TW201443051A

TW201443051A - 二氫－吡咯并吡啶酮抑制劑

Info

Publication number: TW201443051A
Application number: TW103108802A
Authority: TW
Inventors: Le Wang; Dachun Liu; John PRATT; Steven D Fidanze; Yujia Dai; Lisa A Hasvold; James HOLMS; Robert Mantei; George SHEPPARD; William Mcclellan; Keith MCDANIEL
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2014-11-16
Also published as: WO2014165143A1; CN105164130A; CA2905071A1; HK1218909A1; US9321764B2; SG11201507383WA; US20160237084A1; RU2015143191A; US20140275026A1; EP2970276A1; ZA201506575B; MX2015011984A; IL241123A0; JP2016512543A; KR20150126696A; AU2014248663A1; BR112015022643A2

Abstract

本發明提供式(I)化合物□其中R1、R2、R3、R4及R5具有說明書中定義之任何值，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療疾病及病狀之藥劑，該等疾病及病狀包括發炎疾病、癌症及AIDS。亦提供包含一或多種式(I)化合物之醫藥組合物。

Description

二氫-吡咯并吡啶酮抑制劑

布羅莫域(Bromodomain)係指保守性蛋白質結構摺疊，其結合於在一些蛋白質中發現的N-乙醯化離胺酸殘基。含有布羅莫域之蛋白質之BET家族包含四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDt)。BET家族中之各成員使用兩個布羅莫域識別主要(但非獨占地)在組蛋白之胺基末端上發現的N-乙醯化離胺酸殘基。此等相互作用藉由募集針對染色質內特異性基因組位置之轉錄因子來調節基因表現。舉例而言，組蛋白結合之BRD4募集針對啟動子之轉錄因子P-TEFb，引起與細胞週期進程有關之基因之子集的表現(Yang等人，Mol.Cell.Biol.28：967-976(2008))。BRD2及BRD3亦充當生長促進基因之轉錄調節子(LeRoy等人，Mol.Cell 30：51-60(2008))。最近確認BET家族成員對若干癌症類型之維持為重要的(Zuber等人，Nature 478：524-528(2011)；Mertz等人，Proc.Nat'l.Acad.Sci.108：16669-16674(2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成員亦與經由典型NF-KB途徑介導急性發炎性反應(Huang等人，Mol.Cell.Biol.29：1375-1387(2009))，從而引起與細胞激素產生相關聯之基因之調升有關(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123,(2010))。已證實由BET布羅莫域抑制劑進行之細胞激素誘導之抑制為治療動物模型中炎症介導之腎病的有效方法(Zhang，等人，J.Biol.Chem.287：28840-28851(2012))。已發現BRD2功能與血脂異常或脂肪形成之不當調節、發炎性概況升高及對自體免疫疾病之敏感性增加的誘因有關(Denis,Discovery Medicine 10：489-499(2010))。人類免疫缺乏病毒利用BRD4起始病毒RNA自穩定整合之病毒DNA之轉錄(Jang等人，Mol.Cell,19：523-534(2005))。亦證實BET布羅莫域抑制劑在潛伏性T細胞感染及潛伏性單核細胞感染之模型中可再活化HIV轉錄(Banerjee等人，J.Leukocyte Biol.doi：10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子形成中具有重要作用，精子形成可由BET布羅莫域抑制劑阻斷(Matzuk，等人，Cell 150：673-684(2012))。因此，尋求將抑制BET家族布羅莫域與其同源乙醯化離胺酸蛋白質之結合的化合物用於治療癌症、發炎性疾病、腎病、與代謝或脂肪積聚有關之疾病及一些病毒感染，以及用於提供男性避孕方法。因此，仍存在研發用於治療此等適應症之新穎藥物的醫學需要。

在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其鹽，

其中R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c；R^3a、R^3b及R^3c在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-CN、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4；R^3d在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；G¹在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G¹視情況經1、2、3、4或5個R^1g基團取代；R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基；R⁵為選自由芳基及雜芳基組成之群的單環及雙環；其各自經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各自獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²； R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各自獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^1g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)(C₃-C₆環烷基)、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-O(苯基)；其中苯基部分及C₃-C₆環烷基部分各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-OH、-O(烷基)、-O(鹵烷基)、CN及NO₂；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、側氧基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、 G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆ 鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。

在另一態樣中，本發明提供治療或預防病症之方法，該等病症可由抑制BET來改善。該等方法包括投與個體單獨的治療有效量之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之載劑的組合。

一些方法係關於治療或預防發炎性疾病或癌症或AIDS。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體中癌症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及組織轉化)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏)，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少枝膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果腺瘤、真性紅血球增多、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌瘤、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威姆氏腫瘤(Wilms'tumor)。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在某些實施例中，該其他治療劑係選自由阿糖胞苷(cytarabine)、硼替佐米(bortezomib)及5-阿紮胞苷(5-azacitidine)組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之疾病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、關節黏連性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、絲球體腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之慢性腎病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關腎病、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病、局部節段性絲球體硬化症、膜性絲球體腎炎、微小病變疾病(minimal change disease)、多囊性腎病及腎小管間質腎炎。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之急性腎損傷或疾病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性腎損傷或病原或病狀係選自由以下組成之群：局部缺血-再灌注誘發之腎病、心臟及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介入誘發之腎病、放射性對比劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之AIDS的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之以下疾病之方法：肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、代謝症候群、肝脂質沉著症、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性神經病變，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

在另一態樣中，本發明提供用於男性個體中避孕之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。

本發明之另一態樣提供式(I)化合物(單獨或與第二活性醫藥劑組合)之用途，其係用於製造用以治療或預防本文中揭示之病狀及病症的藥劑，該藥劑具有或不具有醫藥學上可接受之載劑。

亦提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽(單獨或與第二活性醫藥劑組合)。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本文中揭示式(I)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴及R⁵係如以上「發明內容」及以下「實施方式」中所定義。此外，亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。

本文中揭示之化合物可含有一或多個變數，該一或多個變數在本文中之任何取代基或化學式中出現一次以上。變數在每次出現時之定義與其在另一次出現時之定義無關。此外，僅當取代基之組合可產生穩定化合物時允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。

a). 定義

應注意，除非上下文明確指示，否則如本說明書及所欲申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，對「化合物」之參考包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，對「視情況選用之醫藥學上可接受之載劑」之參考係指單一視情況選用之醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似情況。

如說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反指明，否則以下術語具有所示含義：如本文中所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C₂-C₆烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。

術語「伸烯基」意謂來源於含有2至4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴之二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH₂CH=CH-。

如本文中所用之術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中之碳原子數目係由字首「C_x-C_y」指定，其中x為取代基中之最小碳原子數目且y為取代基中之最大碳原子數目。因此，舉例而言，「C₁-C₆烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基且「C₁-C₃烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基已基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。

術語「伸烷基」或「伸烷基」意謂來源於直鏈或分支鏈、飽和烴鏈之二價基團，其具有例如1至10個碳原子，或1至6個碳原子(C₁-C₆伸烷基)或1至4個碳原子，或2至3個碳原子(C₂-C₃伸烷基)。伸烷基(alkylene/alkylenyl)之實例包括(但不限於)-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-及-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。術語「C₂-C₆炔基」意謂含有2至6個碳原子之炔基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。

如本文中所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基(茚滿基)、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。芳基經由雙環系統內所含任何碳原子連接至母體分子部分且可未經取代或經取代。

如本文中所用之術語「環烷基」意謂如單環環烷基、雙環環烷基或螺環烷基之基團。單環環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為與單環環烷基環稠合之單環環烷基。單環及雙環環烷基可含有一個或兩個伸烷基橋，其在長度上各由一個、兩個、三個或四個碳原子組成，且各橋聯連接環系統中之兩個非相鄰碳原子。雙環系統之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.0^3,7]壬烷(八氫-2,5-亞甲基并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.1^3,7]癸烷(金剛烷)。螺環烷基為單環環烷基，其中單環環烷基環中之同一個碳原子上的兩個取代基與該碳原子共同形成第二單環環烷基環。單環、雙環及螺環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含任何可取代之原子連接至母體分子部分。

如本文中所用之術語「C₃-C₆環烷基」意謂環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

如本文中所用之術語「環烯基」意謂單環雙環烴環基團。單環環烯基具有四、五、六、七至八個碳原子及零個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一個或兩個雙鍵，且七員或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為與單環環烷基稠合之單環環烯基，或與單環環烯基稠合之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有一個或兩個伸烷基橋，其各由一個、兩個或三個碳原子組成，且各連接環系統中之兩個非相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含任何可取代之原子連接至母體分子部分，且可未經取代或經取代。

如本文中所用之術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。

如本文中使用之術語「鹵烷基」意謂其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子由鹵素置換之如本文中定義之烷基。術語「C₁-C₆鹵烷基」意謂其中一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個氫原子由鹵素置換之如本文中定義之C₁-C₆烷基。術語「C₁-C₃鹵烷基」意謂其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子由鹵素置換之如本文中定義之C₁-C₃烷基。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。

如本文中所用之術語「雜環」或「雜環性」意謂如單環雜環、雙環雜環及螺雜環之基團。單環雜環為三、四、五、六、七或八員碳環，其亦含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子。三員或四員環含有零個或一個雙鍵及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。當雜環中存在兩個O原子或一個O原子及一個S原子時，則該兩個O原子或一個O原子及一個S原子不彼此直接鍵結。五員環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。五員雜環之實例包括環中含有以下之環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員雜環基團之實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。6員環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。六員雜環之實例包括環中含有以下之環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。6員雜環基團之實例包括四氫哌喃基、二氫哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫噻喃基、1,1-二側氧基-六氫-1-硫哌喃基、1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉基、硫嗎啉基、氧硫雜環己烷基及三噻烷基。七員及八員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、 1,3-二氧戊環基、1,3-二硫基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、硫哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為與苯基稠合之單環雜環、或與單環環烷基稠合之單環雜環，或與單環環烯基稠合之單環雜環，或與單環雜環稠合之單環雜環。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、3,4-二氫-2H-烯基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。單環雜環及雙環雜環可含有一個或兩個伸烷基橋或伸烯基橋，或其混合物，其各由不超過四個碳原子組成且各連接環系統中之兩個非相鄰原子。該橋聯雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-亞甲基環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-亞甲基環戊二烯并[c]呋喃、氮雜金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷)及氧雜金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷)。螺雜環為單環雜環，其中單環雜環中之同一個碳原子上的兩個取代基與該碳原子共同形成選自單環環烷基、雙環環烷基、單環雜環或雙環雜環之第二環系統。螺雜環之實例包括(但不限於)包括(但不限於)6-氮雜螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧雜環己烯-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基。單環、雙環及螺雜環可未經取代或經取代。單環、雙環及螺雜環經由環系統內所含任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,2-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基)且氮原子可視情況經四極化。

如本文中所用之術語「C₄-C₆雜環」意謂如本文中定義之四、五或六員單環雜環。C₄-C₆雜環之實例包括氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌嗪基、哌啶基及嗎啉基。

如本文中所用之術語「雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基為五員或六員單環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可含有一個選自O或S之雜原子；或一個、兩個、三個或四個氮原子及視情況選用之一個氧或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵及一個、兩個、三個或四個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由以下組成：與苯基稠合之單環雜芳基，或與單環環烷基稠合之單環雜芳基，或與單環環烯基稠合之單環雜芳基，或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基，或與單環雜環稠合之單環雜芳基。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代且經由環系統內所含任何可取代之碳原子或任何可取代之氮原子連接至母體分子部分。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況經四極化。

如本文中所用之術語「C₅-C₆雜芳基」意謂如上文所描述之單環雜芳基環。C₅-C₆雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、1,3-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。

如本文中所用之術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。

如本文中所用之術語「側氧基」意謂=O基團。

若一個部分被描述為「經取代」，則該部分中任何可取代之原子中之氫基由非氫基替代。因此，舉例而言，經取代之雜環部分為其中至少一個非氫基替代雜環上之氫基的雜環部分。應認識到，若部分上存在一個以上取代，則各非氫基可相同或不同(除非另有說明)。

若一個部分被描述為「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若一個部分被描述為視情況經至多一個特定數目之非氫基取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基取代或在至多該部分上最大數目之可取代位置處經取代(取該特定數目與可取代位置之最大數目中之較小者)。因此，舉例而言，若一個部分被描述為視情況經至多3個非氫基取代之雜芳基，則任何具有小於3個可取代位置之雜芳基將視情況經至多僅與該雜芳基之可取代位置數相同數目之非氫基取代。作為說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基取代。作為進一步說明，若胺基氮被描述為視情況經至多2個非氫基取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基取代。

術語「治療」係指緩解或祛除疾病及/或其伴隨症狀之方法。

術語「預防」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或防止個體罹患疾病之方法。如本文中所用，「預防」亦包括延緩疾病及/或其伴隨症狀之發作及降低個體罹患疾病之風險。

片語「治療有效量」意謂當單獨或與另一醫藥劑或治療結合投與特定個體或個體群體時，足以預防所治療之病狀或病症之一或多種症狀之發展或在一定程度上緩解該一或多種症狀之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，用於特定疾病及所治療之個體之治療有效量可在實驗室或臨床配置中以實驗方式測定，或可為美國食品及藥物管理局或等效的外國機構所要求的量。

本文中定義之術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似物。在較佳實施例中，個體為人類。

b. 化合物

本發明之化合物具有如上文所描述之通式(I)。

式(I)化合物中變數群之特定值如下。該等值在適當時可與上文或下文中所定義之其他值、定義、技術方案或實施例中之任一者一起使用。

在式(I)之一些實施例中，R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在一些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基。在一些該等實施例中，R¹為甲基。

在式(I)之一些實施例中，R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在一些實施例中，R²為H或C₁-C₃烷基。在一些該等實施例中，R²為H或甲基。

在一些實施例中，R²為H。

在一些實施例中，R²為C₁-C₃烷基。在一些該等實施例中，R²為甲基。

在式(I)之一些實施例中，R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c。

舉例而言，在某些實施例中，R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、鹵素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基及C₂-C₆烯基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c。

在一些實施例中，R³為H、C₁-C₃烷基、C₂-C₄烯基、鹵素或G¹；其中C₁-C₃烷基及C₂-C₄烯基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)及-N(C₁-C₃烷基)₂。

在一些實施例中，R³為H、鹵素、未經取代之C₁-C₃烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之1,2-噁唑基或經2個獨立地選自由鹵素及-OH組成之群的取代基取代的C₂-C₄烯基。在一些該等實施例中，R³為H、Cl、乙基、C₄烯基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之1,2-噁唑基；其中C₄烯基經2個獨立地選自由Cl及-OH組成之群的取代基取代。

在一些實施例中，R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素。在一些該等實施例中，R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些該等實施例中，R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或Cl。在一些該等實施例中，R³為H、乙基或Cl。

在一些實施例中，R³為H。

在一些實施例中，R³為未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素。在一些該等實施例中，R³為未經取代之C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些該等實施例中，R³為未經取代之C₁-C₃烷基或F。在一些該等實施例中，R³為未經取代之C₁-C₃烷基或Cl。在其他該等實施例中，R³為乙基或Cl。

在一些實施例中，R³為-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆雜環或C₁-C₃烷基，其經C₄-C₆雜環取代；其中各C₄-C₆雜環部分視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；R^3a為C₄-C₆雜環，其視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；R^3b為H或C₁-C₆烷基；且R^3c為H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；其中G¹為C₄-C₆雜環、C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或苯基；各視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；在一些實施例中，R³為-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c。在一些該等實施例中，R^3a為視情況經取代之C₄-C₆雜環。在一些該等實施例中，R^3a為哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，R^3b為H或C₁-C₃烷基；且R^3c為H、C₁-C₃烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；其中G¹為C₄-C₆雜環、C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或苯基；其各自視情況經取代。

在式(I)之一些實施例中，R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基。

在一些實施例中，R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素。在一些該等實施例中，R⁴為H、C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些該等實施例中，R⁴為H、C₁-C₃烷基或Cl。在一些該等實施例中，R⁴為H、甲基或Cl。

在一些實施例中，R⁴為H。

在一些實施例中，R⁴為C₁-C₃烷基或鹵素。在一些該等實施例中，R⁴為C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些該等實施例中，R⁴為C₁-C₃烷基或Cl。在一些該等實施例中，R⁴為甲基或Cl。

在式(I)之一些實施例中，R⁵為選自由芳基及雜芳基組成之群的單環或雙環；其各獨立地經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之芳基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之雜芳基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基或經取代之吲哚基。在一些該等實施例中，R⁵為苯基、吡啶基或吲哚基，其各自經取代。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基或經取代之吡啶基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吲哚基。

在某些實施例中，R⁵為選自由芳基及雜芳基組成之群的單環或雙環；其各獨立地經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之芳基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之雜芳基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基或經取代之吲哚基。在一些該等實施例中，R⁵為苯基，吡啶基或吲哚基，其各自經取代。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基或經取代之吡啶基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吲哚基。

在某些實施例中，R⁵為經1個或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的吲哚基：-OR^a、-C(O)OR^a及-C(O)NR^cR^d。在一些該等實施例中，R⁵為經-OR^a基團取代且視情況經另一個選自由以下組成之群之取代基進一步取代的吲哚基：-C(O)OR^a及-C(O)NR^cR^d。

在某些實施例中，R⁵為苯基或吡啶基；其各自經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基。

在某些實施例中，R⁵為苯基或吡啶基；其各自經1、2或3個取代基取代，其中一個取代基係選自由-OR^a及-NR^cR^d組成之群，且其他視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基。

在某些實施例中，R⁵為苯基或吡啶基；其各自經兩個取代基取代，其中一個取代基為-OR^a，且另一個取代基係選自由以下組成之群：-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基。

在某些實施例中，R⁵為苯基或吡啶基；其各自經兩個取代基取代，其中一個取代基為-NR^cR^d，且另一個取代基係選自由以下組成之群：-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些該等實施例中，R⁵為經取代之吡啶基。

其中R⁵為苯基或吡啶基之式(I)化合物在結構上對應於下式(亦即式(IA))。

其中A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為N，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為N且A⁴為C(R¹⁰)；或 A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為N。

在式(IA)化合物之某些實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。在此等實施例中，式(IA)化合物在結構上與式(IA-a)對應。

在式(IA)化合物之某些實施例中，A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。在此等實施例中，式(IA)化合物在結構上與式(IA-b)對應。

在式(IA)化合物之某些實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為N，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。在此等實施例中，式(IA)化合物在結構上與式(IA-c)對應。

在式(IA)化合物之某些實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為N且A⁴為C(R¹⁰)。在此等實施例中，式(IA)化合物在結構上與式(IA-d)對應。

在式(IA)化合物之某些實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為N。在此等實施例中，式(IA)化合物在結構上與式(IA-e)對應。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之某些實施例中中，，R⁶為鹵素、-OR^a或-NR^cR^d；R⁷為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C₃-C₆環烷基：鹵素、C₁-C₃烷基及CN。

R⁸為H、鹵素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、-(C₁-C₆伸烷基)-G²或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d；R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；及R¹⁰為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN或NO₂；式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物中之R¹、R²、R³及R⁴係如式(I)中所述。如上文所論述之式(I)中之R¹、R²、R³及R⁴之各種實施例亦涵蓋式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為鹵素(例如F、Cl)、-OR^a或-NR^cR^d。在一些實施例中，R⁶為F、-OR^a或-NR^cR^d。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代；R^c為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R^d為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為甲基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基或2,2,3,3,3-五氟丙基；R^c為H或甲基；及R^d為2,2,2-三氟乙基或2,2,3,3,4,4,4-五氟丁基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基經一個G²基團取代；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基經一個G²基團取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各自獨立地為G²或經G²基團取代之C₁-C₆烷基；其中G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環或C₅-C₆雜芳基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、- N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₆烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為G²或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代；其中G²為芳基、C₄-C₆雜環、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或金剛烷基，其各自視情況經取代；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為苯基、C₃-C₆環烷基或雙環[2.2.1]庚基，其各自視情況經取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a為苯基、萘基、茚滿基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基，其各自視情況經取代；或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為苯基、噻吩基、C₃-C₆環烷基、金剛烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其各自視情況經取代；R^c為H或甲基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為苯基、C₃-C₆環烷基或雙環[2.2.1]庚基，其各自視情況經取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各自獨立地為經C₃-C₆環烷基取代之苯基、吡啶基或C₁-C₃烷基；其中苯基、吡啶基級C₃-C₆環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₃烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a，其中R^a為G²，且G²為視情況經取代之苯基或視情況經取代之C₃-C₆環烷基。在一些實施例中，G²為視情況經取代之苯基或視情況經取代之環己基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a，其中R^a為G²，且G²為苯基或環己基；其各自視情況經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、-OR^z1及鹵素。在一些實施例中，視情況選用之取代基係選自：-CN、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、F及Cl。在一些實施例中，視情況選用之取代基係選自：-CN、-OH、-O(CH₃)及F。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a，其中R^a為G²，且G²為視情況經1個或2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：-CN及鹵素。在一些實施例中，G²為經1個或2個取代基取代之苯基。在一些實施例中，G²為未經取代之苯基。在一些實施例中，取代基係選自：-CN、F及Cl。在一些實施例中，取代基係選自：-CN及F。在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a，其中R^a為G²，且G²為為經1個或2個選自鹵素之取代基取代之苯基。在一些實施例中，G²為經兩個鹵素取代基取代之苯基。在一些實施例中，鹵素為F。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-OR^a，其中R^a為G²，且G²為視情況經1個或2個選自由以下組成之群的取代基取代的環己基：-OR^z1及鹵素。在一些實施例中，取代基係選自：-OH、-O(C₁-C₃烷基)、F及Cl。在一些實施例中，取代基係選自：-OH、-O(CH₃)及F。在一些實施例中，G²為經一個選自由以下組成之群的取代基取代的環己基：-OH、-O(CH₃)及F。在一些實施例中，G²為經兩個鹵素取代基取代之環己基。在一些實施例中，G²為經兩個F取代之環己基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-NR^cR^d；其中R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；且R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為視情況經取代之C₃-C₆環烷基。在一些實施例中，G²為視情況經取代之環丙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-NR^cR^d；其中R^c為H或甲基；且R^d為經1個或2個鹵素基團取代之苯基，或R^d為C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為視情況經取代之C₃-C₆環烷基。在一些實施例中，G²為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，G²為未經取代之環丙基。在一些實施例中，苯基之鹵素取代基係選自氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-NR^cR^d；其中R^c為H且R^d為經1個或2個鹵素基團取代之苯基。在一些實施例中，鹵素係選自氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁶為-NR^cR^d；其中R^c為H且R^d為環丙基甲基，其中環丙基視情況經取代。在一些實施例中，環丙基未經取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之某些實施例中，R⁷為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C₃-C₆環烷基：鹵素、C₁-C₃烷基及CN。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁷為H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)及(IA-e)之某些實施例中，R⁸為H、鹵素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、-(C₁-C₆伸烷基)-G²或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁸為H、鹵素或-OR^a，其中R^a為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁸為H或氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁸為H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁸為鹵素。在一些實施例中，R⁸為氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之某些實施例中，R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、- S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^c、R^d及R^e在每次出現時各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R^a及R^b在每次出現時獨立地為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些實施例中，R^a及R^b各自獨立地為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代，且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代；R^e及R^c各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₃烷基；且R^d為H、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代，且G² 為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之單環雜環或R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d。在一些實施例中，R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環(例如嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經取代)或R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d，其中R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基，且R^d為H、G²或視情況經一個G²取代之C₁-C₆烷基；其中G²為C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d，其中R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基，且R^d為H、G²或視情況經一個G²取代之C₁-C₆烷基；其中G²為環丙基、環戊基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基，其中其各自視情況經取代。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些實施例中，R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環，R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基，R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基，R^d為H或未經取代之C₁-C₃烷基，且R^e為H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a；其中R^e為H或未經取代之C₁-C₃烷基；且R^a及R^b各自獨立地為C₁-C₃烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些實施例中，R^e為H且R^b為未經取代之C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^e為H且R^b為甲基、乙基或異丙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些實施例中，R⁹為-(CH₂)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些實施例中，R^e為H或未經取代之C₁-C₃烷基，且R^b為C₁-C₆鹵烷基、G²或視情況經一個G²取代之C₁-C₆烷基，且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R^e為H或甲基，且R^b為C₁-C₃鹵烷基、未經取代之C₁-C₃烷基、苯基、苯甲基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基，其中苯基、苯甲基、C₃-C₆環烷基及C₅-C₆雜芳基視情況經取代。在一些實施例中，R^e為H且R^b為未經取代之C₁-C₃烷基，C₁-C₃鹵烷基、苯基、苯甲基、環戊基、1,2-噁唑基或噻吩基，其中苯基、苯甲基、環戊基、1,2-噁唑基及噻吩基視情況經取代。在一些實施例中，R^e為H且R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R⁹為-(CH₂)-N(R^e)S(O)₂R^b，其中R^e為H且R^b為視情況經取代之苯甲基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-S(O)₂R^a或-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a。在一些實施例中，R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環。在一些實施例中，R^a為未經取代之C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^a為視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R⁹為-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R⁹為-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a為視情況經取代之C₄-C₆雜環。在一些其他實施例中，未經取代之C₁-C₃烷基為甲基或乙基。在一些其他實施例中，C₄-C₆雜環為氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其各自視情況經取代。在一些其他實施例中，C₄-C₆雜環為嗎啉基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d。在一些實施例中，R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基，且R^d為H、未經取代之C₁-C₃烷基、視情況經取代之C₃-C₆環烷基或視情況經取代之C₅-C₆雜芳基。在一些實施例中，R⁹為-(CH₂)-S(O)₂NR^cR^d，其中R^c及R^d各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R⁹為-(CH₂)-S(O)₂NR^cR^d，其中R^c及R^d各自獨立地為H、甲基或乙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-e)之化合物之某些實施例中，R⁹為S(O)₂NR^cR^d。在一些實施例中，R^c及R^d各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^c及R^d各自獨立地為H、甲基或乙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-d)之某些實施例中，R¹⁰為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN或NO₂。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-d)之化合物之某些實施例中，R¹⁰為H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹⁰為H或C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R¹⁰為H或甲基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-d)之化合物之某些實施例中，R¹⁰為H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)及(IA-d)之化合物之某些實施例中，R¹⁰為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹⁰為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R¹⁰為甲基。

取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰之各種實施例已於上文中論述。此等取代基實施例可組合以形成式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之各種實施例。藉由組合上述取代基實施例而形成之式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之所有實施例屬於申請人之發明範疇內且式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)及(IA-e)之化合物之一些說明性實施例提供於下文中。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；及R²為H或C₁-C₃烷基。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；及R⁵為苯基、吡啶基或吲哚基，其各自經取代。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；及R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、鹵素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基及C₂-C₆烯基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；R³為H、C₁-C₃烷基、C₂-C₄烯基、鹵素或G¹；其中C₁-C₃烷基及C₂-C₄烯基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)或-N(C₁-C₃烷基)₂；及R⁵為苯基、吡啶基或吲哚基，其各自經取代。

在另一實施例中，R⁵為經取代之苯基或未經取代之吡啶基。在一些其他實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些其他實施例中，R⁵為未經取代之吡啶基。在一些其他實施例中，R⁵為經取代之吲哚基。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；R³為H、鹵素、未經取代之C₁-C₃烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之1,2-噁唑基或經2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C₂-C₄烯基：鹵素及-OH；及R⁵為苯基或吡啶基，其各自經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在一些其他實施例中，R⁵為經取代之苯基。在一些其他實施例中，R⁵為經取代之吡啶基。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁵為苯基或吡啶基；其各自經1、2或3個取代基取代。其中一個取代基係選自由以下組成之群：-OR^a及-NR^cR^d且其他視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在某些實施例中，R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁵為經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吲哚基：-OR^a、-C(O)OR^a及-C(O)NR^cR^d。

在某些實施例中，R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c；R^3a、R^3b及R^3c在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；R^3d在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；G¹在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G¹視情況經1、2、3、4或5個R^1g基團取代；R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基；R⁵為選自由以下組成之群之單環或雙環：芳基及雜芳基；其各自經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各自獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各自獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^1g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、- C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-O(苯基)，其中苯基部分視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-OH、-O(烷基)、-O(鹵烷基)、CN及NO₂；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b； R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。

在某些實施例中提供式(IA)化合物

其中A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為N且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為N；R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各自獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c；R^3a、R^3b及R^3c在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-CN、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4；R^3d在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；G¹在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G¹視情況經1、2、3、4或5個R^1g基團取代；R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基；R⁶為鹵素、-OR^a或-NR^cR^d；R⁷為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的C₃-C₆環烷基：鹵素、C₁-C₃烷基或CN；R⁸為H、鹵素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、- (C₁-C₆伸烷基)-G²或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d；R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；R¹⁰為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN或NO₂；R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各自獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各自獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^1g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)(C₃-C₆環烷基)、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、- (C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-O(苯基)；其中苯基部分及C₃-C₆環烷基部分各視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-OH、-O(烷基)、-O(鹵烷基)、CN及NO₂；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、側氧基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(Ry³)S(O)₂Ry²、-(C₁-C₆伸烷基)-N(Ry³)C(O)O(Ry²)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆ 鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。

在一些其他實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；在一些其他實施例中，A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；及R²為H或甲基。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中 R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；及A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；及R¹⁰為H或C₁-C₆烷基。

在一些其他實施例中，A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。

在一些其他實施例中，A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)； R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中R^a及R^d各自獨立地為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代；及R^c為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中R^a及R^d各自獨立地為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基；及 R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R⁹為-S(O)₂R^a或-(CH₂)-SO₂R^a，其中R^a在每次出現時獨立地為未經取代之C₁-C₃烷基。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中R^a為G²或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代；且G²為芳基、C₄-C₆雜環、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或金剛烷基，其各自視情況經取代；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代；且G²為苯基、C₃-C₆環烷基或雙環[2.2.1]庚基，其各自視情況經取代；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、- (C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a及R^b各自獨立地為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代；R^e及R^c各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為H、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各自視情況經取代。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a；其中R^a為G²且G²為視情況經取代之苯基或視情況經取代之C₃-C₆環烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃ 伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環，R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；R^d為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^e為H。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H；R⁴為H；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a；其中R^a為G²且G²為經1個或2個鹵素取代之苯基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a及R^b各自獨立地為未經取代之C₁-C₃烷基，及R^e為H。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H；R⁴為H；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-OR^a；其中R^a為G²且G²為經一個或兩個選自由以下組成之群取代基取代的環己基：-OH、-O(CH₃)及F；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a及R^b各自獨立地為未經取代之C₁-C₃烷基，及R^e為H。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或 A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-NR^cR^d，其中R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為視情況經取代之C₃-C₆環烷基，及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環，R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；R^d為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^e為H。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為H；R⁴為H；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁷為H； R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；R⁶為-NR^cR^d，其中R^c為H或甲基；及R^d為經1個或2個鹵素取代之苯基或R^d為C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，且G²為視情況經取代之環丙基，及R⁹為-(CH₂)-S(O)₂R^a；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆雜環或經C₄-C₆雜環取代之C₁-C₃烷基；其中各C₄-C₆雜環部分視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；R^3a為視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代之C₄-C₆雜環；R^3b為H或C₁-C₆烷基；R^3c為H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；其中G¹為C₄-C₆雜環、C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或苯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各自獨立地為G²或經G²基團取代之C₁-C₆烷基；其中G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環或C₅-C₆雜芳基；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₆烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H，C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^c、R^d及R^e在每次出現時各自獨立地為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R^a及R^b在每次出現時獨立地為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基。

在某些實施例中提供式(IA)化合物，其中R¹為甲基；R²為H；R³為-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c；R^3a為視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代之C₄-C₆雜環；R^3b為H或C₁-C₆烷基；R^3c為H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)- NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；其中G¹為C₄-C₆雜環、C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或苯基；其各自視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各自獨立地為苯基、吡啶基或經C₃-C₆環烷基取代之C₁-C₃烷基；其中苯基、吡啶基及C₃-C₆環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₃烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各自獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a；其中R^e為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^a及R^b各自獨立地為C₁-C₃烷基。

式(I)化合物可含有一或多個經不對稱取代之原子。式(I)化合物亦可以個別立體異構體(包括對映異構體及非對映異構體)及其混合物形式存在。式(I)化合物之個別立體異構體可自含有非對稱或對掌性中心之可商購起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，接著使用一般熟習此項技術者已知的方法解析個別立體異構體來製備。解析之實例為例如(i)使對映異構體之混合物與對掌性助劑連接，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體之混合物，接著析出光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構體或非對映異構體之混合物。

式(I)化合物亦可包括藉由在碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團周圍配置取代基而產生的各種幾何異構體及其混合物。碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍之取代基指定為Z或E組態且環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式組態。

在本發明中，應理解，本文中揭示之化合物可呈現互變異構現象且所有互變異構體均屬於本發明之範疇內。

因此，本說明書內之化學式圖可僅表示一種可能互變異構、幾何或立體異構形式。應理解，本發明涵蓋任何互變異構、幾何或立體異構形式及其混合物，且並非僅由化學式圖中利用之互變異構、幾何或立體異構形式中之任一者限制。

