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TW201609726A - 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 - Google Patents

作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 Download PDF

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Abstract

本發明係關於咪唑并[1,5-a]吡啶及咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物，其為適用於治療諸如癌症之疾病的LSD1抑制劑。

Description

作為LSD1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
本發明關於咪唑并[1,5-a]吡啶及咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物，其為適用於治療諸如癌症之疾病的LSD1抑制劑。
表觀遺傳修飾可影響遺傳變異，但當異常調控時，亦可促進各種疾病之發展(Portela,A.及M.Esteller,Epigenetic modifications and human disease.Nat Biotechnol,2010.28(10)：第1057-68頁；Lund,A.H.及M.van Lohuizen,Epigenetics and cancer.Genes Dev,2004.18(19)：第2315-35頁)。近來，深入之癌症基因組研究已發現，許多表觀遺傳調控基因常常突變或其自身表現在多種癌症中為異常(Dawson,M.A.及T.Kouzarides,Cancer epigenetics：from mechanism to therapy.Cell,2012.150(1)：第12-27頁；Waldmann,T.及R.Schneider,Targeting histone modifications--epigenetics in cancer.Curr Opin Cell Biol,2013.25(2)：第184-9頁；Shen,H.及P.W.Laird,Interplay between the cancer genome and epigenome.Cell,2013.153(1)：第38-55頁)。此意味表觀遺傳調控因子充當癌症驅動子或允許腫瘤發生或疾病進展。因此，異常調控之表觀遺傳調控因子為有吸引力的治療靶標。
一種與人類疾病有關之特定酶為離胺酸特異性去甲基酶-1(LSD1)，其為第一種被發現之組蛋白去甲基酶(Shi,Y.等人，Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.Cell,2004.119(7)：第941-53頁)。其由三個主要結構域組成：N端SWIRM，其在靶向核小體中起作用；塔狀結構域，其參與蛋白質-蛋白質相互作用，諸如轉錄共抑制因子即RE1沉默轉錄因子之共抑制因子(CoREST)；及最後C端催化結構域，其序列及結構與黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴性單胺氧化酶 (亦即MAO-A及MAO-B)具有同源性(Forneris,F.等人，Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition.J Biol Chem,2007.282(28)：第20070-4頁；Anand,R.及R.Marmorstein,Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes.J Biol Chem,2007.282(49)：第35425-9頁；Stavropoulos,P.,G.Blobel及A.Hoelz,Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1.Nat Struct Mol Biol,2006.13(7)：第626-32頁；Chen,Y.等人，Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1(LSD1).Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103(38)：第13956-61頁)。LSD1亦與另一離胺酸特異性去甲基酶(LSD2)具有相當大程度之同源性(Karytinos,A.等人，A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase.J Biol Chem,2009.284(26)：第17775-82頁)。雖然在兩個同功異型物中生物化學作用機制不變，但認為受質特異性因相對較小之重疊而不同。LSD1及LSD2之酶反應取決於FAD之氧化還原過程且認為甲基化離胺酸中質子化氮之需要限制組蛋白3之位置4或9(H3K4或H3K9)LSD1/2對單及二甲基化離胺酸之活性。此等機制使得LSD1/2與可經由α-酮戊二酸依賴性反應使單、二及三甲基化離胺酸去甲基之其他組蛋白去甲基酶家族(亦即含有十字形(Jumonji)結構域之家族)不同(Kooistra,S.M.及K.Helin,Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases.Nat Rev Mol Cell Biol,2012.13(5)：第297-311頁；Mosammaparast,N.及Y.Shi,Reversal of histone methylation：biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases.Annu Rev Biochem,2010.79：第155-79頁)。
H3K4及H3K9上之甲基化組蛋白標記一般分別與轉錄活化及抑制連在一起。作為共抑制複合物(例如CoREST)之一部分，已報導LSD1使H3K4去甲基且抑制轉錄，而在核激素受體複合物(例如雄激素受體)中LSD1可使H3K9去甲基以活化基因表現(Metzger,E.等人，LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription.Nature,2005.437(7057)：第436-9頁；Kahl,P.等人，Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2predict risk of prostate cancer recurrence.Cancer Res,2006. 66(23)：第11341-7頁)。此表明，LSD1之受質特異性可由相關因素決定，由此以背景相關之方式調控基因表現。除組蛋白之外，LSD1可使非組蛋白蛋白質去甲基。此等包括p53(Huang,J.等人，p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1.Nature,2007.449(7158)：第105-8頁)、E2F(Kontaki,H.及I.Talianidis,Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death.Mol Cell,2010.39(1)：第152-60頁)、STAT3(Yang,J.等人，Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes.Proc Natl Acad Sci U S A,2010.107(50)：第21499-504頁)、Tat(Sakane,N.等人，Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1).PLoS Pathog,2011.7(8)：第e1002184頁)及肌球蛋白磷酸酶靶亞單位1(MYPT1)(Cho,H.S.等人，Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells.Cancer Res,2011.71(3)：第655-60頁)。隨著在功能性蛋白質組學研究中之技術發展，非組蛋白受質之清單正在擴大。此等表明除調控染色質重塑以外LSD1具有額外致癌作用。LSD1亦與其他表觀遺傳調控因子相關聯，諸如DNA甲基轉移酶(DNMT1)(Wang,J.等人，The lysine demethylase LSD1(KDM1)is required for maintenance of global DNA methylation.Nat Genet,2009.41(1)：第125-9頁)及組蛋白去乙醯基酶(HDAC)複合物(Hakimi,M.A.等人，A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes.Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(11)：第7420-5頁；Lee,M.G.等人，Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes.Mol Cell Biol,2006.26(17)：第6395-402頁；You,A.等人，CoREST is an integral component of the CoREST-human histone deacetylase complex.Proc Natl Acad Sci U S A,2001.98(4)：第1454-8頁)。此等關聯加強DNMT或HDAC之活性。因此，LSD1抑制劑可加強HDAC或DNMT抑制劑之作用。實際上，臨床前研究已展示此類潛能(Singh,M.M.等人，Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors.Neuro Oncol,2011.13(8)：第894-903頁；Han,H.等人，Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells.PLoS One,2013.8(9)：第e75136頁)。
已報導LSD1促進多種生物過程，包括細胞增殖、上皮-間質轉變(EMT)及幹細胞生物學(胚胎幹細胞與癌症幹細胞)或體細胞之自我更新及細胞轉型(Chen,Y.等人，Lysine-specific histone demethylase 1(LSD1)：A potential molecular target for tumor therapy.Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2012.22(1)：第53-9頁；Sun,G.等人，Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation.Mol Cell Biol,2010.30(8)：第1997-2005頁；Adamo,A.,M.J.Barrero，及J.C.Izpisua Belmonte,LSD1 and pluripotency：a new player in the network.Cell Cycle,2011.10(19)：第3215-6頁；Adamo,A.等人，LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells.Nat Cell Biol,2011.13(6)：第652-9頁)。詳言之，癌症幹細胞或癌症引發細胞具有促進癌細胞異質性之一些多潛能幹細胞特性。此特徵可使癌細胞對習知療法，諸如化學療法或放射療法更具抗性，接著在治療後復發(Clevers,H.,The cancer stem cell：premises,promises and challenges.Nat Med,2011.17(3)：第313-9頁；Beck,B.及C.Blanpain,Unravelling cancer stem cell potential.Nat Rev Cancer,2013.13(10)：第727-38頁)。據報導LSD1在一系列癌症中維持未分化之腫瘤引發或癌症幹細胞表型(Zhang,X.等人，Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells.Cell Rep,2013.5(2)：第445-57頁；Wang,J.等人，Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties.Cancer Res,2011.71(23)：第7238-49頁)。急性骨髓性白血病(AML)為贅生細胞之一個實例，其保留一些其不太分化之幹細胞樣表型或白血病幹細胞(LSC)潛能。利用下一代測序(ChIP-Seq)進行的包括基因表現陣列及染色質免疫沈澱之AML細胞分析揭露，LSD1可調控涉及多個致癌程式之基因子集以維持LSC(Harris,W.J.等人，The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells.Cancer Cell,2012.21(4)：第473-87頁；Schenk,T.等人，Inhibition of the LSD1(KDM1A)demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.Nat Med,2012.18(4)：第605-11頁)。此等發現表明LSD1抑制劑靶向具有幹細胞特性之癌症，諸如AML之潛在治療益處。
經常在許多類型癌症中觀測到LSD1過度表現，包括膀胱癌、NSCLC、乳癌、卵巢癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、肉瘤(包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤)、神經母細胞瘤、前列腺癌、食道鱗狀細胞癌及乳頭狀甲狀腺癌。值得注意地，研究發現LSD1過度表現明顯與臨床上侵襲性癌症相關聯，例如復發性前列腺癌、NSCLC、神經膠質瘤、乳癌、結腸癌、卵巢癌、食道鱗狀細胞癌及神經母細胞瘤。在此等研究中，LSD1表現敲減或用LSD1之小分子抑制劑治療減少癌細胞增殖及/或誘發細胞凋亡。參見例如Hayami,S.等人，Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3)：第574-86頁；Lv,T.等人，Over-expression of LSD1 promotes proliferation,migration and invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4)：第e35065頁；Serce,N.等人，Elevated expression of LSD1(Lysine-specific demethylase 1)during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast.BMC Clin Pathol,2012.12：第13頁；Lim,S.等人，Lysine-specific demethylase 1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology.Carcinogenesis,2010.31(3)：第512-20頁；Konovalov,S.及I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1)：第75頁；Sareddy,G.R.等人，KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas.Oncotarget,2013.4(1)：第18-28頁；Ding,J.等人，LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br J Cancer,2013.109(4)：第994-1003頁；Bennani-Baiti,I.M.等人，Lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol,2012.43(8)：第1300-7頁；Schulte,J.H.等人，Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma：implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5)：第2065-71頁；Crea,F.等人，The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer.Mol Cancer,2012.11：第52頁；Suikki,H.E.等人，Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,2010.70(8)：第889-98頁；Yu,Y.等人，High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2)：第192-8頁；Kong,L.等人，Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3)：第499-503頁。
近來，報導藉由抑制LSD1活性來誘發CD86表現(Lynch,J.T.等人，CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1.Anal Biochem,2013.442(1)：第104-6頁)。CD86表現為與抗癌免疫反應有關之樹突狀細胞(DC)成熟之標記物。值得注意地，CD86充當共刺激因子以活化T細胞增殖(Greaves,P.及J.G.Gribben,The role of B7 family molecules in hematologic malignancy.Blood,2013.121(5)：第734-44頁；Chen,L.及D.B.Flies,Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition.Nat Rev Immunol,2013.13(4)：第227-42頁)。
除在癌症中起作用之外，LSD1活性亦與病毒發病機理有關。詳言之，LSD1活性似乎與病毒複製及病毒基因表現相關。舉例而言，LSD1充當共活化因子以誘發自各種類型皰疹病毒(包括單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)及β-皰疹病毒人類巨細胞病毒)之病毒即刻早期基因之基因表現(Liang,Y.等人，Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency.Sci Transl Med,2013.5(167)：第167ra5頁；Liang,Y.等人，Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency.Nat Med,2009.15(11)：第1312-7 頁)。在此背景下，LSD1抑制劑藉由阻斷病毒複製及改變病毒相關之基因表現而展示抗病毒活性。
近期研究亦展示藉由遺傳缺損或者藥理學介入抑制LSD1增加紅細胞樣細胞中胎球蛋白基因表現(Shi,L.等人，Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction.Nat Med,2013.19(3)：第291-4頁；Xu,J.等人，Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A.Proc Natl Acad Sci U S A,2013.110(16)：第6518-23頁)。誘發胎球蛋白基因將可能對β-球蛋白病之疾病，包括其中正常β-球蛋白(成人血紅蛋白之組分)之產生減弱的β-地中海貧血及鐮刀形紅細胞病有治療益處(Sankaran,V.G.及S.H.Orkin,The switch from fetal to adult hemoglobin.Cold Spring Harb Perspect Med,2013.3(1)：第a011643頁；Bauer,D.E.,S.C.Kamran，及S.H.Orkin,Reawakening fetal hemoglobin：prospects for new therapies for the beta-globin disorders.Blood,2012.120(15)：第2945-53頁)。此外，LSD1抑制可加強其他臨床上使用之治療劑，諸如羥基脲(hydroxyurea)或阿紮胞苷(azacitidine)。此等藥劑可至少部分地藉由不同機制增加γ-球蛋白基因表現來起作用。
總之，LSD1藉由改變組蛋白及非組蛋白蛋白質上之表觀遺傳標記來促進腫瘤發展。累積資料已證實，LSD1之遺傳缺損或者藥理學介入可使改變之基因表現正常，由此在癌細胞中誘發成熟細胞類型之分化程式、減少細胞增殖及促進細胞凋亡。因此，單獨或與已確定之治療藥物組合之LSD1抑制劑將有效治療與LSD1活性相關聯之疾病。
本發明尤其關於式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中定義。
本發明進一步關於一種醫藥組合物，其包含式I化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步關於一種抑制LSD1之方法，其包括使該LSD1與式I化合物接觸。
本發明進一步關於一種治療患者之LSD1介導之疾病的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明尤其提供LSD1抑制化合物，諸如式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CRX；環A為C6-10芳基或包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基，其中該C6-10芳基及5-10員雜芳基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代；環B為C6-10芳基；包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-10環烷基；或包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-10環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；R1為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(= NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rc1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R3為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個選自以下各基之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R4為Cy3、H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S (O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、=O、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy4、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；RX為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8C(O)NRc8Rd8、C(=NRe8)Rb8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8或S(O)2NRc8Rd8；各Cy1、Cy3、Cy4及Cy5獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳 基及4-10員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代；各Cy2獨立地選自苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，各視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代；各RCy係選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及Cy5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy5、鹵基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7C(O)NRc7Rd7、C(=NRe7)Rb7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7及S(O)2NRc7Rd7；各Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷 基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc1及Rd1連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、 OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc2及Rd2連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc3及Rd3連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8； 各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc4及Rd4連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8 Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc6及Rd6連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra7、Rb7、Rc7及Rd7獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O) ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc7及Rd7連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra8、Rb8、Rc8及Rd8獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施例中：X為N或CRX；環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基；環B為C6-10芳基；包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基；C3-10環烷基；或包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4-10員雜環烷基；其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-10環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代； R1為ORa1或Cy1；R3為HR4為H；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、=O、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy4、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；RX為H；各Cy1、Cy4及Cy5獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代；各RCy選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、 NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基；各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc4及Rd4連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc6及Rd6連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷 基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8，及S(O)2NRc8Rd8；各Ra8、Rb8、Rc8及Rd8獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Re5、Re6及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施例中：X為N或CRX；環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基；環B為C6-10芳基；包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-10環烷基；或包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-10環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；R1為ORa1；R3為H；R4為H；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、=O、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5 Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy4、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、N-Rc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；RX為H；各Cy4及Cy5獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代；各RCy係選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基；各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及 C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2N-Rc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc4及Rd4連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2R b8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc6及Rd6連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra8、Rb8、Rc8及Rd8獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Re5、Re6及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施例中：X為CRX；環A為視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之苯基；環B為苯基；包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之 5-10員雜芳基；C3-7環烷基；或包含(或具有)碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該苯基、5-10員雜芳基、C3-7環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；R1為ORa1；R3為HR4為H；各RA獨立地選自鹵基、CN及NO2；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4取代；RX為H；各Cy4獨立地選自C3-7環烷基及4-7員雜環烷基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代；各Cy5獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代之4-7員雜環烷基；各RCy係選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1或2個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-3烷基；各Ra5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、 鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc6及Rd6連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、 NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra8、Rb8、Rc8及Rd8獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，X為CRX。
在一些實施例中，環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基。
在一些實施例中，環A為視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，環A為視情況經1或2個獨立地選自鹵基、CN及NO2之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，環B為苯基；包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-7環烷基；或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該苯基、5-10員雜芳基、C3-7環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，環B為苯基、吡唑基、環己烯基、二氫吡啶基、1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-苯并咪唑基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、喹啉基、1,3-苯并噻唑基、吡啶基、1,5-萘啶基、喹喏啉基、2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、咪唑并[4,5-b]吡啶基或嘧啶基，各視情況經1、2或3個獨立地選自 以下各基之取代基取代：C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、=O、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5、NRc5Rd5、C(O)NRc5Rd5及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經5-6員雜環烷基、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5或NRc5C(O)NRc5Rd5取代。
在一些實施例中，環B為苯基、吡唑基、環己烯基、二氫吡啶基、1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基，各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經5-6員雜環烷基取代。
在一些實施例中，R1為ORa1或Cy1。
在一些實施例中，R1為ORa1或4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，R1為ORa1。
在一些實施例中，R1為(i)經NRc1Rd1取代之C1-6烷基或(ii)NRc1Rd1，其中Rc1為H且Rd1經NRc8Rd8取代；或Rc1及Rd1連同其連接之N原子一起形成經NRc8Rd8取代之4、5、6或7員雜環烷基。
在一些實施例中，R1獨立地選自視情況經甲基取代之吡咯啶基甲氧基；視情況經甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基或2-羥基-2-甲基丙基取代之哌啶基甲氧基；4-(二甲基胺基)哌啶基；及3-(二甲基胺基)吡咯啶基。
在一些實施例中，R1為3-哌啶基甲氧基、3-吡咯啶基甲氧基或1-哌啶基、1-吡咯啶基，各視情況經選自以下之成員取代：甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或4-(二甲基胺基)。
在一些實施例中，R1為3-哌啶基甲氧基、3-吡咯啶基甲氧基、1-哌啶基、1-吡咯啶基、1-甲基哌啶-3-基-甲氧基、1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基、1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基、1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基、1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-基或1-乙基哌啶-3-基-甲氧基、3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，R1為視情況經甲基取代之吡咯啶基甲氧 基。
在一些實施例中，R3為H。
在一些實施例中，R4為H。
在一些實施例中，各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施例中，各RA獨立地選自鹵基、CN及NO2。
在一些實施例中，RA為CN。
在一些實施例中，RB獨立地選自Cy4、鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、=O、ORa5、NRc5C(O)ORa5、NRc5Rd5、C(O)NRc5Rd5及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5或NRc5C(O)NRc5Rd5取代。
在一些實施例中，各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4取代。
在一些實施例中，RB獨立地選自C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經CN、OH、N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2取代；C1-6鹵烷基、=O、C(O)O(C1-4烷基)、OH、C1-4烷氧基、N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)及(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，各RB獨立地選自C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-4烷基、=O、C(O)O(C1-4烷基)及(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，RB獨立地選自環丁基、嗎啉基、氯、氟、甲基、乙基、2-丙基、環丙基、二氟甲基、=O、第三丁氧羰基、嗎啉基甲 基、嗎啉基乙基、羥基甲基、甲氧基、-N(CH3)C(O)O(CH3)、-CH2-N(CH3)C(O)O(CH3)、2-側氧基吡咯啶基、CN、NH2、OH、1-羥基-1-甲基乙基、二甲基胺基、-CH2-N(CH3)C(O)N(CH3)2、二氟甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、1-羥基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、C(O)NH(CH3)及4-甲基-哌嗪基甲基。
在一些實施例中，各RB獨立地選自環丁基、嗎啉基、氯、氟、甲基、乙基、=O、第三丁氧羰基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基及4-甲基-哌嗪基甲基。
在一些實施例中，RX為H。
在一些實施例中，各Cy1、Cy3、Cy4及Cy5獨立地選自苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，各Cy4獨立地選自C3-7環烷基及4-7員雜環烷基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，Cy4獨立地選自環丁基、嗎啉基、2-側氧基吡咯啶基及哌嗪基，各視情況經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，各Cy4獨立地選自環丁基、嗎啉基及哌嗪基，各視情況經C1-4烷基取代。
在一些實施例中，Cy5獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代的4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，Cy5獨立地選自吡咯啶基及哌啶基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RCy獨立地選自C1-4烷基、側氧基及NRc6Rd6，其中該C1-4烷基視情況經1或2個獨立地選自CN及ORa6之取代基取代。
