TW201506027A

TW201506027A - 三衍生物

Info

Publication number: TW201506027A
Application number: TW103115365A
Authority: TW
Inventors: Thomas Allen Chappie; Christopher John Helal; Bethany Lyn Kormos; Jamison Bryce Tuttle; Patrick Robert Verhoest
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2013-05-02
Filing date: 2014-04-29
Publication date: 2015-02-16
Also published as: PE20151940A1; MA38559B1; EP2991989B1; EA201591819A1; BR112015027760A8; US20140329820A1; DOP2015000271A; DK2991989T3; EP2991989A1; JP6263606B2; CU20150144A7; KR101770905B1; CL2015003037A1; KR20160003234A; CA2910759C; CA2910759A1; CN105164134A; NI201500157A; PH12015502462A1; ZA201508968B

Abstract

本發明關於一種如以下式I所述之新種類的三警衍生物，其中A、X、R1、R2、R3、和R4如本文中所定義，且關於該等化合物作為PDE10抑制劑之用途。 □

Description

三衍生物

本發明關於新種類的三衍生物，其作為PDE10抑制劑之用途，及含有此等化合物之醫藥組成物。

磷酸二酯酶(PDEs)為一種細胞內酶，涉及將核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)與環單磷酸鳥苷(cGMP)水解成彼等各自的核苷酸單磷酸鹽。該環核苷酸cAMP與cGMP係分別由腺苷酸環化酶與鳥苷酸環化酶合成，且充當數種細胞路徑之第二信使。

cAMP與cGMP充當調節大量的細胞內過程之細胞內第二信使，尤其是在中樞神經系統之神經元中。在神經元中，此包括cAMP-與cGMP-依賴型激酶之活化及後續涉及突觸傳遞之急性調節以及神經分化與存活的蛋白質之磷酸化。環核苷酸傳訊之複雜度係由涉及cAMP和cGMP之合成與降解的酶之分子歧異性指示。有至少十個腺苷酸環化酶家族、二個鳥苷酸環化酶家族，以及11個磷二酯酶家族。此外，已知不同類型之神經元會表現這些種類各個之多種同功酶(isozymes)，且在給定之神經元中有不同同功酶之功能的隔室化與特異性之良好證據。

調節環核苷酸傳訊之主要機制係藉由磷二酯酶-催化之環核苷酸分解代謝。有11種已知之PDEs家族，由21個不同基因編碼。每一基因通常產生多種進一步促進同功酶歧異性的剪接變體(splice variants)。PDE家族係根據環核苷酸受質特異性、調節機制與對抑制劑之敏感度而在功能上區分。此外，PDEs會在整個器官(包括中樞神經系統)中分化表現。這些獨特酶活性與局部化之結果，不同PDE同功酶可提供獨特生理功能。此外，可選擇性抑制獨特PDE家族或同功酶之化合物可提供特殊之療效、較少之副作用，或二者兼具。PDE10序列係藉由使用生物資訊學和來自其他PDE基因家族之序列資訊鑑定(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney等人，Gene 234：109-117，1999；Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076,1999)。PDE10基因家族係根據其胺基酸序列、功能特性和組織中的分佈區分。人類PDE10基因較大，超過200kb，具有最多24個編碼各剪接變異體之外顯子。胺基酸序列特徵為兩個GAP域(其結合cGMP)、一催化區及交替剪接之N及C端。可能存在多種剪接變異體，因為至少三個替代性外顯子編碼N端且兩個外顯子編碼C端。PDE10為779個胺基酸蛋白質，其可水解cAMP與cGMP；cAMP及cGMP之K_m值分別為0.05及3.0微莫耳。除人類變異體外，已自大鼠與小鼠組織分離出具有高同源性之若干變異體。

PDE10 RNA轉錄物最初在人類睾丸及腦中偵側到。後續免疫組織化學分析揭露最高含量之PDE10表現於基底神經節中。具體而言，嗅結節、尾狀核及伏隔核中之紋狀體神經元富含PDE10。PDE10之組織分佈指示PDE10抑制劑可用於提昇表現PDE10酶之細胞內(例如包含基底神經節之神經元內)之cAMP及/或cGMP的含量且因此將適用於治療多種涉及基底神經節之神經精神病況，諸如杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、精神分裂症、躁鬱症、強迫症等等。

〔發明概述〕

根據本發明，已發現一新種類的PDE10抑制劑。此等化合物，或其醫藥上可接受的鹽可以下式I描述：其中：A與X和其所連接之碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或 5-至10-員雜芳基部份，其中該芳基或雜芳基部份係隨意地經最多4個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：C₃-C₆環烷基、側氧基、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基、羥基、氰基、鹵基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、-C(O)-OR⁵、-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₆)環烷基、4-至6-員雜環部分、苯基、和苯甲基；X表示N或C；R¹表示C₁-C₆烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-至6-員雜環部分，其中該烷基、芳基或雜環部分係隨意地經最多4個選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵素、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基、羥基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、和-C(O)-OR⁵；R²和R³各自獨立地表示氫、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、或隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基；R⁴，若存在，隨意地表示最多2個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基：氟基、羥基、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、或隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基，及；R⁵和R⁶各隨意地且獨立地表示氫或C₁-C₆烷基。

式I化合物為PDE10抑制劑且因此可用於治療任何其中PDE10抑制提供有益效之果疾病或病症。由於大腦中的高含量PDE10表現，化合物可用於治療各種神經病症諸如，例如，精神分裂症、杭丁頓氏症、與精神分裂症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)、癡呆、躁狂症、藥物濫用、等等有關的認知障礙。

為了簡化投與，化合物通常將與至少一種醫藥上可接受的賦形劑摻合且配製成醫藥劑型。該等劑型的實例包括用於口服攝取之錠劑、膠囊和溶液/懸浮液。其他實例包括用於注射之溶液/懸浮液、用於吸入之氣霧劑、用於局部投與之貼片、等等。

〔本發明的詳細說明〕

在本文件內的標題僅供讀者用於加快其審閱。不應將其解釋為以任何方式限制本發明或申請專利範圍。

定義及範例

如使用於本申請案(包括申請專利範圍)整篇中，以下術語具有下文所定義之意義，除非另有其他明確的指示。應將複數與單數視為可交換的，除非標明數量：

a.“鹵素”係指氯、氟、碘或溴原子。

b.“C₁-C₆烷基”係指含有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、等等。

c.“隨意經取代之C₁-C₆烷基”係指含有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、等等。該類烷基可隨意經取代，其中最多6個氫原子獨立地經選自由下列所組成之群組的取代基置換：鹵素、氰基、-OR^a、-SR^a、和-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自獨立地表示氫或C₁-C₆烷基。

d.“C₁-C₆烷氧基"係指含有從1至6個碳原子之直鏈-或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基、等等。

e.“隨意經取代之C₁-C₆烷氧基”係指含有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基、等等。該類烷氧基可隨意經取代，其中最多6個氫原子獨立地經選自由下列所組成之群組的取代基置換：鹵素、氰基、-OR^a、-SR^a、和-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自如上述所定義。

f.“(C₆-C₁₀)芳基”意謂含有6至10個碳原子之芳族烴。該等芳基之實例包括苯基、萘基、等等。

g.“5-至10-員雜芳基部份”係指在至少一個環中含有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子的環成員(形成環之原子)的單環或稠合環多環芳族部份。雜芳基具有5至10個形成環之原子，包括1至9個碳原子及1至4個選自O、S及N之雜原子。單環雜芳基之實例包括彼等具有5個形成環之原子(包括一至三個雜原子)者，或彼等具有6個形成環之原子(包括一、二或三個氮雜原子)者。稠合雙環雜芳基之實例包括兩個包括一至四個雜原子的稠合5員及/或6員單環。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、唑基(例如1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、等等。

h.“5-至6-員雜芳基部份”係指具有一或多個選自氧、硫或氮之雜原子的單環芳族部份。在一更特殊的具體實例中，5-至6-員雜芳基係指含有1、2、3或4個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；2個氮原子和1個氧原子；或2個氮原子和1個硫原子之5-或6-員環。該等雜芳基部分的實例包括(但不限於)吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、呋喃基、噻吩基、唑基(例如1,3-唑基、1,2-唑基)、咪唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如1,2,3-二唑基)和噻二唑基(例如，1,3,4- 噻二唑基)。

i.“C₃-C₆環烷基”係指係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基部份。

j.“4-至6-員雜環部分”係指任何含有選自氧、氮和硫之雜原子的4-員環；或含有1、2或3個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；在非相鄰位置2個氧原子；在非相鄰位置1個氧和1個硫原子；或在非相鄰位置2個硫原子之5-或6-員非芳族環。具有0至1個雙鍵之5-員環，和具有0至2個雙鍵之6-員環。術語“雜環”也包括雙環基，其中任何上述雜環係稠合至苯環、環己烷或環戊烷環或另一雜環(例如，四氫喹啉基或二氫苯並呋喃等等)。雜環類包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、哌啶基、哌基、佅啉基、四氫三基、四氫吡唑基、四氫-唑基、四氫-基、硫佅啉基、四氫嘧啶基、等等。

k.“5-至6-員雜環部分”係指係指含有1、2或3個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮和1個硫原子；1個氮和1個氧原子；在非相鄰位置2個氧原子；在非相鄰位置1個氧和1個硫原子；或在非相鄰位置2個硫原子之5-或6-員非芳族環。5-員環具有0至1個雙鍵，和6-員環具有0至2個雙鍵。術語“雜環”也包括雙環基，其中任何上述雜環係稠合至苯環、環己烷或環戊烷環或另一雜環環(例如，四氫喹啉基或二氫苯並呋喃等等)。雜環包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、哌啶基、哌基、佅啉基、四氫三基、四氫吡唑基、四氫-唑基、四氫-基、硫佅啉基、四氫嘧啶基、等等。

1.“治療有效量”係指式I化合物當投與至患者時，提供所要效果；即，抑制PDE10酶、減少患者之疾病或病症的症狀、降低疾病或病症進展的速率、預防疾病或病症發生、等等之量。

m.“患者”係指溫血動物諸如，例如，天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩和人類。

n.“治療”係指化合物緩解、減輕或延緩患者疾病(或病症)的進展或與疾病或病症相關的任何組織損傷之能力。

o.“醫藥上可接受”表示物質或組成物與其他成分(包括調配物)及/或正在接受其治療之哺乳動物必須是化學及/或毒理學上相容。

p.“式I化合物”、“式I”、“本發明之化合物”、等等在整篇申請案中被交替使用且應視為同義詞。

式I化合物可具有光學中心和因此可以不同鏡像異構物和非鏡像異構物組態出現。本發明包括該等化合物之所有鏡像異構物、非鏡像異構物和其他立體異構物，以及消旋化合物與其立體異構物之消旋混合物和其他混合物。

式I化合物之醫藥上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。適當酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、等等。

適當鹼加成鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括(但不限於)鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺錫、鋅鹽、等等。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對於適當鹽之綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，2002)。

式I化合物之醫藥上可接受的鹽可藉由以下三種方法中之一或多者來製備： (i)使式I化合物與所要酸或鹼反應；(ii)使用所要酸或鹼自式I化合物之適當前驅物移除酸或鹼不穩定保護基或對於適當環狀前驅物例如內酯或內醯胺之進行開環；或(iii)與適當酸或鹼反應或藉助於適當離子交換管柱，將式I化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。

所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈澱出來且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽中之游離度可由完全游離變為幾乎非游離。

本發明化合物可以完全非晶形至完全結晶範圍內之固態連續體存在。術語'非晶形'係指一種其中物質在分子水平上缺乏長程有序性之狀態，且視溫度而定可呈現固體或液體之物理特性。通常，該等物質不產生獨特X射線繞射圖型，雖然呈現固體性質，且更正式地描述為液體(儘管呈現固體特性)。加熱時，發生從固體至液體性質之改變，其以狀態改變(通常第二級(“玻璃轉移”))為特徵。術語'結晶'係指一種固相，其中物質在分子水平上具有規則有序之內部結構且產生具有定義峰值的獨特X射線繞射圖型。該等物質在充分加熱時將亦呈現液體性質，但固體至液體之改變可以相變(通常第一級('熔點'))為特徵。

本發明之化合物可以非溶合及溶合形式存在。本文使用術語'溶劑合物'來描述包含本發明之化合物及一或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，可使用術語'水合物'。

目前所接受的有機水合物之分類系統為一種定義隔離位置、通道或金屬-離子配位水合物之系統-參見K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編，Marcel Dekker,1995)。隔離位置水合物為藉由有機分子介入而使水分子彼此隔離而不直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中，在該等通道中彼等緊挨著其他水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子結合。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當溶劑或水微弱結合時，如同於通道溶劑合物及吸濕性化合物中時，則水/溶劑含量將依濕度及乾燥條件而定。在該情況下，非化學計量將成為常態。

本發明化合物在處於適合條件下時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態為介於真結晶態與真液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度改變所引起的介晶現象描述為'熱致性(thermotropic)'，且因添加第二成分(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現象描述為'溶致性(lyotropic)'。具有形成溶致性中間相之潛能的化合物描述為'兩親媒性(amphiphilic)'且由具有離子性(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)極性頭基或非離子性[諸如-N-N+(CH3)3]極性頭基之分子組成。更多資訊，參見N.H.Hartshorne及A.Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold,1970)。

在下文中，所有式I化合物之引用包括其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、多成分錯合物及液晶、及其溶劑合物、多成分錯合物及液晶之引用。

如所示，所謂的式I化合物的“前驅藥”也在本發明的範圍內。因此某些本身可具有很少或沒有藥理學活性的式I化合物之衍生物，當投與體內或投與身體上時，例如可因水解裂解而轉化成具有所要活性之式I化合物。該等衍生物稱為'前驅藥'。關於前驅藥使用之更多資訊可發現於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14冊，ACS Symposium Series(T.Higuchi和V.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E B Roche編，美國醫藥協會)中。

根據本發明之前驅藥可如例如H.Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述藉由以熟習此項技術者已知為'前部分'之某些部分置換式I化合物中所存在之適合官能基來產生。根據本發明之前驅藥的一些實例包括(但不裉於)：(i)在式I化合物含有羧酸官能性(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式I化合物之羧酸官能性的氫被(C₁-C₆)烷基置換之化合物；(ii)在式I化合物含有醇官能性(-OH)的情形，其醚，例如，其中式I化合物之醇官能性的氫被(C₁-C₆)烷醯氧基甲基置換之化合物；及(iii)在式I化合物含有一級或二級胺基官能性(-NH₂或-NHR，其中R≠H)的情形，其醯胺，例如，其中視情況式I化合物之胺基官能性的一或二個氫可被(C₁-C₆)烷醯基置換之化合物。

也包括在本發明的範圍內者為式I化合物的代謝物，即，在投與藥物時在體內形成的化合物。根據本發明之代謝物的一些實例包括(但不限於)：(i)在式I化合物含有甲基的情形，其羥甲基衍生物(-CH₃->-CH₂OH)：(ii)在式I化合物含有烷氧基的情形，其羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)在式I化合物含有三級胺基的情形，其二級胺基衍生物(-NR⁵R⁶->-NHR⁵或-NHR⁶)；(iv)在式I化合物含有二級胺基的情形，其一級衍生物(-NHR⁵->-NH₂)；(v)在式I化合物含有苯基部份的情形，其酚衍生物(-Ph->-PhOH)；(vi)在式I化合物含有醯胺基的情形，其羧酸衍生物(-CONH₂->COOH)，及；(vii)在含有芳族氮原子或三級脂族胺官能之化合物的情形，其N-氧化物衍生物。

三級胺官能基中具有氮原子式I之化合物可進一步經氧取代(即，N-氧化物)。

含有一或多個不對稱碳原子之式I化合物可以二或多種立體異構物存在。在式I化合物包含烯基或伸烯基的情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構物是可能的。在結構異構物經由低能量障壁可互相轉換的情形，可發生互變異構的異構現象('互變異構現象(tautomerism)')。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基的式I化合物中可得到質子互變異構現象的形式，或者在含有芳族部分的化合物中可得到所謂的價互變異構現象(valence tautomerism)。由此可見：單一化合物可呈現超過一個類型的異構現象。

包括在本發明之範圍內者為式I化合物之所有立體異構物、幾何異構物和互變異構物形式，包括呈現一種以上類型之異構現象的化合物，及其一或多種之混合物。亦包括者為其中相對離子具光學活性之酸加成鹽或鹼加成鹽，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或具消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。

順式/反式異構物可利用熟悉此項技術者已知的習用技術，例如，層析和分結晶，而加以分離。製備/單離個別鏡像異構物之習用技術包括由適合的光學純質前驅物進行手性合成，或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)解析消旋物(或鹽或衍生物的消旋物)。或者，消旋物(或消旋前驅物)可與適合的光學活性化合物(例如，醇)，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部份的情況，酸或鹼(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得的非鏡像異構混合物可利用層析和/或分結晶而分離，及利用熟悉此項技術者眾所周知的方法將該非鏡像異構物之一或二者轉化成對應純鏡像異構物。

