TW201625639A - 巨環ｌｒｒｋ２激酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎巨環化合物及含有該等化合物之組成物，其充當激酶抑制劑，尤其LRRK2(富含白胺酸重複激酶2)之抑制劑。此外，本發明提供本發明化合物之製備方法，以及其使用方法，例如作為醫藥或診斷劑，尤其用於治療及/或診斷特徵為LRRK2激酶活性之疾病，諸如神經學病症，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
Description
本發明係關於新穎巨環化合物及含有該等化合物之組成物，其充當激酶抑制劑，尤其LRRK2(富含白胺酸重複激酶2)之抑制劑。此外，本發明提供本發明化合物之製備方法，以及其使用方法，例如作為醫藥或診斷劑，尤其用於治療及/或診斷特徵為LRRK2激酶活性之疾病，諸如神經學病症，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
帕金森氏病為中樞神經系統之一種退化性病症。其由中腦中多巴胺激導性神經元之死亡引起。在該疾病早期階段，最明顯之症狀與動作相關，諸如搖晃、動作緩慢及步行困難。隨後亦出現認知及行為問題，其中癡呆症通常出現在疾病之晚期階段。雖然一般認為帕金森氏病為偶發性的，但在過去十年內，LRRK2(富含白胺酸重複激酶2)基因之幾個突變已與帕金森氏病相關聯(WO2006068492及WO2006045392)。LRRK2亦稱為dardarin，為尤其大腦中，以及整個身體中之其他組織中具有混合譜系激酶活性之富含白胺酸重複激酶家族的成員。研究人員已在患有晚期發作型帕金森氏病之家庭中鑑別超過20種LRRK2突變。舉例而言，G2019S突變與常染色體顯性帕金森氏病共分離且佔歐洲家族性帕金森氏病約6%及偶發性
帕金森氏病病例3%。G2019S突變發生在高度保守之激酶結構域且因此已假定G2019S突變對激酶活性可具有作用(WO2006068492)。此外，在第二殘基R1441之胺基酸取代亦與帕金森氏病相關且亦展示提高LRRK2激酶活性。轉殖基因小鼠模型中突變LRRK2蛋白質R1441G之過度表現(Li,Y等人2009,Nature Neuroscience 12：826-828)與帕金森氏病之症狀以及減少之多巴胺釋放相關，表明LRRK2抑制劑亦可正面調節多巴胺釋放且具有治療特徵如下之病狀的潛在效用：減少之多巴胺含量，諸如與藥物成癮相關之斷癮症狀/復發；τ蛋白質病變，諸如阿茲海默氏病、嗜銀顆粒病、皮克病(Pick's disease)、皮質基底核退化症；遺傳性額顯葉型癡呆；以及帕金森氏病。LRRK2之兩個其他突變已在臨床上與自輕度認知障礙至阿茲海默氏病之轉變相關(WO200714979)。此等資料進一步提供LRRK2激酶活性之抑制劑可用於治療癡呆及相關神經退化性病症之證據。
因此，LRRK2激酶之藥理學抑制為一種具有吸引力的策略，其針對諸如帕金森氏病及阿茲海默氏病之神經退化性病症中基於機制之療法。因此，本發明之一目標為提供充當LRRK2激酶之抑制劑的化合物及包含該等化合物之組成物。
直至目前，已提出若干(非巨環)吡唑并嘧啶用於治療神經元病症，尤其阿茲海默氏病及/或帕金森氏病(參見例如EP1908764、US6194410、EP1354884、EP0729758及US6194410)。然而，該等參考文獻中所揭示之化合物無一者展示具有LRRK2抑制活性。
此外，當前研發之LRRK2激酶抑制劑，尤其用於治療神經元病症之LRRK2激酶抑制劑不包含巨環吡唑并嘧啶部分(參見例如
WO2009127652、WO2011038572)。
儘管如此，仍然繼續需要設計及研發用於治療神經元病症之LRRK2激酶抑制劑。現已發現根據本發明之巨環吡唑并嘧啶及醫藥學上可接受之組成物適用於治療與LRRK2激酶活性相關之若干神經元病症。
已意外地發現，本文所描述之巨環化合物用作激酶抑制劑，尤其LRRK2激酶抑制劑。
在第一目標中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1
至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32
之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
詳言之，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中
R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6
烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且
A1及A2各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6
烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基
每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵
基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34
之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-4環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代，R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；
R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；
其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及R34各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；
R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；
其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia或式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Z1、Z2、Z3、Z4及Z5每一者為C；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的飽和3至10員雜環；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；
R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基及-(C=O)-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中A1為N且A2為C。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物
其中R1選自-H及-鹵基；R5連接於Z1且選自-H及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員含N雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
更詳言之，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
更詳言之，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
更詳言之，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
更詳言之，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
在另一個特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
在又一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
在又一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為R-對映異構體。
本發明之另一目標為提供包含根據本發明之化合物的(醫藥)組成物。詳言之，根據本發明之化合物及組成物適合於用作人類或獸醫學醫藥。根據本發明之化合物及組成物適合於抑制激酶、尤其LRRK2激酶之活性，且可用於治療及/或預防神經學病症，諸如阿茲海默氏病或帕金森氏病。
在最後目標中，本發明提供一種用於預防及/或治療神經學病症，諸如阿茲海默氏病或帕金森氏病的方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。
或者，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、
-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
詳言之，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一
者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-C2-3烷基-、-S-C2-3烷基-、-NR2-C2-3烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N
及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；
R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、
-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更詳言之，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一
者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-及-NR3-；X2選自-O-C2-3烷基-、-S-C2-3烷基-、-NR2-C2-3烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一
者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及R34各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Z1、Z2、Z3、Z4及Z5每一者為C；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的飽和3至10員雜環；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在另一個具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、
N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1為-鹵基；R5連接於Z1且選自-H及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員含N雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
更詳言之，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
在另一個特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
在又一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
在又一特定具體實例中，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為R-對映異構體。
本發明之另一目標為提供包含根據本發明之化合物的(醫藥)組成物。詳言之，根據本發明之化合物及組成物適合於用作人類或獸醫學醫藥。
根據本發明之化合物及組成物適合於抑制激酶、尤其LRRK2激酶之活性，且可用於治療及/或預防神經學病症，諸如阿茲海默氏病或帕金森氏病。
在最後目標中，本發明提供一種用於預防及/或治療神經學病症，諸如阿茲海默氏病或帕金森氏病的方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。
現將進一步描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。詳言之，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何其他指示為較佳或有利之特徵組合。
除非上下文另外指定，否則星號在本文中用以指示所描繪之單價或二價基團與其所相關及該基團形成一部分之結構的連接點。
如先前已提及，在第一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6
烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、
-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
除非另外指明，否則所有以上基團均可以兩種方式閱讀。舉例而言，當X1為-NR3-C1-6烷基-時，-C1-6烷基-可連接於Het8且-NR3-連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，-C1-6烷基-可連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分且-NR3-連接於Het8。當X1為-NR3-C1-6烷基-時，基團之所謂「左部」為-NR3-，且「右部」為-C1-6烷基-。
較佳地，X1使得X1之可能值之左部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-NR3-C1-6烷基之-NR3等)連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，X1使得X1之可能值之右部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基之(C1-6烷基)-等)連接於Z1-Z5芳基或雜芳基部分。
較佳地，X2使得X2之可能值之左部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-NR2-C1-6烷基之-NR2等)連接於吡唑并嘧啶部分。或者，X2使得X2之可能值之右部(亦即詳言之，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR2-C1-6烷基之(C1-6烷基)-等)連接於吡唑并嘧啶部分。
除非另外規定，否則相同原理適用於本發明之所有基團。
當描述本發明之化合物時，除非上下文另外規定，否則根據以下定義解釋所用術語：本身或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」指完全飽和
烴基。一般而言，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈且可如本文中指示經取代。當在本文中在碳原子之後使用下標時，下標指所命名之基團可含有之碳原子數目。因此，例如，C1-6烷基意謂一至六個碳原子之烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及第三丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體。C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子之所有直鏈、分支鏈或環狀烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及第三丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體、環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「視情況經取代之烷基」指在任何可用連接點視情況經一或多個取代基(例如1至3個取代基，例如1、2或3個取代基或1至2個取代基)取代之烷基。此類取代基之非限制性實例包括-鹵基、-OH、一級及二級醯胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、雜芳基、芳基及其類似基團。
本身或作為另一取代基之一部分的術語「環烷基」為環狀烷基，換言之，具有環狀結構之單價飽和或不飽和烴基。環烷基包括具有環狀結構之所有飽和或部分飽和(含有1或2個雙鍵)烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子且一般根據本發明包含3至6個原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在如所定義之烷基為二價時，亦即具有兩個用於連接於兩個其他基團之單鍵，其稱為「伸烷基」。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、五亞甲基及六亞甲基。
一般而言，本發明之伸烷基較佳包含與其烷基對應物相同數目之碳原子。在存在伸烷基或伸環烷基二基之情況下，可經由共同碳原子或不同碳原子連接於其形成一部分之分子結構。為說明此，應用本發明之星號命名法，C3伸烷基可為例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同樣，C3伸環烷基可為
如本文所用，本身或作為另一基團之一部分的術語「雜環」指在至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子的非芳族完全飽和或部分不飽和環狀基團(例如3至6員單環環系統)。含有雜原子之雜環基的各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子。視情況經取代之雜環指視情況具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至4個取代基，或例如1、2、3或4個)的雜環。
例示性雜環基包括哌啶基、吖呾基、咪唑啉基、咪唑啶基、異唑啉基、唑啶基、異唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、丁二醯亞胺基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、烯基、異基、基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹基、4aH-咔唑基、2-側氧基哌基、哌基、高哌基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、呔基、氧呾基、硫呾基、3-二基、1,3-二基、2,5-二氧雜咪唑啶基、2,2,4-哌啶酮基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、吲哚啉基、
四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代啉基、硫代啉基亞碸、硫代啉基碸、1,3-二基、1,4-氧硫山基、1,4-二噻基、1,3,5-三基、6H-1,2,5-噻二基、2H-1,5,2-二噻基、2H-側氧基基、1H-吡基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基哌基及啉基；尤其吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、二基、二基、啉基、硫代啉基、哌基、噻唑啶基、四氫哌喃基、吡咯并哌基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、八氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡基、3,4-二氫-2H-苯并[6][1,4]基、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚基、1,4-氧氮雜基及四氫呋喃基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有單一環(亦即苯基)之多不飽和芳族經基。芳基亦意欲包括本文中列舉之碳環系統的部分氫化衍生物。芳基之非限制性實例包含苯基、聯苯基、伸聯苯基、5-或6-萘滿基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基、3-、4-或5-二氫苊基、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并環戊二烯基、1、2-、3-或4-茀基、4-或5-茚滿基、5-、6-、7-或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基、二苯并[a,d]環庚烯基及1-、2-、3-、4-或5-芘基；尤其苯基。
芳環可視情況經一或多個取代基取代。「視情況經取代之芳基」指在任何可用連接點視情況具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至5個取代基，例如1、2、3或4個)的芳基。
在芳基中之碳原子經雜原子置換之情況下，所得環在本文中
稱為雜芳基環。
如本文所用，本身或作為另一基團之一部分的術語「雜芳基」指但不限於5至6個碳原子芳環，其中一或多個碳原子可經氧、氮或硫原子置換。此類雜芳基之非限制性實例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、基、二氧雜環己烯基、噻基、三基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并異唑基、2,1-苯并異唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧基-嗒-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、6-側氧基-嗒-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基。
「視情況經取代之雜芳基」指視情況具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基(例如1至4個取代基，例如1、2、3或4個)的雜芳基。
作為基團或基團之一部分的術語「鹵基」或「鹵素」為氟基、氯基、溴基或碘基以及其任何適合之同位素之通稱。
不論何時術語「經取代」在本發明中使用，均意謂指示在使用「經取代」之表述中指示的原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇置換，其條件為不超出所指示之原子的正常價數且取代產生化學穩定之化合物，亦即足夠穩固以在自反應混合物分離至適用純度之後繼續存在且調配成治療劑及/或診斷劑的化合物。
在基團可視情況經取代之情況下，此類基團可經取代一或多次，且較佳一次、兩次或三次。取代基可選自上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基。
如本文所用，諸如「烷基、芳基或環烷基，各視情況經取代」或「烷基、芳基或環烷基，視情況經取代」之術語指視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之環烷基。
更一般而言，自上文，熟習此項技術者應清楚本發明之化合物可呈不同異構體及/或互變異構體之形式存在，包括(但不限於)幾何異構體、構形異構體、E/Z-異構體、立體化學異構體(亦即對映異構體及非對映異構體)及對應於相同取代基存在於本發明之化合物中存在之環的不同位置上的異構體。所有此類可能異構體、互變異構體及其混合物包括在本發明之範疇內。
