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TW201326173A - ５，７－經取代之－咪唑并［１，２－ｃ］嘧啶 - Google Patents

５，７－經取代之－咪唑并［１，２－ｃ］嘧啶 Download PDF

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TW201326173A
TW201326173A TW101137841A TW101137841A TW201326173A TW 201326173 A TW201326173 A TW 201326173A TW 101137841 A TW101137841 A TW 101137841A TW 101137841 A TW101137841 A TW 101137841A TW 201326173 A TW201326173 A TW 201326173A
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alkyl
formula
compound
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cycloalkyl
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TW101137841A
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English (en)
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Mark Laurence Boys
Laurence E Burgess
C Todd Eary
Bruno P Hache
Robert D Groneberg
Darren M Harvey
Erik Hicken
Christopher F Kraser
Ellen Laird
David A Moreno
Mark C Munson
Li Ren
John E Robinson
Stephen T Schlachter
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Array Biopharma Inc
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Abstract

式I化合物：□及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為一或多種JAK激酶之抑制劑且適用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應以及血液學病症及惡性病以及其共存病症，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1及X2具有本說明書中給出之含義。

Description

5,7-經取代之-咪唑并[1,2-c]嘧啶
本發明係關於新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、用於製備該等化合物之方法及該等化合物用於療法中之用途。更特定而言，其係關於某些作為JAK激酶抑制劑的5,7位上經取代之咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物。特定而言，該等化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑，且適用於治療JAK激酶相關疾病，諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、器官、組織及細胞移植排斥反應，以及血液學病症及惡性病。
非受體細胞內酪胺酸激酶之兩面神激酶(Janus kinase，JAK)家族的成員為細胞因子信號轉導之組分。已鑒別出四個家族成員：JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。JAK在經由I型及II型細胞因子受體所介導之細胞內信號傳導中發揮重要作用。特定細胞因子受體鏈與特定JAK激酶締合(評述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。細胞因子一旦結合至其受體，JAK即活化且磷酸化受體，產生用於其他信號傳導分子(尤其為信號轉導因子及轉錄活化因子(STAT)家族之成員)的停泊位點(docking site)。一旦磷酸化，STAT即二聚，移位至核中且活化牽涉於多種細胞類型之發育、生長、分化及維持之基因的表現。細胞因子 所誘導的由JAK激酶介導之反應在宿主防禦中尤為重要，且當失調時，在免疫或發炎性疾病、免疫缺乏症及惡性病之發病機制中起作用(O'Sullivan等人，Mol.Immunol.2007,44：2497)。利用JAK/STAT之細胞因子的含量升高或降低已牽涉於多種疾病病況中。另外，已在多種疾病中報導1型及II型細胞因子受體、JAK激酶、STAT蛋白及JAK/STAT調節蛋白(諸如磷酸化酪胺酸磷酸酶)、SOCS蛋白、PIAS蛋白的突變或多形現象。當失調時，JAK介導之反應可能會積極或消極地影響細胞，分別引起過度活化以及惡性病或免疫及造血缺乏症，且指示使用JAK激酶抑制劑的效用。JAK/STAT信號傳導路徑牽涉於多種過度增殖性及癌症相關過程中，包括細胞週期進程、細胞凋亡、血管生成、侵襲、轉移及逃避免疫系統(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315-324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423-434)。另外，JAK/STAT信號傳導路徑在造血細胞生成及分化以及調節促炎性及消炎反應以及免疫反應方面為重要的(O'Sullivan等人，Molecular Immunology 2007,44：2497)。由於細胞因子利用不同JAK激酶型態(O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623)，所以具有不同家族內選擇性概況之JAK激酶拮抗劑對於與特定細胞因子有關之疾病或與JAK/STAT路徑之突變或多形現象有關之疾病可具有效用。
JAK3缺乏型小鼠展現出嚴重複合型免疫缺乏症候群(scid)。原本健康之動物的淋巴細胞發育障礙支持靶向JAK3對於與淋巴細胞活化有關之疾病具有效用。
除JAK3缺乏型小鼠的scid表型之外，在發炎性及免疫反應中經由與JAK3締合之γ共同鏈進行信號傳導的細胞因子之表現升高亦指示JAK3抑制劑會阻礙T細胞活化且預防移植手術後移植物之排斥反應，或向罹患自體免疫或發炎性病症之患者提供治療益處(評述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。
酪胺酸激酶JAK3之抑制劑已經描述適用作免疫抑制劑(參見例如美國專利6,313,129；Borie等人，Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4：1297)。JAK3亦已經展示在肥大細胞介導之過敏性反應及發炎性疾病中起作用。
JAK1缺乏型及JAK2缺乏型動物不可存活。研究已鑒別出在骨髓增生性病症(諸如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及特發性骨髓纖維化)且在較小程度上在多種其他疾病中後天性活化JAK2突變(JAK2V617F)的出現率較高。突變型JAK2蛋白能夠在不存在細胞因子刺激下活化下游信號傳導，導致自發生長及/或細胞因子過敏，且咸信其在驅動此等疾病中起作用(Percy,M.J.及McMullin M.F.,Hematological Oncology,2005,23(3-4),91-93)。已描述在其他惡性病中造成JAK2功能失調之額外突變或易位(Ihle J.N.及Gilliland D.G.,Curr.Opin. Genet.Dev.,2007,17：8；Sayyah J.及Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11：117)。JAK2抑制劑已經描述適用於骨髓增生性疾病(Santos等人，Blood,2010,115：1131；Barosi G.及Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16：129；Atallah E.及Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9：663)。更罕見的是，已在血液學惡性病中報導JAK1及JAK3之突變(Vainchecker等人，Semin.Cell Dev.Biol.,2008年8月1日；9(4)：385-93)。JAK家族激酶抑制劑在此等背景下可能適用(Sayyah J.及Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11：117)。另外，利用JAK2進行信號傳導之細胞因子的過度表現已牽涉於疾病病況中(利用JAK2之細胞因子評述於O'Sullivan等人，Mol.Immunol.,2007,44：2497；Murray J.,Immunol.,2007,178：2623中)。
JAK1已經報導與其他JAK1分子一起或與JAK2或JAK3合作進行信號傳導，視細胞因子輸入而定(利用JAK1之細胞因子評述於O'Sullivan 2007,Murray 2007中)。經由JAK1進行信號傳導之細胞因子的含量升高已牽涉於許多免疫及發炎性疾病中。JAK1或JAK家族激酶拮抗劑可適用於調節或治療該等疾病。
Tyk2缺乏型動物對多種類型之病原體展現出遲鈍之免疫反應且對一些自體免疫疾病的易成性較低。此表型支持在特定疾病背景下抑制Tyk2之效用。特定而言，靶向Tyk2看似為一種有希望用於治療IL-12、IL-23或1型IFN介導之疾病或病症的策略。此等疾病包括(但不限於)類風 濕性關節炎、多發性硬化、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、葡萄膜炎及類肉瘤病(Shaw,M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.及Shevach,E.M.Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等人，Immunol.Rev.,2004,202：139)。
仍需要用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、器官、組織及細胞移植排斥反應，以及血液學病症及惡性病的化合物及方法。
現已發現5,7位上經取代之咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物為一或多種JAK激酶之抑制劑且適用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應，以及血液學病症及惡性病及其共存病症。
更特定而言，本發明之一個態樣提供式I化合物：
及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如本文中所定義。
本發明之另一態樣提供式IA化合物：
及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R1、R2、R3、R3a、R4、R5及R6係如本文中所定義。
本發明之另一態樣提供治療由一或多種JAK激酶調節之疾病或病症的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，該疾病或病症選自自體免疫疾病、發炎性疾病，以及器官、組織及細胞移植排斥反應。在另一實施例中，該疾病或病症選自血液學病症及惡性病。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之另一態樣提供用於療法中之本發明化合物。
本發明之另一態樣提供本發明化合物，其用於治療選自自體免疫疾病、發炎性疾病以及器官、組織及細胞移植排斥反應之疾病或病症。
本發明之另一態樣提供本發明化合物，其用於治療血液學病症及惡性病。
本發明之另一態樣提供本發明化合物之用途，其用於製造用於治療選自自體免疫疾病、發炎性疾病以及器官、組織及細胞移植排斥反應之疾病或病症的藥物。
本發明之另一態樣提供本發明化合物之用途，其用於製造用於治療血液學病症及惡性病之藥物。
本發明之另一態樣提供用於製備式I化合物之中間物。
本發明之另一態樣包括製備本發明化合物之方法、分離本發明化合物之方法及純化本發明化合物之方法。
本文提供適用於治療選自以下之疾病及病症的化合物及其醫藥組合物：自體免疫疾病、發炎性疾病、器官、組織及細胞移植排斥反應以及血液學病症及惡性病。
因此，本發明之一個實施例提供通式I化合物
及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：X1為N或CR3b；X2為N或CR3a；R1為hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)環烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基； hetAr1為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；hetCyca為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代；hetAra為具有1至2個環氮原子之6員雜芳基；hetAr2為9員雙環部分不飽和或完全不飽和雜環，其具有3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為6員雜芳基，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCycb為6員雜環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar1為苯基，其經選自以下之取代基取代：鹵素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基；hetCycc為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代； hetCycd為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的8員橋連雜環；hetArb為5員雜芳基環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar2為稠合至5員至6員氮雜環且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代之苯并環；R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)環烷基；R3、R3a及R3b獨立地為氫、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)環烷基；R4為氫，且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)、(1-6C)烷基、具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至6員雜環、或視情況經一或多個鹵素取代之苯基，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員或5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)-、苯基C(=O)-、環丙基-C(=O)-、(1-6C烷基)NHC(=O)-、二(1-6C烷基)NC(=O)-或氰基(1-6C烷基)，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環，該碳環視情況經一或多個獨立地選自甲基及鹵素之取代基取代； Rc為H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基胺基、環丙基甲基、(1-6C)烷基，或具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；且R6為H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基、羧基(1-6C)烷基、氟(2-6C)烯基、二氟(2-6C)烯基或(1-6C)烷基C(=O)CH2-。
在一個實施例中，式B化合物包括通式IA之化合物
及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：R1為hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)環烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；hetAr1為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟 (1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；hetCyca為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代；hetAra為具有1至2個環氮原子之6員雜芳基；hetAr2為9員雙環部分不飽和或完全不飽和雜環，其具有3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為6員雜芳基，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCycb為6員雜環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar1為苯基，其經選自以下之取代基取代：鹵素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基；hetCycc為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCycd為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的8員橋連雜環； hetArb為5員雜芳基環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar2為稠合至5員至6員氮雜環且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代之苯并環；R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)環烷基；R3及R3a獨立地為氫、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)環烷基；R4為氫，且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員或5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc；Rc為氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)環烷基；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1，其中hetAr1為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之 環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。在一個實施例中，hetAr1經該等取代基中之一或兩者取代。在一個實施例中，hetAr1經該等取代基中之一者取代。
hetAr1之鹵素取代基的特定實例包括F、Cl及Br。
hetAr1之(1-6C)烷基取代基的特定實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
hetAr1之氟(1-6C)烷基取代基之特定實例包括氟甲基及氟乙基。
hetAr1之二氟(1-6C)烷基取代基之特定實例包括二氟甲基及二氟乙基。
hetAr1之三氟(1-6C)烷基取代基之特定實例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。
hetAr1之(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基之特定實例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基乙基、(2-異丙氧基)乙基、甲氧基甲基及2-甲氧基丙-2-基。在一個實施例中，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基選自甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基乙基及(2-異丙氧基)乙基。
hetAr1之三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基之特定實例為三甲基矽烷基乙氧基甲基。
hetAr1之(3-6C)環烷基取代基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
hetAr1之4員至6員氧雜環取代基之特定實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
