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HK1232862B - 大环rip2激酶抑制剂 - Google Patents

大环rip2激酶抑制剂 Download PDF

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HK1232862B
HK1232862B HK17106484.1A HK17106484A HK1232862B HK 1232862 B HK1232862 B HK 1232862B HK 17106484 A HK17106484 A HK 17106484A HK 1232862 B HK1232862 B HK 1232862B
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Hong Kong
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het
halogen
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cycloalkyl
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HK1232862A1 (zh
Inventor
J．霍夫拉克
P．布罗姆
P．本德里特尔
Original Assignee
Oncodesign Precision Medicine (OPM)
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Application filed by Oncodesign Precision Medicine (OPM) filed Critical Oncodesign Precision Medicine (OPM)
Publication of HK1232862A1 publication Critical patent/HK1232862A1/zh
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Description

大环RIP2激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及大环化合物和含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作RIP2和/或其突变体的抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病。此外，本发明提供使用所述化合物，例如作为药物或诊断剂的方法。
发明背景
蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族，这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病，包括例如癌症、炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍以及血管生成。
在蛋白激酶家族中，一个具体的实例是包括RIP2的受体-相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶。RIP2(受体相互作用蛋白2)也被称为含Card的Ice-相关激酶(CARDIAK)、CARD3(C-端胱天蛋白酶募集域3)、受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)或Rip-样相互作用Clarp激酶(RICK)。RIP2激酶由通过中间(IM)区域连接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成(Curr.Med.Chem.(2005)4,35-42))。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(诸如核苷酸寡聚结构域蛋白(Nucleotide Oligomerization Domain Proteins)、NOD1和NOD2)间的相互作用(J.Biol.Chem.(2000)275,27823-27831及EMBO reports(2001)2,736-742)。NOD1和NOD2为由特定的细菌肽聚糖基元活化的细胞质受体，其在先天性免疫监视中起重要作用。在细胞内细菌暴露时，NOD1或NOD2与蛋白激酶RIP2结合以协调NF-κB(核因子κB)-介导的细胞因子应答。一旦与NOD1/2结合，RIP2会经历Tyr 474(Y474)上的自磷酸化，并起分子支架功能将参与NF-κB和MAPK活化的其他激酶(TAK1、IKKα/β/γ)连接在一起(Nature Reviews Immunology(2006)6,9-20)。
NOD1/2和RIP2均为调节NF-κB的基因，且它们的活化如此引起正反馈回路，其中NOD1/2:RIP2的活化刺激进一步的活化和进一步的炎症。另外，多种炎症介导素激活NOD1/2和RIP2表达，包括TNF(肿瘤坏死因子)和IFN(干扰素)。除NF-κB途径活化之外，NOD1/2:RIP2复合物刺激自体吞噬、杀菌活性、MHC II类的呈递和MAPK(促分裂原活化的蛋白激酶)活化。总之，该通路调节先天免疫系统以帮助调整适当的免疫应答来消灭进犯的病原体。
RIP2-依赖性的发信号失调已经与自身炎症性疾病相关联。NOD2等位基因功能损失的患者容易发展为克罗恩病，一种胃肠道的炎性障碍(Am.J.Hum.Genet.(2002)70,845-857和Microbes and Infection(2009)11,912-918)。与之相反，NOD2功能增强突变体与其他炎性疾病有遗传性关联，所述炎性疾病诸如Blau综合征/早发性结节病(EOS)、特征为眼色素层炎的儿科肉芽肿病、皮炎和关节炎(Nature Genetics(2001)29,19-20和CurrentRheumatology Reports(2005)7,427-433)。NOD1中的突变体与哮喘(Hum.Mol.Genet.(2005)14,935-941)和早发性和肠外炎性肠病(Hum.Mol.Genet.(2005)14,1245-1250)有关。遗传和功能研究也已经表明RIP2-依赖性的发信号在多种其它肉芽肿障碍、诸如结节病(Journal of Clinical Immunology(2009)29,78-89)和韦格纳肉芽肿(DiagnosticPathology(2009)4,23)中的作用。
功能损失多态性和功能增强突变体均引起炎性疾病这一事实可能是由于NOD2作为变阻器起作用来帮助维持正常的免疫自身稳定这一事实。炎症发信号信号途径之间缺乏协调影响炎性障碍的发展，且NOD1/2:RIP2活化平衡对该协调很重要。克罗恩病和结节病的治疗目前依赖于宽的、非特异性的免疫学抑制(例如，皮质类固醇)或依赖于费用和副作用显著的特异性细胞因子抑制(例如，抗-TNF疗法)。然而，治疗不够理想，因为不是所有活性剂都同样有效，疾病在长时间范围内发生，且不是所有活性剂在同一患者中都保持有效。已显示RIP2Y474自身磷酸化事件对于有效的NOD2发信号是必需的，且其在最常见的与克罗恩病相关的功能损失的NOD2等位基因的存在下不发生。该自身磷酸化受非高选择性激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼抑制，表明RIP2的酪氨酸激酶活性在炎性疾病的治疗中可以特异性地靶向(Genes Dev.(2010)1,2666-77)。已经报道了若干临床病例，其有关吉非替尼或厄洛替尼治疗对清除银屑病或减少关节炎症状或与代谢综合征相关的胰岛素抵抗性的2型糖尿病有效(The Oncologist(2013)18:e3-e5)。在建立的慢性炎性肠病的小鼠模型中，通过小分子SB203580对RIP2活性的抑制有效减少了所诱导的-结肠炎(J Biol Chem.(2005)15,14981-14988)。然而这些小分子中没有主要和选择性地靶向RIP2。因此本发明的目的是提供可以特异性阻断RIP2-依赖性促炎发信号的强效的、选择性的小分子RIP2激酶活性抑制剂，由此在特征为增加的和/或失调的RIP2激酶活性的自身炎症性疾病中提供治疗益处。
我们现已发现大环吡唑并嘧啶和咪唑并哒嗪及本发明的药学可接受的组合物可用于治疗炎性障碍、特别是克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘和胰岛素抵抗性2型糖尿病、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、特别是贝赫切特病、多发性硬化和与RIP2激酶活性相关的疾病(即RIP2-激酶相关疾病)。
发明概述
我们已经令人惊讶地发现本文描述的大环化合物起RIP2激酶抑制剂作用，且因此在RIP2-激酶相关疾病的诊断、预防和/或治疗中非常有用。