另外，本發明包括經同位素標記之化合物及鹽，其與式(I)化合物一致，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中最常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入式(I)化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氟之同位素，諸如3H、11C、13N、14C、15O及18F。此類經同位素標記之式(I)化合物適用於藥物及/或受質組織分佈分析。舉例而
言，11C及18F同位素特別適用於PET(正電子發射斷層攝影法)。PET適用於大腦成像。同位素標記之式(I)化合物可一般藉由進行以下揭示之程序，藉由用同位素標記試劑取代容易獲得之非同位素標記試劑來製備。
不論何時在本發明中使用，術語「本發明之化合物」或類似術語均意謂包括通式I之化合物及其任何子組。此術語亦指表1中所描繪之化合物、其衍生物、N-氧化物、鹽、溶劑合物、水合物、立體異構形式、外消旋混合物、互變異構形式、光學異構體、類似物、前藥、酯及代謝物以及其四級銨化氮類似物。該等化合物之N-氧化物形式意謂包含其中一個或若干個氮原子氧化成所謂N-氧化物之化合物。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。舉例來說，「化合物」意謂一種化合物或超過一種化合物。
上述術語及本說明書中所用之其他術語為熟習此項技術者非常瞭解。
較佳地，式I化合物經定義，使得A1及A2選自C及N；其中當A1為C時，A2為N；且其中當A2為C時，A1為N；更佳地，A1為N且A2為C。或者，A2為N且A1為C。
較佳地，R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基
取代。
更佳地，R1選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；其中該C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基或-C1-6烷基取代。更佳地，R1為-鹵基，甚至更佳地，R1為-F。
較佳地，R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；其中該C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基或-C1-6烷基取代。更佳地，R5選自-H、-F及甲基。甚至更佳地，R5為-H。
較佳地，R5連接於Z1。
較佳地，R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代。
更佳地，R2選自-H及-C1-6烷基；更佳地，R2選自-H及甲基。較佳地，R2為-H。或者，R2為甲基。
較佳地，R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代。
更佳地，R3選自-H及-C1-6烷基；更佳地，R3選自-H及甲基。
較佳地，R3為-H。或者，R3為甲基。
較佳地，R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4。
更佳地，R4選自-鹵基、-OH，或-C1-6烷基；且R8選自-鹵基、-OH或-C1-6烷基。
較佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代。
更佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H及-C1-6烷基。
較佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及Het2。
更佳地，R27及R28各獨立地選自-H及-C1-6烷基，更佳地，R27及R28均為-H。
較佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7。
更佳地，R37及R38各獨立地選自-H及-C1-6烷基。
較佳地，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視
情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代。
更佳地，X1選自-O-C1-6烷基-、NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基、-OH及-C1-6烷基取代。
較佳地，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代。
更佳地，X2選自-O-C1-6烷基-、NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基、-OH及-C1-6烷基取代。
較佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地選自視情況包含1或2個N原子之5至6員芳環。
較佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、
-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地選自具有1至3個N原子之3至6員雜環。
較佳地，Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；更佳地，Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、=O之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；更佳地，Het8選自哌基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯并哌基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、八氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、啉基、3,4-二氫-2H-苯并[6][1,4]基、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚基、1,4-氧氮雜環庚烷基、高哌基。甚至更佳地，Het8選自吡咯啶基、哌基及哌啶基。
極佳地，Het8選自
其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
更佳地，Het8選自或其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
甚至更佳地，Het8選自或其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
甚至更佳地，Het8為其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
在以上及以下所有所列示之Het8基團中，箭頭指示連接
點。舉例而言，意謂氮原子直接連接於X2基團且緊鄰其之碳原子直接連接於X1基團。
較佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中以下一或多者適用：R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1
至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32
之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
詳言之，如本文所用，X1及X2表示二基，其連同其所連接之基團一起形成巨環吡唑并嘧啶化合物。該等二基可以兩種方向中之任一種存在於巨環吡唑并嘧啶中，但較佳以如下所述之方向存在：
關於式I：X1選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於芳基或雜芳基部分；X2選自包含以下之清單：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中該二基較佳經由*連接於吡唑并嘧啶部分。
在一較佳具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一
者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7
每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；
R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
在另一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R31、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、
-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
較佳地，式Ia化合物經定義，使得A1及A2選自C及N；其中當A1為C時，A2為N；且其中當A2為C時，A1為N；更佳地，A1為N且A2為C。或者，A2為N且A1為C；較佳地，R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R1選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；其中該C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基或-C1-6烷基取代。更佳地，R1為-鹵基，甚至更佳地，R1為-F。
較佳地，R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、
-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代。
更佳地，R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；其中該C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基或-C1-6烷基取代。更佳地，R5選自-H、-F及甲基。甚至更佳地，R5為-H。
較佳地，R5連接於Z1。
較佳地，R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代。
更佳地，R2選自-H及-C1-6烷基；更佳地，R2選自-H及甲基。較佳地，R2為-H。或者，R2為甲基。
較佳地，R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代。
更佳地，R3選自-H及-C1-6烷基；更佳地，R3選自-H及甲基。較佳地，R3為-H。或者，R3為甲基。
較佳地，R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4。
更佳地，R4選自-鹵基、-OH，或-C1-6烷基；且R8選自-鹵基、-OH或-C1-6烷基。
較佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代。
更佳地，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H及-C1-6烷基。
較佳地，R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及Het2。
更佳地，R27及R28各獨立地選自-H及-C1-6烷基，更佳地，R27及R28均為-H。
較佳地，R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7。
更佳地，R37及R38各獨立地選自-H及-C1-6烷基。
較佳地，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代。
更佳地，X1選自-O-C1-6烷基-、NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；其中該C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基、-OH及-C1-6烷基取代。
較佳地，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6
烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代。
更佳地，X2選自-O-C1-6烷基-、NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；其中該C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基、-OH及-C1-6烷基取代。
較佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地選自視情況包含1或2個N原子之5至6員芳環。
較佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代。
更佳地，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地選自具有1至3個N原子之3至6員雜環。
較佳地，Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；
其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；
其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
更佳地，Het8選自哌基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯并哌基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、八氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、啉基、3,4-二氫-2H-苯并[6][1,4]基、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚基、1,4-氧氮雜環庚烷基、高哌基。甚至更佳地，Het8選自吡咯啶基、哌基及哌啶基；
其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
極佳地，Het8選自
其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
更佳地，Het8選自或其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
甚至更佳地，Het8選自或其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
甚至更佳地，Het8為其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2。
較佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
更佳地，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在另一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中以下一或多者適用：R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷
基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至
3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；
Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R8、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6
烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6
烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在另一個特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及R34各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、
-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；
Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
在一特定具體實例中，本發明提供如申請專利範圍第1項至第6項中任一項中所定義之式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Z1、Z2、Z3、Z4及Z5每一者為C；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在一特定具體實例中，本發明提供如申請專利範圍第1項至第7項中任一項中所定義之式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的飽和3至10員雜環；且其中如上文定義之其他定義及規定適用。
在一特定具體實例中，本發明提供式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；
R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基及-(C=O)-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
更佳地，A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
甚至更佳地，A1為N且A2為C。
在一特定具體實例中，本發明提供一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中R1選自-H及-鹵基；R5連接於Z1且選自-H及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員含N雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
在又另一個特定具體實例中，本發明提供一種化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其選自包含以下之清單：
在一較佳具體實例中，本發明提供一種選自包含以下各者之清單的化合物：
較佳地，本發明提供一種如下化合物：
詳言之，在根據本發明之化合物中，R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
此外，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
此外，本發明提供根據本發明之化合物，其中該化合物為R-對映異構體。
本發明之化合物可根據下文中實施例中提供之反應流程製備，但熟習此項技術者將瞭解此等僅僅例示本發明且本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法任一者製備。
在一個較佳具體實例中，本發明之化合物適用於人類或獸醫學醫藥，尤其用作激酶抑制劑，更尤其用於抑制LRRK2激酶。
本發明進一步提供如上文所定義之化合物的用途或包含該化合物之組成物的用途，其用作人類或獸醫學醫藥，尤其用於預防及/或治
療神經學病症，諸如(但不限於)帕金森氏病及阿茲海默氏病。
在一較佳具體實例中，本發明提供如上文所定義之化合物的用途或包含該化合物之組成物，其預防及/或治療神經學病症，諸如(但不限於)帕金森氏病及阿茲海默氏病。
本發明進一步提供如上文所定義之化合物或包含該化合物之組成物，其用於預防及/或治療神經學病症，諸如(但不限於)帕金森氏病及阿茲海默氏病。
下文中以編號聲明形式詳述本發明之其他具體實例：
1.一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷
基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至
3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
2.如聲明1中所定義之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、
-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；
X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
3.如聲明1中所定義之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6
烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且
其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
4.一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；
R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
5.如聲明4中所定義之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；
R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
6.如聲明4中所定義之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；
R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及R34各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至
3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
7.如聲明1至6中任一者中所定義之式Ia或式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、
水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Z1、Z2、Z3、Z4及Z5每一者為C；且其中如聲明1至6中定義之其他定義及規定適用。
8.如聲明1至3中任一者中所定義之化合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基及-(C=O)-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
9.如聲明8中所定義之化合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；
Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
10.如聲明8或9中所定義之化合物，其中A1為N且A2為C。
11.一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
其中R1選自-H及-鹵基；R5連接於Z1且選自-H及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員含N雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；且
Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