在一些實施例中，RCy為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或(二甲基)胺基。
在一些實施例中，各Ra1獨立地選自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，各Ra1獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-3烷基。
在一些實施例中，Ra1獨立地選自(吡咯啶基)甲基，其視情況在吡咯啶基部分上經甲基取代；及(哌啶基)甲基-，其視情況在哌啶基部分上經甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基或2-羥基-2-甲基丙基取代。
在一些實施例中，各Ra1獨立地選自(吡咯啶基)甲基-，其視情況在吡咯啶基部分上經甲基取代。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIa：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIb：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIIa： 其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIIb： 其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IVa： 其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IVb： 其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Va：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Vb：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式VIa或VIb： 其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式VIIa或VIIb： 其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式VIIIa或VIIIb： 其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IXa或IXb： 其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Xa或Xb： 其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式XIa或XIb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
在式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa及IXb之某些實施例中，Rcy為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或(二甲基)胺基。
在一些實施例中，如本文所述之任一式中的基團： 獨立地選自以下式(B-1)至(B-30)： 其中式(B-1)至(B-30)之任一基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，n為0、1或2。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，m為0、1或2。
在一些實施例中，m為1。
應瞭解為清楚起見而描述於分開實施例的上下文中之本發明的某些特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，為簡便起見而描述於單一實施例的上下文中之本發明的各種特徵亦可分開或以任何適合之子組合提供。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文所用，術語「經取代」意指氫原子移除且經單價取代基置換，或兩個氫原子經如末端側氧基之二價取代基置換。應瞭解在既定原子之取代受價數限制。
在定義中，術語「Ci-j」指示包括終點之範圍，其中i及j為整數且指示碳數。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
術語「z員」(其中z為整數)通常描述在成環原子數目為z之部分中的成環原子數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫萘為10員環烷基之實例。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷基」係指具有i至j個碳之可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子或1至4個碳原子，或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基之化學基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。示例性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基為-NH(C1-4烷基)，諸如甲基胺基、乙基胺基或丙基胺基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二Ci-j烷基胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各獨立地具有i至j個碳原 子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基為-N(C1-4烷基)2，諸如二甲基胺基或二乙基胺基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷硫基為C1-4烷硫基，諸如甲硫基或乙硫基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個經稠合的環)芳族烴，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為C6-10芳基。在一些實施例中，芳基為萘環或苯環。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基-Ci-j烷基」係指經芳基取代之烷基。芳基-Ci-j烷基之一個實例為苯甲基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j環烷基」係指具有i至j個成環碳原子之非芳族環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構一部分。環烷基可包括單環或多環環系統(例如具有2、3或4個經稠合的環)。環烷基之定義內亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即具有共同鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似部分之苯并衍生物。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化形成羰基鍵。在一些實施例中，環烷基為C3-10環烷基、C3-7環烷基或C5-6環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基及其類似基團。其他例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j環烷基-Ci-j烷基」係指經環烷基取代之烷基。Ci-j環烷基-Ci-j烷基之一個實例為環 丙基甲基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j鹵烷氧基」係指具有i至j個碳原子的式-O-鹵烷基之基團。一示例性鹵烷氧基為OCF3。另一示例性鹵烷氧基為OCHF2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，鹵烷氧基為C1-4鹵烷氧基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基取代基為F。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中碳原子數目，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族雜環部分。在一些實施例中，雜芳基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5至10員或5至6員。在一些實施例中，雜芳基為5員。在一些實施例中，雜芳基為6員。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之環中的氮原子可經氧化形成N-氧化物。示例性雜芳基包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、喏嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、三嗪及其類似基團。
5員雜芳基為具有5個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子獨立地選自N、O及S。在一些實施例中，5員雜芳基具有1、2或3個雜 原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1個雜原子環成員。示例性成環成員包括CH、N、NH、O及S。示例性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基為具有六個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子為N。在一些實施例中，6員雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1個雜原子環成員。示例性成環成員包括CH及N。示例性六元環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基-Ci-j烷基」係指烷基經雜芳基取代。雜芳基-Ci-j烷基之一個實例為吡啶基甲基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指可視情況含有一或多個不飽和作為環結構一部分且具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員之非芳族雜環部分。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1個雜原子環成員。當雜環烷基在環中含有超過一個雜原子時，雜原子可相同或不同。示例性成環成員包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(O)2。雜環烷基可包括單環或多環環系統(例如具有2、3或4個經稠合的環)，包括螺環系統。雜環烷基之定義內亦包括具有一或多個與非芳環稠合(亦即具有共同鍵)之芳環的部分，例如1,2,3,4-四氫喹啉、二氫苯并呋喃及其類似基團。雜環烷基之環中的碳原子或雜原子可經氧化形成羰基、亞磺醯基或磺醯基(或其他氧化鍵)或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為5至10員、4至10員、4至7員、5員或6員。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫喹啉、二氫苯并呋喃、二氫吡啶、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉及哌 喃。在一些實施例中，雜環烷基為2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基或2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基-Ci-j烷基」係指經雜環烷基取代之烷基。雜環烷基-Ci-j烷基之一個實例為吡咯啶基甲基。
如本文所用，術語「側氧基」係指=O基團。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指明，否則預期所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。本領域中已知關於如何自非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文中描述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物且可呈異構物之混合物或呈分開的異構物形式分離。
當本發明之化合物含有對掌性中心時，化合物可為任何可能的立體異構物。在具有單個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可為(R)或(S)。在具有兩個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可各獨立地為(R)或(S)，因此對掌性中心之構型可為(R)及(R)、(R)及(S)；(S)及(R)或(S)及(S)。在具有三個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可各獨立地為(R)或(S)，因此對掌性中心之構型可為(R)、(R)及(R)；(R)、(R)及(S)；(R)、(S)及(R)；(R)、(S)及(S)；(S)、(R)及(R)；(S)、(R)及(S)；(S)、(S)及(R)；或(S)、(S)及(S)。
化合物之外消旋混合物的拆分可藉由本領域中已知之許多方法中的任一者進行。一示例性性方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸的對掌性拆分酸進行分步再結晶。用於分步再結晶法之適合拆分試劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。其他適於分步結晶法之拆分試劑包括α-甲基苯甲基胺之立體異構物純形式(例如S及R形式或非立體異構物純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃 素、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分試劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組成可由本領域的技術人員確定。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單一鍵與相鄰雙鍵交換連同伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構物質子化狀態。示例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或超過兩個位置的環形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡中或藉由適當取代在空間上鎖定一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數，但不同質量數之彼等原子。
如本文所用，術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另作說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽基本上分離。「基本分離」意謂化合物至少部分或基本上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本發明化合物之組合物。基本上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本發明化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為本領域中所常規已知。
本文中片語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷的範 圍內，適於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「周圍溫度」及「室溫」應為本領域中所瞭解，且一般指大約為進行反應之空間之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由存在之酸或鹼部分轉化成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基之無機或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼性或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或有機溶劑或兩者混合物中反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質為較佳。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418頁，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19，及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。
以下縮寫可用於本文中：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大氣壓)；Boc(第三丁氧羰基)；BOP((苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)；br(寬峰)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(計算值)；d(雙峰)；dd(雙二重峰)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(疊氮基二甲酸N,N'-二異丙酯)；DIEA(N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小時)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析法)；Hz(赫 茲)；J(偶合常數)；IPA(異丙醇)；LCMS(液相層析-質譜分析)；m(多重峰)；M(莫耳濃度)；mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；MS(質譜分析)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；μL(微升)；mmol(毫莫耳)；N(當量濃度)；nM(奈莫耳)；NMP(N-甲基吡咯啶酮)；NMR(核磁共振譜法)；OTf(三氟甲烷磺酸酯)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；RP-HPLC(逆相高效液相層析法)；s(單峰)；t(三重峰或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；tert(第三)；tt(三個三重峰)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳)；wt%(重量百分比)。
合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知之有機合成技術製備且可根據許多可能合成途徑中之任一者合成。
用於製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，溶劑可容易由有機合成領域的技術人員選擇。適合溶劑可實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度下不反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視具體反應步驟而定，具體反應步驟之適合溶劑可由本領域技術人員選擇。
本發明化合物之製備可包括保護各種化學基團及脫除保護基。對保護及脫除保護基之需要及適當保護基之選擇可容易藉由本領域的技術人員確定。保護基化學可見於例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley & Sons,Inc.,New York(2006)中，該文以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據本領域中已知之任何適合的方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜法監測，諸如核磁共振譜法(例如1H或13C)、紅外光譜分析、分光光度法(例如紫外線-可見光)、質譜分析或藉由層析法監測，諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析-質譜分析(LCMS)或薄層層析法(TLC)。化合物可藉由本領域的技術人員，藉由多種方法來純化，包括高效液相層析法(HPLC)(「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks, Andrew P.Combs J.Combi.Chem. 2004,6(6),874-883，其以全文引用的方式併入本文中)及正相二氧化矽層析法。
式9化合物可如流程1中所示合成。化合物1中之碘化物與式2化合物在標準交叉偶合條件，諸如標準鈴木偶合(Suzuki coupling)條件[例如M為硼酸或硼酸酯，在鈀催化劑及諸如碳酸鉀之適合鹼存在下]或根岸偶合(Negishi coupling)條件[例如M為Zn-鹵基，在鈀催化劑存在下]下之選擇性偶合可得到式3化合物。化合物3中之苯酚基可與適當醇Ra1-OH進行光延反應(Mitsunobu reaction)[例如在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)及三苯基膦(Ph3P)存在下]，得到式4之醚化合物。化合物4在標準鈀催化條件下使用Zn(CN)2之選擇性氰化可得到式5之吡啶基氰化物。用諸如氫化二異丁基鋁(DIBAL)、氫化鋰鋁(LAH)或BH3之適合還原劑還原氰化物可得到胺6(R4=H)。或者，添加格氏試劑(Grignard reagent)R4MgBr至化合物5中之氰化物，接著NaBH4還原可得到胺6，其中R4為非氫部分。胺6使用適當酸氯化物R3COCl或同等物之醯化可得到醯胺中間物，其在用磷醯氯(POCl3)處理後可進行環化，得到式7之雙環咪唑衍生物。最終，芳基氯7可與式8之適當硼酸或硼酸酯在標準鈴木偶合條件下反應，得到式9化合物。
式15化合物可如流程2中所示，以化合物3為起始物合成，化合物3可如流程1中所述來製備。苯酚衍生物3可使用三氟甲磺醯氯(Tf2O)與諸如吡啶之適當鹼轉化成式10之三氟甲磺酸酯(Tf)。化合物10之三氟甲磺酸酯可與R1-M在標準交叉偶合條件，諸如標準鈴木偶合條件(其中M為硼酸或酯，使用鈀催化)、標準薗頭偶合(Sonogashira coupling)條件(M-R1為末端炔 烴，使用鈀催化)、標準根岸偶合條件(M為ZnCl、ZnBr或ZnI，使用鈀催化)或標準布赫瓦爾德胺化條件(M-R1為胺，使用鈀催化)下反應，得到式11之化合物。化合物11使用Zn(CN)2在標準鈀催化條件下之氰化可得到式12之氰基吡啶衍生物。化合物12中之氰基轉化成胺可藉由R4MgBr(其中R4不為氫)格氏添加至氰基，接著NaBH4還原實現，得到式13之胺。或者，若R4為氫，則使用諸如但不限於LiAlH4之還原試劑直接還原化合物12中之氰基可得到胺13。胺13使用適當酸氯化物R3COCl或同等物之醯化可得到醯胺中間物，其在用POCl3處理後可進行環化，得到式14之雙環咪唑衍生物。最終，芳基氯14可與式8之適當硼酸酯或硼酸在標準鈴木偶合條件下反應，得到式15化合物。
式26化合物可使用如流程3中所示之程序，以市售胺基吡嗪16為起始物來製備。環B之安裝可藉由化合物16中之溴化物與化合物2使用如流程1中所述之標準交叉偶合條件之選擇性偶合來實現，得到式17化合物。胺基吡嗪衍生物17用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)或同等物溴化可得到式18化合物。可在NaNO2存在下在諸如H2SO4之酸性條件下將化合物18中之胺基轉化成羥基，得到化合物19。新形成之羥基可藉由與碘甲烷或苯甲基氯在諸如K2CO3之適合鹼存在下反應而用諸如甲基或苯甲基之適合保護基(PG)保護，得到化合物20。化合物20中之溴化物使用Zn(CN)2在標準鈀催化條件下之選擇性氰化可得到式21之氰基吡嗪衍生物。化合物21中之氰基轉化成胺可藉由R4MgBr(其中R4不為氫)格氏添加至氰基，接著NaBH4還原來實現，得到式22之胺。或者，若R4為氫，使用諸如但不限於LiAlH4之還原試 劑直接還原化合物21中之氰基可得到胺22。胺22使用適當酸氯化物R3COCl或同等物之醯化可得到醯胺中間物，其在用POCl3處理後可進行環化，得到式23之雙環咪唑衍生物。芳基氯23可與式8之適當硼酸酯或硼酸在標準鈴木偶合條件下反應，得到式24化合物。移除化合物24中之保護基PG，接著與Tf2O反應，可得到式25之三氟甲磺酸酯。化合物25之三氟甲磺酸酯可與R1-M在如流程2中所述之標準交叉偶合條件下反應，得到式26化合物。
使用方法
本發明之化合物為LSD1抑制劑且因此，適用於治療與LSD1活性相關聯之疾病及病症。對於本文中描述之用途，可使用任何本發明之化合物，包括其任何實施例。
在一些實施例中，相對於LSD2，本發明之化合物對LSD1具有選擇性，意謂與LSD2相比，化合物以更大親和力或效能結合於或抑制LSD1。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。
作為LSD1抑制劑，本發明之化合物適用於治療LSD1介導之疾病及病症。術語「LSD1介導之疾病」或「LSD1介導之病症」係指其中LSD1 起作用或其中疾病或病狀與LSD1表現或活性有關的任何疾病或病狀。因此，本發明之化合物可用以治療或減輕其中已知LSD1起作用之疾病及病狀的嚴重程度。
可使用本發明之化合物治療的疾病及病狀一般包括癌症、發炎、自體免疫疾病、病毒誘發之發病機理、β-球蛋白病及其他與LSD1活性相關之疾病。
可使用根據本發明之化合物治療的癌症包括例如血液癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
示例性血液癌症包括例如淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)(包括復發性或難治性NHL及再發性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤、脊髓增生疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)及多發性骨髓瘤。
示例性肉瘤包括例如軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌瘤、支氣管腺瘤、軟骨瘤樣錯構瘤及間皮瘤。
示例性胃腸癌包括例如食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(膽管腺癌、胰島瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
示例性泌尿生殖道癌包括例如腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤 (Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、惡性合胞體瘤、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括例如肝癌(肝細胞癌)、肝膽管型肝癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
示例性神經系統癌症包括例如顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質過多)、腦癌(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(纖維神經瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及雷荷密特-杜克洛二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性婦科癌症包括例如子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸非典型增生)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、顆粒卵泡膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤)。
示例性皮膚癌包括例如黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
本發明之化合物可進一步用以治療其中LSD1可過度表現之癌症類型，包括例如乳癌、前列腺癌、頭頸部癌、喉癌、口腔癌及甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)。
本發明之化合物可進一步用以治療遺傳病症，諸如考登症候群(Cowden syndrome)及巴納揚-佐納拿症候群(Bannayan-Zonana syndrome)。
本發明之化合物可進一步用以治療病毒性疾病，諸如單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人類巨細胞病毒、乙型肝炎病毒(HBV)及腺病毒。
本發明之化合物可進一步用以治療β-球蛋白病，包括例如β-地中海貧血及鐮刀形紅細胞貧血病。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中指示部分放在一起。舉例而言，LSD1蛋白質與本發明之化合物「接觸」包括本發明之化合物投與具有LSD1蛋白質之個體或患者，諸如人類，以及例如本發明之化合物引入含有具有LSD1蛋白質之細胞或純化製劑的樣品。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑引起組織、系統、動物、個體或人類中研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變或症狀進一步發展)或改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變或症狀)，諸如減輕疾病之嚴重程度。
如本文所用，術語「預防(preventing/prevention)」係指預防疾病；例如預防可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症。
組合療法
本發明之化合物可以組合治療使用，其中本發明之化合物結合諸如投與一或多種其他治療劑之其他治療投與。其他治療劑通常為常用於治療待治療之具體病狀之治療劑。其他治療劑可包括例如用於治療LSD1介導之疾病、病症或病狀的化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK、JAK、PIM、PI3K抑制劑。一或多種其他藥 劑可同時或連續投與患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可與靶向表觀遺傳調控因子之治療劑組合使用。表觀遺傳調控因子之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括例如伏立诺他(vorinostat)。
為治療癌症及其他增生性疾病，本發明之化合物可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增生性藥劑組合使用。本發明之化合物亦可與諸如手術或放射療法，例如γ放射線、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、短程治療及全身性放射性同位素之醫學療法組合使用。適合化學治療劑之實例包括以下任一者：阿倍瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素迪提托斯(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇(docetaxel)、小紅黴(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿核苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼 (gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮脯利特(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧呋豆素(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、若莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培加帕酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、雙溴丙基哌嗪(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立诺他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
為治療癌症及其他增生性疾病，本發明之化合物可與魯索替尼組合使用。
為治療自體免疫或發炎病狀，本發明之化合物可與皮質類固醇，諸如去炎松(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟輕鬆 (fluocinolone)、可體松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)或氟甲烯龍(flumetholone)組合投與。
為治療自體免疫或發炎病狀，本發明之化合物可與免疫抑制劑，諸如醋酸膚輕鬆(fluocinolone acetonide)(Retisert®)、雙甲丙醯龍(rimexolone)(AL-2178，Vexol，Alcon)或環孢黴素(cyclosporine)(Restasis®)組合投與。
為治療自體免疫或發炎病狀，本發明之化合物可與一或多種選自以下之其他藥劑組合投與：DehydrexTM(Holles Labs)、斯瓦米得(Civamide)(Opko)、透明質酸鹽鈉(維斯美德(Vismed)，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢黴素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪固酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、賽維樂明(cevilemine)、強力黴素(doxycycline)(ALTY-0501，Alacrity)、米諾環素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、環孢黴素A(Nova22007，Novagali)、土黴素(oxytetracycline)(耐久黴素(Duramycin)，MOLI1901，Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺基甲醯基，Can-Fite Biopharma)、維洛孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成分解素(resolvin)類似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、瑞維列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、拉克汀(Lacritin)(Senju)、瑞巴派特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania and Temple University)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、匹美克莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗(rituximab)、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脫氫表雄甾酮、阿那白滯素(anakinra)、依法珠單抗(efalizumab)、麥考酚鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)(Embrel®)、羥氯奎、NGX267 (TorreyPines Therapeutics)或沙利竇邁。
為治療β-地中海貧血或鐮刀形紅細胞病，本發明之化合物可與一或多種其他藥劑，諸如Hydrea®(羥基脲)組合投與。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合投與：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇及非類固醇消炎劑)及抗過敏藥。適合藥劑之實例包括胺基糖苷類，諸如胺丁卡黴素(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)、托普黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；氟喹諾酮類，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、羅氟哌酸(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素；氯胺苯醇；新黴素；帕拉黴素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素類(tetracyclines)；利福平(rifampin)及其衍生物(「利福平類(rifampins)」)；環絲胺酸(cycloserine)；β-內醯胺；頭孢菌素(cephalosporin)；兩性黴素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；遊黴素(natamycin)；黴康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮質類固醇；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛草胺酸(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉(naphazoline)；安他心(antazoline)；非尼臘明(pheniramine)或氮雜內酯(azalide)抗生素。
所提供之化合物亦可與其中一或多者組合之藥劑的其他實例包括：阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之治療，諸如多奈哌齊(donepezil)及利凡斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病(Parkinson's Disease)之治療，諸如L-DOPA/甲基多巴肼(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexyphenidyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如(Avonex®及Rebif®))、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘之治療，諸如舒喘寧 (albuterol)及孟魯司特(montelukast)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如再普乐(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌丁苯(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松(prednisone)、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢菌素(cyclosporin)、他克莫司、雷帕黴素(rapamycin)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；神經營養性因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑或生長因子；或用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
調配物、劑型及投藥
當用作醫藥時，本發明之化合物可呈醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視希望局部還是全身治療及待治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、表皮、眼及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、口腔或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。