例示性式(I)化合物包括(但不限於)：1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丁基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6- 二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環戊基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環己基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6- 二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-({[2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-[(環己基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6- 二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1R)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1S)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)吡啶-3-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(4-第三丁基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(萘-2-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-{2-[三環[3.3.1.1^3,7]癸-1-基]乙氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3-環戊基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環戊基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫- 7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-{[(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2-環戊基乙基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；3-[2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲腈；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；3-[2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(噠嗪-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3,5-雙{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基 -1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；ethyl 5-(環丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；N-環己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲烷磺醯胺；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]乙烷磺醯胺；5-(環丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺；4-氯-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-氯-3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(環丙基甲基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(環丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-[(1Z)-2-氯-4-羥基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(2-環戊基乙基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2-甲氧基苯磺醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺；3-[5-(胺基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]環戊烷磺醯胺；2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]噻吩-3-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺；及N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]苯磺醯胺。

在某些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；N-{4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-氯-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺；2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-3苯基丙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-苯氧基丁醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-苯氧基苯基)乙醯胺；4-(乙醯基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺；2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；2-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；(2E)-3-[(4-氟苯基){2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}胺基]丙-2-酸甲酯；4-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-苯氧基苯甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-{5-[(2,6-二氟苯甲基)胺基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(喹啉-4-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺；N-[3-{5-[1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-(氰基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(3-羥基丙基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-(環戊基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{3-環丙基-2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；及1-甲基-3-{5-[(甲基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。

例示性化合物係使用軟體ACD/NAME 2012命名。

式I化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用且與合理效益/風險比率相稱之鹽。

醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。

式(I)化合物可含有鹼性或酸性功能性，或其兩者，且可在需要時藉由使用合適酸或鹼轉化為醫藥學上可接受之鹽。鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間現場製備。

酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸酯、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸酯、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫代羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。又，鹼性含氮基團可經諸如低碳烷基鹵化物之試劑四級銨化，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，例如苯甲基及苯乙基之溴化物等。藉此獲得水或油可溶或可分散產物。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及有機酸，諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸。

鹼加成鹽可藉由含有羧酸之部分與合適鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或氨或有機一級、二級或三級胺之反應在本發明化合物之最終分離及純化期間現場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於陽離子之鹼金屬或鹼土金屬，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物以及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。

如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示本發明化合物之前藥，其在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用、與合理效益/風險比率相稱且可有效實現其所欲用途。

本發明涵蓋藉由合成方法形成或藉由前藥之活體內生物轉化形成之式(I)化合物。

本文中所描述之化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物形式存在，包括水合物形式，諸如半水合物。通常，對於本發明之目的，由醫藥學上可接受之溶劑(尤其諸如水及乙醇)形成之溶劑合物形式與非溶劑合物形式等效。

一般合成

本文中所描述之化合物，包括通式(I)化合物及特定實例，可由此項技術中已知的方法製備，例如經由流程1-6中描繪之反應流程。除非另有說明，否則以下流程中使用之變數A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c及R^d具有發明內容及實施方式部分中闡述之含義。

流程及特定實例之說明中使用之縮寫具有以下含義：DMSO表示二甲亞碸，dppf表示1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵；EDAC或EDCI或EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽；HOBT表示1-羥基苯并三唑水合物；MeOH表示甲醇；mCPBA表示3-氯過苯甲酸；Pd(PPh₃)₄表示肆(三苯基膦)鈀(0)；PdCl₂(PPh₃)₂表示二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)；PdCl₂(dppf)表示[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；THF表示四氫呋喃，TFA表示三氟乙酸，且HPLC表示高效液相層析。

通式(I)化合物可使用流程1中概述之一般程序製備。(1)(其中Z為Cl、Br或I)轉化為通式(3)化合物可由(1)與式(2)之酸或其衍生物(例如四甲基乙二醇酯)在鈴木偶合條件(Suzuki coupling condition)下之反應實現(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)。舉例而言，偶合反應可在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配位體存在下於合適溶劑中在高溫(約 80℃至約150℃)下進行。可藉由微波輻射促進反應。鈀催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可使用之合適鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽，及氟化銫。合適配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。合適溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、甲苯及水或其混合物。通式(I)化合物(其中R²為H)可藉由在溶劑(諸如水、二噁烷或二甲基甲醯胺)中在諸如約25℃至約120℃之溫度下用酸(諸如鹽酸、乙酸或對甲苯磺酸)處理化合物(3)來合成。或者，通式(I)化合物(其中R²為H)可由化合物(3)與三甲基矽烷基碘在諸如二氯甲烷或氯仿之溶劑中且在諸如約25℃至約75℃之溫度下的反應獲得。通式(I)化合物(其中R²為H)與C₁-C₃烷基鹵化物在鹼(諸如氫化鈉)存在下之烷基化作用產生通式(I)化合物，其中R²為C₁-C₃烷基。

通式(3)化合物亦可由(4)或相應酸與鹵化物(5)(其中X為Cl、Br或I)在如先前段落中所描述之鈴木偶合條件下之反應製備。

可例如藉由在溶劑(諸如四氫呋喃)中在諸如約-78℃之溫度下用試劑(諸如(但不限於)丁基鋰，接著2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷)處理式(1)化合物(其中Z為Br、Cl或I)來合成式(4)之四甲基乙二醇酯。相應(4)之酸可由通式(1)化合物(其中Z為Br、Cl或I)與試劑(諸如(但不限於)雙(頻哪醇根基)二硼或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷)在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配位體存在下，且在合適溶劑中在高溫(約80℃至約150℃)下之反應製備。可藉由微波輻射促進反應。鈀催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可使用之合適鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽，及氟化銫。合適配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。合適溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。

式(1)化合物(其中R¹為C₁-C₃烷基)可使用例如流程2中說明之合成途徑製備。式(6)化合物(其中Z為Br、Cl、I)與C₁-C₃烷基鹵化物在鹼(諸如銫、鈉或鉀之碳酸鹽)存在下且在溶劑(諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二甲基亞碸)中之反應產生式(1)之中間物，其中R¹為C₁-C₃烷基。反應可在諸如約25℃至約60℃之溫度下進行。

用於製備化合物(1)(其中R¹為C₁-C₃烷基)之替代性途徑概述於流程3中。舉例而言，可藉由在諸如甲醇之溶劑中且在約80℃至約150℃之溫度下，用諸如甲醇鈉之試劑處理來將使用如流程2中概述之一般程序自化合物(7)製備之式(8)化合物轉化為(9)。在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中於約0℃至約50℃之溫度下，用諸如N-碘丁二醯亞胺或N-溴丁二醯亞胺之試劑處理化合物(9)可產生化合物(1)。

式(3)化合物(其中R⁵為苯基或吡啶)及其經至少一個選自由OR^a及NR^cR^d組成之群的取代基取代的產物可如流程4中所描述製備。式(11)化合物(其中R¹⁰¹為氟或NH₂)可自式(1)或(4)之化合物(或相應酸)經由如流程1中所描述之鈴木偶合條件獲得。藉由式R^aOH之醇進行之(10)之氟原子之位移產生化合物(13)，其中R⁶為OR^a。氟原子之位移可在溶劑(諸如二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃)中且在鹼(諸如銫、鉀或鈉之碳酸鹽，氫化鈉)存在下，且在約40℃至約120℃之溫度下實現。

藉由合適醛或酮在還原劑(諸如三乙醯氧基氫硼化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)及酸(例如乙酸)存在下進行之胺(11)(其中R¹⁰¹為NH₂)之還原性胺化作用產生化合物(13)，其中R⁶為NR^cR^d。反應通常在溶劑(諸如二氯甲烷、甲醇或乙醇)中，在約0℃至約100℃之溫度下進行，產生化合物(13)，其中R⁶為NR^bR^c。

(11)(其中R¹⁰¹為NH₂)轉化為化合物(13)(其中R⁶為NR^cR^d)亦可使用布克沃德反應條件(Buchwald reaction conditions)實現，其中在催化劑、配位體、鹼存在下且在溶劑中用合適芳基鹵化物或雜芳基鹵化物處理(11)。可使用之催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯基膦)鈀 (0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可使用之合適鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽，及氟化銫。合適配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。合適溶劑之非限制性實例包括甲苯、第三丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。

式(13)化合物(其中A³為C(R⁹)且R⁹為N(H)SO₂R^b)可如流程5中所示合成。可在氯化銨存在下，在諸如四氫呋喃、乙醇或水或其混合物之溶劑中且在約80℃至約120℃之溫度下，使用鐵粉實現式(14)之硝基化合物還原為胺(15)。還原亦可藉由在約80℃至約120℃之溫度下，在鹽酸中用氯化錫處理(14)來實現。(14)轉化為(15)亦可在催化劑(諸如氧化鉑或披鈀碳)存在下，在諸如乙醇或甲醇之溶劑中且在氫壓下進行。在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中且在約0℃至約40℃之溫度下，在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下用式R^bSO₂Cl之磺醯氯處理胺(15)產生磺醯胺(16)。

可如流程6中所示合成式(13)化合物，其中A³為C(R⁹)且R⁹為-CH₂SO₂R^a或-CH₂SO₂NR^cR^d。醛(17)還原為醇(18)可藉由在溶劑(諸如乙醇、甲醇、四氫呋喃、二噁烷或其混合物)且在約0℃至約50℃之溫度下與還原劑(諸如硼氫化鈉或氫化鋰鋁)反應來實現。醇(18)與溴化劑(諸如三溴化磷)在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在約0℃至約50℃之溫度下之反應產生式(19)化合物。化合物(19)與適當鈉硫氧化物在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中，在約0℃至約50℃之溫度下之反應產生化合物(20)。在溶劑(諸如甲醇、乙腈、己烷、二氯甲烷或水)中，在約0℃至約70℃之溫度下，用氧化劑(諸如過硫酸氫鉀、間氯過氧苯甲酸或過氧化氫)進行之化合物(20)之氧化產生化合物(21)。

化合物(19)與諸如亞硫酸鈉之試劑在諸如碘化四丁銨之試劑存在下於溶劑(諸如乙醇、甲醇或水或其混合物)中，在約25℃至約100℃之溫度下之反應可產生化合物(22)。在諸如二氯甲烷之溶劑中，在約0℃至約50℃之溫度下，用諸如乙二醯氯或亞硫醯氯之試劑處理化合物(22)，接著使由此產生之中間物磺醯氯與適當胺在諸如二氯甲烷之溶劑中反應，產生(23)。

流程6

應瞭解，合成實例部分中說明之合成流程及特定實例為說明性且不應視為限制如隨附申請專利範圍中定義之本發明之範疇。合成方法及特定實例之所有替代物、改良物及等效物均包括在申請專利範圍之範疇內。

每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用特定反應物中之取代基而變化。除非另作說明，否則一般熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度及其他反應條件。特定程序提供於合成實例部分中。反應可以習知方式進行，例如藉由根據此項技術中通常已知的方法自殘餘物消除溶劑及進一步純化，諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另有說明，否則起始物質及試劑可商購或可由熟習此項技術者使用化學文獻中描述之方法自可商購材料製備。

本發明之範疇包括常規實驗，包括反應條件之適當操作、合成途徑中之試劑及序列、不能與反應條件相容之任何化學功能性之保護及在方法之反應序列中之合適點處的去保護。合適保護基及使用該等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法已為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由與上文及特定實例中所描述之合成流程中所描述類似的方法實現。

起始物質(若不可商購)可由選自以下之程序製備：標準有機化學技術；與已知、結構上類似的化合物之合成類似的技術或與上述流程類似的技術或合成實例部分中描述之程序。

當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始物質(例如藉由合適反應步驟之不對稱誘發)進行一種本文中所描述之程序，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)進行化合物或中間物之立體異構體之混合物之解析來獲得。

類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行一種上述程序，或藉由使用標準程序(諸如層析分離)進行化合物或中間物之幾何異構體之混合物之解析來製備。

醫藥組合物

本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑。片語「醫藥組合物」係指適於投與用於醫學或獸醫學用途之組合物。

包含單獨式(I)化合物或其與第二活性醫藥劑之組合的醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏劑或滴劑)、經頰或作為口服或鼻用噴霧劑投與個體。如本文中所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。

如本文中使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂任何類型之無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或調配助劑。根據調配師之判斷，可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇，及磷酸鹽緩衝液以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，且組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。

用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在臨用前復原為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。合適水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適當混合物。可(例如)藉由使用塗佈材料(諸如卵磷脂)、藉由保持分散液情況下之所需粒徑及藉由使用界面活性劑來保持適當流動性。

該等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包含多種抗微生物劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸及其類似物)來確保預防微生物作用。亦可能需要包括等滲劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包含延遲吸收試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來引起可注射醫藥形式之延長吸收。

在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物之吸收。此可藉由使用水溶性較弱之結晶或非結晶材料之液體懸浮液實現。則藥物之吸收率取決於其溶解率，而溶解率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，可藉由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。

藉由形成藥物於生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微囊封基質來製備可注射積存形式。可視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。亦藉由將藥物截留在與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。

可例如藉由經由細菌性截留過濾過濾或併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑(其可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中)來對可注射調配物進行滅菌。

用於經口投與之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式I化合物。在某些實施例中，固體劑型中所含式I化合物可在5%至70%(w/w)範圍內。在該等固體劑型中，活性化合物可與以下各物混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液遲延劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

醫藥組合物可為單位劑型。在該劑型中，將製劑再分成含有適當量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑之包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口含劑本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。根據活性組分之特定應用及效能，單位劑量製劑中活性組分之量可自0.1mg至1000mg、1mg至100mg或單位劑量之1%至95%(w/w)變化或調節。組合物亦可視需要含有其他相容治療劑。

投與個體之劑量可由所用特定化合物之功效及個體條件以及所治療之個體之體重或體表面積確定。亦由特定個體伴隨特定化合物之投藥之任何不良副作用之存在、性質及程度來確定劑量尺寸。在確定投與用於治療或預防所治療之病症之化合物的有效量時，醫師可評估諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進程等之因素。通常，對於典型個體，化合物之劑量當量為約1μg/kg至100mg/kg。

對於投藥，式I化合物可以由可適用於個體之體重及整體健康之因素確定的速率投與，該等因素可包括(但不限於)化合物之LD₅₀、化合物之藥物動力學概況、禁忌藥物及各種濃度下化合物之副作用。投藥可經由單次或多次給藥實現。

本發明之醫藥方法中使用之化合物可以每天約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體需要、所治療之病狀之嚴重性及所用化合物而變化。用於特定情形之適當劑量之確定屬於醫師之技能範疇。治療可以較小劑量起始，該等較小劑量小於化合物之最佳劑量。隨後，以較小增量增加劑量直至在環境下達到最佳作用。為方便起見，可將總日劑量進行劃分且在一天當中需要時逐份投與。

類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose、milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中的填充劑。

可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及在醫藥調配技術中熟知之其他包衣)製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之經包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。

活性化合物亦可呈微囊封形式，若適當，則其具有上述載劑中之一或多者。

用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有在此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍及其混合物。

用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與合適非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合來製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。

式I化合物亦可以脂質體形式投與。脂質體通常可來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係藉由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶來形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。呈脂質體形式之本發明組合物除式(I)化合物外亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)單獨或共同使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。

已描述形成脂質體之方法，參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及其後內容。

用於本文中所描述之化合物之局部投藥之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。

使用方法

式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可投與罹患布羅莫域介導之病症或病狀的個體。術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，式I化合物可藉由注射來投與，亦即靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內。又，本文中所描述之化合物可藉由吸入(例如鼻內)投與。此外，式I化合物可經皮、局部、經植入、經皮、局部及經植入投與。在某些實施例中，式I化合物可經口遞送。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼、經耳或藉由吹入遞送。視病症或病狀之性質而定，可使用式I化合物以預防性、急性及慢性方式治療布羅莫域介導之病症及病狀。典型地，此等方法中之每一種中之宿主或個體為人類，但其他哺乳動物亦可得益於式I化合物之投藥。

「布羅莫域介導之病症或病狀」之特徵在於初始一或多個布羅莫域(例如BRD4)之參與、一或多種症狀或疾病標記之表現、嚴重性或病症或病狀之進程。因此，式I化合物可用於治療癌症，包括(但不限於)聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及組織轉化)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多、尤因氏瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少枝膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果腺瘤、真性紅血球增多、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌瘤、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威姆氏腫瘤。

此外，式I化合物可用於治療發炎性疾病、發炎病狀及自體免疫疾病，包括(但不限於)：阿狄森氏病、急性痛風、關節黏連性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病、大皰皮膚病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、絲球體腎炎、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫。

式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療AIDS。

式I化合物可共同投與個體。術語「共同投與」意謂兩種或兩種以上不同醫藥劑或治療(例如輻射治療)之投藥，其於同一醫藥組合物或單獨醫藥組合物中組合投與個體。因此，共同投與涉及同時投與包含兩種或兩種以上醫藥劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或兩種以上不同組合物。

本發明化合物可與治療有效量之一或多種藥劑共同投與以治療癌症，其中該一或多種藥劑之實例包括諸如輻射、烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體途徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、雙特異性T細胞募集劑(BiTE，Bi-Specific T cell Engager)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、雙重可變域抗體(DVD)、白血病病毒致癌基因同源物 (ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫製劑、細胞凋亡蛋白質抑制劑(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、雷帕黴素抑制劑之哺乳動物目標、微RNA、有絲分裂原活化細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白質、非類固醇消炎藥物(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(布羅莫域)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物，以及與此等試劑中之一或多者之組合。

BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊目標癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引起目標癌細胞出現細胞凋亡之機制之一為胞外分泌包括穿孔素及顆粒酶B在內之細胞溶解性顆粒組分。就此而言，Bcl-2已展示其會削弱穿孔素與顆粒酶B對細胞凋亡之誘導作用。此等資料表明，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所引起之細胞毒作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。

siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而可提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH₃之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、突起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(鈍端)或具有不對稱末端(突出物)。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股上，以及存在於既定股之5'末端及/或3'末端上。

多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關目標之結合蛋白。雙重可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。每一半DVD Ig均包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，其中每一抗原結合位點總計6個CDR參與抗原結合。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF、或C-met及EFGR、或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。

烷化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine,BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE^®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀 (ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA^®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(rofosfamide)及其類似物。

血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。

抗代謝物包括ALIMTA^®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium),LY231514,MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA^®(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT^®(克拉曲濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、GEMZAR^®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、ALKERAN^®(美法侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。

抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。

極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。

Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE^®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax)),ABT-199，及其類似物。

Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB^®(BMS-354825)、GLEEVEC^®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。

CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉派多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利希布(seliciclib)(CYC-202、R-洛斯維汀(R-roscovitine)、ZK-304709及其類似物。

COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA^®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA^®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX^®(塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX^®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX^®(羅非昔布 (rofecoxib))及其類似物。

EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫微脂囊、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX^®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA^®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA^®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白質、TYKERB^®(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。

ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN^®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB^®(拉帕替尼)、OMNITARG^®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。

組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。

HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB^®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。

細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。

抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75及其類似物。

死亡受體路徑活化劑包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。

運動素抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似物。

JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。

MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。

mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)及其類似物。

非類固醇消炎藥包括AMIGESIC^®(雙水楊酸酯(salsalate))、DOLOBID^®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN^®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS^®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN^®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE^®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE^®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN^®(萘普生)、VOLTAREN^®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN^®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL^®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN^®(托美丁(tolmetin))、LODINE^®(依託度酸(etodolac))、TORADOL^®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO^®(惡丙嗪(oxaprozin))及其類似物。

PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。

鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN^®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑 (nedaplatin)、PARAPLATIN^®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。

Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。

血小板反應素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。

VEGFR抑制劑包括AVASTIN^®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM(抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR^®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT^®(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMA^TM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、奧發圖母單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及其類似物。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE^®(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX^®或MYOCET^®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS^®(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR^®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及其類似物。

拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR^®(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE^®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE^®或PHARMORUBICIN^®(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。

抗體包括AVASTIN^®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX^®(西妥昔單抗(cetuximab))、HUMAX-CD4^®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX^®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX^®(WX G250)、RITUXAN^®(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。

激素治療劑包括ARIMIDEX^®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN^®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX^®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE^®(西曲瑞克 (cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN^®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL^®(氟他胺(flutamide))、EVISTA^®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMA^TM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON^®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX^®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA^®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL^®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL^®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE^®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX^®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRON^TM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX^®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXIS^TM(阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PROPECIA^®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT^®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR^®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS^®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL^®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX^®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。

類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN^®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN^®(脂質維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN^®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。

PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。

植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼 (vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。

蛋白酶體抑制劑包括VELCADE^®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。

免疫製劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE^®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、及其組合及其類似物。其他試劑包括ALFAFERONE^®(IFN)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione))、BEROMUN^®(他索納明(tasonermin))、BEXXAR^®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH^®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒素的淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪(decarbazine)、地尼白介素(denileukin)、艾普拉單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE^®(來格司亭(lenograstim))、香菇多醣(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米圖單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARG^TM(吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN^®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX^®(歐瑞單抗(oregovomab))、派圖單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE^®(希普希勒-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂襇多糖(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS^®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、百士欣(ubenimex)、VIRULIZIN^®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山疫苗(Specific Substance of Maruyama；SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN^®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN^®(胸腺法新(thymalfasin thymalfasin)、ZENAPAX^®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN^®(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y- Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。

生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑，且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。

嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA^®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、GEMZAR^®(吉西他濱)、TOMUDEX^®(雷替曲賽)、TROXATYL^TM(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。

嘌呤類似物包括LANVIS^®(硫鳥嘌呤(thioguanine))及PURI-NETHOL^®(巰基嘌呤)。

抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE^®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉若泰索(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。

泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。

本發明化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。

此外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等化學治療劑諸如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑 (farnesyl transferase inhibitor))、ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR^®或MEVACOR^®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN^®(poly I：poly C12U，一種合成核糖核酸)、APTOSYN^®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA^®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE^®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或惡病質蛋白(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC^®(癌症疫苗)、CELEUK^®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE^®(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、CERVARIX^®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP^®(C：CYTOXAN^®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN^®(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN^®)；P：潑尼松)、CYPAT^TM(醋酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及轉運結構域)或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZON^TM(角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、DIMERICINE^®(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL^®(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE^®、GENASENSE^®、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、GVAX^®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托 (cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素α、干擾素γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT^®(AE-941)、NEUTREXIN^®(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT^®(噴司他汀)、ONCONASE^®(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE^®(黑素瘤疫苗治療)、ONCOVAX^®(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM^®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX^® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEX^TM(得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PANVAC^®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB^®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID^®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE^®LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE^®(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN^®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN^®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA^®(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR^®(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE^®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADE^TM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子？基因之DNA載體)、TRACLEER^®或ZAVESCA^®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX^®(三氧化二砷)、VIRULIZIN^®、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗體)、XCYTRIN^®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAY^TM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAX^TM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS^®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD^®(右雷佐生)、ZOMETA^®(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。

本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種試劑共同投與以治療發炎性疾病或病狀或自體免疫疾病，其中試劑之實例包括諸如甲胺喋呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪氯奎寧(olsalazine chloroquinine)/羥基氯奎寧、青黴胺(pencillamine)、金硫基丁二酸鹽(肌肉內及口服)、硫唑嘌呤、秋水仙素(cochicine)、皮質類固醇(口服、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體促效劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、胺茶鹼(aminophylline))、色甘酸鹽、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托銨(oxitropium)、環孢素(cyclosporin)、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬(ibuprofen))、皮質類固醇(諸如潑尼松龍(prednisolone))、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素劑、阻礙前發炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)之信號傳導之試劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(依那西普(etanercept))及p55TNFRIgG(來那西普 (Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、消炎細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)、塞內考昔(celecoxib)、葉酸、硫酸羥基氯奎寧、洛菲考昔(rofecoxib)、依那西普、英利昔單抗(infliximab)、萘普生(naproxen)、瓦德考昔(valdecoxib)、柳氮磺胺吡啶、甲潑尼龍(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲潑尼龍、硫代蘋果酸金鈉、阿斯匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap、葉酸、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、噁丙嗪(oxaprozin)、鹽酸羥考酮(oxycodone HCl)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉/迷索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadol HCl)、雙水楊酯、舒林酸(sulindac)、氰鈷胺素(cyanocobalamin)/fa/吡哆醇、乙醯胺苯酚、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛(indomethacin)、葡糖胺硫/軟骨素、鹽酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥考酮(oxycodone HCl)/乙醯胺苯酚、鹽酸奧洛他定迷索前列醇(olopatadine HCl misoprostol)、萘普生鈉(naproxen sodium)、奧美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1促效劑(諸如FTY720)、PKC家族抑制劑(諸如蘆布妥林(Ruboxistaurin)或AEB-071)及美索普蘭(Mesopram)。在某些實施例中，組合包括甲胺喋呤或來氟米特，且在中度及重度類風濕性關節炎情況下，包括環孢靈及如上所述之抗TNF抗體。

可與本發明之式(I)化合物組合之發炎性腸病治療劑的非限制性實例包括以下：布替耐德(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺吡啶；胺基柳酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝噠唑(metronidazole)；脂肪氧合酶抑制劑；美沙拉嗪(mesalamine)；奧色拉秦；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人類細胞激素或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子，諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位體；甲胺喋呤；環孢靈；FK506；雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素激導劑；干擾經由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導的藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)。可與式(I)化合物組合用於克羅恩氏病之治療劑之較佳實例包括以下：TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)抑制劑及PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下組合：皮質類固醇，例如布替耐德及地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉嗪；及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素合成或作用的藥劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英利昔單抗；甲潑尼龍琥珀酸鈉；地芬諾酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atrop sulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲胺喋呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap；鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)；乙酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝噠唑(metronidazole)；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)；硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸哌替啶(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖(midazolam hydrochloride)；鹽酸羥考酮/乙醯胺苯酚；鹽酸普敏太定(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苯甲胺嘧啶(trimethoprim)；賽利克西；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)；氫化可的松(hydrocortisone)；多種維生素劑(multivitamin)；巴柳氮二鈉；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；鹽酸考來維侖(colesevelam HCl)；氰鈷胺素；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲潑尼龍；那他珠單抗(natalizumab)；及干擾素-γ。

可與式(I)化合物組合之多發性硬化症治療劑的非限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢靈；甲胺喋呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1； COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(cladribine)；其他人類細胞激素或生長因子及其受體(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑。式(I)化合物可與細胞表面分子之抗體組合，該等細胞表面分子為諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配位體。式(I)化合物亦可與諸如以下之藥劑組合：甲胺喋呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(諸如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、干擾促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。

式(I)化合物亦可與諸如以下之藥劑組合：阿來組單抗(alemtuzumab)、屈大麻酚(dronabinol)、達利珠單抗(daclizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、鹽酸紮利羅登(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、那他珠單抗、西納吡多(sinnabidol)、α-免疫調節蛋白質NNSO3(α-immunokine NNSO3)、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉胍素(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽醌)、THC.CBD(大麻鹼促效劑)、MBP-8298、美沙普安(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、萘羅瓦西(neurovax)、哌非尼酮 (pirfenidone)、阿羅曲普1258(allotrap 1258)(RDP-1258)、sTNF-R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4促效劑。

可與式(I)化合物共同投與用於關節黏連性脊椎炎之治療劑之非限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、迷索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞內考昔、洛菲考昔、柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米諾環素、潑尼松及抗TNF抗體、D2E7(HUMIRA^®)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(ENBREL^®)及p55TNFRIgG(LENERCEPT^®)。

可與式(I)化合物組合之哮喘治療劑的非限制性實例包括以下：舒喘甯(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、潑尼松、羥萘甲酸沙美特羅、鹽酸左沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸舒喘寧/異丙托銨、潑尼龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼龍、無水茶鹼、甲潑尼龍琥珀酸鈉、克拉黴素(clarithromycin)、紮魯司特(zafirlukast)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、三水合阿莫西林(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏反應注射劑、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、鹽酸菲索特非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷腦、阿莫西林/棒酸鹽、左氧氟沙星、吸入器輔助裝置、哌芬那辛(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、鹽酸多西環素、哌芬那辛/右美沙芬(guaifenesin/d-methorphan)、對麻黃鹼/可待因/氯非涅(p- ephedrine/cod/chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、羥萘甲酸沙美特羅、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢力新(cephalexin)、對麻黃鹼/氫可酮/氯非涅(pe/hydrocodone/chlorphenir)、鹽酸西替利嗪/假麻黃素(cetirizine HCl/pseudoephed)、苯腎上腺素/可待因/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、哌芬那辛/假麻黃鹼、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、甲潑尼龍、抗IL-13抗體及硫酸羥異丙腎上腺素。

可與式(I)化合物組合的用於COPD之治療劑之非限制性實例包括以下：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶鹼、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、孟魯司特鈉、布地奈德、反丁烯二酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創甘油醚、阿奇黴素、二丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、三水合阿莫西林、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/棒酸鹽、氟尼縮松/薄荷腦、氯芬尼拉明/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲基潑尼松龍、糠酸莫美他松、對麻黃鹼/可待因/氯芬尼、乙酸吡布特羅、對麻黃鹼/洛拉他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropium bromide)、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)及羅氟司特。

可與式(I)化合物組合之用於牛皮癬之治療劑的非限制性實例包括以下：鈣泊三醇(calcipotriene)、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀(tazarotene)、甲胺喋呤、醋酸氟輕鬆、強化二丙酸倍他米松(betamethasone diprop augmented)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、阿曲汀(acitretin)、植物性洗髮精(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕鬆(fluocinolone)、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)/潤膚劑、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、阿奇黴素(azithromycin)、氫化可的松、增濕配方(moisturizing formula)、葉酸、地奈德(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油(coal tar)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、葉酸依那西普、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/鹼式沒食子酸鉍(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、蒽三酚(anthralin)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、安定(diazepam)、潤膚劑、醋酸氟輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/乳酸鈉、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補骨脂素(psoralen)、水楊酸、皂類/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、賽利克西、英利昔單抗、環孢素、阿法賽特(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874及優特克單抗(ustekinamab)。

可與式(I)化合物共同投與以用於牛皮癬性關節炎之治療劑之非限制性實例包括以下：甲胺喋呤、依那西普、洛菲考昔、塞內考昔、葉酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥基氯奎寧、潑尼松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強劑(betamethasone diprop augmented)、英利昔單抗、甲胺喋呤、葉酸、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲基亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲潑尼龍、萘丁美酮、托麥汀鈉、鈣泊三醇、環孢靈、雙氯芬酸鈉/迷索前列醇、氟欣諾能、硫酸葡糖胺、硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、瓦德考昔、阿法賽特、D2E7(阿達木單抗)及依法珠單抗。

可與式(I)化合物組合之用於SLE(狼瘡)之治療劑的較佳實例包括以下：NSAID，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如賽利克西、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧劑，例如羥基氯喹；類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布替耐德、地塞米松；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與以下藥劑組合：諸如柳氮磺胺吡啶、5-胺基柳酸、奧色拉秦、Imuran^®及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素之合成、產生或作用之藥劑，例如卡斯蛋白酶抑制劑，如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra。式(I)化合物亦可與以下一起使用：T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；或靶向T細胞活化分子之分子，例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞激素抗體(例如芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體之受體抗體(例如抗IL-6受體抗體)及針對B細胞表面分子之抗體組合。式(I)化合物亦可與以下一起使用：LJP 394(阿貝莫司(abetimus))、消耗或不活化B細胞之試劑(例如利妥昔單抗(抗CD20抗體))、利姆斯特-B(BlyS抗體)、TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)。

本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之試劑共同投與，其中試劑之實例包括HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他反轉錄病毒藥物。反轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、地達諾新(didanosine)、二吡呋地拉韋啶(dipivoxil delavirdine)、依非韋倫(efavirenz)、拉美芙錠(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、司他夫定紮西他濱(stavudine zalcitabine)及疊氮胸苷(zidovudine)。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)安瑞那韋(amprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、尼非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙喹那韋(saquinavir)。

式(I)化合物亦可與用於治療I型糖尿病之胰島素共同投與。

本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之試劑共同投與，其中試劑之實例包括HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他反轉錄病毒藥物。反轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋、阿德福韋、地達諾新、二吡呋地拉韋啶、依非韋倫、恩曲他濱(emtricitabine)、拉美芙錠、奈韋拉平、利匹韋林(rilpivirine)、司他夫定、泰諾福韋(tenofovir)、紮西他濱及疊氮胸苷。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)安瑞那韋、阿紮那韋(atazanavir)、地瑞納韋(darunavir)、茚地那韋、福沙那韋(fosamprenavir)、洛匹那韋、尼非那韋、利托那韋、沙喹那韋及替拉那韋(tipranavir)。其他反轉錄病毒藥物之實例包括(但不限於)埃替格韋(elvitegravir)、英夫韋迪(enfuvirtide)、馬拉維若(maraviroc)及雷特格韋(raltegravir)。

本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療肥胖症之試劑共同投與，其中試劑之實例包括羅氏鮮(orlistat)。

本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療II型糖尿病之試劑共同投與，其中試劑之實例包括麥芽糖酶抑制劑、胰島素、二甲雙胍、磺醯脲(例如磺胺丁脲(carbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)及甲磺氮卓脲(tolazamide))、非磺脲類(例如那格列奈(nateglinide)及諾和隆(repaglinide))及噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone))。