12.一種化合物，其選自包含以下各者之清單：
13.如聲明11中所定義之化合物，其選自
14.如聲明13中所定義之化合物，其選自
15.如聲明12中所定義之化合物，其選自
16.如聲明1至11中任一項之化合物，其中R5在根據如式
I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
17.如聲明1至12中任一項之化合物；其中該化合物為S-對映異構體。
18.如聲明1至12中任一項之化合物；其中該化合物為R對映異構體。
19.一種醫藥組成物，其包含根據聲明1至18中任一項之化合物。
20.根據聲明1至18中任一聲明之化合物或根據聲明19之組成物，其用作醫藥。
21.根據聲明1至18中任一聲明之化合物或根據聲明19之組成物，其用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病。
22.根據聲明1至18中任一聲明之化合物或根據聲明19之組成物，其用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病；其中該LRRK2激酶相關疾病為神經學病症，諸如帕金森氏病或阿茲海默氏病。
23.一種如聲明1至18中任一項中定義之化合物或如聲明19中定義之組成物的用途，其適合於抑制激酶、尤其LRRK2激酶之活性。
24.一種根據聲明1至18中任一聲明之化合物或根據聲明19之組成物的用途，其用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病。
25.一種預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予如聲明1至19中任一項之化合物或根據聲明12之組成物。
式(I)及(Ia)之化合物、其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物為LRRK2激酶活性之抑制劑且因此咸信可用於治療神經學病症，包括帕金森氏病、阿茲海默氏病、癡呆症(包括路易體性癡呆及血管性癡呆)、年齡相關記憶功能障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核退化症、進行性核上麻痹、遺傳性額顯葉型癡呆及與染色體17(FTDP-17)相關之帕金森氏病、與藥物成癮相關之斷癮症狀/復發、左旋多巴誘發之運動困難及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(AML)。
在本發明之情形下，帕金森氏病之治療指特發性帕金森氏病及家族性帕金森氏病之治療。在一個具體實例中，家族性帕金森氏病包括表現載有G2019S突變或R1441G突變之LRRK2激酶的患者。帕金森氏病之治療可為對症的或可為疾病改善。在一個具體實例中，帕金森氏病之治療指對症治療。本發明之化合物亦可用於治療藉助於自分子、生物化學、免疫或成像技術獲得的一或多個與疾病進展相關之微妙特徵，諸如家族病史、嗅覺缺乏、便秘、認知缺陷、步態或疾病進展之生物指示物，鑑別為易進展至嚴重帕金森氏病之患者。在此背景下，治療可為對症的或疾病改善。
在本發明之情形下，阿茲海默氏病之治療指特發性阿茲海默氏病及家族性阿茲海默氏病之治療。阿茲海默氏病之治療可為對症的或可為疾病改善。在一個具體實例中，阿茲海默氏病之治療指對症治療。
類似地，癡呆症(包括路易體性癡呆及血管性癡呆)、年齡相關記憶功能障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核
退化症、進行性核上麻痹、遺傳性額顯葉型癡呆及與染色體17(FTDP-17)相關之帕金森氏病及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(AML)之治療可為對症或疾病改善。在一個具體實例中，癡呆症(包括路易體性癡呆及血管性癡呆)、年齡相關記憶功能障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底核退化症、進行性核上麻痹、遺傳性額顯葉型癡呆及與染色體17(FTDP-17)相關之帕金森氏病及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(AML)之治療係指對症治療。
在本發明之情形下，與藥物成癮相關之斷癮症狀/復發及左旋多巴誘發之運動困難指對症治療。
因此，本發明進一步提供一種用於預防及/或治療神經學病症，諸如(但不限於)帕金森氏病及阿茲海默氏病之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量之如本文所定義之化合物或組成物。本發明之方法可用於多種環境中，包括例如為患者選擇最佳治療過程，當用特定治療方案治療個別患者時預測成功可能性，評估疾病進展，監測治療功效，測定個別患者之預後及評估個體得益於特定療法之傾向性。
在本發明中，尤其較佳為式I化合物或其任何子組，其在下文描述之針對LRRK2的抑制分析中，以低於10μM、較佳低於1μM、最佳低於100nM之IC50值抑制激酶活性。
該抑制可在試管內及/或活體內實現，且當在活體內實現時，較佳以選擇性方式實現，如上所定義。
如本文所用，術語「LRRK2激酶介導之病狀」或「疾病」意謂其中已知LRRK2激酶起作用之任何疾病或其他有害病狀。術語「LRRK2
激酶介導之病狀」或「疾病」亦意謂藉由用LRRK2激酶抑制劑治療緩解之彼等疾病或病狀。因此，本發明之另一具體實例是關於治療其中已知LRRK2激酶起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
對於醫藥用途，本發明之化合物可用作游離酸或鹼，及/或呈醫藥學上可接受之酸加成鹽及/或鹼加成鹽(例如用無毒有機或無機酸或鹼獲得)形式，呈水合物、溶劑合物及/或複合物形式及/或呈前藥或前驅藥，諸如酯之形式。如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」包括可藉由本發明之化合物與適合無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(諸如(但不限於)醇、酮、酯及其類似物)形成之任何組合。此類鹽、水合物、溶劑合物等及其製備將為熟習此項技術者清楚；參考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733中所述之鹽、水合物、溶劑合物等。
根據本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽，亦即呈水、油溶性或分散性產物形式，包括例如自無機或有機酸或鹼形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。此類酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸酯、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘-磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸酯、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸酯、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、
鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、具有有機鹼之鹽(諸如二環己胺鹽)、N-甲基-D-還原葡糖胺及具有諸如精胺酸、離胺酸等胺基酸之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳數烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苄基與苯乙基溴化物；及其他。其他醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽乙醇化物及硫酸鹽。
一般而言，對於醫藥用途，本發明之化合物可調配為包含至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑及視情況選用之一或多種其他醫藥學上活性化合物的醫藥製劑或醫藥組成物。
藉助於非限制性實例，此類調配物可呈適合於經口投予、非經腸投予(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、藉由吸入、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等投予的形式。此類適合投予形式(其可為固體、半固體或液體，視投予方式而定)以及用於其製備之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑將為熟習此項技術者清楚；再次參考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733，以及標準手冊，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。
此類製劑之一些較佳但非限制性實例包括錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏、乳膏、洗劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、滴眼劑、無菌可注射劑溶液
及無菌包裝散劑(其通常在使用前復原)，用於呈大丸劑投予及/或用於連續投予，其可與本身適合於此類調配物之諸如以下之載劑、賦形劑及稀釋劑一起調配：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、可食用油、植物油及礦物質油或其適合混合物。調配物可視情況含有其他醫藥活性物質(其可或可不與本發明之化合物產生協同效應)及在醫藥調配物中常用之其他物質，諸如潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑、分散劑、崩解劑、膨化劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、流量調節劑、脫模劑等。組成物亦可例如使用基於天然凝膠或合成聚合物之脂質體或親水性聚合物基質進行調配，以提供其中所含之活性化合物的快速、持續或延遲釋放。為增強根據本發明之醫藥組成物之化合物的溶解性及/或穩定性，宜採用α、β或γ-環糊精或其衍生物。一種與環糊精或其衍生物組合調配化合物之關注方式已描述於EP-A-721,331中。詳言之，本發明涵蓋一種醫藥組成物，其包含有效量之根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之環糊精。
另外，諸如醇之共溶劑可提高化合物之溶解性及/或穩定性。在製備水性組成物時，本發明之化合物之鹽的添加因其增加水溶性而可更適合。
對於局部投予，化合物宜呈噴霧、軟膏或經皮貼片之形式或用於局部、經皮及/或皮內投予之另一適合形式使用。
更詳言之，組成物可調配成包含治療有效量之由本發明化合
物之固態分散體及一或多種醫藥學上可接受之水溶性聚合物組成之粒子的醫藥調配物。
術語「固態分散體」定義一種包含至少兩種組分之呈固態(與液態或氣態相對)之系統，其中一種組分大體上均勻分散在整個其他組分中。當組分之該分散體使得系統在整體上化學上及物理上均一或均質或由如在熱動力學中所定義之一相組成時，此類固態分散體稱為「固溶體」。固溶體為較佳物理系統，因為其中之組分通常容易為其投予之生物體生體可用。
更宜將化合物調配成奈米粒子形式，其具有以足以維持低於1000nm之有效平均粒度之量吸附在其表面上之表面改質劑。適合表面改質劑可較佳選自已知之有機及無機醫藥賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳表面改質劑包括非離子及陰離子界面活性劑。
又一個調配根據本發明之化合物的關注方式涉及一種醫藥組成物，其中化合物併入親水性聚合物中且在許多小珠粒上塗覆此混合物為塗膜，因此產生具有優良生體可用率之組成物，其製造便利且適合於製備供經口投予之醫藥劑型。適合於用作珠粒中之核心的材料為歧管，其條件為該等材料在醫藥學上可接受且具有適當尺寸及硬度。此類材料之實例為聚合物、無機物質、有機物質及醣類及其衍生物。
製劑可以本身已知之方式製備，其通常包括需要時在無菌條件下將至少一種根據本發明之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合且必要時與其他醫藥活性化合物組合。再次參考US-A-6,372,778、
US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及上述其他先前技術，以及標準手冊，諸如最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences。
本發明之醫藥製劑較佳呈單位劑型，且可適當包裝於例如盒、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿中或任何其他適合單劑或多劑固持器或容器(其可恰當標記)中；視情況伴有含有產品資訊之一或多個散頁資料及/或使用說明書。一般而言，此類單位劑量將含有1至1000mg且通常5至500mg至少一種本發明之化合物，例如，每單位劑量約10、25、50、100、200、300或400mg。
化合物可藉由多種途徑，包括經口、直腸、經眼、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內途徑投予，主要視所用特定製劑及待治療或預防之病狀而定，且其中經口及靜脈內投予通常較佳。至少一種本發明之化合物將一般以「有效量」投予，有效量意謂該式化合物或其任何子組在適當投予時足以在其投予之個體實現所需治療或預防作用的任何量。通常，視所預防或治療之病狀及投予途徑而定，此類有效量將通常在每天每公斤患者體重0.01至1000mg之間，更通常在0.1與500mg之間，諸如1與250mg之間，例如每天每公斤患者體重約5、10、20、50、100、150、200或250mg，其可呈單一日劑量投予，分為一或多個日劑量，或基本上連續，例如使用點滴投予。投藥量、投藥路徑及其他治療方案可由治療臨床醫生視如下因素而確定，諸如患者之年齡、性別及整體狀況及待治療疾病/症狀之性質及嚴重性。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及上述其他先前技術，以及標準手冊，諸如最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences。
根據本發明之方法，該醫藥組成物可在療法過程期間的不同時間分開投予或以劃分或單一組合形式並行投予。因此，應瞭解本發明涵蓋所有此類同時或交替治療方案，且相應地解釋術語「投予」。
對於經口投藥形式，本發明之組成物可與適合添加劑，諸如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，且藉助於慣用方法形成適合投予形式，諸如錠劑、包覆包衣之錠劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。適合惰性載劑之實例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其玉米澱粉。在此情況下，製備可以乾燥及潮濕顆粒進行。適合油性賦形劑或溶劑為植物或動物油，諸如葵花油或魚肝油。水性或醇性溶液之適合溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇亦適用作其他投藥形式之其他助劑。作為立即釋放錠劑，此等組成物可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或此項技術中已知之其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
當藉由鼻氣溶膠或吸入投予時，此等組成物可根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、提高生體可用率之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知之其他溶解或分散劑製備成生理食鹽水溶液。用於以氣溶膠或噴霧劑形式投予之適合醫藥調配物為例如本發明化合物或其生理學上可耐受之鹽在醫藥學上可接受之溶劑(諸如乙醇或水，或此類溶劑之混合物)中之溶液、懸浮液或乳液。必要時，調配物亦可另外含有其他醫藥助劑，諸如界面活性劑、乳化劑及穩定劑以及推進劑。
為皮下投予，使根據本發明之化合物必要時與習用於此之物
質(諸如增溶劑、乳化劑或其他助劑)一起形成溶液、懸浮液或乳液。本發明之化合物亦可凍乾且所得凍乾物例如用於產生注射或輸注製劑。適合溶劑為例如水、生理食鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、丙三醇，另外糖溶液，諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者各種提及之溶劑之混合物。可注射溶液或懸浮液可根據已知技術使用非經腸可接受之適合無毒稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等張氯化鈉溶液)或適合分散或濕潤及懸浮劑(諸如無菌溫和不揮發性油，包括合成之單或二甘油酯及脂肪酸，包括油酸)調配。
當呈栓劑形式經直腸投予時，此等調配物可藉由將根據本發明之化合物與在常溫下為固體但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物之適合非刺激性賦形劑，諸如可可豆油、合成甘油酯或聚乙二醇混合來製備。
在較佳具體實例中，本發明之化合物及組成物經口或非經腸使用。
本發明現將藉助於以下合成及生物實施例說明，該等實施例不以任何方式限制本發明之範疇。
本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法中之任一者製備。化合物一般自可購得或藉由熟習此項技術者明白之標準方式製備的起始物質製備。
對於藉由逆相高效液相層析(HPLC)來純化之一些化合物，下文描述所用方法(在化合物程序中用HPLC方法A指示)。需要時，此等
方法可藉由熟習此項技術者稍微調整以獲得分離之更理想結果。
粗產物藉由逆相HPLC，使用Gilson UNIPOINT軟體操作之Gilson半製備型HPLC系統來純化。
純化在Phenomenex Luna管柱(100mm長×21.2mm內徑；5μm粒子)上在室溫下進行，具有20.0mL/min之恆定流速。梯度溶離以20分鐘內32%(25mM NH4HCO3水溶液)/68%(乙腈-甲醇1：1)至4%(25mM NH4HCO3水溶液)/96%(乙腈-甲醇1：1)進行。UV偵測器設定成226nm，其對應於對化合物觀測到最大吸光度之波長。
如本文前面所指示，本發明一般提供根據式I之化合物，其用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病：
關於適合於製備該等化合物之通用反應流程，此等化合物可分別由式Ia或Ib表示，其通用反應流程可在下文中發現。
一般而言，式(I)化合物可如以下流程1中所示製備，其中式(II)之吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]嗒藉由與式(III)化合物反應而轉變成式(IV)化合物，接著使式(IV)化合物與式(V)之(雜-)芳基反應以形成式(VI)化合物。式(VI)化合物可環化形成式(I)化合物。
在以上流程中：
LG1及LG2各獨立地表示適合離去基或官能基；X3及X4與其所連接之官能部分一起表示未經保護或經保護之官能基，其在反應時(在脫除保護基之後)一起產生如式I中所定義之X1；E表示可用於形成(雜-)芳基與骨架之間的直接鍵之適合官能基。
在式(II)化合物與式(III)化合物之上述反應中，離去基LG1及LG2宜為鹵基，諸如氯基或溴基。反應可藉由取代影響，例如藉由在諸如乙腈之有機溶劑中，在諸如三乙胺之適當鹼下，在高溫下，例如在回流下用式(III)化合物處理式(II)化合物。
式(III)化合物可經由各種選擇性反應步驟藉由熟習此項技術者明白之標準方式獲得。
化合物(IV)與式(V)之(雜-)芳基化合物之反應宜經由(雜-)芳基化合物之硼酸E或硼酸酯E衍生物在鈴木條件(Suzuki condition)下使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)及磷酸三鉀，在諸如1,4-二/水之溶劑混合物中在高溫下，例如在回流下偶合來實現。
式(VI)化合物之環化可例如在光延條件(Mitsunobu condition)下使用例如偶氮二甲酸二異丙酯及三苯膦，在諸如2-甲基-1,4-二及甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下實現。
所得式(I)化合物可視情況經處理以引入諸如烷基之取代基。
一般而言，式(I)化合物可如以下流程2中所示製備，其中式(II)之吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]嗒藉由與式(VII)化合物反
應而轉變成式(VIII)化合物，接著式(VIII)化合物轉化成式(IV)化合物且與式(V)之(雜-)芳基反應，形成式(VI)化合物。式(VI)化合物可環化形成式(I)化合物。
在以上流程中：LG1及LG2各獨立地表示適合離去基或官能基；X5轉變為官能基X3；X3及X4與其所連接之官能部分一起表示未經保護或經保護之官能基，其在反應時(在脫除保護基之後)一起產生如式I中所定義之X1；E表示可用於形成(雜-)芳基與骨架之間的直接鍵之適合官能基。
在式(II)化合物與式(VII)化合物之上述反應中，離去基LG1及LG2宜為鹵基，諸如氯基或溴基。反應可藉由取代影響，例如藉由在諸如乙腈之有機溶劑中，在諸如三乙胺之適當鹼下，在高溫下，例如在回流下用式(VII)化合物處理式(II)化合物。
式(VII)化合物可經由各種選擇性反應步驟藉由熟習此項
技術者明白之標準方式獲得。
式(VII)化合物可藉由與適合經保護或未經保護之連接基團反應而轉變成式(IV)化合物。
化合物(IV)與式(V)之(雜-)芳基化合物之反應宜經由(雜-)芳基化合物之硼酸E或硼酸酯E衍生物在鈴木條件下使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)及磷酸三鉀，在諸如1,4-二/水之溶劑混合物中在高溫下，例如在回流下偶合來實現。
式(VI)化合物之環化可例如在光延條件(Mitsunobu condition)下使用例如偶氮二甲酸二異丙酯及三苯膦，在諸如2-甲基-1,4-二及甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下實現。
所得式(I)化合物可視情況經處理以引入諸如烷基之取代基。
實施例N1根據通用流程1製備。
將甲烷磺酸2-(第三丁氧羰基胺基)乙酯(1.20g，5.01mmol)、[(2S)-吡咯啶-2-基]甲醇(0.99g，10.02mmol)、碳酸鈉(1.593g，15.03mmol)及碘化鉀(1.081g，6.51mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(32ml)中之混合物
在60℃下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，添加二氯甲烷且混合物經Celite®過濾。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)來純化。
產量：513mg中間物1(42%)
LCMS方法2：MH+=245,RT=1.165min
使中間物1(513mg，2.10mmol)溶解於4N鹽酸之1,4-二溶液(6.3ml)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，添加甲苯兩次且在減壓下移除兩次。產物呈鹽酸鹽形式獲得且未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法1：MH+=145,RT=0.128min