本發明亦包括含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合的醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適合於局部投藥。在製備本發明之組合物 時，活性成分通常與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋，或封閉在此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。由此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或於液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末的形式。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前碾磨以提供適當粒度。若活性化合物基本上不溶解，則其可碾磨至小於200目之粒度。若活性化合物基本上水溶，則細微性可藉由碾磨調整以在調配物中基本上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知之碾磨程序，諸如濕磨來碾磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由本領域中已知之製程製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可藉由採用本領域中已知之程序調配以使活性成分在投與患者後快速、持久或延遲釋放。
組合物可呈單位劑型調配，每一劑量含有約5至約1,000mg(1g)、更通常約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類受試者及其他哺乳動物之單一劑量的物理離散單元，每一單元含有經計算以產生希望治療作用之預定量之活性物質，以及適合醫藥賦形劑。
活性化合物可在寬劑量範圍內為有效的且一般以醫藥有效量投與。然而，將瞭解實際上投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情形，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與化合物、個別患者之年 齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素來決定。
為製備固體組合物，諸如錠劑，主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均勻時，活性成分通常均勻分散在組合物中，以便組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著此固體預調配物再分成上述類型之含有例如約0.1至約1000mg本發明活性成分之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可塗佈或以其他方式配製以提供產生延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可藉由腸層分離，腸層用以抵禦在胃中崩解且允許內組分完整流至十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此腸層或腸衣，此類物質包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之物質的混合物。
本發明之化合物及組合物可併入以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中的溶液及懸浮液或其混合物及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由口腔或鼻呼吸途徑投與用於實現局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來噴霧。噴霧溶液可直接自噴霧裝置呼吸或噴霧裝置可附接至面罩帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分，例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六烷基十八烷基醇組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合調配。在一些實施例中，局部調配物含有至 少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%之本發明化合物。局部調配物可適當包裝在例如100g管內，其視情況附有關於選擇適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)治療之說明書。
向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與東西、投藥目的(諸如預防還是治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變。在治療應用中，組合物可以足夠治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病病狀以及臨床醫師依據諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體情況及其類似因素之因素來判斷。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或可無菌過濾。水溶液可原態包裝使用，或凍乾，凍乾製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。將瞭解，某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之具體用途、化合物投與方式、患者健康及情況以及主治醫生之判斷改變。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視大量因素而改變，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，供非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至每日每公斤體重約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至每日每公斤體重約100mg。劑量可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整個健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑調配及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於上文中。
標記化合物及分析法
本發明之另一態樣關於本發明之標記化合物(放射性標記、 螢光標記等)，其不僅適用於成像技術，且亦適用於活體外與活體內分析中，以定位及定量包括人類之組織樣品中之LSD1，且藉由標記化合物之抑制結合來鑑別LSD1配位體。因此，本發明包括含有此類標記化合物之LSD1分析。
本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射性標記」之化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數(亦即天然存在)之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核素包括(但不限於)3H(氚亦書寫為T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之放射性標記化合物中的放射性核素將視放射性標記化合物之特定應用而定。
應瞭解，「放射性標記」或「標記化合物」為併入至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素選自由以下各者組成之群：3H、14C、125I、35S及82B。在一些實施例中，化合物併入1、2或3個氘原子。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為本領域中所熟知，且本領域的一般技術人員將容易識別可應用於本發明化合物之方法。
本發明之標記化合物可用於篩選分析以鑑別/評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記，監測在與LSD1接觸時監測濃度變化來評估經標記之新合成或鑑別化合物(亦即測試化合物)的LSD1結合能力。舉例而言，可評估測試化合物(標記)減少已知結合於LSD1之另一化合物(亦即標準化合物)結合之能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合於LSD1之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例僅出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。本領域的技術人員將容易 識別多種非臨界參數，其可改變或修改以得到基本上相同之結果。發現實例之化合物為LSD1之抑制劑，如下所述。
實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。一些製備化合物之製備型LC-MS純化在Waters質量指導之分級分離系統上進行。此等系統操作之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。分離之化合物通常經受在以下條件下的分析型液相層析質譜分析(LCMS)用於檢驗純度：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，2.1×5.0mm，緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水，及移動相B：乙腈；梯度為3分鐘內2%至80% B，流速為2.0mL/分鐘。
一些製備之化合物亦藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)連同MS偵測器或如實例中指示之急驟層析法(矽膠)以製備規模分離。典型製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，19×100mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.1% TFA(三氟乙酸)之水，及移動相B：乙腈；流速為30mL/分鐘，分離梯度使用如文獻中所描述之化合物特定之方法最佳化方案而針對每一化合物最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，用於30×100mm管柱之流速為60mL/分鐘。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm粒度，19×100mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.15% NH4OH之水，及移動相B：乙腈；流速為30mL/ 分鐘，分離梯度使用如文獻中所描述之化合物特定之方法最佳化方案而針對每一化合物最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。通常，用於30×100mm管柱之流速為60mL/分鐘。
實例 實例1
4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
步驟1：2,5-二氯-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-醇
將含有2,5-二氯-6-碘吡啶-3-醇(3.5g，12mmol)、乙酸鈀(271mg，1.21mmol)、三鄰甲苯基膦(735mg，2.41mmol)、碳酸鈉(3.2g，30.2mmol)及(4-甲基苯基)硼酸(2.0g，14mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(2mL)中之混合物的反應容器抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物加熱至80℃且攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且藉由短矽藻土墊且用EtOAc沖洗。濃縮濾液且殘餘物在矽膠管柱上，用0至75% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(3.0g，98%)。LC-MS C12H10Cl2NO(M+H)+之計算值：m/z=254.0；實驗值254.1。
步驟2：(3R)-3-({[2,5-二氯-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向2,5-二氯-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-醇(3.0g，11.8mmol)、(3R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.85g，14.2mmol)及三苯基膦(6.19g，23.6mmol)於甲苯(50mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.65mL，23.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至75% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(4.9g，95%)。LC-MS C18H19Cl2N2O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=381.1；實驗值381.1。
步驟3：(3R)-3-({[5-氯-2-氰基-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將含有(3R)-3-({[2,5-二氯-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.00g，4.57mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(200mg，0.2mmol)、氰化鋅(215mg，1.83mmol)及鋅(150mg，2.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物的反應容器抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物加熱至85℃且攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾且用EtOAc洗滌。將濾液用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物(1.1g，65%)。LC-MS C19H19ClN3O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=372.1；實驗值372.1。
步驟4：乙酸甲酸酐
將乙酸酐(3.0mL，32mmol)及甲酸(1.2mL，32mmol)之混合物加熱至55℃且攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫且粗產物直接用於下一步中。
步驟5：6-氯-5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶
在0℃下向(3R)-3-({[5-氯-2-氰基-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，2.34mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中逐滴添加2.0M硼烷-二甲基硫醚複合物之THF溶液(3.5mL，7.0mmol)。隨後所得溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，隨後用DCM萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需中間物(800mg)。中間物溶解於二氯甲烷(5.0mL)中，隨後添加乙酸甲酸酐(919μL，11.7mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(5.0mL)中，隨後添加磷醯氯(220μL，2.3mmol)。將混合物加熱至40℃且攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空移除揮發性物質且殘餘物在矽膠管柱上，用0至8% MeOH/DCM，隨後用含10% MeOH及1% Et3N的DCM溶離來純化，得到所需產物(602mg，75%)。LC-MS C19H21ClN3O(M+H)+之計算值：m/z=342.1；實驗值342.1。
步驟6：4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
將含有6-氯-5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.086mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(20mg，0.13mmol)、碳酸鈉(28mg，0.26mmol)及[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(13mg，0.018mmol)於第三丁醇(1.5mL)及水(0.5mL)中之混合物的反應容器抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物加熱至90℃且攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，過濾且隨後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之產物。LC-MS C26H25N4O(M+H)+之計算值：m/z=409.2；實驗值409.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.04(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.25(s,4H),6.47(s,1H),4.34-4.19(m,2H),3.51-3.39(m,1H),3.36-3.17(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.33(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
實例2
6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶
使用針對實例1所述程序類似之程序，用4-氟苯基硼酸替代步驟6中之(4-氰基苯基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C25H25FN3O(M+H)+之計算值：m/z=402.2；實驗值402.2。
實例3
5-(4-甲基苯基)-6-(4-硝基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶
使用針對實例1所述程序類似之程序，用4-硝基苯基硼酸替代步驟6中之(4-氰基苯基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C25H25N4O3(M+H)+之計算值：m/z=429.2；實驗值429.2。
實例4
2-氟-4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用針對實例1所述程序類似之程序，用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸替代步驟6中之(4-氰基苯基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型 HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C26H24FN4O(M+H)+之計算值：m/z=427.2；實驗值427.1。
實例5
3-氟-4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用針對實例1所述程序類似之程序，用(4-氰基-2-氟苯基)硼酸替代步驟6中之(4-氰基苯基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C26H24FN4O(M+H)+之計算值：m/z=427.2；實驗值427.2。
實例6
4-{5-(4-氯苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
步驟1：5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-醇
在室溫下向5-溴-6-氯吡啶-3-醇(2.0g，9.6mmol)及碳酸鈉(2.1g，20.mmol)於水(14mL)中之混合物中添加碘(2.4g，9.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後傾倒至HCl溶液(2N於水中，10mL，20mmol)中。灰白色沈澱經由過濾來收集，隨後用水洗滌且乾燥，得到所需產物(3.17g，99%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LC-MS C5H3BrClINO(M+H)+之計算值：m/z=333.8；實驗值333.8。
步驟2：(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-醇(3.17g，9.48mmol)、(3R)-3-(經基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.03g，10.1mmol)及三苯基膦(7.0g，27mmol)於甲苯(30mL)中之懸浮液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.2mL，11mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物(4.9g，定量)。LC-MS C11H12BrClIN2O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=460.9；實驗值460.9。
步驟3：(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.9g，9.5mmol)及氰化銅(1.1g，12mmol)於吡啶(30mL)中之混合物加熱至90℃且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物(3.9g，定量)。LC-MS C12H11BrClN3O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=360.0；實驗值360.0。
步驟4：(3R)-3-{[(6-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基]甲基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.90g，9.36mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(1.0M DCM溶液，47mL，47mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後用飽和NH4Cl水溶液淬滅。使混合物升溫至 室溫，隨後用飽和酒石酸鈉鉀稀釋且在室溫下攪拌隔夜。分離各層且水層用DCM萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，隨後濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中，隨後添加乙酸甲酸酐(3.7mL，47mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空移除揮發性物質且使殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中，隨後添加磷醯氯(1.0mL，11mmol)。將混合物在40℃下攪拌1.5小時，隨後冷卻至室溫且添加三乙胺(1.6mL，11mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至5% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物(2.8g，69%)。LC-MS C17H22BrClN3O3(M+H)+之計算值：m/z=430.1；實驗值430.1。
步驟5：(3R)-3-({[5-氯-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}-甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將含有(3R)-3-{[(6-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，4.2mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.8g，5.4mmol)、乙酸鈀(94mg，0.42mmol)、三鄰甲苯基膦(250mg，0.84mmol)及碳酸鈉(1.3g，12mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之混合物的反應容器抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物在80℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上，用0至80% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物(0.9g，47%)。LC-MS C24H26ClN4O3(M+H)+之計算值：m/z=453.2；實驗值453.1。
步驟6：4-{5-(4-氯苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
將含有(3R)-3-({[5-氯-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8mg，0.02mmol)、(4-氯苯基)硼酸(4.1mg，0.026mmol)、碳酸鈉(3.7mg，0.035mmol)及[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1.3mg，0.0018mmol)於第三丁醇(0.4mL)及水(0.4mL)中之混合物的反應容器抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物在90℃ 下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，隨後濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)中且添加三氟乙酸(0.5mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。殘餘物溶解於乙腈中，隨後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C25H22ClN4O(M+H)+之計算值：m/z=429.1；實驗值429.1。
實例7
4-{5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
將(3R)-3-({[5-氯-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例6步驟5：10mg，0.02mmol)、1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.2mg，0.033mmol)、二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]膦烷基})鈀(0.2mg，0.0002mmol)及氟化鈀(9.0mg，0.060mmol)於第三丁醇(0.8mL)及水(0.2mL)中之混合物抽空且用氮氣填充。將混合物在90℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且使殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)中，隨後添加三氟乙酸(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。殘餘物溶解於甲醇中，隨後藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H27N6O(M+H)+之計算值：m/z=439.2；實驗值439.2。
實例8
4-{5-(2-氟-4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用(2-氟-4-甲基苯基)硼酸替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C26H24FN4O(M+H)+之計算值：m/z=427.2；實驗值427.2。
實例9
4-{5-(4-乙基環己-1-烯-1-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
向(3R)-3-({[5-氯-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例6步驟5，10mg，0.02mmol)於二氯甲烷(0.4mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2mL，2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。將以上殘餘物、(4-乙基環己-1-烯-1-基)硼酸(5.1mg，0.033mmol)、氟化鈀(10.mg，0.066mmol)及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]膦烷基})鈀(1.6mg，0.0022mmol)於第三丁醇(0.8mL)及水(0.2mL)中之混合物抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物在90℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫且過濾。濾液藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H31N4O(M+H)+之計算值：m/z=427.2；實驗值427.2。
實例10
4-{6-(4-氰基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用與實例9程序類似之程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯替代(4-乙基環己-1-烯-1-基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C29H34N5O3(M+H)+之計算值：m/z=500.3；實驗值500.2。
實例11
4-{5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例9程序類似之程序，用(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸替代(4-乙基環己-1-烯-1-基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C27H25N6O(M+H)+之計算值：m/z=449.2；實驗值449.2。
實例12
4-{5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例9程序類似之程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮替代(4-乙基環己-1-烯-1-基)硼酸來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來 純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C28H26N5O2(M+H)+之計算值：m/z=464.2；實驗值464.1。
實例13
4-{5-(4-嗎啉-4-基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用(4-嗎啉-4-基苯基)硼酸替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C29H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=480.2；實驗值480.2。
實例14
4-{5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C28H28N5O2(M+H)+之計算值：m/z=466.2；實驗值466.3。
實例15
4-{5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)硼酸替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C28H28N5O2(M+H)+之計算值：m/z=466.2；實驗值466.2。
實例16
4-{5-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基硼酸替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C27H25N4O3(M+H)+之計算值：m/z=453.2；實驗值453.1。
實例17
4-{5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲基]嗎啉(Frontier，目錄號M1236)替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物 藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C30H32N5O2(M+H)+之計算值：m/z=494.3；實驗值494.2。
實例18
4-{5-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
使用與實例7程序類似之程序，用[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]硼酸替代1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。產物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之化合物。LC-MS C31H34N5O2(M+H)+之計算值：m/z=508.3；實驗值508.3。
實例19
4-{5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
步驟1：(3R)-3-({[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲醯基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R)-3-({[5-氯-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例6步驟5，70mg，0.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲醛(54mg，0.23mmol)、二氯(雙{二 第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]膦烷基})鈀(11mg，0.015mmol)及氟化鈀(70.mg，0.46mmol)於第三丁醇(1.6mL)及水(0.4mL)中之混合物抽空，隨後用氮氣填充。將所得混合物在90℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物經矽膠管柱純化。LC-MS C31H31N4O4(M+H)+之計算值：m/z=523.2；實驗值523.2。
步驟2：4-{5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
將(3R)-3-({[6-(4-氰基苯基)-5-(4-甲醯基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10mg，0.02mmol)、1-甲基-哌嗪(4.2μL，0.038mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12mg，0.057mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用DCM稀釋且用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。有機層經Na3SO4乾燥且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)中，隨後添加三氟乙酸(0.3mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。殘餘物溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H35N6O(M+H)+之計算值：m/z=507.3；實驗值507.3。
實例20
4-(5-(4-甲基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
向4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈(實例1：90mg，0.2mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加甲醛(37重量%於水中，200μL，2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(140mg，0.66mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用DCM稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。 有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物溶解於乙腈中且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H27N4O(M+H)+之計算值：m/z=423.2；實驗值423.3。
實例21
4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-6-氯吡嗪-2-醇
在0℃下將亞硝酸鈉(3.6g，53mmol)添加至5-溴-6-氯吡嗪-2-胺[Synnovator Inc，目錄號PBN20120512](10g，50mmol)於硫酸(70.mL)中之溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著緩慢添加冰以淬滅反應。所得沈澱經由過濾收集，用水洗滌，接著乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需產物。LC-MS C4H3BrClN2O(M+H)+之計算值：m/z=208.9；實驗值208.9。
步驟2：5-溴-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2(1H)-酮
將氫化鈣粉末(800mg，20mmol)及5-溴-6-氯吡嗪-2-醇(4g，20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫且添加4-甲氧基苯基甲基溴(3.0mL，21mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，用0至60% DCM/己烷溶離來純化，得到所需產物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.99(s,1H),7.28-7.18(m,2H),6.93-6.83(m,2H),5.29(s,2H),3.73(s,3H)。
步驟3：5-溴-6-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
在0℃下向氫化鈉(60重量%於礦物油中，1.0g，25mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加5-溴-6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)吡嗪-2(1H)-酮(5.6g，17mmol)及對甲苯基磺醯基甲基異氰化物(3.5g，18mmol)之THF(50mL)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且繼續攪拌1小時。將混合物用EtOAc稀釋，接著用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H12BrClN3O2(M+H)+之計算值：m/z=368.0；實驗值368.0。
步驟4：5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇
將三氟甲烷磺酸(2mL，30mmol)添加至5-溴-6-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(2.3g，6.2mmol)於三氟乙酸(13mL，160mmol)/苯甲醚(5mL，50mmol)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著升溫至40℃且繼續攪拌1小時。混合物冷卻至室溫，接著濃縮。將殘餘物用二乙醚濕磨且經由過濾收集固體，接著用pH=1之HCl水溶液、乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物。LC-MS C6H4BrClN3O(M+H)+之計算值：m/z=247.9；實驗值247.9。
步驟5：(3R)-3-{[(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(400mg，2mmol)、(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(520mg，2.4mmol)[Synnovator，目錄號PB00890：2.3g，11mmol]及三苯基膦(1.06g，4.02mmol)於甲苯(8mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(600μL，3.8mmol)。所得混合物升溫至室溫且接著攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C13H15BrClN4O3(M-tBu+H)+之計算值：m/z=389.0；實驗值389.0。
步驟6：5-溴-6-氯-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪
將4.0M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2mL，8mmol)添加至(3R)-3-{[(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(340mg，0.76mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且沈澱經由過濾收集，接著乾燥，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C12H15BrClN4O(M+H)+之計算值：m/z=345.0；實驗值345.0。
步驟7：5-溴-6-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪
將7.0M甲醛水溶液(1mL，8mmol)添加至5-溴-6-氯-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽(來自步驟6之粗產物：400mg，1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(360μL，2.1mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(440mg，2.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用二氯甲烷 稀釋，用1N NaOH、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C13H17BrClN4O(M+H)+之計算值：m/z=359.0；實驗值359.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),7.99(s,1H),4.56(dd,J=11.1,4.9Hz,1H),4.44(dd,J=11.1,7.0Hz,1H),3.77-3.64(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.93(s,3H),2.52-2.36(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.56-1.39(m,1H)。
步驟8：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(300mg，0.3mmol)、6-溴-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.5g，6.6mmol)[Acros，目錄號432710050]、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](2.5g，9.9mmol)及乙酸鉀(2g，20mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至25% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H19BNO4(M+H)+之計算值：m/z=276.1；實驗值276.2。
步驟9：4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
將5-溴-6-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪(20mg，0.06mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(18mg，0.067mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3mg，0.003mmol)及碳酸鉀(23mg，0.17mmol)於1,4-二噁烷(620μL)及水(100μL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在100℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻 至室溫，接著添加(4-氰基苯基)硼酸(12mg，0.083mmol)、碳酸鈀(36mg，0.11mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(4mg，0.006mmol)及第三丁基醇(0.5mL)。將混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，過濾，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27N6O3(M+H)+之計算值：m/z=495.2；實驗值495.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.63-7.52(m,4H),7.42(s,1H),7.29(s,2H),4.66(dd,J=11.1,5.0Hz,1H),4.54(dd,J=11.1,6.9Hz,1H),3.81-3.69(m,1H),3.62-3.48(m,1H),3.45(s,3H),3.03-2.95(m,2H),2.94(s,3H),2.55-2.42(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.57-1.43(m,1H)。
實例22：
4-(5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將5-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1g，4mmol)[Maybridge，目錄號10430564]、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](1.7g，6.6mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(200mg，0.2mmol)及乙酸鉀(1.3g，13mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析法，用0至25% EtOAc/己烷溶 離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H21BNO3(M+H)+之計算值：m/z=274.1；實驗值274.1。
步驟2：4-(5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H29N6O2(M+H)+之計算值：m/z=493.2；實驗值493.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.38-8.28(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.63-7.56(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),4.71-4.63(m,1H),4.58-4.51(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.65-3.51(m,3H),3.26(s,3H),3.05-2.95(m,2H),2.94(s,3H),2.57-2.43(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.99-1.80(m,1H),1.58-1.44(m,1H)。
實例23
4-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吲唑[Astatech，目錄號64501]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N7O(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H), 7.59-7.50(m,4H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),4.57(dd,J=10.9,5.8Hz,1H),4.48(dd,J=10.7,7.3Hz,1H),2.32-2.27(m,1H),4.15(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.35(s,3H),2.12-1.89(m,3H),1.86-1.77(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.32-1.14(m,1H)。
實例24
4-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：6-溴-1-甲基-3,4-二氧喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.4g，2mmol)[Matrix Scientific，目錄號3279-90-1]及碳酸鉀(240mg，1.8mmol)於丙酮(8mL)中之混合物中添加碘甲烷(0.44mL，7.1mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc中，接著用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C10H11BrNO(M+H)+之計算值：m/z=240.0；實驗值240.0。
步驟2：1-甲基-6-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.4g，2mmol),4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](630mg，2.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(70mg， 0.08mmol)及乙酸鉀(490mg，5.0mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析法，用0至35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C16H23BNO3(M+H)+之計算值：m/z=288.2；實驗值288.1。
步驟3：4-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H31N6O2(M+H)+之計算值：m/z=507.2；實驗值507.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.62-7.59(m,4H),7.39-7.32(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),4.56(dd,J=10.9,5.8Hz,1H),4.46(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.99-2.84(m,3H),2.75-2.64(m,2H),2.35(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.13-1.89(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
實例25
4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.3g，1mmol)[Ark Pharma，目錄號AK-37869]及碳酸鉀(150mg，1.1mmol)於丙酮(5mL)中之混合物中添加碘甲烷(0.20mL，3.3mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化用於下一步。LC-MS C15H21BNO4(M+H)+之計算值：m/z=290.2；實驗值290.1。
步驟2：4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H29N6O3(M+H)+之計算值：m/z=509.2；實驗值509.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.70(s,2H),4.55(dd,J=10.9,5.9Hz,1H),4.46(dd,J=10.9,7.3Hz,1H),2.31-2.26(m,1H),3.42(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.34(s,3H),2.12-1.88(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.32-1.13(m,1H)。
實例26
4-(5-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
將5-溴-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.40g，1.9mmol)[Combi-Blocks，目錄號HI-1532]、碘甲烷(0.58mL，9.4mmol)及碳酸鉀(520mg，3.8mmol)於丙酮(3mL)中之混合物在80℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將混合物用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C9H10BrN2O(M+H)+之計算值：m/z=241.0；實驗值241.0。
步驟2：1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
將5-溴-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(來自步驟1之粗產物)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](680mg，2.7mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(70mg，0.09mmol)及乙酸鉀(520mg，5.4mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析法，用0至4% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H22BN2O3(M+H)+之計算值：m/z=289.2；實驗值289.2。
步驟3：4-(5-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1,3-二 甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑1-2-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)來純化，得到所需產物。LC-MS C29H30N7O2(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.2。
實例27
4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[Advanced ChemBlocks Inc，目錄號I-9516]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H27N8O(M+H)+之計算值：m/z=479.2；實驗值479.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47-8.41(m,2H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.61-7.48(m,4H),4.67(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.14(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.94(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.59-1.45(m,1H)。
實例28
4-(5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號FA-4841]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N7O(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。
實例29
4-(5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
將7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(300mg，1mmol)[Maybridge，目錄號CC62010]、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](660mg，2.6mmol)、乙酸鉀(380mg，3.9mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(50mg，0.06mmol)於1,4-二噁烷(l0mL，100mmol)中之混合物用氮氣吹掃，接著加熱至90℃且攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物藉由急 驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H22BN2O3(M+H)+之計算值：m/z=277.2；實驗值277.1。
步驟2：4-(5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N7O2(M+H)+之計算值：m/z=496.2；實驗值496.2。
實例30
4-(5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：6-溴-5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在0℃下向2-胺基-5-溴-4-氟苯酚(0.3g，1mmol)[Synquest Labs，目錄號4656-B-15]及三乙胺(1.0mL，7.3mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中添加三光氣(0.52g，1.7mmol)。將混合物攪拌1小時，接著將1.0M氫氧化鈉水溶液(2.9mL，2.9mmol)添加至反應混合物。將混合物在室溫下再攪拌一小時，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下移除溶劑。殘餘物未經純化直接用於下一步。
步驟2：6-溴-5-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
將6-溴-5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(來自步驟1之粗產物)、碳酸鉀(0.4g，3mmol)及碘甲烷(0.2mL，3mmol)於丙酮(5mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc中，接著用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至25% EtOAc/己烷溶離來純化。LC-MS C8H6BrFNO2(M+H)+之計算值：m/z=246.0；實驗值245.9。
步驟3：5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
將6-溴-5-氟-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(290mg，1.2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](450mg，1.8mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(50mg，0.06mmol)、乙酸鉀(350mg，3.5mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用氮氣吹掃且在90℃下加熱5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且殘餘物藉由管柱層析法，用0至30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H18BFNO4(M+H)+之計算值：m/z=294.1；實驗值294.1。
步驟4：4-(5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H26FN6O3(M+H)+之計算值：m/z=513.2；實驗值513.2。
實例31
4-(8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-喹啉-6-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹啉[Sigma-Aldrich，目錄號641618]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H27N6O(M+H)+之計算值：m/z=475.2；實驗值475.2。
實例32
4-(5-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吲唑
將(3-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(50mg，0.3mmol)[Oakwood Chemical，目錄號092597]、2,3-二甲基-2,3-丁二醇(50.mg，0.43mmol)、4.0M氯化氫之二噁烷溶液(0.1mL，0.6mmol)及硫酸鎂(200mg，2mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吲唑
使3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吲唑(來自步驟1之粗產物)溶解於丙酮(2mL)中，接著添加碳酸鉀(100mg，0.8mmol)及碘甲烷(40μL，0.6mmol)。將所得混合物在75℃下攪拌7小時，接著冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，用0至5% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H22BN2O2(M+H)+之計算值：m/z=273.2；實驗值273.2。
步驟3：4-(5-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吲唑代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N7O(M+H)+之計算值：m/z=492.2；實驗值492.2。
實例33
4-(5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑[Combi-Blocks，目錄號PN-6022]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H25N6OS (M+H)+之計算值：m/z=481.2；實驗值481.2。
實例34
(R)-4-(5-(苯并[d]噻唑-5-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑[Combi-Blocks，目錄號PN-8787]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到所需產物。LC-MS C27H25N6OS(M+H)+之計算值：m/z=481.2；實驗值481.1。
實例35
4-(5-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號BB-5679]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27N6OS(M+H)+之計算值：m/z=495.2；實驗值495.1。
實例36
2-氟-4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[Advanced ChemBlocks Inc，目錄號I-9516]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮且用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸[Combi-Blocks，PN-3408]代替(4-氰基苯基)硼酸來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H26FN8O(M+H)+之計算值：m/z=497.2；實驗值497.1。
實例37
4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：(3R)-3-({[6-(4-氰基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R)-3-{[(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例21步驟5：140mg，0.31mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(98mg，0.38mmol) [Advanced ChemBlocks Inc，目錄號I-9516]、肆(三苯基膦)鈀(0)(20mg，0.02mmol)及碳酸鉀(130mg，0.94mmol)於1,4-二噁烷(3.5mL)及水(0.7mL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將(4-氰基苯基)硼酸(69mg，0.47mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(20mg，0.03mmol)及碳酸銫(200mg，0.63mmol)及第三丁基醇(3mL)添加至反應混合物。將所得混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮且藉由急驟層析法，用0至5% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C31H32N8O3(M+H)+之計算值：m/z=565.2；實驗值565.3。
步驟2：4-{5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)添加至(3R)-3-({[6-(4-氰基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2mmol)之DCM(2mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C26H25N8O(M+H)+之計算值：m/z=465.2，實驗值465.2。
步驟3：4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
將2-溴乙醇(7μL，0.1mmol)添加至4-{5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈鹽酸鹽(10mg，0.02mmol)及碳酸鉀(30mg，0.2mmol)之THF(1mL)溶液。接著將反應混合物在45℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫，用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H29N8O2(M+H)+之計算值：m/z=509.2，實驗值509.2。
實例38
4-[8-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
將2-丙烯腈(2.0μL，0.030mmol)添加至4-{5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈鹽酸鹽(實例37步驟2：10mg，0.02mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(9μL，0.06mmol)之DMF(1mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H28N9O(M+H)+之計算值：m/z=518.2，實驗值518.2。
實例39
4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例37步驟3中所述之程序的程序，用1-溴丙-2-醇代替2-溴乙醇來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C29H31N8O2(M+H)+之計算值：m/z=523.2；實驗值523.2。
實例40
4-[8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例37步驟3中所述之程序的程序，用1-溴-2-甲氧基乙烷代替2-溴乙醇來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N8O2(M+H)+之計算值：m/z=523.2；實驗值523.3。
實例41
4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
將2,2-二甲基-環氧乙烷(3μL，0.04mmol)添加至4-{5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈鹽酸鹽(實例37步驟2；10mg，0.02mmol)、N,N-二異丙基乙胺(10μL，0.06mmol)之MeOH(1mL)溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇稀釋，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H33N8O2(M+H)+之計算值：m/z=537.2；實驗值537.2。
實例42
4-(5-[3-(羥基甲基)-4-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇(Combi-Blocks，目錄號FM-2080)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=468.2；實驗值468.2。
實例43
4-(5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號BB-5725]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H26FN6O2(M+H)+之計算值：m/z=473.2；實驗值473.2。
實例44
4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇
將(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)甲醇(Oxchem，目錄號AX8271172：109mg，0.498mmol)、乙酸鉀(150mg，1.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(20mg，0.02mmol)及4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](190mg，0.75mmol)於1,4-二噁烷(2.3mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在100℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C14H19BFO2(M+H-H2O)+之計算值：m/z=249.1；實驗值249.1。
步驟2：4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H29FN5O2(M+H)+之計算值：m/z=486.2；實驗值486.3。
實例45
4-(5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]硼酸[Combi-Blocks，目錄號BB-9056]代替3-甲基 -6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=468.2；實驗值468.2。
實例46
[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯
步驟1：甲基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]胺基甲酸甲酯
使N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯胺(100mg，0.45mmol)[Ark Pharma，目錄號AK-85506]溶解於二氯甲烷(2.0mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)，接著逐滴添加氯甲酸甲酯(52μL，0.67mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著用DCM稀釋且用0.1M HCl、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C15H23BNO4(M+H)+之計算值：m/z=292.2；實驗值292.2。
步驟2：[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用甲基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]胺基甲酸甲酯代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備 標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N6O3(M+H)+之計算值：m/z=511.2；實驗值511.2。
實例47
4-(5-[3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]硼酸(Combi-Blocks，目錄號BB-8390)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H26F2N5O2(M+H)+之計算值：m/z=490.2；實驗值490.2。
實例48
[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯甲基]甲基胺基甲酸甲酯
步驟1：1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-N-甲基甲胺
向2.0M甲胺於四氫呋喃(3mL，6mmol)中之溶液中逐滴添 加2-[4-(溴甲基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(Combi-Blocks，目錄號PN-5654：200mg，0.6mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲基]甲基胺基甲酸甲酯
向1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-N-甲基甲胺(40mg，0.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.056mL，0.32mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(19μL，0.24mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C16H24BFNO4(M+H)+之計算值：m/z=324.2；實驗值324.2。
步驟3：[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯甲基]甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲基]甲基胺基甲酸甲酯代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32FN6O3(M+H)+之計算值：m/z=543.2；實驗值543.3。
實例49
[5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)吡啶-2-基]甲基胺基甲酸甲酯
步驟1：(5-溴吡啶-2-基)甲基胺基甲酸甲酯
向5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(Combi-Blocks，目錄號PY-1235：138mg，0.738mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加碳酸鈀(288mg，0.885mmol)及氯甲酸甲酯(285μL，3.69mmol)。將所得混合物在50℃下加熱12小時，接著用乙酸乙酯稀釋，過濾，且濃縮。粗產物未經進一步純化即使用。LC-MS C8H10BrN2O2(M+H)+之計算值：m/z=245.0；實驗值245.0。
步驟2：甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將(5-溴吡啶-2-基)甲基胺基甲酸甲酯(0.227g，0.926mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.353g，1.39mmol)、乙酸鉀(0.273g，2.78mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(34mg0.046mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌12小時。所得混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，用0至8% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H22BN2O4(M+H)+之計算值：m/z=293.2；實驗值293.2。
步驟3：[5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)吡啶-2-基]甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯代替3- 甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N7O3(M+H)+之計算值：m/z=512.2；實驗值512.3。
實例50
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：1-(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
在0℃下向5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(實例21步驟4：200mg，0.8mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加三乙胺(200μL，2mmol)及4-二甲基胺基吡啶(10mg，0.08mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(81μL，1.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用水淬滅。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於乙腈(4 mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(400μL，2mmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(170μL，1.2mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且用DCM稀釋。將混合物用1N NaOH、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用5至10% MeOH/DCM(5%三乙胺/DCM)溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C13H18BrClN5(M+H)+之計算值：m/z=358.0；實驗值358.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.07(s,1H),4.84-4.72(m,2H),3.67-3.51(m,2H),3.32-3.17(m,1H),2.92(s,6H),2.30- 2.14(m,2H),1.91-1.72(m,2H)。