本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療II型糖尿病、肝臟脂肪變性、胰島素抗性、代謝症候群及相關病症之試劑共同投與，其中試劑之實例包括(但不限於)胰島素及經修飾以改良體內作用持續時間之胰島素；刺激胰島素分泌之試劑，諸如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、格列瑞得、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特(glicazide)、醣吡嗪醯胺、格列喹酮、瑞格列奈(rapaglinide)、納格列奈(nataglinide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)；如類升糖素肽促效劑之試劑，諸如艾塞那肽(艾塞那肽)、利拉魯肽(liraglutide)及他司魯泰(taspoglutide)；抑制二肽基-肽酶IV之試劑，諸如維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)及西他列汀(septagliptin)；結合於過氧化體增生活化受體γ之試劑，諸如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)；降低胰島素抗性之試劑，諸如二甲雙胍(metformin)；降低小腸中葡萄糖吸收率之試劑，諸如醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose)。

本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療急性的腎病及慢性腎病之試劑共同投與，其中試劑之實例包括(但不限於)多巴胺(dopamine)、利尿劑(諸如呋喃苯胺酸、丁苯氧酸、噻嗪及其類似物)、甘露醇、葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉、沙丁胺醇(albuterol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、多西骨化醇(doxercalciferol)及西那卡塞(cinacalcet)。

以下實例可用於說明性目的且不應視為限制本發明之範疇。

實例實例1 1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例1A 7-甲氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

3-碘基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.274g，1.0mmol)、2-苯氧基苯基酸(0.278g，1.3mmol，1.3當量)、Pd(PPh₃)₄(0.058g，0.05mmol)及氟化銫(0.456g，3mmol)於二甲氧基乙烷(3mL)及甲醇(1.5mL)中之混合物在微波條件(120℃，30分鐘)下加熱。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(0.122g，38.6%產率)。

實例1B 7-甲氧基-1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含實例1A(0.058g，0.183mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)用含60%氫化鈉之礦物油(0.015g，0.367mmol)在室溫下處理10分鐘。向此溶液中添加碘甲烷(0.052g，0.367mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物得到標題化合物(0.051g，84%)。

實例1C 1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例1B(0.045g，0.136mmol)之二噁烷(2mL)用含4.0N HCl之二噁烷(1mL)處理。反應混合物在90℃下加熱隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.035g，81%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.90(d,J=4.88Hz,1H),7.54(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.47(s,1H),7.22-7.32(m,4H),6.98-7.05(m,2H),6.85-6.90(m,3H),6.53(d,J=6.1Hz,1H),4.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 317.2(M+H)⁺。

實例2 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例2A 3-碘基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含3-碘基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.75g，2.74mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)用含60%氫化鈉之礦物油(0.219g，5.47mmol)在室溫下處理20分鐘。向此溶液中添加碘甲烷(0.505g，3.56mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物得到0.75g(95%)標題化合物。

實例2B 3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例2A(0.56g，1.944mmol)、2-氟-5-硝基苯基酸(0.467g，2.53mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.112g，0.097mmol)及碳酸鈉(0.412g，3.89mmol)在甲苯(8mL)、乙醇(2mL)及水(2mL)中組合且將混合物脫氣且用氮氣吹掃。反應混合物在90℃下加熱隔夜，且接著冷卻至室溫。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20% 乙酸乙酯之己烷至含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到0.398g(20.5%)標題化合物。

實例2C 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例2B(0.123g，0.408mmol)、2,4-二氟酚(0.069g，0.531mmol)及碳酸銫(0.173g，0.531mmol)於二甲基亞碸(5mL)中之混合物在110℃下加熱1小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷至含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到0.16g(95%)標題化合物。

實例2D 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

實例2C(0.165g，0.401mmol)及10%披鈀碳(0.043g，0.040mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物用氫氣球處理。反應混合物在環境溫度下攪拌10小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液得到標題化合物(0.152g，0.399mmol，99%產率)。

實例2E N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

實例2D(0.05g，0.131mmol)、甲烷磺醯氯(0.031mL，0.393mmol)及三乙胺(0.080g，0.787mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑，且殘餘物用氫氧化鈉(0.656mL，1.31mmol)及二噁烷(3mL)處理。反應混合物在80℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物。

實例2F N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

含實例2E(0.055g，0.120mmol)之二噁烷(3ml)用氯化氫(2.99ml，11.97mmol)處理。反應混合物在75℃下加熱隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，0%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.042g，0.094mmol，79%產率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.19Hz,1H),9.68(s,1H),7.54(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.02-7.13(m,3H),6.93(dd,J=7.02,5.8Hz,1H),6.86(d,J=8.85Hz,1H),6.56(d,J=6.41Hz,1H),4.08(s,3H),3.00(s,3H)。MS(ESI+)m/z 446.1(M+H)⁺。

實例3 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺醯胺實例3A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺

用丙烷-2-磺醯氯替代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例2E之程序製備實例3A。

實例3B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺醯胺

用實例3A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例 3B。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.49Hz,1H),9.75(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=2.75Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.03-7.13(m,3H),6.90-6.93(m,1H),6.84(d,J=8.85Hz,1H),6.55(d,J=6.41Hz,1H),4.08(s,3H),3.00(s,3H),3.21-3.26(m,1H),1.26(d,J=7.02Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 474.1(M+H)⁺。

實例4 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺實例4A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

實例2D(0.05g，0.131mmol)、乙烷磺醯氯(0.051mL，0.393mmol)及三乙胺(0.080g，0.787mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。移除溶劑，且殘餘物用氫氧化鈉(0.656mL，1.31mmol)及二噁烷(3mL)處理。反應混合物在80℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物。

實例4B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺

含實例4A(0.038g，0.080mmol)之二噁烷(2mL)用氯化氫(2.006mL，8.03mmol)處理。反應混合物在75℃下攪拌隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，0%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.031g，0.067mmol，84%產率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.19Hz,1H),9.76(s,1H),7.53(s,1H), 7.40-7.45(m,1H),7.01-7.11(m,3H),6.89-6.92(m,1H),6.84(d,J=8.85Hz,1H),6.55(d,J=6.41Hz,1H),4.08(s,3H),3.09(q,J=7.32Hz,2H),1.22(t,J=7.48Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)⁺。

實例5 N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺實例5A 3-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-氯酚替代2,4-二氟酚，根據用於製備實例2C之程序製備實例5A，不同之處在於反應混合物在100℃下加熱18小時，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含1%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物。

實例5B 4-(4-氯苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

在50mL耐壓瓶中，將實例5A(0.162g，0.395mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物添加至氧化鉑(0.034g，0.150mmol)中且在30psi氫下於環境溫度下攪拌1小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液得到標題化合物(0.140g，93%產率)。

實例5C N-4-(4-氯苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

實例5B(0.137g，0.361mmol)及三乙胺(0.201mL，1.44mmol)於二氯甲烷(9mL)中之混合物用乙烷磺醯氯(0.103mL，1.08mmol)處理。混合物在環境溫度下於氮氣下攪拌18小時。濃縮反應混合物且殘餘物溶解於二噁烷(14mL)及1M氫氧化鈉水溶液(8.66mL，8.66 mmol)之混合物中。混合物在50℃下攪拌1小時。冷卻後，混合物用飽和氯化銨(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(100mL，50mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含5%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.139g，82%)。

實例5D N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺

用實例5C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例5D，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱，且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化物質得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.19Hz,1H),9.83(s,1H),7.44-7.50(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.83-6.94(m,3H),6.55(d,J=7.02Hz,1H),4.03(s,3H),3.12(q,J=7.32Hz,2H),1.24(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 458.0(M+H)⁺。

實例6 N-{4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺實例6A 4-甲氧基環己醇

在50mL耐壓瓶中，將4-甲氧基苯酚(0.10g，0.806mmol)於乙酸(10mL)中之混合物添加至氧化鉑(0.020g，0.088mmol)中且在30psi氫下於50℃下加熱1小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液得到標題化合物。

實例6B 7-甲氧基-3-(2-((反)-4-甲氧基環己氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例6A(0.130g，0.996mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液用氫化鈉(0.080g，2.0mmol)處理。所得白色懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘且添加實例2B(0.150g，0.498mmol)。混合物在60℃下加熱18小時。實例6A(130mg，0.996mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液單獨用氫化鈉(0.080g，1.99mmol)處理。所得白色懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘且接著添加反應混合物中，在60℃下加熱18小時。冷卻後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，用50%氯化鈉溶液水溶液(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(75mL，50mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化。濃縮首先溶離之反式異構體之純部分得到標題化合物(27.2mg，13%)。

實例6C 3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((反)-4-甲氧基環己氧基)苯胺

在50mL耐壓瓶中，將實例6B(0.025g，0.061mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物添加至10%披鈀碳(0.005g，0.047mmol)中且在30psi氫下於環境溫度下攪拌2小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液得到標題化合物(0.023g，100%產率)。

實例6D N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((反)-4-甲氧基環己氧基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例6C替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例6D。

實例6E N-{4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺

用實例6D替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例6E，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱，且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化物質得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(d,J=5.19Hz,1H),9.49(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.31(d,J=1.83Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),6.83-6.93(m,1H),6.51(d,J=7.02Hz,1H),4.26-4.38(m,1H),4.10(s,3H),3.14-3.24(m,4H),3.02(q,J=7.32Hz,2H),1.92(d,J=8.24Hz,2H),1.78-1.88(m,2H),1.26-1.48(m,4H),1.21(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 460.0(M+H)⁺。

實例7 N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺實例7A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-硝基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

四氫-2H-哌喃-4-醇(102mg，0.996mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液在環境溫度下用氫化鈉(80mg，1.992mmol)處理。所得白色懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘且添加實例2B(150mg，0.498mmol)。混合物在60℃下加熱18小時。冷卻後，反應混合物用飽和氯化銨飽和水溶液(5mL)淬滅，用50%飽和氯化鈉水溶液(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(75mL，50mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含5%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(0.074g，39%)。

實例7B 3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯胺

用實例7A替代實例6B，根據用於製備實例6C之程序製備實例7B。

實例7C N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例7B替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例7C。

實例7D N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺

用實例7C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例7D，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱，且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化物質得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)ppm 10.91(d,J=5.43Hz,1H),9.50(s,1H),7.50-7.54(m,1H),7.32(d,J=2.37Hz,1H),7.04-7.15(m,2H),6.85-6.92(m,1H),6.51(d,J=6.10Hz,1H),4.44-4.55(m,1H),4.12(s,3H),3.66-3.77(m,2H),3.36-3.47(m,2H),3.02(q,J=7.12Hz,2H),1.84-1.96(m,2H),1.49-1.64(m,2H),1.21(t,J=7.29Hz,3H).MS(ESI+)m/z 432.0(M+H)⁺。

實例8 N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺實例8A 3-(2-(4,4-二氟環己氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶

用4,4-二氟環己醇替代四氫-2H-哌喃-4-醇，根據用於製備實例7A之程序製備實例8A。

實例8B 4-(4,4-二氟環己氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

用實例8A替代實例6B，根據用於製備實例6C之程序製備實例8B。

實例8C N-(4-(4,4-二氟環己氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例8B替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例8C。

實例8D N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺

用實例8C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例8D，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱，且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化物質得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(d,J=5.43Hz,1H),9.52(s,1H),7.49(s,1H),7.30(d,J=2.71Hz,1H),7.05-7.20(m,2H),6.87(dd,J=7.12,5.76Hz,1H),6.48(d,J=6.10Hz,1H),4.52(d,J=3.39Hz,1H),4.10(s,3H),3.03(q,J=7.35Hz,2H),1.70-1.94(m,8H),1.21(t,J=7.29Hz,3H).MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)⁺。

實例9 N-{4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺實例9A 7-甲氧基-3-(2-((順)-4-甲氧基環己氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

由實例6B中描述之急驟層析純化獲得作為第二溶離異構體之標題化合物(98.5mg，48.1%)。

實例9B 3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((順)-4-甲氧基環己氧基)苯胺

用實例9A替代實例6B，根據用於製備實例6C之程序製備實例9B。

實例9C N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((順)-4-甲氧基環己氧基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例9B替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例9C。

實例9D N-{4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺

用實例9C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例9D，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱，且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化物質得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(d,J=5.43Hz,1H),9.47(s,1H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),7.07(s,2H),6.87(dd,J=7.12,5.76Hz,1H),6.52(d,J=5.76Hz,1H),4.31-4.42(m,1H),4.06-4.14(m,3H),3.18-3.26(m,1H),3.15-3.18(m,3H),3.02(q,J=7.46Hz, 2H),1.67-1.79(m,2H),1.46-1.66(m,6H),1.16-1.27(m,3H).MS(ESI+)m/z 460.0(M+H)⁺。

實例10 N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺實例10A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-硝基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用氧雜環丁烷-3-醇替代四氫-2H-哌喃-4-醇，根據用於製備實例7A之程序製備實例10A。

實例10B 3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯胺

用實例10A替代實例6B，根據用於製備實例6C之程序製備實例10B。

實例10C N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例10B替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例10C。

實例10D N-(4-(1-氯-3-羥基丙-2-基氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例10C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例10D，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。

實例10E N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺

實例10D(82mg，0.188mmol)於四氫呋喃(7.5mL)與N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)之混合物中溶液在環境溫度下用氫化鈉(66mg，1.6mmol)處理。反應混合物在62℃下加熱72小時。濃縮反應混合物且殘餘物用水淬滅。混合物用氯化銨處理至中性pH值，用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(25.4mg，34%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.19Hz,1H),9.55(s,1H),7.60(s,1H),7.36(d,J=2.75Hz,1H),7.05(dd,J=8.70,2.59Hz,1H),6.86-6.94(m,1H),6.65(d,J=8.54Hz,1H),6.52(d,J=7.02Hz,1H),5.17-5.30(m,1H),4.90(t,J=6.71Hz,2H),4.56(dd,J=7.02,5.19Hz,2H),4.13(s,3H),3.02(q,J=7.32Hz,2H),1.20(t,J=7.48Hz,3H).MS(ESI+)m/z 404.0(M+H)⁺。

實例11 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例11A 1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-硝基苯

1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(0.5g，2.10mmol)及碳酸銫(0.685g，2.10mmol)於DMSO(10.50mL)中之混合物用2,4-二氟酚(0.273g，2.10mmol)逐滴處理，在環境溫度下攪拌60分鐘且分配於乙酸乙酯與水之間，用1M HCl調節至pH 6。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含30%乙酸乙酯之庚烷)純化得到呈不可分離混合物形式之標題化合物及1-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-硝基苯(0.59g，81%)。

實例11B 5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟苯胺

來自實例11A之產物(0.59g，1.69mmol)、鐵(0.47g，8.48mmol)及氯化銨(0.136g，2.54mmol)在乙醇(9mL)、四氫呋喃(9mL)及水(3mL)之溶劑混合物中組合且在90℃下加熱2小時。冷卻混合物，經矽藻土過濾且矽藻土墊用甲醇重複洗滌。濃縮濾液且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化得到呈不可分離混合物形式之標題化合物及5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟苯胺(0.43g，80%)。

實例11C N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺

來自實例11B之產物(0.428g，1.35mmol)及三乙胺(0.469mL，3.36mmol)於二氯甲烷(13.5mL)中之混合物用甲烷磺醯氯(0.23mL，2.96mmol)逐滴處理，攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於二噁烷(4mL)及1M氫氧化鈉(1mL)之混合物中，在90℃下加熱1小時，冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用1M HCl使混合物達到pH 7且分離有機層，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化得到作為第二溶離區位異構體之標題化合物(0.346g，65%)。

實例11D N-(5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟苯基)甲烷磺醯胺

來自實例11B之產物(0.428g，1.35mmol)及三乙胺(0.469mL，3.36mmol)於二氯甲烷(13.5mL)中之混合物用甲烷磺醯氯(0.23mL，2.96mmol)逐滴處理，在環境溫度下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於二噁烷(4mL)及1M氫氧化鈉(1mL)之混合物中，在90℃下加熱1小時，冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用1M HCl使混合物達到pH 7且分離有機層，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化得到作為第一溶離區位異構體之標題化合物(0.057g，11%)。

實例11E N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

將來自實例59A之產物(0.073g，0.252mmol)、來自實例11C之產物(0.1g，0.252mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(6.93mg，7.57μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(7.38mg，0.025mmol)及碳酸鈉(0.094g，0.883mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(2mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下在氬氣下攪拌4小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮得到標題化合物(0.12g，99%)。

實例11F N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

將來自實例11E之產物(0.120g，0.252mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(10mL，40.0mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.080g，68%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.43Hz,1 H)9.57(s,1 H)7.41-7.55(m,3 H)7.23-7.34(m,1 H)7.05-7.15(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)6.79(d,J=11.19 Hz,1 H)6.51(d,J=5.76Hz,1 H)4.09(s,3 H)3.03(s,3 H).MS(ESI+)m/z 464(M+H)⁺。

實例12 N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例12A N-(2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

將實例59A(0.040g，0.139mmol)、實例11D(0.055g，0.139mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.81mg，4.16μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(4.06mg，0.014mmol)及碳酸鈉(0.051g，0.486mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(2mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌4小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用巰丙基矽膠處理，過濾且濃縮得到標題化合物(0.066g，99%)。

實例12B N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

將來自實例12A之產物(0.066g，0.138mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(10mL，40.0mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.022g，34%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.09Hz,1 H)9.53(s,1 H)7.47-7.59(m,3 H)7.30-7.41(m,1 H)7.11-7.20(m,1 H)6.90-6.96(m,1 H)6.78(d,J=10.85Hz,1 H)6.49(d,J=7.12Hz,1 H)4.11(s,3 H)3.05(s,3 H).MS(ESI+) m/z 464(M+H)⁺。

實例13 N-[2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例13A 4,4'-(4-溴-6-硝基-1,3-伸苯基)雙(氧基)雙(1,3-二氟苯)

向1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(0.3g，1.26mmol)及碳酸銫(0.86g，2.65mmol)於DMSO(6.3mL)中之溶液中逐滴添加2,4-二氟酚(0.27g，2.10mmol)。混合物在環境溫度下攪拌60分鐘且分配於乙酸乙酯與水之間，用HCl調節至pH 6。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.578g，100%)。

實例13B 5-溴-2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)苯胺

將來自實例13A之產物(0.578g，1.26mmol)、鐵(0.352g，6.31mmol)及氯化銨(0.101g，1.89mmol)在四氫呋喃(9mL)、乙醇(9mL)、水(3mL)之混合物中組合且在90℃下加熱2小時。冷卻混合物，經矽藻土過濾且矽藻土墊用甲醇重複洗滌。濃縮濾液且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.52g，96%)。

實例13C N-(5-溴-2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲烷磺醯胺

向含來自實例13B之產物(0.52g，1.214mmol)及三乙胺(0.423mL，3.04mmol)之二氯甲烷(12.14mL)中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.207mL，2.67mmol)。混合物在環境溫度下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於二噁烷(4mL)及1M氫氧化鈉(1mL)之混合物中且在90℃下加熱1小時。冷卻混合物且用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl達到pH 7且分離有機層，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(0.5g，81%)。

實例13D N-(2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

用實例13C替代實例11C，根據用於製備實例11E之程序製備實例13D(0.122g，99%)。

實例13E N-[2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

將實例13D(0.122g，0.208mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.0mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.055g，46%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)9.48(s,1 H)7.53(d,J=12.21Hz,2 H)7.32-7.48(m,2 H)6.94-7.28(m,4 H)6.90(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.55(d,J=6.10Hz,1 H)6.22(s,1 H)4.08(s,3 H)3.04(s,3 H).MS(ESI+)m/z 574(M+H)⁺。

實例14 N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺實例14A 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯

將含2-溴-3-甲基-4-硝基酚(Parkway Scientific，1.15g，4.96mmol)、(溴甲基)環丙烷(0.60mL，6.19mmol)及碳酸銫(2.65g，8.13 mmol)之二甲基甲醯胺(16mL)裝入具有攪拌棒之燒瓶中。混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著混合物在油浴中加熱至50℃。3小時後，冷卻混合物且在分液漏斗中與100mL乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液中之每一者一起振動。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之己烷至含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到1.24g(87%)標題化合物。

實例14B 3-溴-4-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯胺

含實例14A(0.656g，2.293mmol)之乙醇(18.00mL)及四氫呋喃(18.00mL)在65℃下相繼用鐵粉(<10微米，1.32g，23.64mmol)及氯化銨(0.310g，5.80mmol)於水(9mL)中之溶液處理。所得混合物在65℃下劇烈攪拌20小時。冷卻反應混合物且經由含有矽藻土墊503助濾劑之燒結漏斗過濾，用乙酸乙酯沖洗。濾液用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之己烷至含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到0.38g(65%)標題化合物。

實例14C 4-(環丙基甲氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基苯胺

實例59A(0.0743g，0.258mmol)、參(二苯亞甲基乙酮)二鈀(0)(0.0070g，7.64μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.0080g，0.027mmol)及參-磷酸鉀(0.175g，0.824mmol)在密封的具有攪拌棒之2mL微波管中組合且用氮氣充氣15分鐘。注射器將實例14B(0.0750g，0.293mmol)於經脫氣之4：1二噁烷/水之混合物(1.25mL)中之溶液添加至反應容器中，接著在油浴中於65℃下加熱2小時，接著冷卻至環境溫度。反應混合物在分液漏斗中與30mL乙酸乙酯及20mL飽和氯化鈉水溶液一起振動。有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到0.070g(80%)標題化合物。

實例14D N-(4-(環丙基甲氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙烷磺醯胺

分別用實例14C替代實例2D且用乙烷磺醯氯替代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例2E之程序製備實例14D。

實例14E N-(4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

用實例14D替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例14E。1H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.69(d,J=4.9Hz,1H),8.76(bds,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J=8.9Hz,1H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),6.66(m,1H),5.81(d,J=6.7Hz,1H),3.60(d,J=6.4Hz,2H),2.93(q,J=7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.96(s,3H),1.15(t,=7.3Hz,3H),0.87(m,1H),0.26(dt,J=7.6,3.8Hz,2H),0.01(m,2H).MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)⁺。

實例15 N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺實例15A 3-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例2B(150mg，0.498mmol)、4-氟酚(84mg，0.747mmol)、碳酸銫(243mg，0.747mmol)及二甲基亞碸(5mL)裝入5mL微波小瓶中。反應混合物在氮氣起泡器下在110℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應物分配於50%鹽水(75mL)與乙酸乙酯(75mL)之間。分離各層且用水層乙酸乙酯(40mL)萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含1%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(171mg，87%)。

實例15B 4-(4-氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

在50mL耐壓瓶中，將實例15A(167mg，0.425mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液添加至10%披鈀碳(34mg，0.319mmol)中且在30psi氫下於環境溫度下攪拌1小時。溶液經由針筒過濾器過濾且濃縮得到標題化合物(152mg，99%)。

實例15C N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

將實例15B(149mg，0.410mmol)及二氯甲烷(10mL)裝入50mL燒瓶中。相繼添加三乙胺(0.229mL，1.640mmol)及乙烷磺醯氯(0.117mL，1.230mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用二噁烷(16mL)及1M氫氧化鈉水溶液(9.84mL，9.84mmol)稀釋。混合物在50℃下攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，混合物用飽和氯化銨(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(80mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含10%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(166mg，89%)。

實例15D N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺

將實例15C(163mg，0.358mmol)及二噁烷(4mL)裝入100mL燒瓶中。添加含氯化氫之二噁烷(4N，4.61mL，18.43mmol)且反應混合物在70℃下加熱18小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(96.6mg，61%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.49Hz,1H),9.79(s,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J=2.75Hz,1H),7.07-7.18(m,3H),6.98(d,J=8.54Hz,1H),6.86-6.95(m,3H),6.56(d,J=6.71Hz,1H),4.05(s,3H),3.11(q,J=7.32Hz,2H),1.23(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z 442.1(M+H)⁺。

實例16 N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例16A 4-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲腈

2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.20g，10mmol)、4-羥基苯甲腈(1.31g，11mmol)及碳酸銫(3.58g，11mmol)於DMSO(20mL)中之混合物在90℃下加熱2小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到3.19g(110%)標題化合物。

實例16B 4-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯甲腈

在250mL不鏽鋼耐壓瓶中，將含實例16A(3.21g，10.06mmol)之四氫呋喃(70mL)添加至氧化鉑(IV)(0.642g，2.83mmol)中。混合物在30psi及室溫下攪拌45分鐘。濾出固體且濃縮濾液。用含30%乙酸乙酯之己烷溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物得到1.75g(60%)標題化合物。

實例16C 4-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)苯甲腈

將實例16B(1.75g，6.05mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(3.07g，12.11mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.159g，0.545mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.166g，0.182mmol)及乙酸鉀(1.307g，13.32mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在80℃下加熱20小時。移除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷至含70%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物得到2.0g(98%)標題化合物。

實例16D 4-(4-胺基-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈

實例2A(0.086g，0.3mmol)、實例16C(0.121g，0.360mmol，1.3當量)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.017g，0.015mmol)及氟化銫(0.137g，0.9mmol)於二甲氧基乙烷(2mL)及甲醇(1.0mL)中之混合物在微波條件(120℃，30分鐘)下加熱。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，40%乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(0.03g，27%產率)。

實例16E N-(4-(4-氰基苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

實例16D(0.03g，0.081mmol)、甲烷磺醯氯(0.028g，0.243mmol)及三乙胺(0.049g，0.486mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。移除溶劑，且殘餘物用氫氧化鈉(0.656mL，1.31mmol)及二噁烷(3mL)處理。反應混合物在80℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物。

實例16F N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

含實例16E(0.032g，0.071mmol)之二噁烷(2mL)用氯化氫(0.9ml，3.6mmol)處理。反應混合物在75℃下加熱隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA),0%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.024g，0.055mmol，77%產率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.19Hz,1H),9.86(s,1H),7.69-7.73(m,2H),7.47-7.48(m,1H),7.46(s,1H),7.18-7.23(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.88-6.92(m,1H),6.55(d,J=6.71Hz,1H),4.01(s,3H),3.06(s,3H).MS(ESI+)m/z 435.2(M+H)⁺。

實例17 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例17A 2-溴-1-氟-4-(甲基磺醯基)苯

將含1-氟-4-(甲基磺醯基)苯(5.0g，28.7mmol)之濃硫酸(30mL)冷卻至0℃。向此溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(5.62g，31.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時且接著倒入冰水中。藉由過濾收集所得固體，用冷水洗滌三次，且在真空烘箱中乾燥隔夜得到標題化合物(6.95g，27.5mmol，96%產率)。

實例17B 2-(2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

將實例17A(1.6g，5.33mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.625g，6.40mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.218g，0.267mmol)及乙酸鉀(0.785g，8.00mmol)於二甲基亞碸(20mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在80℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(0.67g，42%產率)。

實例17C 3-(2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例2A(0.086g，0.3mmol)、實例17B(0.108g，0.360mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.017g，0.015mmol)及碳酸鈉(0.064g，0.600mmol)於甲苯(2mL)、乙醇(0.5mL)及水(0.5mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在95℃下加熱3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。用含30%乙酸乙酯之己烷溶離，藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物得到標題化合物(0.045g，0.135mmol，44.9%產率)。

實例17D 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例17C(0.02g，0.060mmol)、2,4-二氟酚(2)(0.012g，0.090mmol)及碳酸銫(0.029g，0.090mmol)於DMSO中之混合物在110℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(0.025g，0.056mmol，94%產率)。

實例17E 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例17D(0.025g，0.056mmol)之二噁烷(1mL)用氯化氫(1.406ml，5.62mmol)處理。在70℃下加熱反應混合物隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，0%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.021g，0.049mmol，87%產率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.19Hz,1H),7.99(d,J=2.14Hz,1H),7.77(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.70(s,1H),7.52-7.58(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.92-6.95(m,2H),6.54(d,J=6.71Hz,1H),4.13(s,3H),3.25(s,3H).MS(DCI+)m/z 430.0(M+H)⁺。

實例18 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例18A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

分別用實例17C替代實例2B且用酚替代2,4-二氟酚，根據用於製備實例2C之程序製備實例18A。

實例18B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例18A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例 18B。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.19Hz,1H),8.01(d,J=2.14Hz,1H),7.79(dd,J=8.85,2.44Hz,1H),7.68(s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.13(d,J=7.63Hz,2H),7.02(d,J=8.54Hz,1H),6.91-6.94(m 1H),6.71(d,J=6.71Hz,1H),4.11(s,3H),3.25(s,3H).MS(DCI+)m/z 395.1(M+H)⁺。

實例19 3-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

實例17C(0.1g，0.299mmol)、3,4-二氟酚(0.058g，0.449mmol)及Cs₂CO₃(0.146g，0.449mmol)於DMSO(5mL)中之混合物在110℃下攪拌12小時，冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。含所得殘餘物(0.13g，0.405mmol)及4M HCl之二噁烷(4M，13mL)在70℃下加熱12小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA),10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.05g，0.116mmol，38.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.3Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(dd,J=19.6,9.2Hz,1H),7.40(ddd,J=11.5,6.8,2.9Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.54(d,J=6.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.26(s,3H).MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)⁺。

實例20 3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例20A 3-(2-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含環丙基甲醇(0.086g，1.196mmol)之四氫呋喃(5mL)在環境溫度下用氫化鈉(0.029g，1.20mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。向此溶液中添加實例17C(0.10g，0.30mmol)。反應混合物在60℃下加熱12小時。在減壓下移除溶劑得到標題化合物。

實例20B 3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例20A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例20B。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 9.90-9.72(m,1H),7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(d,J=6.9Hz,1H),4.24(s,3H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.06(s,3H),1.29(s,1H),0.67(d,J=7.4Hz,2H),0.38(d,J=5.3Hz,2H).MS(ESI+)m/z 373.1(M+H)。

實例21 3-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例21A 7-甲氧基-3-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含甲醇鈉(0.048g，0.90mmol)之四氫呋喃(6mL)用實例17C(0.20g，0.60mmol)處理。反應混合物在60℃下加熱12小時。移除溶劑得到標題化合物(0.17g，54%產率)。

實例21B 3-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例21A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例 21B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.86(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=6.7Hz,1H),6.57(d,J=6.9Hz,1H),4.26(s,3H),3.96(s,3H),3.08(s,3H).MS(ESI)m/z 335.1(M+H)。

實例22 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例22A

用四氫呋喃-3-醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例22A。

實例22B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例22A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例22B。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 10.98(d,J=5.3Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.57(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.43(d,J=6.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.12(s,3H),3.93(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.77(ddd,J=16.6,16.1,9.7Hz,3H),3.21(s,3H),2.35-2.22(m,1H),2.04-1.93(m,1H).MS(ESI)m/z 389.1(M+H)。

實例23 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例23A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(四氫呋喃-3-基)甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例23A。

實例23B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例23A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例23B。¹H NMR(400MHz,,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(s,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),6.44(d,J=7.0Hz,1H),4.12(d,J=6.4Hz,4H),4.09-4.02(m,1H),3.72(dd,J=14.8,7.8Hz,2H),3.62(dd,J=15.2,7.6Hz,1H),3.50(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.67(s,1H),1.98(d,J=8.1Hz,1H),1.64(dd,J=12.4,6.7Hz,1H).MS(ESI)m/z 403.1(M+H)。

實例24 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例24A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用四氫-2H-哌喃-4-醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例24A。

實例24B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例24A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例24B。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 9.74(s,1H),8.00(d,J=2.4 Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.68(d,J=3.8Hz,1H),4.25(s,3H),3.83(dd,J=12.3,5.5Hz,2H),3.57(ddd,J=11.5,8.0,3.2Hz,2H),3.08(s,3H),2.02(d,J=7.4Hz,2H),1.79(dd,J=13.2,3.9Hz,2H).MS(ESI)m/z 403.1(M+H)。

實例25 3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例25A 3-(2-(4,4-二氟環己氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4,4-二氟環己醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例25A。

實例25B 3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例25A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例25B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.2Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.43(d,J=6.9Hz,1H),4.83(s,1H),4.12(s,3H),3.22(s,3H),1.99-1.77(m,8H).MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)。

實例26 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例26A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用四氫-2H-哌喃-3-醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例26A。

實例26B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例26A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例26B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(s,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),6.92(d,J=6.9Hz,1H),6.50(d,J=7.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.12(s,3H),3.81(d,J=9.3Hz,1H),3.57(dd,J=11.7,5.8Hz,3H),3.21(s,3H),2.04(s,1H),1.73(s,2H),1.51(s,1H).MS(ESI)m/z 403.1(M+H)。

實例27 3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例27A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-(新戊氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用2,2-二甲基丙-1-醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例27A。

實例27B 3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例27A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例 27B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.5Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),6.42(d,J=6.9Hz,1H),4.12(s,3H),3.80(s,2H),3.20(s,3H),0.93(s,9H).MS(ESI)m/z 389.1(M+H)。

實例28 3-[2-(環丁基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例28A 3-(2-(環丁基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用環丁基甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例28A。

實例28B 3-[2-(環丁基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例28A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例28B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=4.1Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),6.43(d,J=7.0Hz,1H),4.11(d,J=8.7Hz,5H),3.20(s,3H),2.73(qd,J=11.0,5.1Hz,1H),2.08-1.98(m,2H),1.94-1.79(m,4H).MS(ESI)m/z 387.1(M+H)。

實例29 1-甲基-3-{2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例29A 7-甲氧基-1-甲基-3-(2-((1-甲基環丙基)甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(1-甲基環丙基)甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例29A。