向中間物2(300mg，2.10mmol)及三乙胺(1.162ml，8.36mmol)於乙腈(6.27ml)中之混合物中添加3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(485mg，2.09mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨
之甲醇溶液作為洗提劑(2%至10% 7N氨之甲醇溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法2：MH+=340,RT=1.548min
使中間物3(1.71mmol)、3-羥基苯基)硼酸(350mg，2.56mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(33mg，0.07mmol)及磷酸三鉀(1.08g，3當量)溶解於1,4-二與水之混合物(3：1，10.3ml)中且混合物藉由氮氣鼓泡通過混合物而脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(35mg，0.03mmol)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌5小時。添加更多3-羥基苯基)硼酸(175mg，1.28mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(17mg，0.015mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(16mg，0.035mmol)及磷酸三鉀(540mg，1.5當量)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(2%至10% 7N氨之甲醇溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：239mg中間物4(40%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=1.718min
中間物4(239mg，0.68mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(400mg，2.04mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下經2.5小時之時間逐滴且同時添加兩種溶液至脫氣之三苯基膦(535mg，2.04mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(2%至10% 7N氨之甲醇溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)來純化。
產量：56mg實施例N1(12%)
LCMS方法2：MH+=336,RT=2.132min
使實施例N1(40mg，0.12mmol)溶解於二氯甲烷與甲醇(4：1，0.5ml)之混合物中且添加4N鹽酸之1,4-二溶液(10μl)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，用二異丙醚濕磨且在減壓下脫水。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：6mg實施例N1(15%)
LCMS方法2：MH+=336,RT=2.127min
實施例N2根據通用流程製備1。
將第三丁基-氯二甲基矽烷(0.90g，6.0mmol)逐份添加至間物3(1.70g，5.0mmol)及三乙胺(1.21g，12.0mmol)於二氯甲烷(15ml)中之混合物中。將反應物在室溫下攪拌24小時。添加水且水層用二氯甲烷萃取。在減壓下移除溶劑且產物未經進一步純化即用於下一步中。
產量：2.24g中間物5(99%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=2.625min
將第三丁氧羰基酐(1.18g，5.42mmol)添加至中間物5(2.24g，4.93mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(31mg，0.25mmol)於四氫呋喃(15ml)中之混合物。將溶液在回流下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。添加水且
水層用乙酸乙酯萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.7g中間物6(62%)
LCMS方法2：MH+=554,RT=3.094min
1,4-二與水之混合物(3：1，8,1ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物6(1.50g，2.70mmol)、(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(500mg，3.24mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(533mg，0.46mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(872mg，1.83mmol)及磷酸三鉀(1.7g，3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌隔夜。添加更多(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(1.2當量)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.02當量)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(0.08當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至60%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.30g中間物7(82%)
將2-硝基苯磺醯氯(0.59g，2.66mmol)添加至中間物7(1.30g，2.22mmol)、吡啶(236μl，2.66mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(13mg，0.11mmol)於二氯甲烷(6.66ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加二氯甲烷且將有機層用1N鹽酸水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.033g中間物8(60%)
LCMS方法1：MH+=770,RT=1.176min
使中間物8(800mg，1.04mmol)溶解於乙酸/水/四氫呋喃(3：1：1，3.12ml)中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且添加甲苯3次且在減壓下濃縮3次。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：580mg中間物9(85%)
LCMS方法1：MH+=656,RT=0.830min
中間物9(580mg，0.88mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(180mg，0.88mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下經3小時之時間同時且逐滴添加兩種溶液至脫氣之三苯基膦(231mg，0.88mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：470mg中間物10(84%)
LCMS方法1：MH+=638,RT=0.957min
向中間物10(400mg，0.63mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)中之溶液添加碳酸銫(411mg，1.26mmol)及苯硫酚(80μl，0.76mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。添加更多碳酸銫(0.5當量)及苯硫酚(0.1當量)且將反應物在室溫下攪拌。添加1N氫氧化鈉水溶液且水層用乙酸乙酯萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法1：MH+=453,RT=0.771min
使中間物11(358mg，0.79mmol)溶解於4N鹽酸之1,4-二溶液(3.16ml)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。添加二乙基醚，過濾化合物且在減壓下脫水。化合物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：100mg實施例N2(36%)
LCMS方法2：MH+=353,RT=1.952min
實施例N3可根據通用流程1且根據針對製備實施例N2所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N4可根據通用流程1且根據針對製備實施例N2所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N5可根據通用流程2製備。
將3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，4.30mmol)、2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.01g，4.73mmol)及三乙胺(0.878ml，5.16mmol)於乙腈(12.9ml)中之混合物在回流下攪拌16小時。冷卻反應混合物且添加乙酸乙酯。將有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.654g中間物12(94%)
LCMS方法1：MH+=410,RT=1.000min
使中間物12(1.654g，4.03mmol)溶解於4N鹽酸之甲醇溶液(12.09ml)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。添加甲苯兩次且在減壓下移除兩次。化合物呈鹽酸鹽形式獲得且未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法1：MH+=347,RT=0.287min
將2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基矽烷(880μl，4,03mmol)及碳酸銫(3.939g，12.09mmol)添加至中間物13(4.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12,09ml)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌6小時。添加水且水層用乙酸乙酯及二氯甲烷/甲醇混合物(9：1)萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.227g中間物14(65%)
LCMS方法1：MH+=469,RT=0.779min
將第三丁氧羰基酐(0.90ml，3.93mmol)添加至中間物14(1.227g，2.62mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(16mg，0.13mmol)於四氫呋喃(7.86ml)中之混合物。將溶液在回流下攪拌16小時。添加第三丁氧羰基酐(0.90ml，3.93mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(16mg，0.13mmol)及三乙胺(0.502ml)且將混合物在70℃下攪拌20小時。冷卻反應混合物，添加乙酸乙酯且有機層用水萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至7%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.387g中間物15(93%)
LCMS方法1：MH+=569,RT=1.095min
1,4-二與水之混合物(3：1，7.32ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物15(1.387g，2.44mmol)、(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(690mg，2.93mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(48mg，0.10mmol)及磷酸三鉀(1.553g，3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。
殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：0.99g中間物16(68%)
LCMS方法1：MH+=599,RT=1.053min
將2-硝基苯磺醯氯(0.44g，2.00mmol)添加至間物17(0.99g，1.67mmol)、吡啶(148μl，1.67mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(10mg，0.08mmol)於二氯甲烷(5.0ml)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加更多2-硝基苯磺醯氯(0.088g，0.4mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加二氯甲烷且將有機層用1N鹽酸水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至7%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：0.975g中間物17(74%)
LCMS方法1：MH+=784,RT=1.168min
將氟化四丁基銨(1.89g，1.89mmol)添加至中間物17(925mg，1.18mmol)於四氫呋喃(3.54ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。添加乙腈，過濾固體且在減壓下脫水。
產量：680mg中間物18(86%)
LCMS方法1：MH+=670,RT=0.804min
在90℃下經2小時之時間同時且逐滴添加中間物18(580mg，0.87mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)及無水N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中之溶液及偶氮二甲酸二異丙酯(520mg，2.61mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液至三苯基膦(685mg，2.61mmol)於甲苯(75ml/mmol)
中之溶液。將混合物在90℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至3%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：547mg中間物19(96%)
LCMS方法1：MH+=652,RT=0.929min
向中間物19(546mg，0.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.52ml)中之溶液添加碳酸銫(547mg，1.68mmol)及苯硫酚(100μl，1.01mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯且將有機層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：206mg中間物20(53%)
LCMS方法1：MH+=467,RT=2.367min
使中間物20(206mg，0.44mmol)溶解於4N鹽酸之甲醇溶液(1.32ml)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且在45℃下攪拌6小時。添加二乙基醚，過濾化合物且在減壓下在60℃下脫水16小時。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
LCMS方法2：MH+=367,RT=1.880min
實施例N6可根據通用流程1且根據針對製備實施例N2所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N7可根據通用流程1製備。
將第三丁基-氯二甲基矽烷(4.47g，29.66mmol)添加至哌啶-4-醇(2.00g，19.77mmol)及咪唑(2.692g，39.54mmol)於二氯甲烷(59.31ml)中之混合物。將反應物在室溫下攪拌72小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法1：MH+=216,RT=0.516min
使中間物21(19.77mmol)、2-溴乙醇(2.81ml，39.54mmol)及碳酸鉀(21.86g，158.16mmol)於乙腈(59.31ml)中之混合物回流20小時。添加水且水層用乙酸乙酯及二氯甲烷與甲醇之混合物(9：1)萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.06g中間物22(60%)
LCMS方法1：MH+=260,RT=0.601min
在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，155mg，6.45mmol)添加至3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.50g，6.45mmol)及中間物22(2.01g，7.74mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(19.35ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。
添加飽和氯化銨水溶液且水層用乙酸乙酯及二氯甲烷與甲醇之混合物(9：1)萃取。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至7%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.688g中間物23(57%)
LCMS方法1：MH+=456,RT=0.880min
1,4-二與水之混合物(3：1，21.0ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物23(1.588g，3.49mmol)、(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(0.99g，4.19mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(81mg，0.07mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(67mg，0.14mmol)及磷酸三鉀(2.222g，3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.40g中間物24(83%)
LCMS方法1：MH+=486,RT=0.853min
將2-硝基苯磺醯氯(0.77g，3.46mmol)逐份添加至中間物24(1.40g，2.88mmol)、吡啶(256μl，2.88mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(17mg，0.14mmol)於二氯甲烷(8.64ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加二氯甲烷且將有機層用1N鹽酸水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使
用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.486g中間物25(77%)
LCMS方法1：MH+=671,RT=0.936min
將氟化四丁基銨(4.44g，4.44mmol)添加至中間物25(1.486g，2.22mmol)於四氫呋喃(6.66ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加更多氟化四丁基銨(1當量)且將混合物在室溫下攪拌24小時且在60℃下攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：800mg中間物26(65%)
LCMS方法1：MH+=557,RT=0.559min
在90℃下經3小時之時間同時且逐滴添加中間物26(650mg，1.17mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液及偶氮二甲酸二異丙酯(1.16g，5.85mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液至三苯基膦(1.534g，5.85mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至7%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：239mg中間物27(38%)
LCMS方法1：MH+=539,RT=0.662min
向中間物27(200mg，0.37mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.11ml)中之溶液添加碳酸銫(241mg，0.74mmol)及苯硫酚(40μl，0.44mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相
管柱層析法(HPLC方法A)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：65mg實施例N7(50%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=1.873min
實施例N8可根據通用流程1製備。
將第三丁基-氯二甲基矽烷(1.59g，10.55mmol)添加至中間物3(2.99g，8.79mmol)及三乙胺(3.05ml，21.97mmol)於二氯甲烷(26.37ml)中之混合物。將反應物在室溫下攪拌5小時。添加更多三乙胺(0.30ml，2.197mmol)及第三丁基-氯二甲基矽烷(0.159g，1.055mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(0%至10%之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.14g中間物28(79%)
LCMS方法1：MH+=456,RT=0.676min
將第三丁氧羰基酐(1.81g，8.29mmol)添加至中間物28(3.14g，6.91mmol)、三甲胺(1.248ml，8.98mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(43mg，0.35mmol)於四氫呋喃(20.73ml)中之混合物。將溶液在80℃下攪拌2.5小時。添加更多第三丁氧羰基酐(362mg，1.658mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(9mg，0.07mmol)及三乙胺(0.250ml，1.796mmol)且將混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。添加二氯甲烷且將有機層用水及鹽水萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.47g中間物29(91%)