在第一个目的中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药(pro-，pre-drug)、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中当A2为N时，R1和R5不同时为-H；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自是C和N。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，当A2是N时，R1和R5不同时是-H；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；
X2选自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接至X1；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自C和N。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，当A2是N时，R1和R5不同时是-H；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6环烷基、-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂原子的至少一个连接至X1；且
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自C和N。
在一个特定的实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；
X2选自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接至X1；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-和-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂原子的至少一个连接至X1；且
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-卤素、-C1-6烷基和-CN；
R5连接于Z1，且选自-H、-卤素、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R2选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2为-NR2-C1-6烷基；
Het8是3-至10-元的、含N的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了选自下面所列的化合物：
在又一方面，本发明提供了本发明的化合物；其中R5在Z1位置连接至芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I或Ia中提供的编号。
在又一方面，本发明提供了本发明的化合物；其中所述化合物为S-对映异构体。
本发明进一步提供了包含本发明化合物的药物组合物。
在又一方面，本发明提供了本发明的化合物或组合物，用作药物。
在特定的实施方案中，本发明提供了本发明的用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的化合物或组合物。所述RIP2-激酶相关疾病可以尤其是炎性障碍，更特别是选自克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、特别是贝赫切特病、多发性硬化和胰岛素抵抗性2型糖尿病。
此外，本发明提供了本发明的化合物或组合物适合用于抑制激酶、特别是RIP2激酶的活性的用途；或用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的用途。
最后，本发明提供了预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。
发明详述
现在将进一步描述本发明。在以下的段落中，更详细地定义了本发明的不同的方面。除非明确指出矛盾，所定义的每个方面可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表明为优选或有利的特征也可与被表明为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
如上文已经提及的，在第一方面中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中当A2为N时，R1和R5不同时为-H；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自是C和N。
除非另外指定，所有上述基团可以从两个方向理解。例如，当X1是-NR3-C1-6烷基-时，-C1-6烷基-可连接于Het8，且-NR3-连接于Z1-Z5芳基或杂芳基部分。或者，-C1-6烷基-可连接于Z1-Z5芳基或杂芳基部分，且-NR3-连接于Het8。例如当X1是-NR3-C1-6烷基-时，被称为基团的“左半部分”的是-NR3-，“右半部分”是-C1-6烷基-。
优选地，X1例如是X1的可能值的左半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-NR3-C1-6烷基中的-NR3等)连接于所述Z1-Z5芳基或杂芳基部分。或者，X1例如是X1的可能值的右半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-等)连接于所述Z1-Z5芳基或杂芳基部分。
优选地，X2例如是X2的可能值的左半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-NR2-C1-6烷基中的-NR2等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。或者，X2例如是X2的可能值的右半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR2-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。
除非另外说明，相同的原则适用于本发明所有基团。
当描述本发明的化合物时，除非文中另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：
术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的烃基。一般来说，本发明的烷基包含1至6个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可如本文所指出的被取代。当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。C1-C6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链、支链或环烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“任选地被取代的烷基”是指在任何可用的连接点被一个或多个取代基(例如1至3个取代基、例如1、2或3个取代基或1至2个取代基)任选地取代的烷基。此类取代基的非限制性实例包括-卤素、-OH、伯酰胺和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、杂芳基、芳基等。
术语“环烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指环状烷基，即，是具有环状结构的单价的、饱和的或不饱和的烃基。环烷基包括所有的饱和的或部分饱和的(含1或2个双键)、具有环状结构的烃基。环烷基在环中可包含3个或更多个碳原子，且通常根据本发明包含3至6个原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
若所定义的烷基为二价的，即具有连接其他两个基团的两个单键，它们将被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基及六亚甲基。
通常，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基相应物相同数量的碳原子。如存在亚烷基或亚环烷基二基，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构。为了说明这一点，使用本发明的星号命名法，C3亚烷基基团可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样地，C3亚环烷基可能是
如本文使用的术语"杂环"自身或作为另一个基团的一部分是指非芳族的、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至6元的单环环系统，或8-10元的二环)，其在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选地被取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基的杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4个取代基)，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚氨基、3H-吲哚基、异二氢氮杂茚基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧杂环庚烷基(1,3,5-trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-pyrrolizinyl、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基，