步驟2：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
將1-(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(30mg，0.08mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(Advanced ChemBlocks Inc，目錄號I-9516：20mg，0.08mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.008mmol)及碳酸鉀(30mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(910μL)及水(200μL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在100℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，接著添加(4-氰基苯基)硼酸(18mg，0.12mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(6mg，0.008mmol)、碳酸鈀(50mg，0.2mmol)及第三丁基醇(0.7mL)。將所得混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H28N9(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.49(m,4H),4.97-4.89(m,2H),4.14(s,3H),3.67-3.56(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.93(s,6H),2.30-2.21(m,2H),1.95-1.83(m,2H)。
實例51
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(實例21步驟8)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N7O2(M+H)+之計算值：m/z=494.2；實驗值494.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.60-7.53(m,4H),7.40(d,J=1.1Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),4.95-4.87(m,2H),3.70-3.53(m,1H),3.46(s,3H),3.35-3.32(m,2H),2.94(s,6H),2.31-2.22(m,2H),2.01-1.80(m,2H)。
實例52
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實例22步驟1)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N7O(M+H)+之計算值：m/z=492.3；實驗值492.2。
實例53
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸[Aldrich，目錄號637610]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H28N7O(M+H)+之計算值：m/z=454.2；實驗值454.2。
實例54
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯啶-2-酮[JPM2 Pharma，目錄號JPM2-00-744]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N8O(M+H)+之計算值：m/z=507.3；實驗值507.2。
實例55
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1,5-萘啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,5-萘啶[Adesis Inc，目錄號3-141]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27N8(M+H)+之計算值：m/z= 475.2；實驗值475.2。
實例56
(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-醇
在攪拌下向5-溴-6-氯吡啶-3-醇(Matrix，目錄號057355：10.00g，47.98mmol)及碳酸鈉(11g，100mmol)於水(200mL)中之懸浮液中添加碘(12g，48mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著傾倒至2N HCl溶液(100mL)。沈澱經由過濾收集，用水及己烷洗滌，接著乾燥，得到所需產物(15.63g，97%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C5H3BrClINO(M+H)+之計算值：m/z=333.8；實驗值333.8。
步驟2：(R)-3-(((5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在攪拌下向室溫的5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-醇(5.45g，16.3mmol)、(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(Synnovator，目錄號PB00890：3.72g，17.3mmol)及三苯基膦(6.0g，23mmol)於甲苯(60mL)中之懸浮液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.8mL，19mmol)，得到深紅色溶液。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。一旦藉由LC-MS，反應似乎結束，則在減壓下濃縮反應物。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0-20% EtOAc/ 己烷溶離來純化，得到有一些次要雜質之所需產物(8.38g，96%產率)。LC-MS C12H14BrClIN2O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=474.9；實驗值474.9。
步驟3：(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-碘吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.38g，15.8mmol)及氰化銅(1.7g，19mmol)於吡啶(40.mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物，產率定量。LC-MS C13H14BrClN3O3(M-tBu+2H)+之計算值：m/z=374.0；實驗值373.9。
步驟4：(3R)-3-({[2-(胺基甲基)-5-溴-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使(3R)-3-{[(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.96g，16.2mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，接著冷卻至-78℃且添加1.0M氫化二異丁基鋁之DCM溶液(81mL，81mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。粗反應混合物用NH4Cl水溶液(30mL)淬滅，用飽和酒石酸鈉鉀(200mL)稀釋，接著在室溫下攪拌12小時或直至存在清楚不同之層。有機層分離且經Na2SO4乾燥，濃縮至乾燥，得到所需化合物，其未經進一步純化直接用於下一步。LC-MS C17H26BrClN3O3(M+H)+之計算值：m/z=434.1；實驗值434.1。
步驟5：(R)-3-((5-溴-6-氯-2-(甲醯胺基甲基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使來自步驟4之(3R)-3-({[2-(胺基甲基)-5-溴-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之粗殘餘物溶解於二氯甲烷(73mL)中，接著添加7.32M甲乙酐之甲酸溶液[(2.65mL，19.4mmol；藉由在50℃下攪拌甲酸(3.4mL，89mmol)及乙酸酐(7.6mL，81mmol)2小時來製備]。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將揮發性物質在減壓下移除且殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C13H18BrClN3O2(M+H)+之計算值：m/z=362.0；實驗值361.9。
步驟6：(R)-6-溴-5-氯-8-(哌啶-3-基甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶
使(3R)-3-[({5-溴-6-氯-2-[(甲醯基胺基)甲基]吡啶-3-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(來自步驟5之產物)溶解於1,2-二氯乙烷(80mL)中，接著添加磷醯氯(1.8mL，19mmol)且所得混合物加熱至70℃，保持1.5小時。反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3小心淬滅。將有機層分離且先後用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。接著將粗殘餘物用4.0M氯化氫之二噁烷溶液(60mL，200mmol)及MeOH(20mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮，得到呈HCl鹽形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C13H16BrClN3O(M+H)+之計算值：m/z=344.0；實驗值344.0。
步驟7：(R)-6-溴-5-氯-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶
將6-溴-5-氯-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶二鹽酸鹽(來自步驟6之粗產物：2g，5mmol)及12.3M甲醛水溶液(3.89mL，47.9mmol)於二氯甲烷(40mL)及甲醇(8mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著小心逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3g，10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。粗反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)小心淬滅。將有機層分離且水層用DCM(50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(230mg，30%產率)。LC-MS C14H18BrClN3O(M+H)+之計算值：m/z=358.0；實驗值357.9。
步驟8：(R)-4-(5-氯-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
在小瓶中組合6-溴-5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶(226mg，0.63mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(Sigma Aldrich目錄號521418：139mg，0.945mmol)、乙酸鈀(14.1mg，0.0630mmol)、三鄰甲苯基膦(38.3mg，0.126mmol)及碳酸鈉(200.mg，1.89mmol)於1,4-二噁烷(2.46mL)及水(0.54mL)中之混合物。將小瓶蓋上蓋子，密封且通過使氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘來脫氣。接著將反應混合物加熱至80℃，保持1小時。冷卻後，將其過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(196mg，82%產率)。LC-MS C21H22ClN4O(M+H)+之計算值：m/z=381.1；實驗值381.1。
步驟9：(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
在玻璃反應小瓶中，組合4-(5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(12mg，0.032mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉(Combi-Blocks目錄號BB-5429：16.1 mg，0.0630mmol)、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]磷烷基})鈀(Sigma-Aldrich，目錄號678740：2.23mg，0.00315mmol)、碳酸鈀(10.3mg，0.0315mmol)、氟化鈀(9.57mg，0.0630mmol)、水(0.2mL)及第三丁基醇(0.9mL)。將小瓶蓋上蓋子且密封且藉由使氮氣通過反應混合物將溶劑脫氣。將反應混合物加熱至90℃，保持2小時。冷卻至室溫後，將粗反應混合物用MeOH稀釋，通過注射器式過濾器，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H27N6O(M+H)+之計算值：m/z=475.2；實驗值475.2。
實例57
(R)-4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：6-溴-3-甲基[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在-40℃下向6-溴[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(Ark Pharm，目錄號AK-24539：0.394g，1.83mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60重量%於礦物油中，290mg，7.3mmol)。將所得混合物在-40℃下攪拌1小時，接著逐滴添加碘甲烷(1.14mL，18.3mmol)。將反應混合物在-40℃下再攪拌2小時，接著升溫至0℃且藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅。將混合物先後用EtOAc及DCM/iPrOH(2：1)萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C7H6BrN2O2(M+H)+之計算值：m/z=229.0；實驗值229.0。
步驟2：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
將6-溴-3-甲基[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(0.15g，0.66mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](250mg，0.98mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(30mg，0.03mmol)及乙酸鉀(190mg，2.0mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。粗物質藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至5% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C13H18BN2O4(M+H)+之計算值：m/z=277.1；實驗值277.1。
步驟3：(R)-4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與針對實例56步驟9所述類似之程序，用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備此化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27N6O3(M+H)+之計算值：m/z=495.2；實驗值495.1。
實例58
(R)-4-(5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Adesis目 錄號6-103)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N7O(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.44-8.34(m,3H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),6.58(s,1H),4.39-4.28(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.13-4.02(m,4H),3.79(d,J=10.4Hz,1H),3.58(d,J=9.4Hz,1H),3.08-2.91(m,4H),2.57-2.37(m,1H),2.16-1.78(m,3H),1.66-1.43(m,1H)。
實例59
(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(1,5-萘啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,5-萘啶(Adesis目錄號3-141)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H27N6O(M+H)+之計算值：m/z=475.2；實驗值475.2。
實例60
(R)-4-(5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(Adesis目錄號5-119)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H26N5O2(M+H)+之計算值：m/z=464.2；實驗值464.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.53(s,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.08(s,1H),6.61(s,1H),4.40-4.12(m,2H),3.79(d,J=11.6Hz,1H),3.58(d,J=11.4Hz,1H),3.08-2.94(m,5H),2.55-2.39(m,1H),2.20-1.76(m,3H),1.62-1.51(m,1H)。
實例61
(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶(Adesis目錄號10-106)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=480.2；實驗值480.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.12(s,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.61(m,3H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),6.74(s,1H),4.48-4.29(m,3H),4.30-4.13(m,1H),3.78(d,J=11.7Hz,1H),3.57(d,J=11.2Hz,1H),3.09-2.73(m,7H),2.61-2.37(m,1H),2.17-1.75(m,5H),1.62-1.41(m,1H)。
實例62
(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(Adesis目錄號11-118)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N5O3(M+H)+之計算值：m/z=482.2；實驗值482.2。
實例63
(R)-4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-苯并噁唑-2-酮(實例21步驟8)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H28N5O3(M+H)+之計算值：m/z=494.2；實驗值494.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.57(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.32(m,3H),7.29-7.12(m,2H),6.61(s,1H),4.43-4.27(m,1H),4.26-4.13(m,1H),3.78(d,J=10.5Hz,1H),3.58(d,J=11.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.14-2.74(m,5H),2.61-2.33(m,1H),2.21-1.73(m,3H),1.64-1.39(m,1H)。
實例64
(R)-4-(5-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪 唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(Combi-Blocks目錄號FF-5929)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=492.2；實驗值492.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.74(s,1H),8.13(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.40-4.28(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.79(d,J=12.0Hz,1H),3.57(d,J=5.1Hz,2H),3.22(s,3H),3.10-2.88(m,6H),2.57-2.40(m,1H),2.18-1.81(m,3H),1.62-1.46(m,1H)。
實例65
(R)-4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例25步驟1)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H30N5O3(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.62(s,1H),8.03(s, 1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.10-6.93(m,2H),6.61(s,1H),4.66(s,2H),4.37-4.27(m,1H),4.25-4.12(m,1H),3.78(d,J=11.6Hz,1H),3.58(d,J=12.4Hz,1H),3.36(s,3H),3.09-2.83(m,5H),2.54-2.37(m,1H),2.17-1.80(m,3H),1.60-1.46(m,1H)。
實例66
(R)-4-(8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：(R)-6-溴-5-氯-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶
使用與自實例56步驟7所述類似之程序，用乙醛代替甲醛來製備此化合物。反應混合物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物。LC-MS C15H20BrClN3O(M+H)+之計算值：m/z=372.1；實驗值372.0。
步驟2：(R)-4-(5-氯-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與自實例56步驟8所述類似之程序，用(R)-6-溴-5-氯-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶代替6-溴-5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶來製備此化合物。反應混合物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題 化合物。LC-MS C22H24ClN4O(M+H)+之計算值：m/z=395.2；實驗值395.1。
步驟3：(R)-4-(8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
將4-(5-氯-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(12mg，0.032mmol)、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]磷烷基})鈀(2.23mg，0.00315mmol)、碳酸銫(10.3mg，0.0315mmol)、氟化銫(9.57mg，0.0630mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Adesis目錄號6-103：16.3mg，0.0630mmol)於第三丁基醇(0.9mL)及水(0.2mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，接著用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N7O(M+H)+之計算值：m/z=492.3；實驗值492.2。
實例67
(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例66步驟3中所述之程序的程序，用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(Adesis目錄號11-118)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N5O3(M+H)+之計算值：m/z=496.2；實驗值496.2。
實例68
(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例66步驟3中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶(Adesis目錄號10-106)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32N5O2(M+H)+之計算值：m/z=494.3；實驗值494.2。
實例69
(R)-4-(5-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
將反應小瓶中4-(5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(實例56步驟8：10.4mg，0.0272mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺(Alfa Aesar，目錄號H54570：13.6mg，0.0545mmol)、碳酸鈉(0.00612g，0.0578mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0021g，0.0027mmol)於水(0.3mL)及第三丁基醇(0.3mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著密封。將反應混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，過濾，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H29N6O2(M+H)+之計算值：m/z=469.2；實驗值469.2。
實例70
(R)-4-(5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與針對實例69所述類似之程序，用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks，目錄號BB-8460)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備此化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H27FN5O2(M+H)+之計算值：m/z=472.2；實驗值472.2。
實例71
(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用1-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吡咯啶-2-酮(JPM2 Pharmaceuticals，目錄號JPM2-00-744)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H31N6O2(M+H)+之計算值：m/z=507.2；實驗值507.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.04(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.27-8.25(m,2H),7.90(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),6.74(s,1H),4.39-4.31(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.07(m,2H),3.78(d,J=10.2Hz,1H),3.57(d,J=10.2Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.94(s,3H),2.69-2.640(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.18-2.00(m,4H),1.99-1.84(m,1H),1.58-1.47(m,1 H)。
實例72
4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Aldrich，目錄號637610)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H28N5O2(M+H)+之計算值：m/z=454.2；實驗值454.2。
實例73
(R)-4-(5-(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用[3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]硼酸(Combi-Blocks，目錄號BB-8390)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27F2N4O2(M+H)+之計算值：m/z=489.2；實驗值489.2。
實例74
[5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基]甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯(實例49步驟2)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N6O3(M+H)+之計算值：m/z=511.2；實驗值511.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.83(m,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),6.52(s,1H),4.35-4.30(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.85(s,3H),3.79(d,J=11.6Hz,1H),3.59(d,J=11.2Hz,1H),3.45(s,3H),3.07-2.95(m,2H),2.98(s,3H),2.52-2.42(m,1H),2.18-1.85(m,3H),1.62-1.50(m,1H)。
實例75
4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇(實例44步驟1)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30FN4O2(M+H)+之計算值：m/z= 485.2；實驗值485.1。
實例76
4-(5-(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-醇
使用類似於實例22步驟1中所述之程序的程序，用5-溴-2-甲基吡啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號QA-0238)代替5-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮來製備標題化合物。粗硼酸酯未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C12H19BNO3(M+H)+之計算值：m/z=236.1；實驗值236.1。
步驟2：4-(5-(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-醇代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H28N5O2(M+H)+之計算值：m/z=454.2；實驗值454.1。
實例77
4-(5-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]硼酸(Combi-Blocks，目錄號FA-1716)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H33N4O2(M+H)+之計算值：m/z=481.3；實驗值481.2。
實例78
4-(5-(5-氟-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉
向5-溴-2,3-二氟吡啶(Alfa Aesar，目錄號H64566：0.200g，1.03mmol)及三乙胺(0.144mL，1.03mmol)於四氫呋喃(1.0mL)中之溶液中添加嗎啉(89.9μL，1.03mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C9H11BrFN2O(M+H)+之計算值：m/z=261.0；實驗值260.9。
步驟2：4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]嗎啉
使用類似於實例22步驟1中所述之程序的程序，用4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉代替5-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮來製備標題化合物。濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H23BFN2O3(M+H)+之計算值：m/z=309.2；實驗值309.1。
步驟3：4-(5-(5-氟-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]嗎啉代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32FN6O2(M+H)+之計算值：m/z=527.3；實驗值527.3。
實例79
4-(5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]硼酸(Combi-Blocks，目錄號BB-9056)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N4O2(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.2。
實例80
4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]硼酸(Combi-Blocks，目錄號FA-2296)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=467.3；實驗值467.2。
實例81
4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目錄號FM-6236)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N5O(M+H)+之計算值：m/z=452.2；實驗值452.2。
實例82
N-[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氟苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲
步驟1：N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲
在室溫下在攪拌下經1小時向2.0M甲基胺之THF溶液(6mL，12mmol)中逐滴添加2-[3-(溴甲基)-4-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(Alfa Aesar，目錄號H62840：400mg，1mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液。添加結束後，將反應混合物再攪拌2小時，接著濃縮。向粗物質(100mg，0.4mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(130μL，0.75mmol)，接著添加N,N-二甲基胺基甲醯氯(42μL，0.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C17H27BFN2O3(M+H)+之計算值：m/z=337.2；實驗值337.2。
步驟2：N-[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氟苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C32H36FN6O2(M+H)+之計算值：m/z=555.3；實驗值555.3。
實例83：
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號FA-4841]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H29N8(M+H)+之計算值：m/z=477.2；實驗值477.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.25(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.55-7.51(m,4H),5.01-4.88(m,2H),4.16(s,3H),3.69-3.54(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.95(s,6H),2.32-2.23(m,2H),2.03-1.85(m,2H)。
實例84：
4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Astatech，目錄號37406]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H29N8(M+H)+之計算值：m/z=477.2；實驗值477.2.