LCMS方法1：MH+=556,RT=0.855min
使中間物29(1.40g，2.52mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(720mg，3.02mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(119mg，0.25mmol)及磷酸三鉀(1.60g，3當量)溶解於1,4-二與水之混合物(3：1，7.56ml)中且混合物藉由氮氣鼓泡通過混合物而脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(116mg，0.10mmol)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌隔夜。添加更多4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(216mg，0.906mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(36mg，0.075mmol)磷酸三鉀(480mg，0.9當量)及肆(三苯基膦)鈀(0)(35mg，0.03mmol)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌6小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯及水且水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.23g中間物30(83%)
LCMS方法1：MH+=586,RT=0.983min
將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，0.66g，2.52mmol)添加至中間物31(1.23g，2.10mmol)於四氫呋喃(6.30ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加更多氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，66mg，0.252mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除
溶劑且添加二氯甲烷。將有機層用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：710mg中間物31(72%)
LCMS方法1：MH+=472,RT=0.640min
中間物31(680mg，1.44mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(860mg，4.32mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下兩種溶液經之時間45分鐘同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(1.133g，4.32mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：346mg中間物32(53%)
LCMS方法1：MH+=454,RT=2.660min
將中間物31(346mg，0.76mmol)及4N鹽酸之1,4-二溶液(2.28ml)之混合物在室溫下攪拌4小時，在50℃下攪拌2小時且在室溫下隔夜。添加二乙基醚及甲醇(1ml)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，用二乙基醚及少量甲醇洗滌且在真空下在60℃下脫水。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：225mg實施例N8(84%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=2.098min
實施例N9可根據通用流程2製備。
將3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.00g，8.60mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.99g，9.89mmol)於無水四氫呋喃(25.80ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加氫化鈉(60%於礦物油中，310mg，12.90mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加更多氫化鈉(60%於礦物油中，30%)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物冷卻
至0℃且添加飽和氯化銨水溶液且水層用乙酸乙酯萃取。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至30%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：826mg中間物33(24%)
LCMS方法1：MH+=398,RT=1.125min
使中間物33(826mg，2.08mmol)溶解於4N鹽酸之甲醇溶液(6.24ml)中。將混合物在室溫下攪拌4小時。添加甲苯兩次且在減壓下移除兩次。化合物呈鹽酸鹽形式獲得且未經進一步純化即用於下一步中。
產量：678mg中間物34(98%)
LCMS方法2：MH+=298,RT=0.306min
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.339g，6.32mmol)逐份添加至中間物34(1.054g，3.16mmol)、2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(90%，
830mg，4,74mmol)及三乙胺(1.318ml，9.48mmol)於1,2-二氯乙烷(9ml)及甲醇(4ml)之混合物中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且水層用二氯甲烷萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至3%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.233g中間物35(86%)
LCMS方法1：MH+=456,RT=0.725min
1,4-二與水之混合物(3：1，12.0ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物35(818mg，1.80mmol)、(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(0.42g，2.70mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(46mg，0.04mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(33mg，0.07mmol)及磷酸三鉀(1.146g，3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：731mg中間物36(84%)
LCMS方法1：MH+=486,RT=0.877min
將2-硝基苯磺醯氯(0.40g，1.81mmol)逐份添加至中間物36(731mg，1.51mmol)、吡啶(134μl，1.51mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(10mg，0.08mmol)於二氯甲烷(4.53ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加二氯甲烷且將有機層用1N鹽酸水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：746mg中間物37(74%)
LCMS方法1：MH+=671,RT=1.039min
將氟化四丁基銨(1.33g，1.33mmol)添加至中間物37(746mg，1.11mmol)於四氫呋喃(3.33ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：362mg中間物38(59%)
LCMS方法1：MH+=557,RT=0.648min
在90℃下經2小時之時間同時且逐滴添加中間物38(287mg，0.52mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液及偶氮二甲酸二異丙酯(0.52g，2.60mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液至三苯基膦(682mg，2.60mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：141mg中間物39(50%)
LCMS方法1：MH+=539,RT=2.337min
向中間物39(141mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.78ml)中之溶液添加碳酸銫(169mg，0.52mmol)及苯硫酚(30μl，0.31mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。產物在真空下在60℃下脫水16小時。
產量：18mg實施例N9(20%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=1.977min
實施例N10可根據通用流程1且根據針對製備實施例N2所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N11可根據通用流程1且以實施例N8為起始物製備。
將實施例N8(133mg，0.38mmol)及氫化鈉(60%於礦物油中，100mg，4.18mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.14ml)中之混合物在氮氣氛圍下攪拌1小時。添加碘甲烷(27μl，0.44mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且水層用二氯甲烷萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：105mg實施例N11(75%)
LCMS方法2：MH+=368,RT=2.107min
使實施例N11(105mg，0.29mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中。添加4N鹽酸之1,4-二溶液(0.87ml)且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加二乙基醚及甲醇(1ml)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，用二乙基醚及少量甲醇洗滌。化合物在真空下在60℃下脫水。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：87mg實施例N11(82%)
LCMS方法2：MH+=368,RT=2.114min
實施例N12可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所
例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N13可根據通用流程2製備。
在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，170mg，7.10mmol)添加至丙-1,3-二醇(2.337ml，32.25mmol)於無水四氫呋喃(19.35ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物冷卻至0℃且一次性添加3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.50g，6.45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加無水N,N-二甲基甲醯胺(2ml)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。
反應混合物傾倒至50%氯化銨水溶液。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(5ml)中，在60℃下加熱漿狀物10分鐘且接著冷卻至室溫。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下脫水。
產量：1.25g中間物40(71%)
LCMS方法1：MH+=273,RT=0.539min
使中間物40(4.04g，14.85mmol)及三乙胺(3.097ml，22.28mmol)溶解於無水二氯甲烷(45ml)中。在氮氣氛圍下冷卻反應混合物至0℃且逐滴添加甲烷磺酸甲基磺醯酯(2.85g，16.34mmol)於無水二氯甲烷(20ml)中之漿狀物。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且將有機層用鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。化合物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=351,RT=0.701min
使中間物41(7.40mmol)、(S)-(+)-2-吡咯啶甲醇(750mg，7.40mmol)、碳酸鈉(2.353g，22.2mmol)及碘化鉀(1.597g，9.62mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(6ml/mmol)中。將反應混合物在60℃下攪拌4小時。添加更多(S)-(+)-2-吡咯啶甲醇(10%)、碳酸鈉(10%)及碘化鉀(10%)
且將反應混合物在60℃下攪拌2小時。添加水且水層用二氯甲烷與甲醇之混合物(9：1)萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用7N氨溶液及甲醇作為洗提劑(0%至5%氨溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.53g中間物42(58%)
LCMS方法2：MH+=356,RT=1.601min
將第三丁基-氯二甲基矽烷(0.78g，5.17mmol)添加至中間物42(1.53g，4.31mmol)及三乙胺(1.09g，10.77mmol)於二氯甲烷(12.93ml)中之混合物。將反應物在室溫下攪拌4小時。添加更多第三丁基-氯二甲基矽烷(20%)及三乙胺(20%)且將混合物在室溫下攪拌1,5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且將有機層用水及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.81g中間物43(89%)
LCMS方法1：MH+=470,RT=0.707min
1,4-二與水之混合物(3：1，11.25ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物43(1.76g，3.75mmol)、(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(0.70g，4.50mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(174mg，0.15mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(181mg，0.38mmol)及磷酸三鉀(2.38g，3當量)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌隔夜。添加更多(5-胺基-2-氟-苯基)硼酸(30%)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(30%)、磷酸三鉀(30%)及肆(三苯基膦)鈀(0)(30%)且將反應混合物在氮氣下在80℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.36g中間物44(73%)
LCMS方法1：MH+=500,RT=0.889min
將2-硝基苯磺醯氯(0.66g，2.99mmol)添加至中間物44(1.36g，2.72mmol)及吡啶(286μl，3.54mmol)於二氯甲烷(8.16ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加二氯甲烷且將有機層用1N鹽酸水溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.65g中間物45(89%)
LCMS方法1：MH+=685,RT=1.020min
將氟化四丁基銨(0.76g，2.89mmol)添加至中間物45(1.65
g，2.41mmol)於四氫呋喃(7.23ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加更多氟化四丁基銨(30%)且將反應混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻混合物且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：955mg中間物46(69%)
LCMS方法1：MH+=571,RT=0.646min
中間物46(915mg，1.60mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(950mg，4.80mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下經3小時之時間兩種溶液同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(1.259g，4.80mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(20%至80%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化且二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)用以收集產物洗提份。在減
壓下移除溶劑。
LCMS方法1：MH+=553,RT=0.712min
向中間物42(1.60mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.80ml)中之溶液添加碳酸銫(1.043g，3.20mmol)及苯硫酚(200μl，1.92mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1N氫氧化鈉水溶液且水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：358mg實施例N13(61%)
LCMS方法2：MH+=368,RT=2.064min
使實施例N13(358mg，0.97mmol)溶解於二氯甲烷/甲醇之混合物(4：1，6.25ml)。添加4N鹽酸之1,4-二溶液(50μl)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二乙基醚且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體且化合物在真空下在60℃下脫水16小時。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：314mg實施例N13(88%)
LCMS方法2：MH+=368,RT=1.987min
實施例N14可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N15可根據通用流程1製備。
3-溴-N-[1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-4-哌啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺可根據獲得中間物5所述之方法製備。
將中間物3-溴-N-[1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-4-哌啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(1.5g，3.30mmol)及氫化鈉(60%於礦物油中，790mg，33mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(9.9ml)中之混合物在氮氣氛圍下攪拌1小時。添加碘甲烷(237μl，3.80mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且水層用二氯甲烷萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用7N氨之
甲醇溶液及二氯甲烷作為洗提劑(0%至5%氨之甲醇溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.00g中間物48(65%)
LCMS方法2：MH+=469,RT=0.706min
1,4-二與水之混合物(3：1，6.39ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物48(1.00g，2.13mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(0.61g，2.56mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(104mg，0.09mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(100mg，0.21mmol)及磷酸三鉀(1.36g，3當量)且將混合物在氮氣下在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：786mg中間物49(74%)
LCMS方法1：MH+=500,RT=0.866min
將氟化四丁基銨(0.49g，1.88mmol)添加至中間物49(786mg，1.57mmol)於四氫呋喃(4.71ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加更多氟化四丁基銨(10%)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：450mg中間物50(74%)
LCMS方法1：MH+=386,RT=0.445min
將吡啶(230μl，2.85mmol)添加至中間物50(365mg，0.95mmol)於無水二氯甲烷(10ml/mmol)中之溶液。混合物冷卻至0℃且硫醯氯(210μl，2.85mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且在回流下攪拌2.5小時。將混合物用二氯甲烷稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。
有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。化合物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法1：MH+=404,RT=0.549min