其中X、Y、Z、Za、Zb和Zc表示C原子或选自N、O和S的合适的杂原子。
8-10元的杂环基团还意在包括螺-基团，其是两个环通过单个原子连接在一起的二环化合物，例如螺[4.5]癸烷，其是由环己烷环和环戊烷环组成的螺化合物，其他的合适的8-10元的杂环基团由下面所示表示：
其中，R表示选自对于Het1至Het7中的任一个所定义的列举的取代基。
如本文使用的术语“芳基"是指具有5-10个原子的多元不饱和的、芳族的烃基。芳基还旨在包含本文列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包含苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1、2-、3-或4-芴基、4-或5-二氢化茚基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点具有任选地一个或多个取代基(例如1至5个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
如果芳基中的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。
如本文使用的术语“杂芳基”自身或作为另一基团的一部分，是指但不限于5至10个碳原子的芳族环，其中一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子所替代。此类杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
“任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语卤素(halo或halogen)一般是氟、氯、溴或碘以及其任何适合的同位素。
每当在本发明中使用术语“被取代的”时，它意在表明，在使用“被取代的”的表述中指出的原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，条件是指定的原子的正常化合价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物:其足够稳定以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂和/或诊断剂。
在基团可任选地被取代时，这类基团可能被取代一次或多次，且优选地一次、两次或三次。取代基可以选自上文所定义的那些取代的烷基。
如本文使用的术语诸如“每个任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”或“任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳入发明的范围内。
此外，本发明包括同位素标记的化合物和盐，其与式(I)化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入式(I)化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素、诸如3H、11C、13N、14C、15O和18F。此类同位素标记的式(I)化合物可用于药物和/或底物组织分布测定中。例如11C和18F同位素可特别用于PET(正电子发射断层成象术)中。PET可用作诊断或治疗跟踪工具，其可以以翻译的方式被应用于临床前和临床环境。其还应用于确定化合物的PK，包括生物分布。同位素标记的式(I)化合物一般可以通过进行如下文公开的操作来制备：通过用同位素标记的试剂取代容易获得的非同位素标记的试剂。
每当在本发明中使用术语“本发明的化合物”或类似术语时，意在包括通式I的化合物和它们的任意子集。这个术语也指表1所示的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含这样的化合物:其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一”(“a”、“an”)和“该”(“the”)包括复数指示物。作为例子，“化合物”是指一种或超过一种化合物。
本领域技术人员较好地理解上文描述的术语和在说明书中使用的其它术语。
优选，定义式I的化合物使得：
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；条件是当A2是N时，则R1和R5不同时是-H。
更优选，A1是N，且A2是C。或者，A2是N，且A1是C；条件是当A2是N时，则R1和R5不同时是-H。
优选，R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。
更优选，R1选自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H、-环丙基、-环丁基取代；-环烷基任选地和独立地被-Me、-卤素、-OH、-H取代。
优选，R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。
更优选，R5选自-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H取代。
优选，R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代。
更优选，R2选自-H、-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR13R14取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR13R14取代。
优选，R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代。
更优选，R3选自C1-3烷基、C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR15R16取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR15R16取代。
优选，R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4。
更优选，R4选自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4环烷基、-O-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代。
更优选，R8选自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4环烷基、-O-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代。
优选，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代。
优选，R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2。
更优选，R27和R28各自独立地选自-H、-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代。
优选，R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7。
更优选，R37和R38各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代。
更优选，X1选自-O-C1-3烷基-、-NR3-C1-3烷基-；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-卤素、-CF3、-CHF2、-C1-3烷基-、-C取代，或被取代以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷各自任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代。
更优选，X2选自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中所述-C1烷基的每个任选地和独立地被1至2个-H、-卤素、-Me取代或被二取代以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷各自任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