實例29B 1-甲基-3-{2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例29A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例29B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.1Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.48(d,J=6.8Hz,1H),4.13(s,3H),3.93(s,2H),3.19(s,3H),1.09(s,3H),0.53(t,J=4.7Hz,2H),0.37(t,J=5.0Hz,2H).MS(ESI)m/z 387.1(M+H)。

實例30 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例30A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用氧雜環丁烷-3-基甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例30A。

實例30B 3-氯-2-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)丙-1-醇

含實例30A(0.15g，0.373mmol)之二噁烷(12.2mL)用HCl(1.132 mL，37.3mmol)處理。反應混合物在70℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫且與乙酸乙酯組合。溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到標題化合物。

實例30C 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例30B(0.15g，0.353mmol)之乙醇(6mL)用K₂CO₃(0.098g，0.706mmol)處理。反應混合物在80℃下加熱4小時。在減壓下蒸發溶劑，且藉由逆相HPLC(C18，水(10mM碳酸銨)/乙腈)純化殘餘物得到標題化合物(0.13g，0.269mmol，72%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 9.50(s,1H),7.98(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),6.92(dd,J=23.4,7.0Hz,1H),6.55(dd,J=9.6,7.1Hz,1H),5.25(d,J=27.4Hz,2H),4.73(d,J=5.2Hz,2H),4.22(d,J=5.2Hz,3H),4.16(d,J=11.9Hz,2H),3.97(s,1H),3.07(d,J=1.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 389.1(M+H)。

實例31 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例31A 7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺醯基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例31A。

實例31B 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例31A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例31B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(s,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),6.42(d,J=6.9Hz,1H),4.12(s,3H),4.00(d,J=6.5Hz,2H),3.83(d,J=8.4Hz,2H),3.27(dd,J=11.6,1.4Hz,2H),3.20(s,3H),2.04(s,1H),1.59(dd,J=12.6,1.1Hz,2H),1.29(ddd,J=24.9,12.3,4.4Hz,2H).MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。

實例32 3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例32A 3-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用2-環丙基乙醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例32A。

實例32B 3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例32A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例32B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=3.8Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),6.43(d,J=7.0Hz,1H),4.18(t,J=6.6Hz,2H),4.12(s,3H),3.20(s,3H),1.65(q,J=6.6Hz,2H),0.80-0.70(m,1H),0.46-0.33(m,2H),0.14-0.02(m,2H).MS (ESI)m/z 387.1(M+H)。

實例33 3-{2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例33A 4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基)環己醇

用環己烷-1,4-二醇(順式/反式混合物)替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例33A。

實例33B 3-{2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例33A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例33B。藉由製備型HPLC(C18，水(0.1% TFA)：乙腈，34%至80%梯度)自反式異構體(實例34)分離此物質。實例33B為第二個溶離的異構體(滯留時間=1.509分鐘)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.48(d,J=6.9Hz,1H),4.65(s,1H),4.13(s,4H),3.58(s,1H),3.20(s,3H),1.85(s,2H),1.67(s,2H),1.55(s,2H),1.45(s,2H).MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。

實例34 3-{2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

由實例33B中描述之製備型HPLC純化分離作為第一溶離異構體之實例34(滯留時間=1.493分鐘)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.75(dd,J= 2.4,6.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),6.90(t,J=6.4Hz,1H),6.43(d,J=6.8Hz,1H),4.58-4.53(m,2H),4.13(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.19(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.79-1.75(m,2H),1.46-1.32(m,4H).MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。

實例35 3-[2-(2-環戊基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含2-環戊基乙醇(0.137g，1.196mmol)之四氫呋喃(5mL)在環境溫度下用NaH(0.029g，1.196mmol)處理，攪拌5分鐘且用來自實例17C之產物(0.1g，0.299mmol)處理。反應混合物在60℃下加熱12小時且與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。所得殘餘物(0.15g)用含4M HCl之二噁烷(15mL)處理，在70℃下加熱12小時，冷卻，濃縮且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化殘餘物得到標題化合物(0.05g，0.121mmol，34.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.42(d,J=6.5Hz,1H),4.31-3.99(m,5H),3.20(s,3H),1.85(dd,J=14.6,7.3Hz,1H),1.79-1.63(m,4H),1.62-1.39(m,4H),1.11(dd,J=12.0,7.9Hz,2H).MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)⁺。

實例36 3-[2-(2-環己基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-環己基乙醇替代2-環戊基乙醇，根據實例35中之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.1Hz,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.55(s, 1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),6.42(d,J=6.8Hz,1H),4.26-4.01(m,5H),3.20(s,3H),1.77-1.51(m,7H),1.38(s,1H),1.13(t,J=9.5Hz,3H),0.90(d,J=11.3Hz,2H).MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)⁺。

實例37 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-苯基乙醇替代2-環戊基乙醇，根據實例35中之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.1Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.14(m,6H),6.93-6.86(m,1H),6.43(d,J=6.4Hz,1H),4.41(t,J=6.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.19(s,3H),3.08(t,J=6.5Hz,2H).MS(ESI+)m/z 423.1(M+H)⁺。

實例38 3-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,3-二氫-1H-茚-2-醇替代2-環戊基乙醇，根據實例35中之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.88(d,J=5.2Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=5.2,3.4Hz,2H),7.23-7.11(m,3H),6.74-6.64(m,1H),6.25(d,J=6.4Hz,1H),5.47(s,1H),3.95(s,3H),3.42(dd,J=16.9,5.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.06(d,J=16.9Hz,2H).MS(ESI+)m/z 435.1(M+H)⁺。

實例39 1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-(噻吩-2-基)乙醇替代2-環戊基乙醇，根據實例35中之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.2Hz,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.36(dd,J=4.9,3.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.05-6.94(m,2H),6.93-6.86(m,1H),6.46(d,J=6.3Hz,1H),4.39(t,J=6.3Hz,2H),4.07(s,3H),3.30(s,2H),3.20(s,3H).MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)⁺。

實例40 3-[2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,3-二甲基丁-1-醇替代2-環戊基乙醇，根據實例35中之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.3Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),6.42(d,J=6.3Hz,1H),4.18(t,J=7.4Hz,2H),4.11(s,3H),3.20(s,3H),1.69(t,J=7.3Hz,2H),0.92(s,9H).MS(ESI+)m/z 403.1(M+H)⁺。

實例41 3-{2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例41A 3-(2-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

(4,4-二氟環己基)甲醇(0.156g，1.04mmol)於無水四氫呋喃(4.33mL)中之溶液在氮氣下在環境溫度下用氫化鈉(0.042g，1.040mmol)處理，攪拌10分鐘，用來自實例17C之產物(0.087g，0.26mmol)處理且在氮氣下在60℃下加熱18小時。冷卻混合物且分配於乙酸乙酯/水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷) 純化得到標題化合物(0.1g，83%)。

實例41B 3-{2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例41A之產物(0.1g，0.215mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由層析(矽膠，含0% MeOH之二氯甲烷至含4% MeOH之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.078g，80%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.43Hz,1 H)7.86(d,J=2.37Hz,1 H)7.79(dd,J=8.65,2.54Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.33(d,J=8.48Hz,1 H)6.88-6.95(m,1 H)6.43(d,J=6.10Hz,1 H)4.12(s,3 H)4.04(d,J=6.10Hz,2 H)3.20(s,3 H)1.60-2.12(m,7 H)1.24-1.41(m,2 H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)⁺。

實例42 3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例42A 3-(2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(2,2-二氟環丙基)甲醇替代環丙基甲醇，根據用於製備實例20A之程序製備實例42A。

實例42B 3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例42A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例42B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)

實例43 3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

來自實例42B之產物(0.027g，0.066mmol)於二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液在環境溫度下用氫化鈉(5.29mg，0.132mmol)處理，攪拌直至氣體放泄平息(10分鐘)且用碘甲烷(0.019g，0.132mmol)處理。混合物在環境溫度下攪拌20分鐘且分配於乙酸乙酯與水之間，用HCl調節至pH 7。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0% MeOH之二氯甲烷至含3% MeOH之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.013g，46%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 7.87(d,J=2.71Hz,1 H)7.80(dd,J=8.65,2.54Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.34(d,J=8.82Hz,1 H)7.21(d,J=7.12Hz,1 H)6.49(d,J=7.12Hz,1 H)4.15-4.36(m,2 H)4.13(s,3 H)3.48(s,3 H)3.21(s,3 H)2.16-2.34(m,1 H)1.65-1.80(m,1 H)1.45-1.60(m,1 H).MS(ESI+)m/z 423(M+H)⁺。

實例44 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例44A 2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

將來自實例59A之產物(1.0g，3.47mmol)、2-溴-4-甲烷磺醯基苯胺(Oakwood，0.868g，3.47mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.095g，0.104mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(0.101g，0.347mmol)及碳酸鈉(1.287g，12.15mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(35mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌4小時，用水稀釋且過濾以收集固體。固體溶解於100mL熱的1：1乙酸乙酯/甲醇中，過濾以移除固體鈀且濃縮濾液得到標題化合物(0.98g，85%)。

實例44B N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

來自實例44A之產物(0.1g，0.302mmol)、環丙烷甲醛(0.063g，0.905mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉(0.192g，0.905mmol)在氮氣下於二氯甲烷(1.0mL)及乙酸(1.0mL)中組合，攪拌6小時且分配於水/乙酸乙酯中。有機層用5%碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.116g，100%)。

實例44C 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例44B之產物(0.035g，0.091mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(0.023mL，0.091mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA),10%-100%)純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.024g，53%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.43Hz,1 H)7.62(dd,J=8.82,2.37Hz,1 H)7.45-7.48(m,2 H)6.86-6.91(m,1 H)6.84(d,J=8.82Hz,1 H)6.21(dd,J=6.78,1.02Hz,1 H)5.50(s,1 H)4.12(s,3 H)3.09(s,3 H)3.05(d,J=6.44Hz,2 H)0.95-1.14(m,1 H)0.38-0.45(m,2 H)0.17-0.24(m,2 H).MS(ESI+)m/z 372(M+H)⁺。

實例45 3-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例45A N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(甲基磺醯基)苯胺

來自實例44B之產物(0.116g，0.301mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在氮氣下在環境溫度下用氫化鈉(0.018g，0.451mmol)處理，攪拌30分鐘，用碘甲烷(0.038mL，0.602mmol)處理，在環境溫度下攪拌30分鐘且在冷水中淬滅。混合物萃取至乙酸乙酯中且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.12g，100%)。

實例45B 3-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例45A之產物(0.12g，0.30mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.068g，45%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(d,J=5.09Hz,1 H)7.70(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)7.61(d,J=2.37Hz,1 H)7.54-7.56(m,1 H)7.21(d,J=8.48Hz,1 H)6.84(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.31(d,J=5.76Hz,1 H)4.11(s,3 H)3.15(s,3 H)2.77(s,3 H)2.74(d,J=6.78Hz,2 H)0.64-0.78(m,1 H)0.28-0.37(m,2 H)-0.11- -0.05(m,2 H).MS(ESI+)m/z 386(M+H)⁺。

實例46 4-({[2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈實例46A 4-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)甲基)苯甲腈

用4-氰基苯甲醛替代環丙烷甲醛，根據實例44B中之程序製備標題化合物(0.067g，100%)。

實例46B 4-({[2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈

將來自實例46A之產物(0.067g，0.15mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化得到標題化合物(0.01g，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.19Hz,1 H)7.80(d,J=8.54Hz,2 H)7.45-7.61(m,5 H)6.87-6.95(m,1 H)6.54(d,J=8.85Hz,1 H)6.48-6.53(m,1 H)6.23(d,J=6.71Hz,1 H)4.48(d,J=6.10Hz,2 H)4.14(s,3 H)3.07(s,3 H).MS(ESI+)m/z 433(M+H)⁺。

實例47 3-{2-[(環己基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例47A N-(環己基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

用環己基甲醛替代環丙烷甲醛，根據實例44B中之程序製備標題化合物(0.050g，63%)。

實例47B 3-{2-[(環己基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用來自實例47A之產物替代來自實例44C之產物，根據實例44C中之程序製備標題化合物(0.027g，53%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.64(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.44-7.46(m,2 H)6.93(d,J=7.02 Hz,1 H)6.83(d,J=8.85Hz,1 H)6.24(d,J=6.71Hz,1 H)4.12(s,3 H)3.09(s,3 H)3.06(d,J=7.32Hz,2 H)2.10-2.17(m,1 H)1.61-1.69(m,2 H)1.51-1.58(m,2 H)1.44-1.50(m,4 H)1.15-1.24(m,2 H).MS(ESI+)m/z 414(M+H)⁺。

實例48 3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例48A 乙基(4-氟苯基)硫烷

4-氟苯硫酚(10g，78mmol)及碘乙烷(7.57mL，94mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液在室溫下用三乙胺(13.05mL，94mmol)處理2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，用己烷洗滌且在真空中乾燥得到標題化合物(10.5g，81%)。

實例48B 1-(乙基磺醯基)-4-氟苯

實例48A(10g，64.0mmol)在室溫下用3-氯過氧苯甲酸(28.6g，141mmol)處理4小時。過濾反應混合物，且固體用二氯甲烷洗滌。濾液用10%氫氧化鈉及飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。在減壓下移除有機溶劑得到標題化合物(11.5g，95%)。

實例48C 2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-氟苯

用實例48B替代1-氟-4-(甲基磺醯基)苯，根據實例17A之程序製備實例48C以得到標題化合物。

實例48D 2-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

用實例48C替代實例17A，根據實例17B之程序製備實例48D以得到標題化合物。

實例48E 3-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例48D替代2-氟-5-硝基苯基酸，根據實例2B之程序製備實例48E以得到標題化合物。

實例48F 3-(2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例48E替代實例2B且用4-氯酚替代2,4-二氟酚，根據用於製備實例2C之程序製備實例48F以得到標題化合物，不同之處在於反應混合物在100℃下加熱18小時，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含2.5%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物。

實例48G 3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例48F替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例48G以得到標題化合物，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 9.80(s,1H),8.10(d,J=2.44Hz,1H),7.72(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.29-7.40(m,3H),7.02(d,J=8.54Hz,1H),6.91-6.99(m,3H),6.66(d,J=7.02Hz,1H),4.22(s,3H),3.16(q,J=7.53Hz,2H),1.33(t,J=7.48Hz,3H).MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)⁺。

實例49 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例49A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例48E替代實例2B，根據用於製備實例2C之程序製備實例49A以得到標題化合物，不同之處在於反應混合物在100℃下加熱18小時，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含2.5%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物，

實例49B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例49A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例49B以得到標題化合物，不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 9.95(s,1H),8.07(d,J=2.44Hz,1H),7.71(dd,J=8.70,2.29Hz,1H),7.43(s,1H),7.06-7.15(m,1H),6.98-7.05(m,1H),6.89-6.98(m,2H),6.85(d,J=8.54Hz,1H),6.71(d,J=7.02Hz,1H),4.25(s,3H),3.15(q,J=7.53Hz,2H),1.32(t,J=7.48Hz,3H).MS(ESI+)m/z 445.1(M+H)⁺。

實例50 3-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例50A 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-甲基苯

用2-溴-3-甲基-酚替代2-溴-3-甲基-4-硝基酚，根據用於製備實例14A之程序製備實例50A。

實例50B 3-(2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例50A替代實例14B，根據用於製備實例14C之程序製備實例50B。

實例50C 3-(2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例50B替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例50C。1H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.79(d,J=4.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),6.87(dd,J=7.8,3.2Hz,1H),6.79-6.75(m,2H),5.97(d,J=6.7Hz,1H),3.72(d,J=6.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.09(s,3H),0.99(m,1H),0.38(m,2H),0.15(m,2H).MS(DCI+)m/z 309.0(M+H)⁺。

實例51 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺醯胺實例51A 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-硝基苯磺醯胺

2,4-二氟酚(5.39g，41.4mmol)於二甲基甲醯胺(34.5mL)中之溶液在10℃下在氮氣下用氫化鈉(1.657g，41.4mmol)分批處理，攪拌15分鐘且用4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.28g，10.36mmol)分批處理。溶液在環境溫度下攪拌1.5小時，在乙酸乙酯中稀釋且用0.5M HCl小心淬滅至恆定的pH 6。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。殘餘物用3：1己烷/乙酸乙酯濕磨得到標題化合物(3.24g，95%)。

實例51B 3-胺基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺醯胺

將來自實例51A之產物(3.24g，9.81mmol)、鐵(2.74g，49.1mmol)及氯化銨(0.787g，14.72mmol)在四氫呋喃(21.0mL)、乙醇(21.0mL)及水(7.0mL)之溶劑混合物中組合且在劇烈攪拌下在95℃下加熱3小時。冷卻混合物且經矽藻土栓塞過濾以移除固體。栓塞用甲醇及四氫呋喃重複沖洗。濃縮濾液且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(2.81g，95%)。

實例51C 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-碘基苯磺醯胺

來自實例51B之產物(2.8g，9.32mmol)於二噁烷(20.0mL)中之溶液在0℃下用濃氯化氫(40mL，9.32mmol)處理，攪拌15分鐘且用亞硝酸鈉(0.772g，11.19mmol)於水(10mL)中之溶液處理。混合物在0℃下攪拌1小時，用碘化鉀(3.10g，18.65mmol)於水(10mL)中之溶液處理且在環境溫度下攪拌1小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和硫代硫酸鈉、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之己烷至含60%乙酸乙酯之己烷)純化得到標題化合物(2.24g，58%)。

實例51D 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺醯胺

將來自實例59A之產物(0.075g，0.260mmol)、來自實例51C之產物(0.107g，0.260mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(7.15mg，7.81μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(7.61mg，0.026mmol)及碳酸鈉(0.097g，0.911mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(2mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌4小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮得到標題化合物(0.116g，100%)。

實例51E 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺醯胺

將來自實例51D之產物(0.116g，0.26mmol)及含4M氯化氫(5mL，20.0mmol)之二噁烷組合且在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化得到標題化合物(0.051g，45%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.09Hz,1 H)7.96(d,J=2.37Hz,1 H)7.66(dd,J=8.82,2.37Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.46-7.57(m,1 H)7.35-7.43(m,1 H)7.33(s,2 H)7.12-7.21(m,1 H)6.94(d,J=6.78Hz,1 H)6.90(d,J=8.48Hz,1 H)6.55(d,J=6.10Hz,1 H)4.12(s,3 H).MS(ESI+)m/z 432(M+H)⁺。

實例52 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例52A 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛

3-溴-4-氟苯甲醛(4.06g，20mmol)、2,4-二氟酚(2.60g，20mmol)及碳酸銫(7.17g，22mmol)於二甲亞碸(20mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。將反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(5.94g，95%)。

實例52B (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇

向含實例52A(3.76g，12mmol)之乙醇(10mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物中添加硼氫化鈉(0.136g，3.60mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(3.72g，98%)。

實例52C 2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯

向含實例52B(3.70g，11.74mmol)之二氯甲烷(20mL)中逐滴添加三溴化磷(1.107mL，11.74mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值緩慢調節至鹼性且用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(4.15g，93%)。

實例52D (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲基)(甲基)硫烷

實例52C(1.512g，4.00mmol)及硫甲醇鈉(0.280g，4.00mmol)於二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(1.38g，100%)。

實例52E 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺醯基甲基)苯

在0℃下向含實例52D(1.38g，4.00mmol)之甲醇(15mL)中添加含過硫酸氫鉀(5.16g，8.40mmol)之水(15mL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析 (矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(1.485g，98%)。

實例52F 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例52E(0.453g，1.20mmol)、實例59A(0.415g，1.44mmol)、磷酸鉀(0.892g，4.20mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.033g，0.036mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.032g，0.108mmol)在微波管中組合且用氮氣充氣15分鐘。二噁烷(8mL)及水(2mL)之混合物用氮氣充氣15分鐘且轉移至微波管中。反應混合物在60℃下加熱4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(0.492g，89%)。

實例52G 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例52F(0.490g，1.069mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(20mL，80mmol)在70℃下加熱16小時，冷卻且濃縮。向殘餘物中添加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7且添加乙酸乙酯。過濾所得固體且溶解於溫熱的乙酸乙酯中。分離濾液且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。合併兩份乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯濕磨得到標題化合物(0.413g，87%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)7.59(d,J=2.03Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.40-7.51(m,1 H)7.18-7.29(m,2 H)7.04- 7.14(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)6.82(d,J=8.14Hz,1 H)6.60(d,J=6.44Hz,1 H)4.51(s,2 H)4.10(s,3 H)2.93(s,3 H).MS(ESI+)m/z 445(M+H)⁺。

實例53 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例53A (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)硫烷

實例52C(1.10g，2.91mmol)及乙硫醇鈉(0.245g，2.91mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在環境溫度下攪拌4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(1.04g，99%)。

實例53B 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基磺醯基甲基)苯

在0℃下向含實例53A(1.04g，2.90mmol)之甲醇(15mL)中添加含過硫酸氫鉀(3.74g，6.08mmol)之水(15mL)。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(1.01g，89%)。

實例53C 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例53B(98mg，0.25mmol)、實例59A(86g，0.30mmol)、磷酸鉀(186g，0.875mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(6.9g，7.5μmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(6.6mg， 0.023mmol)在微波管中組合且用氮氣充氣15分鐘。二噁烷(2mL)及水(0.5mL)之混合物用氮氣充氣15分鐘且轉移至微波管中。反應混合物在60℃下加熱4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(113g，96%)。

實例53D 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例53C(111mg，0.235mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(8mL，32.0mmol)在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(88mg，82%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.49Hz,1 H)7.59(d,J=2.14Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.42-7.50(m,1 H)7.20-7.29(m,2 H)7.05-7.14(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)6.81(d,J=8.24Hz,1 H)6.61(d,J=6.41Hz,1 H)4.50(s,2 H)4.10(s,3 H)3.06(q,J=7.32Hz,2 H)1.24(t,J=7.48Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 459(M+H)⁺。

實例54 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例54A 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-(乙基磺醯基)丙-2-基)苯

在0℃下向含實例53B(469mg，1.2mmol)之四氫呋喃(10mL)中添加含60%氫化鈉之礦物油(240mg，6.00mmol)。反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌10分鐘。添加碘甲烷(0.750mL，12.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(442mg，88%)。

實例54B 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-(乙基磺醯基)丙-2-基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例54A替代實例52E，根據用於製備實例52F之程序製備實例54B。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(85mg，85%)。

實例54C 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例54B替代實例53C，根據用於製備實例53D之程序製備實例54C。反應時間為16小時而非24小時。藉由急驟層析(矽膠，含0.5%甲醇之二氯甲烷至含3.5%甲醇之二氯甲烷)純化且濕磨(含10%乙酸乙酯之庚烷)得到標題化合物(70mg，87%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.43Hz,1 H)7.72(d,J=2.37Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.40-7.52(m,2 H)7.19-7.31(m,1 H)7.06-7.16(m,1 H)6.85-6.94(m,1 H)6.79(d,J=8.48Hz,1 H)6.57(d,J=6.10Hz,1 H)4.10(s,3 H)2.88(q,J=7.46Hz,2 H)1.77(s,6 H)1.05(t,J=7.29Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 487(M+H)⁺。

實例55 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例55A 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1-(乙基磺醯基)乙基)苯

在0℃下向含實例53B(196mg，0.50mmol)之四氫呋喃(10mL)中添加含60%氫化鈉之礦物油(100mg，2.50mmol)。反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌10分鐘。添加碘甲烷(0.313mL，5.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(174mg，86%)。

實例55B 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-(乙基磺醯基)乙基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例55A替代實例52E，根據用於製備實例52F之程序製備實例55B。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(200mg，98%)。

實例55C 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例55B替代實例53C，根據用於製備實例53D之程序製備實例55C。反應時間為16小時而非24小時。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(180mg，95%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.09Hz,1 H)7.61(d,J=2.03Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.41-7.51(m,1 H)7.18-7.34(m,2 H)7.05-7.15(m,1 H)6.90(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.80(d,J=8.48Hz,1 H)6.54-6.60(m,1 H)4.54-4.69(m,1 H)4.10(s,3 H)2.84-3.09(m,2 H)1.64(d,J=7.12Hz,3 H)1.16(t,J=7.29Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)⁺。

實例56 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1R)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用0.1%二乙胺於甲醇/二氧化碳中之3：7混合物溶離，在Chiralpak IA管柱上藉由對掌性層析法純化來自實例55C之產物。將標題化合物隨機分配至2種非對映異構體中首先溶離之非對映異構體中。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)7.61(d,J=2.37Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.40-7.52(m,1 H)7.31(dd,J=8.65,2.20Hz,1 H)7.19-7.28(m,1 H)7.04-7.15(m,1 H)6.86-6.94(m,1 H)6.80(d,J=8.48Hz,1 H)6.57(d,J=6.44Hz,1 H)4.58(q,J=7.11Hz,1 H)4.10(s,3 H)2.92-3.03(m,2 H)1.64(d,J=7.12Hz,3 H)1.16(t,J=7.46Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)⁺。

實例57 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1S)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用0.1%二乙胺於甲醇/二氧化碳中之3：7混合物溶離，在Chiralpak IA管柱上藉由對掌性層析法純化來自實例55C之產物。將標題化合物隨機分配至2種非對映異構體中第二個溶離之非對映異構體中。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)7.61(d,J=2.37Hz,1 H)7.55(s,1 H)7.41-7.51(m,1 H)7.31(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)7.19-7.29(m,1 H)7.04-7.15(m,1 H)6.84-6.95(m,1 H)6.80(d,J=8.14Hz,1 H)6.57(d,J=6.44Hz,1 H)4.61(q,J=7.11Hz,1 H)4.10(s,3 H)2.89-3.04(m,2 H)1.64(d,J=7.12Hz,3 H)1.16(t,J=7.46Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)⁺。

實例58 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫- 7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例58A (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲基)(苯基)硫烷

用苯硫氧化鈉替代硫甲醇鈉，根據用於製備實例52D之程序製備實例58A(815mg，100%)。

實例58B 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(苯基磺醯基甲基)苯

用實例58A替代實例52D，根據用於製備實例52E之程序製備實例58B(867g，99%)。

實例58C 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(苯基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例58B替代實例52E，根據用於製備實例52F之程序製備實例58C。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(91mg，87%)。

實例58D 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例58C替代實例53C，根據用於製備實例53D之程序製備實例58D。反應時間為16小時而非24小時。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(68mg，79%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.43Hz,1 H)7.69-7.80(m,3 H)7.58-7.67(m,2 H)7.39-7.51(m,2 H)7.32(d,J=2.03 Hz,1 H)7.00-7.21(m,3 H)6.85(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.74(d,J=8.14Hz,1 H)6.25(d,J=6.10Hz,1 H)4.72(s,2 H)4.08(s,3 H).MS(ESI+)m/z 507(M+H)⁺。

實例59 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)吡啶-3-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例59A 7-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

3-碘基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.89g，13.50mmol)用氮氣流動吹掃30分鐘，接著用四氫呋喃(135mL)處理。反應混合物冷卻至-78℃。逐滴添加丁基鋰(5.40mmol，13.50mL)。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.75mL，13.50mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌2.5小時。反應混合物倒於水上且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100%庚烷至30%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(2.75g，70%產率)。

實例59B 3-溴-2-氯-5-(乙基磺醯基)吡啶

含亞硫酸鈉(4.94g，39.2mmol)及碳酸氫鈉(3.46g，41.2mmol)之水(100mL)加熱至75℃。經1小時分批添加3-溴-2-氯吡啶-5-磺醯氯(6.00g，20.6mmol)。添加完成後，反應混合物在75℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。添加N,N-二甲基甲醯胺(37.5mL)、碳酸氫鈉(3.46g，41.2mmol)及碘乙烷(1.658mL，20.62mmol)。所得混合物加熱至75℃保持2小時，接著冷卻至室溫。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100%庚烷至100%乙酸乙酯)純化反應混合物得到標題化合物(3.15g，53%產率)。

實例59C 3-(2-氯-5-(乙基磺醯基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含實例59A(0.0643g，0.223mmol)、實例59B(0.063g，0.223mmol)、氟化銫(0.102g，0.669mmol)及雙(三苯基膦)二氯鈀(7.83mg，0.011mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(1.352mL)及甲醇(0.676mL)在Biotage Creator微波中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用(矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)藉由急驟層析純化殘餘物得到標題化合物(78.5mg，96%產率)。

實例59D

含實例59C(0.0548g，0.150mmol)、2,4-二氟酚(0.021mL，0.225mmol)及碳酸銫(0.073g，0.225mmol)之二甲基亞碸(1.498mL)在室溫下攪拌4個夜晚。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用(矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)藉由急驟層析純化反應混合物得到標題化合物(58.3mg，85%產率)。

實例59E

含實例59D(0.0583g，0.127mmol)之二噁烷(1.269mL)在70℃下用含4N氯化氫之二噁烷(1.586mL，6.34mmol)處理隔夜。移除溶劑，且藉由逆相HPLC純化殘餘物得到標題化合物(16.9mg，30%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.07(s,J=5.76Hz,1 H)8.45(d,J=2.37Hz,1 H)8.28(d,J=2.37Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.52(m,2 H)7.19(m,1 H)6.98(dd,J=6.95,5.93Hz,1 H)6.57(dd,J=7.12,1.02Hz,1 H)4.15(s,3 H)3.43(q,J=7.35Hz,2 H)1.17(t,J=7.29Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 446.2(M+H)⁺

實例60 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例60A 5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)菸鹼酸

將5-溴-6-氯菸鹼酸(3.00g，12.7mmol)、2,4-二氟酚(3.30g，25.4mmol)及碳酸銫(16.5g，50.8mmol)在DMSO(25.4mL)中組合，在100℃下加熱6小時，冷卻，用150mL冰凍水稀釋且用12M HCl將pH值調節至pH 3。藉由過濾收集所得固體，用冷水洗滌且乾燥至恆定質量得到標題化合物(2.84g，64%)。

實例60B (5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇

將來自實例60A之產物(1.0g，3.03mmol)及硼烷四氫呋喃複合物(6.06mL，6.06mmol)在四氫呋喃(15.15mL)中組合且在50℃下加熱2小時，冷卻，用10mL甲醇處理，在50℃下加熱1小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(0.73g，76%)。

實例60C 3-溴-5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶

來自實例60B之產物(0.73g，2.309mmol)於二氯甲烷(11.55mL)中之溶液在氮氣下用三溴膦(0.218mL，2.309mmol)逐滴處理，攪拌一小時且倒入冰水中，且分批添加固體碳酸氫鈉將pH值調節至pH 9。藉由過濾部分移除所形成之乳液。水層用二氯甲烷萃取且合併有機物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.75g，86%)。

實例60D 3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基硫基甲基)吡啶

將來自實例60C之產物(0.75g，1.979mmol)及硫甲醇鈉(0.139g，1.979mmol)在二甲基甲醯胺(3.96mL)中組合，攪拌4小時且分配於乙酸乙酯與冷水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.66g，96%)。

實例60E 3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)吡啶

來自實例60D之產物(0.66g，1.906mmol)於甲醇(7.33mL)中之溶液在0℃下用過硫酸氫鉀(2.461g，4.00mmol)於水(7.33mL)中之溶液處理，在環境溫度下攪拌兩小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含5%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.433g，60%)。

實例60F 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將來自實例59A之產物(0.061g，0.212mmol)、來自實例60E之產物(0.08g，0.212mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.8mg，6.35μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(6.2mg，0.021mmol)及磷酸鉀(0.157g，0.74mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(2mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌2小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮得到標題化合物 (0.1g，100%)。

實例60G 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例60F之產物(0.097g，0.211mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱18小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間且調節至pH 7。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由濕磨(1：1二氯甲烷/庚烷)純化得到標題化合物(0.077g，82%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.03(d,J=5.43Hz,1 H)8.02(d,J=2.37Hz,1 H)7.95(d,J=2.37Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.39-7.50(m,2 H)7.10-7.19(m,1 H)6.93-6.97(m,1 H)6.66(d,J=6.44Hz,1 H)4.57(s,2 H)4.14(s,3 H)2.98(s,3 H).MS(ESI+)m/z 446(M+H)⁺。

實例61 3-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-氟酚替代3,4-二氟酚，根據用於製備實例19之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.5Hz,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(t,J=8.7Hz,2H),7.20(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.54(d,J=6.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.24(s,3H).).MS(ESI+)m/z 413(M+H)⁺。

實例62 3-[2-(4-第三丁基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-第三丁基苯酚替代3,4-二氟酚，根據用於製備實例19之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.1Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),6.55(d,J=6.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.24(s,3H),1.29(s,9H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)⁺。

實例63 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(萘-2-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-萘酚替代3,4-二萘酚，根據用於製備實例19之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.0Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=15.9,7.5Hz,2H),7.37(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),6.60(d,J=7.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.27(s,3H).MS(ESI+)m/z 445(M+H)⁺。

實例64 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,2,3,3,3-五氟丙醇替代2-環戊基乙醇，根據用於製備實例35之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.01(d,J=5.3Hz,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.44(d,J=6.8Hz,1H),5.03(t,J=13.6Hz,2H),4.11(s,3H),3.24(s,3H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)⁺。