使中間物51(0.95mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(32ml)中且在90℃下經2小時之時間逐滴添加至碳酸銫(1.55g，4.75mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(63ml)中之懸浮液。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。冷卻混合物且添加水。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。產物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)進一步純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：96mg實施例N15(27%)
LCMS方法1：MH+=368,RT=2.073min
實施例N16可根據通用流程1且根據針對製備實施例N2所例示之程序製備。
將中間物10(0.92mmol)與4N鹽酸之1,4-二溶液(2.76ml)之混合物在室溫下攪拌2小時且在50℃下攪拌2小時。添加乙酸乙酯及鹽水。分離兩層且將有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：243mg中間物52(49%)
LCMS方法1：MH+=538,RT=1.174min
使中間物52(223mg，0.41mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中。添加氫化鈉(60%於礦物油中，30mg，0.82mmol)且
將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加碘甲烷(29μl，0.47mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯及水。分離兩層且有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：106mg中間物53(47%)
LCMS方法1：MH+=552,RT=1.204min
將中間物53(106mg，0.19mmol)及碳酸銫(124g，0.38mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)中之混合物攪拌2分鐘。添加苯硫酚(20μl，0.23mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯及水。分離兩層且有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至30%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：29mg實施例N16(42%)
LCMS方法2：MH+=367,RT=2.047min
實施例N17可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所
例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N18作為製備實施例N17中光延反應期間之副產物獲得。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N19可根據通用流程1且以實施例N17為起始物根據製備實施例N11中所述之最後兩步之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N20可根據通用流程1製備。
將(3S)-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(2.0g，9.25mmol)、甲烷磺酸2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酯(3.74g，13.88mmol)、碳酸鈉(2.941g，27.75mmol)及碘化鉀(1.997g，12.03mmol)在70℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。添加二氯甲烷至殘餘物且混合物經一條Celite®過濾。在減壓下移除濾液之溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.8g中間物54(78%)
LCMS方法1：MH+=390,RT=1.314min
將中間物54(3.50g，8.99mmol)及肼(64%，860mg，13.48mmol)於乙醇(45ml)中之混合物在60℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物且
過濾懸浮液以移除白色固體。在減壓下移除濾液之溶劑且使殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機層用1M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
向中間物55(2.34g，9.03mmol)及三乙胺(5.076ml，36.12mmol)於乙腈(27.09ml)中之混合物添加3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.10g，9.03mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.077g中間物56(51%)
LCMS方法1：MH+=456,RT=1.005min
將中間物56(2.077g，4.56mmol)、第三丁基氯二甲基矽烷(760mg，5.02mmol)及三乙胺(824μl，5.93mmol)於二氯甲烷(15ml)中之混合物在室溫下攪拌18小時。添加更多第三丁基-氯二甲基矽烷(0.6當量)及三乙胺(2當量)且將混合物在室溫下攪拌4小時。添加更多第三丁基-氯二甲基矽烷(0.1當量)且將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑。化合物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法1：MH+=570,RT=1.537min
將中間物57(4.56mmol)、第三丁氧羰基酐(1.26ml，5.47mmol)、三甲胺(1.901ml，13.68mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(56mg，0.46mmol)於四氫呋喃(30ml)中之混合物在65℃下攪拌4小時。添加更多第三丁氧羰基酐(1.2當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.1當量)。冷卻反應混
合物，添加乙酸乙酯且有機層用水萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.636g中間物58(86%)
LCMS方法1：MH+=670,RT=1.778min
1,4-二與水之混合物(3：1，24ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物58(2.636g，3.94mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(1.13g，4.73mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(93mg，0.08mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(153mg，0.32mmol)及磷酸三鉀(3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物。添加乙酸乙酯及水且分離兩層。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至30%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.232g中間物59(81%)
LCMS方法2：MH+=701,RT=3.794min
將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，4.77ml，4.77mmol)添加至中間物59(2.232g，3.18mmol)於四氫呋喃(20ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.774g中間物60(95%)
LCMS方法1：MH+=587,RT=1.430min
中間物60(100mg，0.17mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(170mg，0.85mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物
脫氣。在110℃下經4小時之時間兩種溶液同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(223mg，0.85mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：27mg中間物61(28%)
LCMS方法2：MH+=569,RT=5.191min
將中間物31(610mg，1.07mmol)與4N鹽酸之1,4-二溶液(10ml)之混合物在室溫下攪拌2小時。添加二乙基，過濾固體且在真空下脫水。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
LCMS方法2：MH+=369,RT=1.987min
實施例N21可根據通用流程1且根據針對製備實施例N7所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N22可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N23可根據通用流程1且以實施例N20為起始物製備。
將實施例N20(230mg，0.57mmol)、甲醛(37%，50mg，1.14mmol)及三乙胺(238μl，1.71mmol)於二氯甲烷與甲醇之混合物(4：1，5ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(242mg，1.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加二氯甲烷且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：139mg實施例N23(64%)
LCMS方法2：MH+=383,RT=2.061min
實施例N24可根據通用流程1且以實施例N23為起始物製備。
使實施例N23(63mg，0.16mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中。添加氫化鈉(60%於礦物油中，40mg，1.60mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加碘甲烷(11μl，0.18mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。分離兩層且有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：44mg實施例N24(69%)
LCMS方法2：MH+=397,RT=2.127min
實施例N25可根據通用流程1且以實施例N22為起始物使用針對製備N11所應用之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N26可根據通用流程1且以實施例N8為起始物製備。
1-氯吡咯啶-2,5-二酮(50mg，0.34mmol)添加一次性至攪拌之實施例N8(100mg，0.28mmol)於氯仿(3ml)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用二氯甲烷與甲醇95：5之混合物稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至20%乙酸乙酯之梯度洗提)接著使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至6%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)進一步純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
使殘餘物溶解於二氯甲烷中且添加4N鹽酸之甲醇溶液。濃縮混合物，添加乙醇且在減壓下移除溶劑。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：27mg實施例N26(25%)
LCMS方法2：MH+=388,RT=2.250min
實施例N27可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序製備。
將[(3S,8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-基]甲醇(1.9g，12.16mmol)及2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(2.76g，14.59mmol)於二氯甲烷(36.48ml)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.154g，24.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加二氯甲烷，攪拌混合物且逐滴添加5ml飽和碳酸氫鈉水溶液，接著添加5ml水。分離兩層且水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(0%至5% 7N氨之甲醇溶液之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.52g中間物62(88%)
LCMS方法2：MH+=330,RT=1.547min
將中間物62(2.90g，8.80mmol)及肼(50/60%於水中，850μl，26.40mmol)於乙醇(51ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物與甲苯共蒸發。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯與甲醇之混合物(95/5)中，過濾且將固體用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
獲得實施例N27之隨後步驟基於用於製備N8之程序。
實施例N28作為製備實施例N20中光延反應期間之副產物獲得。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N29可根據通用流程1，以實施例N27為起始物且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。
實施例N30可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序製備。
將含[(3R,8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-基]甲醇(300mg，1.92mmol)及N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(366mg，2.30mmol)之二氯甲烷(5.76ml)在室溫下攪拌1.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(814mg，3.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(814mg，3.84mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌15小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH 7且水層用二氯甲烷與甲醇之混合物(9：1)萃取。在減壓下移除兩層之溶劑。將殘餘物合併且藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至20%甲醇之梯
度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：409mg中間物64(71%)
LCMS方法1：MH+=300,RT=0.304min
將中間物64(409mg，1.37mmol)在4N鹽酸於1,4-二中之溶液中在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
以下獲得實施例N30之步驟基於用於製備N8之程序。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N31可根據通用流程1且根據針對製備實施例N18及N11所例示之程序製備。
實施例N32可根據通用流程1且以實施例N20為起始物製備。
將六氟磷酸N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)(167mg，0.44mmol)添加至實施例N20(80mg，0.20mmol)、乙酸(10μl，0.22mmol)及N,N-二異丙基乙胺(245μl，1.40mmol)於二甲基甲醯胺(0.60ml)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：17mg實施例N32(21%)
LCMS方法2：MH+=411,RT=2.345min
實施例N33可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所
例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N34可根據通用流程1，以實施例N33為起始物且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N35可根據通用流程1且根據針對製備實施例N20所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N36可根據通用流程1，以實施例N35為起始物且根據針對製備實施例N23所例示之程序製備。
實施例N37可根據通用流程2製備。
使3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4.0g，17.21mmol)溶解於四氫呋喃(51.63ml)中，添加二異丙基胺(14.47ml，103.26mmol)且將混合物用氮氣淨化。在氮氣氛圍下添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1.207g，1.72mmol)及碘化銅(I)(328mg，2.15mmol)，接著添加丙-2-炔-1-醇(1.206ml，20.65mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮混合物。濾出固體且濾液吸附至矽膠上且藉由矽膠急驟層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至100%乙酸乙酯之梯度洗提)且接著使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0.2%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法1：MH+=253,RT=0.424min
使中間物66(5.81g，23.05mmol)懸浮於二氯甲烷與甲醇之混合物(1：1，310ml)中。添加二苯硫醚(39mg，0.23mmol)且將混合物用氮氣淨化。添加濕Pd/C(20重量%中間物66)且將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌14小時。添加更多濕Pd/C(20重量%中間物66)且將混合物在氫氣氛圍下攪拌20小時。催化劑藉由經Celite®過濾移除且用二氯甲烷與甲醇之混合物(4：1)洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.393g中間物67(58%)
LCMS方法2：MH+=255,RT=2.082min
在0℃下將甲烷磺酸甲基磺醯酯(3.139g，18.02mmol)於二氯甲烷(12ml)中之溶液逐滴添加至攪拌之中間物67(3.052g，12.01mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.311ml，31.23mmol)於二氯甲烷(24ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且將
有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。化合物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=333,RT=2.806min
使中間物68(12.01mmol)、(S)-(+)-2-吡咯啶甲醇(1.823g，18.02mmol)、碳酸鈉(3.819g，36.03mmol)及碘化鉀(1.591g，15.61mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(36ml)中。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯且將有機層用水洗滌。水層用二氯甲烷/甲醇之混合物(9：1)萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.125g中間物69(28%)
LCMS方法2：MH+=338,RT=1.480min
將第三丁基-氯二甲基矽烷(755mg，5.01mmol)添加至中間物69(1.125g，3.34mmol)及三乙胺(1.161ml，8.35mmol)於二氯甲烷(10ml)中之混合物。將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加二氯甲烷且將有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：775mg中間物70(51%)
LCMS方法2：MH+=452,RT=2.819min
1,4-二與水之混合物(3：1，10ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物70(775mg，1.72mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(490mg，2.06mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(35mg，0.03mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(33mg，0.07mmol)
及磷酸三鉀(3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物。添加乙酸乙酯且將有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法2：MH+=483,RT=1.836min
使中間物71(851mg，1.76mmol)懸浮於乙醇(5.28ml)中且將混合物用氮氣淨化。添加濕Pd/C(10%，85mg，1.76)且將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌15小時。催化劑藉由經Celite®過濾移除且用二氯甲烷及甲醇之混合物(4：1)洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：402mg中間物72(47%)
