基LG1及LG2宜為鹵基，諸如氯基或溴基。反應可藉由取代影響，例如藉由在諸如乙腈之有機溶劑中，在諸如三乙胺之適當鹼下，在高溫下，例如在回流下用式(VII)化合物處理式(II)化合物。
式(VII)化合物可經由各種選擇性反應步驟藉由熟習此項技術者明白之標準方式獲得。
式(VII)化合物可藉由與適合經保護或未經保護之連接基團反應而轉變成式(IV)化合物。
化合物(IV)與式(V)之(雜-)芳基化合物之反應宜經由(雜-)芳基化合物之硼酸E或硼酸酯E衍生物在鈴木條件(Suzuki condition)下使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)及磷酸三鉀，在諸如1,4-二/水之溶劑混合物中在高溫下，例如在回流下偶合來實現。
式(VI)化合物之環化可例如在光延條件(Mitsunobu condition)下使用例如偶氮二甲酸二異丙酯及三苯膦，在諸如2-甲基-1,4-二及甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下實現。
自由羥基亦可藉由在諸如吡啶之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中，在高溫下，例如在回流下羥基與例如亞硫醯二氯反應而轉變為離去基，諸如氯基。
式(VI)化合物之環化可有利地在威廉森條件(Williamson condition)下例如使用諸如碳酸銫之鹼在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如90℃之高溫下實現，形成式(I)化合物。
所得式(I)化合物可視情況經處理以引入諸如烷基之取代基。
化合物O1、O2、O3、O4、O5、O6、O7、O8、O9、O10、O11、O12、O13及O14可根據流程1中所述之合成製備。
實驗部分
在獲得實施例中所述之化合物時，除非另外指明，否則按照以下實驗方案。
除非另有說明，否則反應混合物在室溫下磁性攪拌。在溶液「脫水」下，其一般經諸如硫酸鈉或硫酸鎂之脫水劑脫水。在混合物、溶液及萃取物「濃縮」下，其典型地在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。
對於藉由逆相高效液相層析(HPLC)來純化之一些化合物，下文描述所用方法(在化合物程序中用HPLC方法A指示)。需要時，此等方法可藉由熟習此項技術者稍微調整以獲得分離之更理想結果。
HPLC方法A
粗產物藉由逆相HPLC，使用Gilson UNIPOINT軟體操作之Gilson半製備型HPLC系統來純化。
純化在Phenomenex Luna管柱(100mm長×21.2mm內徑；5μm粒子)上在室溫下進行，具有20.0mL/min之恆定流速。梯度溶離以20分鐘內32%(25mM NH4HCO3水溶液)/68%(乙腈-甲醇1：1)至4%(25mM NH4HCO3水溶液)/96%(乙腈-甲醇1：1)進行。UV偵測器設定成226nm，其對應於對化合物觀測到最大吸光度之波長。
實施例O1
實施例O1根據通用流程1製備。
步驟A
使3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.32g，9.998mmol，1.0當量)、2-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，9.98mmol，1.0當量)及三乙胺(2.26ml，12.97mmol，1.3當量)懸浮於MeCN(30ml)中。將反應混合物在80℃下加熱5小時。藉由TLC盤監測完成後，蒸發溶劑。使殘餘物溶解於EtOAc中且用1N HCl水溶液、1N NaHCO3水溶液洗滌。有機層經脫水(NgSO4)，過濾且濃縮至乾。粗物質藉由急驟層析法使用以下洗提劑來純化：庚烷：EtOAc 100：0至75：25快速，緩慢至50：50。獲得3.32g呈固體狀之標題化合物(84%產率)。
MH+：396.1/398.1
步驟B
在室溫下將來自步驟A之標題化合物在25ml 4M HCl之MeOH溶液中攪拌18小時。藉由LCMS監測完成後，濾出固體且用少量MeOH洗滌，得到第一部分微黃色固體(1.6g)。濃縮母液得到第二部分微棕色固體(1.5g)。獲得3.1g標題化合物(110%)。
MH+：296.1/298.1
步驟C
使來自步驟B之標題化合物(2.6g，7.82mmol，1.0當量)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.02ml，9.38mmol，1.2當量)及碳酸鉀(3.24g，23.46mmol，3.0當量)懸浮於CH3CN中且在90℃下加熱1小時。接著再添加1.2當量(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷且將反應混合物在90℃下攪拌1小時。藉由TLC盤監測完成後，濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於EtOAc中且用水洗滌2次且用鹽水洗滌。有機層經脫水(MgSO4)，過濾，濃縮。粗物質藉由急驟層析法，使用以下洗提劑來純化：DCM：MeOH 99：1至90：1。收集產物洗提份且濃縮，得到2.2g固體(62%)。
MH+：454.3/456.3
步驟D
使來自步驟C之標題化合物(2.2g，4.84mmol，1.0當量)、Boc酐(1.16g，5.32mmol，1.1當量)及DMAP(0.029g，0.24mmol，0.05當量)溶解於THF(14ml)中且在室溫下攪拌1小時，接著在65℃下攪拌1小時。添加額外Boc酐且將反應物在65℃下再攪拌1小時。藉由TLC盤監測完成後，濃縮反應混合物。
粗物質藉由急驟層析法使用以下洗提劑來純化：庚烷：EtOAC 100：0至50：50快速，產生2.1g標題化合物(78%產率)。
MH+：606.2/608.3
步驟E