更优选，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地选自任意的5-或6-元的芳族环。
优选，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
更优选，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地选自任意的5-或6-元的饱和或不饱和杂环。
优选，Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中，所述Het8任选地和独立地被1至6个选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1。
更优选，Het8选自吡咯烷或哌啶，且任选和独立地被1至6个选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
优选，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
更优选，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为C。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中以下的一个或多个适用：
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，当A2是N时，R1和R5不同时是-H；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中当R1是-H时，则Het8的至少一个杂原子连接至X1；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自C和N。
在一个另外的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自是C和N；
条件是所述化合物不是
特别地，如本文使用的X1和X2表示二基，其与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大环吡唑并嘧啶中以两个方向中的任何一个存在，但是优选以下文所述的方向存在:
对于式I:
X1选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中所述二基优选通过*连接于芳基或杂芳基部分；
X2选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中所述二基优选通过*连接于吡唑并嘧啶部分；
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中当A2为N时，R1和R5不同时为-H；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；
X2选自-O-CH2-、–S-CH2-和-NR2-CH2-；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自是C和N。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，当A2是N时，R1和R5不同时是-H；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6环烷基、-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂原子的至少一个连接至X1；且
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且
A1和A2各自独立地选自C和N。
在一个另外的特定的实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
优选，定义式Ia的化合物使得：
优选，R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。
更优选，R1选自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H、-环丙基、-环丁基取代；-环烷基任选地和独立地被-Me、-卤素、-OH、-H取代。
优选，R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。
更优选，R5选自-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-Me、-卤素、-OH、-H取代。
优选，R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代。
更优选，R2选自-H、-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR13R14取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR13R14取代。
优选，R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代。
更优选，R3选自-C1-3烷基、-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR15R16取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR15R16取代。
优选，R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4。
更优选，R4选自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4环烷基、-O-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代；
更优选，R8选自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4环烷基、-O-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH、-NR17R18取代。
优选，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代。
优选，R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2。
更优选，R27和R28各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代。
优选，R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7。
更优选，R37和R38各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素取代；其中所述-C3-4环烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代。
更优选，X1选自-O-C1-3烷基-、-NR3-C1-3烷基-；其中所述-C1-3烷基的每个任选地和独立地被1至3个-H、-卤素、-CF3、-CHF2、-C1-3烷基、-C取代，或被取代以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷各自任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代。
更优选，X2选自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中所述-C1烷基的每个任选地和独立地被1至2个-H、-卤素、-Me取代或被二取代以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁烷各自任选地和独立地被1至3个-H、-Me、-卤素、-OH取代。
优选，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
更优选，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地选自任意的5-或6-元的芳族环。
优选，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
更优选，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地选自任意的5-或6-元的饱和或不饱和杂环。
优选，Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中，所述Het8任选地和独立地被1至6个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1。
更优选，Het8选自哌啶或吡咯烷，且任选和独立地被1至6个选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。
优选，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