LCMS方法2：MH+=485,RT=2.811min
將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，1.0ml，1.0mmol)添加至中間物72(402mg，0.83mmol)於四氫呋喃(2.49ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。添加乙腈，過濾固體且在減壓下脫水。
產量：232mg中間物73(85%)
LCMS方法2：MH+=371,RT=1.814min
中間物73(182mg，0.49mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(291mg，1.47mmol)於甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下經3小時之時間兩種溶液同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(386mg，1.47mmol)於甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之
梯度洗提)，接著二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至10%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：328mg實施例N37(19%)
LCMS方法2：MH+=353,RT=2.061min
實施例N38可根據通用流程1且根據針對製備實施例N30所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N39可根據通用流程1且根據針對製備實施例N27及N8所例示之程序製備。
實施例N40可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序，使用第三丁基二苯基矽烷基保護基代替第三丁基二甲基矽烷
基保護基製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N41可根據通用流程1且根據針對製備實施例N8所例示之程序，使用第三丁基二苯基矽烷基保護基代替第三丁基二甲基矽烷基保護基製備。
在-20至-25℃下1N六甲基二矽氮烷鈉鹽於無水四氫呋喃(25.52ml，25.52mmol)中之溶液經15分鐘之時間逐滴添加至碘化甲基三苯基鏻(10.316g，15.52mmol)於無水四氫呋喃(75ml)中之懸浮液且將混合物在20至-25℃下攪拌15分鐘。經15分鐘之時間逐滴添加(R)-(+)-3-boc-2,2-二甲基唑啶-4-甲醛(4.50g，19.63mmol)於無水四氫呋喃(75ml)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌5小時且在室溫下攪拌16小時。冷卻反應混合物至5℃且添加飽和氯化銨水溶液且將混合物攪拌10分鐘。產物用庚烷與乙酸乙酯之混合物(1：1)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，
使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至15%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.80g中間物74(85%)
將對甲苯磺酸單水合物(1.084g，5.70mmol)添加至中間物74(3.60g，15.84mmol)於甲醇(158ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加碳酸氫鈉(1ml)。在減壓下體積減少至10ml。使殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
將咪唑(1.402g，20.59mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(387mg，3.17mmol)及第三丁基(氯)二苯基矽烷(4.56g，17.42mmol)添加至中間物75(15.84mmol)於二氯甲烷(31ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫
下攪拌72小時。濾出固體且用二氯甲烷洗滌。將濾液用水及鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至10%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：6.20g中間物76(92%)
將中間物76(6.20g，14.57mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液添加至攪拌之三氟乙酸與二氯甲烷之混合物(1：1，130ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶解於二氯甲烷中。逐份添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離兩層且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
產量：4.32g中間物77(91%)
LCMS方法2：MH+=326,RT=2.785min
將中間物77(4.10g，12.59mmol)及碳酸鉀(1.74g，12.59mmol)於乙腈(37.77ml)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加4-溴-1-丁烯(1.164ml，12.59mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。混合物冷卻至室溫。濾出固體且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑。使殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=380,RT=3.072min
將第三丁氧羰基酐(2.75g，12.59mmol)於四氫呋喃(7ml)中之溶液逐滴添加至攪拌之中間物78(12.59mmol)及三乙胺(2.624ml，18.88mmol)於四氫呋喃(30ml)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且添加乙酸乙酯與庚烷之混合物(8：2)。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至7%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：3.75g中間物79(62%)
LCMS方法2：MH+=380(MH+-Roc),RT=4.238min
使二氯甲烷在氮氣氛圍下回流2小時。在氮氣氛圍下將吉布斯催化劑(Grubb's catalyst)(第二代，310mg，0.37mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液添加至中間物79(3.52g，7.34mmol)於二氯甲烷(279ml)中之溶液。將反應混合物在氮氣氛圍下在30℃下攪拌16小時。
添加更多吉布斯催化劑(第二代，0.03當量)且將混合物在氮氣氛圍下在30℃下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至5%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.90g中間物80(57%)
將中間物80(1.90g，4.21mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液添加至攪拌之三氟乙酸與二氯甲烷之混合物(1：3，47ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷稀釋且用水、1N氫氧化鈉水
溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=352,RT=2.917min
將甲烷磺酸2-(第三丁氧羰基胺基)乙酯(1.20g，5.01mmol)、中間物81(1.50g，4.26mmol)、碳酸鈉(1.593g，15.03mmol)及碘化鉀(1.081g，6.51mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25ml)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。反應混合物傾倒至水且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至40%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.16g中間物82(47%)
LCMS方法2：MH+=495,RT=3.374min
將中間物82(1.16g，2.34mmol)在三氟乙酸與二氯甲烷之混合物(1：3，10ml)中攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將1N氫氧化鈉水溶液添加至反應混合物直至pH 11。產物用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=395
獲得實施例N41之隨後步驟基於用於製備N8之程序且使用中間物83。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N42可根據通用流程1，以實施例N38為起始物且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。
實施例N43作為製備實施例N38中光延反應期間之副產物獲得。
實施例N44可根據通用流程1，以實施例N43為起始物且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。
實施例N45可根據通用流程1且根據針對製備實施例N20所例示之程序，使用第三丁基二苯基矽烷基保護基代替第三丁基二甲基矽烷基保護基製備。
在氮氣氛圍下(2R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-羥基-丙酸甲酯(9.90g，45.16mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(55mg，4.52mmol)及咪唑(4.612g，67.74mmol)於二氯甲烷(135.48ml)中之混合物冷卻至0℃。經15分鐘之時間逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(12.919ml，49.68mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層之溶劑在減壓下移除。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至15%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。添加甲苯且在減壓下移除。
LCMS方法2：MH+=358(MH+-Boc),RT=2.269min
在氮氣氛圍下攪拌之中間物84(21.0g，45.89mmol)於無水二乙基醚(137.67ml)中之溶液冷卻至-78℃。經30分鐘之時間添加氫化
二異丁基鋁溶液(DIBAL)(1M四氫呋喃溶液，55.07mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。反應藉由緩慢添加甲醇(5.5ml)中止。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘。冷溶液傾倒至飽和羅氏鹽水溶液(2ml：1mmol DIBAL)且在室溫下攪拌3.5小時。分離各層且產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
將(2R)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(4.80g，34.42mmol)添加至攪拌之中間物85(45.89mmol)及N,N-二異丙基乙胺(12.024ml，68.84mmol)於二氯甲烷(137.67ml)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16小時。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.591g，68.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且緩慢添加1N鹽酸水溶液(75ml)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離兩層且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(5%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：16.30g中間物86(69%)
LCMS方法2：MH+=515
使中間物86(2.60g，5.05ml)溶解於二氯甲烷(15.15ml)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。逐份添加三氟乙酸(4ml)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應物緩慢傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液且在室溫下攪拌30分鐘。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=415
將三乙胺(2.10ml，15.15mmol)添加至攪拌之中間物87(5.05mmol)於二氯甲烷(15.15ml)中之溶液。將反應混合物在40℃下攪拌16小時。反應混合物直接用於下一步中。
將第三丁氧羰基酐(1.32g，6.06mmol)於二氯甲烷(15ml)中之溶液逐份添加至攪拌之中間物88溶液(5.05mmol，來自前面步驟之粗物質)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應物用二氯甲烷稀釋且用1N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.95g中間物89(80%)
LCMS方法2：RT=4.923min
使中間物89(5.35g，11.08mmol)溶解於無水四氫呋喃(33.24ml)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。逐份添加硼烷二甲硫醚(2N四氫呋喃溶液，5.89ml，77.56mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌16小時。冷卻反應混合物至0℃且逐滴添加甲醇(40ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物與甲醇共
蒸發兩次。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=469
將中間物90(6.150g，13.12mmol)及2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(4.96g，26.24mmol)於二氯甲烷(39.36ml)中之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.171g，19.68mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液中止。將水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至40%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：6.80g中間物91(81%)
LCMS方法2：MH+=642,RT=3.377min
將中間物92(6.70g，10.44mmol)及肼(50/60%水溶液，0.50ml，15.66mmol)於乙醇(53ml)中之混合物在70℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物且過濾懸浮液以移除固體。將固體用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑且使殘餘物再溶解於乙酸乙酯中。將有機層用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=512
以下獲得實施例N45之步驟基於用於製備N20之程序且使用中間物92。
實施例N46可根據通用流程1，以實施例N45為起始物且根據針對製備實施例N23所例示之程序製備。
實施例N47可根據通用流程1，以實施例N45為起始物製備。
使實施例N45(120mg，0.31mmol)及環丙基硼酸(50mg，0.62mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(2ml)中。添加乙酸銅(II)(113mg，0.62mmol)、2,2'-聯吡啶(97mg，0.62mmol)及碳酸鈉(2.0當量，131mg)。將反應物在70℃下露天攪拌16小時。反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液中止且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用二氯甲烷稀釋。分離兩層且將有機層用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(0%至3%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：90mg實施例N47(69%)
LCMS方法2：MH+=423,RT=2.369min
實施例N48可根據通用流程1，以實施例N45為起始物且根據針對製備實施例N23所例示之程序製備。
實施例N49可根據通用流程1，以實施例N45為起始物且根據針對製備實施例N23所例示之程序製備。
實施例N50可根據通用流程1，以實施例N45為起始物且根據針對製備實施例N23所例示之程序製備。
實施例N51可根據通用流程1且根據針對製備實施例N28所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N52可根據通用流程1製備。
在壓力管中使3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒(8.90g，38.28mmol)及2-胺基乙醇(23.15ml，382.80mmol)懸浮於正丁醇(114.84ml)中且在150℃下加熱20小時。冷卻反應混合物且在減壓下減少體積。將混合物用乙酸乙酯濕磨。濾出固體且在減壓下在70℃下脫水1小時。
產量：7.50g中間物93(76%)
LCMS方法2：MH+=258,RT=1.223min
使中間物93(5.0g，19.45mmol)及三乙胺(4.055ml，29.17mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150ml)中。在氮氣氛圍下冷卻反應混合物至0℃且逐滴添加甲烷磺酸甲基磺醯酯(4.41g，25.29mmol)於二氯甲烷(20ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物緩慢傾倒至水(600ml)。濾出固體且添加甲苯且在減壓下移除。在真空下使固體脫水。化合物未經進一步純化即用於下一步中。
產量：6.29g中間物94(96%)
LCMS方法2：MH+=336,RT=1.767min
使[(2S)-吡咯啶-2-基]甲醇(2.50g，24.72mmol)及咪唑(2.52g，37.08mmol)溶解於二氯甲烷(74.16ml)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(7.118g，27.19mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用1N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘
物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨之甲醇溶液作為洗提劑(0%至6%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：8.00g中間物95(95%)
LCMS方法2：MH+=340
將中間物94(3.10g，9.25mmol)、中間物95(1.20g，11.10mmol)、碳酸鈉(2.941g，27.75mmol)及碘化鉀(1.997g，12.03mmol)於二甲亞碸(27.75ml)中之混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物傾倒至水(350ml)且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至5%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由第二矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至80%乙酸乙酯之梯度洗提)且使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至4%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.00g中間物96(37%)
LCMS方法2：MH+=579,RT=3.081min
將4-(二甲基胺基)吡啶(0.20g，1.64mmol)添加至攪拌之中間物96(1.90g，3.28mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.07g，4.92mmol)於四氫呋喃(15ml)中之溶液。將反應混合物在65℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至4%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：2.15g中間物97(97%)
LCMS方法2：MH+=679,RT=3.623min
使中間物57(2.15g，78.20mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基
-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(1.06g，4.44mmol)及磷酸三鉀(3當量)溶解於1,4-二與水之混合物(3：1，9.51ml)中。反應混合物藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(153mg，0.32mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(186mg，0.16mmol)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物。添加二氯甲烷且將有機層用水及鹽水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(96.5：3.5)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.76g中間物98(78%)