hetAr1之hetCyca(1-2C)烷基取代基之特定實例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基甲基及嗎啉基甲基。特定實例為(4-甲基哌嗪基)乙基。
hetAr1之hetAra(1-2C)烷基取代基之特定實例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基及嘧啶基乙基。特定實例為吡啶-3-基甲基。
hetAr1之(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)取代基之特定實例包括CH3SO2(1-6C烷基)，例如CH3SO2CH2CH2-。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基或咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4 員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基及CH3SO2CH2CH2-。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基 取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基及CH3SO2CH2CH2-。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、氧雜環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基及CH3SO2CH2CH2-。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基及環丁基。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基及2,2,2-三氟乙基。
在一個實施例中，hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選 自(1-6C)烷基之取代基取代。在一個實施例中，hetAr1為視情況經甲基取代之吡唑-4-基。
R1在由hetAr1表示時之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetAr2，其中hetAr2為9員雙環部分不飽和或完全不飽和雜環，其具有3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。
在一個實施例中，hetAr2為5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基(諸如甲基或乙基)之取代基取代。
R1在由hetAr2表示時之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetAr3，其中hetAr3為6員雜芳基，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基。
在一個實施例中，hetAr3為吡啶基或嘧啶基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基。
hetAr3之(1-6C)烷基取代基之實例包括甲基及乙基。
hetAr3之hetCycb取代基之實例包括哌啶基及哌嗪基環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基(諸如甲基或乙基)之取代基取代。hetCycb之特定實例包括4-甲基哌嗪基。
hetAr3之(1-6C)烷氧基取代基之實例包括甲氧基及乙氧基。
在一個實施例中，hetAr3為吡啶基，其視情況經甲基、4-甲基哌嗪基或甲氧基取代。
R1在由hetAr3表示時之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為Ar1，其中Ar1為苯基，其經選自以下之取代基取代：鹵素、hetCycc、hetCycd、hetArb、 三氟(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基。
Ar1之鹵素取代基的特定實例包括F、Cl及Br。
在一個實施例中，Ar1為經hetCycc取代之苯基，其中hetCycc為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetCycc之實例包括哌啶基、哌嗪基及嗎啉基環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基(例如甲基及乙基)之取代基取代。hetCycc之特定實例包括1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基及嗎啉基。
在一個實施例中，Ar1為經hetCycd取代之苯基，其中hetCycd為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的8員橋連雜環。hetCycd之實例為8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。
在一個實施例中，Ar1為經hetArb取代之苯基，其中hetArb為5員雜芳基環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetArb之實例包括吡咯基及吡唑基環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基(例如甲基及乙基)之取代基取代。hetArb之特定實例為1-甲基吡唑-3-基。
在一個實施例中，Ar1為視情況經選自以下之取代基取代之苯基：(i)嗎啉基；(ii)哌啶基，其視情況經(1-6C)烷基取代；(iii)哌嗪基，其視情況經(1-6C)烷基取代；(iv)氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；(v)吡唑基，其視情況經(1-6C)烷基取代；(vi)三氟(1-6C)烷基；及(vi)(1-6C)烷氧基。
在一個實施例中，Ar1為經選自以下之取代基取代的苯基：嗎啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、1-甲基-1H-吡唑基、甲氧基或三氟甲基。
在一個實施例中，Ar1為經三氟(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基取代之苯基。在一個實施例中，Ar1為經甲氧基或三氟甲基取代之苯基。
R1在由Ar1表示時之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為Ar2，其中Ar2為稠合至5員至6員氮雜環且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基(諸如甲基或乙基)之取代基取代之苯并環。在一個實施例中，Ar2為1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。R1在由Ar2表示時之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1係選自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1及Ar2。
在一個實施例中，R1係選自hetAr1及hetAr2。
在一個實施例中，R1係選自Ar1及Ar2。
在一個實施例中，R1為N-(1-3C烷基)吡啶酮基。在一個實施例中，R1為N-甲基吡啶酮基。在一個實施例中，R1為1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基或1-二甲基吡啶-2(1H)-酮-4-基，其可分別由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R1為環丙基。
在一個實施例中，R2為氫。
在一個實施例中，R2為鹵素。在一個實施例中，R2為F、Cl或Br。在一個實施例中，R2為F或Cl。在一個實施例中，R2為F。在一個實施例中，R2為Cl。
在式I之一個實施例中，R2為(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在式I之一個實施例中，R2為(1-3C)烷基。在一個實施例中，R2為甲基。
在式I之一個實施例中，R2為CF3。
在式I之一個實施例中，R2為CN。
在式I之一個實施例中，R2為(3-4C)環烷基。在式I之一個實施例中，R2為環丙基。
在式I之一個實施例中，R2係選自氫、鹵素、(1-4C)烷基、CF3及CN。
在式I之一個實施例中，R2係選自氫、F、Cl、甲基、CF3及CN。
在式I之一個實施例中，R2為氫、F、Cl、Br、甲基或CN。
在式I之一個實施例中，R2為氫、F、Cl或CN。
在式I之一個實施例中，R2為氫、Cl或CN。
在一個實施例中，R3為氫。
在一個實施例中，R3為(1-6C)烷基。特定實例為甲基。
在一個實施例中，R3為CF3。
在一個實施例中，R3為F。
在一個實施例中，R3為Cl。
在一個實施例中，R3為CN。
在一個實施例中，R3為(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R3為環丙基。
在一個實施例中，R3為氫或甲基。
在一個實施例中，R3選自氫、(1-6C)烷基、CF3、F及Cl。
在一個實施例中，R3選自氫、甲基、F及Cl。
在一個實施例中，X1為N且X2為CR3a，從而咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位上之殘基具有展示為結構A之結構：
其中波形線指示與咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位之連接點且R3、R3a、R4、R5及R6係如對於式I所定義。
在結構A之一個實施例中，R3a為氫。
在結構A之一個實施例中，R3a為(1-6C)烷基。特定實例為甲基。
在結構A之一個實施例中，R3a為CF3。
在結構A之一個實施例中，R3a為F。
在結構A之一個實施例中，R3a為Cl。
在結構A之一個實施例中，R3a為CN。
在結構A之一個實施例中，R3a為(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R3a為環丙基。
在結構A之一個實施例中，R3及R3a獨立地選自氫、(1-6C烷基)、CF3、F及Cl。在一個實施例中，R3及R3a獨立地選自氫、F、Cl、CF3及甲基。在一個實施例中，R3及R3a獨立地選自氫及(1-6C烷基)。在一個實施例中，R3及R3a獨立地選自氫及甲基。
在結構A之一個實施例中，R3及R3a皆為氫。
在一個實施例中，X1為CR3b且X2為CR3a，從而咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位上之基團具有展示為結構B之結構：
其中波形線指示與咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位之連接 點且R3、R3a、R3b、R4、R5及R6係如對於式I所定義。
在結構B之一個實施例中，R3、R3a及R3b為氫。
在一個實施例中，X1為CR3b且X2為N，從而咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位上之殘基具有展示為結構C之結構：
其中波形線指示與咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位之連接點且R3、R3b、R4、R5及R6係如對於式I所定義。
在結構C之一個實施例中，R3及R3b為氫。
在一個實施例中，X1為N且X2為N，從而咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位上之殘基具有展示為結構D之結構：
其中波形線指示與咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位之連接點且R3、R4、R5及R6係如對於式I所定義。
在結構D之一個實施例中，R3為氫。
在式I之一個實施例中，R4為氫且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)、(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)、(1-6C)烷基、具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員至6員雜環，或視情況經一或多個鹵素取代之苯基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)。
在一個實施例中，R4為氫且R5為氫。
在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個鹵素取代之(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個氟取代之(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R4為氫且R5為環丙基、2,2-二氟環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個實施例中，R4為氫且R5為環丙基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個鹵素取代之(3-6C)環烷基CH2-。在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個氟取代之(3-6C)環烷基CH2-。在一個實施例中，R4為氫且R5為環丙基甲基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R4為氫且R5為乙基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至6員雜環。在一個實施例中，R4為氫且R5為具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員雜環。在一個實施例中，R4為氫且R5為四氫哌喃基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個鹵素取代之苯基。在一個實施例中，R4為氫且R5為視情況經一或多個氟取代之苯基。
在一個實施例中，R4為氫且R5為氫、環丙基或環丙基甲基。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員或5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)-、苯基C(=O)-、環丙基-C(=O)-、(1-6C烷基)NHC(=O)-、二(1-6C烷基)NC(=O)-或氰基(1-6C烷基)。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基及3,3,3-三氟丙基。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自(1-6C烷基)C(=O)O-之取代基取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之 碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經(CH3)3CC(=O)O-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代，其中Rc為H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基胺基、環丙基甲基、(1-6C)烷基或具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員雜芳基。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CHH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3、-SO2-環丙基、環丙基胺基、環丙基甲基、甲基、異丙基，或視情況經一或多個甲基取代之吡唑基。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代，其中Rc為氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)環烷基。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CHH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3或-SO2-環丙基。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接 之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H及-SO2環丙基。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經(1-6C)烷基取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經乙基取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經(1-6C烷基)C(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經CH3C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經苯基C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起 形成4員氮雜環，該氮雜環經環丙基-C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經(1-6C烷基)NHC(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經CH3CH2NHC(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經二(1-6C烷基)NC(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經Me2NC(=O)取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經氰基(1-6C烷基)取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經CNCH2-取代。在一個實施例中，取代基連接至4員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代： 氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基及3,3,3-三氟丙基。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自(1-6C烷基)C(=O)O-之取代基取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經(CH3)3CC(=O)O-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代，其中Rc為H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基胺基、環丙基甲基、(1-6C)烷基或具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員雜芳基。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代，其中Rc為氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)環烷基。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代： -SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H及-SO2環丙基。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環，該碳環視情況經一或多個獨立地選自甲基及鹵素之取代基取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成環戊基環。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成環丁基環。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經(1-6C)烷基取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經乙基取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經(1-6C烷基)C(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經CH3C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經苯基C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經環丙基-C(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經(1-6C烷基)NHC(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經CH3CH2NHC(=O)-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經二(1-6C烷基)NC(=O)-取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經Me2NC(=O)取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經氰基(1-6C烷基)取代。在一個實施例中，R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成 5員氮雜環，該氮雜環經CNCH2-取代。在一個實施例中，取代基連接至5員氮雜環之氮原子。