當任何外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之消旋化合物(真實消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的晶體之一均質形式。第二種類型為消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量之各包含單一對映異構體之兩種形式晶體。而存在於消旋混合物的晶體形式之二者具有相同的物理性質，彼等相較於真消旋物可具有不同的物理性質。可藉由熟習此項技術者已知的習知技術分離消旋混合物-參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen之有機化合物的立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)(Wiley,1994)。

本發明包括所有醫藥上可接受的經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子置換。適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括(但不裉於)氫之同位素，諸如²H和³H；碳之同位素，諸如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯之同位素，諸如³⁶Cl；氟之同位素，諸如¹⁸F；碘之同位素，諸如¹²³I和¹²⁵I；氮之同位素，諸如¹³N和¹⁵N；氧之同位素，諸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷之同位素，諸如³²P；及硫之同位素，諸如³⁵S。

某些經同位素標記之式I化合物(例如彼等結合放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即，³H)及碳-14(即，¹⁴C)鑒於其易於結合及現成偵測手段而尤其可用於此目的。

用較重同位素諸如氘(即，²H)之取代可提供某些由於較大代謝穩定性而產生之治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情況下可為較佳的。用正電子發射同位素(諸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)之取代可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究供檢查受質受體佔有率。根據本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括彼等其中結晶之溶劑可經同位素取代(例如D₂O、丙酮-d₆及DMSO-d₆)者。經同位素標記之式I化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於彼等隨附實例及製備中所述之方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。

任何本發明化合物之引用應被解釋為包括化合物、其鹽類、多形體、溶劑合物、水合物、立體異構物、代謝物、前驅藥、化合物之同位素標記的變型、化合物之氘化形式、化合物之PET形式、等等。

如上所述，所有式I化合物含有三部份，其中4-位置係經哌啶或稠合至環A之哌部份取代。如上所述，A，連同X和其所鍵結之碳原子，可形成5-至10-員雜芳基或6-至10-員芳基部份。為了清楚起見中，X和A連接至其的碳原子二者應在包括該數值總和中。例如，如果X為C，和A形成6員芳基部份(即，苯基)，則其將表示以下述結構。

在本發明的一更特殊具體實例中，如下式Ib中所述，R²表示甲基、R³表示氫，和R⁴不存在。A、X和R¹如上述式I中所定義。

在本發明的另一具體實例中，如緊接於下之式Ic和Ic’中所述：

R¹表示如所述之四氫呋喃部份，R²表示甲基、R³表示氫和R⁴不存在。A和X各自如式I中所定義。在式Ic和Ic’之化合物的一更特殊具體實例中，A、X和其所鍵結之碳原子的組合形成苯基環，其可隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、甲氧基、氯基、氟基、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH₂和三氟甲基。在式Ic和Ic’之化合物的一更特殊具體實例中，A、X和其所鍵結之碳原子的組合形成選自由下列所組成之群組的雜芳基部份：吡啶、嗒，嘧啶、吡，吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、和噻唑，其中該雜芳基部份可隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、異丙基、環丙基、側氧基、羥基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、環丁基甲基、甲胺基、和環戊基。

在本發明的另一具體實例中，如緊接於下之式Id中所述：

R¹表示苯基，如所述，其可隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、氟基、甲氧基、和氯基、R²表示甲基、R³表示氫和R⁴不存在。A和X各自如式I中所定義。在本發明式Id化合物的一更特殊具體實例中，A、X和其所連接之碳原子的組合形成隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代之苯基環：甲基、甲氧基、氯基、氟基、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)- OH、-C(O)-NH₂、和三氟甲基。或者，A、X和其所連接之碳原子的組合形成選自由下列所組成之群組的雜芳基部份：吡啶、嗒、嘧啶、吡、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、和噻唑，其中該雜芳基部份可隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、異丙基、環丙基、側氧基、羥基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、環丁基甲基、甲胺基、和環戊基。

本發明的一特殊具體實例為如下述化合物(或其藥學上可接受的鹽)之群組：i)4-(3-環丙基-6,7-二氫[1,2]唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，ii)4-(2-環丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，iii)4-(3-環丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，iv)2-環丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶，v)4-(2-環丙基-6,7-二氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並 [5,1-f][1,2,4]三，vi)8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，vii)5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，viii)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，ix)4-(1-環丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，及；x)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三。

合成

式I化合物可藉由該項技術中類似已知的各種方法製備。以下提出之反應流程說明製備此等化合物之可選方法。其他(包括其修改)將是熟習該項技術者顯而易見的。任何引用的經適當取代之實體係指含有與最終產物所要取代基相同的相關取代基，或可容易地轉化成所要部份之經保護的實體。此進一步說明如下。

式I化合物的產生

從咪唑並三酮中間物A產生式I化合物之一可能的合成方法係顯示於流程1中。將經適當取代之咪唑並三酮(即，R¹、R²和R³表示最終產物或其保護的變型中所要者相同的部份)用過量磷醯氯，純或在適當惰性溶劑中，在從20℃至200℃之溫度下處理以產中間物B，其中用於後續S_NAr反應之脫離基(LG)為氯化物。或者，S_NAr前驅物前可用1H-1,2,4-三唑的捕獲脫離基。藉由在1H-1,2,4-三唑和鹼(諸如三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)存在下、於從0℃至200℃之溫度下用過量磷醯氯處理適當咪唑並三酮A可合成此中間物B。B之脫離基(LG)可藉由與經適當取代之胺C(即，A、X和R⁴表示最終產物或其保護的變型中所要者相同的部份)在鹼(三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)存在下、在適合惰性溶劑中、在從20℃至200℃之溫度下一起攪拌而在S_NAr條件下置換以製造式I化合物。

式I化合物的一可選合成係顯示於流程2中。將經適當取代之N'-羥基亞胺基甲醯胺D(即，R²表示與最終產物中相同的部份)和丙炔酸甲酯E在適當溶劑中攪拌並加熱至高溫直到形成咪唑中間物F之環化反應被完成。類似轉變的實例係由Paul等人描述，J.Med.Chem.1985,28,1704-1716。將所得咪唑F用親電子溴源(諸如溴(Br₂)、N-溴丁二醯亞胺(NBS)、等等)在適當溶劑中通常於溫度20℃下溴化以產生以表示為G的中間物。溴咪唑G可使用適合強鹼和胺化試劑(諸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲醯基羥胺衍生物)(Parlanti等人，Org.Lett.2007,9,3821-3824)，或羥胺-O-磺酸，在適當溶劑中於20℃及以下的溫度予以N-胺化。所得胺化咪唑H首先與經適當取代之亞胺基甲醯胺J(即，R³表示如最終產物中所述之相同部份)在高溫下縮合；自發分子內環化然後提供溴化咪唑並三酮K。咪唑並三酮K之羰基係轉變至懸垂1,2,4-三唑以便經由S_NAr反應製備親核置換之核心。此轉變先前已由Knutsen等人描述，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1972-1999)1985,(3),621-630。懸垂三唑係透過在1H-1,2,4-三唑存在下於範圍從20℃至200℃之溫度用磷醯氯處理三酮核心K而併入以產生中間物L。使用廣泛的溶劑(四氫呋喃、二甲亞碸、乙腈、甲苯、等等)、鹼類(三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫、等等)，和溫度(20℃至150℃)，中間物L在用經適當取代之胺類C處理時容易經歷S_NAr置換反應。最終式I化合物可藉由烷基或芳基的過渡金屬媒介之(Suzuki反應)安裝產生。Suzuki反應通常使用鹵化起始材料，其係用催化量的鈀源、經適當取代之芳基或烷基硼酸或酯N(即，R¹表示最終產物或其保護的變型中所要者相同的部份)和鹼在適當溶劑中於從20℃至200℃之溫度下處理。此化學的詳盡綜述已被公佈；參見N.Miyaura和A.Suzuki,Chemical Reviews 1995,95,2457-2483和Heravi等人，Tetrahedron 2012,68,9145-9178。

經取代之三酮中間物的產生

流程3描述一種至描述為A的咪唑並三酮中間物之可能的合成路徑，其中R¹為如上所述之芳基或雜芳基。α-溴苯乙酮P與中間物S之縮合產生Boc-保護的經取代之4-苯基-1H-咪唑-1-胺T。α-溴苯乙酮P起始材料為市售或經由經適當取代之苯乙酮O之溴化製備，而Boc-保護的胺基腙(amidrazone)中間物S係在鹼條件下從肼甲酸三級丁基酯Q和經適當取代之亞胺酸乙酯R產生。從中間物T移除Boc係在酸性條件下實施以產生中間物U。Boc移除的詳盡綜述係由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.描述(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)。中間物U係與經適當取代之脒(imidamide)鹽V在適當極性非親核性溶劑中於在從20℃至200℃之溫度下縮合以產生表示為結構W的中間物。咪唑並三酮A可藉由在從20℃至200℃之溫度下將羰基同等物(諸如1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CTI)、等等)加至中間物W和鹼在適當溶劑中之預製混合物而形成。類似於流程3之化學已由Helal等人描述，治療神經疾病之咪唑並-[5,1-f][1,2,4]三類，US 20120214791 A1。

流程4描述一種產生咪唑並三酮中間物A之可能的合成順序。一種產生關鍵中間物DD之方法用適當市售3-酮酯Y開始。用硝化試劑(諸如亞硝酸鈉)和酸觸媒(諸如乙酸)，純或與適當溶劑一起，在低於20℃之溫度下處理3-酮酯Y可產生中間物Z。硝基中間物Z然後可透過氫化反應還原至所要胺DD。此轉變係藉由使硝基中間物Z在大氣壓或較大壓力之氫下、在適當惰性溶劑中、於約20℃之溫度發生經歷金屬觸媒(通常鈀/碳載體)以提供所要DD中間物。此反應也可在促進還原方法之試劑(諸如酸觸媒和醯氯)存在下進行。藉由還原方法產生胺類之綜述可發現於Schilling,Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology(5th Edition)2004,2,476-498中。一種化合物DD的替代合成透過經保護的甘胺酸衍生物(諸如市售二苯甲基-保護的甘胺酸AA)進行。藉由用適當強鹼(諸如雙(三甲矽基)醯胺鋰(LHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、等等)，在適當溶劑中於從-78℃至20℃之溫度下處理而將經保護的甘胺酸AA去質子化；然後在適合溶劑中於溫度<20℃下將此陰離子加至經適當取代之醯氯BB。將所得α-胺基保護的二羰基中間物CC用酸水溶液(諸如1M至6M鹽酸溶液)在20℃下就地處理經範圍從15分鐘至幾小時之時間。將所得α-胺基β-二羰基鹽酸鹽DD與經適當取代之亞胺酸酯FF一起在弱鹼性條件下於從20℃至200℃攪拌以產生咪唑中間物HH。或者，透過其中藉由用經適當取代之原酸酯三乙基或三甲基酯EE在適當醇溶劑中於 20℃下處理DD來產生唑中間物GG之方法，中間物DD可轉變成中間物HH。唑中間物GG可在酸觸媒(乙酸、三氟乙酸、等等)存在下，純或與適當溶劑，在從20℃至200℃之溫度下就地用胺源(乙酸銨、甲酸銨、氯化銨、等等)處理，以產生咪唑HH。HH可使用鹼和胺化試劑(諸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲醯基羥胺衍生物、或羥胺-O-磺酸)在適當溶劑中予以N-胺化以產生II。此轉變先前已由Heim-Riether等人描述，合成咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮類的新穎方法，J.Org.Chem.2005,70,7331-7337。所得N-胺化中間物II然後可藉由在經適當取代之醯胺JJ存在下於20℃及以上的溫度攪拌而環化至所要咪唑並三酮中間物A。

一種產生中間物HH之可選方法係描述於流程5中。甘胺酸酯LL係用經適當取代之酸、活化酸、醯氯、或酯KK醯化以產生醯化中間物MM，或可使用市售經適當取代之醯化甘胺酸酯MM。化合物MM可藉由用經適當取代之活化酸BB(諸如醯氯)，在咪唑、路易士酸(諸如四氯化鈦)和鹼(諸如三-正丁胺)存在下、在適當溶劑中、於一般低於20℃之溫度處理而C-醯化以得出表示為中間物NN的化合物。此化學的實例先前已由Honda等人，WO 2008041571和Misaki等人，J.Am.Chem.Soc.2005,127,2854-2855描述。中間物NN藉由添加胺源(乙酸銨、氯化銨、等等)和酸(乙酸、三氟乙酸、等等)，純或在可接受的溶劑存在下、在高溫下之環化導致所要中間物HH之形成。

經取代之胺類C的產生在下述流程6-18中，B’表示最終產物(或其經保護的變型)中所要的A部份上之對應取代基。

流程6說明胺類諸如SA4和SA6之一可能製備。起始醛SA1可與肼，或經適當取代之肼OO，在適合溶劑(諸如異丙醇)中、在從20℃至200℃之溫度下反應以形式腙類諸如SA2。腙中間物SA2可在鹼性條件、在高溫下環化以產生吡唑化合物SA3。例如，在回流下在四氫呋喃中用氫化鈉處理SA2產生SA3。類似的轉變已描述於WO 2009/074360中。化合物SA3之吡啶環藉由在從20℃至50℃之溫度下與酸源曝露於在大氣壓至100psi的氫下、在適合的惰性溶劑系統中之金屬觸媒(諸如鉑)可被還原以產生以表示結構SA4的胺類。中間物SA3藉由金屬催化之(通常鈀)Suzuki反應安裝烷基或芳基R⁴(一般來自烷基或芳基硼酸類或酯類N)也可產生化合物諸如SA5。標準反應條件的綜述可發現於N.Miyaura和A.Suzuki,Chemical Reviews 1995,95,2457-2483。依照中間物SA3轉變至中間物SA4的轉變中所述之吡啶環還原條件，中間物SA5可還原至消旋中間物SA6。消旋物SA6可透過標準手性分離方法分離成其構成鏡像異構物。

式SA4之化合物及彼等的位向異構物SA12的一可選合成係描述於流程7中。如US 2007167426中所述，藉由用N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在高溫下處理，Boc-保護的3-哌啶酮SA7可轉化為烯胺SA8。在適合溶劑中、在從20℃至200℃之溫度下用肼處理SA8產生中間物SA9。藉由在鹼性條件下、在適合溶劑中、在廣泛的溫度下與適當烷基鹵反應，SA9在吡唑環上可被N-烷基化。在其中取代基(B’)為環丙基或芳基的情況下，在氧、銅源(諸如Cu(OAc)₂)和銅配位體(諸如2,2’-聯吡啶)存在下在適合溶劑中、在從20℃至200℃之溫度下用適當硼酸或酯處理SA9產生式SA10和SA11之化合物的混合物。SA10和SA11的位向異構混合物可使用層析方法分離。Boc基之去保護可藉由用酸類(諸如鹽酸或三氟乙酸，純或在適當惰性溶劑中)在從20℃至100℃之溫度下處理SA10和 SA11達成，以分別產生胺類SA4和SA12。Boc移除係由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.充分描述於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006。

流程8說明一種至式SA4和SA12之化合物的可選路徑。市售1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(SA13)可如流程7中所述隨意地經烷基取代，以產生式SA14和SA15之化合物。吡啶環可在類似於流程6供合成中間物SA4和SA6中所述之吡啶環還原的條件下還原。所得4,5,6,7-四氫吡唑並[3,4-c]吡啶位向異構物SA4和SA12可使用標準層析方法分離。

式SA21和SA22之4,5,6,7-四氫吡唑並[4,3-c]吡啶可如流程9中所概述製備。中間物SA18從SA16經由SA17的合成已描述於US 2007/0232600。中間物SA18可使用流程7中合成中間物SA10和SA11中所述之化學隨意地經取代以提供SA19和SA20。Boc基可在酸性條件下移除，如Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)所述。

流程10係指一般結構SA27和SA28的經二取代之吡唑胺類的製備。Boc-保護的烯胺SA23的合成先前已由 Osata等人描述於Org.Process Res.Dev.2011,15,1433-1437。SA23可與各種醯氯BB’在鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺和吡啶)存在下、於溫度<20℃、在適當溶劑中反應以產生β-二酮類SA24。β-二酮中間物SA24可與經適當取代之肼類OO在適當溶劑(諸如甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、等等)中、在20℃至200℃下進行縮合，以產生吡唑類SA25和SA26的位向異構混合物。可使用標準層析方法來從SA26分離位向異構物SA25。從SA25和SA26移除Boc保護基以產生中間物SA27和SA28可藉由在標準條件下用酸處理達成。

流程11說明可用於獲得一般結構SA31和SA32之異唑類的反應順序。β-二酮中間物SA24(參見流程10)藉由在鹼存在下、在適當溶劑中、在從20℃至200℃之溫度下用羥胺鹽酸鹽處理可轉化為異唑類SA29和SA30。異唑異構物的分離可以標準層析技術完成。從SA29和SA30移除Boc保護基係在酸性條件下進行，如Wuts,P.G.W.和Greene所述T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)以提供SA31和SA32。