實例85
4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Astatech，目錄號37406]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H28N7O(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=1.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.54-7.51(m,4H),7.49(d,J=3.5Hz,1H),6.58(d,J=3.5Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.49-4.40(m,1H),2.31-2.25(m,1H),3.89(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.32(s,3H),2.10-1.86(m,3H),1.85-1.76(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.25-1.13(m,1H)。
實例86
4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶[Combi-Blocks，目錄號FM-6236]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H29N6O (M+H)+之計算值：m/z=453.2；實驗值453.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.34-8.27(m,2H),8.03(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),4.67(dd,J=11.1,4.9Hz,1H),4.56(dd,J=11.1,6.9Hz,1H),3.81-3.70(m,1H),3.63-3.51(m,1H),3.05-2.96(m,2H),2.96(s,3H),2.73(s,3H),2.54-2.50(m,1H),2.49(s,3H),2.16-1.99(m,2H),1.97-1.78(m,1H),1.59-1.44(m,1H)。
實例87
(R)-(4-(6-(4-氰基苯基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯基)(甲基)胺基甲酸甲酯
步驟1：(4-溴-2-氟苯基)甲基胺基甲酸甲酯
向4-溴-2-氟-N-甲基苯胺鹽酸鹽(Combi-Blocks，目錄號HC-3277，60mg，0.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.7mmol)於二氯甲烷(0.2mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(23μL，0.30mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用DCM稀釋，用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。
步驟2：[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯
將(4-溴-2-氟苯基)甲基胺基甲酸甲酯(39mg，0.15mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](42mg，0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(6mg，0.007mmol)及乙酸鉀(36mg，0.37mmol)於1,4-二噁烷(0.2mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在100℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
步驟3：[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯基]甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30FN6O3(M+H)+之計算值：m/z=529.2；實驗值529.2。
實例88
4-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸[PharmaBlock Product List，目錄號PBS07313]代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H26FN6O(M+H)+之計算值：m/z=457.2；實驗值457.3。
實例89
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a] 吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶[Combi-Blocks，目錄號FM-6236]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H30N7(M+H)+之計算值：m/z=452.2；實驗值452.2。
實例90
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號BB-5725]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H27FN7O(M+H)+之計算值：m/z=472.2；實驗值472.1。
實例91
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[3-(羥基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇[Combi-Blocks，目錄號FM-2080]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.1。
實例92
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[2-(羥基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用[2-(羥基甲基)-4-甲基苯基]硼酸[Aurum Pharmatech，目錄號Q-7538]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.3。
實例93
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸[Ark Pharma，目錄號AK-61439]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H30N7O(M+H)+之計算值：m/z=468.2；實驗值468.2。
實例94
(4-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-2-氟苯基)甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯(實例87步驟2)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31FN7O2(M+H)+之計算值：m/z=528.2；實驗值528.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.67-7.56(m,4H),7.49(dt,J=16.0,8.1Hz,1H),7.34(dd,J=10.6,1.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),4.98-4.85(m,2H),3.74(s,3H),3.68-3.52(m,1H),3.31(s,3H),3.32-3.25(m,2H),2.94(s,6H),2.32-2.19(m,2H),1.99-1.79(m,2H)。
實例95
(4-(6-(4-氰基苯基)-8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基)(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用甲基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]胺基甲酸甲酯(實例46步驟1)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H32N7O2(M+H)+之計算值：m/z=510.2；實驗值510.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),8.26(s,1H),7.64-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,4H),4.93-4.86(m,2H),3.78(s,3H),3.67-3.59(m,1H),3.37(s,3H),3.34-3.29(m,2H),2.94(s,6H),2.29(m,2H),1.98-1.87(m,2H)。
實例96
(5-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}吡啶-2-基)甲基胺基甲酸甲酯
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯(實例49步驟2)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N8O2(M+H)+ 之計算值：m/z=511.2；實驗值511.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),4.93-4.88(m,2H),3.84(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.46(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.92(s,6H),2.31-2.22(m,2H),1.96-1.84(m,2H)。
實例97
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸[PharmaBlock Product List，目錄號PBS07313]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H27FN7(M+H)+之計算值：m/z=456.2；實驗值456.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J=9.7Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),4.95-4.89(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.30-3.25(m,2H),2.92(s,6H),2.57(d,J=2.8Hz,3H),2.34-2.21(m,2H),1.98-1.82(m,2H)。
實例98
4-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用2-(二氟甲 氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Ark Pharma，目錄號AK131545)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C26H26F2N7O(M+H)+之計算值：m/z=490.2；實驗值490.2。
實例99
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-乙氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(Sigma-Aldrich，目錄號718815)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H30N7O(M+H)之計算值+：m/z=468.2；實驗值468.2。
實例100
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸[Combi-Blocks，目錄號BB-9020]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽 形式之所需產物。LC-MS C28H29N8(M+H)+之計算值：m/z=477.2；實驗值477.2。
實例101
4-(5-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)茚滿-2-醇
首先將5-溴茚滿-2-醇(Combi-Blocks，目錄號QA3834：114mg，0.535mmol)、乙酸鉀(160mg，1.6mmol)及4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](200mg，0.80mmol)於1,4-二噁烷(2.4mL)中之懸浮液用氮氣流脫氣約5分鐘，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(20mg，0.03mmol)且將混合物加熱至100℃，隔夜。反應混合物冷卻至室溫，濃縮，接著用1：1乙酸乙酯/己烷稀釋，經矽藻土過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需中間物，產率幾乎定量。
步驟2：4-(5-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)茚滿-2-醇代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C29H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=480.2；實驗值480.2。
實例102
2-氟-4-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(實例24步驟2)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮且用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸[Combi-Blocks，PN-3408]代替(4-氰基苯基)硼酸來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H30FN6O2(M+H)+之計算值：m/z=525.2；實驗值525.3。
實例103
4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉[Combi-Blocks目錄號BB-5429]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H27N8(M+H)+之計算值：m/z=475.2；實驗值475.1。
實例104
4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶[Adesis目錄號5-119]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H26N7O(M+H)+之計算值：m/z=464.2；實驗值464.2。
實例105
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：7-溴-4-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向7-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(Ark Pharma，目錄號AK-30821：204mg，0.893mmol)及碳酸銫(440mg，1.3mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物中添加碘甲烷(2.0mL，30mmol)。將混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C8H8BrN2O2(M+H)+之計算值：m/z=243.0；實驗值242.9。
步驟2：4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b[[1,4]噁嗪-3(4H)-酮
將7-溴-4-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200mg，0.8mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](230mg，0.90mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(70mg，0.08mmol)及乙酸鉀(300mg，3mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於EtOAc中，接著過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0-90% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C14H20BN2O4(M+H)+之計算值：m/z=291.2；實驗值291.1。
步驟3：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物首先藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化且化合物藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)進一步純化，得到所需產物。LC-MS C28H29N8O2(M+H)+之計算值：m/z=509.2；實驗值509.2。
實例106
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：6-溴-1-甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮
在0℃下向6-溴-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(Ark Pharma，目錄號AK-37763，350.0mg，1.535mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之溶液中添加NaH(60重量%於礦物油中，92mg，2.3mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷(190μL，3.1mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C9H9BrNO2(M+H)+之計算值：m/z=242.0；實驗值242.0。
步驟2：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮
將6-溴-1-甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(360.0mg，1.487mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](760mg，3.0mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(60mg，0.07mmol)及乙酸鉀(440mg，4.5mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H21BNO4(M+H)+之計算值：m/z=290.2；實驗值290.1。
步驟3：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化且化合物藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)進一步純化，得到所需產物。LC-MS C29H30N7O2(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.3。
實例107
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶[Combi-Blocks，目錄號FM-3151]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)來純化，得到所需產物。LC-MS C27H28N9(M+H)+之計算值：m/z=478.2；實驗值478.2。
實例108
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：6-溴-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
將碘乙烷(100μL，1mmol)添加至6-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(Acros，目錄號CC75710DA，150mg，0.70mmol)及碳酸鉀(0.3g，2mmol)於丙酮(3mL)中之混合物。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C9H9BrNO2(M+H)+之計算值：m/z=242.0；實驗值242.0。
步驟2：3-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(30mg，0.04mmol)之混合物添加至6-溴-3-乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.2g，0.7mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.27g，1.0mmol)、乙酸鉀(0.2g，2mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物，用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至25% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H21BNO4(M+H)+之計算值：m/z=290.2；實驗值290.2。
步驟3：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用3-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30N7O2(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.2。
實例109
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：5-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
在0℃下向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(Astatech，目錄號BL009140，0.3g，1mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加三乙胺(1.0mL，7.3mmol)，接著添加三光氣(0.52g，1.8mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加1.0M氫氧化鈉水溶液(2.9mL，2.9mmol)。將混合物在室溫下再攪拌1小時，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於丙酮(5mL)中，接著添加碳酸鉀(0.6g，4mmol)及碘甲烷(0.4mL，6mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時，接著冷卻至室溫，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C9H9BrFN2O(M+H)+之計 算值：m/z=259.0；實驗值259.1。
步驟2：4-氟-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(30mg，0.04mmol)、5-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.2g，0.7mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.27g，1.0mmol)及乙酸鉀(0.2g，2mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H21BFN2O3(M+H)+之計算值：m/z=307.2；實驗值307.1。
步驟3：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用4-氟-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30FN8O(M+H)+之計算值：m/z=525.2；實驗值525.2。
實例110
4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
步驟1：5-溴-6-氯-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪
將4.0M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1mL，4mmol)添加至(3R)-3-{[(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例21步驟6，240mg，0.54mmol)於二氯甲烷(0.70mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(200μL，1mmol)，接著添加乙醛(90μL，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(170mg，0.81mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，接著用DCM稀釋且用1N NaOH、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C14H19BrClN4O(M+H)+之計算值：m/z=373.0；實驗值373.0。
步驟2：4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
將5-溴-6-氯-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪(10mg，0.03mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實例22步驟1，9.1mg，0.033mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2mg，0.001mmol)及碳酸鉀(12mg，0.083mmol)於1,4-二噁烷(310μL)及水(60μL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在100℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，接著添加(4-氰基苯基)硼酸(6.1mg，0.042mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(2mg，0.003mmol)、碳酸銫(18mg，0.056mmol)及第三丁基醇(0.2mL)。將混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌1小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)來純化，接著再次藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H31N6O2(M+H)+之計算值：m/z=507.2；實驗值507.2
實例111
4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例110步驟2中所述之程序的程序，用5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(實例30步驟3)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H28FN6O3(M+H)+之計算值：m/z=527.2；實驗值527.2。
實例112
(S)-4-(8-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：(3S)-1-(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺
在0℃下向5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(實例21步驟4：100mg，0.4mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三乙胺(100μL，1mmol)及4-二甲基胺基吡啶(5mg，0.04mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(40μL，0.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用水淬滅。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於乙腈(2mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(200μL，1mmol)及(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(Sigma-Aldrich，目錄號656704，77μL，0.60mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且用DCM稀釋。將混合物用1N NaOH、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用5至10% MeOH/DCM(5%三乙胺/DCM)溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C12H16BrClN5(M+H)+之計算值：m/z=344.0；實驗值344.0。
步驟2：(S)-4-(8-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
將(3S)-1-(5-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(10mg，0.03mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(實例21步驟8，8mg，0.03mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3mg，0.003mmol)及碳酸鉀(10mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(320μL)及水(50μL)中之混合物用氮氣吹掃且接著在100℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，接著添加(4-氰基苯基)硼酸(6.4mg，0.044mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(2mg，0.003mmol)、碳酸銫(20mg，0.06mmol)及第三丁基醇(0.2mL)。將混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將混合物用甲醇稀釋，藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，接著再次藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)純化，得到所需化合物。LC-MS C27H26N7O2(M+H)+之計算值：m/z=480.2；實驗值 480.1。
實例113
4-[8-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例112步驟2中所述之程序的程序，用5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(實例30步驟3)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H25FN7O2(M+H)+之計算值：m/z=498.2；實驗值498.2。
實例114
(R)-4-(8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與針對實例66步驟3所述類似之程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實例22步驟1)代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶來製備此化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H32N5O2(M+H)+之計算值：m/z=506.3；實驗值506.2。
實例115
(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：(R)-6-溴-5-氯-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶
向6-溴-5-氯-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶(實例56步驟6：500.00mg，1.1013mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加三乙胺(3.837mL，27.53mmol)，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.52mL，5.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(100mg，20%產率)。LC-MS C16H22BrClN3O2(M+H)+之計算值：m/z=402.1；實驗值402.0。
步驟2：(R)-4-(5-氯-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與自實例56步驟8所述類似之程序，用6-溴-5-氯-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶代替6-溴-5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶來製備此化合物。反應混合物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來 純化，得到標題化合物。LC-MS C23H26ClN4O2(M+H)+之計算值：m/z=425.2；實驗值425.1。
步驟3：(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
在玻璃反應小瓶中，組合4-(5-氯-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(13.6mg，0.032mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(Adesis，目錄號11-118：16.6mg，0.0630mmol)、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]磷烷基})鈀(Sigma-Aldrich，目錄號678740：2.23mg，0.00315mmol)、碳酸銫(10.3mg，0.0315mmol)、氟化銫(9.57mg，0.0630mmol)、水(0.2mL)及第三丁基醇(0.9mL)。將小瓶蓋上蓋子且密封且藉由氮氣鼓泡將溶劑脫氣。將反應混合物加熱至90℃，保持2小時。冷卻至室溫後，將粗反應混合物用MeOH稀釋，通過注射器式過濾器，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32N5O4(M+H)+之計算值：m/z=526.2；實驗值526.2。
實例116
(R)-4-(5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(實例29步驟1)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N6O2(M+H)+之計算值：m/z=495.3；實驗值495.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.15(s,1H), 7.72(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),7.04(d,J=1.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.36-4.19(m,3H),4.20-4.06(m,1H),3.76(d,J=12.0Hz,1H),3.65-3.42(m,3H),3.10(s,3H),3.06-2.89(m,5H),2.53-2.33(m,1H),2.18-1.77(m,3H),1.62-1.43(m,1H)。
實例117
4-(5-(3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：3-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
在小瓶中組合6-溴-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(Combi-Blocks，目錄號HI-1471：93.8mg，0.413mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.220g，0.868mmol)、乙酸鉀(122mg，1.24mmol)、1,4-二噁烷(2.1mL，26mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.1mg，0.0206mmol)。小瓶藉由使氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘來脫氣。接著將其密封且加熱至90℃，隔夜。粗反應混合物冷卻至室溫且通過注射器式過濾器。濃縮濾液且直接用於下一步。
步驟2：4-(5-(3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用3-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反 應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H29N8O(M+H)+之計算值：m/z=493.3；實驗值493.1
實例118
4-(5-(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：1-((3R)-3-{[(6-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)丙-2-醇
將環氧丙烷(60μL，0.8mmol)用水(0.3mL，20mmol)稀釋。向其中一次性添加6-溴-5-氯-8-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶(實例56步驟6：350mg，1.0mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將粗反應混合物用DCM稀釋且通過相分離器且在減壓下濃縮。反應混合物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(95mg，30%產率)。LC-MS C16H22BrClN3O2(M+H)+之計算值：m/z=402.1；實驗值402.0。
步驟2：4-(5-氯-8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與自實例56步驟8所述類似之程序，用1-((3R)-3-{[(6-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)丙-2-醇代替6-溴-5-氯-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶來製備此化合物。反應混合物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物。LC-MS C23H26ClN4O2(M+H)+之計算值：m/z=425.2；實驗值425.2。
步驟3：4-(5-(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
在玻璃反應小瓶中，組合4-(5-氯-8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(12.9mg，0.032mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(Adesis，目錄號11-118：16.6mg，0.0630mmol)、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]磷烷基})鈀(Sigma-Aldrich，目錄號678740：2.23mg，0.00315mmol)、碳酸銫(10.3mg，0.0315mmol)、氟化銫(9.57mg，0.0630mmol)、水(0.2mL)及第三丁基醇(0.9mL)。將小瓶蓋上蓋子且密封且藉由氮氣鼓泡將溶劑脫氣。將反應混合物加熱至90℃，保持2小時。冷卻至室溫後，將粗反應混合物用MeOH稀釋，通過注射器式過濾器，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C30H32N5O4(M+H)+之計算值：m/z=526.3；實驗值526.2。
實例119
4-(5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-8-(((3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例118步驟3中所述之程序的程序，用 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(Adesis目錄號5-119)代替7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C30H30N5O3(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.2。
實例120
4-(8-(((3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例118步驟3中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉(Combi-Blocks目錄號BB-5429)代替7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C31H31N6O2(M+H)+之計算值：m/z=519.3；實驗值519.2。
實例121
4-(5-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例115步驟3中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(Adesis目錄號 5-119)代替7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H30N5O3(M+H)+之計算值：m/z=508.2；實驗值508.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ：δ：8.34(d,J=1.7Hz,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.39-4.25(m,1H),4.23-4.10(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.77(t,J=4.8Hz,2H),3.73-3.60(m,1H),3.52-3.37(m,5H),3.09-2.88(m,2H),2.63-2.39(m,1H),2.22-1.78(m,3H),1.68-1.47(m,1H)。
實例122
(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例115步驟3中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶(Adesis，目錄號10-106)代替7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H34N5O3(M+H)+之計算值：m/z=524.3；實驗值524.3。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.05(s,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),7.73-7.60(m,4H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),6.41(s,1H),4.46-4.32(m,2H),4.34-4.24(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.84(d,J=12.0Hz,1H),3.77(t,J=5.0Hz,2H),3.67(d,J=12.9Hz,1H),3.48-3.36(m,5H),3.08-2.93(m,2H),2.95-2.70(m,2H),2.59-2.39(m,1H),2.20-1.84(m,5H),1.64-1.45(m,1H)。
實例123
4-(5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：4-溴-α-甲基-苯甲醇
在0℃下向4-溴苯乙酮(Aldrich，目錄號B56404：1.0g，5.0mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加四氫硼酸鈉(0.28g，7.5mmol)。將混合物攪拌10分鐘,，接著移除冰/水浴且將其在室溫下攪拌2小時。逐滴添加1N HCl，且水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾後，濃縮濾液，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C8H8Br(M+H-H2O)+之計算值：m/z=183.0；實驗值183.2。