在一個實施例中，R6為氫。
在一個實施例中，R6為(1-6C)烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基及己基。在一個實施例中，R6為甲基或乙基。
在一個實施例中，R6為(2-6C)烯基。實例包括乙烯基、丙烯基及丁烯基。在一個實施例中，R6為1-丙烯-3-基。在一個實施例中，R6為丙烯-1-基、丙烯-2-基或2-丁烯-1-基。
在一個實施例中，R6為(2-6C)炔基。在一個實施例中，R6為1-丙炔-3-基或丁炔-2-基。
在一個實施例中，R6為(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R6為環丙基。
在一個實施例中，R6為氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為2-氟乙基或3-氟丙基。
在一個實施例中，R6為二氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為2,2-二氟乙基或3,3-二氟丙基。
在一個實施例中，R6為三氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基。
在一個實施例中，R6為(3-6C環烷基)(1-3C)烷基。在一個實施例中，R6為環丙基甲基。
在一個實施例中，R6為羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙-1-基、2-羥基 丙-2-基或3-羥基丙-1-基。
在一個實施例中，R6為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
在一個實施例中，R6為(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基。在一個實施例中，R6為2-(甲硫基)乙基(MeS-CH2CH2-)。
在一個實施例中，R6為(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基。在一個實施例中，R6為CH3CH2OC(=O)CH2-或CH3OCH(=O)CH2-。
在一個實施例中，R6為羧基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R6為HOC(=O)CH2-。
在一個實施例中，R6為氟(2-6C)烯基。在一個實施例中，R6為3-氟丙炔-2-基。
在一個實施例中，R6為二氟(2-C)烯基。在一個實施例中，R6為3,3-二氟丙炔-2-基。
在一個實施例中，R6為(1-6C)烷基C(=O)CH2-。在一個實施例中，R6為CH3C(=O)CH2-。
在一個實施例中，R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(3-6C)環烷基。
在一個實施例中，R6為氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。
在一個實施例中，R6為羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)C(=O)O(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在一個實施例中，R6選自甲基、乙基、1-丙烯-3-基、 1-丙炔-3-基、環丙基、2-氟乙基或3-氟丙基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、環丙基甲基、羥甲基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、CH3CH2OC(=O)CH2-及HOC(=O)CH2-。
式I之咪唑并[1,2-c]嘧啶環之5位上之殘基的特定實例包括以下結構：
包括其對映異構體，其中波形線指示與式I之咪唑并[1,2-c]嘧啶環的連接點。在上述殘基之某些實施例中，R3及R3a為氫。
在式I之一個實施例中，R1係選自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1及Ar2；R2為氫；R3為氫；R3a為氫；R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、 氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1；R2為氫；R3為氫；R3a為氫；R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1係選自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1及Ar2；R2為氫；R3為氫；R3a為氫；R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1；R2為氫；R3為氫；R3a為氫；R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4 員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、氧雜環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2為氫；R3及R3a為氫；R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷 基乙氧基甲基、環丁基、氧雜環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2為氫；R3及R3a為氫；R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基及3,3,3-三氟丙基；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；R2為氫；R3及R3a為氫；R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C) 烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；R2為氫；R3及R3a為氫；R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、氧雜環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2為氫；R3及R3a為氫；R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I之一個實施例中，R1為吡唑-4-基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-異丙氧基)乙基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、環丁基、氧雜環丁基、4-四氫-2H-哌喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2為氫；R3及R3a為氫；R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
應瞭解，某些本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體混合物(諸如外消旋混合物或非對映異構體混合物)形式或以對映異構純或非對映異構純形式製備及分離。預期本發明化合物之所有立體異構形式(包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體)以及其混合物(諸如外消旋混合物)皆形成本發明之 一部分。
在本文中所示之結構中，若未規定任一特定對掌性原子之立體化學，則涵蓋所有立體異構體且包括所有立體異構體作為本發明之化合物。若藉由表示特定組態之實心楔形或虛線來指定立體化學，則如此規定並定義該立體異構體。
當使用詞語描述取代基時，取代基之在最右邊描述之組分為具有遊離價之組分。為了說明，2-甲硫基)乙基係指乙基，其中該基團在乙基之第一個碳原子上連接且乙基之第二個碳原子經甲硫基取代，如下所示：
如本文所用之術語「(1-3C)烷基」、「(1-4C)烷基」、「(1-6C)烷基」分別係指具有1至3個碳原子、1至4個碳原子或1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基及己基。
如本文所用之術語「(1-4C)烷氧基」及「(1-6C)烷氧基」分別係指具有1至4個碳原子或1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團在氧原子上連接。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
如本文所用之術語「氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個氫原 子經氟置換。實例包括氟甲基、3-氟丙基及2-氟乙基。
如本文所用之術語「二氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中兩個氫原子經氟置換。實例包括二氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基及1,3-二氟丙-2-基。
如本文所用之術語「三氟(1-6C)烷基」及「三氟(1-3C)烷基」分別係指具有1至6個碳原子及1至3個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中三個氫原子經氟置換。實例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及3,3,3-三氟丙基。
如本文所用之術語「四氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中四個氫原子經氟置換。實例為1,1,2,2-四氟丙烷。
如本文所用之術語「(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個氫原子經如本文所定義之(1-4C烷氧基)置換。實例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)及甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
如本文所用之術語「三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個氫原子經三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)置換。實例包括三甲基矽烷基乙氧基甲基(Me3SiCH2CH2OCH2-)。
如本文所用之術語「三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)」係 指具有1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團在氧原子上連接，其中一個氫原子經三甲基矽烷基置換。
如本文所用之術語「(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個氫原子經(1-4C烷基)磺醯基(即(1-4C)SO2-基團)置換。
術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
在使用術語「雜環」的情況下，該術語欲指飽和或部分不飽和雜環。在一個實施例中，如本文所用之術語「雜環」係指飽和雜環。
亦應瞭解，某些式I化合物可用作製備其他式I化合物之中間物。
式I化合物包括其鹽。在某些實施例中，該等鹽為醫藥學上可接受之鹽。另外，式I化合物包括該等化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽而可適用作製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映異構體的中間物。
術語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或所治療之哺乳動物在化學及/或毒理學上相容。
應進一步瞭解，式I化合物及其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此任何該溶劑合物包括於本發明範疇內。本發明化合物。舉例而言，式I化合物及其鹽可以非溶劑 合物以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑合物形式存在。
本發明化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。即，尤其當關於式I化合物提及一個原子時，該原子包含該原子之所有天然存在或以合成方式產生的具有天然豐度或呈同位素增濃形式的同位素及同位素混合物。舉例而言，當提及氫時，應瞭解係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應瞭解係指11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，應瞭解係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應瞭解係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且當提及氟時，應瞭解係指18F、19F或其混合物。本發明化合物因此亦包含具有一或多個原子之一或多種同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其放射性增濃同位素中之一者置換。經放射性標記之化合物適用作治療劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑，例如活體內顯影劑。本發明化合物之所有放射性或非放射性同位素變體皆意欲涵蓋於本發明範疇內。
本發明化合物亦包括下文所述之實例1-102中之化合物，例外之實例標記為「參考實例」。在下文所述之體外分析中發現：標記為「參考實例」之化合物(亦即，實例75、84、92、93、96、97及99)為微弱活性的，且提供此等化合物以說明製備式I化合物之代表性方法。因此， 在一個實施例中，本發明化合物包括於實例1-74、76-83、85-91、94、95、98及100-102中所指定之化合物。
本發明進一步提供製備如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括：(a)對於式I化合物，其中R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基，且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II之相應化合物
與具有下式之相應化合物在三苯基膦及偶合劑存在下反應 其中R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、 (3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基；或(b)對於式I化合物，其中R6為HOCH2CH2-；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，用還原劑處理具有下式之相應化合物： (c)對於式I化合物，其中R6為甲氧基(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，在鹼存在下用碘代甲烷處理R6為羥基(1-6C)烷基之相應化合物；或(d)對於式I化合物，其中R6為HOCH2-；R5為(3-6C)環烷基；R4為氫；且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II化合物
與具有下式之化合物在鹼存在下反應 (e)對於式I化合物，其中R6為(1-3C烷基)OC(=O)CH2-；R5為(3-6C)環烷基；R4為氫；且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II化合物
與具有下式之化合物在2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷存在下反應， (f)對於式I化合物，其中R6為氟(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，使式I'之相應化合物與氟化四丁銨反應
其中R6a為CH3SO3(1-6C)烷基，且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義；或(g)對於式I化合物，其中R4與R5形成經氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基取代之4員氮雜環，且R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有式III之相應化合物
與具有式L3-R10之相應化合物在鹼存在下偶合，其中L3為離去基團或原子且R10為氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；或(h)對於式I化合物，其中R4與R5形成經SO2CF3取代之4員氮雜環，且R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有式III之相應化合物
與三氟甲烷磺酸酐在鹼存在下反應；或(i)對於式I化合物，其中R4與R5形成經SO2Rc取代之4員氮雜環，其中Rc、R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有式III之相應化合物
與具有式Cl-SO2Rc之相應化合物在鹼存在下偶合；或(j)對於式I化合物，其中R2為Cl，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與1-氯吡咯啶-2,5-二酮反應
其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義；或(k)對於式I化合物，其中R2為CN，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與1-碘吡咯啶-2,5-二酮反應
其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，繼而用CuCN處理所得之I'之3-碘取代之衍生物；或(l)對於式I化合物，其中R2為F，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與親電子氟化劑反應
其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義；或(m)對於式I化合物，其中R2為F，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I'''之相應化合物與烷基鋰或烷基鎂鹵化試劑反應 繼而用親電子氟化劑處理；及視情況移除任何保護基及視情況製備其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述方法之一個實施例中，X1為N且X2為CR3a。
對於方法(a)，適合之偶合劑包括偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。較佳在高溫下，例如在60℃下進行反應。
對於方法(b)，適合之還原劑包括LiBH4、Na(OAc)3BH及NaCNBH3。
對於方法(c)，適合之鹼包括鹼金屬氫化物，諸如NaH。
對於方法(d)，適合之鹼包括鹼金屬氫化物，諸如NaH。
對於方法(g)，適合之鹼包括胺鹼，諸如DIEA(二異丙基乙胺)或三乙胺，或鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀。適合之溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、乙腈及DMF。宜在0℃至環境溫度之溫度下進行反應。離去原子L3可為鹵素原子，例如氯。或者，L3可為離去基，諸如三氟甲磺酸酯基(OTf)或磺醯氯(SO2Cl)。
對於方法(h)及(i)，適合之鹼包括胺鹼，諸如DIEA或三乙胺。適合之溶劑包括中性溶劑，諸如二氯甲烷及二氯 乙烷。宜在0℃至環境溫度之溫度下進行反應。