實例65 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-{2-[三環[3.3.1.1^3,7]癸-1-基]乙氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-金剛烷基乙醇替代2-環戊基乙醇，根據用於製備實例35之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.95(d,J=5.0Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.40(d,J=6.9Hz,1H),4.17(t,J=7.3Hz,2H),4.11(s,3H),3.20(s,3H),1.88(s,3H),1.70-1.44(m,14H).MS(ESI+)m/z 481(M+H)⁺。

實例66 3-[2-(3-環戊基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-環戊基丙醇替代2-環戊基乙醇，根據用於製備實例35之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.42(d,J=6.9Hz,1H),4.10(d,J=9.0Hz,5H),3.20(s,3H),1.85-1.62(m,5H),1.49(ddd,J=15.1,9.3,5.4Hz,4H),1.35(dd,J=15.1,7.1Hz,2H),1.07-0.95(m,2H).MS(ESI+)m/z 429(M+H)⁺。

實例67 3-{2-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮替代2-環戊基乙醇，根據用於製備實例35之程序製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.96(d,J=5.6Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.44(d,J=6.7Hz,1H),4.85(s,1H),4.12(s,3H),3.58(d,J=58.6Hz,3H), 3.21(s,3H),1.94(d,J=34.4Hz,5H),1.62(d,J=43.9Hz,3H).MS(ESI+)m/z 444(M+H)⁺。

實例68 3-{2-[(環戊基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例68A N-(環戊基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

含來自實例44A之產物(55mg，0.166mmol)及環戊烷甲醛(58.64mg，0.597mmol)之二氯乙烷/乙酸(1：1，1mL)在密封管中於60℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)，10%-100%)純化得到標題化合物(0.021g，31%)。

實例68B 3-{2-[(環戊基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含來自實例68A之產物(0.021g)之二噁烷(0.5mL)及含4M HCl之二噁烷(0.5mL)在70℃下加熱24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%TFA)，10%-100%)純化得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.007g，27%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.64(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.44-7.46(m,2 H)6.93(d,J=7.02Hz,1 H)6.83(d,J=8.85Hz,1 H)6.24(d,J=6.71Hz,1 H)4.12(s,3 H)3.09(s,3 H)3.06(d,J=7.32Hz,2 H)2.10-2.17(m,1 H)1.61-1.69(m,2 H)1.51-1.58(m,2 H)1.44-1.50(m,2 H)1.15-1.24(m,2 H).MS(ESI+)m/z 400(M+H)⁺。

實例69 1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}-1,6-二氫- 7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例69A 2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺

用三氟乙醛替代環戊烷甲醛，根據實例68A中使用之程序製備標題化合物(0.025g，36%)。

實例69B 1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用來自實例69A之產物替代來自實例68A之產物，根據實例68B中使用之程序製備標題化合物之三氟乙酸鹽(0.004g，18%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.69(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.51(d,J=2.14Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.08(d,J=8.85Hz,1 H)6.93(d,J=7.02Hz,1 H)6.20(d,J=7.02Hz,1 H)4.12(s,3 H)3.12(s,3 H).MS(ESI+)m/z 400(M+H)⁺。

實例70 3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例70A N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

用2,2,3,3,4,4,4-七氟丁醛替代環戊烷甲醛，根據實例68A中使用之程序製備標題化合物(0.010g，12%)。

實例70B 3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用來自實例70A之產物替代來自實例68A之產物，根據實例68B中使用之程序製備標題化合物之三氟乙酸鹽(0.003g，11%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O).δ ppm 7.71(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.51(d,J=2.44Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.02(d,J=8.85Hz,1 H)6.93(d,J=6.71Hz,1 H)6.21(d,J=7.02Hz,1 H)4.06-4.17(m,5 H)3.13(s,3 H).MS(ESI+)m/z 398(M+H)⁺。

實例71 3-[2-{[(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例71A N-((1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

用(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醛替代環戊烷甲醛，根據實例68A中使用之程序製備標題化合物(0.013g，18%)。

實例71B 3-[2-{[(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用來自實例71A之產物替代來自實例68A之產物，根據實例68B中使用之程序製備標題化合物之三氟乙酸鹽(0.004g，15%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.61-7.67(m,1 H)7.43-7.46(m,1 H)6.90-6.94(m,1 H)6.79-6.85(m,1 H)6.20-6.24(m,1 H)4.10-4.12(m,3 H)2.98-3.16(m,4 H)2.85(dd,J=13.28,6.87Hz,1 H)2.13-2.19(m,1 H)2.00-2.11(m,1 H)1.62-1.74(m,J=6.10Hz,1 H)1.41-1.50(m,J=3.05Hz,2 H)1.22-1.34(m,2 H)1.01-1.14(m,3 H).MS(ESI+)m/z 426(M+H)⁺。

實例72 3-{2-[(2-環戊基乙基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例72A N-(2-環戊基乙基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯胺

用2-環戊基乙醛替代環戊烷甲醛，根據實例68A中使用之程序製備標題化合物(0.005g，8%)。

實例72B 3-{2-[(2-環戊基乙基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用來自實例72A之產物替代來自實例68A之產物，根據實例68B中使用之程序製備標題化合物之三氟乙酸鹽(0.0017g，6%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.65(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.43-7.46(m,1 H)6.92(d,J=7.02Hz,1 H)6.80(d,J=8.85Hz,1 H)6.23(d,J=7.02Hz,1 H)4.11(s,3 H)3.13-3.17(m,2 H)3.09(s,3 H)1.69-1.80(m,J=17.09,3.97Hz,3 H)1.43-1.60(m,6 H)1.01-1.12(m,2 H).ESI⁺ m/z=414.0(M+H)⁺.MS(ESI+)m/z 414(M+H)⁺。

實例73 3-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例48E(33mg，0.09mmol)之二甲基亞碸(0.5mL)相繼用2-氯-4-甲酚(28mg，0.2mmol)溶解於二甲基亞碸(0.4mL)中之溶液及碳酸銫(77mg，0.2mmol)處理。反應混合物置放於Anton Paar微波中且在150℃下加熱40分鐘。乾燥反應混合物且相繼添加0.500mL二噁烷及0.500mL含4M鹽酸之二噁烷。反應混合物在70℃下加熱隔夜。反應混合物濃縮至乾燥且藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA)， 10%-100%)純化得到標題化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.94(d,J=2.44Hz,1 H)7.69-7.75(m,2 H)7.46-7.48(m,1 H)7.17-7.29(m,2 H)6.99(d,J=7.32Hz,1 H)6.82(d,J=8.85Hz,1 H)6.60-6.65(m,1 H)4.12(s,3 H)3.31(q,J=7.32Hz,2 H)2.34(s,3 H)1.16(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)⁺。

實例74 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用吡啶-4-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例74之三氟乙酸鹽。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.28(d,2 H)8.07-8.11(m,1 H)8.03(d,J=2.14Hz,1 H)7.97(d,J=8.24Hz,1 H)7.32(s,1 H)6.78-6.88(m,3 H)6.11(d,J=7.02Hz,1 H)4.04(s,3 H)3.40-3.49(m,2 H)1.21(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)⁺。

實例75 3-{2-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4,6-二甲基吡啶-3-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例75之三氟乙酸鹽。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.47(s,1 H)8.00(d,J=2.14Hz,1 H)7.72-7.81(m,3 H)7.16(d,J=8.85Hz,1 H)7.01(d,J=7.02Hz,1 H)6.58(d,J=7.02Hz,1 H)4.11(s,3 H)3.35(q,J=7.32Hz,2 H)2.61(s,3 H)2.52-2.55(m,3 H)2.33(s,3 H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)⁺。

實例76 3-[2-(3,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,4-二氯苯酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例76之三氟乙酸鹽。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.95(d,J=2.14Hz,1 H)7.80(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.62-7.66(m,1 H)7.44(d,J=2.75Hz,1 H)7.21-7.26(m,1 H)7.10(dd,J=8.85,2.75Hz,1 H)6.98(d,J=7.02Hz,1 H)6.53-6.57(m,1 H)4.09(s,3 H)3.34(q,J=7.02Hz,2 H)1.17(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)⁺。

實例77 3-{5-(乙基磺醯基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(三氟甲基)酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例77。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.99(d,J=2.44Hz,1 H)7.82(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H)7.74(d,J=8.85Hz,2 H)7.66(s,1 H)7.21-7.31(m,3 H)6.97(d,J=7.02Hz,1 H)6.55(d,J=7.02Hz,1 H)4.07(s,3 H)3.35(q,J=7.32Hz,2 H)1.18(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)⁺。

實例78 4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈

用4-羥基苯甲腈替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例78。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.99(d,J=2.14Hz,1 H)7.78-7.87(m,3 H)7.63(s,1 H)7.33-7.38(m,1 H)7.16(d,J=8.85Hz,2 H)6.97(d,J=7.02Hz,1 H)6.53(d,J=7.02Hz,1 H)4.06(s,3 H)3.36(q,J=7.32Hz,2 H)1.18(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)⁺。

實例79 3-[2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-氯-3-乙基苯酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例79。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.93(d,J=2.14Hz,1 H)7.77(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.41-7.47(m,1 H)7.08-7.12(m,2 H)6.94-7.00(m,2 H)6.55(d,J=7.02Hz,1 H)4.10(s,3 H)3.32(q,J=7.32Hz,2 H)2.67(q,J=7.63Hz,2 H)1.11-1.20(m,6 H)；MS(ESI+)m/z 471(M+H)⁺。

實例80 4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲腈

用4-羥基-3-甲氧基苯甲腈替代2-羥基4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例80。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.92(d,J=2.44Hz,1 H)7.72(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.66-7.68(m,2 H)7.48(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.29(d,J=8.24Hz,1 H)6.92-6.99(m,2 H)6.60(d,J=7.02Hz,1 H)4.10(s,3 H)3.82(s,3 H)3.32(q,J=7.32Hz,2 H)1.16(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)⁺。

實例81 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用吡啶-3-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例81之三氟乙酸鹽。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.55(d,J=2.44Hz,1 H)8.48(d,J=4.27Hz,1 H)7.93-8.00(m,1 H)7.69-7.89(m,3 H)7.58-7.67(m,1 H)7.25-7.36(m,1 H)6.99(d,J=7.02Hz,1 H)6.56(d,J=7.02Hz,1 H)4.08(d,J=5.19Hz,3 H)3.30-3.41(m,2 H)1.15-1.23(m,3 H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)⁺。

實例82 3-[2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,4-二氯苯酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例82。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.95(d,J=2.14Hz,1 H)7.80(d,J=2.44Hz,1 H)7.75(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H)7.70(s,1 H)7.49(dd,J=8.70,2.59Hz,1 H)7.30(d,J=8.85Hz,1 H)6.98(t,J=7.48Hz,2 H)6.60(d,J=7.32Hz,1 H)4.11(s,3 H)3.32(q,J=7.32Hz,2 H)1.16(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)⁺。

實例83 2-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈

用2-羥基苯甲腈替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例83。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.00(d,J=2.14Hz,1 H)7.82-7.90(m,2 H)7.63-7.71(m,2 H)7.34(t,J=7.63Hz,1 H)7.28(d,J=8.54Hz,1 H)7.10(d,J=8.54Hz,1 H)6.96(d,J=7.02Hz,1 H)6.57(d,J=7.02Hz,1 H)4.09(s,3 H)3.36(q,J=7.32Hz,2 H)1.18(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)⁺。

實例84 3-[2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,3-二氯苯酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例84。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.97(d,J=2.14Hz,1 H)7.77(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.70(s,1 H)7.55(dd,J=8.24,1.22Hz,1 H)7.43(t,J=8.09Hz,1 H)7.23(dd,J=8.24,1.22Hz,1 H)6.99(dd,J=7.78,3.20Hz,2 H)6.61(d,J=7.02Hz,1 H)4.08-4.13(s,3 H)3.33(q,J=7.32Hz,2 H)1.17(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)⁺。

實例85 3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-氯-4-甲氧基苯酚替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例85。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.93(d,J=2.44Hz,1 H)7.69-7.74(m,2 H)7.28-7.32(m,1 H)7.24(d,J=2.75Hz,1 H)7.03(dd,J=8.85,3.05Hz,1 H)6.99(d,J=7.02Hz,1 H)6.78(d,J=8.54Hz,1 H)6.63(d,J=7.02Hz,1 H)4.13(s,3 H)3.81(s,3 H)3.30(q,J=7.32Hz,2 H)1.15(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)⁺。

實例86 3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用6-甲基吡嗪-2-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例86。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.26(s,1 H)8.22(s,1 H)7.96(d,J=2.14Hz,1 H)7.86(dd,J=8.54,2.44Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.52(d,J=8.54Hz,1 H)6.95(d,J=6.71Hz,1 H)6.48(d,J=7.02Hz,1 H)4.03(s,3 H)3.38(q,J=7.53Hz,2 H)2.27(s,3 H)1.19(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)⁺。

實例87 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(噠嗪-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用噠嗪-4-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例87。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.19(d,J=7.93Hz, 1 H)7.98-8.07(m,2 H)7.89-7.95(m,2 H)7.43(s,1 H)6.85(d,J=7.02Hz,1 H)6.31(dd,J=7.93,3.05Hz,1 H)5.98(d,J=7.02Hz,1 H)4.08(s,3 H)3.43(q,J=7.32Hz,2 H)1.20(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)⁺。

實例88 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用嘧啶-5-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例88。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 8.99(s,1 H)8.66(s,2 H)7.98(d,J=2.14Hz,1 H)7.83(dd,J=8.70,2.29Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.34(d,J=8.54Hz,1 H)6.99(d,J=7.02Hz,1 H)6.56(d,J=7.02Hz,1 H)4.08(s,3 H)3.35(q,J=7.32Hz,2 H)1.18(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)⁺。

實例89 3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-甲基吡嗪-2-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例89。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.99-8.02(m,1 H)7.99(s,1 H)7.83(d,J=8.24Hz,1 H)7.25(s,1 H)7.20(d,J=4.58Hz,1 H)7.06(d,J=4.58Hz,1 H)6.86(d,J=7.02Hz,1 H)6.16(d,J=7.02Hz,1 H)4.02(s,3 H)3.43(q,J=7.32Hz,2 H)2.26-2.32(m,3 H)1.21(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)⁺。

實例90 3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-醇替代2-氯-4-甲酚，根據用於製備實例73之程序製備實例90。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆/D₂O)δ ppm 7.90(d,J=2.14Hz,1 H)7.68-7.75(m,2 H)7.01(d,J=7.02Hz,1 H)6.93(d,J=8.54Hz,1 H)6.55(d,J=7.02Hz,1 H)4.14(s,3 H)3.68(s,3 H)3.29(q,J=7.32Hz,2 H)2.05(s,3 H)1.94(s,3 H)1.16(t,J=7.32Hz,3 H)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)⁺。

實例91 5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例91A 5-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

5-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Aldrich，0.86g，3.72mmol)於四氫呋喃(37.2mL)中之溶液在環境溫度下用氫化鈉(0.297g，7.43mmol)處理，攪拌15分鐘，用碘甲烷(0.348mL，5.57mmol)處理，在環境溫度下攪拌1小時且用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物與乙酸乙酯一起分配且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(0.75g，82%)。

實例91B 5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

來自實例91A之產物(0.43g，1.752mmol)及含0.5M甲醇鈉之甲醇(15mL，7.50mmol)在密封微波管中組合，藉由微波在130℃下加熱45分鐘，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間且用1M HCl調節至pH 7。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到標題化合物(0.41g，97%)。

實例91C 5-溴-3-碘基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

來自實例91B之產物(0.82g，3.40mmol)及N-碘丁二醯亞胺(0.918g，4.08mmol)在二甲基甲醯胺(17.01mL)中組合，在環境溫度下攪拌兩小時，且用100mL 10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅。攪拌混合物15分鐘且藉由過濾收集所得固體，用水重複洗滌且乾燥至恆定質量得到標題化合物(1.17g，94%)。

實例91D 2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

將來自實例52E之產物(1.0g，2.65mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.346g，5.30mmol)、乙酸鉀(1.041g，10.60mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.112g，0.159mmol)組合且用氬氣充氣30分鐘。向固體中添加經氬氣充氣之二噁烷(13.26mL)。反應混合物在氬氣下在90℃下加熱18小時，冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含70%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(1.0g，89%)。

實例91E 5-溴-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例91D之產物(0.058g，0.136mmol)、實例91C之產物(0.05g，0.136mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.74mg，4.09μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(3.98mg，0.014mmol)及磷酸鉀(0.087g，0.409mmol)組合且用氬氣通氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(2mL)之溶液用氮氣通氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在環境溫度攪拌2小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥(無水Na₂SO₄)，用 3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，10%至50%乙酸乙酯於庚烷中)純化得到標題化合物(0.064g，87%)。

實例91F 5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將實例91E之產物(0.064g，0.119mmol)及4M氯化氫於二噁烷中(2mL，8.00mmol)組合且在70℃加熱2小時，冷卻及濃縮。藉由研磨(1：1二氯甲烷/庚烷)純化得到標題化合物(0.042g，74%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.91(s,1 H)7.60(s,1 H)7.57(d,J=2.03Hz,1 H)7.43-7.52(m,1 H)7.19-7.30(m,2 H)7.05-7.15(m,1 H)6.82(d,J=8.14Hz,1 H)6.68(s,1 H)4.53(s,2 H)4.07(s,3 H)2.94(s,3 H).MS(ESI+)m/z 479(M+H)⁺.

實例92 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例92A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

三丁基(乙烯基)錫(0.053g，0.167mmol)、實例91E之產物(0.075g，0.140mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.80mg，0.014mmol)在二噁烷(1.163mL)中組合且用氬氣通氣15分鐘。混合物在100℃攪拌2小時，冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0%至40%乙酸乙酯於庚烷中)純化得到標題化合物(0.041g，61%)。

實例92B 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-5-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

來自實例92A之產物(0.04g，0.083mmol)及10% Pd/C(0.022g，0.021mmol)在乙酸乙酯(3mL)/乙醇(3mL)中組合，在真空中脫氣，置放於氫氣球下且攪拌2小時。混合物經矽藻土過濾且矽藻土墊用乙酸乙酯重複洗滌。濃縮濾液得到標題化合物(0.042g，105%)。

實例92C 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例92B之產物(0.04g，0.082mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱3小時，冷卻且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.035g，90%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.87(s,1 H)7.58(d,J=2.03Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.41-7.52(m,1 H)7.17-7.28(m,2 H)7.05-7.14(m,1 H)6.82(d,J=8.14Hz,1 H)6.38(s,1 H)4.51(s,2 H)4.07(s,3 H)2.94(s,3 H)2.43(q,J=7.63Hz,2 H)1.14(t,J=7.46Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 473(M+H)⁺。

實例93 3,5-雙{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例93A 3,5-雙(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將來自實例91D之產物(1.233g，2.180mmol)、來自實例91C之產物(0.8g，2.180mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.060g，0.065mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(0.064g， 0.218mmol)及磷酸鉀(1.388g，6.54mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(18mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在環境溫度下攪拌2小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(0.104g，6%)。

實例93B 3,5-雙{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例93A之產物(0.1g，0.132mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間且調節至pH 7。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。藉由層析(含0%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.07g，71%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.12(s,1 H)7.59(s,2 H)7.54(d,J=2.37Hz,1 H)7.36-7.50(m,4 H)7.17-7.30(m,2 H)7.02-7.15(m,2 H)6.80(dd,J=8.31,1.53Hz,2 H)6.74(s,1 H)4.48(s,2 H)4.46(s,2 H)4.12(s,3 H)2.93(s,3 H)2.91(s,3 H).MS(ESI+)m/z 741(M+H)⁺。

實例94 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例94A 4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑

將3,5-二甲基異噁唑-4-酸(0.016g，0.112mmol)、來自實例91E之產物(0.05g，0.093mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(2.56mg，2.79μmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷醯金剛烷(2.72mg，9.30μmol)及磷酸鉀(0.059g，0.279mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(0.8mL)之溶液用N₂充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下加熱2小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na₂SO₄)，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮得到標題化合物(0.052g，100%)。

實例94B 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將來自實例94A之產物(0.052g，0.094mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在70℃下加熱4小時，冷卻且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.042g，83%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.09(s,1 H)7.60-7.64(m,2 H)7.41-7.53(m,1 H)7.21-7.32(m,2 H)7.06-7.16(m,1 H)6.81(d,J=8.48Hz,1 H)6.57(s,1 H)4.51(s,2 H)4.13(s,3 H)2.92(s,3 H)2.35(s,3 H)2.18(s,3 H).MS(ESI+)m/z 540(M+H)⁺。

實例95 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例95A 4-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲醛

將實例2A(4.61g，16.0mmol)、2-氟-5-甲醯基苯基酸(2.69 g，16.0mmol)、磷酸鉀(10.19g，48.0mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.440g，0,480mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.421g，1.44mmol)組合且用氮氣充氣15分鐘。二噁烷(80mL)及水(20mL)之混合物用氮氣充氣15分鐘且轉移至反應燒瓶中。反應混合物在60℃下加熱4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(3.27g，72%)。

實例95B 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲醛

實例95A(3.26g，11.47mmol)、2,4-二氟酚(1.492g，11.47mmol)及碳酸銫(4.11g，12.61mmol)於二甲基亞碸(40mL)中之混合物在100℃下加熱3小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(3.98g，88%)。

實例95C (4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲醇

向含實例95B(3.73g，9.46mmol)之乙醇(20mL)與四氫呋喃(20mL)之混合物中添加硼氫化鈉(0.107g，2.84mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑且殘餘物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(3.43g，91%)。

實例95D 3-(5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

向含實例95C(3.33g，8.40mmol)之二氯甲烷(40mL)中逐滴添加三溴化磷(0.792mL，8.40mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時且濃縮。向殘餘物中添加水且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值緩慢調節至鹼性，且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(3.83g，99%)。

實例95E (4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺酸鈉

實例95D(2.296g，5.00mmol)、亞硫酸鈉(0.693g，5.50mmol)及碘化四丁銨(0.923g，2.50mmol)在乙醇(125mL)與水(125mL)之混合物中組合。反應混合物在70℃下加熱2小時。蒸發溶劑且殘餘物與乙醚及水一起分配。有機層用水洗滌。合併水層且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯濕磨且過濾。濃縮濾液得到標題化合物(1.76g，73%)。

實例95F 4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基磺醯基)嗎啉

向含實例95E(96mg，0.20mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加一滴二甲基甲醯胺及乙二醯氯(0.021mL，0.24mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中，添加嗎啉嗎啉(0.087mL，1.0mmol)卻在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘餘物用水濕磨得到標題化合物(92mg，87%)。

實例95G 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例95F(90mg，0.17mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5mL，20mmol)在70℃下加熱16小時，冷卻且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(81mg，92%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.09Hz,1 H)7.60(d,J=2.37Hz,1 H)7.54(s,1 H)7.40-7.51(m,1 H)7.28(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)7.16-7.24(m,1 H)7.03-7.14(m,1 H)6.90(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.82(d,J=8.14Hz,1 H)6.61(dd,J=7.12,1.02Hz,1 H)4.48(s,2 H)4.10(s,3 H)3.53-3.65(m,4 H)3.09-3.17(m,4 H).MS(ESI+)m/z 516(M+H)⁺。

實例96 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例96A (4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

向含實例95E(96mg，0.20mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加一滴二甲基甲醯胺及乙二醯氯(0.021mL，0.24mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中，添加含0.5M氨之二噁烷(2.0mL，1.0mmol)且在環境溫度下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘餘物用水濕磨得到標題化合物(82mg，89%)。

實例96B 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

含實例96A(80.0mg，0.174mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5mL，20mmol)在70℃下加熱16小時，冷卻且濃縮。藉由急驟層析 (矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(61mg，79%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.09Hz,1 H)7.55(d,J=2.03Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.39-7.50(m,1 H)7.14-7.26(m,2 H)7.01-7.14(m,1 H)6.75-6.91(m,4 H)6.61(d,J=6.78Hz,1 H)4.29(s,2 H)4.10(s,3 H).MS(ESI+)m/z 446(M+H)⁺。

實例97 3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例97A 1-(3-溴-4-氟苯基磺醯基)吲哚啉

3-溴-4-氟苯-1-磺醯氯(2.53g，8.33mmol)、吲哚啉(0.933mL，8.33mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.60mL，9.16mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物分配於水與乙醚之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到固體殘餘物。自乙醚及庚烷再結晶得到標題化合物(1.99g，67%)。

實例97B 1-(3-溴-4-(環丙基甲氧基)苯基磺醯基)吲哚啉

環丙基甲醇(118mg，1.63mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液用氫化鈉(60%油分散液，87mg，2.2mmol)處理。混合物在環境溫度下攪拌15分鐘且實例97A(388mg，1.089mmol)以固體形式一次性添加至反應混合物中。反應混合物在65℃下加熱18小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之庚烷)純化粗產物得到0.40g(90%)標題化合物。

實例97C 3-(2-(環丙基甲氧基)-5-(吲哚啉-1-基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例97B替代實例11C，根據用於製備實例11E之程序製備實例97C。

實例97D 3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例97C替代實例11E，根據用於製備實例11F之程序製備實例97D。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.65(d,J=2,4Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.23-7.31(m,1H),7.14-7.22(m,2H),7.03(td,J=7.4,0.9Hz,1H),6.84(dd,J=7.0,5.8Hz,1H),6.04(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.95(d,J=7.0Hz,2H),3.89(t,J=8.4Hz,2H),2.90(t,J=8.4Hz,2H),1.13-1.30(m,1H),0.56-0.60(m,2H),0.26-0.36(m,2H).MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)⁺。

實例98 3-[6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例98A 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-硝基苯

用2-溴-3-硝基酚替代2-溴-3-甲基-4-硝基酚，根據用於製備實例14A之程序製備實例98A。

實例98B 7-溴-6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚

將實例98A(6.18g，22.7mmol)於四氫呋喃(80mL)中之溶液裝入具有攪拌棒之250mL圓底燒瓶中且在氮氣下冷卻至-45℃。經20分鐘添加0.7M溴化乙烯基鎂於四氫呋喃中之溶液(100mL，70.0mmol)且混合物在-45℃下攪拌30分鐘。接著將混合物倒入氯化銨水溶液中且用3×150mL醚萃取。合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥。在過濾且移除溶劑後，殘餘物吸附於矽膠上且用0%-10%-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，在150g二氧化矽濾筒上進行層析得到3.087g(51%)標題化合物。

實例98C 3-(6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例59A(0.087g，0.3mmol)、實例98B(0.088g，0.33mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.0083g，0.009mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.0088g，0.03mmol)及碳酸鈉(0.137g，1.3mmol)之混合物用氮氣充氣30分鐘。添加經氮氣充氣之二噁烷/H₂O溶液(4：1，1.875mL)。反應混合物在60℃下加熱5小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，用巰基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(0.09g，86%)。

實例98D 3-[6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

實例98C(0.09g，0.26mmol)於二噁烷(5.2mL)中之混合物用氯化氫(4M於二噁烷中)(6.5mL，26mmol)處理且在75℃下加熱30分鐘。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含20%甲醇之二氯甲烷)純化。該物質藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA),10%-80%)進一步純化得到標題化合物(0.0066g，7.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.81(d,J=4.88Hz,1H),10.38(s,1H),7.41(m,2H),7.12(t,J=2.75Hz,1H),6.86(d,J=8.54Hz,1H),6.80(dd,J=6.71,5.80Hz,1H),6.37(dd,J=3.05,1.83Hz,1H),6.14(m,1H),4.15(s,3H),3.74(d,J=6.71Hz,2H),1.03(m,1H),0.40(ddd,J=8.09,5.95,4.27Hz,2H),0.15(ddd,J=5.95,4.58,4.43Hz,2H).MS(ESI+)m/z 334.1(M+H)⁺。

實例99 5-(環丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯實例99A 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-硝基苯

用2-溴-3-羥基苯甲醛替代2-溴-3-甲基-4-硝基酚，根據用於製備實例14A之程序製備實例98A。

實例99B (Z)-2-疊氮基-3-(2-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯

將乙醇鈉(21重量%於乙醇中，14mL，37.6mmol)裝入具有攪拌棒之50mL圓底燒瓶中，密封且在氮氣下冷卻至-20℃。經15分鐘逐滴添加實例99A(6.38g，25.01mmol)及2-疊氮基乙酸乙酯(10g，77mmol)之混合物。攪拌溶液3.5小時，接著倒入分液漏斗中且用3×100mL乙醚自100mL水萃取。合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥。在過濾且移除溶劑後，用0%-10%-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，在60g二氧化矽濾筒上對殘餘物進行層析得到2.56g(28%) 標題化合物。

實例99C 4-溴-5-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

將含實例99B(2.586g，7.06mmol)及七氟丁酸銠(II)二聚體(0.215g，0.203mmol)之甲苯(7mL)裝入具有攪拌棒之50mL長頸燒瓶中。混合物在60℃下加熱46小時，吸附於矽膠上且用0%-10%-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，在150g矽膠濾筒上進行層析得到0.88g(37%)標題化合物。

實例99D 5-(環丙基甲氧基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

用實例99C替代實例98B，根據用於製備實例98C之程序製備實例99D(0.0345g，27%)。

實例99E 5-(環丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

用實例99D替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例99E(0.023g，79%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.77(d,J=1.53Hz,1H),10.84(d,J=5.19Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J=8.85Hz,1H),7.17(d,J=8.85Hz,1H),6.87(d,J=1.53Hz,1H),6.81(m,1H),6.18(d,J=7.02Hz,1H),4.30(q,J=7.02Hz,2H),4.17(s,3H),3.71(d,J=6.71Hz,2H),1.30(t,J=7.02Hz,3H),1.03(m,1H),0.41(m,2H),0.14(m,2H).MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)⁺。

實例100 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺實例100A 1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺

向含實例95E(96mg，0.20mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加一滴二甲基甲醯胺及乙二醯氯(0.021mL，0.24mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中，用含2M甲胺之四氫呋喃(0.50mL，1.0mmol)處理且在環境溫度下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘餘物用水濕磨得到標題化合物(86mg，91%)。

實例100B 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺

含實例100A(84.0mg，0.177mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5mL，20mmol)在70℃下加熱16小時，冷卻且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(61mg，75%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.09Hz,1 H)7.55(d,J=2.37Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.39-7.51(m,1 H)7.14-7.26(m,2 H)7.04-7.13(m,1 H)6.85-6.97(m,2 H)6.80(d,J=8.48Hz,1 H)6.61(d,J=7.12Hz,1 H)4.36(s,2 H)4.10(s,3 H)2.59(s,3 H).MS(ESI+)m/z 460(M+H)⁺。

實例101 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺實例101A 1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲烷磺醯胺

用二甲胺替代嗎啉，根據用於製備實例95F之程序製備實例101A (88mg，90%)。

實例101B 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺

用實例101A替代實例95F，根據用於製備實例95G之程序製備實例101B(64mg，77%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)7.59(d,J=2.37Hz,1 H)7.54(s,1 H)7.38-7.50(m,1 H)7.27(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)7.15-7.24(m,1 H)7.04-7.14(m,1 H)6.90(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.81(d,J=7.80Hz,1 H)6.59(d,J=6.10Hz,1 H)4.44(s,2 H)4.10(s,3 H)2.75(s,6 H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)⁺。

實例102 N-環己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺實例102A N-環己基-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺

用環己胺替代嗎啉，根據用於製備實例95F之程序製備實例102A(72mg，89%)。

實例102B N-環己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

用實例102A替代實例95F，根據用於製備實例95G之程序製備實例102B(50mg，73%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.43Hz,1 H)7.56(d,J=2.37Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.39-7.50(m,1 H)7.01-7.27(m,4 H)6.81-6.93(m,1 H)6.79(d,J=8.48Hz,1 H) 6.62(d,J=6.44Hz,1 H)4.32(s,2 H)4.10(s,3 H)2.95-3.08(m,1 H)1.72-1.87(m,2 H)1.57-1.69(m,2 H)1.41-1.55(m,1 H)0.97-1.27(m,5 H).MS(ESI+)m/z 528(M+H)⁺。

實例103 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例103A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((哌啶-1-基磺醯基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用哌啶替代嗎啉，根據用於製備實例95F之程序製備實例103A(71mg，90%)。

實例103B 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例103A替代實例95F，根據用於製備實例95G之程序製備實例103B(45mg，67%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.43Hz,1 H)7.58(d,J=2.03Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.37-7.50(m,1 H)7.26(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)7.14-7.23(m,1 H)7.04-7.14(m,1 H)6.86-6.94(m,1 H)6.80(d,J=8.48Hz,1 H)6.60(d,J=6.78Hz,1 H)4.39(s,2 H)4.10(s,3 H)3.08-3.15(m,4 H)1.41-1.57(m,6 H).).MS(ESI+)m/z 514(M+H)⁺。

實例104 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲烷磺醯胺實例104A 1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3- 基)苯基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺醯胺

用噻唑-2-胺替代嗎啉，根據用於製備實例95F之程序製備實例104A。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(8mg，10%)。

實例104B 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲烷磺醯胺

用實例104A替代實例95F，根據用於製備實例95G之程序製備實例104B(4mg，51%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 12.54(s,1 H),10.92(d,J=5.7Hz,1 H),7.51(d,J=2.2Hz,1 H),7.33-7.49(m,2 H),7.20(dd,J=8.4,2.1Hz,1 H),7.15(d,J=4.6Hz,1 H),6.93-7.12(m,2 H),6.88(dd,J=7.0,5.8Hz,1 H),6.76(d,J=8.3Hz,1 H),6.72(d,J=4.6Hz,1 H),6.55(dd,J=7.0,0.9Hz,1 H),4.32(s,2 H),4.08(s,3 H).MS(ESI+)m/z 529(M+H)⁺。