更优选，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为C。
在一个另外的特定的实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中以下的一个或多个适用：
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接于Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
特别地，如本文使用的X1和X2表示二基，其与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大环吡唑并嘧啶中以两个方向中的任何一个存在，但是优选以下文所述的方向存在:
对于式Ia:
X1选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中所述二基优选通过*连接于芳基或杂芳基部分；
X2选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中所述二基优选通过*连接于吡唑并嘧啶部分；
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；
X2选自-O-CH2-、–S-CH2-和-NR2-CH2-；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；
其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
其中，当R1是-H时，Het8的至少一个杂原子连接到X1，
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R5连接到Z1或Z5，且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；
R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4；
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；
R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2；
R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂原子的至少一个连接至X1；且
其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-卤素、-C1-6烷基和-CN；
R5连接于Z1，且选自-H、-卤素、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R2选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2为-NR2-C1-6烷基；
Het8是3-至10-元的、含N的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1和R5都是-H；
R2选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2为-NR2-C1-6烷基；
Het8是3-至10-元的、含N的杂环；其中所述杂原子的至少一个连接至X1；和
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在再另外的一个实施方案中，本发明提供了式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
R1选自-H和-卤素；
R5连接于Z1，且选自-H和-卤素；
R2选自-H和-C1-6烷基；
X1为-O-C1-6烷基；
X2为-NR2-C1-6烷基；
Het8是5-至6-元的、含N的杂环；其中当R1选自-H时，则所述杂原子的至少一个连接至X1；和
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了选自下面所列的化合物：
特别地，在本发明的化合物中，R5在Z1位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I或Ia中提供的编号。
此外，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是S-对映异构体。
本发明的化合物可以根据在下文的实施例中提供的反应方案来制备，但本领域技术人员将理解，这些仅仅是对于本发明说明性的，并且本发明的化合物可以通过通常由有机化学领域中的技术人员使用的几种标准合成方法中的任何一种来制备。
本发明进一步提供了包含本发明的化合物的药物组合物。
在进一步的方面，本发明提供本发明的化合物或组合物，其用作药物。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或组合物，其用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病。所述RIP2-激酶相关疾病可以尤其是炎性障碍，更特别是选自：克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、特别是贝赫切特病、多发性硬化和胰岛素抵抗性2型糖尿病。
此外，本发明提供本发明的化合物或组合物的适用于抑制激酶活性的用途；特别是RIP2激酶；或用于RIP2激酶相关的疾病的诊断、预防和/或治疗。
最后，本发明提供了用于预防和/或治疗RIP2激酶相关疾病的方法；所述方法包括向需要其的受试者施用本发明的化合物或组合物。
治疗方法
式(I)或(Ia)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物是RIP2激酶活性抑制剂，且因此被认为在诊断、预防和/或治疗炎性障碍、特别是克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、特别是贝赫切特病、多发性硬化和胰岛素抵抗性2型糖尿病中有潜在用途。
本文使用的术语"炎性障碍"或"炎性疾病"可以指特征为导致或引起若干急性和慢性病症的发病的免疫系统的异常活化的障碍或疾病，所述急性和慢性病症包括例如结节病、类风湿性关节炎、炎性肠病、移植排斥、结肠炎、胃炎和回肠炎。炎性疾病可以包括其中对组织损伤、细胞损伤、抗原、感染性疾病和/或一些未知的原因有响应的状态。炎症的症状可包括但不限于细胞渗透和组织肿胀。
在本发明中，特别优选的是，在下文所述对RIP2的抑制测定中能以小于10μM、优选地小于1μM、最优选小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I的化合物或其任何子集。
所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。
本文中使用的术语"RIP2激酶介导的病症"或"疾病"是指己知在其中RIP2激酶和/或其突变体能发挥作用的任何疾病或其它有害的病症。术语"RIP2激酶介导的病症"或"疾病"也表示通过RIP2激酶抑制剂治疗缓解的疾病或病症。相应地，本发明的另一实施方案涉及治疗或减轻一种或多种RIP2激酶发挥作用的疾病的严重性。
在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离酸或碱，和/或以药学可接受的的酸加成盐和/或碱加成盐的形式(例如通过无毒性的有机或无机酸或碱获得)、以水合物、溶剂化物和/或络合物的形式、和/或以前药形式使用，诸如酯类。除另有注明外，否则本文中使用的术语"溶剂化物"包括任何用本发明化合物与适合的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的组合。技术人员将清楚知道这类盐、水合物、溶剂化物等及其制备；例如盐、水合物、溶剂化物等的参考在US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733中记载。
根据本发明的化合物的药学可接受的的盐，即以水可溶性、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括从例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒性盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。此外，碱性含氮基团可用诸如下述试剂季铵化：低级烷基卤化物、诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。其它药学可接受的的盐包括硫酸盐乙醇化物和硫酸盐。
通常，对于制药用途而言，本发明的化合物可以被配制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学可接受的的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅料、以及任选地一种或多种其它的药学活性化合物。