對於方法(j)，適合之溶劑包括二氯甲烷及二氯乙烷。宜在0℃至環境溫度之溫度下進行反應。
對於方法(k)，適用於以1-碘吡咯啶-2,5-二酮進行之反應的溶劑包括二氯甲烷及二氯乙烷。宜在0℃至環境溫度之溫度下進行反應。適用於碘代中間物與CuCN進行之反應的溶劑為DMF。
對於方法(l)及(m)，親電子氟化劑之實例為1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(亦稱為Selectfluor)。宜在環境溫度下或在高溫下，於適合之溶劑(諸如乙腈(對於方法(l))或醚溶劑(對於方法(m)))中進行反應。
可藉由以下步驟來製備式II化合物：使具有式IV之相應化合物
或其經保護之衍生物，其中L1為離去原子且R1及R2係如對於式I所定義，與具有式V之相應化合物偶合，
其中R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義且Rx及Ry為氫或(1-6C)烷基，或Rx及Ry連同其所連接之原子一起形成5員至6員環，該環視情況經1至4個選自(1-3C烷基)之取代基取代，其中該偶合在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配體存在下進行。在一個實施例中，X1為N且X2為CR3a。適合之鈀催化劑包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2及Pd(PPh3)2Cl2。適合之配體包括XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽、氫氧化物、醇鹽或乙酸鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鈉或乙酸鉀。適當之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF或DME。宜在環境溫度至120℃範圍內之溫度(例如80℃至110℃)下進行反應。離去原子L1可為鹵素原子，諸如氯。
或者，可藉由以下步驟來製備R2為氫之式I化合物：在鹼存在下用2-氯乙醛使具有式VI之相應化合物
或其經保護衍生物環化，其中R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義。在一個實施例中，X1為N且X2為CR3a。鹼可為例如鹼金屬乙酸鹽、碳酸鹽、氫氧 化物或醇鹽，諸如乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或第三丁醇鈉。適合溶劑包括醇溶劑，諸如乙醇。宜在pH 7緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝液)存在下進行反應。宜在高溫(諸如90℃至100℃)下進行反應。
可藉由以下步驟來製備式III化合物：使式II化合物
與具有下式之試劑在DBU存在下反應 繼而移除胺保護基。在式II之一個實施例中，X1為N且X2為CR3a。
上述任何方法中所述之化合物中之胺基可用任何適當胺保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版，New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。胺保護基之實例包括醯基及烷氧羰基，諸如第三丁氧羰基(BOC)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣，羧基可用任何適當羧基保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版，New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可用任何適當醇保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版，New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類似基團。
式I'、I"、I'''、III、V及VI之化合物亦咸信為新穎化合物且提供作為本發明之其他態樣。
式I化合物代表一或多種JAK激酶之新穎抑制劑。特定而言，該等化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑，且適用於治療細胞因子或JAK激酶相關疾病，諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應以及血液學病症及惡性病，及其共存病症。
本發明化合物充當Tyk2抑制劑之能力可藉由實例A中所述之分析來論證。
本發明化合物充當JAK1抑制劑之能力可藉由實例B中所述之分析來論證。
本發明化合物充當JAK2抑制劑之能力可藉由實例C中所述之分析來論證。
本發明化合物充當JAK3抑制劑之能力可藉由實例D中所述之分析來論證。
式I化合物可適用於治療JAK激酶相關疾病，諸如自體免疫疾病及發炎性疾病。
自體免疫疾病及發炎性疾病之實例包括(但不限於)： (i)關節炎，包括類風濕性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、強直性脊柱炎、骨關節炎及血清反應陰性關節病；(ii)腸炎，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、乳糜瀉、直腸炎及嗜伊紅血球性胃腸炎；(iii)氣道疾病，包括哮喘及其他阻塞性氣道疾病，包括嚴重難治性哮喘、慢性哮喘、氣道過度反應、支氣管炎、過敏性哮喘及慢性阻塞性肺病；(iv)過敏性反應，包括嚴重過敏性反應(包括全身性過敏)；(v)眼部疾病、病症或病狀，包括眼部自體免疫疾病、葡萄膜炎(包括與白塞氏病(Behcet's disease)有關之葡萄膜炎)、隱形眼鏡引發之葡萄膜炎及視神經炎；(vi)皮膚疾病、病狀或病症，包括牛皮癬、異位性皮炎、嚴重皮炎、濕疹、硬皮病、搔癢症及其他搔癢病狀、斑形脫髮及肥大細胞增多症；(vii)敗血症、全身性發炎性反應症候群及嗜中性白血球減少性發熱；(viii)纖維化，包括肝纖維化、特發性肺纖維化、骨髓纖維化及硬皮病；(ix)痛風(痛風石消退)；(x)狼瘡(亦稱為全身性紅斑狼瘡)，包括諸如皮膚狼瘡、 狼瘡腎炎、神經精神性狼瘡及其他表現的表現；(xi)神經退化性疾病，包括髓鞘脫失病，諸如多發性硬化、運動神經元病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化及中風缺血再灌注損傷；(xii)糖尿病，包括I型糖尿病及糖尿病併發症、代謝症候群及肥胖症，及(xiii)中軸型脊柱關節病(中軸型SpA)。
自體免疫疾病及發炎性疾病之其他實例包括腎病、類肉瘤病、胰腺炎、自體免疫性甲狀腺炎、肌肉纖維疼痛、動脈粥樣硬化、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睾丸炎、古德帕斯徹氏病(Goodpasture's disease)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性血小板減少、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性絲球體病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、全身性硬化、多發性結節性動脈炎、大皰性類天皰瘡、寇甘氏症候群(Cogan's syndrome)、韋格納肉牙腫病(Wegener's granulomatosis)、囊腫性纖維化、混合型結締組織病、抗磷脂症候群、多發性肌炎、皮肌炎、膜性腎炎、原發性硬化性膽管炎、嚴重慢性蕁麻疹、巨細胞性動脈炎、嗜伊紅血球性食管炎及嗜伊紅血球性胃炎。
因此，本發明進一步提供一種治療有需要之哺乳動物之選自自體免疫疾病及發炎性疾病之疾病或病症的方法，其包括投與哺乳動物治療有效量之至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，自體免疫或發炎性疾病選自狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化及發炎性腸病。
本發明化合物亦可適用於治療器官、組織及細胞移植，包括骨髓移植，且適用於治療自體免疫及發炎性疾病以及由其引起之併發症。
因此，本發明進一步提供一種治療有需要之哺乳動物之器官、組織或細胞移植排斥反應的方法，其包括投與哺乳動物治療有效量之至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物亦可適用於治療某些惡性病，包括實體腫瘤、皮膚癌及血液學惡性病，諸如淋巴瘤及白血病，且進一步可適用於治療其併發症，包括血液學惡性病之後遺症(例如適用於治療骨髓纖維化之脾腫大)以及患有實體腫瘤之患者的惡病質。
因此，本發明進一步提供一種治療哺乳動物之惡性病的方法，其包括投與該哺乳動物治療有效量之式I化合物。
式I化合物可單獨作為單一療法投與或可另外與一或多種以相同或不同作用機制起作用之其他物質及/或治 療一起投與。此等藥劑可包括(但不限於)環孢素A(cyclosporin A)(例如Sandimmune®或Neoral®)、雷帕黴素(rapamycin)、FK-506(他克莫司(tacrolimus))、來氟米特(leflunomide)、去氧精液蛋白(deoxyspergualin)、黴酚酸酯(mycophenolate)(例如Cellcept®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(例如Imuran®)、達利珠單抗(daclizumab)(例如Zenapax®)、OKT3(例如Orthocolone®)、AtGam、阿司匹靈(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、消炎性類固醇(例如潑尼龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、甲胺喋呤(methotrexate)、他汀類(statin)、抗-TNF劑(例如Enbrel®(依那西普(etanercept))或Humira®(阿達木單抗(adalimumab)))、Orencia®(阿巴西普(abatacept))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、黴酚酸(mycophenolic acid)、羥氯奎(hydroxychloroquine)及二甲雙胍(metformin)。此等藥劑可根據為熟習此項技術者所知之標準醫藥規範與一或多種式I化合物作為同一或各別劑型之一部分，經由相同或不同之投藥途徑，且按照相同或不同之投藥時程投與。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合，其包含有效量之以下各者：(a)至少一種式I化合物；及(b)至少一種選自以下之其他藥劑：環孢素A(例如Sandimmune®或Neoral®)、雷帕黴素、FK-506(他克莫司)、來氟米特、去 氧精液蛋白、黴酚酸酯(例如Cellcept®)、硫唑嘌呤(例如Imuran®)、達利珠單抗(例如Zenapax®)、OKT3(例如Orthocolone®)、AtGam、阿司匹靈、乙醯胺苯酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、消炎性類固醇(例如潑尼龍或地塞米松)、甲胺喋呤、他汀類、抗-TNF劑(例如Enbrel®(依那西普)或Humira®(阿達木單抗))、Orencia®(阿巴西普)、環磷醯胺、黴酚酸、羥氯奎及二甲雙胍，該醫藥組合用於治療哺乳動物之自體免疫疾病及發炎性疾病，其中該組合之組分(a)及(b)處於各別劑型中或處於同一劑型中。
如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合超過一種活性成分而產生的產物，且包括活性成分之固定及不固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑皆同時以單個實體或劑量之形式投與患者。術語「不固定組合」意謂活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑作為各別實體同時、並行或依序投與患者而無特定時間限制，其中該投藥可在患者體內提供治療有效含量之兩種化合物。對於不固定組合，組合之個別組合搭配物可在療法過程中在不同時間單獨投與或以分開或單個組合形式並行投與。
在醫學腫瘤學領域中，使用不同治療形式之組合來治療患有癌症之每一患者為常規慣例。在醫學腫瘤學中，除本發明組合物之外，該聯合治療之其他組分可為例如手術、放射療法、化學療法、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。
因此，式I化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合投與：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視黃醇受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素劑、血管生成抑制劑、細胞抑制劑、抗雄激素劑、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。此等藥劑可根據為熟習此項技術者所知之標準醫藥規範與一或多種式I化合物作為同一或各別劑型之一部分，經由相同或不同之投藥途徑，且按照相同或不同之投藥時程投與。
如本文所用之術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」意謂完全或部分減輕與病症或病狀(例如如本文所述之自體免疫疾病、發炎性疾病、移植器官、組織及細胞之排斥反應以及血液學病症及惡性病及其共存病症)有關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀進一步進展或惡化。
術語「有效量」及「治療有效量」係指化合物在投與需要該治療之哺乳動物時足以達成以下目的之量：(i)治療特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀，或(iii)延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀發作。式I化合物之對應於該量之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療之哺乳動物的本身特點(例如體重) 之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規確定。
如本文所用之術語「哺乳動物」係指患有本文所述疾病或有產生本文所述疾病之風險的溫血動物，且包括(但不限於)豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可藉由任何適當途徑投與，例如投與至胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉系統或血管結構中，或經皮或真皮投與。化合物可以任何適當之投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投與，則組合物應為無菌的且呈適用於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。該等組合物形成本發明之另一態樣。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
適合之口服劑型之實例為含有以下之錠劑：約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500 mg本發明化合物，其與約90 mg至30 mg無水乳糖、約5 mg至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5 mg至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)K30及約1 mg至10 mg硬脂酸鎂混配。首先將粉末狀成分混合於一起且接著與PVP溶液混合。可乾燥所得組合物， 粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣溶膠調配物可藉由將例如5 mg至400 mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。通常例如使用0.2微米過濾器過濾溶液以移除雜質及污染物。
本發明進一步提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之細胞因子或JAK激酶相關疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之自體免疫疾病及發炎性疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之移植排斥反應。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之血液學病症及惡性病。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療哺乳動物之細胞因子或JAK激酶相關疾病。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療自體免疫疾病及發炎性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療哺乳動物之器官、組織或細胞移植排斥反應。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療哺乳動物之惡性病。
實例
以下實例說明本發明。在下文所述之實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度列舉。試劑係購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCl、Maybridge或其他適合之供應商，且除非另外指示，否則未經進一步純化即供使用。THF、DCM、甲苯、DMF及二噁烷以Sure/SealTM瓶形式購自Aldrich，且原樣使用。
以下闡述之反應一般在正氮氣或氬氣壓力下或用乾燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常裝有橡膠隔片以經由注射器引入基質及試劑。烘乾及/或加熱乾燥或在乾燥氮氣流下乾燥玻璃器皿。
除非另作說明，否則在具有矽膠或C-18逆相管柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上或在二氧化矽SepPak濾筒(Waters)上，或使用習知矽膠急驟管柱層析進行管柱層析。
一般酶抑制分析法
實例A、B、C及D中所述之分別用於測定Tyk2、JAK1、 JAK2及JAK3激酶活性之分析利用基於Omnia®激酶螢光肽受質之技術(Invitrogen)。分析混合物之特定組分描述於實例A、B、C及D中。在此等分析中，在Omnia肽由激酶磷酸化後Mg2+螯合以在螯合增強螢光團Sox與磷酸酯之間形成橋，使得當在360 nM下激發時485 nM處之螢光發射增強。因此使用PerkinElmer EnVision多標記培養盤讀取器在激發360 nm下讀取反應物且在485 nm下每隔50秒量測一次發射，持續45分鐘。
用於Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3分析之最終緩衝液條件如下：25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、0.01% Triton X-100及1 mM DTT。
IC 50 測定：
在DMSO中藉由自500 μM中間稀釋液進行3倍連續稀釋以得到高劑量為10 μM的10點給藥曲線來製備50x最終濃度的化合物。將此等化合物之2 μL等分試樣轉移至新培養盤中以用分析緩衝液製得10倍中間稀釋液。接著將稀釋之化合物的5 μL等分試樣轉移至20 μL實例A、B、C及D中所述之分析混合物中以使DMSO之最終濃度為2%。在各分析培養盤上通常包括標準或參考化合物以驗證該培養盤。對於各培養盤，根據以下方程式計算各孔的對照百分比(POC)值： 其中=未受抑制之對照的平均值
=背景平均值
使用標準4參數邏輯模型自POC估算IC50： 其中A=Y最小值(底部漸近線)
B=Y最大值(頂部漸近線)
C=EC50
D=斜率因數
X=化合物濃度(nM)
Y=POC
IC50定義為在擬合曲線上POC等於50時的抑制劑濃度。
實例A Tyk2抑制分析
使用一般酶抑制分析法針對式I化合物抑制Tyk2之能力來篩選式I化合物，其中分析混合物含有10 μM(Km app)或1 mM ATP、8 μM Omnia® Y12肽(目錄號IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及2 nM Tyk2，總體積為20 μL。由Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)內部之桿狀病毒表現及純化包含胺基酸886至1187且在羧基端上具有10個額外組胺酸殘基(組胺酸標簽)的人類Tyk2激酶域。在使用標準條件純化後裂解組胺酸標簽。
實例B JAK1抑制分析
使用一般酶抑制分析法針對式I化合物抑制JAK1之能力來篩選式I化合物，其中分析混合物含有40 μM(Km app)或1 mM ATP、8 μM Omnia® Y12肽(目錄號IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及15 nM JAK1，總體積為20 μL。JAK1係購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目錄號IVGN PV4775)。