使來自步驟D之標題化合物(2.1g，3.79mmol，1.0當量)、(3-羥基苯基)硼酸(0.68g，4.93mmol，1.3當量)、XPhos(0.072g，0.15mmol，0.04當量)及磷酸鉀(2.41g，11.35mmol，3.0當量)之混合物溶解於二/水3：1(12ml)中且用N2脫氣。將鈀肆(0.093g，0.08mmol，0.02當量)添加至攪拌混合物，在N2氛圍下將其升溫至85℃，保持3小時。藉由TLC盤監測完成後，將反應混合物用EtOAc洗滌。分離各層，將有機層用水及鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，濃縮至乾。粗物質藉由急驟層析法使用以下洗提劑來純化：DCM：MeOH 100：0至97.5：2.5。收集產物洗提份且濃縮至乾，得到1.98g標題化合物(92%產率)。
MH+：568.4
步驟F
使來自步驟E之標題化合物(1.98g，3.49mmol，1.0當量)溶解於THF(10ml)中，接著添加1M TBAF之THF溶液(3.84ml，1.1當 量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。
TLC：存在SM A。在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測完成後，蒸發溶劑且使殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次。有機層經脫水(MgSO4)，過濾，濃縮至乾。
粗物質藉由急驟層析法使用以下洗提劑來純化：DCM：MeOH 100：0至97：3至93：7，得到1.1g標題化合物(69%產率)。
MH+：454.3
步驟G
在預先乾燥燒瓶中在0℃下在N2氛圍下向攪拌之來自步驟F之標題化合物(0.62g，1.37mmol，1.0當量)及吡啶(0.335ml，4.11mmol，3.0當量)於無水DCM(6ml)中之溶液添加硫醯氯(0.3ml，4.11mmol，3.0當量)。添加後，在N2氛圍下將反應物在0℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物且與甲苯/DCM混合物共蒸發2次且與甲苯共蒸發1次，得到橙色/棕色固體。粗物質原樣用於下一步中。
MH+：436.2
步驟H
在90℃下經2小時向攪拌之碳酸銫(2.23g，6.85mmol，5.0當量)於DMF(103ml；75ml/mmol，由步驟G之標題化合物計算)中之懸浮液逐滴添加來自步驟G之標題化合物(1.37mmol)於34ml DMF(25ml/mmol)於中之溶液。接著在90℃下攪拌反應物1小時。藉由LCMS監測完成後，在真空下減少DMF。將殘餘物用DCM(乳液)稀釋且用水洗滌一次。將有機層濃縮至乾。粗物質藉由急驟層析法使用以下洗提劑來純化：庚烷：EtOAc 100：0至60：40，得到350mg標題化合物(2步驟產率58%)。
MH+：436.2
步驟I
將步驟H之標題化合物(350mg，0.8mmol，1.0當量)在室溫下在4M HCl之MeOH溶液(5ml)中攪拌77小時。藉由LCMS監測完成後，濾出白色固體且用MeOH洗滌且在真空下在45℃下脫水，得到第一部分。濃縮母液且與EtOH一起共蒸發。在共蒸發期間且碾碎白色固體，收集其且用MeOH及乙醚洗滌，在真空下在45℃下乾燥，得到第二部分。將該等部分合併，得到246mg白色固體(91%產率)。
MH+：366.1
熔點>300℃
HPLC滯留時間：0.443min
實施例O3至O9及O11至O14根據通用流程1且根據實施例O1中所述之程序製備。
實施例O2
實施例O2根據通用流程1製備。
步驟A
在預乾燥燒瓶中，使來自實施例O1之標題化合物(82mg，0.22mmol，1.0當量)溶解於1ml無水DMF中。添加60%氫化鈉(50mg，2.2mmol，10.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘(溶液)，接著添加碘代甲烷(16μl，0.25mmol，1.15當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS監測展示預期產物與二甲基化產物之混合物。將反應混合物用水淬滅。產物用DCM：MeOH 9：1萃取兩次。有機層經脫水(MgSO4)，過濾，濃縮。粗物質藉由急驟層析法在DCM：MeOH 100：0至96：4中來純化。所得油狀物用DIPE及DCM濕磨且濃縮兩次，得到25mg標題化合物(32%產率)。
MH+：350.2
滯留時間：2.154min
熔點：91.2℃
實施例O10
實施例O10根據通用流程1，更確切根據類似於製備實施例 O2之程序製備。
MH+：350.2
滯留時間：1.912min
熔點：198.5℃
化合物根據WO2013/045653 A1及WO2013/046029 A1中所述之分析方法及分析結果鑑別。
在試管內基於肽之激酶分析中使用RIP2重組蛋白質評估RIP2激酶之抑制。
B. 激酶活性分析
在試管內基於肽之激酶分析中使用RIP2重組蛋白質評估RIP2激酶之抑制。
方案
輻射量測蛋白激酶分析(33PanQinase®活性分析)用於量測激酶活性。所有分析均在來自Perkin Elmer之96孔FlashPlatesTM中在50μl反應體積中進行。反應混合物以如下次序以4步吸取：
10μl非放射性ATP溶液(H2O中)
25μl分析緩衝液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl測試樣品於10%DMSO中
10μl酶/受質混合物
RIP2之分析含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM原釩酸鈉、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、ATP(3.0μM)、[γ-33P]-ATP(每孔約5×1005cpm)、蛋白激酶RIP2(15.7nM)及受質(RBER Chktide，2.0μg/50μl)。
將反應混合物在30℃下培育60分鐘。反應用50μl 2%(v/v)H3PO4終止，抽吸培養盤，且用200μl 0.9%(w/v)NaCl洗滌兩次。用微量培養盤閃爍計數器測定33Pi之併入(計數「cpm」)。
化合物
化合物在DMSO中溶解至10mM。必要時，溶液在超音波浴中進行超音波處理。