通过非限制性实例，此类制剂可以是适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉输注)、吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等的形式。该类适合的施用形式(基于施用方式，可能是固体、半固体或液体形式)以及其制备方法和用于其制备的载体，稀释剂及赋形剂，都将为技术人员熟知；可再次参见例如US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，以及诸如最新版本Remington’sPharmaceutical Sciences的标准手册。
这类制剂的某些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、用作推注和/或连续施用的无菌注射溶液剂和无菌包装的粉末剂(通常使用前需重新构建)，所述剂型可以用本身适用于这些剂型的以下载体、赋形剂及稀释剂进行配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。制剂可以任选地含有其它药学活性物质(可能会或不会与本发明的化合物产生协同作用)及在药物制剂中常用的其它物质，诸如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。还可以配制组合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持续或延迟释放，例如使用脂质体或基于天然的凝胶或合成聚合物的亲水性聚合基质。为了增强本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，采用α-、β-和γ-环糊精及其衍生物是有益的。一种与环糊精及其衍生物组合来配制化合物的令人感兴趣的方法已经在EP-A-721331中记载。特别地，本发明包括的药物组合物包含有效量的本发明化合物及药学可接受的的环糊精。
此外，诸如醇类的共溶剂可改善化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，加入本发明化合物的盐可以更适合，这是因为它们的水溶性更高。
对于局部施用，喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或其它适用于局部、经皮和/或皮内施用形式的化合物可能是有益的。
更具体而言，组合物可以制成包含治疗有效量的由本发明的化合物的固体分散体和一种或多种药学可接受的的水溶性的聚合物组成的颗粒的药物制剂。
术语"固体分散体"的定义为包含至少有两个成分的固态(相对液态或气态)系统，其中一个成分能或多或少均匀地分散到其它一种或多种成分中。当所述成分分散性使得系统在化学和物理性质上统一或各处均质或由热力学上定义的单相组成，这类固体分散体将被称为"固体溶液"。固体溶液是一种优选的物理系统，这是因为其中成分对所施用的生物体通常是生物可利用的。
以纳米粒子的形式配制化合物可能会进一步带来方便，所述纳米粒子具有吸附在其表面的、足以将有效平均粒径维持在小于1000nm的量的表面改性剂。合适的表面改性剂可以优选选自已知的有机及无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子及阴离子表面活性剂。
另一配制本发明化合物的令人感兴趣的方法包括药物组合物，其中将化合物掺入亲水性聚合物中，然后将这种混合物作为涂覆膜涂在许多小珠上，从而得到可方便制备且适用于制备口服用的药物剂型的具有良好生物利用度的组合物。用于在小珠中作为核心的材料可以是多样的，只要所述材料是药学可接受的的并具有适当的尺寸及硬度。这种材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质、糖类及其衍生物。
该制剂可用本身已知的方式制备，这通常涉及混合至少一种本发明的化合物及一种或多种药学可接受的载体，如果需要的话，当必要时在无菌条件下，与其它药物活性化合物组合。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及标准手册，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版。
本发明的药物制剂优选制成单位剂型或适当地被包装，例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其它合适的单剂量或多剂量的支持物或容器(贴有适当标签)；任选地具有一个或更多包含产品信息和/或使用说明的小册子。一般来说，该单位剂量将包含至少一种1和1000mg之间、且通常5和500mg之间的本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
所述化合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、眼、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，主要取决于所用的具体制剂及需治疗或预防的病症，且通常优选口服和静脉内施用。至少一种本发明化合物通常以“有效量”施用，也就是说在适当施用后足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式化合物或其任何子集的任意量。通常取决于要预防或治疗的病症及施用途径，该有效量通常会是每日每千克患者体重0.01至1000mg之间，更经常是0.1至500mg之间，例如1至250mg之间，例如每日每千克患者体重约5、10、20、50、100、150、200或250mg，能够以每日单剂量，将每日剂量分成一次或多次，或基本上持续给药，例如使用点滴注射。治疗医生可能会根据诸如患者的年龄、性别、一般状况及待治疗疾病/症状的性质及严重性的因素来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。再次参考US-A-6372778,US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，和上文提及的其它现有技术，以及诸如最新版本Remington’s Pharmaceutical Sciences的标准手册。
按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替的治疗方案，而术语"施用"将会相应地被作出诠释。
对于口服形式，本发明的组合物可以与合适的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并使用习惯的方式转换成合适的施用形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂、或油性溶液剂。合适惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，既可以配制为干燥的颗粒，也可以配制为润湿的颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。水溶液或醇溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也为适用于其它施用形式的另外的助剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻腔气雾剂或吸入施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，并采用本领域已知的氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂。用于以气雾剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂为例如本发明化合物的溶液剂、悬浮剂或乳剂，或其在药学可接受的溶剂(例如乙醇或水)中的生理耐受盐，或此类溶剂的混合物。如需要，所述制剂另外还可以包含其它药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进剂。
对于皮下施用，如需要，可以用常规物质(诸如增溶剂、乳化剂或其它助剂)将本发明的化合物配制成溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可被冻干，而所获取的冻干粉剂用于例如生产注射或输注制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液、诸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液、或者以上提到的各种溶剂的其他混合物。注射溶液剂或混悬剂可根据本领域已知的技术配制，使用合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液，或者适合的分散剂或湿润剂及助悬剂，诸如无菌、无刺激性、不挥发性油，包括人工合成的单甘酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂形式直肠施用时，这些制剂可能通过混合本发明化合物及合适的非刺激性赋形剂来制备，所述非刺激性赋形剂为例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在一般温度下呈固体状态，但在直肠腔中会液化和/或溶解，以释放出药物。