流程12描述一種可用於獲得4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡類(諸如彼等表示為SA36和SA37的一般結構)之合成順序。中間物SA33可如T.S.Mansour等人(PCT Intl.Appl.WO 2006/130588)所述製備。SA33與末端炔類QQ在密封高壓罐反應器中、於>200℃的溫度下之反應產生SA34和SA35之位向異構混合物，彼等可經由層析方法而彼此分離。從SA34和SA35移除苯甲基胺甲酸酯(Cbz)保護基可使用氫化條件(催化金屬諸如在固體載體上之鈀，在氫下於惰性溶劑中)或由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.所述之其他條件(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)達成以產生表示為SA36和SA37的化合物。

可能獲得4,5,6,7-四氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶類諸如SA42係說明於流程13中且類似於先前已由Ashton等人所描述者，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2253-2258。胺基醇SA38(參見US 2009/163472和WO 2011/157793)可藉由用經適當取代之醯基氯化物BB’在鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺、吡啶、等等)存在下、於溫度20℃下處理予以醯化而產生表示為SA39的化合物。SA39可用氧化劑諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)處理而氧化至酮SA40(此綜述和相關試劑可發現於Zhdankin,V.V.J.Org.Chem.2011,76,1185-1197)。SA40可用試劑諸如Burgess氏試劑進行脫水條件，其導致環化以產生異唑類諸如SA41。用酸之Boc移除提供表示為SA42的化合物。

流程14描述the 5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶類諸如彼等表示為SA47和SA49者的合成。藉由調整Shireman等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2103-2108)描述之工作，化合物諸如SA47和SA49可從化合物SA43(Dodd和Oehlschlager,J.Org.Chem.1992,57,2794-2803)開始合成。用經適當取代之脒類V在鹼和溶劑存在下、在從20℃至200℃之溫度下處理酮酯SA43產生羥基嘧啶化合物諸如SA44。SA44藉由用氯化試劑諸如磷醯氯(純或在惰性溶劑中)在從20℃至200℃下處理可轉化成氯化物SA45。氯化物SA45可藉由在鹼性條件下於從20℃至200℃範圍之溫度用經適當取代之醇類或胺類RR處理而進行S_NAr取代反應，以產生中間物SA46。胺甲酸苯甲基酯-保護的SA46可在各種條件下(最常是氫化作用)去保護，如Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)所述，以產生胺類SA47。中間物SA45也可用以產生具有嘧啶的以碳為主之取代的化合物。此取代可透過在鹼存在下、在適當溶劑中、於從20℃至200℃之溫度下與經適當取代之硼酸烷基或芳基酯N的過渡金屬催化之(通常為鈀)交叉偶合發生以產生化合物諸如SA48。移除SA48之胺甲酸苯甲基酯保護基以產生所要SA49可使用類似於彼等用以從SA46產生SA47者之條件進行。

流程15顯示一種至5,6,7,8-四氫-1,7-啶化合物SA53和SA55的可能路徑。SA50的合成已被Strang等人描述於EP 1595 881。化合物SA50可使用氯化試劑(諸如磷醯氯，純或在適當惰性溶劑中)在20℃至200℃之溫度下氯化以產生SA51。SA51之氯化物可在、在鹼存在下、於適當溶劑中、在20℃至200℃之溫度下使用經適當取代之醇類和胺類RR的S_NAr反應中被置換以產生表示為SA52的化合物。從SA52移除苯甲基保護基可藉由金屬催化氫化之反應進行。許多苯甲基移除之其他條件可發現於Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006。也可使用中間物SA51來產生具有吡啶環的以碳為主之取代的化合物。此取代可透過在鹼存在下、在適當溶劑中、於從20℃至200℃之溫度下與經適當取代之硼酸烷基或芳基酯N的過渡金屬催化之(通常為鈀)交叉偶合發生以產生化合物諸如SA54。從SA54移除苯甲基保護基以產生SA55之條件可發現於Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006中。

流程16描述一種表示為一般結構SA58和SA60的經取代之5,6,7,8-四氫-1,6-啶化合物的可能合成。起始氯吡啶SA56的合成已被Strang等人描述於EP 1595 881。製造所要經碳-、氧-和氮-取代之稠合吡啶類的一般反應條件係描述於流程15中且可應用於SA56以產生經適當取代之SA57和SA59。用以產生所要SA58和SA60之苯甲基保護基的移除可使用Wuts,P.G.W.和Greene(T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)所述之條件進行。

流程17係指一般式SA65和SA67之1,2,3,4-四氫-2,7-啶的合成。起始材料的合成SA61已被Zhang等人描述於J.Comb.Chem.2007,9,916中。用苯甲基溴接著還原劑諸如硼氫化鈉在適合溶劑中處理SA61提供SA62。在從20℃至200℃之溫度下用氯化試劑諸如磷醯氯(純或在適合溶劑中)處理SA62提供氯吡啶中間物SA63。使用氯吡啶SA63，結合流程15中所述之供安裝經適當取代之碳、氧或氮取代基的一般條件，提供苯甲基-保護的SA64和SA66。苯甲基保護基之移除可使用Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)所述之條件進行以產生SA65和SA67。

流程18描述一種表示為結構SA73的化合物之可能合成。苯甲基-保護的起始材料SA68可如Leese等人(ACS Med.Chem.Lett.2012,3,5-9)所述製備。在以20℃下之溫度下、在適當溶劑(諸如氯仿)中用溴源(溴、N-溴丁二醯亞胺、等等)處理SA68可產生表示為SA69的單溴化化合物。中間物可SA69藉由在酸(諸如三氟乙酸)存在下、於20℃至100℃之溫度下用1,3,5-三處理予以環化而產生化合物(諸如SA70)。SA70上之乙醯基保護基可在高溫下用強鹼(諸如氫氧化鉀)或強酸(諸如鹽酸)處理移除以產生胺SA71。此乙醯基去保護已被Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.描述(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)。從SA71移除溴和苯甲基可經由使用鈀/碳觸媒在氫(大氣壓至100psi)、在適當溶劑(諸如甲醇)中之金屬催化氫化作用同時發生，以提供SA72。SA72可用經適當取代之鹵化烷基SS在鹼存在下或透過Mitsunobu反應(Swamy等人，Chemical Reviews 2009,109,2551-2651)用醇RR’烷基化以提供所要胺SA73。

醫學和獸醫用途

一方面，本文所提供者為藉由抑制PDE10酶治療病症或疾病之方法。一般，該等方法包含將治療效量之式I化合物(或者Ia、Ib、Ic、Ic’或Id中之一者)或其醫藥上可接受的鹽投與至需要其以治療病症或疾病之患者的步驟。另一方面為如本文所述之化合物於製造供治療藉由抑制PDE10可治療的病症或疾病之藥物的用途。

本發明化合物抑制PDE10酶活性，且因此提高表現PDE10的細胞內cAMP或cGMP之含量。因此，抑制PDE10酶活性可使用於治療由細胞中cAMP或cGMP之量不足所引起的疾病。在將cAMP或cGMP之量提高至正常含量以上會產生治療效果之情況下，PDE10抑制劑亦為有益的。PDE10抑制劑可用於治療末梢及中樞神經系統之病症、心血管疾病、癌症、胃腸疾病、內分泌疾病、泌尿疾病、等等。

可用單獨或與其他藥物組合之PDE10抑制劑治療的適應症包括(但不限於)彼等被認為部分地由基底神經節、前額葉皮質及海馬區介導之疾病。此等適應症包括精神病、帕金森氏症、癡呆、杭丁頓氏症、強迫症、遲發性運動障礙、舞蹈病、抑鬱症、情緒障礙、衝動、藥物成癮、注意力不足/過動症(ADHD)、伴有帕金森氏症病況之抑鬱症、伴有尾狀核或殼核疾病之人格改變、伴有尾狀核及蒼白球疾病之癡呆及躁症或伴有蒼白球疾病之強迫症。

精神病為影響個體對現實之感知的病症。精神病之特徵在於妄想及幻覺。本發明化合物適合用於治療罹患所有形式之精神病的患者，包括(但不限於)精神分裂症、遲發性精神分裂症、分裂情感性精神障礙、前驅性精神分裂症及躁鬱症。治療可針對精神分裂症之陽性症狀，以及針對認知不足及陰性症狀。PDE10抑制劑所針對之其他適應症包括由以下各者產生之精神病：藥物濫用(包括安非他命(amphetamine)及PCP)、腦炎、酒精中毒、癲癇症、狼瘡、肉狀瘤病、腦瘤、多發性硬化症、路易體性癡呆(dementia with Lewy bodies)或低血糖症。亦可用PDE10抑制劑治療其他精神病症，諸如創傷後壓力症(PTSD)，及分裂樣人格障礙。

強迫症(OCD)已與額葉紋狀體神經元路徑中之缺陷關聯(Saxena等人，Br.J.Psychiatry Suppl,35：26-37,1998)。此等路徑中之神經元影響表現PDE10之紋狀體神經元。PDE10抑制劑使cAMP在此等神經元中升高；cAMP之升高導致CREB磷酸化之增加，且藉此改善此等神經元之功能狀態。本發明化合物因此適合用於OCD適應症。在一些情況下，OCD可由在基底神經節中引起自身免疫反應的鏈球菌感染產生(Giedd等人，Am J Psychiatry.157：281-283,2000)。因為PDE10抑制劑可提供神經保護性作用，所以投與PDE10抑制劑可防止在重複鏈球菌感染之後對基底神經節的損害，且藉此防止OCD之發展。

在大腦中，咸信cAMP或cGMP在神經元內之含量與記憶(尤其為長期記憶)之品質相關。不希望被任何具體機制束縛，提出：因為PDE10會降解cAMP或cGMP，所以在人類中此酶之含量會影響記憶。抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)之化合物可藉此增加細胞內cAMP之含量，其繼而會活化將轉錄因子磷酸化之蛋白激酶(cAMP反應結合蛋白)。經磷酸化之轉錄因子隨後結合於DNA啟動子序列以活化在長期記憶中重要之基因。該等基因活性愈高，長期記憶愈好。因此，藉由抑制磷酸二酯酶可增強長期記憶。

癡呆為包括記憶缺失及與記憶無關之其他智力障礙的疾病。本發明化合物適合用於治療罹患所有形式癡呆之記憶障礙的患者。癡呆係根據其原因分類且包括：神經退化性癡呆(例如阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、匹克症(Pick's disease))、血管性(例如梗塞、出血、心臟病)、混合血管性與阿茲海默症、細菌性腦膜炎、庫-賈氏症(Creutzfeld-Jacob disease)、多發性硬化症、創傷性(例如硬膜下血腫或創傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、基因性(唐氏症候群(down syndrome))、毒性(例如重金屬、酒精、一些藥品)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏症)、CNS缺氧症、庫欣氏病(Cushing's disease)、精神性(例如抑鬱症及精神分裂症)及水腦。

記憶障礙之病狀表現為學習新資訊之能力障礙及/或無法回憶起先前學習之資訊。本發明包括用於處理與癡呆無關之記憶缺失(包括輕度認知障礙(MCI)及年齡相關之認知減退)的方法。本發明包括用於治療由疾病引起之記憶障礙的方法。記憶障礙為癡呆之初始症狀，且亦可為與該等以下疾病相關的症狀：阿茲海默症、精神分裂症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、匹克症、庫-賈氏症(Creutzfeld-Jakob disease)、HIV、心血管疾病及頭部創傷，以及年齡相關之認知減退。本發明化合物適合用於治療由於(例如)以下疾病之記憶障礙：阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、精神分裂症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、匹克症、庫-賈氏症、抑鬱症、衰老、頭部創傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧症、大腦衰老、糖尿病相關之認知障礙、由早期曝露於麻醉劑而引起之記憶缺陷、多梗塞癡呆及包括急性神經元疾病之其他神經病狀，以及HIV及心血管疾病。

本發明化合物亦適合用於治療一類被稱為聚麩醯胺酸重複序列疾病的病症。此等疾病共用一種常見病原性突變。在基因組內編碼胺基酸麩醯胺酸之CAG重複序列的擴展導致具有經擴展之聚麩醯胺酸區域的突變蛋白產生。例如，杭丁頓氏症已與亨廷頓蛋白(protein huntingtin)之突變有關。在未患有杭丁頓氏症之個體中，亨廷頓蛋白具有含有約8至31個麩醯胺酸殘基之聚麩醯胺酸區域。對患有杭丁頓氏症之個體而言，亨廷頓蛋白具有含37個以上麩醯胺酸殘基之聚麩醯胺酸區域。除杭丁頓氏症(HD)以外，其他已知之聚麩醯胺酸重複序列疾病及相關蛋白包括：齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮，DRPLA(萎縮蛋白-1(atrophin-1))；1型脊髓小腦性失調症(失調症蛋白- 1(ataxin-1))；2型脊髓小腦性失調症(失調症蛋白-2)；3型脊髓小腦性失調症(亦稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)或MJD)(失調症蛋白-3)；6型脊髓小腦性失調症(α1a電壓依賴性鈣通道)；7型脊髓小腦性失調症(失調症蛋白-7)；及脊髓延髓肌萎縮症(SBMA，亦稱為甘乃迪病(Kennedy疾病))。

基底神經節對調節運動神經元之功能而言為重要的；基底神經節之病症導致運動障礙。與基底神經節功能相關的運動障礙中之最突出者為帕金森氏症(Obeso等人，Neurology.62(1 Suppl 1)：S17-30,2004)。其他與基底神經節功能障礙相關的運動障礙包括遲發性運動障礙、進行性核上麻痺及大腦麻痺、皮質基底核退化症、多系統萎縮症、威爾遜疾病(Wilson disease)、肌肉緊張不足、抽搐及舞蹈症。本發明化合物亦適合用於治療與基底神經節神經元之功能障礙相關的運動障礙。

PDE10抑制劑可用於提高cAMP或cGMP含量，且防止神經元經歷細胞凋亡。PDE10抑制劑可藉由提高神經膠質細胞中之cAMP而為消炎性的。抗細胞凋亡與消炎性質之組合以及對突觸可塑性及神經生成之積極作用使得此等化合物可用於治療由任何疾病或損傷引起之神經退行性疾病，包括中風、脊髓損傷、阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)及多系統萎縮(MSA)。

本發明進一步提供一種治療哺乳動物中(包括人類)的藥物成癮(例如酒精、安非他命(amphetamine)、古柯鹼 (cocaine)或鴉片劑成癮)之方法，該方法包含將有效治療該成癮之量的式I化合物投與至該人類。“藥物成癮”，如使用於本文中，表示一種對於藥物不正常之慾望且其特徵通常為強制取得所需藥物之動機擾動及強烈藥物渴望之發作。治療成癮還包括減少藥物濫用的量，患者消費且不需要完全戒斷。

除了治療藥物成癮之外，該等化合物也可用於預防與壓力(尤其是慢性壓力)有關之藥物和酒精濫用的復發。Logrip等人顯示在囓齒動物中壓力誘發之PDE10的上調；Addiction Biology,17,920-933,2012。此外，這些作者證明：壓力囓齒動物比其無壓力對應體消耗更多的酒精。式I化合物可用於降低壓力個體與酒精和藥物成癮相關聯的復發之發生率。

影響基底神經節之自體免疫疾病或感染性疾病可導致基底神經節之病症，包括ADHD、OCD、抽搐、妥瑞氏病(Tourette's disease)、西登哈姆舞蹈病(Sydenham chorea)。此外，任何腦損害皆可潛在損傷基底神經節，腦損害包括中風、代謝異常、肝病、多發性硬化症、感染、腫瘤、藥物過量或副作用、及頭部損傷。因此，本發明化合物可用於藉由包括突觸可塑性、神經生成、消炎性、神經細胞再生與細胞凋亡減少的效應組合來停止疾病進展或恢復腦中之受損迴路(circuit)。

Tian等人報告：PDE10存在於肺血管系統(PLoS One，4月11日，第6冊，第4期，e18136)。Tian等人還報告：在此疾病的囓齒動物模型中，灌注罌粟鹼(一種PDE10抑制劑)減輕肺動脈高壓和肺血管重塑。這些作者也確定：PDE10係表現於人類肺組織。因為PDE10存在於肺組織中，所以本發明之化合物可使用於治療肺動脈高血壓(PAH)。PAH是一種致命的疾病，其特徵為逐步升高肺血管阻力，其導致血管收縮、血管重塑及就地血栓形成。此等事件最終導致右心室肥大和右心臟衰竭。式I化合物將降低肺動脈高血壓且因此舒緩或減輕患者的PAH。

一些癌細胞之生長受cAMP及cGMP抑制。在轉型時，細胞可藉由表現PDE10及降低細胞內cAMP或cGMP之量而變得具有癌性。在此等類型之癌細胞中，抑制PDE10活性會藉由提昇cAMP而抑制細胞生長。在一些情況下，PDE10可於經轉型癌性細胞中而非母細胞株中表現。在經轉型之腎癌細胞中，表現PDE10且PDE10抑制劑使培養細胞之生長速率降低。類似地，藉由投與PDE10抑制劑抑制乳癌細胞。許多其他類型之癌細胞亦可藉由抑制PDE10遏止對生長之敏感。因此，本發明中揭示之化合物可用於停止表現PDE10之癌細胞生長。