實例C JAK2抑制分析
使用一般酶抑制分析法針對式I化合物抑制JAK2之能力來篩選式I化合物，其中分析混合物含有25 μM(Km app)或1 mM ATP、10 μM Omnia® Y7肽(目錄號IVGN KNZ3071C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及5 nM JAK2，總體積為20 μL。JAK2係購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目錄號IVGN PV4288)。
實例D JAK3抑制分析
使用一般酶抑制分析法針對式I化合物抑制JAK3之能力來篩選式I化合物，其中分析混合物含有10 μM(Km app)或1 mM ATP、10 μM Omnia® Y7肽(目錄號IVGN KNZ3071C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及2.5 nM JAK3，總體積為20 μL。JAK3係購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目錄號IVGN PV4080)。
式I化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑。 若當分別在實例A、B、C或D之上述分析中測試時化合物的IC50值等於或小於1000 nM，則認為該化合物為Tyk2、JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑。
表A提供當在實例A、B、C及D中所述之分析中測試時實例中所述之化合物的平均IC50範圍。對於表A中所示之各IC50值，「A」表示IC50值小於10 nM，「B」表示IC50值為10 nM至100 nM，「C」表示IC50值大於100 nM且小於1000 nM，且「D」表示IC50值大於1000 nM。
N/A=不可得
製備A 5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(9.60 g，44.6 mmol)於無水DCM(90 mL)中之懸浮液中添加DIEA且在環境溫度下攪拌懸浮液5分鐘。將混合物冷卻至0℃且經5分鐘添加POCl3(12.3 mL，134 mmol)。使混合物達到環境溫度且用無水DCM(50 mL)處理所得稠厚漿料。在環境溫度下劇烈攪拌混合物23小時。用己烷(90 mL)稀釋所得之淡棕褐色懸浮液且藉由真空過濾收集。用Et2O洗滌所收集之固體且在真空中乾燥，得到呈鹽形式之粗產物。將粗產物懸浮於5：20：75 MeOH/DIEA/EtOAc(200 mL)中且在環境溫度下攪拌30分鐘。經覆蓋有Celite®層之SiO2塞過濾混合物，用5% MeOH/EtOAc溶離。濃縮濾液且在真空中乾燥殘餘固體，得到呈淡奶白色固體狀之標題化合物(5.65 g，54%產率)。 MS(apci)m/z=234.2(M+H)。
製備B 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(方法1)
向5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(132 mg，0.565 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(164 mg，0.847 mmol)於DME(4 mL)中之混合物中添加1 M K2CO3(1.69 mL，1.69 mmol)且用N2吹洗所得溶液15分鐘。添加Pd(PPh3)4(65.3 mg，0.0565 mmol)，密封燒瓶，且在90℃下攪拌混合物15小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用H2O(10 mL)稀釋。用EtOAc萃取水性混合物，合併萃取物且用己烷(1體積)稀釋。靜置15分鐘後，藉由真空過濾收集所得沈澱物且用50% EtOAc-己烷洗滌，得到所需產物。用1 M NaOH萃取EtOAc濾液且將萃取物與先前水性部分合併。用6 M HCl處理水性混合物達pH 4，且接著用NaCl處理至飽和。用DCM萃取混合物且經Na2SO4乾燥合併之萃取物，經Celite®墊過濾且濃縮。將殘餘產物與前一批產物合併且在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(133 mg，89%產率)。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。
製備C 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶鹽酸鹽(方法2)
步驟A：製備6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺與2-氯-6-(1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺：將2,6-二氯嘧啶-4-胺(4.00 g，24.4 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(14.0 g，36.6 mmol)及K3PO4(15.5 g，73.2 mmol)懸浮於二噁烷(120 mL，24.4 mmol)及H2O(4.39 mL，244 mmol)中。在氮氣下脫氣後，添加Pd(PPh3)4(1.41 g，1.22 mmol)且密封反應且在50℃下攪拌15小時。冷卻後，將反應混合物分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈稠厚黃橙色油狀之粗物質。藉由二氧化矽層析(用20%-100% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗混合物，得到6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(4.00 g，50.3%)及2-氯-6-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.96 g，37.2%產率)。MS(apci)m/z=326.1(M+H)。藉由所觀測到之nOe確認產物之結構及區位異構體。
步驟B：製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺：將6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.00 g，3.07 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.958 g，4.60 mmol)、K3PO4(1.95 g，9.21 mmol)及Pd(PPh3)4(0.355 g，0.307 mmol)懸浮於二噁烷(15.3 mL)及H2O(0.829 mL)中。在用氮氣脫氣後，將反應混合物加熱至100℃隔夜。冷卻後， 在EtOAc中稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮成橙色油狀物。藉由二氧化矽層析(用0%至10% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗物質，得到呈稠厚黃色油狀之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(0.623 g，1.68 mmol，54.7%產率)。MS(apci)m/z=372.4(M+H)。
步驟C：製備7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲是)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶：將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.0 g，5.4 mmol)懸浮於40 mL pH 7磷酸鹽緩衝液與16 mL EtOH之混合物中。向乳白色混合物中添加NaOAc(0.79 g，9.7 mmol)，繼而添加2-氯乙醛(1.0 mL，8.1 mmol)。接著將反應混合物加熱至95℃。5小時後，反應未完成且再添加一部分2-氯乙醛(0.10 mL，0.81 mmol)且再攪拌反應物1小時。冷卻後，用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋反應混合物。分離後，用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。在乙醚中稀釋殘餘物，進行音波處理，且過濾，得到0.88 g呈灰白色固體狀之7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。藉由濃縮濾液得到額外產物且藉由二氧化矽層析使用0%-10% MeOH/EtOAc純化。此舉得到另外0.80 g中間物。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。
步驟D：製備7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶鹽酸鹽：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(75 mg，0.19 mmol)溶解於DCM(950 μL，0.19 mmol)中。向其中添加4 N HCl之二噁烷溶液(950 μL，0.95 mmol)且在環境溫度下攪拌1小時，且將混合物濃縮至乾燥，得到標題化合物。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。
製備D 3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：製備3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：在5 L燒瓶中，將NaH(24.531 g，613.34 mmol)於500 mL THF中之懸浮液在冰浴槽中冷卻。逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(104.08 mL，648.39 mmol)於THF(200 mL)中之溶液。添加後，再添加120 mL THF以協助攪拌。使反應物升溫至環境溫度並維持1小時，接著冷卻回0℃並維持1小時，得到乳黃色溶液。接著經1小時逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100.00 g， 584.13 mmol)於THF(400 mL)中之溶液。攪拌所得反應混合物15小時，接著用水淬滅且濃縮以移除THF。用EtOAc萃取所得水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層且用MgSO4乾燥。將濾液濃縮成黃色油狀物，其在靜置隔夜後沈澱出黃色固體。在冷EtOAc中稀釋此固體，進行音波處理，過濾且用冷EtOAc及己烷洗滌，得到82.09 g奶白色固體(80%)。藉由在真空中濃縮濾液分離出額外產物，且藉由二氧化矽層析使用20%-30% EtOAc/己烷之梯度純化，得到另外18.6 g(18%)3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(CDCl3)δ 5.38(m,1H),4.69-4.72(m,2H),4.60-4.63(m,2H),1.46(s,9H)。
步驟B：製備3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：在5 L燒瓶中，將3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備F步驟A；94.2 g，485 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(85.6 g，441 mmol)溶解於乙腈(882 mL)中。接著向其中添加DBU(33.0 mL，220 mmol)。在環境溫度下攪拌所得澄清橙棕色混合物15小時。濃縮反應混合物以移除溶劑且得到深紅橙色油狀物。在環境溫度下在幾小時內形成固體晶體。藉由用冷Et2O及冷EtOAc洗滌(小心地洗滌以防止溶解)分離出此晶體，得到110 g(64%產率)標題化合物。重複再結晶，得到另外13.7 g(8%產率)。藉由純化來自上述再結晶之濾液分離出額外化合物。藉由二氧化矽層 析(用20%-50% EtOAc/己烷梯度溶離)純化此化合物，得到另外22.7 g(13%)標題化合物。MS(apci)m/z=289.2(M+H-Boc)。
製備E 7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮
步驟A：製備7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶鹽酸鹽：在95℃下加熱6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(25.17 g，143.3 mmol)及2-氯乙醛(27.73 mL，215.0 mmol)(50%水溶液)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液14小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且接著在冰浴槽中冷卻。過濾反應混合物且用二噁烷洗滌固體，得到呈棕褐色粉末狀之7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶鹽酸鹽(24.01 g，101.7 mmol，70.96%產率)。MS(apci)m/z=200.0(M+H)。
步驟B：製備7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮：將7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶鹽酸鹽(10.5 g，44.5 mmol)部分溶解於MeOH(40 mL)中且接著緩慢添加氫氧化鉀(11.2 g，200 mmol)於水(100 mL)中之溶液且將反應物加熱至回流。反應產生甲烷硫醇，因此應注意，在通風櫥中含有此有毒氣體。2小時後，冷卻反應物且接著用1 N HCl溶液中和以達到6至7之pH值。過濾反應物且用MeOH洗滌固體。經濾餅乾燥固體且接著經高真空 泵乾燥，得到呈白色固體狀之7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(6.6 g，87%產率)。MS(apci)m/z=170.1(M+H)。
實例1 2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯
步驟A：在玻璃反應釜中將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(10.00 g，37.7 mmol)、3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(11.824 g，49.006 mmol)及DBU(2.82 mL，18.8 mmol)懸浮於CH3CN(100 mL)中且在60℃下加熱隔夜。藉由過濾收集固體且用MeCN洗滌且在高真空下乾燥，得到3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(13.80 g，27.2 mmol，72.3%產率)。
步驟B：將3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.00 g，7.90 mmol)溶解於40 mL DCM中，繼而添加4.0 M HCl之二噁烷溶液(19.7 mL， 79.0 mmol)。接著在環境溫度下攪拌反應物隔夜且接著在真空中濃縮。用飽和NaHCO3水溶液處理殘餘物且於乙酸乙酯中萃取，乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(2.97 g，7.31 mmol，92.5%產率)。
步驟C：將2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(1.5 g，3.69 mmol)懸浮於DCM(100 mL)及DIEA(6.4 mL，36.9 mmol)中且添加DMAP(0.0451 g，0.369 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.931 ml，5.53 mmol)且在0℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM稀釋。分離各層且經MgSO4乾燥合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟管柱層析(溶離劑：1%-4% 9：1 MeOH：NH4OH/DCM)純化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯。
實例2 2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸
將2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(0.500 g，0.93 mmol)懸浮於THF(20 mL)、MeOH(5 mL)中，且添加LiOH(0.60 ml，1.21 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。用10%檸檬酸酸化反應混合物且接著將其分配於DCM與水之間。用DCM(及幾滴MeOH)再萃取水層，且經MgSO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，得到粗2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸(0.249 g，0.49 mmol，52.5%產率)。MS(apci)m/z=511.1(M+H)。
實例3 2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙醇
將2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙酸乙酯(0.200 g，0.371 mmol)懸浮於EtOH/THF之1：1混合物(10 mL)中，且逐份添加LiBH4(0.0162 g，0.743 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至所有硼氫化物呈溶解狀態且氣體逸出停止為止。接著密封燒瓶且在50℃下加熱反應混合物2小時。LC-MS分析展示某種程度之轉化。再添加LiBH4且在50℃下加熱系統隔夜。LC-MS分析展示完全轉化成所需物質。將反應混合物分配於飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間。經MgSO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟管柱層析(溶離劑：1%-3% MeOH：NH4OH/DCM之9：1混合物)純化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙醇(0.105 g，0.212 mmol，57%產率)。MS(apci)m/z=497.1(M+H)。
實例4 5-(1-(3-(2-甲氧基乙基)-1-((三氟甲基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶
將2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙醇(0.100 g，0.201 mmol)懸浮於DMA(5 mL)中，且逐份添加NaH(0.0121 g，0.302 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至觀測到完全去質子化為止。添加Mel(0.0251 mL，0.408 mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟管柱層析(溶離劑：1%-3% 9：1 MeOH：NH4OH/DCM混合物)純化，得到5-(1-(3-(2-甲氧基乙基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.083 g，0.163 mmol，80.7%產率)。MS(apci)m/z=511.1(M+H)。
實例5 5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
在環境溫度下用3-環丙基丁-2-烯腈(0.4847 g，4.524 mmol)處理7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.40 g，1.508 mmol)於無水乙腈(10 ml)中之懸浮液，繼而用DBU(0.24 ml，1.605 mmol)處理。藉由急驟管柱層析純化粗物質。分離出標題化合物，其為反應之副產物(1%產率，0.0061 g)。(MS(apci)m/z=294.3(M+H)。
實例6 2-環丙基-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