在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物经口服或胃肠外施用。
现在将通过下面的合成实施例和生物的实施例来解释本发明，但是其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物合成和理化性质
本发明的化合物可以根据有机化学领域技术人员常用的若干标准合成方法中任何一种来制备。所述化合物通常从商购得到的原料或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始物质来制备。
通用方案:
如上文表明，本发明通常提供了用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的式I的化合物:
关于适用于制备所述化合物的通用反应方案，这些化合物可以分别由式Ia或Ib表示，下文可以见用于其的通用反应方案。
通常式(I)化合物可以如以下方案1所示来制备，其中通过与式(VII)化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(VIII)的化合物。式(VIII)的化合物可以任选被转化为式(IV)化合物，其然后与式(V)的(杂)芳基反应，以形成式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可任选被转化为通式(I)的化合物。
方案1
在以上方案中:
LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；
X5被转化为官能团X3；
X3和X4与它们连接的官能部分一起表示未保护的或受保护的官能团，其在反应(脱保护后)时产生如式I中所定义的X1；
E表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基基团和骨架之间形成直接的键。
在以上式(II)化合物与式(VII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在升高的温度例如在回流下、在带有适合的碱例如三乙胺的有机溶剂诸如乙腈中用式(VII)化合物处理式(II)化合物。
式(VII)化合物可以通过本领域技术人员明显的标准方法、通过各种选择的反应步骤得到。
式(VIII)的化合物可以通过与合适的保护或未保护的连接基团被转化为式(IV)的化合物。
化合物(IV)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如在回流下通过(杂-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物的偶联有利地进行。
式(VI)的化合物的环化可以例如在光延反应条件下(使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)、在混合溶剂诸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的温度诸如90℃进行。
通过将羟基与例如亚硫酰氯在碱诸如吡啶的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中、在升高的温度例如在回流下进行反应也可以将游离的羟基基团转化为离去基团、诸如氯化物。
式(VI)的化合物的环化可以在威廉森(Williamson)反应条件下、例如使用碱诸如碳酸铯、在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在升高的温度诸如90℃有利地进行，导致形成式(I)的化合物。
得到的式(I)的化合物可以任选地被处理以引入取代基诸如烷基。
可根据方案1中描述的合成制备化合物O1、O2、O3、O4、O5、O6、O7、O8、O9、O10、O11、O12、O13和O14。
实验部分
除非另有说明，在获得实施例中所描述的化合物的过程中，采用下述实验方案。
除非另有说明，在室温下对反应混合物进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时，它们通常经干燥剂如硫酸钠或硫酸镁干燥。当混合物、溶液和提取物被“浓缩”时，它们通常被在减压下经旋转蒸发浓缩。
对于通过反相高效液相色谱法(HPLC)进行纯化的一些化合物，使用方法如下(用HPLC法A的化合物程序中所示)中所描述。必要时，这些方法都可以通过本领域技术人员稍微调整，以获得用于分离的更优化的结果。
HPLC方法A
将粗产物通过反相HPLC纯化，使用经Gilson UNIPOINT软件操作的吉尔森(Gilson)半制备型HPLC系统。
在室温下经Phenomenex Luna柱(100mm长x 21.2mm i.d.；5μm颗粒)以20.0毫升/分钟的恒定流速进行纯化。从32％(25mM NH4HCO3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mM NH4HCO3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)在20分钟内进行梯度洗脱。UV检测器设定在226nm，其对应于对于化合物观察到的最大吸光度的波长。
实施例O1
根据通用方案1制备实施例O1。
步骤A
将3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.32g,9.998mmol,1.0eq)、2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,9.98mmol,1.0eq)和三乙胺(2.26ml,12.97mmol,1.3eq)悬浮在MeCN(30ml)中。将反应混合物在80℃加热5小时。完成后，通过TLC板监测，蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用1N HCl水溶液、1N NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。使用以下洗脱剂庚烷：乙酸乙酯100：0至75:25(快速)至50:50(慢速)通过快速色谱法纯化粗产物。得到标题化合物，3.32克固体(84％产率)。
MH+:396.1/398.1
步骤B
将步骤A的标题化合物在25毫升的在MeOH中的4M HCl在室温下搅拌18小时。完成后，通过LCMS监测，滤出固体并用少量MeOH洗涤，产生第一级分的黄色固体(1.6克)。浓缩母液，产生第二级分的棕色固体(1.5克)。得到标题化合物3.1克(110％)。
MH+:296.1/298.1
步骤C
将步骤B的标题化合物(2.6g,7.82mmol,1.0eq)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.02ml,9.38mmol,1.2eq)和碳酸钾(3.24g,23.46mmol,3.0eq)悬浮在CH3CN中，并在90℃加热1小时。然后加入额外1.2当量的(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，并将反应混合物在90℃搅拌1小时。完成后，通过TLC板监测，浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc中，并用水2×和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品使用下列洗脱剂DCM:MeOH 99：1到90：1通过快速色谱法纯化。将产物级分收集，浓缩，产生固体(62％)2.2克。
MH+:454.3/456.3
步骤D
将步骤C的标题化合物(2.2g,4.84mmol,1.0eq)、Boc酐(1.16g,5.32mmol,1.1eq)和DMAP(0.029g,0.24mmol,0.05eq)溶于THF(14毫升)中，并在室温下搅拌1小时，然后在65℃搅拌1小时。加入另外的Boc酐，并将反应混合物在65℃再搅拌1小时。完成后，通过TLC板监测，浓缩反应混合物。
使用以下洗脱剂庚烷：乙酸乙酯100：0至50:50(快速)通过快速色谱法纯化粗产物，产生标题化合物2.1克(78％收率)。
MH+:606.2/608.3
步骤E
将步骤D的标题化合物(2.1g,3.79mmol,1.0eq)、(3-羟基苯基)硼酸(0.68g,4.93mmol,1.3eq)、XPhos(0.072g,0.15mmol,0.04eq)和磷酸钾(2.41g,11.35mmol,3.0eq)的混合物溶解在二噁烷/水3:1(12ml)中，并用N2脱气。将四钯(Palladium tetrakis)(0.093g,0.08mmol,0.02eq)加入到该搅拌的混合物，将其温热至85℃，在N2气氛下3小时。完成后，通过TLC板监测，用EtOAc稀释反应混合物。分离各层，将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。使用以下洗脱剂DCM：MeOH 100：0至97.5：2.5通过快速色谱法纯化粗产物。收集产物级分并浓缩至干，产生标题化合物，1.98克(92％产率)。
MH+:568.4
步骤F