LCMS方法2：MH+=710,RT=3.520min
在氮氣氛圍下中間物98(1.71g，2.41mmol)於四氫呋喃(7.23ml)中之溶液冷卻至0℃。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，3.61mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：840mg中間物99(74%)
LCMS方法2：MH+=472,RT=2.068min
中間物99(440mg，0.93mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(550mg，2.79mmol)於無水甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在90℃下經2小時之時間兩種溶液同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(732mg，2.79mmol)於無水甲苯(75ml/mmol)中之溶液。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至4%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：590mg中間物100(70%)
LCMS方法2：MH+=453,RT=2.293min
使中間物100(590mg，0.65mmol)溶解於4N鹽酸之甲醇溶液(4ml)中。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。反應物冷卻，緩慢
傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液且在室溫下攪拌30分鐘。水層用二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及7N氨溶液及甲醇作為洗提劑(0%至4%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相管柱層析法(HPLC方法A)進一步純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：29mg實施例N52(6%)
LCMS方法2：MH+=353,RT=1.398min
實施例N53可根據通用流程1製備且根據針對製備實施例N45所例示之程序。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N54作為製備實施例N53中光延反應期間之副產物獲得。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N55可根據通用流程1且根據針對製備實施例N45所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N56可根據通用流程1且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。
實施例N57可根據通用流程2製備。
將(3S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.00g，9.99mmol)、3-
溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.48g，14.98mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.616ml，14.98mmol)於乙腈(30ml)中之混合物在90℃下攪拌24小時。添加更多3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.5當量)且將混合物在90℃下攪拌22小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯且將有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法2：MH+=397,RT=4.609min
將中間物101(4.08g，10.30mmol)在室溫下在4N鹽酸之甲醇溶液中(30ml)攪拌4小時。添加甲醇及甲苯且氮氣鼓泡通過混合物。在減壓下移除溶劑。添加甲苯兩次且在減壓下移除兩次。產物未經進一步純化即用於下一步中。
LCMS方法2：MH+=297,RT=1.418min
將2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(1.245ml，5.83mmol)添加至中間物102(4.86mmol)、三乙胺(2.027ml，14.58mmol)及碘化鉀(807mg，4.86mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(6.7ml)中之懸浮液。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物，添加乙酸乙酯且將有機層用水洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法2：MH+=455,RT=2.377min
將二碳酸二第三丁酯(1.111g，5.09mmol)添加至中間物103(1.925g，4.24mmol)、三乙胺(0.884ml，6.36mmol)及4-(二甲基胺基)
吡啶(0.259g，2.12mmol)於四氫呋喃(12.72ml)中之混合物。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。添加更多二碳酸二第三丁酯(1.2當量)及三乙胺(0.4當量)且將混合物在70℃下攪拌16小時。添加更多二碳酸二第三丁酯(3當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.3當量)且將混合物在70℃下再攪拌20小時。純化粗反應混合物且反應使用二碳酸二第三丁酯(2當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.8當量)再起始。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：1.249g中間物104(53%)
LCMS方法2：MH+=555,RT=3.285min
1,4-二與水之混合物(3：1，12.0ml)藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。添加中間物104(1.149g，2.07mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(0.59g，2.48mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(46mg，0.04mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(38mg，
0.08mmol)及磷酸三鉀(1.318g，3當量)且將混合物在氮氣下在85℃下攪拌14小時。冷卻反應混合物且添加乙酸乙酯。有機層用水洗滌，脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用庚烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至80%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
LCMS方法2：MH+=586,RT=3.335min
將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃之溶液，2.48ml，2.48mmol)添加至中間物105(2.07mmol)於四氫呋喃(6.21ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及甲醇作為洗提劑(0%至8%甲醇之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。
產量：844mg中間物106(86%)
LCMS方法2：MH+=472,RT=2.351min
中間物106(744mg，1.58mmol)於2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。偶氮二甲酸二異丙酯(1.566ml，7.90mmol)於無水甲苯(20ml/mmol)中之溶液藉由氮氣鼓泡通過混合物脫氣。在110℃下兩種溶液經2小時之時間同時且逐滴添加至脫氣之三苯基膦(2.072g，7.90mmol)於無水甲苯(75ml/mmol)中之溶液。將反應混合物在110℃下攪拌30分鐘。冷卻混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法，使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為洗提劑(0%至50%乙酸乙酯之梯度洗提)來純化。收集產物洗提份且在減壓下移除溶劑。將殘餘物用乙腈濕磨，移除固體且在減壓下脫水。
產量：678mg中間物107(95%)
LCMS方法2：MH+=454,RT=2.365min
將中間物107(678mg，1.49mmol)在室溫下在4N鹽酸之甲醇溶液(4.47ml)中攪拌4小時且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物
在室溫下再攪拌14小時。添加二乙基醚且氮氣鼓泡通過混合物直至二乙基醚蒸發。添加二乙基醚及幾滴甲醇且過濾固體且在減壓下脫水。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
產量：219mg實施例N57(38%)
LCMS方法2：MH+=354,RT=2.056min
實施例N58作為製備實施例N55中光延反應期間之副產物獲得。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N59作為製備實施例N52中光延反應期間之副產物獲得。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N60可根據通用流程2且根據針對製備實施例N57所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N61可根據通用流程2，以實施例N60為起始物且根據針對製備實施例N11所例示之程序製備。產物呈鹽酸鹽形式獲得。
實施例N62可根據通用流程1，以實施例N55為起始物且根據針對製備實施例N47所例示之程序製備。
實施例N63作為製備實施例N62中鈴木反應期間之副產物獲得。
為測定本發明化合物之熔點，使用以下方法。
對於許多化合物而言，在Mettler FP62設備上在空心毛細管中測定熔點(m.p.)。使用10℃/分鐘之梯度，在50℃至300℃範圍內之溫度下量測熔點。由數位顯示器閱讀熔點值且未校正。
為表徵本發明化合物之LCMS，使用以下方法。
使用與由二元泵與脫氣器、自體取樣器、恆溫調節管柱隔室及二極體陣列偵測器組成之Agilent 1290系列液相層析(LC)系統偶接的Agilent 6110系列LC/MSD四極進行所有分析。用大氣壓電噴霧電離(API-ES)源以正離子模式操作質譜儀(MS)。毛細管電壓設定成3000V，碎裂器電壓設定成70V且四極溫度維持在100℃下。乾燥氣流及溫度值分別為12.0
L/min及350℃。氮氣用作噴霧器氣體，壓力為35psig。用Agilent Chemstation軟體進行資料獲取。
除通用程序LCMS1之外在Phenomenex Kinetex C18管柱(50mm長×2.1mm內徑；1.7μm粒子)上在60℃下進行分析，流速為1.5mL/min。在1.50分鐘內90%(水+0.1%甲酸)/10%乙腈至10%(水+0.1%甲酸)/90%乙腈進行梯度溶離，接著最終移動相組成再保持0.40min。標準注射體積為2μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成254nm，且對於MS偵測器，設定成80-800m/z。
除通用程序LCMS1之外在YMC pack ODS-AQ C18管柱(50mm長×4.6mm內徑；3μm粒子)上在35℃下進行分析，流速為2.6mL/min。在4.80分鐘內95%(水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5%(水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離，接著最終移動相組成再保持1.00min。標準注射體積為2μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400m/z。
在試管內基於肽之激酶分析中使用LRRK2重組蛋白質評估LRRK2激酶之抑制。
輻射量測蛋白激酶分析(33PanQinase®活性分析)用於量測激酶活性。所有分析均在來自Perkin Elmer之96孔FlashPlatesTM中在50μl反應體積中進行。反應混合物以如下次序以4步吸取：10μl非放射性ATP溶液(H2O中)
25μl分析緩衝液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl測試樣品於10% DMSO中
10μl酶/受質混合物
LRRK2之分析含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM原釩酸鈉、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、ATP(0.3μM)、[γ-33P]-ATP(每孔約4×1005cpm)、蛋白激酶LRRK2(7.3nM)及受質(GSK3(14-27)，1.0μg/50μl)。
自Invitrogen公司獲得激酶。
將反應混合物在30℃下培育60分鐘。反應用50μl 2%(v/v)H3PO4終止，抽吸培養盤，且用200μl 0.9%(w/v)NaCl洗滌兩次。用微量培養盤閃爍計數器測定33Pi之併入(計數「cpm」)。
化合物在DMSO中溶解至10mM。必要時，溶液在超音波浴中進行超音波處理。
表2提供根據本發明之化合物的pIC50值，使用上述激酶分析獲得。
Claims (25)
- 一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥(predrug)、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6 烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷 基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6 環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、 -NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的二價3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N；且A1及A2各獨立地選自C及N。
- 一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
- 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代； R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R4及R8各獨立地選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar4及-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35及R36各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1 至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
- 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar1及-Het1；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之取代基取代；R5連接於Z1或Z5且選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-Ar5及-Het5；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基之 取代基取代；R2選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR27及-NR13R14之取代基取代；R3選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OR28及-NR15R16之取代基取代；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及R34各獨立地選自-H、-鹵基、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar6及-Het6；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Het6、-Ar6及-NR37R38之取代基取代；R27及R28各獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-Het2；R37及R38各獨立地選自-H、-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-Ar7及-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR33R34之取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-及-O-；其中該-C1-6烷基-每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基及-NR31R32之取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7各獨立地為視情況包含1至3個選自O、N及S 之雜原子的5至10員芳環；該Ar1、Ar4、Ar5、Ar6及Ar7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR19R20之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7各獨立地為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該Het1、Het2、Het4、Het5、Het6及Het7每一者視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Het8為具有1至3個選自O、N及S之雜原子的3至10員雜環；其中該等雜原子中之至少一者連接於X1或X2；其中當R1為-H時，Het8之至少一個雜原子連接於X2；且其中該Het8視情況且獨立地經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基每一者視情況且獨立地經1至3個-鹵基取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立地選自C及N。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之式Ia或式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，其中該Z1、Z2、Z3、Z4及Z5每一者為C；且其中如申請專利範圍第1項至第6項中定義之其他定義及條件適用。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基及-(C=O)-C3-6環烷基之取代基取代；且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
- 如申請專利範圍第8項之化合物，其中A1及A2各獨立地選自C及N；R1選自-H及-鹵基；R5選自-H、-鹵基及-C1-6烷基；R2選自-H及-C1-6烷基；R3選自-H及-C1-6烷基；X1選自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-、-O-；X2選自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-O-；Het8為3至10員雜環；其中該Het8視情況經1至3個選自-鹵基、-OH、-C1-6烷基、-C1-6伸烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基C3-6環烷基之取代基取代； 且Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各為C。
- 如申請專利範圍第8項或第9項之化合物，其中A1為N且A2為C。
- 一種式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑合物，
- 一種化合物，其選自包含以下各者之清單：
- 如申請專利範圍第11項之化合物，其選自
- 如申請專利範圍第13項之化合物，其選自
- 如申請專利範圍第12項之化合物，其選自
- 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中R5在根據如式I或Ia中提供之編號位置Z1連接於芳基或雜芳基部分。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其中該化合物為S-對映異構體。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其中該化合物為R-對映異構體。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物。
- 一種用作醫藥之如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之組成物。
- 一種用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病之如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之組成物。
- 一種用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病之如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之組成物，其中該LRRK2激酶相關疾病為神經學病症，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
- 一種如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之組成物的用途，其適合於抑制激酶(特別是LRRK2激酶)之活性。
- 一種如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之組成物的用途，其用於診斷、預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病。
- 一種預防及/或治療LRRK2激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或如申請專利範圍第12項之組成物。
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