步驟A：向在冰中冷卻之於400 mL THF中之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙酸乙酯(7.75 g，35.5 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.27 g，74.5 mmol)中，逐滴添加2.0 M氯化異丙基鎂之THF溶液(71.0 mL，142 mmol)。使混合物緩慢升溫至環境溫度。用NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且濃縮至1/3體積。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌EtOAc，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈淺黃色油狀之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(7.50 g，32.1 mmol，90.5%產率)。1H NMR(CDCl3)及LC/MS與所需結構一致。
步驟B：向在冰中冷卻之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.50 g，6.43 mmol)於15 mL THF中之溶液中逐滴添加0.5 M溴化環丙基鎂之THF溶液(22.5 mL，11.2 mmol)。在5分鐘後澄清黃色溶液變得混濁。在冰浴槽中攪拌懸浮液80分鐘。接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且濃縮。將水性殘餘物分配於水與DCM之間。再用一部分DCM萃取水層。經MgSO4乾燥DCM層，過濾，且蒸發，得到1.56 g黃色油狀物。在50 g Biotage SNAP管柱上使用20：1己烷/EtOAc純化油狀物，得到呈無色油狀之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙酮(0.61 g，2.85 mmol，44.3%產率)。
步驟C：向在冰浴槽中冷卻之於6 mL甲醇中之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙酮(0.61 g，2.8 mmol)中，添加硼氫化鈉(0.065 g，1.7 mmol)，且攪拌反應混合物2.5小時。用4 mL飽和NH4Cl水溶液、4 mL 1 M HCl、50 mL DCM處理反應混合物，攪拌5分鐘，用水稀釋，且分離各層。再用一部分DCM萃取水層。經MgSO4乾燥合併之DCM層，過濾，且蒸發，得到0.52 g呈無色油狀之粗物質。在50 g Biotage SNAP管柱上使用10：1己烷：EtOAc對粗物質進行層析，得到呈無色油狀之2-(第三 丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙醇(0.44 g，2.0 mmol，71%產率)。
步驟D：向在冰中冷卻之於5 mL DCM中之2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙醇(0.050 g，0.23 mmol)中添加三乙胺(0.048 mL，0.35 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.008 g，0.069 mmol)。向其中添加甲烷磺醯氯(0.022 mL，0.28 mmol)。在冰浴溫度下攪拌澄清溶液。45分鐘後，用NaHCO3水溶液洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈無色油狀之甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙酯(0.063 g，0.214 mmol，93%產率)。
步驟E：向在冰中冷卻之含有1.0 mL DMF中之7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.037 g，0.139 mmol)的小瓶中添加60%氫化鈉(0.006 g，0.160 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘，且接著添加甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙酯(0.0616 g，0.209 mmol)於1 mL DMF中之溶液。密封小瓶且在60℃下加熱。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。用水、鹽水洗滌EtOAc，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到46.2 mg粗物質。在10 g Biotage SNAP 管柱上用10：1 EtOAc：MeOH對粗物質進行層析，得到2.9 mg呈無色膜狀之5-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
步驟F：向於2 mL THF中之5-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.0029 g，0.0063 mmol)中添加1 M TBAF之THF溶液(0.019 mL，0.019 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌EtOAc，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在10 g Biotage SNAP管柱上用8：1 EtOAc：MeOH對粗物質進行層析，得到2-環丙基-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.0008 g，0.0023 mmol，37%產率)。MS(apci)m/z=350.2(M+H)。
實例7 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(戊-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198 g，0.746 mmol)添加至三苯基膦(0.587 g，2.24 mmol)及戊-3-炔-1-醇(0.207 g，2.46 mmol)溶解於THF(1.9 mL)中之混合物中。將混合物加熱至60℃且逐滴地用偶氮二甲酸二異丙酯(0.441 ml，2.240 mmol)溶解 於甲苯(1.2 mL)中之溶液處理熱溶液。在添加即將結束時，混合物變成均質的。添加後，在60℃下再加熱混合物2小時。冷卻反應物且在真空中濃縮，接著使用二氯甲烷將其直接施加於矽膠管柱上。用(含2% NH4OH之異丙醇)/二氯甲烷之梯度對管柱進行溶離。回收呈灰白色固體狀之所需產物(225 mg，91%)。APCl MS(+)m/z 332.2(M+H)+。
實例8 5-(1-(丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198 g，0.7464 mmol)添加至三苯基膦(0.587 g，2.24 mmol)及丁-3-炔-1-醇(0.173 g，2.46 mmol)溶解於THF(1.9 mL)中之溶液中。將混合物加熱至60℃且逐滴地用偶氮二甲酸二異丙酯(0.441 ml，2.24 mmol)溶解於甲苯(1.2 mL)中之溶液處理熱溶液。在添加即將結束時，混合物變成均質的。添加後，在60℃下再加熱混合物3小時。冷卻反應物且使用二氯甲烷將其直接施加於矽膠管柱上。用(含2% NH4OH之異丙醇)/二氯甲烷之梯度對 管柱進行溶離。分離出呈灰白色固體狀之所需產物(231 mg，97%)。APCl MS(+)m/z 318.3.(M+H)+。
實例9 5-(1-(二環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198 g，0.746 mmol)添加至三苯基膦(0.587 g，2.24 mmol)及二環丙基甲醇(0.276 g，2.46 mmol)溶解於THF(1.9 mL)中之溶液中。將混合物加熱至60℃且逐滴地用偶氮二甲酸二異丙酯(0.441 mL，2.24 mmol)溶解於甲苯(1.2 mL)中之溶液處理熱溶液。在添加即將結束時，混合物變成均質的。添加後，在60℃下加熱混合物20小時。冷卻混合物且將其濃縮成稠厚糖漿狀物。將此糖漿狀物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物施加於矽膠管柱上，用(含2% NH4OH之IPA)/二氯甲烷之梯度溶離。分離出呈黃色油狀之產物，其緩慢凝固(206 mg，77%)。APCl MS(+)m/z 360.2(M+H)+。
實例10 5-(1-(1-環丙基戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：將鋅-銅偶合劑(17.8 g，111 mmol)在乙醚(42 mL)中製成漿料且用碘晶體(0.182 g，0.719 mmol)處理。攪拌混合物直至棕色褪去為止。逐滴添加庚-1,6-二烯-4-醇(6.2 g，55.3 mmol)與二碘甲烷(8.92 ml，111 mmol)之混合物，且攪拌懸浮液，同時在平緩回流下加熱60小時。冷卻混合物，再用乙醚稀釋，用矽藻土處理，接著經矽藻土床過濾混合物。用冷5% HCl、冷水、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且將其濃縮成琥珀色油狀物。以蒸發方式蒸餾粗油狀物且收集在80℃至90℃下於0.6 mm Hg下沸騰之餾分。如由質子NMR所確定，該無色油狀物(393 mg)含有1,3-二環丙基丙-2-醇與1-環丙基戊-4-烯-2-醇之混合物。
步驟B：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.248 g，0.935 mmol)與三苯基膦(0.736 g，2.80 mmol)及1,3-二環丙基丙-2-醇與1-環丙基戊-4-烯-2-醇之混合物(0.393 g，2.80 mmol)在THF(2.4 mL)中合併。將混合物加熱至60℃且逐滴地用偶氮二甲酸二異丙酯(0.552 mL，2.80 mmol)溶解於甲苯(1.5 mL)中之溶液處理熱溶液。在添加即將結束時，混合物變成均質的。 添加後，在60℃下加熱混合物2小時。冷卻後，用二氯甲烷稀釋混合物且用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。在SiO2上對殘餘物進行層析，用(含2% NH4OH之異丙醇)/二氯甲烷之梯度溶離。分離出之物質為兩種產物之混合物。在逆相矽膠(Phenomenex Luna 5 μ C18(2)，100 Å，Axia Pac，150×21.2 mm，5微米管柱，(水+0.1% TFA)及(MeCN+0.1% TFA)之5%至95%梯度)上使用單次注入來純化此混合物。分離出作為第一溶離峰之5-(1-(1-環丙基戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(28.3 mg，8%)。APCl MS(+)m/z 374.2(M+H)+。
實例11 5-(1-(1,3-二環丙基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：將鋅-銅偶合劑(17.8 g，111 mmol)在乙醚(42 mL)中製成漿料且用碘晶體(0.182 g，0.719 mmol)處理且攪拌混合物直至棕色褪去為止。將庚-1,6-二烯-4-醇(6.2 g，55.3 mmol)與二碘甲烷(8.92 ml，111 mmol)之混合物逐滴添加至混合物中，且攪拌懸浮液，同時在平緩回流下加 熱60小時。冷卻混合物，再用乙醚稀釋，用Celite®處理，且接著經Celite®床過濾。用冷5% HCl、冷水、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且將其濃縮成琥珀色油狀物。以蒸發方式蒸餾粗油狀物且收集在80℃至90℃下於0.6 mm Hg下沸騰之餾分。如由質子NMR所確定，該無色油狀物(393 mg)為1,3-二環丙基丙-2-醇與1-環丙基戊-4-烯-2-醇之混合物。
步驟B：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.248 g，0.935 mmol)與三苯基膦(0.736 g，2.80 mmol)及1,3-二環丙基丙-2-醇與1-環丙基戊-4-烯-2-醇之混合物(0.393 g，2.80 mmol)在THF(2.4 mL)中合併。將混合物加熱至60℃且逐滴地用偶氮二甲酸二異丙酯(0.552 mL，2.80 mmol)溶解於甲苯(1.5 mL)中之溶液處理熱溶液。在添加即將結束時，混合物變成均質的。添加後，在60℃下加熱混合物2小時。冷卻後，用二氯甲烷稀釋混合物且用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。在SiO2上對殘餘物進行層析，用(含2% NH4OH之異丙醇)/二氯甲烷之梯度溶離。分離出之物質為兩種產物之混合物。在逆相矽膠(Phenomenex Luna 5 μ C18(2)，100 Å，Axia Pac，150×21.2 mm，5微米管柱，(水+0.1% TFA)及(MeCN+0.1% TFA)之5%至95%梯度)上使用單次注入來純化此混合物。分離出作為第二溶離峰之所需產物(44.3 mg，12%)。APCl MS(+)m/z 388.3(M+H)+。
實例12 3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
步驟A：製備3-環丙基丙烯酸乙酯：將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(39.83 mL，200.7 mmol)溶解於THF(300 ml)中且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(8.029 g，200.7 mmol)且使反應物升溫至環境溫度。1小時後，逐滴添加環丙烷甲醛(10.00 mL，133.8 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物2小時。用飽和NaHCO3水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由矽膠塞(用75%己烷/CH2Cl2溶離)純化粗物質，得到18.5 g(97%)呈無色油狀之所需產物。藉由1H NMR測定產物為E型：Z型異構體之97：3混合物。
步驟B：製備3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯：向可密封燒瓶中添加7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(5.0 g，18.8 mmol)、(E)-3-環丙基丙烯酸乙酯(5.28 g，37.7 mmol)、乙腈(62.8 mL)及DBU(1.42 mL，9.42 mmol)。密封燒瓶且在100℃下攪拌 混合物16小時。將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟管柱層析(2%-6% MeOH/DCM)純化，得到5.26 g(67%)呈灰白色粉末狀之所需產物。偵測到MS APCl(+)m/z 406.2(M+1)。
實例13 3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
向3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(0.250 g，0.617 mmol)於THF(2.06 mL)及乙醇(2.06 mL)中之溶液中添加LiBH4(0.0269 g，1.23 mmol)。接著使混合物升溫至環境溫度，在環境溫度下將其攪拌1小時。接著使混合物升溫至50℃，在50℃下將其攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用飽和NH4Cl水溶液處理混合物且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(3%至10% MeOH/CH2Cl2(含6% NH4OH/MeOH))純化粗產物，得到0.101 g(44%)呈白色固體狀之產物。偵測到MS APCl(+)m/z364.2(M+1)。
實例14 5-(1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(213.2 mg，0.804 mmol)溶解於THF(0.2 M)中且用α-甲基環丙烷甲醇(207.7 mg，2.411 mmol)及三苯基膦(632.4 mg，2.411 mmol)處理且將反應混合物加熱至60℃。接著用偶氮二甲酸二乙酯(1.10 mL，2.411 mmol，40% wt)處理反應混合物且在60℃下攪拌4小時，接著將其冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(DCM/IPA)，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到5-(1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(89.3 mg，0.268 mmol，33.3%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=334.1。
實例15 5-(1-(1-環丙基丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：在烘乾之燒瓶中，將環丙烷甲醛(2.0 g，28.5 mmol)溶解於乙醚(0.4 M)中且置放於N2氛圍下。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴地用氯化丙基鎂(21.4 mL，42.8 mmol，2.0 M)處理。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著藉由將反應混合物傾注至冰上來淬滅。用乙醚萃取混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。藉由蒸餾純化粗物質，得到1-環丙基丁-1-醇(2.80 g，24.5 mmol，85.9%產率)。
步驟B：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(203.1 mg，0.766 mmol)溶解於THF(0.2 M)中，且用1-環丙基丁-1-醇(262.3 mg，2.297 mmol)及三苯基膦(602.4 mg，2.297 mmol)處理且將其加熱至60℃。接著用偶氮二甲酸二乙酯(1.10 mL，2.297 mmol，40% wt)處理反應混合物且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(DCM/IPA)，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到5-(1-(1-環丙基丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(100.6 mg，0.278 mmol，36.4%產率)。 m/z(APCl-pos)M+1=362.2。
實例16 5-(1-(3-甲基-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：在烘乾之燒瓶中，將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.01 g，5.900 mmol)溶解於乙醚(0.2 M)中且置放於N2氛圍下。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴地用溴化甲基鎂(2.07 mL，6.195 mmol，3.0 M)處理。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著藉由將其傾注至冰上來淬滅。用乙醚萃取混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(865.3 mg，4.621 mmol，78.3%產率)。
步驟B：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(269.0 mg，1.01 mmol)溶解於THF(0.1 M)中且用3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(570.0 mg，3.04 mmol)及三苯基膦(798.0 mg，3.04 mmol)處理且將其加熱至60℃。接著用偶氮二甲酸二乙酯(1.40 mL，3.04 mmol，40% wt)處理反應混合物且攪拌24小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。進行矽膠層析(DCM/IPA)，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到3-甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(82.3 mg，0.095 mmol，9.34%產率)。