實例105 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例105A 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛

3-溴-4-氟苯甲醛(500mg，2.46mmol)、2,4-二氟酚(0.353mL，3.69mmol)及碳酸銫(1204mg，3.69mmol)於二甲基亞碸(24mL)中之懸浮液在105℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(200mL)與50%飽和氯化鈉水溶液(200mL)之間。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，含2.5%乙酸乙酯之庚烷至含100%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(524mg，68%產率)。

實例105B 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲醛

用實例105A替代實例11C且用磷酸鉀替代碳酸鈉，根據用於製備實例11E之程序製備實例105B。藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含30%乙酸乙酯之庚烷)純化粗產物得到標題化合物。

實例105C 4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

實例105B(100mg，0.254mmol)、氰基硼氫化鈉(47.8mg，0.761mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(94mg，0.51mmol)於甲醇(3mL)、乙酸(0.073mL，1.3mmol)及二氯甲烷(1mL)之混合物中之懸浮液在75℃下加熱2小時。在冷卻後，將反應混合物分配於50%飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含3%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(66.7mg，47%產率)。

實例105D 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例105C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例105D之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.49Hz,1H),8.89(s,1H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.30(dd,J=8.39,1.68Hz,1H),7.18-7.26(m,1H),7.08-7.15(m,1H),6.86-6.93(m,1H),6.83(d,J=8.24Hz,1H),6.55(d,J=6.41Hz,1H),4.11(s,3H),4.06(s,2H),3.26(s,4H),3.03(s,4H).MS(ES1+)m/z 451.0(M+H)⁺。

實例106 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]乙烷磺醯胺實例106A N-苯甲基-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

用苯甲基胺替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯，根據用於製備實例105C之程序製備實例106A。

實例106B (4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

在50mL耐壓瓶中，將實例106A(78mg，0.161mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液添加至20%碳上氫氧化鈀(16mg，0.012mmol)中且混合物在氫氛圍(30psi)下攪拌16小時。混合物經尼龍膜過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，含0% 7N甲醇氨之二氯甲烷至含5%甲醇氨之二氯甲烷)純化得到標題化合物(57mg，90%產率)。

實例106C N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)乙烷磺醯胺

用實例106B替代實例5B，根據用於製備實例5C之程序製備實例106C。

實例106D N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]乙烷磺醯胺

用實例106C替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例106D，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含5%甲醇之二氯甲烷)純化該物質得到標題化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=4.58Hz,1H),7.61(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.22(dd,J=8.39,1.98Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.81(d,J=8.24Hz,1H),6.58(d,J=7.02Hz,1H),4.16(s,2H),4.09(s,3H),2.97(q,J=7.32Hz,2H),1.17(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)⁺。

實例107 5-(環丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺實例107A 5-(環丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸

將實例99E(17.9mg，0.044mmol)及氫氧化鋰單水合物(42.0mg，1mmol)於四氫呋喃(1mL)/水(0.5mL)中之溶液裝入配備有攪拌棒之2mL反應容器中，接著密封。混合物在100℃下加熱22小時，冷卻，接著分配於經1M HCl酸化之飽和氯化鈉水溶液(25mL)與二氯甲烷(3×25mL)之間。合併之有機物經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑得到標題化合物(12mg，72%)。

實例107B 5-(環丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺

將含實例107A(11mg，0.029mmol)、EDC(10.4mg，0.054mmol)及HOBT(7.7mg，0.050mmol)之二氯甲烷(1mL)裝入具有攪拌棒之25mL圓底燒瓶中。添加N-甲基嗎啉(10μL，0.091mmol)且在環境溫度下攪拌混合物。2分鐘後，溶液用含2.0M甲胺之四氫呋喃(125 μL，0.250mmol)處理，接著在環境溫度下再攪拌18小時。濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1% TFA),10%-100%)純化得到標題化合物(0.0035g，31%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.41(bds,1H),10.82(d,J=5.4Hz,1H),8.28(bds,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.88(m,1H),6.81(m,1H),6.18(d,J=6.1Hz,1H),4.17(s,3H),3.68(m,2H),2.74(s,3H)1.02(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,2H).MS(ESI+)m/z 391.2。

實例108 4-氯-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例108A 5-氯-4-甲基-3硝基吡啶-2-胺

5-氯-4-甲基吡啶-2-胺(30g，210mmol)溶解於濃硫酸(150mL)中，且溶液冷卻至-10℃。逐滴添加硝酸(36mL，806mmol)。反應混合物在55℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰/水混合物中，且藉由添加濃氫氧化銨水溶液(22%)將pH值調節至8。過濾所得懸浮液，且固體用水洗滌且在真空中乾燥得到標題化合物(23g，123mmol，58.3%產率)。

實例108B 5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶

向甲醇(600mL)及乙醯氯(7.61mL，107mmol)之溶液中添加實例108A(67g，357mmol)，接著以使得溫度不超過5℃之速率添加亞硝酸第三丁酯(225mL，1893mmol)。添加完成後，移除冷卻浴且反應混合物溫至室溫且攪拌5小時。反應混合物在真空中濃縮至約一半體積。接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液且藉由過濾收集沈澱。固體在真空中乾燥得到標題化合物(62g，282mmol，79%產率)。

實例108C 2-(5-氯-2-甲氧基-3硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺

實例108B(20g，99mmol)溶解於二甲基甲醯胺(160mL)中，且添加甲醇鋰(9.87mL，9.87mmol，1M於MeOH中)。反應混合物加熱至80℃。經10分鐘向此混合物中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(106mL，790mmol)。反應混合物在95℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫且小心添加水。藉由真空過濾收集所得沈澱，用水洗滌，且乾燥得到標題化合物(21g，81mmol，83%產率)。

實例108D 4-氯-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

向實例108C(12g，46.6mmol)於乙酸乙酯(150mL)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney-Ni)(20.0g，4.66mmol)，且反應混合物在室溫下在30atm氫下攪拌20小時。過濾反應混合物且用乙酸乙酯沖洗。濾液濃縮至較小體積，且藉由過濾收集沈澱且乾燥得到標題化合物(10g，93%產率)。

實例108E

向實例108D(19g，104mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(28.1g，125mmol)。混合物在20℃下攪拌12小時，且接著分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用額外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(25g，78%產率)。

實例108F 4-氯-3-碘基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

含實例108E(5g，16.21mmol)之二甲基甲醯胺(60mL)在室溫下用氫化鈉(0.778g，32.4mmol)處理20分鐘。向此溶液中添加碘甲烷 (1.317mL，21.07mmol)。反應混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物得到標題化合物(3g，57.4%產率)。

實例108G 4-氯-3-(2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例17B替代實例59A且用實例108F替代實例11C根據用於製備實例11E之程序製備實例108G。

實例108H 4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例108G替代實例2B且用加熱12小時替代加熱1小時，根據用於製備實例2C之程序製備實例108H。

實例108I 4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例108H替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例108I。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.25(m,1H),7.79-7.91(m,2H),7.54(s,1H),7.48(ddd,J=11.1,8.6,2.7Hz,1H),7.32(td,J=9.1,5.5Hz,1H),7.10-7.22(m,1H),6.99-7.04(m,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.21(s,3H).MS(ESI+)m/z 464.8(M+H)⁺。

實例109 4-氯-3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例109A 4-氯-3-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例108G替代實例2B、用2-環丙基乙醇替代2,4-二氟酚且用加熱12小時替代加熱1小時，根據用於製備實例2C之程序製備實例109A。

實例109B 4-氯-3-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例109A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例109B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.18(bs,1H),7.84(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),6.95(s,1H),3.97-4.14(m,5H),3.17(s,3H),1.48(q,J=6.5Hz,2H),0.54-0.68(m,1H),0.21-0.38(m,2H),-0.02--0.10(m,2H).MS(ESI+)m/z 421.0(M+H)⁺。

實例110 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例110A 1-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯

向4-硝基苯甲溴(10.02g，46.4mmol)於二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(7.10g，69.6mmol)。反應混合物在65℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，攪拌10分鐘且過濾得到標題化合物(9.27g，93%)。

實例110B 4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

在耐壓瓶中，將實例110A(8.2g，38.1mmol)及四氫呋喃(200mL)添加至5% Pd/C(1.6g，0.376mmol)中。反應混合物在50℃下在30psi氫下攪拌2小時。反應混合物經尼龍膜過濾，用四氫呋喃與甲醇之混合物洗滌，且濃縮得到標題化合物(6.21g，88%)。

實例110C 2-碘基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

向實例110B(1.117g，6.03mmol)於二甲基甲醯胺(60.3mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(1.492g，6.63mmol)。反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應混合物用10%硫代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。向殘餘物中添加水，且混合物在室溫下攪拌10分鐘且過濾得到標題化合物(1.55g，83%)。

實例110D N-(環丙基甲基)-2-碘基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

實例110C(311mg，1.0mmol)、環丙烷甲醛(0.187mL，2.50mmol)及乙酸(0.572mL，10.00mmol)在二氯甲烷(5mL)與甲醇(5mL)之混合物中組合。反應混合物在50℃下加熱30分鐘，且接著冷卻至室溫。添加MP-氰基硼氫化物(1271mg，2.36mmol/g，3.00mmol)且.反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(296mg，81%)。

實例110E N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

實例110D(183mg，0.50mmol)、實例59A(173mg，0.600mmol)、碳酸鈉(185mg，1.75mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(13.7 mg，0.015mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(13.1mg，0.045mmol)在微波管中組合且用氮氣充氣15分鐘。二噁烷(2mL)及水(0.5mL)之混合物用氮氣充氣15分鐘且轉移至微波管中。反應混合物在60℃下加熱4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(140mg，70%)。

實例110F 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例110E(136mg，0.340mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5mL，20.0mmol)在70℃下加熱2小時。冷卻反應混合物且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含6%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(130mg，91%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.43Hz,1 H)7.41(s,1 H)7.18(dd,J=8.31,2.20Hz,1 H)7.11(d,J=2.03Hz,1 H)6.86(dd,J=7.12,5.76Hz,1 H)6.76(d,J=8.14Hz,1 H)6.26(dd,J=7.12,1.02Hz,1 H)4.31(s,2 H)4.12(s,3 H)2.97(d,J=6.78Hz,2 H)2.86(s,3 H)0.89-1.10(m,1 H)0.36-0.46(m,2 H)0.12-0.26(m,2 H).MS(ESI+)m/z 386(M+H)⁺。

實例111 3-{5-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例111A 1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3- 基)苯甲基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯

實例105B(125mg，0.317mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(190mg，0.951mmol)及乙酸(0.181mL，3.17mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在50℃下加熱1小時。反應混合物在冰浴中冷卻且經若干分鐘分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(134mg，0.634mmol)。攪拌反應混合物2小時同時溫至環境溫度。反應混合物用1M氫氧化鈉(2mL)淬滅且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。分離各層且有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(783mg，100%產率)。

實例111B 3-{5-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例111A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例111B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.49Hz,1H),8.18(d,J=3.66Hz,2H),7.65(d,J=1.83Hz,1H),7.58(s,1H),7.46-7.53(m,1H),7.34(dd,J=8.39,2.29Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),7.10-7.17(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.85(d,J=8.24Hz,1H),6.60(d,J=6.71Hz,1H),4.31(s,2H),4.11(s,3H),3.48(d,J=11.60Hz,2H),3.27(s,1H),3.03(s,2H),2.12(d,J=12.21Hz,2H),1.75(s,2H).MS(ESI+)m/z 465.0(M+H)⁺。

實例112 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例112A 4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3- 基)苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例112A。

實例112B 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例112A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例112B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.19Hz,1H),9.19(s,1H),8.71(s,1H),7.70(d,J=2.14Hz,1H),7.55(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.37(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.90(dd,J=7.02,5.80Hz,1H),6.85(d,J=8.24Hz,1H),6.60-6.65(m,1H),4.23(s,2H),4.13-4.13(m,3H),3.41(d,J=12.82Hz,3H),2.91-3.03(m,2H),2.26(d,J=12.51Hz,2H),1.69-1.83(m,2H).MS(ESI+)m/z 464.9(M+H)⁺。

實例113 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例113A 1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

用N,N-二甲基哌啶-4-胺替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例113A。

實例113B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例113A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例113B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.71(d,J=5.49Hz,1H),7.39(d,J=1.83Hz,1H),7.29(s,1H),7.17-7.25(m,1H),7.09(dd,J=8.39,1.98Hz,1H),6.95-7.03(m,1),6.82-6.88(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.58(d,J=8.54Hz,1H),6.32(d,J=7.02Hz,1H),4.07(s,2H),3.83(s,3H),3.07-3.17(m,3H),2.72(s,2H),2.49(s,6H),1.94(s,2H),1.53-1.66(m,2H).MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)⁺。

實例114 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例114A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-3,3-二甲基丁-1-胺

用3,3-二甲基丁-1-胺替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例114A。

實例114B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例114A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例114B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.49Hz,1H),8.75(s,1H),7.68(d,J=2.14Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.35(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.10-7.16(m,1H),6.90(dd,J=7.02,5.80Hz,1H),6.85(d,J=8.24Hz,1H),6.63(d,J=6.10Hz,1H),4.16-4.23(m,2H),4.11(s,3H),2.94-3.04(m,2H),1.49-1.57(m,2H), 0.87-0.94(m,9H).MS(ESI+)m/z 465.9(M+H)⁺。

實例115 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例115A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-甲氧基哌啶替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例115A。

實例115B 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例115A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例115B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.19Hz,1H),7.68(dd,J=10.53,1.98Hz,1H),7.58(s,1H),7.44-7.53(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.08-7.17(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.86(dd,J=8.39,2.29Hz,1H),6.59(d,J=7.02Hz,1H),4.29-4.40(m,2H),4.11(s,3H),3.55(s,1H),3.32-3.47(m,1H),3.25(d,J=2.44Hz,3H),3.20(s,1H),2.92-3.12(m,2H),2.17(d,J=11.60Hz,1H),2.01(d,J=14.65Hz,1H),172-1.86(m,1H),1.45-1.59(m,1H).MS(ESI+)m/z 479.9(M+H)⁺。

實例116 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例116A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用1-甲基哌嗪替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例116A。

實例116B 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例116A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例116B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.49Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.44-7.50(m,1H),7.28(dd,J=8.54,1.53Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.07-7.14(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.82(d,J=8.55Hz,1H),6.55(d,J=7.02Hz,1H),4.11(s,3H),3.96(s,2H),3.47(s,4H),3.25(s,4H),2.81(s,3H).MS(ESI+)m/z 464.9(M+H)⁺。

實例117 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例117A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-3-甲基丁-1-胺

用3-甲基丁-1-胺替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例117A。

實例117B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例117A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例 117B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(d,J=5.49Hz,1H),8.77(s,1H),7.68(d,J=2.14Hz,1H),7.56(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.35(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.09-7.16(m,1H),6.90(dd,J=6.87,5.65Hz,1H),6.85(d,J=8.24Hz,1H),6.63(d,J=7.02Hz,1H),4.18(t,J=5.49Hz,2H),4.11(s,3H),2.92-3.02(m,2H),1.57-1.69(m,1H),1.53(d,J=7.02Hz,2H),0.88(t,J=7.48Hz,6H).MS(ESI+)m/z 451.9(M+H)⁺。

實例118 3-[5-{[(環丙基甲基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例118A 1-環丙基-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)甲胺

用環丙基甲胺替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，根據用於製備實例111A之程序製備實例118A。

實例118B 3-[5-{[(環丙基甲基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例118A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例118B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.19Hz,1H),8.94(s,1H),7.68(d,J=2.14Hz,1H),7.56(s,1H),7.42-7.51(m,1H),7.36(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.08-7.17(m,1H),6.88-6.95(m,1H),6.85(d,J=8.24Hz,1H),6.64(d,J=7.02Hz,1H),4.18(t,J=5.65Hz,2H),4.11(s,3H),2.82-2.93(m,2H),0.99-1.14(m,1H), 0.55-0.64(m,2H),0.32-0.40(m,2H).MS(ESI+)m/z 465.9(M+H)⁺。

實例119 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例119A N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

向1H-咪唑-4-二甲基胺二鹽酸鹽(269mg，1.59mmol)於二氯甲烷(3mL)及甲醇(1mL)之混合物中之懸浮液中添加三乙胺(0.442mL，3.17mmol)。在攪拌混合物五分鐘後，添加實例105B(125mg，0.317mmol)及乙酸(0.181mL，3.17mmol)。混合物在50℃下加熱1小時。混合物在冰浴中冷卻且經若干分鐘分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(134mg，0.634mmol)。15分鐘後，移除冰浴且攪拌反應混合物2小時同時溫至環境溫度。反應混合物用1M氫氧化鈉(2mL)淬滅且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，含0% 7N甲醇氨之二氯甲烷至含10% 7N甲醇氨之二氯甲烷)純化得到標題化合物(90.3mg，62%產率)。

實例119B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例119A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例119B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.97(d,J=5.19Hz,1H),9.43(d,1H),8.77(s,1H),7.66(d,J=2.44Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.49(m,1H),7.33(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.18-7.27(m,1H), 7.06-7.15(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6,82(d,J=8.24Hz,1H),6.66(d,1H),4.29(s,2H),4.22(s,2H),4.09(s,3H),3.54(s,1H).MS(ESI+)m/z 461.9(M+H)⁺。

實例120 3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例120A

實例105B(100mg，0.254mmol)、氰基硼氫化鈉(47.8mg，0.761mmol)、苯基甲胺(0.083mL，0.761mmol)及乙酸(0.833mL，14.6mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液在50℃下加熱1小時。將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(87mg，87%產率)。

實例120B 3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例120A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例120B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=4.88Hz,1H),7.56(d,J=2.44Hz,1H),7.53(s,1H),7.39-7.47(m,1H),7.30(dd,J=8.39,2.29Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.04-7.11(m,1H),6.86-6.92(m,1H),6.77(d,J=8.54Hz,1H),6.52(d,J=7.02Hz,1H),4.79(s,2H),4.08(s,3H).MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)⁺。

實例121 3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫- 7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例121A 2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

實例110C(1.25g，4.00mmol)、實例59A(1.15g，4.00mmol)、磷酸鉀(2.97g，14.0mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.110g，0.120mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.105g，0.360mmol)在微波管中組合且用氮氣充氣15分鐘。二噁烷(12mL)及水(3mL)之混合物用氮氣充氣15分鐘且經套管轉移至微波管中。反應混合物在60℃下加熱4小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之庚烷至含80%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(0.985g，71%)。

實例121B N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

實例121A(104mg，0.300mmol)、1-溴-4-氟苯(105mg，0.600mmol)、二乙醯氧基鈀(2.7mg，0.012mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(11.4mg，0.0239mmol)及碳酸銫(195mg，0.600mmol)在甲苯(2.4mL)與第三丁醇(0.6mL)之混合物中組合。反應混合物在微波反應器中於150℃下加熱30分鐘。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(112mg，85%)。

實例121C 3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例121B(110mg，0.250mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5.0mL，20mmol)在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物與乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(86mg，81%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(d,J=5.76Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.30(s,1 H)7.14-7.25(m,3 H)6.98-7.09(m,4 H)6.82(dd,J=6.78,5.76Hz,1 H)6.32(dd,J=7.12,1.02Hz,1 H)4.40(s,2 H)4.08(s,3 H)2.91(s,3 H).MS(ESI+)m/z 426(M+H)⁺。

實例122 3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例122A N-(2,4-二氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

實例121A(104mg，0.300mmol)、1-溴-2,4-二氟苯(116mg，0.600mmol)、二乙醯氧基鈀(2.7mg，0.012mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(11.4mg，0.0239mmol)及碳酸銫(195mg，0.600mmol)在甲苯(2.4mL)與第三丁醇(0.6mL)之混合物中組合。反應混合物在微波反應器中於150℃下加熱1小時。反應混合物與乙酸乙酯及水一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由急驟層析 (矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含2%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(62mg，45%)。

實例122B 3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

含實例122A(60.0mg，0.131mmol)之4M HCl於二噁烷中之溶液(5.0mL，20mmol)在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物與乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含2%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(46mg，79%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.92(d,J=6.10Hz,1 H)7.48(s,1 H)7.07-7.31(m,4 H)6.91-7.04(m,2 H)6.81-6.88(m,1 H)6.74(dd,J=8.48,2.37Hz,1 H)6.38(d,J=6.44Hz,1 H)4.39(s,2 H)4.09(s,3 H)2.91(s,3 H).MS(ESI+)m/z 444(M+H)⁺。

實例123 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例123A 3-(2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例108G(1.5g，4.1mmol)、甲基酸(1.217g，20.34mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.186g，0.203mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.097g，0.203mmol)於二噁烷(40mL)及水(10mL)中之混合物在130℃下在微波條件下加熱2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物得到標題化合物(1.12g，52%產率)。

實例123B 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例123A替代實例2B且用加熱12小時替代加熱1小時，根據用於製備實例2C之程序製備實例123B。

實例123C 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例123B替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例123C。¹H NMR(400MHz,MeOH-d ₄)δ ppm 7.90-7.96(m,2H),7.31(s,1H),7.09-7.18(m,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),6.70(s,1H),4.19(s,3H),3.17(s,3H),1.98(d,J=1.0Hz,3H)。

實例124 3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例124A 3-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例123A替代實例2B、用2-環丙基乙醇替代2,4-二氟酚且用加熱12小時替代加熱1小時，根據用於製備實例2C之程序製備實例124A。

實例124B 3-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例124A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例124B。¹H NMR(400MHz,MeOH-d ₄)δ ppm 7.94(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.79(d,J=2.5Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.63(d,J=1.0Hz,1H),4.18(s,3H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),3.13(s,3H),1.84(d,J=1.0Hz,3H),1.51(dd,J=12.8,6.3Hz,2H),0.59(d,J=7.6Hz,1H),0.26-0.34(m,2H),-0.07(q,J=4.9Hz,2H)。

實例125 3-{2-(環丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例125A 1-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷

用3,3-二氟氮雜環丁烷替代吲哚啉，根據用於製備實例97A之程序製備實例125A。

實例125B 1-((3-溴-4-(環丙基甲氧基)苯基)磺醯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷

用實例125A替代實例97A，根據用於製備實例97B之程序製備實例125B。

實例125C 3-(2-(環丙基甲氧基)-5-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例125B替代實例11C，根據用於製備實例11E之程序製備實例125C。

實例125D 3-{2-(環丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例125C替代實例11E，根據用於製備實例11F之程序製備實例125D。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.84(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.37-7.30(m,1H),6.92(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),6.43(dd,J=7.0,1.1Hz,1H),4.25(t,J=12.7Hz,2H),4.13(s,3H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),1.29-1.20(m,1H),0.60-0.47(m,2H),0.44-0.29(m,2H)。

實例126 5-[(1Z)-2-氯-4-羥基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例126A 5-溴-3-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用實例48D替代實例91D，根據用於製備實例91E之程序製備實例126A以得到標題化合物。

實例126B 4-(3-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇

實例126A(300mg，0.702mmol)、丁-3-炔-1-醇(63.8μl，0.843mmol)、Pd(dppf)CH₂Cl₂(57.3mg，0.070mmol)及碘化銅(I)(13.4mg，0.070mmol)於四氫呋喃(9mL)及三乙胺(3mL)中之混合物用氮氣充氣且接著在密封管中於70℃下攪拌2.5小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯(2X)萃取。合併之有機相用水及飽和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱(含0% MeOH之二氯甲烷至含8% MeOH之二氯甲烷)上純化得到標題化合物(200mg，68.4%產率)。

實例126C 4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇

實例126B(50mg，0.120mmol)、2,4-二氟酚(15.62mg，0.120mmol)及碳酸銫(58.7mg，0.180mmol)於二甲基亞碸(0.5mL)中之混合物在微波爐(Biotage Smith Synthesizer)中於120℃下加熱45分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機相用水(2×)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物吸附於矽膠上，且藉由急驟層析(矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷至90%乙酸乙酯/庚烷)純化得到標題化合物(38mg，60%產率)。

實例126D 5-[(1Z)-2-氯-4-羥基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

實例126C(34mg，0.065mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(2mL)處理。混合物在50℃下攪拌4小時。混合物冷卻至環境溫度，且濃縮至0.5mL體積。添加乙醚(4mL)且收集所得沈澱得到標題化合物(12mg，34%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(s,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.73(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.63-7.51(m,1H),7.46(td,J=9.2,5.6Hz,1H),7.26(d,J=1.3Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),6.97(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.13(s,1H),3.63(t,J=6.3Hz,2H),3.33-3.25(m,1H),2.57(t,J=6.2Hz,2H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。

實例127 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例127A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-1-(呋喃-3-基)甲胺

用呋喃-3-基甲胺鹽酸鹽替代1H-咪唑-4-基甲基胺二鹽酸鹽，根據用於製備實例119A之程序製備實例127A。

實例127B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例127A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例127B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.19Hz,1H),9.22(s,1H),7.82(s,1H),7.74(t,J=1.68Hz,1H),7.67(d,J=2.44Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.34(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.19-7.27(m,1H),7.08-7.17(m,1H),6.87-6.93(m,1H),6.84(d,J=8.24Hz,1H),6.60-6.67(m,2H),4.15-4.22(m,2H),4.06-4.13(m,5H).MS(ESI+)m/z 461.9(M+H)⁺。

實例128 3-[5-{[(2-環戊基乙基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例128A 2-環戊基-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)乙胺

用2-環戊基乙胺鹽酸鹽替代1H-咪唑-4-基甲基胺二鹽酸鹽，根據用於製備實例119A之程序製備實例128A。

實例128B 3-[5-{[(2-環戊基乙基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例128A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例128B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.19Hz,1H),8.77(s,1H),7.68(d,J=2.14Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.35(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.19-7.27(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.88-6.93(m,1H),6.85(d,J=8.54Hz,1H),6.63(d,J=7.02Hz,1H),4.18(t,J=5.65Hz,2H),4.11(s,3H),2.91-3.01(m,2H),1.69-1.83(m,3H),1.43-1.67(m,6H),1.02-1.14(m,2H).MS(ESI+)m/z 477.9(M+H)⁺。

實例129 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例129A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽替代1H-咪唑-4-基甲基胺二鹽酸鹽，根據用於製備實例119A之程序製備實例129A。

實例129B 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例129A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例129B之三氟乙酸鹽，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=5.49Hz,1H),7.68(d,J=1.83Hz,1H),7.58(s,1H),7.46-7.54(m,1H),7.36(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),7.10-7.17(m,1H),6.89-6.94(m,1H),6.86(d,J=8.54Hz,1H),6.60(d,J=6.71Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(s, 3H),3.52(d,J=12.51Hz,2H),3.00(s,2H),2.61-2.75(m,1H),2.06(d,J=13.12Hz,2H),1.64-1.80(m,2H).MS(ESI+)m/z 517.9(M+H)⁺。

實例130 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2-甲氧基苯磺醯胺實例130A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-2-甲氧基苯磺醯胺

實例106B(70mg，0.177mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液用2-甲氧基苯-1-磺醯氯(43.9mg，0.212mmol)及三乙胺(0.049mL，0.354mmol)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著分配於50%飽和氯化鈉水溶液(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(104mg，100%產率)。

實例130B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2-甲氧基苯磺醯胺

用實例130A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例130B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.92(d,J=5.19Hz,1H),7.81(t,J=6.26Hz,1H),7.68(dd,J=7.78,1.68Hz,1H),7.48-7.55(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.32(d,J=2.14Hz,1H),6.94-7.11(m,5H),6.85-6.90(m,1H),6.65(d,J=8.24Hz,1H),6.50(d,J=7.02Hz,1H),4.09(s,3H),4.06(d,J=6.10Hz,2H),3.76(s,3H).MS(ESI+)m/z 552.1(M+H)⁺。

實例131 1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺實例131A 1-(4-氯苯基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)甲烷磺醯胺

用(4-氯苯基)甲烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例131A。

實例131B 1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺

用實例131A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例131B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(s,1H),7.39-7.49(m,4H),7.32-7.39(m,2H),7.10-7.21(m,2H),7.02-7.09(m,1H),6.84-6.90(m,1H),6.80(d,J=8.24Hz,1H),6.56(d,J=7.02Hz,1H),4.36(s,2H),4.14(s,2H),4.10(s,3H).MS(ESI+)m/z 570.3(M+H)⁺。

實例132 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺實例132A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-1-(p-tolyl)甲烷磺醯胺

用對甲苯基甲烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例132A。

實例132B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-3-基)苯甲基]-1-(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺

用實例132A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例132B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.49Hz,1H),7.61(t,J=6.26Hz,1H),7.50(s,1H),7.39-7.48(m,2H),7.09-7.24(m,6H),7.02-7.09(m,1H),6.84-6.90(m,1H),6.80(d,J=8.24Hz,1H),6.57(d,J=6.71Hz,1H),4.27(s,2H),4.06-4.14(m,5H),2.29(s,3H).MS(ESI+)m/z 550.2(M+H)⁺。

實例133 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯胺實例133A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺

用(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例133A。

實例133B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯胺

用實例133A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例133B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.49Hz,1H),7.70-7.79(m,3H),7.57(d,J=8.24Hz,2H),7.51(s,1H),7.48(d,J=2.14Hz,1H),7.40-7.47(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.03-7.10(m,1H),6.85-6.89(m,1H),6.80(d,J=8.24Hz,1H),6.57(d,J=7.02Hz,1H),4.49(s,2H),4.18(d,J=6.10Hz,2H),4.09(s,3H).MS(ESI+)m/z 604.2(M+H)⁺。

實例134 1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺實例134A 1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)甲烷磺醯胺

用(4-氰基苯基)甲烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例134A。

實例134B 1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺

用實例134A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例134B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.94(d,J=5.49Hz,1H),7.83(d,J=8.24Hz,2H),7.78(t,J=6.10Hz,1H),7.55(d,J=8.24Hz,2H),7.51(s,1H),7.39-7.49(m,2H),7.10-7.22(m,2H),7.02-7.10(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.80(d,J=8.54Hz,1H),6.56(d,J=6.71Hz,1H),4.50(s,2H),4.16(d,J=6.10Hz,2H),4.10(s,3H).MS(ESI+)m/z 561.3(M+H)⁺。

實例135 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺實例135A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺

用2,2,2-三氟乙烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例135A。

實例135B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺

用實例135A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例135B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),8.32(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.38-7.48(m,1H),7.21(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.81(d,J=8.24Hz,1H),6.57(d,J=6.71Hz,1H),4.42(q,J=9.87Hz,2H),4.23(s,2H),4.10(s,3H).MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)⁺。

實例136 3-[5-(胺基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例136A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)丙烷-2-磺醯胺

用丙烷-2-磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例136A以得到標題化合物與未反應之起始物質之混合物。

實例136B 3-[5-(胺基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例136A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例136B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.98(d,J=5.19Hz,1H),8.20(s,2H),7.64 (d,J=2.14Hz,1H),7.54(s,1H),7.43-7.50(m,1H),7.32(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.07-7.15(m,1H),6.87-6.93(m,1H),6.84(d,J=8.54Hz,1H),6.65(d,J=6.71Hz,1H),4.11(s,3H),4.06(d,J=5.49Hz,2H).MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)⁺。

實例137 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]環戊烷磺醯胺實例137A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)環戊烷磺醯胺

用環戊烷磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例137A。

實例137B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]環戊烷磺醯胺

用實例137A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例137B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),7.58(t,J=6.26Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.21(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.01-7.16(m,2H),6.85-6.91(m,1H),6.81(d,J=8.54Hz,1H),6.57(d,J=6.71Hz,1H),4.19(d,J=6.41Hz,2H),4.09(s,3H),3.39-3.50(m,1H),1.81-1.89(m,4H),1.59-1.71(m,2H),1.48-1.58(m,2H).MS(ESI+)m/z 514.2(M+H)⁺。

實例138 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]噻吩-3-磺醯胺實例138A 2,5-二氯-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)噻吩-3-磺醯胺

用2,5-二氯噻吩-3-磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例138A。

實例138B 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]噻吩-3-磺醯胺

用實例138A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例138B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),8.56-8.79(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.37(d,J=2.14Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.03-7.13(m,3H),6.85-6.93(m,1H),6.71(d,J=8.55Hz,1H),6.54(d,J=7.02Hz,1H),4.20(s,2H),4.10(s,3H).MS(ESI+)m/z 596.2(M+H)⁺.