本發明化合物亦適用於藉由集中於調控cAMP傳訊系統來治療糖尿病及相關病症，諸如肥胖症。藉由抑制PDE-10，細胞內cAMP含量得以增加，藉此增加含胰島素之分泌顆粒之釋放，且因此增加胰島素分泌(參見，例如WO 2005/012485)。

在本發明的另一個具體實例中，化合物可用於治療由於CNS中的高含量PDE10表現之各種神經病況。該等病況之實例包括焦慮症、運動障礙、情感疾病、失憶症；創傷後精神壓力；智能遲緩；學習障礙、注意力不足/過動症、與年齡相關的認知衰退、重度憂鬱發作(輕度、中度或重度型)、狂躁或混合型情緒發作、輕躁症情緒發作、具有非典型特徵之憂鬱發作、具有憂鬱特徵之憂鬱發作、具有緊張性特徵之憂鬱發作、具有產後發病之情緒發作、中風後抑鬱、重度憂鬱症、神經官能性憂鬱障礙、輕度憂鬱症、經前情緒低落症、和循環性情感障礙。

投與及醫藥組成物

本發明的化合物可單獨使用或與醫藥上可接受的載體組合以單一或多劑量投與。適合醫藥載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機溶劑。由此形成的醫藥組成物然後可容易地以各種劑型諸如錠劑、粉劑、含片、液體製劑、糖漿劑、注射溶液、等等投與。此等醫藥組成物可隨意含有額外的成分，諸如調味劑、黏結劑、賦形劑等等。因此，本發明之化合物可調配成配製成口服、經頰、鼻內、腸胃外(例如，靜脈內、肌內或皮下)、經皮(例如，貼片)或直腸投與，或適合於藉由吸入投與之形式。

就口服而言，該等醫藥組成物可以呈(例如)藉由習知方法使用藥學上可接受的賦形劑製備之錠劑或膠囊的形式，該等賦形劑為諸如結合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羥基乙酸鈉澱粉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。可藉由該項技術中眾所周知的方法將該等錠劑塗佈。用於口服之液體製劑可以呈(例如)溶劑、糖漿或懸浮液之形式，或彼等可以呈在使用前用水或其它適合媒液重組之乾產物。該等液體製劑可藉由習知方法用醫藥上可接受的添加劑(諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒液(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)製備。

就經頰投與而言，該組成物可呈以習知方式調配之錠劑或含片形式。

本發明之化合物可調配成用於藉由注射(包括使用習知導管插入術或輸注法)之腸胃外投與。用於注射之調配物可以單位劑型(例如具有添加防腐劑之安瓶或多劑量容器)呈現。彼等可以呈該等形式如在油性或水性媒液中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者該活性成分可用於在使用前以適合媒液(例如無菌無熱原水)重組之粉末形式。

本發明之化合物亦可調配成直腸組成物，諸如(例如)含有習用栓劑基劑(諸如可可脂或其它甘油酯)之栓劑或保留灌腸劑。

就鼻內投與或藉由吸入投與而言，本發明之化合物方便以溶液或懸浮液形式從由患者擠取或泵取之噴霧器遞送，或借助於適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合氣體)從加壓容器或霧化器以氣霧劑噴劑呈現。在加壓氣霧劑的情形下，可藉由提供一可遞送計算量之閥而測定劑量單位。該加壓容器或霧化器可含有該活性化合物之溶液或懸浮液。用於吸入器或灌氣器(insulator)之膠囊及藥筒(由例如明膠製成)可調配成含有本發明化合物和適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合物。

用於治療一般成人上述所指病況(例如，藥物成癮)之氣霧劑調配物較佳經安排，使得每一計量劑量或“吹入(puff)”之氣霧劑含有約20mg至約1000mg之本發明化合物。用氣霧劑之每日總劑量將為約100mg至約10mg之範圍。投與可為每日數次，如2、3、4或8次，每次如1、2或3劑量。

其他適合之醫藥賦形劑及其調配物係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,A.R.(Mack Publishing Company，第18版，1995)中。

化合物在調配物中之含量可在熟習此項技術者所使用之全範圍內變化。典型地，根據重量百分比(wt%)，調配物含有以總調配物計約0.01-99.99wt%的式I化合物，而其餘為一或多種適合之醫藥賦形劑。通常，化合物以約1-80wt%之含量存在。

一般，本發明之化合物可藉由任何用於類似效用的藥劑之可接受的投與模式以治療有效量投與。投與至患者之實際劑量取決於許多因素，諸如所要治療的疾病之嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所使用之化合物的效力、投與的路徑和形式及其他因素。患者的醫師將根據對化合物所進行之臨床試驗最終決定適當劑量。然而，化合物的典型每日劑量範圍將從約0.01毫克至約2000毫克，更典型地從約0.1毫克至約200毫克，其可每日投與(例如)1至4次。

化合物可以唯一活性劑投與或與其他用於治療精神病(尤其精神分裂症及躁鬱症)、強迫症、帕金森氏症、阿茲海默症、杭丁頓氏症、認知障礙及/或記憶缺失(例如，癡呆)的醫藥劑組合投與。該等醫藥劑的實例包括菸鹼α-7促效劑、PDE4抑制劑、其他PDE10抑制劑、鈣通道阻斷劑、蕈毒鹼M1和M2調節劑、腺苷受體調節劑、安帕金(ampakine)、NMDA調節劑、m-GluR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、大麻素調節劑及膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigimine)及加蘭他敏(galanthanamine))。在該等組合中，各活性成分可根據其常用劑量範圍投與或以低於其常用劑量範圍之劑量投與，且可同時或依次投與。

適合與本發明化合物組合的藥物包括(但不限於)：其他適合之精神分裂症藥物，諸如可致律(Clozaril)、金普薩(Zyprexa)、利培酮(Risperidone)及思樂康(Seroquel)；躁鬱症藥物，包括(但不限於)：鋰鹽(鋰)、金普薩及帝拔癲(Depakote)；帕金森氏症藥物，包括(但不限於)：左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、波馬克司(Permax)、米拉帕(Mirapex)、答是美(Tasmar)、孔坦(Contan)、關馬君(Kemadin)、安坦(Artane)及苯紮托品(Cogentin)；用於治療阿茲海默症之藥劑，包括(但不限於)：利憶靈(Reminyl)、康耐斯(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)及氯碘喹啉(Cliquinol)；用於治療癡呆之藥劑，包括(但不限於)：硫利達(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、康耐斯、安理申及艾斯能；用於治療癲癇症之藥劑，包括(但不限於)：癲能停(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、癲通(Tegretol)、帝拔癲、德巴金(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、鎮頑痛(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)及非爾氨酯(Felbatol)；用於治療多發性硬化症之藥劑，包括(但不限於)：狄特洛(Detrol)、達多幫XL(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、貝他費隆(Betaseron)、阿馮克司(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、甲胺喋呤(Methotrexate)及克帕松(Copaxone)；用於治療杭丁頓氏症之藥劑，包括(但不限於)：阿米替林(Amitriptyline)、丙咪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine))、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、四苯喹(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙(Chloropromazine)、硫利達、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)及利培酮；可用於治療糖尿病之藥劑，包括(但不限於)：PPAR配位體(例如促效劑、拮抗劑，諸如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及吡格列酮(Pioglitazone))、胰島素促泌素(例如磺醯脲藥物，諸如格列苯脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)及格列吡(Glipizide)，及非磺醯基促泌素)、α-葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)及伏格列波糖(Voglibose))、胰島素增感劑(諸如PPAR-γ促效劑(例如格列酮(glitazone))；雙胍、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑及11β-HSD抑制劑)、降低肝葡萄糖輸出之化合物(諸如升糖素拮抗劑及二甲雙胍(metaformin)，例如庫魯化(Glucophage)及庫魯化XR(Glucophage XR))、胰島素及胰島素衍生物(胰島素之長作用及短作用形式兩者及胰島素調配物)；及抗肥胖症藥物，包括(但不限於)：β-3促效劑、CB-1促效劑、神經肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子及衍生物(例如阿索開(Axokine))、食慾抑制劑(例如西曲布明(Sibutramine))及脂肪酶抑制劑(例如奧利斯特(Orlistat))。

實例

提供下列製備和實例以使熟習該項技術者能夠更清楚地理解及實施本發明。彼等不應被認為是限制本發明的範圍，而是僅作為其說明和代表。任何同等具體實例均係在本發明的範圍內。事實上，除了本文所示者和所述者之外，本發明的各種變型對熟習該項技術者而言從前文的描述都將變得顯而易知。此等修改也係落入所附申請專利範圍之範圍內。

實驗步驟

以下說明本發明之各種化合物的合成。在本發明的範圍內之其他化合物可使用這些實例中所說明之方法製備，無論是單獨或與該項技術技術中一般已知的技術組合。

實驗通常在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，尤其在使用對氧或水分敏感之試劑或中間物之情況下。商業的溶劑和試劑均通常在無需進一步純化下使用。適當時使用無水溶劑，通常來自Aldrich Chemical Company之Sure-SealTM產品、來自Acros Organics之AcroSeal®產品或來自EMD Chemicals之DriSolv®產品。在前進至進一步的反應或提交於生物測試之前，通常將產物在真空下乾燥。質譜法數據係由液相層析術-質譜法(LCMS)、大氣壓力化學離子化法(APCI)或氣相層析術-質譜法(GCMS)儀器所記載。核磁共振(NMR)數據的化學位移係參考所使用的氘化溶劑之殘餘波峰而以每百萬計之份數(ppm，δ)表示。

透過可檢測的中間物之反應進行通常係接著LCMS，且允許添加後續試劑之前進行至全面轉化。關於參考其他實例或方法中之步驟的合成，反應條件(反應時間及溫度)可改變。一般，反應之後，進行薄層層析或質譜分析，且適當時，進行後處理。純化可隨實驗而改變：一般，選擇用於溶析液/梯度之溶劑和溶劑比以提供適當Rfs或滯留時間。

實例實例1 2-環丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(1)

步驟1. 2-乙亞胺醯基(ethanimidoyl)肼甲酸三級丁基酯(C1)的合成。

在60℃下將氫氧化鈉(16.0g，400mmol)溶解在絕對乙醇(1L)中。將溶液冷卻至0℃並用乙亞胺酸乙酯(ethyl ethanimidoate)鹽酸鹽(50g，400mmol)逐部分處理；10分鐘之後，以單一部分添加肼甲酸三級丁基酯(52.9g，400mmol)。將反應混合物在70℃攪拌2.5小時，然後冷卻至20℃和過濾。在真空中濃縮濾液並用三級丁基甲基醚(500mL)和乙醇(20mL)處理。種晶之後，使混合物攪拌18小時，隨後經由過濾收集沈澱的固體並用冰冷三級丁基甲基醚(500mL)洗滌。將固體溶解在2-甲基四氫呋喃：甲醇(9：1混合物，300mL)中，和將溶液濃縮至乾。用乙醚(3×200mL)洗滌殘餘物以提供呈非常淺的黃色固體之產物。產率；50.2g，290mmol，72%。LCMS m/z 174.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ 1.88(s,3H),1.47(s,9H)。

步驟2. [4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]胺甲酸三級丁基酯(C2)的合成。

將化合物C1(11.4g，65.8mmol)、2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(13.0g，59.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(23.0mL，132mmol)合併於乙腈(100mL)和2-甲基四氫呋喃(300mL)的混合物中並在回流下加熱18小時。冷卻之後，在真空中濃縮反應混合物；將殘餘物與乙酸乙酯混合，然後用飽和水氯化銨溶液並用飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。用乙酸乙酯萃取合併之水層，並將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，和在減壓下濃縮以提供呈淡棕色泡沫之產物。產率：18.1g，假設定量。LCMS m/z 292.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，推定為旋轉異構物的混合物：δ 8.15(v br s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.30和7.31(2 s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.02-7.08(m,1H),2.31(s,3H),1.49(br s,9H)。

步驟3. 4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-胺(C3)的合成。

將化合物C2(17.4g，59.7mmol)在二氯甲烷(120mL)中用三氟乙酸(23.0mL，299mmol)處理並使在室溫下攪拌18小時。添加過量1N氫氧化鈉水溶液並將混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機層分離。經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮以提供呈棕色固體之產物。產率：9.95g，52.0mmol，87%。LCMS m/z 192.3[M+H]+。

步驟4. N-[4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺(C4)的合成。

將化合物C3(9.95g，52.0mmol)和甲脒乙酸鹽(預先與甲苯共沸，13.5g，130mmol)合併於2-丁醇(160mL)中並在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物分溶在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間，並用乙酸乙酯萃取水層二次。將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在庚烷和乙酸乙酯的混合物中；過濾提供呈淺棕色粉末之產物。產率：8.20g，37.6mmol，72%。LCMS m/z 219.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，推定為旋轉異構物的混合物及/或互變異構物；特徵峰：δ 7.99-8.07(m,1.6H),7.51和7.52(2 s[1：1 ratio],0.6H),7.30(dd,J=9.8,9.8Hz,0.4H),7.16-7.21(m,3.4H),2.26和2.18(2 s[1.6：1 ratio],3H)。

步驟5. 5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C5)的合成。

將化合物C4(8.16g，37.4mmol)在四氫呋喃(187mL)中加熱至55℃，用1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(7.36g，44.8mmol)處理且在55℃下攪拌5小時。然後將反應冷卻並在室溫下攪拌額外的3天。在真空中移除溶劑產生固體，將其與水(200mL)一起攪拌1小時和過濾以提供淺棕色粉末。將此在庚烷(~35mL)和乙酸乙酯(~35mL)中攪拌24小時及過濾，提供呈灰白色粉末之產物(5.08g)。將水性濾液用乙酸乙酯萃取一次；將此有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘餘物從再庚烷/乙酸乙酯結晶以提供呈白色粉末之額外產物。總產率：5.33g，21.8mmol，58%。LCMS m/z 245.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 7.73(s,1H),7.62(ddd,J=7.6,7.3,1.7Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.24(ddd,J=7.6,7.6,1.0Hz,1H),7.18(br dd,J=10,8.5Hz,1H),2.63(s,3H)。

步驟6. 5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C6)的合成。

將在乙腈(220mL)中之1H-1,2,4-三唑(15.1g，219mmol)冷卻至0℃並用磷醯氯(5.99mL，65.4mmol)慢慢地處理。10分鐘之後，慢慢地添加三乙胺(36.5mL，262mmol)；將反應在0℃下攪拌額外的10分鐘，然後經過15分鐘慢慢地加熱至室溫。將C5(5.33g，21.8mmol)加至反應混合物且繼續在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮之後，將殘餘物物用乙酸乙酯(~250mL)稀釋並倒進冰冷攪拌磷酸鉀水溶液(25%，250mL)。攪拌10分鐘之後，分離該等層並用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。經由矽膠層析(使用矽膠之小管塞；溶析液：2：1庚烷/乙酸乙酯)之純化提供呈鮮黃色固體之產物。產率：6.50g，21.8mmol，100%。LCMS m/z 296.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 9.06(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.74(ddd,J=7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26(ddd,J=7.6,7.5,1.2Hz,1H),6.88(ddd,J=10.2,8.3,1.1Hz,1H),2.87(s,3H)。

步驟7. 2-環丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(1)的合成。

將C6(6.40g，21.7mmol)、2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(3.84g，21.9mmol)和碳酸銫(7.06g，21.7mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(45mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，然後與水(45mL)一起攪拌18小時。過濾提供呈灰白色粉末之產物。產率：6.68g，16.6mmol，76%。將此材料與來自兩個相似操作的產物合併(總重量：20.37g)並與庚烷(100mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物在室溫下一起研磨3天。過濾提供呈灰白色粉末之產物(19.6g)。LCMS m/z 402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.92(br s,1H),7.63(ddd,J=7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.27(ddd,J=7.6,7.6,1.1Hz,1H),7.07(br ddd,J=9,9,1Hz,1H),4.51(s,2H),3.86-3.90(m,2H),2.73(s,3H),2.71-2.76(m,2H),2.12-2.18(m,1H),1.00-1.08(m,4H)。

實例2 5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(2)

步驟1. 3,5-二溴-4-[(2-甲基亞肼基)甲基]吡啶(C7)的合成。

將甲肼(1.06mL，19.3mmol)加至3,5-二溴吡啶-4-甲醛(3.4g，13mmol)在2-丙醇(20mL)中的溶液。在室溫下3小時之後，將反應混合物在真空中濃縮，溶解在乙酸乙酯中，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，和在減壓下濃縮以提供呈固體之產物。產率：3.20g，10.9mmol，84%。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.62(s,2H),7.24-7.26(m,1H),2.89-2.91(m,3H)。