步驟C：將3-甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(82.3 mg，0.189 mmol)溶解於4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1.0 mL)中且在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於4：1 DCM：IPA中，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.0 mg，0.120 mmol，63.2%產率)。
步驟D：將7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.0 mg，0.120 mmol)溶解於DCM(0.1 M)中，冷卻至0℃，且接著依序用N-N-二異丙基乙胺(104.2 μL，0.598 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(30. 2μL，0.179 mmol)處理。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌24小時。用DCM稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(DCM/IPA)，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到5-(1-(3-甲基-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(3.4 mg，0.007 mmol，5.5%產率)。 m/z(APCl-pos)M+1=467.1。
實例17 5-(1-(1-環丙基-3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：將3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(423.4 mg，1.044 mmol)溶解於2：1 EtOH/THF(0.1 M)中，冷卻至0℃，且接著用硼氫化鋰(45.5 mg，2.089 mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，且接著將其加熱至50℃並維持16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用飽和NH4Cl淬滅殘餘物，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(DCM/IPA)，得到3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(260.9 mg，0.718 mmol，68.8%產率)。
步驟B：將3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(168.3 mg，0.463 mmol)溶解於DCM(0.1 M)中，冷卻至0℃，且依序用三乙胺(94.2 μL，0.695 mmol)及甲烷磺酸酐(96.8 mg，0.556 mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時且接著用飽和NaHCO3淬滅。分離合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到甲烷磺酸3-環 丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酯(178.2 mg，0.404 mmol，87.2%產率)。
步驟C：將甲烷磺酸3-環丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酯(178.2 mg，0.404 mmol)溶解於THF(0.1 M)中且用1.0 M氟化四丁銨(807 μL，0.807 mmol)處理且在60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/IPA)純化粗物質，得到5-(1-(1-環丙基-3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(91.4 mg，0.250 mmol，62.0%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=366.1。
實例18 5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(19.0 g，111.0 mmol)溶解於THF(400 mL)中，冷卻至0℃，且用氫化鈉(6.66 g，166.0 mmol，60% wt)逐份處理。使反 應混合物升溫至環境溫度且逐滴用150 mL膦醯基乙酸三乙酯之THF溶液(33.0 mL，166.0 mmol)處理且在環境溫度下攪拌2小時。用飽和NaHCO3淬滅反應混合物且在真空中濃縮。用EtOAc萃取殘餘物，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(DCM/IPA(含2% NH4OH))，得到3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(21.0 g，87.0 mmol，78.4%產率)。
步驟B：將4-溴吡唑(6.7 g，45.59 mmol)溶解於ACN(0.3 M)中且依序用3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(12.1 g，51.15 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(7.50 mL，50.15 mmol)處理且將其加熱至60℃並維持16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc)純化粗產物，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(14.5 g，37.35 mmol，81.9%產率)。
步驟C：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(14.5 g，37.3 mmol)溶解於THF(0.2 M)中，冷卻至0℃，且逐滴地用氫化二異丁基鋁(62.2 mL，93.4 mmol，1.5 M)處理。在環境溫度下攪拌混合物1小時且接著冷卻回0℃且藉由緩慢添加0.5 N酒石酸鈉鉀來淬滅。經GF/F濾紙過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水 洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。對粗物質進行矽膠層析(己烷/EtOAc)，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.3 g，21.1 mmol，56.5%產率)。
步驟D：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.3 g，21.1 mmol)溶解於DCM(0.2 M)中，冷卻至0℃，且接著依序用三乙胺(8.63 mL，63.3 mmol)及甲烷磺酸酐(7.35 g，42.2 mmol)處理，且在環境溫度下攪拌1小時。再用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺醯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(8.95 g，21.1 mmol，100%產率)。
步驟E：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺醯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(8.95 g，21.1 mmol)溶解於THF(0.2 M)中且用氟化四丁銨(28.1 mL，42.2 mmol，1.5 M)處理且在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗物質，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.12 g，8.96 mmol，42.5%產率)。m/z(APCl-pos)M+1-Boc=247.9。
步驟F：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(958.1 mg，2.751 mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.2 M)中且用雙(頻哪醇根基)二硼(768.6 mg， 3.027 mmol)及乙酸鉀(810.1 mg，8.254 mmol)處理。用氬氣使反應混合物脫氣且向其中添加氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯甲烷複合物(226.4 mg，0.275 mmol)。密封反應容器且加熱至90℃並維持4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，經GF/F濾紙過濾且濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到3-(2-氟乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1088 mg，2.753 mmol，100%產率)。
步驟G：將5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(580.0 mg，2.482 mmol)溶解於4：1 ACN：水(0.2 M)中且用3-(2-氟乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1079 mg，2.730 mmol)及碳酸鉀(686.1 mg，4.965 mmol)處理。用氬氣使反應混合物脫氣且向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(143.4 mg，0.124 mmol)。密封反應容器且加熱至85℃並維持24小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。藉由管柱層析(DCM/IPA(含2% NH4OH))純化粗產物，得到3-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(484.2 mg，1.038 mmol，41.8%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=467.2。
步驟H：將3-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲 酸第三丁酯(484.2 mg，1.038 mmol)溶解於4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1.0 mL)中且在環境溫度下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三鹽酸鹽(493.8 mg，1.038 mmol，100%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=367.1。
步驟I：將5-(1-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三鹽酸鹽(207.0 mg，0.435 mmol)溶解於DCM(0.1 M)中且依序用N,N-二異丙基乙胺(758 μL，4.351 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.3 mg，0.044 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(103 μL，0.609 mmol)處理，且在環境溫度下攪拌30分鐘。接著再用DCM稀釋混合物且用NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/IPA(含2% NH4OH))純化粗產物，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.8 mg，0.082 mmol，18.8%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=499.1。
實例19 5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將5-(1-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三鹽酸鹽(27.3 mg，0.057 mmol)溶解於DCM(0.1 M)中且依序用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(100 μL，0.574 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(26.6 mg，0.115 mmol)處理，且在環境溫度下攪拌2小時。接著再用DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/IPA(含2% NH4OH))純化粗產物，繼而進行C18層析(水/ACN)，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(7.2 mg，0.016 mmol，28.0%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=449.2。
實例20 5-(1-(3-乙基-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺醯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(8.95 g，21.1 mmol)溶解於THF(0.2 M)中且用氟化四丁銨(28.1 mL，42.2 mmol，1.5 M)處理且在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.51 g，4.60 mmol，21.8%產率)。
步驟B：將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(443.7 mg，1.352 mmol)溶解於二噁烷(6.8 mL，0.2 M)中且向其中添加雙(頻哪醇根基)二硼(377.6 mg，1.487 mmol)、乙酸鉀(398.0 mg，4.056 mmol)及氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)：二氯甲烷複合物(111.2 mg，0.1352 mmol)。用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘且接著在氬氣下將其加熱至90℃並維持4小時。接著將混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。粗產物直接用於步驟C中。
步驟C：將5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(285 mg，1.220 mmol)溶解於4：1 ACN/水(6.1 mL，0.2 M)中且向其中添加3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(503.5 mg，1.342 mmol)、碳酸鉀(337.2 mg， 2.439 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(70.47 mg，0.0610 mmol)。用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘且接著在氬氣下將其加熱至85℃並維持24小時。接著將混合物冷卻至環境溫度且濃縮。進行矽膠層析，得到3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.219 g，0.49 mmol，40%產率(經2個步驟))。m/z(APCl-pos)M+1=447.2。
步驟D：向3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.219 g，0.490 mmol)於EtOAc/MeOH(1：1)中之溶液中添加10% Pd/C(0.0522 g，0.0490 mmol)且用氮氣吹洗混合物10分鐘。接著將反應混合物置放於氫氣球下且攪拌12小時。經GF/F濾紙過濾混合物以移除鈀且濃縮濾液。經由管柱層析(用EtOAc溶離且接著用EtOAc/MeOH(20：1)溶離)純化粗產物，得到3-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.268 mmol，55.0%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=449.2。
步驟E：在室溫下用4 N HCl之二噁烷溶液(5.0 mL，20 mmol)處理於MeOH中之3-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.120 g，0.268 mmol)3小時。濃縮反應混合物，得到5-(1-(3-乙基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4- 基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三鹽酸鹽，其未經純化即用於步驟F中。
步驟F：將5-(1-(3-乙基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三鹽酸鹽(0.060 g，0.1311 mmol)溶解於DCM(5 mL)中且用N,N-二異丙基乙胺(0.2283 mL，1.311 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.001601 g，0.01311 mmol)處理，且接著在環境溫度下用三氟甲烷磺酸酐(0.03087 mL，0.1835 mmol)處理1小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。經由管柱層析(用EtOAc溶離且接著用EtOAc/MeOH(20：1)溶離)純化粗產物，得到5-(1-(3-乙基-1-(三氟甲磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(56 mg，0.117 mmol，89.0%產率)。m/z(APCl-pos)M+1=481.1。
實例21 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步驟A：製備7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮：向7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(製備E； 10.0 g，59.0 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(19.0 g，88.5 mmol)及XPHOS(2.81 g，5.90 mmol)於異丙醇(400 mL)中之混合物中添加2 M K3PO4(88.5 mL，177 mmol)。在劇烈混合下用N2吹洗混合物15分鐘且添加Pd2dba3(2.70 g，2.95 mmol)。在回流下於N2氛圍下加熱混合物20小時。向混合物中再饋入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(6.00 g)及Pd2dba3(1.00 g)且在回流下再加熱20小時。將混合物冷卻至環境溫度且濃縮成水性糖漿狀物。將糖漿狀物分配於H2O(500 mL)與50% EtOAc-己烷(250 mL)中且混合。經濾紙過濾混合物且移除橙色有機層。用50% EtOAc/己烷洗滌水層且在冰浴槽上冷卻。在攪拌下用濃HCl處理溶液達到pH 6且收集所得精細沈澱物，用H2O及Et2O洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡灰色固體狀之標題化合物(9.65 g，76%產率)。MS(apci)m/z=216.2(M+H)。
步驟B：製備5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶：向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(9.60 g，44.6 mmol)於無水DCM(90 mL)中之懸浮液中添加DIEA且在環境溫度下攪拌懸浮液5分鐘。將混合物冷卻至0℃且經5分鐘添加POCl3(12.3 mL，134 mmol)。使混合物達到環境溫度且用無水DCM(50 mL)處理所得稠厚漿料。在環境溫度下劇烈攪拌混合物23小時。用己烷(90 mL)稀釋所得之淡棕褐色懸浮液且藉由真 空過濾收集。用Et2O洗滌所收集之固體且在真空中乾燥，得到粗產物鹽。將鹽懸浮於5：20：75 MeOH/DIEA/EtOAc(200 mL)中且在環境溫度下攪拌30分鐘。經覆蓋有矽藻土層之SiO2塞過濾混合物，用5% MeOH/EtOAc溶離。濃縮濾液且在真空中乾燥殘餘固體，得到呈淡奶白色固體狀之5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(5.65 g，54%產率)。MS(apci)m/z=234.2(M+H)。