表4提供在兩種濃度(1μM及0.1μM)根據本發明之化合物下pIC50值及剩餘活性%值，使用上述激酶分析獲得。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物， 其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代； R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1 至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨 立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar3及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷 基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；其中當A2為N時，R1及R5不同時為-H；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6 環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-A14及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每-一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、 -NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
  4. 一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物， 其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、 R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N 及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代； R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-及-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及 Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X1；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者 視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR35R36之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之氮原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況 且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之氮原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
  7. 一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物， 其中R1選自-鹵基、-C1-6烷基及-CN； R5連接於Z1且選自-H、-鹵基、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；R2選自-H、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；X1選自-O-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基，Het8為3至10員含N雜環；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
  8. 一種化合物，其選自包含以下各者之清單：
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
  10. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
  11. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物。
  12. 一種用作醫藥之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物。
  13. 一種用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物。
  14. 一種用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物，其中該RIP2激酶相關疾病為發炎性病症，尤其克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、葡萄膜炎(uveitis)、布勞症候群(blau syndrome)、肉芽腫性發炎、尤其白塞氏病(behçet's disease)、多發性硬化症及胰島素抗性2型糖尿病。
  15. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物的用途，其適合用於抑制激酶之活性，尤其是RIP2激酶之活性。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物的用途，其係用於診斷、預防及/或治療RIP2激酶相關疾病。
  17. 一種預防及/或治療RIP2激酶相關疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投予如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或如申請專利範圍第11項之組成物。
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