步驟2. 4-溴-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(C8)的合成。

將氫化鈉(在礦物油中之60%，0.524g，13.1mmol)加至C7(3.20g，10.9mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，和將反應混合物在回流下加熱1.5小時，然後在室溫下靜置90小時。添加額外的氫化鈉(1當量)，並將反應混合物在回流下加熱3小時。冷卻至室溫之後，將混合物用水淬滅，用飽和氯化鈉水溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)之純化提供呈固體之產物。產率：1.51g，7.12mmol，65%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.03(s,1H),4.19(s,3H)。

步驟3. 1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶，氫溴酸鹽(C9)的合成。

將乙酸(5mL)加至C8(226mg，1.07mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，和將混合物在氧化鉑(IV)單水合物(78.4mg，0.320mmol)上氫化(30psi氫)18小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，及在真空中濃縮濾液以提供呈膠之產物。核奧佛豪瑟效應(Nuclear Overhauser Effect(NOE))研究支持甲基的指定位向化學。藉由¹H NMR，此材料含有殘餘乙酸。校正產率：146mg，0.67mmol，63%。LCMS m/z 138.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.33(br s,1H),4.32(br s,2H),3.79(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.87-2.94(m,2H)。

步驟4. 5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(2)的合成。

將三乙胺(0.510mL，3.66mmol)和C9(0.333g，1.58mmol)加至C6(0.360g，1.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，並將反應混合物在40℃下加熱18小時。然後將混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。首先經由矽膠層析(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)，然後藉由逆相HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18，5μm；流動相A：在水中之0.1%氫氧化銨；流動相B：在甲醇中之0.1%氫氧化銨；梯度：5%至100%B)進行純化。獲得呈固體之產物。產率：202mg，0.556mmol，46%。LCMS m/z 364.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.98(s,1H),7.63(ddd,J=7.6,7.5,1.8Hz,1H),7.52(dddd,J=8.3,7.5,5.2,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J=7.6,7.5,1.1Hz,1H),7.22(br ddd,J=10.0,8.3,1.0Hz,1H),7.16(br s,1H),4.45(br s,2H),3.76-3.84(m,2H),3.43(s,3H),2.67(s,3H),2.35-2.41(m,2H)。

實例3 7-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-5,6,7,8-四氫-1,7-啶(3)

步驟1. 2-胺基-3-側氧-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸乙基酯，鹽酸鹽(C11)的合成。

在-70℃下將雙(三甲矽基)醯胺鋰(在四氫呋喃中之1M溶液，288mL，0.288mol)滴加至(2E)-[(二苯基甲基)亞胺基]乙酸乙基酯(70g，0.26mol)在四氫呋喃(1L)中的溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，並在-70℃下將所得懸浮液經由導管轉移至四氫呋喃-3-羰基氯(35.7g，0.26mol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，此時添加鹽酸水溶液(2M，260mL)。反應混合物已攪拌15分鐘之後，在真空中移除四氫呋喃，並用乙酸乙酯(4×200mL)洗滌水性殘餘物。將水層冷凍乾燥，提供呈淺黃色固體之產物。產率：40g，0.20mol，77%。

步驟2. 2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲基和乙基酯(C12)的合成。

在室溫下將三乙胺(289mL，2.07mol)加至乙亞胺酸甲酯(ethanimidoate)，鹽酸鹽(216g，1.97mol)在甲醇(1.5L)中的溶液。以維持反應溫度低於30℃之速率逐部分添加C11(200g，0.84mol)在甲醇(2L)中的懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮以提供淺黃色固體，將其用乙酸乙酯洗滌。將固體溶解在水(1L)中並用乙酸乙酯(4×500mL)萃取；將此等萃取物與乙酸乙酯洗液合併及在真空中濃縮。矽膠層析(溶析液：1：2乙酸乙酯/石油醚)提供呈淺黃色液體之產物。藉由¹H NMR分析，此材料為乙酯和甲酯的混合物。產率：48g，~0.22mol，~26%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.34(q,J=7.0Hz,<2H),3.97-4.20(m,3H),3.87(s,<3H),3.78-3.97(m,2H),2.43和2.43(2 s,3H),2.26-2.38(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,<3H)。

步驟3. 1-胺基-2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基和甲基酯(C13)的合成。

將在四氫呋喃中之雙(三甲矽基)醯胺鋰(1M溶液，257mL，0.257mol)加至C12(來自先前的步驟，48g，~0.22mol)在N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中的攪拌-20℃溶液。15分鐘之後，逐部分添加(胺氧基)(二苯基)氧化膦(如E.W.Colvin等人所述製備，Tetrahedron Letters 1982,23,3835-3836；60g，0.26mol；小心：(胺氧基)(二苯基)氧化膦為一種顯示在環境條件下爆炸性分解之能力的高能量物質。其使用應小心監測！)在N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中的懸浮液；並將反應混合物攪拌1小時同時將溫度維持在0℃以下。加水(1.5L)並用乙酸乙酯(20×500mL)萃取混合物。在真空中濃縮合併之萃取物以提供呈淡黃色液體之產物。藉由¹H NMR分析，此材料為乙酯和甲酯的混合物。產率：40g，~0.17mol，~80%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 5.21-5.28(br M，2H),4.31-4.39(m,<2H),4.01-4.11(m,2H),3.88(s,<3H),3.87-3.98(m,2H),3.72-3.80(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.39(m,1H),2.14-2.24(m,1H),1.38(t,J=7.2Hz,<3H)。

步驟4. 7-甲基-5-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C14)的合成。

將C13(77g，~0.33mol)在甲醯胺(600mL)中的溶液在170-180℃下加熱3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫和在減壓下於110-120℃移除過量甲醯胺。將殘餘物冷卻至室溫並從甲醇再結晶以提供呈灰白色固體之產物。產率：18.62g，84.55mmol，~26%。LCMS m/z 221.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.80(s,1H),3.99(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),3.76-3.84(m,1H),3.66(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.14-2.22(m,2H)。

步驟5. 7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C15)的分離。

將消旋C14(13.5g，61.3mmol)進行超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies，Chiralpak AD-H，5μm；溶析液：88：12二氧化碳/含有0.2%異丙胺之甲醇)。第二溶析鏡像異構物為化合物C15，獲得為固體；所指示的絕對立體化係根據在化合物3上獲得之X射線晶體結構指定(見下文)。產率：6.5g，29.5mmol，48%。滯留時間10.48分鐘(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm；溶析液：88：12二氧化碳/含有0.2%異丙胺之甲醇；流速：2.5mL/分鐘)。

也分離者為第一溶析鏡像異構物，7-甲基-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C16)；此係以固體獲得。產率：6.5g，29.5mmol，48%。滯留時間7.86分鐘(分析HPLC條件相同於上述用於C15之條件)。

步驟6. 7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-4-(1H-1,2,4-三唑- 1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C17)的合成。

將C15(5.00g，22.7mmol)在吡啶(70mL)中的溶液冷卻至0℃並用磷醯氯(6.24mL，68.1mmol)處理。15分鐘之後，添加1H-1,2,4-三唑(7.84g，114mmol)；將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後使加熱至室溫經歷18小時。在減壓下移除揮發物之後，將殘餘物與二氯甲烷混合，劇烈攪拌，並通過矽膠之薄層過濾。在真空中濃縮濾液，與二氯甲烷混合，並再次過濾。在減壓下濃縮所得濾液並經由矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)純化，提供呈黃色固體之產物。產率：4.86g，17.9mmol，79%。LCMS m/z 272.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.27(s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),4.58-4.66(m,1H),4.20(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.92(dd,J=8.1,7.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.26-2.35(m,1H)。

步驟7. 7-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-5,6,7,8-四氫-1,7-啶(3)的合成。

將C17(150mg，0.553mmol)、5,6,7,8-四氫-1,7-啶，二鹽酸鹽(126mg，0.608mmol)、和三乙胺(0.308mL，2.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。將反應混合物用額外的二氯甲烷稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之5%至10%甲醇)提供呈黃色固體之產物。產率：181mg，0.538mmol，97%。LCMS m/z 337.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.42-8.45(m,1H),7.88(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.16(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.95(br s,2H),4.21(dd,J=7.9,7.8Hz,1H),4.14-4.20(m,1H),4.05-4.12(m,1H),3.92-4.04(m,3H),3.72-3.81(m,1H),3.12-3.21(m,1H),3.02-3.11(m,1H),2.65(s,3H),2.40-2.50(m,2H)。

3從乙酸乙酯/二氯甲烷之再結晶提供用於X射線結構分析之晶體，其確立絕對立體化學。

單晶X射線分析

數據收集係在Bruker APEX繞射計上於室溫下進行。數據收集由3次在低角度和3次在高角度之ω掃描組成，各用0.5的步階。此外，收集2次掃描以改良吸收校正的品質。

結構係藉由使用SHELX軟體套件的直接方法以空間群P2(1)解析。其後該結構以全矩陣最小平方精修(refined)。使用異向性位移參數發現和精修所有非氫原子。

將所有氫原子放在計算位置且使搭在其載體原子上。最後精修包括所有氫原子之等向性位移參數。

使用類似方法之絕對結構的分析(Hooft 2008)係使用 PLATON(Spek 2010)來進行。結果指示：絕對結構已被正確指定。該方法計算出該結構為正確的機率為100%。霍夫特參數(Hooft parameter)報告為使用純鏡像異構樣品的假設之0.04與絕對組態之範圍內的0.13之esd。

最終R-指數為3.8%。最終差異Fourier顯示沒有丟失或錯位的電子密度。

相關的晶體、數據收集和精修總結在表1中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角和位移參數列於表2-5中。

軟體及參考資料

SHELXTL，第5.1版，Bruker AXS, 1997。

PLATON，A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。

MERCURY, C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe, E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler和J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457。

R. W. Hooft等人，J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103。

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。

實例4 8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(4)

步驟1. N-{2-[5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺(C18)的合成。

將溴(16mL，0.31mol)在氯仿(100mL)中的溶液在10-15℃下滴加至N-{2-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]乙基}乙醯胺(參見M.P.Leese等人，ACS Med.Chem.Lett.2012,3,5-9)(80g，0.27mol)在氯仿(1L)中的溶液。將反應混合物在12℃下攪拌10分鐘，然後相繼用冷飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500mL)和飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗滌，乾燥，並在真空中濃縮。從乙酸乙酯結晶殘餘物提供呈黃色固體之產物。產率：90g，0.24mol，88%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.41-7.46(m,2H),7.37(br dd,J=7.5,7.0Hz,2H),7.28-7.33(m,1H),7.03(s,1H),6.81(s,1H),5.13(s,2H),3.86(s,3H),3.44-3.52(m,2H),2.89(t,J=7.0Hz,2H),2.02(s,3H)。

步驟2. 1-[8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酮(C19)的合成。

此反應進行32次。將C18(2.0g，5.3mmol)和1,3,5-三(2.38g，26.4mmol)在氯仿(20mL)中的混合物用三氟乙酸(10mL)處理，並將反應混合物在50℃下加熱50分鐘。將反應混合物倒進冷卻飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)中並用二氯甲烷(2×300mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗滌，乾燥，及在真空中濃縮；經由矽膠層析(梯度：在石油醚中之20%至33%乙酸乙酯)之純化提供呈黃色固體之產物。從¹H NMR分析，假設此化合物以二種旋轉異構物的混合物存在。結合批次之產率：28g，72mmol，42%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.42和7.44-7.49(m,5H),7.07和7.11(2 s，總1H),5.04和5.08(2 s，總2H),4.30和4.66(2 s，總2H),3.88和3.92(2 s，總3H),3.57-3.63和3.67-3.73(2M，總2H),2.69-2.75和2.79-2.84(2M，總2H),1.95和2.17(2 s，總3H)。

步驟3. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(C20)的合成。

將氫氧化鉀水溶液(4M，90mL)加至C19(23g，59mmol)在乙醇(100mL)中的溶液，並將反應混合物在100-110℃下攪拌16小時。將混合物濃縮以移除乙醇，並將水性殘餘物用二氯甲烷(2×300mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈黃色固體之產物。產率：17.3g，49.7mmol，84%。經由引進三級-丁氧基羰基以促進層析來進行進一步純化(參見下列兩個步驟)。

步驟4. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯(C21)的合成。

將三乙胺(19mL，140mmol)加至C20(15g，43mmol)和二碳酸二-三級丁基酯(23g，105mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物藉由矽膠層析(梯度：在石油醚中之5%至10%乙酸乙酯)純化以提供呈無色固體之產物(25g)。此材料可直接用於下列的步驟。

步驟5. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(C20)的合成。

將氯化氫在甲醇(50mL)中的溶液加至C21(來自先前的步驟，25g，43mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後用2N氫氧化鈉水溶液調整至pH 8-9。用二氯甲烷(2×500mL)萃取混合物，並將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(3×300mL)，經過硫酸鈉乾燥，及在真空中濃縮，提供呈白色固體之產物。產率：10.3g，29.6mmol，69%經過2步驟。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.41-7.46(m,2H),7.30-7.41(m,3H), 7.06(s,1H),4.98(s,2H),3.91(s,2H),3.87(s,3H),3.02-3.09(m,2H),2.61-2.68(m,2H)。

步驟6. 7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇，氫溴酸鹽(C22)的合成。

將10%鈀/碳(2g)加至C20(9.3g，27mmol)在甲醇(300mL)中的溶液，並將反應混合物在50psi下於40℃氫化24小時。過濾混合物及在真空中濃縮濾液以提供呈白色固體之產物。產率：7.0g，27mmol，100%。LCMS m/z 180.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.85(s,3H),3.40-3.46(m,2H),3.00-3.05(m,2H)。

步驟7. 7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(C23)的合成。

將C17(2.00g，7.37mmol)、C22(1.75g，8.12mmol)和三乙胺(3.08mL，22.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在40℃下加熱18小時，然後用額外的二氯甲烷稀釋並用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。與冷乙醇一起研磨提供呈白色固體之產物。產率：2.44g，6.40mmol，87%。LCMS m/z 382.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.86(s,1H),6.72(AB四重峰，J_AB=8.3Hz,△ν_AB=34.2Hz, 2H),5.79(s,1H),4.90(AB四重峰，J_AB=16.5Hz,△ν_AB=11.3Hz,2H),4.32(dd,J=7.9,7.8Hz,1H),4.19(ddd,J=8.4,8.4,5.1Hz,1H),3.94-4.05(m,4H),3.87(s,3H),3.77-3.86(m,1H),3.00-3.06(m,2H),2.65(s,3H),2.37-2.55(m,2H)。

步驟8. 8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(4)的合成。

將4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(126mg，0.577mmol)和1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(18-冠-6，97%，28.6mg，0.105mmol)加至C23(200mg，0.524mmol)和碳酸鉀(99%，146mg，1.06mmol)在乙腈(7mL)中的混合物。將反應混合物在50℃下加熱2小時，和然後在75℃下經18小時。冷卻至室溫之後，將其用二氯甲烷稀釋並用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由層析在矽膠上(溶析液：在乙酸乙酯中之5%甲醇)純化提供產物。將此與來自以兩倍的規模操作之相同反應的材料(400mg的C23)合併；從冷乙醇研磨提供呈白色固體之產物。產率：553mg，1.29mmol，82%。LCMS m/z 428.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.85(s,1H),6.85(AB四重峰，J_AB=8.4Hz,△ν_AB=22.9Hz,2H),4.90-5.00(m,2H),4.55-4.76(m,J_HF=47.7Hz,2H),4.26-4.44(m,J_HF=30Hz,2H),4.26(dd, J=7.8,7.8Hz,1H),4.13-4.20(m,1H),3.92-4.04(m,4H),3.84(s,3H),3.78-3.88(m,1H),2.96-3.09(m,2H),2.64(s,3H),2.40-2.48(m,2H)。

實例5 4-(1-環丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(5)

步驟1. 1-環丙基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(C24)的合成。

將乙酸銅(II)(3.02g，15.1mmol)、2,2’-聯吡啶(2.36g，15.1mmol)和碳酸鈉(3.20g，30.2mmol)加至1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(1.80g，15.1mmol)和環丙基硼酸(2.60g，30.3mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液，並將反應混合物在70℃下攪拌3小時，同時向大氣開放。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(300mL)與飽和氯化銨水溶液之間。將所得水層用二氯甲烷(2×100mL)萃取，並將合併之有機層乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之0%至30%甲醇)提供呈黃色油之產物。產率：1.20g，7.54mmol，50%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.17(dd,J=1,1Hz,1H),8.34(d,J=5.7Hz,1H),8.01(d,J=0.8Hz,1H),7.63(dd,J=5.7,1.3Hz,1H),3.70-3.76(m,1H),1.21-1.32(m,4H)。

步驟2. 1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶，乙酸鹽(C25)的合成。

將氧化鉑(IV)(100mg，0.44mmol)加至C24(1.20g，7.54mmol)在乙酸(10mL)中的溶液，並將混合物在Parr振盪器上於40psi進行氫化3小時。混合物然後經過矽藻土過濾；用甲醇洗滌濾墊之後，在真空中濃縮合併之濾液，溶於在甲醇中並再次通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮所得濾液並直接使用於下列步驟中。LCMS m/z 164.2[M+H]⁺。