步驟C：在具有頂置式機械攪拌器之5 L 4頸燒瓶中藉由粉末漏斗添加5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(34.83 g，149.1 mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(製備D；86.82 g，223.6 mmol)及K3PO4(94.92 g，447.2 mmol)。添加二噁烷(745.3 mL，149.1 mmol)以沖洗漏斗。添加Pd(PPh3)4(17.23 g，14.91 mmol)，繼而添加74.5 mL水。將反應混合物緩慢加熱至70℃，如由內部溫度探針所量測。加熱6小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度。在EtOAc(500 mL)及水(100 mL)中稀釋反應混合物，且接著濾出所得固體。用EtOAc(2×500 mL)洗滌固體，得到灰白色固體，將其再引入回5 L 4頸燒瓶中且用1 L水及300 mL EtOAc稀釋。將其攪拌3小時，且接著藉由過濾分離固體。用EtOAc(2×500 mL)洗滌後，乾燥固體，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60.83 g，132.4 mmol，88.81%產率)。MS(apci)m/z=460.1(M+H)。
步驟D：將5 L 4頸燒瓶裝上頂置式攪拌器且用N2吹洗。向其中添加3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例61；60.83 g，132.4 mmol)及二噁烷(661.9 mL，132.4 mmol)且將燒瓶置放於冷卻水浴槽中。以快速流添加4 N HCl之二噁烷溶液(661.9 mL，2648 mmol)。再添加50 mL二噁烷以洗滌側面。反應在2小時後停止，因此再添加140 mL HCl之二噁烷溶液。4小時後，再添加50 mL HCl之二噁烷溶液以使得反應完成。過濾固體，用二噁烷洗滌，且接著用Et2O洗滌。在高真空下乾燥所得固體，得到76 g(77重量%，103%產率)呈白色粉末固體狀之2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙腈三鹽酸鹽。MS(apci)m/z=360.2(M+H)。
步驟E：在0℃下向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-3-基)乙腈三鹽酸鹽(0.100 g，0.213 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加NaH(0.034 g，0.85 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘。向此混合物中添加2-氯乙基甲硫醚(0.023 mL，0.23 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌24小時。再添加0.01 mL 2-氯乙基甲硫醚後，再攪拌反應混合物21小時。將反應 混合物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。用CH2Cl2萃取所得混合物三次。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2至含5% MeOH之CH2Cl2)純化。分離作為反應之副產物的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.034 g，0.100 mmol，47.0%產率)。LCMS(APCl)M+1=340.1。
亦根據上述方法製備以下化合物。

Claims (35)

  1. 一種通式I化合物 及其立體異構體以及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：X1為N或CR3b；X2為N或CR3a；R1為hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)環烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；hetAr1為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；hetCyca為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代；hetAra為具有1至2個環氮原子之6員雜芳基；hetAr2為9員雙環部分不飽和或完全不飽和雜環，其 具有3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為6員雜芳基，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCycb為6員雜環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar1為苯基，其經選自以下之取代基取代：鹵素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基；hetCycc為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCycd為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的8員橋連雜環；hetArb為5員雜芳基環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar2為稠合至5員至6員氮雜環且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代之苯并環；R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)環烷基；R3、R3a及R3b獨立地為氫、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)環烷基；R4為氫，且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)、 (3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)、(1-6C)烷基、具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至6員雜環、或視情況經一或多個鹵素取代之苯基，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員或5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)-、苯基C(=O)-、環丙基-C(=O)-、(1-6C烷基)NHC(=O)-、二(1-6C烷基)NC(=O)-或氰基(1-6C烷基)，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環，該碳環視情況經一或多個獨立地選自甲基及鹵素之取代基取代；Rc為H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基胺基、環丙基甲基、(1-6C)烷基，或具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；且R6為H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基、羧基(1-6C)烷基、氟(2-6C)烯基、二氟(2-6C)烯基或(1-6C)烷基C(=O)CH2-。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1為hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)環烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；hetAr1為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)；hetCyca為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代；hetAra為具有1至2個環氮原子之6員雜芳基；hetAr2為9員雙環部分不飽和或完全不飽和雜環，其具有3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為6員雜芳基，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基、hetCycb及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCycb為6員雜環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar1為苯基，其經選自以下之取代基取代：鹵素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基； hetCycc為6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCycd為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的8員橋連雜環；hetArb為5員雜芳基環，其具有1至2個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；Ar2為稠合至5員至6員氮雜環且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代之苯并環；R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)環烷基；R3及R3a獨立地為氫、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)環烷基；R4為氫，且R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)，或R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員或5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc；Rc為氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)環烷基；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C 環烷基)(1-3C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為hetAr1。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中hetAr1為吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基矽烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、4員至6員氧雜環、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺醯基)(1-6C烷基)。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中hetAr1為吡唑-4-基，其視情況經選自(1-6C)烷基之取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為hetAr2。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為hetAr3。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自Ar1及Ar2。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R4為氫且R5為氫、(3-6C)環烷基或(3-6C)環烷基CH2-。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R4為氫、環丙基或環丙基甲基。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自(1-6C烷基)C(=O)O-之取代基取代。
  15. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經 以下基團取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-環丙基。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成5員氮雜環，該氮雜環經選自以下之取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(=O)O-及-SO2Rc。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經選自(1-6C烷基)C(=O)O-之取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R4及R5連同其所連接之碳原子一起形成4員氮雜環，該氮雜環經-SO2Rc取代。
  20. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或(3-6C環烷基)(1-3C)烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(3-6C)環烷基。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R6為氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。
  23. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R6為羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(=O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C) 烷基。
  24. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2為氫。
  25. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R3及R3a獨立地選自氫、(1-6C烷基)、CF3、F及Cl。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R3及R3a為氫。
  27. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中X1為N且X2為CR3a。
  28. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中X1為CR3b且X2為CR3a。
  29. 一種選自實例1-74、76-83、85-91、94、95、98及100-102中任一實例之化合物。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  31. 一種將申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療哺乳動物之自體免疫疾病或發炎性疾病。
  32. 一種將申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療哺乳動物之器官、組織或細胞移植排斥反應的方法，其包括投與該哺乳動物治 療有效量之如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  33. 一種將申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療哺乳動物之惡性病。
  34. 如申請專利範圍第1項或第2項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中。
  35. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括：(a)對於式I化合物，其中R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基，且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II之相應化合物 與具有下式之相應化合物在三苯基膦及偶合劑存在下反應 其中R4為氫；R5為氫、(3-6C)環烷基(視情況經一或多個鹵素取代)或(3-6C)環烷基CH2-(視情況經一或多個鹵素取代)；且R6為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C環烷基)(1-3C)烷基；或(b)對於式I化合物，其中R6為HOCH2CH2-；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，用還原劑處理具有下式之相應化合物 (c)對於式I化合物，其中R6為甲氧基(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，在鹼存在下用碘代甲烷處理R6為羥基(1-6C)烷基之相應化合物；或(d)對於式I化合物，其中R6為HOCH2-；R5為(3-6C)環烷基；R4為氫；且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II化合物 與具有下式之化合物在鹼存在下反應： (e)對於式I化合物，其中R6為(1-3C烷基)OC(=O)CH2-；R5為(3-6C)環烷基；R4為氫；且R1、R2、R3、X1及X2係如對於式I所定義，使式II化合物 與具有下式之化合物在2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷存在下反應 (f)對於式I化合物，其中R6為氟(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義，使式I'之相應化合物與氟化四丁銨反應 其中R6a為CH3SO3(1-6C)烷基，且R1、R2、R3、R4、R5、X1及X2係如對於式I所定義；或(g)對於式I化合物，其中R4與R5形成4員氮雜環，該氮雜環經以下基團取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基，且R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有式III之相應化合物 與具有式L3-R10之相應化合物在鹼存在下偶合，其中L3為離去基團或原子且R10為氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；或(h)對於式I化合物，其中R4與R5形成4員氮雜環，該氮雜環經SO2CF3取代，且R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有該式III之相應化合物 與三氟甲烷磺酸酐在鹼存在下反應；或(i)對於式I化合物，其中R4與R5形成4員氮雜環，該氮雜環經SO2Rc取代，其中Rc、R1、R2、R3、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使具有該式III之相應化合物 與具有式Cl-SO2Rc之相應化合物在鹼存在下偶合；或(j)對於式I化合物，其中R2為Cl，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與1-氯吡咯啶-2,5-二酮反應 其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義；或(k)對於式I化合物，其中R2為CN，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與1-碘吡咯啶-2,5-二酮反應 其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，繼而用CuCN處理所得之I'之3-碘取代之衍生物；或(l)對於式I化合物，其中R2為F，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"之相應化合物與親電子氟化劑反應 I"其中R2為氫，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義；或(m)對於式I化合物，其中R2為F，且R1、R3、R4、R5、R6、X1及X2係如對於式I所定義，使式I"'之相應化合物 與烷基鋰或烷基鎂鹵化試劑反應，繼而用親電子氟化劑處理；及視情況移除任何保護基及視情況製備其醫藥學上可接受之鹽。
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