步驟2：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇
將4-溴-α-甲基-苯甲醇(300mg，1mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](450mg，1.8mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(60mg，0.07mmol)、乙酸鉀(370mg，3.7mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(40mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在100℃下攪拌3小時。冷卻後，濃縮其且殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C14H20BO2(M+H-H2O)+之計算值：m/z=231.2；實驗值231.2。
步驟3：4-(5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪 唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C29H31N4O2(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.2。
實例124
4-(5-[3,5-二氟-4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇
在-78℃下向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(Aldrich，目錄號706957：200mg，1mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.39mL，1.2mmol)。所得反應混合物經30分鐘升溫至室溫，接著在室溫下攪拌1小時後，藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅。水層用DCM萃取，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C8H6BrF2(M+H-H2O)+之計算值：m/z=219.0；實驗值219.0。
步驟2：1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇
使用類似於實例123步驟2中所述之程序的程序，用1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇代替1-(5-溴-2-甲基苯基)乙醇來製備標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C14H18BF2O2(M+H-H2O)+之計算值：m/z=267.1；實驗值267.2。
步驟3：4-(5-[3,5-二氟-4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C29H29F2N4O2(M+H)+之計算值：m/z=503.2；實驗值503.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=9.4Hz,2H),6.56(s,1H),5.26(q,J=6.6Hz,1H),4.38-4.13(m,2H),3.79(d,J=12.0Hz,1H),3.59(d,J=12.0Hz,1H),3.06-2.96(m,2H),2.97(s,3H),2.54-2.40(m,1H),2.16-1.77(m,3H),1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.60-1.50(m,1H)。
實例125
4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用2-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Aldrich，目錄號CDS003793)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H28N5O(M+H)+之計算值：m/z=438.2；實驗值438.2。
實例126
4-(5-[3-氟-4-(1-羥基乙基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：1-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙醇
在-78℃下向4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(Combi-Blocks，目錄號QD-8352：0.2g，0.8mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中添加1.0M氫化二異丁基鋁之DCM溶液(0.850mL，0.850mmol)，歷時2小時。反應混合物用MeOH(0.5mL)淬滅，接著添加1N HCl。水層用DCM(×2)萃取。合併之萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(4mL)中，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(520mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，且用DCM萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥。接著所需中間化合物通過二氧化矽塞(10：90 EtOAc/己烷)且未經純化即用作中間物。在-78℃下向含有中間物之粗殘餘物於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.5mL，2mmol)。所得反應混合物經30分鐘升溫至室溫，接著在又1小時後，藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物用DCM萃取。合併之萃取 物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：1-[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇
將1-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)乙醇(129mg，0.553mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](150mg，0.61mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(20mg，0.03mmol)及乙酸鉀(140mg，1.4mmol)於1,4-二噁烷(0.7mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在100℃下攪拌3小時。冷卻後，過濾混合物且濃縮至乾燥且直接用於下一步。LC-MS C15H21BFO2(M+H-H2O)+之計算值：m/z=263.2；實驗值263.2。
步驟3：4-(5-[3-氟-4-(1-羥基乙基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用1-[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]乙醇代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(兩種非對映異構體之混合物)。LC-MS C30H32FN4O2(M+H)+之計算值：m/z=499.2；實驗值499.3。
實例127
4-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Anichem，目錄號GS2820)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS之計算值C27H27FN5O(M+H)+：m/z=456.2；實驗值456.2。
實例128
4-{8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈
將反應小瓶中4-(5-氯-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(實例66步驟2：10.0mg，0.0253mmol)、[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇(實例44步驟1：13.5mg，0.0506mmol)、碳酸鈉(0.00569g，0.0537mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0019g，0.0025mmol)於水(0.3mL，20mmol)及第三丁基醇(0.3mL，3mmol)中之混合物用氮氣吹掃且密封。將反應混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，過濾，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32FN4O2(M+H)+之計算值：m/z=499.2；實驗值499.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),7.80(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.97(d,J=10.4Hz,1H),6.47(s,1H),4.69(s,2H),4.34-4.15(m,2H),3.80-3.56(m,2H),3.28-2.22(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.41(s,3H),2.16-2.00(m,2 H),1.95-1.82(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.39(t,J=7.4Hz,3H)。
實例129
4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
將反應小瓶中4-(5-氯-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈(實例115步驟2：10.0mg，0.0235mmol)、[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇(實例44步驟1：12.5mg，0.0471mmol)、碳酸鈉(0.00529g，0.0499mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0018g，0.0024mmol)於水(0.2mL，10mmol)及第三丁基醇(0.2mL，3mmol)中之混合物用氮氣吹掃且密封。將其在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用甲醇稀釋，過濾，接著藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H34FN4O3(M+H)+之計算值：m/z=529.3；實驗值529.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.98(d,J=10.0Hz,1H),6.49(s,1H),4.69(d,J=1.2Hz,2H),4.32-4.26(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.86-3.64(m,4H),3.48-3.35(m,2H),3.43(s,3H),3.05-2.95(m,2H),2.55-2.43(m,1H),2.41(s,3H),2.12-1.85(m,3H),1.60-1.51(m,1H)。
實例130
4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例129中所述之程序的程序，用2,3-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目錄號FM-6236)代替[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H34N5O2(M+H)+之計算值：m/z=496.3；實驗值496.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),6.57(s,1H),4.35-4.28(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.87-3.63(m,4 H),3.46-3.38(m,2H),3.44(s,3H),3.09-2.94(m,2H),2.61(s,3H),2.56-2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.15-1.86(m,3 H),1.65-1.50(m,1H)。
實例131
4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例128中所述之程序的程序，用2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目錄號FM-6236)代替[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H32N5O(M+H)+之計算值：m/z=466.3；實驗值466.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,2H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H),4.35-4.27(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.37-3.25(m,2H),3.04-2.93(m,2H),2.57(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.38(s,3H),2.18-1.82(m,3 H),1.67-1.53(m,1H),1.42(t,J=7.4Hz,3H)。
實例132
4-(5-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧 基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用2-甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基]丙腈(Combi-Blocks，目錄號PN-5112)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=491.2；實驗值491.2。
實例133
4-(5-(6-乙基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用(6-乙基吡啶-3-基)硼酸(CombiPhos，目錄號BA864)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N5O(M+H)+之計算值：m/z=452.2；實驗值452.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.49(s,1H),4.34-4.25(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.77(d,J=11.6Hz,1H),3.56(d,J=12.8Hz,1H),3.05-2.90(m,2H),2.95(s,3H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),2.50-2.36(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.59-1.46(m, 1H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。
實例134
4-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(Combi-Blocks，目錄號FF-5131)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N6O M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.51(s,1H)7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.56(s,1H),4.36-4.08(m,2H),3.78(d,J=11.6Hz,1H),3.59(d,J=12.0Hz,1H),3.06-2.91(m,2H),2.97(s,3H),2.59-2.37(m,5H),2.16-1.78(m,6H),1.61-1.47(m,1H)。
實例135
5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(Combi-Blocks，目錄號BB-8552)代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基) 吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=10，乙腈/水+NH4OH)來純化，得到所需產物。LC-MS C28H29N6O2(M+H)+之計算值：m/z=481.2；實驗值481.1。
實例136
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)茚滿-2-醇(實例101步驟1)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(外消旋)。LC-MS C29H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=479.2；實驗值479.2。
實例137
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(實例24步驟2)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H32N7O(M+H)+ 之計算值：m/z=506.2；實驗值506.3。
實例138
4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(7-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
步驟1：6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
在0℃下向5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(Combi-Blocks，目錄號HC-2839：0.3g，1mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加三乙胺(1.0mL，7.3mmol)，接著添加三光氣(0.52g，1.8mmol)。將所得反應混合物攪拌1小時，接著添加1.0M氫氧化鈉水溶液(2.9mL，2.9mmol)。將混合物在室溫下再攪拌1小時，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於丙酮(5mL)中，接著添加碳酸鉀(0.6g，4mmol)及碘甲烷(0.4mL，6mmol)。將反應混合物在80℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C9H9BrFN2O(M+H)+之計算值：m/z=259.0；實驗值259.1。
步驟2：4-氟-1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(30mg，0.04mmol)、6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.2g，0.7mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.27g，1.0mmol)及乙酸鉀(0.2g，2mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H21BFN2O3(M+H)+之計算值：m/z=307.1；實驗值307.1。
步驟3：4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(7-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用4-氟-1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H30FN8O(M+H)+之計算值：m/z=525.2；實驗值525.2。
實例139
4-{5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑[Ark Pharma，目錄號AK-38138]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H31N8(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.2。
實例140
4-{5-[5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
步驟1：(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
在室溫下向5-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯(Ark Pharm，目錄號Ak-41146：1.0g，4.1mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加1.0M四氫鋁酸鋰之THF溶液(4.1mL，4.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用水淬滅且過濾。濾液在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C7H9BrNO(M+H)+之計算值：m/z=202.0；實驗值202.0。
步驟2：5-溴-2-甲基菸鹼醯胺
將戴斯-馬丁高碘烷(2.1g，4.8mmol)於二氯甲烷(3.6mL)中之漿液用第三丁基醇(430μL)處理，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著經5分鐘添加(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(0.72g，3.6mmol)於二氯甲烷(3.6mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用乙酸乙酯及1N NaOH溶液稀釋，且攪拌10分鐘。分離各層且有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上來純化，得到所需產物。LC-MS C7H7BrNO(M+H)+之計算值：m/z=200.0；實驗值200.0。
步驟3：5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶
在室溫下向5-溴-2-甲基菸鹼醯胺(110mg，0.55mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(Aldrich，目錄號235253：600μL，4mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上來純化，得到所需產物。LC-MS C7H7BrF2N(M+H)+之計算值：m/z=222.0；實驗值222.0。
步驟4：3-(二氟甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(420mg，1.9mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](580mg，2.3mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(80mg，0.09mmol)、乙酸鉀(460mg，4.7mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(50mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上來純化，得到所需產物。
步驟5：4-{5-[5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用3-(二氟甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H28F2N7(M+H)+之計算值：m/z=488.2；實驗值488.1。
實例141
5-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(Matrix Scientific，目錄號069139)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H29N8O(M+H)+之計算值：m/z=481.2；實驗值481.3。
實例142
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
步驟1：(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇
將(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(實例140步驟1：220mg，1.1mmol)、乙酸鉀(530mg，5.4mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](410mg，1.6mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(89mg，0.11mmol)於1,4-二噁烷(3.2mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用1,4-二噁烷稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一 步。
步驟2：4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H30N7O(M+H)+之計算值：m/z=468.2；實驗值468.2。
實例143
4-{5-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
步驟1：5-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
將4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(Combi-Blocks，目錄號AN-3666：0.5g，2.5mmol)、二氟乙酸(0.79mL)及幾滴濃鹽酸之混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C9H8BrF2N2(M+H)+之計算值：m/z=261.0；實驗值261.0。
步驟2：2-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑
將5-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.59g，2.2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](860mg，3.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(90mg，0.1mmol)及乙酸鉀(660mg，6.8mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至15% AcOEt/己烷溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H20BF2N2O2(M+H)+之計算值：m/z=309.2；實驗值309.2。
步驟3：4-{5-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用2-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H29F2N8(M+H)+之計算值：m/z=527.2；實驗值527.2。
實例144
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-喹啉-3-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用喹啉-3-基硼酸[Sigma-Aldrich，目錄號709522]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H28N7(M+H)+之計算值：m/z=474.2；實驗值474.2。
實例145
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-喹啉-6-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹啉[Sigma-Aldrich，目錄號641618]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H28N7(M+H)+之計算值：m/z=474.2；實驗值474.2。
實例146
4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲腈
使用類似於實例128中所述之程序的程序，用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(Aldrich，目錄號CDS003793)代替[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]甲醇來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H30N5O(M+H)+之計算值：m/z=452.2；實驗值452.2。
實例147
4-(5-[5-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶
向(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(Anichem，目錄號xz1288：0.040g，0.20mmol)於二甲亞碸(0.50mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(56mg，0.99mmol)及碘甲烷(0.025mL，0.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C8H11BrNO(M+1)+之計算值：m/z=216.0；實驗值216.0。
步驟2：3-(甲氧基甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶(0.042g，0.19mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](74.0mg，0.291mmol)、乙酸鉀(0.0572g，0.582mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(0.88mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著用1,4-二噁烷稀釋，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C14H23BNO3之計算值(M+1)+：m/z=264.2；實驗值264.1。
步驟3：4-(5-[5-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述之程序的程序，用3-(甲氧基甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C29H32N5O2 M+H)+：m/z=482.2；實驗值482.2。
實例148
5-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-2-甲氧基菸鹼甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)菸鹼甲腈[Astatatech，目錄號72152]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C27H27N8O(M+H)+之計算值：m/z=479.2；實驗值479.2。
實例149
4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用[4-(羥基甲 基)-3-甲基苯基]硼酸[Ark Pharma，目錄號AK-61520]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C28H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=467.2；實驗值467.3。
實例150
4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈
使用類似於實例50步驟2中所述之程序的程序，用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸[Ark Pharma，目錄號AK-26204]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C25H27N8O(M+H)+之計算值：m/z=455.2；實驗值455.2。
實例151
4-(5-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
將2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(Astatech，目錄號82909：0.142g，0.658mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.250g，0.985mmol)、乙酸鉀(0.193g，1.97mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(24mg，0.033mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌12小時。混合物冷卻至室溫，過濾，且濃縮。殘餘物未經進一步純化直接用於下一步。
步驟2：4-(5-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
標題化合物使用類似於實例69中所述之程序的程序，用2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇代替2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺來製備。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C29H32N5O2(M+H)+：m/z=482.2；實驗值482.2。
實例152
(R)-4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例105步驟2)代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H29N6O3(M+H)+ 之計算值：m/z=509.2；實驗值509.2。
實例153
4-(5-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(40mg，0.04mmol)、5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并咪唑(Combi-Blocks，目錄號WZ-9484：200mg，0.9mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](340mg，1.3mmol)及乙酸鉀(300mg，3mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中之混合物用氮氣吹掃，接著在90℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，接著過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至30% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物。LC-MS C15H22BN2O2之計算值(M+H)+：m/z=273.2；實驗值273.2。
步驟2：4-(5-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H31N6O(M+H)+之計算值：m/z=491.3；實驗值491.2。1H NMR (500MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.93-7.83(m,2H),7.75(s,1H),7.62-7.52(m,3H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),6.53(s,1H),4.38-4.27(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.98(s,3H),3.78(d,J=11.1Hz,1H),3.58(d,J=12.8Hz,1H),3.09-2.90(m,5H),2.83(s,3H),2.54-2.40(m,1H),2.23-1.76(m,3H),1.65-1.41(m,1H)。
實例154
4-(5-(2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮
在小瓶中組合5-溴-2-甲基異吲哚啉-1-酮(226mg，1.00mmol)[Ark Pharm目錄號AK-37748]、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.533g，2.10mmol)、乙酸鉀(294mg，3.00mmol)、1,4-二噁烷(5.0mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(36.6mg，0.050mmol)。小瓶藉由使氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘脫氣，接著加熱至90℃，隔夜。使混合物冷卻至室溫且接著使用注射器式過濾器過濾。接著濾液在減壓下濃縮且未經進一步純化即使用。LC-MS C15H21BNO3(M+H)+之計算值：m/z=274.2；實驗值274.1。
步驟2：4-(5-(2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例21步驟9中所述之程序的程序，用2-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮代替3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C30H30N5O2(M+H)+之計算值：m/z=492.2；實驗值492.2。
實例155
(R)-4-(5-(3-異丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-N-異丙基-3-硝基吡啶-2-胺
在小瓶中組合5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(Aldrich，目錄號734756：1.00g，4.21mmol)、2-丙胺(358μL，4.21mmol)、THF(10mL)及三乙胺(3mL，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著粗反應混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。接著有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即使用。LC-MS C8H11BrN3O2(M+H)+之計算值：m/z=260.0；實驗值260.0。
步驟2：5-溴-N2-異丙基吡啶-2,3-二胺
在燒瓶中組合5-溴-N-異丙基-3-硝基吡啶-2-胺(0.107g，0.41mmol)、乙醇及水之1：1混合物(0.71mL)及氯化銨(92mg，1.7mmol)。向其中緩慢添加鐵(96mg，1.7mmol)且反應混合物回流1小時。粗反應混合物冷 卻至室溫且用EtOH稀釋。接著漿液經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即使用。LC-MS C8H13BrN3(M+H)+之計算值：m/z=230.0；實驗值230.0。
步驟3：6-溴-3-異丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
將5-溴-N2-異丙基吡啶-2,3-二胺(92.0mg，0.400mmol)用2.0M HCl水溶液(5mL，10mmol)稀釋且冷卻至0℃。向其中添加亞硝酸鈉(33.mg，0.48mmol)之水溶液(0.7mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。粗反應混合物用2M NaOH中和且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即使用。LC-MS C8H10BrN4(M+H)+之計算值：m/z=241.1；實驗值240.9。
步驟4：3-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
在小瓶中組合6-溴-3-異丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(100mg，0.4mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.213g，0.840mmol)、乙酸鉀(118mg，1.20mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.6mg，0.0200mmol)。小瓶藉由使氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘脫氣，接著加熱至90℃，隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且接著使用注射器式過濾器過濾。接著濾液在減壓下濃縮且未經進一步純化即使用。LC-MS C14H22BN4O2(M+H)+之計算值：m/z=289.2；實驗值289.2。
步驟5：(R)-4-(5-(3-異丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用3-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H31N8O(M+H)+之計算值：m/z=507.3；實驗值507.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=1.8Hz,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),6.55(s,1H),5.48-5.20(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.79(d,J=12.7Hz,1H),3.58(d,J=12.0Hz,1H),3.08-2.90(m,5H),2.57-2.34(m,1H),2.22-1.79(m,3H),1.81-1.67(m,6H),1.63-1.42(m,1H)。
實例156
(R)-4-(5-(3-環丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與針對實例155所述類似之程序，步驟1中用環丙基胺代替2-丙胺來製備此化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C29H29N8O(M+H)+之計算值：m/z=505.3；實驗值505.1。
實例157
(R)-4-(5-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
步驟1：6-溴-2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在燒瓶中組合2-甲基丙醯胺(Aldrich，目錄號144436：285mg，3.28mmol)、THF(2mL)及四氟硼酸三乙基氧鎓(Aldrich，目錄號90520：0.617g，3.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物溶解於乙醇(1.9mL)中。向此殘餘物中添加5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(200mg，0.99mmol)[Combi-Blocks目錄號AN-3965]於乙醇(6.7mL)中之懸浮液。接著將混合物在80℃下攪拌1小時。粗反應混合物冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析法，在矽膠管柱上，用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到所需產物(48mg，19%產率)。LC-MS C10H13BrN3(M+H)+之計算值：m/z=254.0；實驗值254.0。
步驟2：2-異丙基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在小瓶中組合6-溴-2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(48mg，0.19mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊烷](0.101g，0.398mmol)、乙酸鉀(56mg，0.569mmol)、1,4-二噁烷(0.95mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.9mg，0.0095mmol)。小瓶藉由使氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘脫氣，接著加熱至90℃，隔夜。使混合物冷卻至室溫且接著使用注射器式過濾器過濾。接著濾液在減壓下濃縮且殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS C16H25BN3O2(M+H)+之計算值：m/z=302.2；實驗值302.3。