步驟3. 1-環丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-甲酸三級丁基酯(C26)的合成。

將三乙胺(4.21mL，30.2mmol)和二碳酸二-三級丁基酯(3.30g，15.1mmol)加至C25(來自先前的步驟，7.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後用二氯甲烷和水稀釋；將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies，Chiralcel OD-H，5μm；溶析液：85：15二氧化碳/甲醇)純化提供呈油之產物。產率：910mg，3.44mmol，46%經過2步驟。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.22(s,1H),4.62(s,2H),3.59-3.64(m,2H),3.35-3.42(m,1H),2.53-2.58(m,2H),1.49(s,9H),1.03-1.08(m,4H)。

步驟4. 1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶，鹽酸鹽(C27)的合成。

將化合物C26(910mg，3.44mmol)溶解在乙酸乙酯和甲醇(1：1，5mL)的混合物中並用濃鹽酸(5滴)處理。3小時之後，將反應混合物在真空中濃縮以提供呈固體之產物。產率：700mg，定量。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ 8.09(s,1H),4.69(s,2H),3.73-3.78(m,1H),3.54-3.60(m,2H),3.00-3.06(m,2H),1.26-1.36(m,4H)。

步驟5. 4-(1-環丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(5)的合成。

將三乙胺(387μL，2.78mmol)和C27(345mg，1.72mmol)加至C17(466mg，1.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。將反應混合物在40℃下攪拌18小時，然後用二氯甲烷(10mL)稀釋並用水(20mL)洗滌。將有機層乾燥，過濾，及在真空中濃縮；經由矽膠層析之純化(梯度：在乙酸乙酯中之0%至30%甲醇)提供呈黃色泡沫之產物。產率：625mg，1.71mmol，99%。LCMS m/z 366.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.90(s,1H),7.28(s,1H),4.86-4.96(m,2H),4.12-4.21(m,2H),3.80-4.03(m,5H),3.40-3.46(m,1H),2.79-2.92(m,2H),2.60(s,3H),2.28-2.47(m,2H),1.03-1.13(m,4H)。

實例6 4-(3-環丙基-6,7-二氫[1,2]唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(6)

步驟1. 3-(環丙基羰基)-4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁基酯(C28)的合成。

將N,N-二異丙基乙胺(4.14mL，23.8mmol)加至4-吡咯啶-1-基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯(5.00g，19.8mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液。將反應混合物在冰浴中冷卻並用環丙烷羰基氯(2.18mL，23.8mmol)在1,4-二烷(3mL)中的溶液逐滴處理。使混合物在室溫下攪拌16小時；添加水(10mL)並將溶液在回流下加熱30分鐘。冷卻之後，將反應用額外的水(10mL)稀釋，並用乙醚萃取。將合併之有機層用水、用5%檸檬酸水溶液及用飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。使用矽膠層析(梯度：乙酸乙酯在庚烷中之0%至100%)之純化提供呈黃色油之產物。產率：4.23g，15.8mmol，80%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.39(br s,2H),3.59(br dd,J=5.9,5.9Hz,2H),2.43(br dd,J=5.7,5.9Hz,2H),1.74-1.85(br m，1H),1.50(s,9H),1.17-1.22(m,2H),0.96-1.02(m,2H)。

步驟2. 3-環丙基-6,7-二氫異唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁基酯(C29)的合成。

將氫氧化鈉(590mg，14.8mmol)加至C28(3.95g，14.8mmol)和羥胺鹽酸鹽(98%，1.05g，14.8mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，並將反應混合物在回流下加熱16小時。冷卻之後，在真空中濃縮反應。將殘餘物溶解在乙醚中，用水、5%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，然後經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮以提供產物。產率：3.90g，14.8mmol，定量。LCMS m/z 265.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.44(br s,2H),3.61-3.70(br m，2H),2.78(br dd,J=5.8,5.8Hz,2H),1.84-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.01-1.08(m,4H)。

步驟3. 3-環丙基-4,5,6,7-四氫異唑並[4,3-c]吡啶，鹽酸鹽(C30)的合成。

將C29(3.90g，14.8mmol)在2-丙醇(74mL)中的溶液用鹽酸在1,4-二烷中的溶液(4M，18.4mL，73.6mmol)處理。攪拌18小時之後，將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物與乙醚一起研磨以提供呈固體之產物。產率：2.55g，12.7mmol，86%。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 4.31(br s,2H),3.53(dd,J=6.4,6.4Hz,2H),3.08(dd,J=6.4,6.3Hz,2H),2.06-2.13(m,1H),1.10-1.16(m,2H),1.02-1.08(m,2H)。

步驟4. 4-(3-環丙基-6,7-二氫[1,2]唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(6)的合成。

將化合物C17(4.89g，18.0mmol)加至C30(4.34g，21.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(9.71mL，54.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物，和將反應混合物加熱至40℃經歷18小時。冷卻至室溫之後，將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由矽膠層析[梯度：在(在乙醇中之0.1%三乙胺)中的0% 至20%甲醇]接著超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；溶析液：3：1二氧化碳/甲醇)進行純化。獲得呈固體之產物。產率：3.49g，9.52mmol，53%。LCMS m/z 367.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.91(s,1H),4.76(AB四重峰，J_AB=15.3Hz,△ν_AB=8.4Hz,2H),4.18(dd,J=7.9,7.8Hz,1H),4.11-4.17(m,1H),3.89-4.05(m,4H),3.77-3.86(m,1H),2.98-3.11(m,2H),2.60(s,3H),2.37-2.46(m,1H),2.27-2.37(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.05-1.12(m,2H),0.98-1.05(m,2H)。

實例7 6-[5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(7)

步驟1. 2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C31)的合成。

將N'-羥基乙脒(imidamide)(65g，880mmol)在無水甲醇(2L)中的溶液用處理丙炔酸甲酯(100g，1.19mol)，和將反應在回流下加熱4小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用二苯基醚(1L)稀釋並在回流下加熱4小時。過濾熱溶液，並將濾液冷卻至室溫及用己烷類(2L)稀釋。用乙醚(1L)洗滌所得固體，以提供呈棕色固體之產物。產率：60g，430mmol，49%。

步驟2. 4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C32)的合成。

將N-溴丁二醯亞胺(92g，520mmol)加至C31(60g，430mmol)在N,N-二甲基甲醯胺中的冷溶液。將所得混合物攪拌1小時，在真空中濃縮，用水(1L)稀釋並用1：1二氯甲烷/乙醚(1L)萃取。將合併之有機層乾燥，然後在減壓下濃縮；經由矽膠層析(溶析液：在二氯甲烷中之50%乙酸乙酯)之純化提供呈黃色固體之產物。產率：45g，200mmol，47%。LCMS m/z 219.0,221.1[M+H]⁺。

步驟3. 1-胺基-4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C33)的合成。

使用實例3中合成C13所述之一般步驟將C32(37.6g，172mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2L)中的溶液轉化成產物。在此情況下，過濾最終反應混合物，並在真空中濃縮濾液以提供粗製呈棕色固體之產物(68.5g)；此材料可直接用於下列步驟。LCMS m/z 234.0和236.1[M+H]⁺。

步驟4. 5-溴-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C34)的合成。

將甲脒乙酸鹽(178.7g，1.716mol)加至C33(68.5g，172mmol)在乙醇(1.2L)中的溶液，並將反應在回流下加熱18小時。冷卻至室溫之後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物懸浮在水中。藉由過濾收集所得固體以提供呈棕色固體之產物。產率：9.5g，41mmol，24%從C32。 LCMS m/z 228.9,231.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.86(s,1H),2.46(s,3H)。

步驟5. 5-溴-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C35)的合成。

根據實例1中C6之合成的一般步驟從C34製備化合物C35。獲得呈鮮黃色固體之產物。產率：1.85g，6.63mmol，43%。

步驟6. 6-(5-溴-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基)-2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(C36)的合成。

將化合物C35(335mg，1.20mmol)、2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(266mg，1.26mmol)和N,N-二異丙基乙胺(97%，319mg，2.39mmol)溶解在乙腈中，並將反應在室溫下攪拌18小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，然後用水洗滌，乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘餘物在乙醚中製成漿液，和收集所得固體以提供產物。產率：445mg，1.15mmol，96%。LCMS m/z 386.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 8.38(s,1H),7.91(s,1H),4.88(br s,2H),4.15(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),3.23(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.19-2.25(m,1H),1.11-1.15(m,2H),1.04-1.10(m,2H)。

步驟7. 6-[5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(7)的合成。

將化合物C36(45mg，0.12mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(50mg，0.29mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(7.0mg，10μmol)和磷酸鉀(95%，68.5mg，0.31mmol)合併和脫氣。添加1,2-二甲氧基乙烷(0.3mL)和水(0.3mL)，並將反應在80℃下攪拌18小時。將反應經過硫酸鎂乾燥，然後經過注射過濾器過濾。藉由逆相HPLC(流動相A：在水中之0.1%氫氧化銨；流動相B：在乙腈中之0.1%氫氧化銨；梯度：20%至80%B)進行純化以提供呈玻璃之產物。產率：13.3mg，30.5μmol，25%。LCMS m/z 436.6,438.6[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃),δ 7.99(br s,1H),7.98(s,1H),7.53(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.11(ddd,J=8.3,8.0,2.6Hz,1H),4.34-4.55(m,2H),3.85(dd,J=5.9,5.7Hz,2H),2.73(s,3H),2.65-2.80(br m，2H),2.13-2.19(m,1H),1.01-1.10(m,4H)。

實例8 7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(8)

將三乙胺(2.8mL，20mmol)加至C17(2.0g，7.4mmol)和C9(1.78g，8.16mmol)在二氯甲烷(14mL)中的混合物，並將反應混合物在40℃下攪拌24小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物用水(3×10mL)洗滌，用乙酸丙-2-基酯(15mL)稀釋，並在真空中濃縮。從乙酸丙-2-基酯(10mL)再結晶殘餘物(2.33g)以提供呈米黃色固體之產物。產率：1.03g，3.03mmol，41%。進行第二結晶：溶解在熱乙酸丙-2-基酯(4體積)接著冷卻至室溫並用庚烷(4體積)處理不勻相混合物，接著加熱至回流。混合物已冷卻至室溫和攪拌16小時之後，經由過濾收集產物，米黃色固體，並用乙酸丙-2-基酯和庚烷之1：2混合物沖洗。LCMS m/z 340.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.96(s,1H),7.25(s,1H),4.74-4.84(s,2H),4.09(dd,J=7.8,7.7Hz,1H),3.98(ddd,J=8.0,7.9,5.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.67-3.91(m,5H),2.75-2.81(m,2H),2.53(s,3H),2.17-2.34(m,2H)。

實例9 4-(2-環丙基-6,7-二氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7- 甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(9)

步驟1. 反-4-[(環丙羰基)胺基]-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯(C37)的合成。

將三乙胺(4.85mL，34.8mmol)和環丙烷羰基氯(3.18mL，35.0mmol)加至反-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯(7.52g，34.8mmol)在四氫呋喃(100mL)中的0℃溶液，並使反應加熱至室溫及攪拌18小時。在真空中濃縮之後，將粗製產物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶材料，並用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌固體。在減壓下濃縮合併之濾液，並藉由矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之0%至5%甲醇)純化殘餘物以提供呈固體之產物。產率：1.30g，4.57mmol，13%。LCMS m/z 285.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，觀察峰：δ 5.79(br d,J=5Hz,1H), 4.21-4.34(br m，1H),4.03-4.21(br m，1H),3.70-3.79(m,1H),3.34-3.42(m,1H),2.66-2.79(br m，1H),2.59(br dd,J=12,11Hz,1H),1.88-1.96(m,1H),1.46(s,9H),1.37-1.44(m,1H),1.01-1.05(m,2H),0.77-0.87(m,2H)。

步驟2. 4-[(環丙基羰基)胺基]-3-側氧哌啶-1-甲酸三級丁基酯(C38)的合成。

將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)[1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮](3.88g，9.15mmol)加至C37(1.30g，4.57mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用硫代硫酸鈉水溶液(20%，20mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)淬滅，並將混合物攪拌直到水層是透明的。將水層用用二氯甲烷(3×50mL)萃取，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供呈黃色油之產物。產率：1.25g，4.43mmol，97%。LCMS m/z 283.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.42-6.55(br s,1H),4.58-4.65(m,1H),4.32(br d,J=17Hz,1H),3.81-4.12(br m，2H),3.40-3.57(br m，1H),2.63-2.71(m,1H),1.59-1.69(m,1H，假設；被水峰部分遮蔽)，1.47(s,9H),1.42-1.47(m,1H，假設；被三級丁基訊號部分遮蔽)，0.94-1.02(m,2H),0.76-0.82(m,2H)。

步驟3. 2-環丙基-6,7-二氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁基酯(C39的合成)。

將C38(3.50g，12.4mmol)和Burgess試劑[(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨，內鹽](97%，6.09g，24.8mmol)在四氫呋喃(50mL)中的混合物在回流下攪拌18小時。從油狀殘餘物傾析出四氫呋喃相，且在真空中濃縮。將殘餘物進行矽膠層析(梯度：在己烷類中之10%至30%乙酸乙酯)，提供產物。產率：1.02g，3.86mmol，31%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.40-4.46(br m，2H),3.62-3.71(br m，2H),2.54-2.60(br m，2H),1.99-2.06(m,1H),1.48(s,9H),1.00-1.05(m,4H)。

步驟4. 2-環丙基-4,5,6,7-四氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶，鹽酸鹽(C40)的合成。

將化合物C39(1.02g，3.86mmol)加至四氫呋喃(20mL)和濃鹽酸(12M，0.662mL，7.9mmol)的混合物，和將反應在室溫下攪拌18小時。分離該等層，和將底層，稠油，用1N氫氧化鈉水溶液鹼化並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物經過硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈油之產物的游離鹼。產率：214mg，1.30mmol，34%。使甲醇(3mL)和乙醯氯(93μL，1.30mmol)的混合物攪拌15分鐘。將產物的游離鹼(214mg，1.30mmol)加至此混合物，並繼續攪拌額外的15分鐘。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物溶解在最少量的甲醇中，然後藉由添加乙醚再結晶，以提供呈棕褐色固體之產物。鹽酸鹽形成之產率：250mg，1.25mmol，96%。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 4.25(dd,J=2.0,2.0Hz,2H),3.46(dd,J=6.0,6.0Hz,2H),2.77-2.82(m,2H),2.07-2.14(m,1H),1.06-1.13(m,2H),1.00-1.05(m,2H)。

步驟5. 4-(2-環丙基-6,7-二氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(9)的合成。

將化合物C17(300mg，1.11mmol)加至C40(244mg，1.22mmol)和N,N-二異丙基乙胺(97%，0.605mL，3.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物，並將反應混合物在40℃下加熱18小時。然後將其在真空中濃縮及使用矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之0%至20%甲醇)純化，提供呈固體之產物。產率：168mg，0.458mmol，41%。LCMS m/z 367.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.97(s,1H),4.70(br s,2H),4.06(dd,J=7.8,7.6Hz,1H),3.81-4.00(m,4H),3.78(dd,J=7.8,7.6Hz,1H),3.63-3.72(m,1H),2.70-2.76(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.32(m,2H),2.03-2.11(m,1H),0.86-1.03(m,4H)。

實例10 4-(3-異丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(10)

步驟1. N-乙醯基-2-甲基-β-側氧苯基丙胺酸乙基酯(C41)的合成。

將N-乙醯基甘胺酸乙基酯(98%，7.41g，50.0mmol)和1-甲基-1H-咪唑(99%，4.81mL，60.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷卻至-45℃並用2-甲基苯甲醯氯(99%，6.59mL，50.0mmol)處理。將反應在-45℃下攪拌10分鐘。添加氯化鈦(IV)(19.2mL，175mmol)接著三-正丁胺(98%，48.6mL，200mmol)，並在相同溫度下繼續攪拌30分鐘。將反應用水淬滅並用乙醚萃取；將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。矽膠層析(溶析液：1：5乙酸乙酯/庚烷接著1：2乙酸乙酯/庚烷)提供產物。產率：6.00g，22.8mmol，46%。APCI m/z 264.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.93(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.44(ddd,J=7.6,7.5,1.4Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),6.89(br d,J=7Hz,1H),6.05(d,J=7.2Hz,1H),4.04-4.19(m,2H),2.45(br s,3H),2.11(s,3H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟2. 2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C42)的合成。

將C41(6.00g，22.8mmol)和乙酸銨(8.78g，114mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在回流下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮之後，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：在庚烷中之25%至75%乙酸乙酯)提供產物。產率：3.00g，12.3mmol，54%。LCMS m/z 245.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.12-7.26(m,4H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟3. 1-胺基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C43)的合成。

根據實例3中合成C13的步驟從C42製備化合物C43。產率：2.30g，8.87mmol，72%。APCI m/z 260.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.12-7.26(m,4H),5.37(br s,2H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),2.47(s,3H),2.19(s,3H),0.98(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟4. 7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C44)的合成。