實例139 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺實例139A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-5-甲基異噁唑-4-磺醯胺

用5-甲基異噁唑-4-磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例139A。

實例139B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺

用實例139A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例139B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz，吡啶-d ₅)δ ppm 7.95(d,J=2.14Hz,1H),7.59(s,2H),7.48(dd,1H),7.06-7.19(m,3H),6.87-6.98(m,3H),5.57(s,2H),4.63(s,2H),4.16-4.22(m,3H),2.44-2.53(m,3H)。MS(ESI+)m/z 526.9(M+H)⁺。

實例140 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺實例140A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)-3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯胺

用3,5-甲基異噁唑-4-磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例140A。

實例140B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺

用實例140A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例140B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),8.47(s,1H),7.37-7.49(m,3H),7.12(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.01-7.09(m,2H),6.85-6.92(m,1H),6.75(d,J=8.24Hz,1H),6.52(d,J=6.71Hz,1H),4.05-4.14(m,5H),2.51(s,3H),2.28(s,3H).MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)⁺。

實例141 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]苯磺醯胺實例141A N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基)苯磺醯胺

用苯磺醯氯替代2-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例130A之程序製備實例141A。

實例141B N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]苯磺醯胺

用實例141A替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例141B，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.93(d,J=5.19Hz,1H),8.20(s,1H),7.76-7.81(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.55(t,J=7.32Hz,2H),7.39-7.46(m,2H),7.36(d,J=2.14Hz,1H),7.01-7.11(m,3H),6.85-6.91(m,1H),6.72(d,J=8.24Hz,1H),6.50(d,J=7.02Hz,1H),4.09(s,3H),4.03(s,2H).MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)⁺。

實例142 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例142A 2-溴-N-(環丙基甲基)苯胺

用環丙烷甲醛替代實例105B且用2-溴苯胺替代哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯，如實例111A中所描述製備實例142A。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含10%乙酸乙酯之庚烷)純化分離之產物得到標題化合物。

實例142B N-(環丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

用實例142A替代實例11C，如實例11E中所描述製備實例142B，且不同之處在於反應混合物在75℃下加熱18小時。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含5%甲醇之二氯甲烷)純化分離之產物得到標題化合物。

實例142C 3-{2-[(環丙基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用實例142B替代實例1B，根據用於製備實例1C之程序製備實例142C，且不同之處在於反應混合物在70℃下加熱。藉由急驟層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含7.5%甲醇之二氯甲烷)純化該物質得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.99(d,J=3.66Hz,1H)7.56(s,1H)7.34(t,J=7.17Hz,1H)7.23(d,J=7.02Hz,2H)7.11(s,1H)6.85-6.92(m,1H)6.17(d,J=6.71Hz,1H)4.12(s,3H)3.69(s,1H)2.99(d,J=7.02Hz,2H)0.89-1.00(m,1H)0.37-0.45(m,2H)0.11-0.18(m,2H).MS(ESI+)m/z 294.0(M+H)⁺。

實例143 3-{2-氯-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例143A 3-溴-5-(溴甲基)-2-氯吡啶

3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(4g，19.37mmol)、N-溴丁二醯亞胺(3.79g，21.3mmol)及苯甲過氧酸酐(0.239g，0.969mmol)在四氯化碳(40mL)中組合，在回流下加熱24小時，冷卻且過濾以移除丁二醯亞胺。濃縮濾液。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含30%乙酸乙酯之庚烷)純化所得殘餘物得到標題化合物(1.9g，34%)。

實例143B 3-溴-2-氯-5-((甲基磺醯基)甲基)吡啶

甲烷亞磺酸鈉(0.748g，7.32mmol)及來自實例143A之產物(1.9g，6.66mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4.44mL)中組合且在65℃下加熱1小時。冷卻反應混合物且用200mL冷水稀釋產生沈澱，藉由過濾收集沈澱且乾燥至恆定質量得到標題化合物(1.6g，84%)。

實例143C 3-(2-氯-5-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例143B(0.569g，2.0mmol)、實例59A(0.576g，2.000mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.055g，0.060mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.058g，0.200mmol)及磷酸鉀(1.486g，7.00mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(26mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌3小時，冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化矽膠處理30分鐘，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含1%甲醇之二氯甲烷至含4%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.56g，77%)。

實例143D 3-{2-氯-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

將實例143C(0.055g，0.150mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)組合且在85℃下加熱20小時。冷卻混合物且濃縮。藉由在9：1庚烷/乙酸乙酯中濕磨來純化，得到標題化合物(0.05g，95%)¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.04(d,J=5.43Hz,1 H)8.35(d,J=2.03Hz,1 H)7.94(d,J=2.37Hz,1 H)7.68(s,1 H)6.89-6.97 (m,1 H)6.39(d,J=6.44Hz,1 H)4.65(s,2 H)4.14(s,3 H)3.01(s,3 H).MS(ESI+)m/z 352(M+H)⁺。

實例144 3-[2-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例144A 1-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶

在氬氣下向3-溴-4-氟苯-1-磺醯氯(0.83g，2.73mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺(0.525mL，3.00mmol)及吡咯啶(0.183mL，2.73mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物分配於乙醚與氯化銨水溶液之間。分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物在-20℃下用乙醚/庚烷濕磨得到標題化合物(0.56g，67%產率)。

實例144B (反)-4-(2-溴-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲基環己胺

向在氬氣下在環境溫度下攪拌之含(反)-4-(二甲基胺基)環己醇(0.290g，1.95mmol)之二噁烷(12mL)中添加氫化鈉(0.161g，4.02mmol，60%油分散液)。攪拌混合物15分鐘且接著一次性添加呈固體狀之實例144A(0.40g，1.298mmol)。混合物在75℃下加熱7小時且接著在95℃下加熱隔夜。混合物冷卻至環境溫度且分配於飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，二氯乙烷/5%至10%甲醇梯度)純化殘餘物得到標題化合物(0.12g，21%產率)。

實例144C (反)-4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲基環己胺

實例144B(60mg，0.14mmol)及實例59A(40.1mg，0.14mmol)之混合物在氬氣下脫氣。向此混合物中添加二噁烷(8mL)，接著用氬氣脫氣。向此混合物中添加磷酸氫二鉀(109mg，0.626mmol)及水(2.000mL)，接著用氬氣脫氣。向此混合物中添加1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(6.91mg，0.024mmol)，且接著立即添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(8.92mg，9.74μmol)，接著用氬氣脫氣。反應混合物在100℃下加熱1小時。混合物冷卻至環境溫度且分配於飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮得到標題化合物(0.042g，59%產率)。

實例144D 3-[2-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

向在氬氣下攪拌之實例144C(42mg，0.082mmol)中添加含4N氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)。反應混合物在70℃下加熱3小時且接著冷卻至環境溫度。添加乙醚(5mL)且藉由過濾收集所得固體且用庚烷洗滌。藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%三氟乙酸)，10%-100%)純化固體得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.035g，70%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.96(d,J=5.5Hz,1H),9.43(s,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),6.92(dd,J=7.0,5.8Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),4.52(m,1H),4.11(s,3H),3.28-3.06(m,4H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.23(d,J=10.1Hz,2H),2.03(d,J=11.1Hz,2H),1.73-1.65(m,4H),1.65-1.34(m,4H).MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)⁺。

實例145 3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例145A 5-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

將3-溴-5-氟吡啶-2-胺(0.25g，1.309mmol)、實例59A(0.377g，1.309mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.036g，0.039mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三噁-6-磷代金剛烷(0.038g，0.131mmol)及碳酸鈉(0.486g，4.58mmol)組合且用氬氣充氣15分鐘。同時4：1二噁烷/水(9mL)之溶液用氮氣充氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌4小時，冷卻且分配於水與乙酸乙酯中。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化二氧化矽處理30分鐘，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含3%甲醇之二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.23g，64%)。

實例145B 5-氟-N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

1-溴-4-氟苯(0.129g，0.735mmol)、實例145A(0.1g，0.367mmol)、二乙醯氧基鈀(3.30mg，0.015mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.014g，0.029mmol)及碳酸銫(0.239g，0.735mmol)在第三丁醇(0.360mL)/甲苯(1.80mL)中組合且藉由微波在150℃下加熱40分鐘。冷卻混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰丙基官能化二氧化矽處理30分鐘，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含40%乙酸乙酯之庚烷)純化得到標題化合物(0.097g，72%)。

實例145C 3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-7-酮

實例145B(0.097g，0.265mmol)及含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.00mmol)在90℃下加熱4小時，冷卻且濃縮。藉由在乙醚中濕磨來純化殘餘物得到標題化合物(0.11g，99%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.98(d,J=5.43Hz,1 H)8.07(d,J=2.71Hz,1 H)7.80(s,1 H)7.61(s,1 H)7.44-7.56(m,3 H)7.00-7.08(m,2 H)6.84-6.90(m,1 H)6.26(d,J=5.76Hz,1 H)4.12(s,3 H).MS(ESI+)m/z 353(M+H)⁺。

實例146 3-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例146A 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

實例2C(1.133g，2.75mmol)於二噁烷(35mL)中之溶液用含4N HCl之二噁烷(35mL，140mmol)處理且在70℃下攪拌隔夜。冷卻溶液，用200mL乙酸乙酯稀釋，接著用200mL 1：1飽和氯化鈉水溶液/碳酸氫鈉洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑得到1.085g呈黃色固體狀之產物。

實例146B 3-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用實例146A替代實例2C，根據用於製備實例2D之程序製備實例146B。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.88(d,J=5.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(m,1H),6.93-6.79(m,2H),6.76-6.68(m,3H),6.56-6.46(m,2H),5.04(s,2H),4.03(s,3H).MS(ESI+)m/z 368.2 (M+H)⁺。

實例147 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺

實例146B及二異丙基乙基胺(分別為0.15M及0.44M於N,N-二甲基乙醯胺中，275μL，0.04mmol實例146(1.0當量)及0.12mmol二異丙基乙基胺(3.0當量))、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(0.17M於N,N-二甲基乙醯胺中，275μL，0.048mmol，1.2當量)及4-甲基戊酸(0.41M於N,N-二甲基乙醯胺中，122μL，0.048mmol，1.2當量)之溶液經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，且裝載至注射迴路中。將反應區段注射至設定為100℃之流式反應器(Hastelloy coil，0.75mm內徑，1.8mL內容積)中，且以180微升/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將溶液直接裝載至注射迴路中且以30mL/min之流動速率(0min至0.5min 5% A，0.5min至6.5min線性梯度5%-100% A，6.5min至8.5min 100% A，8.5min至9.0min線性梯度100%-5% A，9.0min至10min 5% A)，用乙腈(A)及含0.1%乙酸銨之水(B)之梯度溶離，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.32(m,2H),7.08-6.97(m,2H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.63(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),2.32(t,J=7.5Hz,2H),1.61-1.46(m,3H),0.90(d,J=6.2Hz,6H).MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)⁺。

實例148 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺

用2,5-二氯苯甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例148。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.71(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),7.65-7.54(m,4H),7.39(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.66(d,J=7.0Hz,1H),4.09(s,3H).MS(ESI+)m/z 539.9(M+H)⁺。

實例149 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺

用(2-甲氧基苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例149。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.36(ddd,J=11.2,8.5,2.8Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.09-6.95(m,3H),6.97-6.87(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.62(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.86(m,2H),3.77(s,3H).MS(ESI+)m/z 516.1(M+H)⁺。

實例150 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺

用吡啶-2-甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例150。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),8.08(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.69(ddd,J=7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.16-7.00(m,2H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=7.0Hz,1H),4.10(s,3H).MS(ESI+)m/z 473.1(M+H)⁺。

實例151 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺

用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例151。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(d,J=1.4Hz,1H),8.70(d,J=1.4Hz,1H),8.12(d,J=2.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.17-7.00(m,2H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=7.0Hz,1H),4.09(s,3H),2.64(s,3H).MS(ESI+)m/z 487.8(M+H)⁺。

實例152 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-3苯基丙醯胺

用3-苯基丙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例152。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.44-7.16(m,7H),7.08-6.97(m,2H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),6.62(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H).MS(ESI+)m/z 500.1(M+H)⁺。

實例153 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-苯氧基丁醯胺

用4-苯氧基丁酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例153。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.31(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.10-6.88(m,6H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.63(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(t,J=6.2Hz,2H),2.51(m,2H),2.05(m,2H).MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)⁺。

實例154 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-苯氧基苯基)乙醯胺

用3-苯氧基苯基乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例154。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.31(m,5H),7.18-7.09(m,2H),7.09-6.97(m,5H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.64(s,2H).MS(ESI+)m/z 578.0(M+H)⁺。

實例155 4-(乙醯基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺

用4-(乙醯基胺基)苯甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例155。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(m,1H),7.95(m,2H),7.71(m,2H),7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.45-7.31(m,1H),7.13-7.01(m,2H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),6.89(m,1H),6.70(d,J=7.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.00(s,3H).MS(ESI+)m/z 529.0(M+H)⁺。

實例156 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺

用4-(苯氧基甲基)苯甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例156。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.02(d,J=2.6Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.67-7.50(m,4H),7.38(ddd,J=11.2,8.6,2.7Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.19-6.99(m,4H),7.01-6.93 (m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=7.0Hz,1H),5.22(bds,2H),4.09(s,3H).MS(ESI+)m/z 578.0(M+H)⁺，

實例157 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺

用2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例157。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.93(d,J=2.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.54(s,1H),7.48(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),7.23-7.16(m,1H),7.12-6.98(m,2H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=7.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.92(m,2H),2.40(m,2H).MS(ESI+)m/z 555.0(M+H)⁺。

實例158 2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺

用2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例158。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=2.6Hz,1H),7.77-7.64(m,2H),7.52(s,1H),7.48-7.32(m,3H),7.11-6.98(m,2H),6.93(d,J=7.0Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=7.0Hz,1H),4.17(d,J=6.9Hz,2H),4.07(s,3H).MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)⁺。

實例159 2-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺

用(5-氯-2-氟苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例159。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(d,J=2.6 Hz,1H),7.54-7.29(m,5H),7.19(td,J=8.5,3.1Hz,1H),7.10-6.97(m,2H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.86(m,2H).MS(ESI+)m/z 538.0(M+H)⁺。

實例160 2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺

用2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例160。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(d,J=2.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.47-7.30(m,4H),7.28(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.10-6.97(m,2H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.86(m,2H).MS(ESI+)m/z 538.0(M+H)⁺。

實例161 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺

用2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例161。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38(d,J=2.3Hz,1H),7.86(d,J=2.6Hz,1H),7.65(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.31(m,2H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.66(m,2H),2.45(s,3H).MS(ESI+)m/z 501.0(M+H)⁺。

實例162 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙醯胺

用2-(3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例162。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.08-6.96(m,4H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.71-6.59(m,2H),4.10(t,J=4.9Hz,2H),4.07(s,3H),3.50(s,2H),2.71(m,2H),1.96-1.83(m,2H).MS(ESI+)m/z 542.1(M+H)⁺。

實例163 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

用2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例163。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(d,J=2.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.42(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.37(ddd,J=11.1,8.8,2.8Hz,1H),7.04(ddd,J=8.0,7.0,4.2Hz,2H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.88(s,2H),2.61(s,3H).MS(ESI+)m/z 507.0(M+H)⁺。

實例164 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺

用2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例164。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.30-6.72(m,4H),6.63(d,J=7.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.07(s,3H),3.65(s,3H),3.51(s,2H),2.21(s,3H).MS(ESI+)m/z 503.7(M+H)⁺。

實例165 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺

用2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸替代4-甲基戊酸，根據用於製備實例147之程序製備實例165。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.94-7.85(m,3H),7.53(s,1H),7.46-7.31(m,3H),7.32-7.22(m,2H),7.12-6.98(m,2H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.70(dd,J=3.8,2.3Hz,1H),6.62(d,J=7.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.07(s,3H).MS(ESI+)m/z 570.0(M+H)⁺。

實例166 (2E)-3-[(4-氟苯基){2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}胺基]丙-2-烯酸甲酯

實例121C(34mg，0.080mmol)及3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯(0.113mL，0.800mmol)在乙酸(0.5mL)中組合。反應混合物在90℃下加熱6小時，冷卻且濃縮。殘餘物與乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液一起分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C8，甲醇/水(10mM乙酸銨)，10%-100%)純化得到標題化合物(14mg，34%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.90(d,J=4.07Hz,1 H)7.91(d,J=13.22Hz,1 H)7.63(d,J=1.70Hz,1 H)7.42-7.56(m,2 H)6.97-7.08(m,3 H)6.77-6.90(m,3 H)6.32(d,J=6.78Hz,1 H)4.63(s,2 H)4.58(d,J=13.22Hz,1 H)3.97(s,3 H)3.54(s,3 H)2.99(s,3 H).MS(ESI+)m/z 510(M+H)⁺。

實例167 4-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈

實例146B(0.163M於N,N-二甲基乙醯胺中，253μL，0.041 mmol，1.0當量)、乙酸(4.3M於甲醇中，187μL，0.82mmol，20當量)、NaBH₃CN(0.32M於甲醇中，187μL，0.061mmol，1.5當量)及4-氰基苯甲醛(0.4M於N,N-二甲基乙醯胺中，153μL，0.061mmol，1.5當量)經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，且裝載至注射迴路中。將反應區段注射至設定為50℃之流式反應器(Hastelloy coil，0.75mm內徑，1.8mL內容積)中，且以180微升/分鐘通過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器後，將溶液直接裝載至注射迴路中且以30mL/min之流動速率(0min至0.5min 5% A，0.5min至6.5min線性梯度5%-100% A，6.5min至8.5min 100% A，8.5min至9.0min線性梯度100%-5% A，9.0min至10min 5% A)，用乙腈(A)及含0.1%乙酸銨之水(B)之梯度溶離，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.81(m,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(m,1H),6.90(m,1H),6.81-6.71(m,3H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),6.55(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.19(d,J=7.0Hz,1H),4.40(bds,2H),4.01(s,3H).MS(ESI+)m/z 483.0(M+H)⁺。

實例168 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例168。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.38-7.23(m,3H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),6.98-6.87(m,6H),6.83-6.70(m,4H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.20(d,J=7.0Hz,1H),4.27(bs,2H),4.01(s,3H),3.74(s,3H).MS(ESI+)m/z 580.0(M+H)⁺。

實例169 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-甲基吡啶-2-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例169。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.37(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.40(s,1H),7.31-7.21(m,2H),6.91-6.84(m,3H),6.85-6.64(m,3H),6.50(d,J=7.0Hz,1H),4.36(bs,2H),4.03(s,3H),2.37(s,3H).MS(ESI+)m/z 473.1(M+H)⁺。

實例170 3-[5-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(苯甲氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例170。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.47-7.41(m,2H),7.43-7.18(m,7H),7.02-6.95(m,2H),6.93-6.84(m,1H),6.82-6.69(m,3H),6.66(d,J=2.8Hz,1H),6.56(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.21(bds,2H),4.01(s,3H).MS(ESI+)m/z 564.0(M+H)⁺。

實例171 3-[5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例171。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62-7.34(m,6H),7.27(ddd,J=11.3,8.6,2.8Hz,1H),7.02-6.85(m,1H),6.87-6.72(m,4H),6.64(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.52(d,J=7.0Hz,1H),4.11(bds,2H),4.03(s,3H),2.29(s,3H).MS(ESI+)m/z 572.0(M+H)⁺。

實例172 3-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈

用3-氰基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例172。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.81(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(ddd,J=11.3,8.6,2.9Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),6.83-6.72(m,3H),6.63(d,J=2.8Hz,1H),6.57(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.18(d,J=7.0Hz,1H),4.37(bds,2H),4.01(s,3H).MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)⁺。

實例173 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-苯氧基苯甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(苯氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例173。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.44-7.35(m,5H),7.27(ddd,J=11.3,8.6,2.9Hz,1H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),6.94-6.71(m,4H),6.67(d,J=2.8Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),4.28(bds,2H),4.02(s,3H).MS(ESI+)m/z 550.1(M+H)⁺。

實例174 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,3-二甲基丁醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例174。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.39(s,1H),7.26(ddd,J=11.4,8.6,2.9Hz,1H),6.93-6.66(m,5H),6.59-6.49(m,2H),4.03(s,3H),3.06-2.98(m,2H),1.54-1.46(m,2H),0.94(s,9H).MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)⁺。

實例175 3-{5-[(2,6-二氟苯甲基)胺基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,6-二氟苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例175。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.45-7.36(m,2H),7.26(ddd,J=11.3,8.6,2.9Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,2H),6.92-6.84(m,2H),6.84-6.71(m,3H),6.64(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.49(d,J=7.0Hz,1H),4.30(bds,2H),4.03(s,3H).MS(ESI+)m/z 494.0(M+H)⁺。

實例176 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例176。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.39(s,1H),7.27(m,1H),7.12(m,1H),6.89(d,J=7.1Hz,1H),6.84-6.72(m,4H),6.64-6.48(m,2H),4.16(s,2H),4.03(s,3H),3.97(m,2H),2.96(m,2H),2.80(m,2H).MS(ESI+)m/z 488.0(M+H)⁺。

實例177 3-[5-{[2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例177。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.44-7.20(m,7H),7.10-7.03(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.96-6.85(m,2H),6.74(m,3H),6.57(d,J=2.8Hz,1H),6.45(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.22(d,J=7.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.17(bds,2H),4.00(s,3H), 3.86(s,3H).MS(ESI+)m/z 594.0(M+H)⁺。

實例178 2-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈

用2-氰基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例178。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.85(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.38(s,1H),7.27(ddd,J=11.3,8.6,2.9Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),6.84-6.74(m,3H),6.64(d,J=2.8Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.23(d,J=7.0Hz,1H),4.48(bds,2H),4.02(s,3H).MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)⁺。

實例179 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(喹啉-4-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用喹啉-4-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根據用於製備實例167之程序製備實例179。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J=4.4Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=4.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(ddd,J=11.3,8.6,2.9Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),6.83-6.73(m,2H),6.68-6.55(m,3H),6.15(d,J=7.0Hz,1H),4.85(bds,2H),3.98(s,3H).MS(ESI+)m/z 509.1(M+H)⁺。

實例180 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺

實例146B(0.056g，0.152mmol)、苯基甲烷磺醯氯(0.060g，0.315mmol)及三乙胺(0.090mL，0.646mmol)在二氯甲烷(1.980mL) 中組合且溶液在環境溫度下攪拌18小時。濃縮混合物，接著添加1M氫氧化鈉(0.66mL，0.660mmol)及四氫呋喃(1.320mL)且混合物在環境溫度下攪拌90分鐘，且接著加熱至60℃保持2小時。冷卻混合物且分配於40mL乙酸乙酯與40mL飽和氯化銨水溶液之間。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH₃CN/水(0.1%三氟乙酸)，10%-100%)純化得到標題化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.96(m,1H),9.79(bds,1H),7.50(s,1H),7.44-7.25(m,7H),7.12-6.99(m,3H),6.91(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.55(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.09(s,3H).MS(ESI)522.1(M+H)⁺。

實例181 1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺

用(2-氯-5-氟苯基)甲烷磺醯氯替代苯基甲烷磺醯氯，根據用於製備實例180之程序製備實例181。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.96(bds,1H),10.09(s,1H),7.54-7.20(m,6H),7.11-6.97(m,3H),6.99-6.81(m,2H),6.54(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.08(s,3H).MS(ESI)574.0(M+H)⁺。

實例182 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺實例182A 5-溴-3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(2-氟-5-硝基苯基)酸替代實例91D，根據用於製備實例91E之程序製備實例182A。

實例182B 5-溴-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例182A(367mg，0.965mmol)、2,4-二氟酚(111μl，1.158mmol)及碳酸銫(472mg，1.448mmol)於8mL DMSO中之混合物在氮氣下在90℃下加熱1.5小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯(80mL)之間。水相用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合併之有機物用水(2×)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(梯度為含10%乙酸乙酯之庚烷至含70%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(331mg，0.742mmol，77%產率)。

實例182C 4-((3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)嗎啉

實例182B(110mg，0.224mmol)、三氟(N-嗎啉基甲基)硼酸鉀(55.7mg，0.269mmol)、乙酸鈀(II)(3.02mg，0.013mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(12.83mg，0.027mmol)及Cs₂CO₃(219mg，0.673mmol)於4mL二噁烷-水(9：1)中之混合物在Biotage Initiator微波爐中在150℃下於氮氣下加熱45分鐘。添加水，用乙酸乙酯(2×)萃取，用水(2×)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥，過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(梯度為含0%甲醇之二氯甲烷至含8%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(60mg，0.118mmol，52.4%產率)。

實例182D 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-5-(N-嗎啉基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

實例182C(58mg，0.114mmol)、氯化銨(6.08mg，0.114 mmol)、鐵(50.8mg，0.909mmol)於4mL四氫呋喃及4mL乙醇及2mL水中之混合物在回流下加熱3小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液得到標題化合物(54mg，0.112mmol，99%產率)。

實例182E N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-5-(N-嗎啉基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺

向實例182D(54mg，0.112mmol)於5mL二氯甲烷中之溶液中添加二異丙基乙基胺(58.9μL，0.337mmol)及乙烷磺醯氯(26.6μL，0.281mmol)。混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加另一份1.5當量乙烷磺醯氯(16μL)及2.0當量二異丙基乙基胺(39μL)。持續攪拌混合物隔夜。濃縮混合物。將殘餘物置於二噁烷(6mL)中且用氫氧化鈉(2810μL，2.81mmol，1N水溶液)處理。混合物在60℃下加熱1小時以使雙-磺醯胺水解為單磺醯胺。向反應混合物中添加飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯(3×)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(梯度為含0%甲醇之二氯甲烷至含8%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到標題化合物(10mg，0.017mmol，16%產率)。

實例182F N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺

實例182E(8mg，0.014mmol)用2mL4M鹽酸之二噁烷溶液處理且所得懸浮液在70℃下加熱3小時。添加另一份2mL 4N鹽酸之二噁烷溶液且再繼續攪拌3小時。濃縮懸浮液且殘餘物在少量乙醚中濕磨得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(6mg，10.08μmol，72.2%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.04(s,1H),9.81(d,J=10.8 Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J=17.9,5.4Hz,2H),7.14(t,J=8.7Hz,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.80(s,1H),4.21(s,2H),4.08(s,3H),3.91(s,2H),3.82-3.65(m,3H),3.34(s,1H),3.11(dd,J=14.4,7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI+)m/z 559.0(M+H)⁺。

實例183 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺實例183A 4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

實例182B(238mg，0.485mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(150mg，0.485mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基]鈀(II)(31.4mg，0.048mmol)及磷酸鉀(309mg，1.454mmol)於9mL四氫呋喃及3mL水中之混合物在60℃下加熱3小時。添加水，用乙酸乙酯(3×)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(梯度為含0%乙酸乙酯之庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(212mg，0.358mmol，73.8%產率)。

實例183B 4-(3-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

在50mL耐壓瓶中，實例183A(200mg，0.338mmol)、四氟乙醇(20mL)及5% Pd/C(45mg，0.188mmol)之混合物在環境溫度下在30psi氫下攪拌16小時。混合物經尼龍膜過濾。濃縮濾液得到標題化合物(205mg，0.363mmol，101%產率)，其在未經進一步純化下使用。

實例183C 4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯胺基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

向實例183B(205mg，0.363mmol)於10mL二氯甲烷中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(254μL，1.452mmol)及乙烷磺醯氯(120μL，1.271mmol)。混合物在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮混合物。將黏性油殘餘物置於二噁烷(10mL)中且用氫氧化鈉(5446μL，5.45mmol，1N水溶液)處理。混合物在環境溫度下攪拌80分鐘且接著用飽和氫氧化銨溶液淬滅，且分配於水與乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(梯度為含0%乙酸乙酯之庚烷至含60%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到標題化合物(110mg，0.167mmol，46.1%產率)。

實例183D N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺

實例183C(95mg，0.145mmol)用鹽酸(2mL，4M二噁烷溶液)處理且所得懸浮液在70℃下加熱3小時。添加另一份2mL 4N鹽酸溶液且再繼續攪拌3小時。濃縮反應混合物且殘餘物用乙醚濕磨得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(65mg，0.097mmol)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.97(d,J=8.7Hz,1H),9.83(s,1H),8.97(d,J=10.3Hz,1H),8.70(d,J=11.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J=2.7Hz,1H),7.41(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),7.13-7.02(m,3H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.29(d,J=8.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.34(s,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.91(q,J=12.1Hz,2H),2.70(t,J=11.9Hz,1H), 2.06(d,J=13.2Hz,2H),1.71(dd,J=22.5,12.6Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)⁺。

實例184 N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺實例184A 3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶

3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(0.237g，1mmol)、2,4-二氟酚(0.13g，1mmol)及碳酸銫(0.326g，1mmol)於二甲亞碸(2mL)中之混合物在Biotage微波反應器中在80℃下反應30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之庚烷至含20%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到0.312g(94%)標題化合物。

實例184B 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5硝基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將實例59A(0.086g，0.3mmol)、實例184A(0.119g，0.36mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.0082g，0.009mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三噁-8-磷代金剛烷(0.0088g，0.030mmol)及碳酸鈉(0.137g，1.29mmol)組合且用氮氣充氣30分鐘。經由注射器添加經氮氣充氣之1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.375mL)。反應混合物在60℃下攪拌4小時，冷卻至環境溫度且在水中漿化。藉由過濾收集固體且接著在甲醇中濕磨。所得固體溶解於乙酸乙酯中，用3-巰丙基官能化矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經矽藻土塞過濾，濃縮且在真空烘箱中在60℃下乾燥得到0.097g(78%)標題化合物。

實例184C 6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-胺

含實例184B(0.095g，0.23mmol)之四氫呋喃(1mL)、乙醇(0.5mL)及水(0.25mL)之混合物用鋅粉(0.226g，3.46mmol)及氯化銨(0.123g，2.304mmol)處理且攪拌30分鐘。藉由經矽藻土塞過濾移除固體。濃縮濾液且固體在水中漿化，藉由過濾收集，且在真空烘箱中乾燥得到0.07g(79%)標題化合物。

實例184D 3-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

含實例184C(0.0673g，0.176mmol)之1,4-二噁烷(1.7mL)用氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中)(0.44mL，1.76mmol)處理，在80℃下加熱9小時，冷卻至環境溫度且濃縮至乾燥得到0.078g(100%)呈二鹽酸鹽形式之標題化合物。

實例184E N-(6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺

含實例184D(0.078g，0.176mmol)之四氫呋喃(3mL)相繼用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.154mL，0.88mmol)及乙烷磺醯氯(0.05mL，0.528mmol)處理且在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，溶解於二氯甲烷(1mL)中，用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.154mL，0.88mmol)及乙烷磺醯氯(0.1mL，1.056mmol)處理且在環境溫度下攪拌4小時。接著濃縮反應混合物且殘餘物溶解於1,4-二噁烷(1mL)中，用氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.5mL，2mmol)處理且在70℃下加熱2小時。再添加氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(1mL，4mmol)且在80℃下繼續加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用鹽酸溶液(2M水溶液) 中和，分配於乙酸乙酯與水之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含8%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到呈不純混合物形式之標題化合物。藉由逆相HPLC(C18，乙腈/水(0.1%三氟乙酸)，10%-90%)純化該物質得到0.0272g(31%)呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.04(d,J=5.49Hz,1 H),9.85(s,1 H),7.85(d,J=2.75Hz,1 H),7.81(d,J=2.75Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.43(m,2 H),7.13(m,1 H),6.97(m,1 H),6.60(d,J=7.02Hz,1 H),4.13(s,3 H),3.13(q,J=7.32Hz,2 H),1.23(t,J=7.32Hz,3 H).MS(ESI+)m/z 461.1(M+H)⁺。

實例185 N-[3-{5-[1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺

實例183D(鹽酸鹽)(32mg，0.055mmol)懸浮於1mL二甲基甲醯胺中，用環丙烷甲酸(5.23mg，0.061mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(10.16mg，0.066mmol)、N¹-((乙基亞胺基)亞甲基)-N³,N³-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(12.71mg，0.066mmol)及三乙胺(23.11μL，0.166mmol)處理。混合物在環境溫度下攪拌2小時。濃縮混合物。向油狀殘餘物中添加水。經由過濾收集沈澱，且收集之固體在真空中乾燥，且接著在少量乙醚中濕磨得到標題化合物(22mg，0.036mmol，65.2%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.93(bs,1H),9.79(s,1H),7.52-7.18(m,2H),7.14-6.95(m,3H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.32(s,1H),4.55-4.21(m,2H),4.05(s,3H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),2.40-1.62(m,3H),1.64-1.34(m,2H),1.23(t,J=7.3Hz,3H),0.84-0.63(m,4H).MS(ESI+)m/z=611.1(M+H)⁺.