从步骤E的标题化合物(1.98g,3.49mmol,1.0eq)溶解于THF(10ml)中，然后加入THF中的1M的TBAF(3.84ml,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。
TLC：SM A存在。在室温下搅拌额外1小时。完成后，通过LCMS监测，蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液3x洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。
使用以下洗脱剂DCM：MeOH 100：0至97：3至93：7通过快速色谱法纯化粗产物，获得标题化合物1.1克(产率69％)。
MH+:454.3
步骤G
在预干燥的烧瓶中，向在N2气氛、0℃下的步骤F的标题化合物(0.62g,1.37mmol,1.0eq)和吡啶(0.335ml,4.11mmol,3.0eq)在无水DCM(6ml)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.3ml,4.11mmol,3.0eq)。加入后，将反应物在0℃搅拌30分钟，然后在N2气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用甲苯/DCM混合物2×共蒸发，再用甲苯共蒸发一次，得到橙色/褐色固体。将粗产物直接用于下一步骤。
MH+:436.2
步骤H
在90℃，向碳酸铯(2.23g,6.85mmol,5.0eq)在DMF中(103ml；75ml/mmol，由步骤G的标题化合物计算)的搅拌的悬浮液经2小时逐滴加入步骤G的标题化合物(1.37mmol)在34毫升的DMF(25毫升/毫摩尔)的溶液。然后将反应混合物在90℃下搅拌1小时。完成后，通过LCMS监测，在真空下减少DMF。将残余物用DCM(乳液)稀释，并用水洗涤一次。将有机层浓缩至干。使用以下洗脱剂庚烷：乙酸乙酯100：0至60:40通过快速色谱法纯化粗产物，产生350毫克标题化合物(58％产率经2步)。
MH+:436.2
步骤I
将步骤H的标题化合物(350mg,0.8mmol,1.0eq)在于MeOH(5ml)中的4M HCl中在室温下搅拌77小时。完成后，通过LCMS监测，滤出白色固体，用MeOH洗涤，并在45℃下真空干燥，产生第一级分。将母液浓缩，并用EtOH共蒸发。在共蒸发过程中，白色固体被挤出，将其收集并用MeOH和乙醚洗涤，在45℃真空下干燥，产生第二级分。将级分合并，产生白色固体，246mg(91％产率)
MH+:366.1
熔点>300℃
HPLC保留时间：0.443min
根据通用方案1，按照实施例O1中描述的程序，制备实施例O3至O9和和O11至O14。
实施例O2
按照通用方案1制备实施例O2。
步骤A
在预干燥的烧瓶中，将实施例O1的标题化合物(82mg,0.22mmol,1.0eq)溶解在1毫升无水DMF中。加入60％的氢化钠(50mg,2.2mmol,10.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟(溶液)，然后加入甲基碘(16ul,0.25mmol,1.15eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS监测显示所期望的产物和二甲基化产物的混合物。用水淬灭反应混合物。将产物用DCM：MeOH 9：1萃取两次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品用DCM：MeOH 100：0至96：4通过快速色谱法纯化。将所得油状物用DIPE和DCM研磨，并浓缩两次，以产生25毫克标题化合物(32％收率)。
MH+:350.2
保留时间：2.154min
熔点：91.2℃，
实施例O10
实施例O10的制备是按照通用方案1，相比实施例O2的制备更准确地按照类似的程序。
MH+:350.2
保留时间：1.912min
熔点：198.5℃
表1
根据WO2013/045653 A1和WO2013/046029 A1中记载的分析方法和分析结果鉴定化合物。
表2:熔点
化合物N° 熔点(℃)
O1 >300
O2 91.2
O3 186.4
O4 >300
O5 241
O6 >300
O7 >300
O8 >300
O9 >300
O10 198.5
O11 >300
O12 273,8
O13 298,4
O14 >300
表3:LCMS数据
在体外基于肽的激酶测定中使用RIP2重组蛋白质评估RIP2激酶的抑制。
B激酶活性测定
在体外基于肽的激酶测定中使用RIP2重组蛋白质评估RIP2激酶的抑制。
方案
使用放射性测量的蛋白激酶测定(活性测定)测定激酶活性。所有的测定在来自Perkin Elmer的96-孔FlashPlatesTM上以50μl反应体积进行。以如下顺序的四个步骤吸量反应混合物:
10μl非放射的ATP溶液(在H2O中)
25μl测定缓冲液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl在10％DMSO中的测试样品
10μl酶/底物混合物
用于RIP2的测定包含70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM正钒酸钠、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、ATP(3.0μM)、[γ-33P]-ATP(约5x 1005cpm/孔)、蛋白激酶RIP2(15.7nM)和底物(RBER-Chktide)、2.0μg/50μl)。
将该反应混合物在30℃温育60分钟。使用50μl 2％(v/v)H3PO4停止反应，对板进行抽气，并用200μl 0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。使用微孔板闪烁计数器测定33Pi的掺入(计算“cpm”)。
化合物
将化合物溶于10mM DMSO中。当需要时，在浴声波仪中对该溶液声波处理。
表4提供了使用上文提及的激酶测定获得的本发明化合物的两个浓度(1μM和0.1μM)时的pIC50值和保留活性值百分比。
表4 RIP2生物化学亲和性
+表示IC50>1μM，++表示100nM至1μM之间的IC50，且+++表示IC50<100nM
*表示超过50％的保留激酶活性百分比，**表示低于50％的保留激酶活性百分比
ND＝未测定

Claims (11)

1.下式Ia的化合物或其立体异构体、盐，
其中，
R1选自-H和-卤素；
R5连接于Z1，且选自-H和-卤素；
R2选自-H和甲基；
X1选自-O-乙基和-O-丙基；
X2选自-NR2-甲基和-NR2-乙基；
Het8选自吡咯烷基和哌啶基；且
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下面所列：
3.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物，其中R5在Z1位置连接至芳基部分，所述位置根据式Ia中提供的编号。
4.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物，其中所述化合物为S-对映异构体。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物。
6.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物在制备用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的药物中的用途；其中所述RIP2-激酶相关疾病是炎性障碍。
7.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物在制备用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的药物中的用途；其中所述RIP2-激酶相关疾病是克罗恩病、肠疾病、结节病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、狼疮、眼色素层炎、blau综合征、肉芽肿性炎症、多发性硬化和胰岛素抵抗性2型糖尿病。
8.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物在制备用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的药物中的用途；其中所述RIP2-激酶相关疾病是贝赫切特病。
9.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物在制备用于抑制RIP2激酶的活性的药物中的用途。
10.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物在制备用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或根据权利要求5中所述的组合物制备用于预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病的药物中的用途。
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