將C43(2.20g，8.48mmol)和甲醯胺(7.0mL)的混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，和過濾。將所得固體用水洗滌以提供產物。產率：1.25g，5.20mmol，61%。LCMS m/z 241.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 11.69(br s,1H),7.89(s,1H),7.13-7.40(m,4H),2.55(s,3H),2.28(s,3H)。

步驟5. 7-甲基-5-(2-甲基苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C45)的合成。

將C44(1.01g，4.22mmol)在吡啶(9mL)中的溶液冷卻至0℃並用磷醯氯(1.16mL，12.7mmol)處理。30分鐘之後，將1H-1,2,4-三唑(1.49g，21.6mmol)加至冷反應混合物，及移除冰浴。將反應在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在二氯甲烷中和過濾。在減壓下從濾液除去溶劑提供殘餘物；藉由矽膠層析(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化提供呈黃色固體之產物。產率：435mg，1.49mmol，35%。LCMS m/z 292.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.65(s,1H),8.38 (s,1H),7.73(s,1H),7.31(ddd,J=7.5,7.5,1.6Hz,1H),7.22(br d,J=7.7Hz,1H),7.13(br dd,J=7.6,7.3Hz,1H),7.07(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.09(br s,3H)。

步驟6. 4-(3-異丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(10)的合成。

將C45(43.3mg，0.149mmol)和3-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶(其可藉由W.T.Ashton等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2253-2258)之方法製備；49.5mg，0.196mmol)在四氫呋喃(1.0mL)和水(0.4mL)的溶液中用碳酸氫鈉(252mg，3.00mmol)處理且使在室溫下反應18小時。在真空中移除溶劑；經由矽膠層析(梯度：在庚烷中之30%至100%乙酸乙酯)之純化提供呈玻璃白色泡沫之產物。產率：35.6mg，88.7μmol，60%。APCI m/z 402.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.93(s,1H),7.29-7.38(m,4H),3.75-4.16(br m，4H),3.60(s,3H),2.73(s,3H),2.45-2.66(br m，3H),2.36(s,3H),1.02(br d,J=7Hz,6H)。

實例11 4-(2-環丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(11)

步驟1. 2-環丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁基酯(C46)的合成。

將1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁基酯(4.0g，18mmol)和環丙基硼酸(3.08g，35.8mmol)合併在二氯乙烷(200mL)中。依次加入碳酸鈉(3.80g，35.8mmol)、乙酸銅(II)(3.58g，17.9mmol)和2,2’-聯吡啶(2.80g，17.9mmol)之後，將反應混合物在60℃下攪拌18小時，同時向大氣開放。然後將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋和通過矽藻土過濾；將濾液用飽和氯化銨溶液洗滌並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)之純化接著超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies，Chiralpak AD-H，5μm；溶析液：85：15二氧化碳/甲醇)以獲得主位向異構物，其為第一溶析峰。根據對C46進行之NOE研究指定所示位向化學。產率：1.7g，6.5mmol，36%。LCMS m/z 264.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.43(br s,1H),4.42(br s,2H),3.65-3.70(m,2H),3.52-3.58(m,1H),2.64-2.69(m,2H),1.47(s,9H),0.98-1.03(m,4H)。

步驟2. 2-環丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶，三氟乙酸鹽(C48)的合成。

將三氟乙酸(1mL)加至C46(169mg，0.642mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑提供粗製產物，其使用而沒有額外的純化。LCMS m/z 164.0[M+H]⁺。

步驟3. 4-(2-環丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(11)的合成。

將N,N-二異丙基乙胺(97%，0.318mL，1.74mmol)和C48(來自先前的步驟，0.642mmol)加至C17(158mg，0.582mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。添加額外的二氯甲烷並將混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：在庚烷中之0%至20%乙酸乙酯)之純化提供呈固體之產物。產率：154mg，0.421mmol，72%經過兩個步驟。LCMS m/z 366.2 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.87(s,1H),7.52(br s,1H),4.73(br AB四重峰，J_AB=15.5Hz,△ν_AB=5.6Hz,2H),4.10-4.18(m,2H),3.92-4.07(m,3H),3.90(dd,J=8.2,8.1Hz,1H),3.74-3.83(m,1H),3.54-3.61(m,1H),2.95-3.01(m,2H),2.59(s,3H),2.25-2.43(m,2H),0.99-1.04(m,4H)。

實例12 4-(3-環丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(12)

步驟1. 3-環丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁基酯(C49)的合成。

將甲肼(在水中之40%溶液，47.4g，0.411mol)加至C28(100g，0.374mol)在甲醇(1.2L)中的溶液。將反應混合物在回流下加熱2小時，然後濃縮至乾。經由矽膠層析(梯度：在石油醚中之5%至9%乙酸乙酯)之純化提供產物C49和3-環丙基-2-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁基酯(C50)的混合物。LCMS m/z 278.0[M+H]⁺。經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5um；溶析液：97：3二氧化碳/甲醇)之分離提供產物C49為第二溶析異構物，分離為固體。NOE研究支持所示位向化學指定。產率：33g，120mmol，32%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.40(br s,2H),3.65-3.73(br m，2H),3.65(s,3H),2.57-2.64(m,2H),1.68-1.76(m,1H),1.49(s,9H),0.77-0.89(m,4H)。

獲得呈膠之第一溶析異構物，C50。產率：24g，86mmol，23%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.39(br s,2H),3.83(s,3H),3.60-3.67(m,2H),2.65-2.72(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.47(s,9H),0.89-0.98(m,2H),0.63-0.69(m,2H)。

步驟2. 3-環丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶，鹽酸鹽(C51)的合成。

使C49(15.0g，54.1mmol)和鹽酸(在1,4-二烷中之4M溶液，100mL)的混合物在室溫下攪拌2小時，之後將其在真空中濃縮。使用呈固體獲得之粗製產物而沒有另外純化。產率：10.4g，48.8mmol，90%。LCMS m/z 178.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.86(br s,2H),4.02-4.08(m,2H),3.64(s,3H),3.26-3.34(m,2H),2.86-2.93(m,2H),1.75-1.84(m,1H),0.81-0.87(m,2H),0.71-0.77(m,2H)。

步驟3. 4-(3-環丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(12)的合成。

將N,N-二異丙基乙胺(6.7mL，37mmol)加至C51(4.94g，23.1mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，和使反應物攪拌幾分鐘。然後添加化合物C17(4.93g，18.2mmol)，並將反應混合物加熱至40℃經歷18小時。冷卻至室溫之後，將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AD-H，5μm；溶析液：4：1二氧化碳/甲醇)進行純化以提供呈固體之產物。產率：4.18g，11.0mmol，60%。LCMS m/z 380.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.85(s,1H),4.72(br AB四重峰，J_AB=15Hz,△ν_AB=8.3Hz,2H),4.12-4.22(m,2H),3.89-4.11(m,4H),3.79-3.88(m,1H),3.65(s,3H),2.89-3.03(m,2H),2.58(s,3H),2.38-2.48(m,1H),2.26-2.37(m,1H),1.68-1.76(m,1H),0.82-0.89(m,2H),0.69-0.75(m,2H)。

實例13 7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(13)

步驟1. 7-甲基-5-(四氫呋喃-2-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C54)的合成。

使用製備P2中合成C64的一般方法，將2-甲基-4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C52)[以類似於製備P2中的C63之方式製備，使用四氫呋喃-2-羰基氯作為起始材料](0.4mol)轉化成1-胺基-2-甲基-4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C53)。在此情況下，由於水溶性提高，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行萃取。分離之材料以質子NMR分析判定為C53和其位向異構體1-胺基-2-甲基-5-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙基酯的3：1混合物。將混合物進行與甲醯胺和甲脒乙酸鹽之反應，如製備P2中P2的合成所述。將反應冷卻至室溫之後，將其分溶在水與乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物之間。將萃取物在真空中濃縮，溶解在少量的乙酸乙酯中，並將產物萃取於碳酸鉀水溶液中。水層調整至弱酸pH值導致產物沉澱。藉由蒸發水層至乾燥獲得額外的產物，研磨殘餘物與甲醇並過濾。用少量的水處理濾液，及在真空中移除甲醇。從水性殘餘物沉澱額外的產物。合併產率：13.5g，61mmol，15%。LCMS m/z 221.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 11.71(br s,1H),7.81(s,1H),5.33(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),3.87-3.93(m,1H),3.70-3.76(m,1H),2.46(s,3H),2.04-2.18(m,3H),1.85-1.96(m,1H)。

步驟2. 7-甲基-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C55)和7-甲基-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C56)的分離。

將化合物C54(3g)進行超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OD-H，5um；溶析液：4：1二氧化碳/甲醇)。第一溶析鏡像異構物(1g)，其顯示(-)旋光度，被任意指定為(2R)-鏡像異構物C55。¹H NMR (400MHz，CD₃OD)δ 7.68(s,1H),5.46(dd,J=7.5,6.9Hz,1H),4.09-4.15(m,1H),3.87-3.93(m,1H),2.57(s,3H),2.12-2.30(m,3H),1.99-2.10(m,1H)。

第二溶析鏡像異構物(1g)，其顯示(+)旋光度，因而被指定為(2S)-鏡像異構物C56。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.68(s,1H),5.46(dd,J=7.3,7.0Hz,1H),4.09-4.15(m,1H),3.87-3.93(m,1H),2.57(s,3H),2.12-2.30(m,3H),1.99-2.10(m,1H)。

步驟3. 7-甲基-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C57)的合成。

使用實例1中合成C6所述之一般方法將化合物C55轉化成產物。在此情況下，當反應已達完全時，將其用已冷卻至10℃之30mM磷酸鉀水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取水層，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：在庚烷中之30%至100%乙酸乙酯)提供呈膠之產物。產率：1.39g，5.12mmol，86%。LCMS m/z 272.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.28(s,1H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),5.99(dd,J=7.0,6.9Hz,1H),4.13-4.19(m,1H),3.92(ddd,J=8.0,7.8,5.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.33-2.43(m,1H),2.13-2.32(m,2H),1.98-2.11(m,1H)。

步驟4. 7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c] 吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(13)的合成。

使用實例9中合成9所述之一般方法使化合物C57與C9之鹽酸鹽反應。在此情況下，經由逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18，5μm；流動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：5%至50%B)進行純化，提供呈固體之產物。產率：20.2mg，59.5μmol，33%。LCMS m/z 340.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.92(s,1H),7.29(s,1H),5.20(dd,J=8.1,6.5Hz,1H),5.09(d,J=16.1Hz,1H),4.81(br d,J=16.1Hz,1H),4.45(ddd,J=13,4,4Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),3.94(ddd,J=7.9,7.8,5.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(ddd,J=13.4,9.5,4.3Hz,1H),2.94(ddd,J=16,9,5Hz,1H),2.71(ddd,J=15,4,4Hz,1H),2.61(s,3H),2.47-2.57(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.05-2.23(m,2H)。

製備P1 3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡(P1)

步驟1. 3-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸苯甲基酯(C60)的合成。

在高壓罐反應器中將5-[(苯甲氧基)羰基]-4,5,6,7-四氫[1,2,3]二唑並[3,4-a]吡-8-鎓-3-醇鹽(C58，使用由T.S.Mansour等人描述之一般步驟(2006,PCT Intl.Appl.WO 2006/130588)從4-[(苯甲氧基)羰基]哌-2-甲酸製備)(65g，0.24mol)溶解在鄰-二甲苯(250mL)中並冷卻至-78℃。將3,3,3-三氟丙-1-炔(25g，0.27mol)注入反應混合物，並將高壓罐加熱至270℃經歷24小時。冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應，和藉由矽膠層析純化殘餘物以提供呈白色晶體之C60。產率：7.5g，23mmol，10%。[也分離主位向異構物，2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸苯甲基酯(C59)，61%產率]。

步驟2. 3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡(P1)的合成。

將化合物C60(7.5g，23mmol)溶解在甲醇(300mL)中並用10%鈀/碳(2g)處理。在Parr裝置中於室溫和40psi氫下將反應混合物氫化，直到氫吸收停止。過濾混合物，及在真空中濃縮濾液並從己烷類再結晶以提供呈白色固體之產物。產率：2.9g，15mmol，65%。LCMS m/z 192.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 7.80(s,1H),4.01(dd,J=5.6,5.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.12(dd,J=5.6,5.4Hz,2H),2.72(br s,1H)。

製備P2 7-甲基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(P2)

步驟1. 2-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C63)的合成。

將2-胺基-3-側氧-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸乙基酯，鹽酸鹽[C61，其可根據實例3中合成2-胺基-3-側氧-3-(四氫呋喃-3-基)丙酸乙基酯，鹽酸鹽(C11)之一般步驟，透過使用四氫-2H-吡喃-4-羰基氯取代的四氫呋喃-3-羰基氯製備](200g，0.56mol)與在甲醇(200mL)中之三原乙酸三乙酯(200mL，1.1mol)合併，並將反應在室溫下攪拌2天。在真空中濃縮提供粗製中間物，2-甲基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3-唑-4-甲酸乙基酯(C62)。將此與乙酸(500mL)混合，用乙酸銨(600g，7.8mol)處理並加熱至99℃經歷2天。此時，添加額外的乙酸銨(100g，1.3mol)並持續加熱24小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯(4L)和水(2L)稀釋，並用氫氧化銨水溶液將pH調節至~9。將水層用乙酸乙酯(1L)萃取，並將合併之有機層用環己烷(1L)稀釋，用飽和碳酸氫鉀水溶液(1L)洗滌，用飽和氯化鈉水溶液(1L)洗滌，和在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在乙醚(1L)中和種晶；藉由過濾分離所得晶體，提供呈固體之產物。產率：75g，0.31mol，55%來自四氫-2H-吡喃-4-甲酸。

步驟2. 1-胺基-2-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C64)的合成。

經歷15分鐘將三級丁醇鉀(36.1g，0.32mol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液在-18℃下加至C63(70g，0.29mol)在N,N-二甲基甲醯胺(175mL)中的溶液，而溫度保持在-10℃以下。將混合物在-15℃下攪拌額外的25分鐘，然後冷卻至-25℃，此時經歷5分鐘添加O-(4-甲氧基苯甲醯基)羥胺(L.Parlanti等人，Org.Let.2007,9,3821-3824)(58.5g，0.35mol)在N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中的溶液，而將反應溫度維持在以-15℃下。{注意：在這項工作的過程中，有胺化試劑的緩慢分解之指示，如以氣體釋出證明，可能由純試劑或濃溶液與尖銳物品接觸而引起。}然後使反應加熱至室溫並攪拌3小時。添加水(150mL)及飽和氯化鈉水溶液(250mL)，並用乙酸乙酯(2×300mL)萃取混合物。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(3×200mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下蒸發。將合併之水層進一步用乙酸乙酯(2×300mL)萃取；將此等合併有機層濃縮，再溶解於三級丁基甲基醚(500mL)中，用飽和氯化鈉水溶液(2×200mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：在乙酸乙酯中之0%至4%甲醇)純化合併之殘餘物以提供呈淺黃色油之產物，其靜置時固化。產率：60g，0.24mol，83%。

步驟3. 7-甲基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(P2)的合成。

將化合物C64(57g，0.23mol)、甲醯胺(57mL)和甲脒乙酸鹽(57g)合併並加熱至95℃經歷24小時。混合物已冷卻至室溫之後，將其與碳酸氫鉀的水溶液(60g在300mL的水中)一起研磨和過濾。將收集固體先用水(3×80 mL)和然後用三級丁基甲基醚(2×100mL)洗滌，提供呈白色粉末之產物。產率：45.7g，0.195mol，85%。LCMS m/z 235.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 11.55(br s,1H),7.74(s,1H),3.89(br dd,J=11,3Hz,2H),3.27-3.42(m,3H),2.43(s,3H),1.77-1.88(m,2H),1.62(br d,J=12.7Hz,2H)。

製備P3 5-異丁基-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(P3)

步驟1. 5-甲基-2-硝基-3-側氧己酸甲基酯(C65)的合成。

在20至25℃下將亞硝酸納(232g，3.36mol)在水(560mL)中的溶液經1.5小時滴加至5-甲基-3-側氧己酸甲基酯(400g，2.53mol)在冰醋酸(510mL)中的溶液。在室溫下繼續攪拌2小時。添加水(1.3L)並將反應混合物攪拌額外的18小時。然後用乙酸乙酯(3×2.5L)萃取混合物，並將合併之有機層用水(2.5L)、用碳酸氫鈉水溶液(2.5L)、及用飽和氯化鈉水溶液(1.0L)依次洗滌。經過硫酸鈉乾燥之後，在真空中濃縮有機萃取物以提供呈黃色液體之產物，將其直接用於下一步驟。產率：456g，2.24mol，89%。