步驟3：(R)-4-(5-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用類似於實例56步驟9中所述之程序的程序，用2-異丙基 -3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)喹喏啉來製備標題化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H34N7O(M+H)+之計算值：m/z=520.3；實驗值520.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.29(d,J=1.8Hz,1H),8.16-8.01(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),4.40-4.29(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.91(s,3H),3.79(d,J=10.2Hz,1H),3.58(d,J=10.8Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),3.09-2.89(m,5H),2.48(s,1H),2.20-1.78(m,3H),1.65-1.36(m,7H)。
實例158
(R)-4-(5-(2-環丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用與針對實例157所述類似之程序，步驟1中用環丙烷甲醯胺(Alfa Aesar，目錄號B21871)代替2-甲基丙醯胺來製備此化合物。反應混合物藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)來純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。LC-MS C31H32N7O(M+H)+之計算值：m/z=518.3；實驗值518.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),6.65(s,1H),4.41-4.28(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.98(s,3H),3.79(d,J=11.7Hz,1H),3.58(d,J=12.3Hz,1H),3.07-2.89(m,5H),2.56-2.40(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.20-1.77(m,3H),1.64-1.44(m,1H),1.38-1.13(m,4H)。
實例A：LSD1組蛋白去甲基酶生物化學分析
LANCE LSD1/KDM1A去甲基酶分析-將含10μL 1nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)之分析緩衝液(50mM Tris pH 7.5、0.01% Tween-20、25mM NaCl、5mM DTT)與在黑色384孔聚苯乙烯板中點跡之0.8 μL化合物/DMSO一起在25℃下預培育1小時。藉由添加含有0.4μM生物素標記之組蛋白H3肽受質：ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(生物素)SEQ ID NO：1(AnaSpec 64355)的10μL分析緩衝液使反應開始，且在25℃下培育1小時。藉由添加10μL補充有1.5nM Eu-抗未修飾H3K4抗體(PerkinElmer TRF0404)及225nM LANCE超抗生蛋白鏈菌素(PerkinElmer TRF102)以及0.9mM強內心百樂明鹽酸鹽(Tranylcypromine-HCl)(Millipore 616431)之1X LANCE偵測緩衝液(PerkinElmer CR97-100)使反應停止。停止反應後，將板培育30分鐘且在PHERAstar FS板式讀數器(BMG Labtech)上讀取。實例化合物之IC50資料提供於表1中(+係指IC50 50nM；++係指IC50>50nM且100nM；+++係指IC50>100nM且500nM；++++係指IC50>500nM且1000nM)。
除本文中描述之外，本發明之各種修改將為本領域的技術人員自以上描述而顯而易見。亦意欲此類修改在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之每一參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (68)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N或CRX；環A為C6-10芳基或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基，其中該C6-10芳基及5-10員雜芳基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代；環B為C6-10芳基；包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-10環烷基；或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-10環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；R1為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)CRa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R3為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)N Rc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rd3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個選自以下各基之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R4為Cy3、H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、 NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、=O、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy4、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；RX為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8C(O)NRc8Rd8、C(=NRe8)Rb8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8或S(O)2NRc8Rd8；各Cy1、Cy3、Cy及Cy5獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代；各Cy2獨立地選自苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，各視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代；各RCy係選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NR c6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7環烷基-C1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-7員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及Cy5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：Cy5、鹵基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7C(O)NRc7Rd7、C(=NRe7)Rb7、C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7及S(O)2NRc7Rd7；各Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc1及Rd1連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地 選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc2及Rd2連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa 8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc3及Rd3連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rd8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及 S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc4及Rd4連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C (O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc6及Rd6連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra7、Rb7、Rc7及Rd7獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8； 或任何Rc7及Rd7連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；各Ra8、Rb8、Rc8及Rd8獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；各Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基；R1為ORa1或Cy1；R3為H；R4為H；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、 NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；RX為H；各Ra1獨立地選自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基；各Re5、Re6及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基；R1為ORa1；R3為H；R4為H；各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；RX為H；各Cy4及Cy5獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代；各Ra1獨立地選自視情況經1、2,或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基；且各Re5、Re6及Re8獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
  4. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為CRX；環A為視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之苯基；環B為苯基；包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-7環烷基；或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該苯基、5-10員雜芳基、C3-7環烷基及4-10員雜環 烷基各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；R1為ORa1；R3為H；R4為H；各RA獨立地選自鹵基、CN及NO2；各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4取代；RX為H；各Cy4獨立地選自C3-7環烷基及4-7員雜環烷基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代；各Cy5獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代之4-7員雜環烷基；各RCy係選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-4烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1或2個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、S(O)2Rb6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-3烷基；且各Ra5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基-各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NR c8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8；或任何Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、OC(O)Rb8、OC(O)NRc8Rd8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)NRc8Rd8、NRc8C(O)ORa8、C(=NRe8)NRc8Rd8、NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8及S(O)2NRc8Rd8。
  5. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
  6. 如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CRX。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA之取代基取代之C6-10芳基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1或2個獨立地選自RA之取代基取代之苯基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經1或2個獨立地選自鹵基、CN及NO2之取代基取代之苯基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基；包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子之5-10員雜芳基；C3-7環烷基；或包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S 之雜原子之4-10員雜環烷基；其中該苯基、5-10員雜芳基、C3-7環烷基及4-10員雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基、吡唑基、環己烯基、二氫吡啶基、1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1,3-苯并噁唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-苯并咪唑基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、喹啉基、1,3-苯并噻唑基、吡啶基、1,5-萘啶基、喹喏啉基、2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、咪唑并[4,5-b]吡啶基或嘧啶基，各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、=O、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5、NRc5Rd5、C(O)NRc5Rd5及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經5-6員雜環烷基、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5或NRc5C(O)NRc5Rd5取代。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基、吡唑基、環己烯基、二氫吡啶基、1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基，各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經5-6員雜環烷基取代。
  13. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為ORa1或Cy1。
  14. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為ORa1或4-10員雜環烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為ORa1。
  16. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第12項中任一項之化合物 ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為(i)經NRc1Rd1取代之C1-6烷基或(ii)NRc1Rd1，其中Rc1為H且Rd1經NRc8Rd8取代；或Rc1及Rd1連同其連接之N原子一起形成經NRc8Rd8取代之4、5、6或7員雜環烷基。
  17. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1獨立地選自視情況經甲基取代之吡咯啶基甲氧基；視情況經甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基或2-羥基-2-甲基丙基取代之哌啶基甲氧基；4-(二甲基胺基)哌啶基；及3-(二甲基胺基)吡咯啶基。
  18. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為3-哌啶基甲氧基、3-吡咯啶基甲氧基或1-哌啶基、1-吡咯啶基，各視情況經選自以下之成員取代：甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-羥基-2-甲基丙基或4-(二甲基胺基)。
  19. 如申請專利範圍第1項、第2項、第5項至第14項及第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為3-哌啶基甲氧基、3-吡咯啶基甲氧基、1-哌啶基、1-吡咯啶基、1-甲基哌啶-3-基-甲氧基、1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基、1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基、1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基、1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-基或1-乙基哌啶-3-基-甲氧基、3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基。
  20. 如申請專利範圍第1項、第2項及第5項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經甲基取代之吡咯啶基甲氧基。
  21. 如申請專利範圍第1項及第5項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
  22. 如申請專利範圍第1項及第5項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H。
  23. 如申請專利範圍第1項及第5項至第22項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RA獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4 、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4。
  24. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RA獨立地選自鹵基、CN及NO2。
  25. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為CN。
  26. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB獨立地選自Cy4、鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、=O、ORa5、NRc5C(O)ORa5、NRc5Rd5、C(O)NRc5Rd5及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4、CN、ORa5、NRc5C(O)ORa5或NRc5C(O)NRc5Rd5取代。
  27. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB獨立地選自Cy4、鹵基、C1-6烷基、=O及C(O)ORa5，其中該C1-6烷基視情況經Cy4取代。
  28. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB獨立地選自C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經CN、OH、N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2取代；C1-6鹵烷基、=O、C(O)O(C1-4烷基)、OH、C1-4烷氧基、N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)及(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經C1-4烷基取代。
  29. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB獨立地選自C3-7環烷基、5-6員雜環烷基、鹵基、C1-4烷基、=O、C(O)O(C1-4烷基)及(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中該(5-6員雜環烷基)-C1-4烷基-視情況經C1-4烷基取代。
  30. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽，其中各RB獨立地選自環丁基、嗎啉基、氯、氟、甲基、乙基、2-丙基、環丙基、二氟甲基、=O、第三丁氧羰基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、羥基甲基、甲氧基、-N(CH3)C(O)O(CH3)、-CH2-N(CH3)C(O)O(CH3)、2-側氧基吡咯啶基、CN、NH2、OH、1-羥基-1-甲基乙基、二甲基胺基、-CH2-N(CH3)C(O)N(CH3)2、二氟甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、1-羥基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、C(O)NH(CH3)及4-甲基-哌嗪基甲基。
  31. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB獨立地選自環丁基、嗎啉基、氯、氟、甲基、乙基、=O、第三丁氧羰基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基及4-甲基-哌嗪基甲基。
  32. 如申請專利範圍第1項及第5項至第31項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RX為H。
  33. 如申請專利範圍第1項及第5項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy1、Cy3、Cy4及Cy5獨立地選自苯基、C3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基，各視情況經1、2、3或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
  34. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy4獨立地選自C3-7環烷基及4-7員雜環烷基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
  35. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy4獨立地選自環丁基、嗎啉基、2-側氧基吡咯啶基及哌嗪基，各視情況經C1-4烷基取代。
  36. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy4獨立地選自環丁基、嗎啉基及哌嗪基，各視情況經C1-4烷基取代。
  37. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第36項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy5獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代之4-10員雜環烷基。
  38. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Cy5獨立地選自吡咯啶基及哌啶基，各視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RCy獨立地選自C1-4烷基、側氧基及NRc6Rd6，其中該C1-4烷基視情況經1或2個獨立地選自CN及ORa6之取代基取代。
  40. 如申請專利範圍第1項及第5項至第39項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra1獨立地選自視情況經1、2或3個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-6烷基。
  41. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項及第5項至第39項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra1獨立地選自視情況經1或2個獨立地選自Cy5之取代基取代之C1-3烷基。
  42. 如申請專利範圍第1項至第39項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra1獨立地選自(吡咯啶基)甲基，其視情況在該吡咯啶基部分上經甲基取代；及(哌啶基)甲基-，其視情況在該哌啶基部分上經甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、2-羥基丙基、2-甲氧基乙基或2-羥基-2-甲基丙基取代。
  43. 如申請專利範圍第1項至第39項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra1獨立地選自(吡咯啶基)甲基-，其視情況在該吡咯啶基部分上經甲基取代。
  44. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IIa： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如申請專利範圍第1項至第3項、第6項至第31項及第33項至第43項中任 一項之化合物，其具有式IIb： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IIIa： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4。
  47. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第6項、第7項、第10項至第18項、第23項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IIIb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4。
  48. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IVa： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
  49. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第6項、第7項、第10項至第18項、第23項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IVb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
  50. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項、第24項、第26項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式Va： Va或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第6項、第7項、第10項至第18項、第23項、第24項、第26項至第32項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式Vb： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式VIa或VIb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4。
  53. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第6項、第7項、第10項至第18項、第23項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式VIIa或VIIb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4。
  54. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23 項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式VIIIa或VIIIb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
  55. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第6項、第7項、第10項至第18項、第23項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式IXa或IXb： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
  56. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式Xa或Xb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4。
  57. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項、第7項、第10項至第18項、第23項至第31項及第33項至第43項中任一項之化合物，其具有式XIa或XIb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為0、1、2、3或4；且m為0、1、2、3或4。
  58. 如申請專利範圍第1項、第44項至第47項、第52項、第53項及第56項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中基團： 選自以下式(B-1)至(B-30)中之任一者： 其中式(B-1)至(B-30)之該等基團中之任一者視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代。
  59. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-甲基苯基)-6-(4-硝基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶；2-氟-4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；3-氟-4-{5-(4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(4-氯苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯 甲腈；4-{5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(2-氟-4-甲基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(4-乙基環己-1-烯-1-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{6-(4-氰基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；4-{5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(4-嗎啉-4-基苯基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-{5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-8-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；及4-(5-(4-甲基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈，或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-喹啉-6-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(苯并[d]噻唑-5-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑 并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；2-氟-4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(5-[3-(羥基甲基)-4-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲基胺基甲酸甲酯；4-(5-[3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯甲基]甲基胺基甲酸甲酯；[5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)吡啶-2-基]甲基胺基甲酸甲酯；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) 咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1,5-萘啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(1,5-萘啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲 基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；[5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基]甲基胺基甲酸甲酯；4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5-氟-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑 并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；N-[4-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氟苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；(R)-(4-(6-(4-氰基苯基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-2-氟苯基)(甲基)胺基甲酸甲酯；4-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[3-(羥基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[2-(羥基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；(4-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-2-氟苯基)甲基胺基甲酸甲酯；(4-(6-(4-氰基苯基)-8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基) 苯基)(甲基)胺基甲酸甲酯；(5-(6-(4-氰基苯基)-8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸甲酯；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-{5-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(6-乙氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(5-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；2-氟-4-(5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(4-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H- 吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；(S)-4-(8-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-[8-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-5-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；(R)-4-(8-((1-乙基哌啶-3-基)甲氧基)-5-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-8-{[(3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-8-(((3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(8-(((3R)-1-(2-羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-5-(喹喏啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-8-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[3,5-二氟-4-(1-羥基乙基)苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a] 吡啶-6-基]苯甲腈；4-(5-[3-氟-4-(1-羥基乙基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-{8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲腈；4-(5-[3-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯基]-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(6-乙基吡啶-3-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；及5-(6-(4-氰基苯基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(8-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-(7-氟-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈；4-{5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并 [1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-{5-[5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；5-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[5-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-{5-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-喹啉-3-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-喹啉-6-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-[8-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲腈；4-(5-[5-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；5-{6-(4-氰基苯基)-8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-2-甲氧基菸鹼甲腈；4-{8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-[4-(羥基甲基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基}苯甲腈；4-[8-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]苯甲腈；4-(5-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；4-(5-(2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-8-{[(3R)-1-甲基哌啶 -3-基]甲氧基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3-異丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(3-環丙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；(R)-4-(5-(2-異丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；及(R)-4-(5-(2-環丙基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲腈；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  62. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第61項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  63. 一種抑制離胺酸特異性去甲基酶-1(LSD1)之方法，其包括使如申請專利範圍第1項至第61項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該LSD1接觸。
  64. 一種治療疾病之方法，其包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第61項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病為癌症。
  65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中該癌症為血液癌症。
  66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中該血液癌症選自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、脊髓發育不良症候群(MDS)或多發性骨髓瘤。
  67. 如申請專利範圍第64項之方法，其中該癌症為肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症或皮膚癌。
  68. 一種治療疾病之方法，其包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第61項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾 病為病毒性疾病或β-球蛋白病。
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