步驟2. 2-胺基-5-甲基-3-側氧己酸甲基酯，鹽酸鹽(C66)的合成。

在10℃下以逐滴方式將乙醯氯(105.5mL，1.48mol)加至C65(151g，0.743mol)在甲醇(500mL)中的溶液。添加完成之後，將反應在10℃下維持30分鐘，和然後小心添加10%鈀/碳(15g)。將混合物在50psi之氫下於室溫氫化24小時，然後通過矽藻墊土過濾。在真空中濃縮濾液，並將殘餘物懸浮在乙醚(1L)中，過濾並用額外的乙醚洗滌以提供呈白色固體之產物。產率：138g，0.658mol，89%。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.98(br s,3H),5.26(br s,1H),3.80(s,3H),2.66(d,J=6.8Hz,2H),1.99-2.13(m,1H),0.90(d,J=6.5Hz,3H),0.85(d,J=6.5Hz,3H)。

步驟3. 4-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C67)的合成。

將三乙胺(140mL，1.00mol)滴加至乙亞胺酸甲酯(ethanimidoate)，鹽酸鹽(88g，0.80mol)在甲醇(520mL) 中的溶液。然後以逐滴方式添加C66(42g，0.20mol)在甲醇(200mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌60小時。在真空中濃縮之後，將殘餘物分溶在乙酸乙酯(800mL)和水(500mL)之間，並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。將合併之有機層用水(300mL)及用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，然後經過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。從乙酸乙酯/石油醚(1：5)再結晶殘餘物以產生呈淺黃色固體之產物。產率：16.2g，82.5mmol，41%。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.2(v br s,1H),3.70(s,3H),2.64(d,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.85-1.96(m,1H),0.84(d,J=6.6Hz,6H)。

步驟4. 1-胺基-4-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C68)的合成。

將C67(51g，0.26mol)在N,N-二甲基甲醯胺(1L)中的溶液冷卻至-10至-20℃。滴加雙(三甲矽基)醯胺鋰(在四氫呋喃中之1.0M溶液，286mL，0.286mol)並將反應攪拌10分鐘。逐部分添加(胺氧基)(二苯基)氧化膦(72.7g，0.312mol；小心：(胺氧基)(二苯基)氧化膦為一種顯示在環境條件下爆炸性分解之能力的高能量物質。其使用應小心監測！)在N,N-二甲基甲醯胺(1L)中的懸浮液；添加完成之後，將混合物在-10至-20℃下攪拌1小時。加水直到漿液變得透明，並將混合物用乙醚(3×1L)萃取。將合併之有機層用水(1L)及用飽和氯化鈉水溶液(1L)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，及在真空中濃縮以提供呈黃色液體之產物。產率：37g，0.175mol，67%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 5.22(br s,2H),3.86(s,3H),2.66(d,J=7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.94-2.05(m,1H),0.91(d,J=6.6Hz,6H)。

步驟5. 5-異丁基-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(P3)的合成。

將C68(137g，0.648mol)在甲醯胺(800mL)中的混合物加熱至170℃經歷2小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物倒進水(2L)中，並將所得混合物用乙酸乙酯(4×600mL)萃取。將合併之有機層用水(1L)及用飽和氯化鈉水溶液(1L)洗滌，經過硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯再結晶以提供呈白色固體之產物。產率：54g，0.26mol，40%。LCMS m/z 207.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.2(br s,1H),7.49(s,1H),2.88(d,J=7.3Hz,2H),2.63(s,3H),2.10-2.21(m,1H),0.97(d,J=6.6Hz,6H)。

方法A 經由氯基中間物將4-胺基取代基引進至咪唑並[5,1-f][1,2,4]三核心上

步驟1. 4-氯-咪唑並[5,1-f][1,2,4]三類C70的合成。

將經適當取代之咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮C69(1當量)與磷醯氯(大約20當量)混合，並將混合物在100℃下加熱3小時。在真空中移除揮發物，並將粗製產物直接使用於下一步驟。

步驟2. 4-胺基取代之咪唑並[5,1-f][1,2,4]三類C71的合成。

將胺試劑(大約0.1mmol)溶解在乙腈(250μL)和N,N-二異丙基乙胺(250μL)中，並用氯化物C70(大約0.125mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液處理。將反應混合物搖動直到反應以MS分析判斷為是完全，然後用甲醇(1mL)稀釋，過濾，及在真空中濃縮。經由逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C₁₈；流動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：5%至100%B)進行純化以提供產物。

方法B 經由三唑置換將4-胺基取代基引進至咪唑並[5,1-f][1,2,4] 三核心上

將胺試劑(大約0.11mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(250μL)中並用適當三唑C72(大約0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(0.25mL)和N,N-二異丙基乙胺(28μL)中的溶液處理。將反應混合物在50℃下搖動44小時，然後分溶在水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)之間。將有機層通過裝滿硫酸鈉(約1g)之6mL固相萃取筒溶析。此萃取重複兩次，並將來自筒之組合溶析物在真空中濃縮且經由逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C₁₈；流動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)，使用適當梯度)以提供產物。

方法C 經由三唑置換將4-胺基取代基替代引進至咪唑並[5,1-f][1,2,4]三核心上

將胺試劑(82.5μmol)用適當三唑C72(75μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)中的溶液處理。添加碳酸銫(大約25mg，~75μmol)並將反應混合物在室溫下搖動18小時，然後分溶在(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)之間水。將有機層經過裝滿硫酸鈉(約1g)之6mL固相萃取筒溶析。此萃取重複兩次，並將來自筒之組合溶析物在真空中濃縮且經由逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C₁₈；流動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)純化，使用適當梯度)以提供產物。

1.胺側鏈可根據C.Lamas等人，Tetrahedron Lett.1988,29,3865-3868，接著使用在甲醇中之硼氫化鈉還原亞胺部份而製備。

2.胺側鏈係根據W.T.Ashton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2253-2258之一般步驟製備。

3.所要的(4S)-1,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶係以下列方式製備。C8在高溫下與三甲基環硼氧烷(boroxin)在碳酸鈉和肆(三苯基膦)鈀(0)存在下之反應提供1,4-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶。使用實例2中從C8合成C9中所述之方法還原此材料；將產物進行超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak IC，5μm；溶析液：4：1二氧化碳/甲醇)以分離鏡像異構物。將第二溶析鏡像異構物收集並使用於實例20的合成。絕對立體化學被任意指定。

4.使用乙醯氯在甲醇中的溶液產生產物之鹽酸鹽。

5.使用由A.Numata等人所述之方法(Synthesis 1999,306-311)將4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛轉化至1-甲氧基-2,7-啶。隨後在乙酸中、在氧化鉑(IV)催化下氫化，提供所要的8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-啶。

6.合成作為實例31和32的混合物。經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；溶析液：3：1二氧化碳/甲醇)之分離提供實例31作為第一溶析異構物和實例32作為第二溶析異構物。

7.合成作為實例33和34的混合物。經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；溶析液：3：1二氧化碳/甲醇)之分離提供實例33作為第一溶析異構物和實例34作為第二溶析異構物。

8.將4-羥基-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其可使用E.Kretzschmar和P.Meisel,Pharmazie 1988,43,475-476之一般方法製備，經由用磷醯氯處理轉化成4-氯-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯。用乙醇鈉置換氯化物，接著除保護基之水解移提供所要的4-乙氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

9.使4-羥基-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-甲酸苯甲基酯(參見註腳8)與氯(二氟)乙酸鈉和碳酸銫反應以產生4-(二氟甲氧基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯；保護基之水解移除提供所要的4-(二氟甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

10.所要的胺可以類似註腳8中所述之合成的方式來製備。

11.分析HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流動相A：在水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95%B，線性經歷4.0分鐘；流速：2mL/分鐘。

12.使4-氯-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(參見註腳8)與甲基硼酸和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)反應以產生2,4-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯；保護基之水解移除提供所要的2,4-二甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

13.在此情況下，透過使用三甲矽碘移除苯甲氧基羰基保護基。

14.此實例係使用C50和C49的混合物製備。藉由HPLC(管柱：Chiralcel OJ-H；流動相：3：1二氧化碳/甲醇)分離最終產物之異構物。實例44為較早-溶析異構物。位向化學根據NOE實驗如所示指定。

15.在鹽酸鹽的產生之前，利用游離鹼獲得NMR數據。

16.合成中之最終步驟係在微波反應器中使用在乙腈中之N,N-二異丙基乙胺進行。

17.在此情況下胺最後二步驟在係在微波反應器中於150℃進行。最終步驟中所使用之觸媒為[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，和此二步驟之總產率小於5%。

18.在此情況下胺可藉由B.T.Shireman等人之方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2103-2108)製備，接著三級丁氧基羰基之移除。

19.分析HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，5μm；流動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：5.0%至95%B，線性經歷4.0分鐘；流速：2mL/分鐘)。

20.經由使用苯並三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸鹽和1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯之縮合進行最終步驟。

1.最終偶合係使用碳酸銫在二甲亞碸中於50℃下進行。

2. N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-胺係經由6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-啶與二甲胺之反應，接著氫化以移除保護基而製備。

3.參見表6中之註腳5。

4. 2-氯-1,7-啶係與環丙基硼酸之Suzuki反應進行；使產物與苯甲基溴反應，和然後用硼氫化鈉還原以提供7-苯甲基-2-環丙基-5,6,7,8-四氫-1,7-啶。用甲酸1-氯乙酯移除保護基提供2-環丙基-5,6,7,8-四氫-1,7-啶。

5.偶合係在微波反應器中使用在乙腈中之N,N-二異丙基乙胺進行。

6.用磷醯氯將7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮轉化成對應三唑。

7.此中間物或其前驅物的絕對立體化學被任意指定。

8.胺側鏈係或可根據W.T.Ashton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2253-2258之一般步驟製備。

9. 4-側氧-3-(三氟乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯與適當脒之反應，接著保護基移除，提供2-經取代之-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

10.將C46和C47的混合物去保護並使用於此實例的合成。經由矽膠層析分離最終產物之位向異構物。

11.將(3E)-3-[(二甲胺基)亞甲基]-4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁基酯與丙-2-基肼縮合；保護基之移除提供2-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶。

12.經由使用苯並三唑-1-基氧基參(二甲胺基)膦六氟磷酸鹽和N,N-二異丙基乙胺之縮合進行最終步驟。

13.以類似於實例1中C6的方式，藉由使用2-溴-1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮製備5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三。

14.將4-羥基-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其可使用E.Kretzschmar和P.Meisel(Pharmazie 1988,43,475-476)之一般方法製備，經由用磷醯氯處理轉化成4-氯-2-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯。用適當醇鈉置換氯化物，接著保護基之水解移除提供所要的4-烷氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。在2位置上具有其它烷基之相關化合物可以類似的方式來製備。

15.使4-羥基-2-烷基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(參見註腳14)與碳酸銫和適當烷基鹵反應；苯甲氧基羰基移除提供所要的胺。

16.使4-羥基-2-烷基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(參見註腳14)與氯(二氟)乙酸鈉和碳酸銫反應，接著保護基移除，以提供胺。

17.參見表6中之註腳12。

18. 4-側氧-3-丙醯基哌啶-1-甲酸苯甲基酯，製備類似於實例6中之C28，係與乙脒鹽酸鹽縮合；去保護提供所要的4-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

19.使4-氯-2-環丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其係使用註腳14中所述之一般路徑製造，與溴化乙鎂在[1,2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯鎳(II)催化作用下反應。一旦去保護，分離所要的2-環丙基-4-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶。

20.使6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-啶與甲胺反應；去保護提供N-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-胺。

21. 6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-啶和適當硼酸之間的Suzuki反應，接著去保護，提供2-經取代之- 5,6,7,8-四氫-1,6-啶。類似的化學係用於其他位向異構物。

22.參見表6中之註腳3。

23. 1H-吡唑並[3,4-c]吡啶係用1,1,1-三氟-2-碘乙烷烷基化，然後經由在氧化鉑(IV)上氫化以提供1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶。

實例176 PDE10酶活性之抑制

化合物抑制PDE10酶活性之能力可藉由任何數量的該項技術已知的分析來證明。在下述分析中測試實例1-175之產物。

類似先前Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所描述，使用閃爍分析(以SPA為主之方法)測量PDE10活性。藉由在測試化合物存在下和低受質濃度(cAMP)分析固定量的酶，以使IC₅₀可測定來研究化合物作為PDE10抑制劑的相對活性。更具體地說，此分析使用閃爍鄰近分析(Scintillation Proximity Assay，SPA)以測量大鼠¹和人類重組² PDE10酶活性(下述酶類之製備)活體外被化合物之抑制。分析係在具有50μL分析緩衝液(50mM TRIS pH 7.5；1.3mM MgCl₂；0.01%Brij)之含有足夠PDE10以轉化~20%的20nM ³H-cAMP的384孔型式，和一範圍的抑制劑進行。反應在25℃下培養30分鐘。加入20μL的8mg/ml矽酸釔SPA珠(PerkinElmer)停止反應。將該板密封(TopSeal，PerkinElmer)並將該等珠靜置8小時，之後其在Trilux Microbeta上讀取過夜。

¹大鼠酶製備：

如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126所描述，將大鼠PDE10編碼序列(來自具有登錄號NM_022236.1之序列的胺基酸24至794)從整個大鼠腦RNA擴增，並克隆至桿狀病毒表現載體pFastBac(Invitrogen)(其經改造以包括C-端His6親和標籤來幫助純化)中。將重組桿粒(Bacmid)分離並用於轉染sf9昆蟲細胞以產生病毒儲存料。為了產生用於純化之細胞糊，如Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述用病毒儲存料感染sf21細胞且感染72小時之後收穫細胞。溶解收穫細胞糊和離心之後，如Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述將上清液在Ni-NTA洋菜糖(Qiagen)，接著Mono Q(GE Healthcare Life Sciences)上進行層析。

²人類酶製備：

如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126所描述，將人類PDE10A編碼序列(來自具有登錄號NP_001124162.1之序列的胺基酸21至797)使用昆蟲表現之密碼子最佳化合成，並克隆至桿狀病毒表現載體pFastBac(Invitrogen)(其經改造以包括N-端His6親和標籤來幫助純化)中。將重組桿粒(Bacmid)分離並用於轉染sf9昆蟲細胞以產生病毒儲存料。為了產生用於純化之細胞糊，如Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述用病毒儲存料感染sf21細胞且感染72小時之後收穫細胞。溶解昆蟲細胞糊和離心之後，如Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述將上清液在Ni-NTA洋菜糖(Qiagen)上進行層析。將含有PDE10A之Ni-NTA洋菜糖溶析部分在Superdex 200(GE Healthcare Life Sciences)上於50mM Tris HCl pH 7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，10%甘油，2mM TCEP，1.5mM苯甲脒，無EDTA蛋白酶抑制劑(Roche)，和5μM E-64中進行層析。

獲得下列結果： a.值表示2-4次測定的幾何平均值，除非另有說明。 b.值表示5次測定的幾何平均值。c.值表示單一測定。d. N.D.表示未測定

Claims

一種下式之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中：A與X和其所連接之碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5-至10-員雜芳基部份，其中該芳基或雜芳基部份係隨意地經最多4個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：C₃-C₆環烷基、側氧基、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基、羥基、氰基、鹵基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、-C(O)-OR⁵、-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₆)環烷基、4-至6-員雜環部分、苯基、和苯甲基；X表示N或C；R¹表示C₁-C₆烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-至6-員雜環部分，其中該烷基、芳基或雜環部分可隨意地經最多4個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵素、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基、羥基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、和-C(O)-OR⁵；R²和R³各自獨立地表示氫、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、或隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基；R⁴，若存在，隨意地表示最多2個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基：氟基、羥基、隨意地經取代之C₁-C₆烷基、或隨意地經取代之C₁-C₆烷氧基，及；R⁵和R⁶各隨意地且獨立地表示氫或C₁-C₆烷基。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R²為甲基。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R³為氫。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹表示苯基，其可隨意地經取代。
根據申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該苯基環係經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、氟基、甲氧基、和氯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹為四氫呋喃。
根據申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該四氫呋喃係未經取代。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹為四氫吡喃。
根據申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該四氫吡喃係未經取代。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A與X和其所連接之碳原子一起形成苯基環。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A與X和其所連接之碳原子一起形成雜芳基部份。
根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該雜芳基部份含有至少一個氮原子。
根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該雜芳基部份係選自由下列所組成之群組：吡啶、嗒、嘧啶、和吡。
根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該雜芳基部份係選自由下列所組成之群組：吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、和噻唑。
根據申請專利範圍第10項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該苯基環係經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、甲氧基、氯基、氟基、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH₂、和三氟甲基。
根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該雜芳基係經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、異丙基、環丙基、側氧基、羥基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、環丁基甲基、甲胺基、和環戊基。
根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴不存在。
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：i)4-(3-環丙基-6,7-二氫[1,2]唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，ii)4-(2-環丙基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，iii)4-(3-環丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，iv)2-環丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶，v)4-(2-環丙基-6,7-二氫[1,3]唑並[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，vi)8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉，vii)5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，viii)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，ix)4-(1-環丙基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，及；x)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三。
一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，與一或多種醫藥賦形劑結合。
根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其係用作藥劑。