實例186 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺

實例183D(鹽酸鹽)(24mg，0.041mmol)於1mL二甲基甲醯胺中之懸浮液在0℃下用三乙胺(17.33μL，0.124mmol)及乙烷磺醯氯(4.40μL，0.050mmol)處理。混合物在0℃下攪拌4小時且接著濃縮。向油狀殘餘物中添加水。經由過濾收集所得固體，在真空中乾燥，且接著在少量乙醚中濕磨得到標題化合物(14mg，0.022mmol，53.2%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.94(bs,1H),9.80(s,1H),7.50(s,1H),747-7.36(m,2H),7.14-6.98(m,3H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.34(s,1H),4.05(s,2H),3.74-3.66(m,2H),3.17-3.00(m,4H),2.88-2.77(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.29-1.14(m,6H).MS(ESI+)m/z=635.1(M+H)⁺。

實例187 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺實例187A 5-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

將氫化鈉(於油中之60%分散液，1.45g，36.3mmol)分批添加至0℃的5-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(CAS 1198096-48-8)(4.2g，18.14mmol)及四氫呋喃(42mL)之溶液中。在0℃下15分鐘後，添加碘甲烷(1.7mL，27.2mmol)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃且添加30mL飽和氯化銨水溶液，接著添加飽和氯化鈉水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮得到5g黃色固體。藉由急驟層析(矽膠，含2%乙酸乙酯之庚烷至含20%乙酸乙酯之庚烷)純化粗產物得到3.7g(84%)標題化合物。

實例187B 5-溴-3-碘基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

實例187A(3.24g，13.44mmol)及二甲基甲醯胺(37mL)之溶液冷卻至0℃。在添加1-碘基吡咯啶-2,5-二酮(3.6g，16.00mmol)後，反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。溶液冷卻至0℃且相繼添加60mL水及硫酸氫鈉水溶液(60mL，10%)。混合物在環境溫度下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用水沖洗且在真空中乾燥提供4.9g(99%)標題化合物。

實例187C 5-溴-3-(2-氯-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

經氮氣脫氣之實例187B(1.0g，2.72mmol)、(2-氯-5-硝基苯基)酸(0.549g，2.72mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三噁-8-磷代金剛烷(40mg，0.137mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(64mg，0.070mmol)、二噁烷(10mL)及水(3.2mL)之溶液在60℃下攪拌2.5小時。反應混合物冷卻至環境溫度，且用150mL含有25%異丙醇之氯仿之溶液萃取。有機萃取物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著再用水洗滌2次。濃縮有機層(含有懸浮固體)得到黃色固體，其溶解於200mL含有30%異丙醇之溫熱的氯仿中，且用2g巰丙基官能化矽膠處理。混合物在溫熱時經由矽藻土過濾。濃縮濾液得到0.98g(91%)標題化合物。

實例187D 3-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在50mL耐壓瓶中，將實例187C(750mg，1.530mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加至[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(56.0mg，0.076mmol)及三乙胺(0.426mL，3.06mmol)中。混合物用一氧化碳 (60psi)加壓，且在100℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，濃縮懸浮液(催化劑未經過濾)得到1.25g黑色半固體，其溶解於二氯甲烷中且經由矽藻土過濾。濃縮溶劑且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，含7%乙酸乙酯之庚烷至含75%乙酸乙酯之庚烷)純化得到340mg(51%)標題化合物。

實例187E 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯胺基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸

將乙烷磺醯氯(0.22mL，2.322mmol)逐滴添加至0℃的實例187D(340mg，0.774mmol)、三乙胺(0.45mL，3.23mmol)及二氯甲烷(8mL)之溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將氫氧化鈉溶液(2.7mL，10%)添加至反應混合物中。溶液在85℃下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至環境溫度且添加飽和水溶液氯化銨，接著添加1N HCl。混合物之pH值為約3。溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾且濃縮得到440mg褐色油。接著反應混合物在95℃下與9mL二噁烷及氫氧化鈉水溶液(2.8mL，10%)一起攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度，且添加水。溶液用1N HCl酸化至pH 3且用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾且濃縮得到380mg(95%)標題化合物。

實例187F 3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯胺基)苯基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸

實例187E(335mg，0.647mmol)、含4M氯化氫之二噁烷(2.0mL，8.00mmol)及二噁烷(10mL)之溶液在75℃下攪拌4小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮至乾燥。乾燥(在真空中)殘餘物得到315 mg(97%)標題化合物。

實例187G 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

實例187F(15mg，0.03mmole)溶解於二甲基甲醯胺(1.0mL)中且添加羰基二咪唑(6mg，0.04mmol)。反應混合物在環境溫度下置放於振動器上4小時。接著向此混合物中添加3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(5.0mg，0.04mmol)及二異丙基乙基胺(0.075mL，10%於二甲基甲醯胺中)之溶液。反應混合物在環境溫度下置放於振動器上隔夜。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm))純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0min至0.5min 10% A，0.5min至6.0min線性梯度10%-100% A，6.0min至7.0min 100% A，7.0min至8.0min線性梯度100%-10% A)。向樣品中注射1.5mL DMSO：甲醇(1：1)。使用Agilent 1100系列純化系統，，其由以下模組組成：具有API電噴源之Agilent 1100系列LC/MSD SL質譜儀；兩個Agilent 1100系列製備型泵；Agilent 1100系列等濃度泵；具有製備型(0.3mm)流槽之Agilent 1100系列二極體陣列偵測器；Agilent有效分離器，IFC-PAL部分收集器/自動取樣器。質譜儀之補充泵使用具有0.1%甲酸之3：1甲醇：水，流動速率為1mL/min。部分收集在目標物質之萃取離子層析圖(EIC)超過方法中指定之臨限值時自動觸發。使用Agilent Chemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep及Leap FractPal軟體來控制系統，且定製巨集Chemstation用於資料輸出，從而得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(t,J=1.5Hz,1H),7.76(t,J=1.7Hz,1H),7.66(t,J=1.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.42-7.29(m,3H),7.24-7.09(m,2H),7.04(tdd,J=9.4,3.0,1.4Hz,1H),6.90(d,J =8.7Hz,1H),4.25(t,J=6.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.07(p,J=6.8Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 611.1(M+H)⁺。

實例188 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用N¹,N¹-二甲基乙-1,2-二胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例188。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.31(s,1H),7.18(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.25(t,J=6.0Hz,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.85(s,6H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 574.0(M+H)⁺。

實例189 N-(氰基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用2-胺基乙腈替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例189。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.61(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.20(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.13(td,J=9.2,5.5Hz,1H),7.03(tdd,J=9.0,3.0,1.4Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),4.31(s,2H),4.11(s,3H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),1.25(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 542.0(M+H)⁺。

實例190 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(3-羥基丙基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用3-胺基丙-1-醇替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例190。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.59(s,1H),7.40-7.31(m,3H),7.17(td,J=8.7,3.1Hz,2H),7.05(tdd,J=9.3,2.9,1.5Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),4.11(s,3H),3.46(t,J=6.3Hz,2H),3.30(t,J=7.1Hz,2H),3.13(q,J=7.4Hz,2H),1.68(p,J=6.7Hz,2H),1.25(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 561.0(M+H)⁺。

實例191 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺

用嗎啉替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例191。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.61(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.18-6.98(m,3H),6.65(s,1H),4.09(s,3H),3,66-3.54(m,4H),3.49(d,J=5.5Hz,4H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 573.0(M+H)⁺。

實例192 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

根據用於製備實例187G之程序，用吡啶-3-基甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，製備實例192。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.77-8.69(m,1H),8.37(dt,J=8.2,1.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.1,5.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=2.8Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.17(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.12(td,J=9.2,5.5Hz,1H),7.02(tdd,J=9.2,3.0,1.4Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.11(s,3H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H),MS(APCI)m/z 594.0(M+H)⁺。

實例193 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺

用吡咯啶替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例193。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.44-7.30(m,2H),7.14(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.11(dd,J=9.1,5.5Hz,1H),7.04(tdd,J=9.2,3.0,1.2Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.10(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),1.84(s,4H),1.23(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 557.0(M+H)⁺。

實例194 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺

用哌啶-4-醇替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例194。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.60(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.09(dd,J=9.0,5.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.59(s,1H),4.09(s,3H),3.18(s,4H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),1.72(s,2H),1.37(s,2H),1.23(t,J=7.3Hz,4H).MS(APCI)m/z 587.1(M+H)⁺。

實例195 N-(環戊基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用環戊基甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例195。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.59(s,1H),7.43-7.30(m,3H),7.24-7.13(m,2H),7.03(tdd,J=9.2,3.0,1.6Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),4.11(s,3H),3.21-3.15(m,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.11(p,J=7.4Hz,1H),1.67(dq,J=12.9,7.1Hz,2H),1.57(ddt,J=10.6,8.3,4.1Hz,2H),1.51(dq,J=8.0,5.4,4.2Hz, 2H),1.23(q,J=7.3Hz,5H).MS(APCI)m/z 585.0(M+H)⁺。

實例196 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用2-N-嗎啉基乙胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例196。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.33(d,J=3.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.11(s,3H),3.98(d,J=16.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.63(t,J=6.2Hz,2H),3.52(s,2H),3.30(t,J=6.2Hz,2H),3.18(s,2H),3.13(p,J=7.3,6.6Hz,5H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 616.2(M+H)⁺。

實例197 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據甲基哌嗪製備實例187G之程序製備實例197。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),7.36(t,J=2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.13(td,J=9.2,5.6Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.96(s,1H),3.55(t,J=6.3Hz,4H),3.29(d,J=59.7Hz,6H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),3.06(t,J=6.3Hz,2H),2.85(s,3H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 629.1(M+H)⁺。

實例198 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用2-(哌啶-1-基)乙胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據甲基哌嗪製備實例187G之程序製備實例198。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.38(dd,J=4.4,2.9Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.32(s,1H),7.21-7.08(m,2H),7.05(tdd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.62(t,J=6.3Hz,2H),3.52(d,J=12.2Hz,2H),3.21(t,J=6.3Hz,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.93(td,J=12.2,11.7,3.0Hz,2H),1.85(d,J=14.4Hz,2H),1.66(dt,J=26.6,13.8Hz,3H),1.50-1.33(m,1H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 614.1(M+H)⁺。

實例199 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用(四氫呋喃-3-基)甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例199。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.60(s,1H),7.40-7.32(m,3H),7.20-7.12(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),4.11(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.45(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),3.24(dd,J=7.4,5.3Hz,2H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.46(p,J=6.5Hz,1H),1.95(dtd,J=13.5,8.0,5.7Hz,1H),1.58(dq,J=13.1,6.7Hz,1H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 587.0(M+H)⁺。

實例200 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例200。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.59(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.32(s,1H),7.19(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.13(td,J=9.2,5.6Hz,1H),7.04(tdd,J=9.2,2.9,1.3Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.78(s,3H),1.24(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 517.0(M+H)⁺。

實例201 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺

用呋喃-3-基甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根據用於製備實例187G之程序製備實例201。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.60(d,J=3.7Hz,3H),7.38(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.17(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.01(tdd,J=9.1,2.8,1.4Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.50-6.44(m,1H),4.29(s,2H),4.10(s,3H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H).MS(APCI)m/z 583.0(M+H)⁺。

實例202 3-{3-環丙基-2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例202A 1-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯

將4-溴苯甲溴(5g，20mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10.81mL)裝入250mL圓底燒瓶中。添加甲烷亞磺酸鈉(3.06g，30mmol)。反應混合物在65℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用水稀釋。攪拌所得懸浮液10分鐘且過濾。固體用水沖洗且在真空中乾燥得到標題化合物(4.75g，95%產率)。

將2,4-二氟苯胺(1.235mL，12.26mmol)、實例202A(3.05g，12.26mmol)、二乙醯氧基鈀(0.055g，0.245mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.234g，0.49mmol)、碳酸銫(5.59g，17.16mmol)、甲苯(40.9mL)及第三丁醇(8.17mL)裝入100mL微波管中。密封微波管，且反應混合物在Milestone Ethos微波中加熱(5分鐘勻變至150℃)，接著10分鐘固定保持時間。反應混合物經由10g Celite SPE管柱過濾且用乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液。藉由急驟層析(含20%乙酸乙酯之庚烷至含100%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到3.44g(94%)標題化合物。

實例202C 2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

將實例202B(3.44g，11.57mmol)及乙酸(116mL)裝入500mL圓底燒瓶中。反應混合物置放於水浴中。N-溴丁二醯亞胺(2.06g，11.57mmol)以2份分別經10分鐘添加。反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液(200mL，10%)淬滅且用水稀釋。反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用氫氧化鈉溶液(2M水溶液)洗滌兩次(直至水溶液之pH值>7)且用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥。過濾且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著用庚烷處理。攪拌所得漿料30分鐘且過濾得到3.82g(88%產率)標題化合物。

實例202D 2-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

將實例202C(0.2287g，0.608mmol)、環丙基酸(0.209g，2.432mmol)、碳酸銫(0.99g，3.04mmol)及二氯鈀(II)雙三苯基膦(0.021g，0.03mmol)裝入5mL微波小瓶中。密封試管，且混合物用氮氣充氣30分鐘。添加經脫氣之1,4-二噁烷(2.53mL)及水(0.507 mL)。反應混合物在100℃下加熱隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(含10%乙酸乙酯之庚烷至含70%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物得到0.143g(70%)標題化合物。

實例202E 2-溴-6-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

用實例202D替代實例202B，製備用於製備實例202C之程序製備實例202E(0.1114g，63%)。

實例202F 2-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺

將實例59A(0.066g，0.228mmol)、實例202E(0.1g，0.24mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.00627g，0.00685mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三噁-8-磷代金剛烷(0.00667g，0.023mmol)及碳酸鈉(0.104g，0.982mmol)組合且用氮氣充氣30分鐘。經由注射器添加經氮氣充氣之1,4-二噁烷(1.1mL)及水(0.275mL)。反應混合物在60℃下攪拌5小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用3-巰丙基官能化矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%乙酸乙酯之二氯甲烷至含10%乙酸乙酯之二氯甲烷)純化殘餘物得到0.0941g(83%)標題化合物。

實例202G 3-(3-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

含實例202F(0.094g，0.189mmol)之甲醇(2mL)用氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，0.945mL，3.78mmol)處理且在90℃下加熱3.67小時。反應混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0%甲醇之二氯甲烷至含6%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物得到0.100g(>100%)標題化合物。藉由逆相HPLC(C18，乙腈/水(0.1%三氟乙酸)，10%-70%)純化約三分之一該物質得到0.031g(33.9%)標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.86(d,J=5.49Hz,1 H),7.30(d,J=1.83Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.04(m,2 H),6.95(d,J=1.53Hz,1 H),6.81(m,1 H),6.64(m,1 H),6.43(d,J=7.02Hz,1 H),6.15(m,1 H),4.47(s,2 H),3.98(s,3 H),2.92(s,3 H),1.99(m,1 H),0.84(m,2 H),0.60(m,2 H).MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)⁺。

實例203 1-甲基-3-{5-[(甲基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮實例203A N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺

實例121A(0.05g，0.145mmol)、2-溴吡啶(0.028mL，0.29mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0016g，0.00724mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0069g，0.014mmol)及碳酸銫(0.094g，0.29mmol)在5mL微波小瓶中組合。添加甲苯(1.2mL)及第三丁醇(0.3mL)。將小瓶加蓋且混合物在Biotage微波反應器中在150℃下反應30分鐘。再添加2-溴吡啶(0.028mL，0.29mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0016g，0.00724mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0069g，0.014mmol)且混合物在Biotage微波反應器中在150℃下再反應40分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用3-巰丙基官能化矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，含0% 乙酸乙酯之二氯甲烷至含90%乙酸乙酯之二氯甲烷)純化殘餘物得到0.04g(65.4%)標題化合物。

實例203B 1-甲基-3-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(吡啶-2-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

實例203A(0.062g，0.147mmol)於甲醇(1mL)中之混合物用氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，1mL，4mmol)處理且在75℃下加熱2.5小時。再添加氯化氫溶液(4M於1,4-二噁烷中，1mL，4mmol)且再繼續加熱3.5小時。濃縮反應混合物且在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上藉由製備型HPLC純化殘餘物。使用20%至100%乙腈(A)及含10mM乙酸銨之水(B)之梯度，流動速率為50毫升/分鐘(0分鐘至0.5分鐘20% A，0.5分鐘至7.0分鐘線性梯度20%-95% A，7.0分鐘至10.0分鐘100% A，10.0分鐘至12.0分鐘線性梯度100%-20% A)，從而得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.89(d,J=5.19Hz,1 H),8.08(m,1 H),7.98(d,J=8.24Hz,1 H),7.89(s,1 H),7.47(m,1 H),7.42(s,1 H),7.34(d,J=2.14Hz,1 H),7.27(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H),6.79(dd,J=6.71,5.80Hz,1 H),6.76(d,J=8.24Hz,1 H),6.70(m,1 H),6.25(d,J=6.71Hz,1 H),4.45(s,2 H),4.09(s,3 H),2.93(s,3 H).MS(ESI+)m/z 409.1(M+H)⁺。

生物學實例 布羅莫域結合分析法

使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法測定表1中列舉之實例化合物對brd4之各布羅莫域之親和力。表現及純化BRD4之經His標記之第一(BD1：胺基酸K57-E168)及第二(BD2：胺基酸E352-E168)布羅莫域。使用Alexa647標記之BET抑制劑作為分析法中之螢光探針。

合成Alexa647標記之布羅莫域抑制劑化合物 2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸。

2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(參見例如WO 2006129623)(100.95mg，0.243mmol)懸浮於1mL甲醇中，添加新近製備之氫氧化鋰單水合物之溶液(0.973mL，0.5M，0.487mmol)且在環境溫度下振動3小時。蒸發甲醇且用鹽酸水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)調節pH值且用乙酸乙酯萃取四次。合併之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥且蒸發得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，87.0%)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)⁺]，其直接用於下一個反應中。

N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。

2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，0.213mmol)與2,2'-(乙-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich，0.315mg，2.13mmol)在5mL無水二甲基甲醯胺中組合。添加六氟磷酸1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(V)(PyBOB,CSBio,Menlo Park CA；332mg，0.638mmol)與反應物在環境溫度下振動16小時。反應物用二甲基亞碸：水(9：1，v：v)稀釋至6mL且用含0.1%三氟乙酸(v/v)之水及乙腈之梯度溶離，藉由時間收集Waters Deltapak C18 200×25mm管柱以兩次注射來純化。將含有兩份經純化產物之部分凍乾得到N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(134.4mg，82.3%)；ESI-MS m/z=531.1[(M+H)⁺]；529.1[(M-H)^-]及(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙-1,2-二基雙(氧基))雙(乙-1,2-二基))雙(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺)雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(3.0mg,1.5%)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)⁺]；911.0[(M-H)^-]。

N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯)。

N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(5.4mg，0.0071mmol)與Alexa Fluor® 647甲酸組合，丁二醯亞胺基酯(Life Technologies,Grand Island,NY；3mg，0.0024mmol)在含有二異丙基乙基胺(1% v/v)之1mL無水二甲基亞碸中組合且在環境溫度下振動16小時。反應物用二甲基亞碸：水(9：1，v：v)稀釋至3mL且用含0.1%三氟乙酸(v/v)之水及乙腈之梯度溶離，藉由時間收集Waters Deltapak C18 200×25mm管柱以一次注射來純化。將含有經純化產物之部分凍乾得到呈深藍色粉末狀之N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.8mg)；MALDI-MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)⁺]。

分析法

經由來自以下中之一者之約3倍連續稀釋在DMSO中製備一系列化合物稀釋物：

分析方法A：250μM-4.2nM

分析方法B：0.47mM至7.8nM

分析方法C：500μM-8.5nM

分析方法D：2.5mM-800nM

分析方法E：0.047mM至0.78nM或來自分析方法D之5倍連續稀釋物

對於分析方法A、C及D：化合物接著在分析緩衝液(20mM磷酸鈉，pH 6.0、50mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中以6：100稀釋產生3X工作溶液。接著將六微升(μL)工作溶液轉移至白色、低容量分析板(Costar #3673)中。亦製備含有經His標記之布羅莫域、銪結合抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647結合探針分子之1.5X分析混合物。將十二微升此溶液添加至分析板中使最終體積達到18μL。

對於分析方法B及E：使用Labcyte Echo及Labcyte Access以及Thermo Multidrop CombinL機器人將化合物稀釋物直接添加至白色、低容量分析板(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)中，接著將化合物懸浮於八微升(μL)含有經His標記之布羅莫域、銪結合抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647結合探針之分析緩衝液(20mM磷酸鈉，pH 6.0、50mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中。

用於分析方法A、B、C、D及E之1X分析混合物之最終濃度含有2% DMSO、8nM經His標記之布羅莫域。1nM銪結合抗His標記抗體及100nM或30nM探針(分別用於BDI或BDII)且化合物濃度在以下範圍內：5μM-85pM(方法A)、9.19μM-150pM(方法B)、10μM-169pM(方法C)、50μM-16nM(方法D)及0.92μM-15pM(方法E)。

在室溫下平衡一小時後，使用Envision多標記板讀取器(Ex 340，Em 495/520)測定TR-FRET比率。

針對24份無化合物對照物(「高」)及8份含有1μM未標記探針之對照物(「低」)之平均值校正TR-FRET資料。根據化合物濃度標繪抑制百分比且藉由4參數推理方程式擬合資料以獲得IC₅₀。由IC₅₀、探針K_d及探針濃度計算抑制常數(K_i)。典型Z'介於0.65與0.75之間。測定最小有效比率以評估分析法再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。MSR測定為2.03(BDI)及1.93(BDII)，且BDI及BDII之移動MSR(最後六次MSR運行超時)均典型地<3。K_i值報導於表1中。

MX-1細胞株增殖分析法

在3天增殖分析法中使用乳癌細胞株MX-1(ATCC)測定實例化合物對癌細胞增殖之影響且資料報導於表1中。將MX-1細胞在37℃及5% CO₂氛圍下保持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Sigma)中。對於化合物測試，將MX-1細胞於90μL培養基中以5000個細胞/孔之密度塗於96孔黑底板中且在37℃下培育隔夜以允許細胞黏著及散佈。在DMSO中經由3倍連續稀釋製備3mM至0.1μM的一系列化合物稀釋物。接著DMSO稀釋系列在磷酸鹽緩衝鹽水中以1：100稀釋，且將10μL所得溶液添加至MX-1細胞板之適當孔中。孔中之最終化合物濃度為3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003及0.0001μM。在添加化合物後，細胞再培育72小時且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)根據製造商建議方案測定活細胞量。

針對經DMSO處理之細胞校正來自Cell Titer Glo分析法之螢光讀數且使用GraphPad Prism軟體及S形曲線擬合進行分析以獲得EC₅₀。測定最小有效比率(MSR)以評估分析法再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。總MSR測定為2.1且移動MSR(最後六次MSR運行超時)<2。

NA=未確定

LPS(脂多醣)誘導之IL-6產生小鼠分析法

分析表2中列舉之實例化合物抑制小鼠中LPS(脂多醣)誘導之IL-6(介白素-6)產生之能力。Fox Chase SCID^®雌性小鼠(Charles Rivers Labs，每組5隻)在經口投與化合物之後一小時接受脂多醣(2.5mg/kg，L2630大腸桿菌0111：B4)之腹膜內攻擊。在脂多醣注射後2小時使小鼠安樂死，藉由心臟穿刺移出血液，且接著在-80℃下冷凍自血液樣品收集之血清。在分析當天，使血清樣品達至室溫且接著1：20稀釋於含有2%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝鹽水中。使用來自Meso Scale Discovery(Gaithersburg,Maryland)之細胞激素分析法針對小鼠血清分析根據製造商方案進行介白素-6量測，且用SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland)儀器進行讀數。使用合併有鄧尼特氏單因子ANOVA(Dunnett's one way ANOVA)之Prism軟體(5.0版本)進行統計分析。比較經媒劑處理之動物組的IL-6平均值及標準差與經藥物處理之組的IL-6平均值及標準差。p值<0.05意謂兩組中平均值相等之概率小於5%。表2中之抑制%值均顯示p值小於0.05。

異種移植腫瘤生長抑制分析法

評估實例化合物抑制植入小鼠中之OPM-2異種移植腫瘤之生長的作用。在RPMI培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中製備之癌細胞懸浮液(每0.1毫升5×10⁶個)用Matrigel^TM(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)溶液1：1稀釋，且皮下接種至雌性SCID-beige(Charles River Labs)小鼠之右後脅腹中。當平均腫瘤體積達到約250mm³時，隨機分配至處理及媒劑對照組(10隻/組)中。在10% EtOH、30% PEG 400、60% Phosol 53 MCT中調配化合物。在隨機分配後的當天開始投與化合物或媒劑且持續21天。在整個處理期內使用一對測徑規每週兩次量測腫瘤且根據式V=L×W²/2(V：體積，mm³；L：長度，mm；W：寬度，mm)計算腫瘤體積。根據下式，基於媒劑組之平均體積超過2000mm³的第一天量測之平均腫瘤體積計算腫瘤生長抑制(TGI)： %TGI=100-處理組之平均腫瘤體積/對照組之平均腫瘤體積×100。

結果展示於表3中。

a. p值(如由星號指示)來源於處理組與對照組之史都登氏(Student's)T實驗比較。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

b. 由於發病或體重減輕超過20%自研究移除之處理組百分比。

應理解，以上詳細描述及隨附實例僅為說明性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅由隨附申請專利範圍及其等效物定義。熟習此項技術者將顯而易見對所揭示實施例之各種改變及修改。可在不偏離本發明之精神及範疇情況下進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關之改變及修改。本文中引用之所有公開案、專利案及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c；R^3a、R^3b及R^3c在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-G¹、-(C₁-C₆伸烷基)-CN、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4；R^3d在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；G¹在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G¹視情況經1、2、3、4或5個R^1g基團取代；R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基；R⁵為選自由芳基及雜芳基組成之群的單環及雙環；其各經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、 C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^1g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、- C(O)(C₃-C₆環烷基)、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-O(苯基)；其中該苯基部分及該C₃-C₆環烷基部分各視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-OH、-O(烷基)、-O(鹵烷基)、CN及NO₂；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、側氧基(oxo)、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、- (C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C₁-C₃烷基。
如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為H或C₁- C₃烷基。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵為苯基、吡啶基或吲哚基，其經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、鹵素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中該C₁-C₆烷基及該C₂-C₆烯基各獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c。
如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³為H、C₁-C₃烷基、C₂-C₄烯基、鹵素或G¹；其中該C₁-C₃烷基及該C₂-C₄烯基各獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)或-N(C₁-C₃烷基)₂。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R³為H、鹵素、未經取代之C₁-C₃烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之1,2-噁唑基，或經2個獨立地選自由鹵素及-OH組成之群的取代基取代的C₂-C₄烯基；及R⁵為苯基或吡啶基，其各經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C₁-C₃烷基；R²為H或C₁-C₃烷基；R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁵為苯基或吡啶基；其各經1、2或3個取代基取代，其中一個取代基係選自由-OR^a及-NR^cR^d組成之群，且其他視情況取代基係選自由以下組成之群：C₁-C₃烷基、鹵素、C₁-C₃鹵烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d及-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。
如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁵為經1個或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的吲哚基：-OR^a、-C(O)OR^a及-C(O)NR^cR^d。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵由下式表示：其中A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為N，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為N且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為N；R⁶為鹵素、-OR^a或-NR^cR^d；R⁷為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂，或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C₃-C₆環烷基：鹵素、C₁-C₃烷基及CN；R¹⁰為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN或NO₂；R⁸為H、鹵素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、-(C₁-C₆伸烷基)-G²或-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d；R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b； R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆ 鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。
如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為甲基；及R²為H或甲基。
如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為H； R³為H、未經取代之C₁-C₃烷基或鹵素；及R⁴為H、C₁-C₃烷基或鹵素。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)。
如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷為H；R⁸為H或鹵素；及R¹⁰為H或C₁-C₆烷基。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中R^a及R^d各獨立地為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代；及R^c為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之雜環、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中R^a及R^d各獨立地為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基；及R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R⁹為-S(O)₂R^a或-(CH₂)-SO₂R^a，其中R^a在每次出現時獨立地為未經取代之C₁-C₃烷基。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為-OR^a或-NR^cR^d，其中 R^a為G²或C₁-C₃烷基，其中該C₁-C₃烷基經一個G²基團取代；且G²為芳基、C₄-C₆雜環、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或金剛烷基，其各視情況經取代；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中該C₁-C₃烷基經一個G²基團取代；且G²為苯基、C₃-C₆環烷基或雙環[2.2.1]庚基，其各視情況經取代；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-G²，其中G²為視情況經取代之C₄-C₆雜環、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a及R^b各獨立地為C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各視情況經取代；R^e及R^c各獨立地為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為H、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個G²基團取代且G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₆雜芳基或C₄-C₆雜環，其各視情況經取代。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為-OR^a；其中R^a為G²，及G²為視情況經取代之苯基或視情況經取代之C₃-C₆環烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環， R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；R^d為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^e為H。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³為H；R⁴為H；R⁶為-OR^a；其中R^a為G²，及G²為經1個或2個鹵素取代之苯基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a及R^b各獨立地為未經取代之C₁-C₃烷基，及R^e為H。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為-NR^cR^d，其中R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^d為視情況經取代之苯基或C₁-C₃烷基，其中該C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，其中G²為視情況經取代之C₃-C₆環烷基，及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之C₄-C₆雜環，R^b為未經取代之C₁-C₃烷基或視情況經取代之苯甲基；R^c為H或未經取代之C₁-C₃烷基；R^d為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^e為H。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R³為H，R⁴為H，R⁶為-NR^cR^d，其中R^c為H或甲基；及R^d為經1個或2個鹵素取代之苯基，或R^d為C₁-C₃烷基，其中該C₁-C₃烷基經一個G²基團取代，且G²為視情況經取代之環丙基，及R⁹為-(CH₂)-S(O)₂R^a；其中R^a為未經取代之C₁-C₃烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[(反-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺； N-{4-[(順-4-甲氧基環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2,4-雙(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丁基甲氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(順-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(反-4-羥基環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[2-(2-環戊基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環己基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)(甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-({[2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-[(環己基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1R)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1S)-1-(乙基磺醯基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)吡啶-3-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(4-第三丁基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(萘-2-基氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-[5-(甲基磺醯基)-2-{2-[三環[3.3.1.1^3,7]癸-1-基]乙氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3-環戊基丙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環戊基甲基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-甲基-3-{5-(甲基磺醯基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-{[(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2-環戊基乙基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(3,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；3-[2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲腈；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[4-(乙基磺醯基)-2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；3-[2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[5-(乙基磺醯基)-2-(噠嗪-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(乙基磺醯基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-(乙基磺醯基)-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3,5-雙{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-(環丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯； 1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；N-環己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲烷磺醯胺；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]乙烷磺醯胺；5-(環丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺；4-氯-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-氯-3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(環丙基甲基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2-環丙基乙氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(環丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 5-[(1Z)-2-氯-4-羥基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)胺基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(2-環戊基乙基)胺基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2-甲氧基苯磺醯胺；1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺；3-[5-(胺基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]環戊烷磺醯胺；2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]噻吩-3-磺醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲基]苯磺醯胺；3-{2-[(環丙基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-氯-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)胺基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺；2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-3苯基丙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-苯氧基丁醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-苯氧基苯基)乙醯胺；4-(乙醯基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺；2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；2-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；(2E)-3-[(4-氟苯基){2-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}胺基]丙-2-烯酸甲酯；4-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-苯氧基苯甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{5-[(2,6-二氟苯甲基)胺基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7- 酮；3-[5-{[2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲基]胺基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]胺基}甲基)苯甲腈；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(喹啉-4-基甲基)胺基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺；N-[3-{5-[1-(環丙基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-(氰基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(3-羥基丙基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-側氧基-5-(吡咯啶-1-基羰基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-(環戊基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-N-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{3-環丙基-2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；及1-甲基-3-{5-[(甲基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。
如請求項11之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R²為H；R³為-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆雜環或經C₄-C₆雜環取代之C₁-C₃烷基；其中該等C₄-C₆雜環部分各視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代；R^3a為視情況經1、2、3、4或5個R^1g取代之C₄-C₆雜環；R^3b為H或C₁-C₆烷基；R^3c為H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；其中G¹為C₄-C₆雜環、C₅-C₆雜芳基、C₃-C₆環烷基或苯基；其各視情況經1、 2、3、4或5個R^1g取代；R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各獨立地為G²或經G²基團取代之C₁-C₆烷基；其中G²為苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環或C₅-C₆雜芳基；其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₆烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R⁹為H、鹵素、-CN、C₁-C₆鹵烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中R^c、R^d及R^e在每次出現時各獨立地為H或未經取代之C₁-C₆烷基；及R^a及R^b在每次出現時獨立地為C₁-C₆鹵烷基或未經取代之C₁-C₆烷基。
如請求項23之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R³為-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c；A¹為C(R⁷)，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)；或A¹為N，A²為C(R⁸)，A³為C(R⁹)且A⁴為C(R¹⁰)； R⁶為-OR^a或-NR^cR^d；其中R^a及R^d各獨立地為苯基、吡啶基或經C₃-C₆環烷基取代之C₁-C₃烷基；其中該苯基、吡啶基及C₃-C₆環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4及-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；R^c為氫或未經取代之C₁-C₃烷基；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；R⁷為H；R⁸為H或鹵素；R¹⁰為H或C₁-C₆烷基；及R⁹為-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a；其中R^e為H或未經取代之C₁-C₃烷基；及R^a及R^b獨立地為C₁-C₃烷基。
一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基； R²為H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R³為H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中該C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基及C₂-C₆炔基各獨立地未經取代或經1個或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、G¹、-OR^3a及-NR^3bR^3c；R^3a、R^3b及R^3c在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；R^3d在每次出現時各獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G¹或-(C₁-C₆伸烷基)-G¹；G¹在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G¹視情況經1、2、3、4或5個R^1g基團取代；R⁴為H、C₁-C₆烷基、鹵素或C₁-C₆鹵烷基；R⁵為選自由芳基及雜芳基組成之群的單環及雙環；其各經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-G²、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^a、R^c、R^d及R^e在每次出現時各獨立地為H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；R^b在每次出現時獨立地為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆鹵烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中該C₁-C₆烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4及G²；G²在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G²基團視情況經1、2、3、4或5個R^2g基團取代；R^1g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-O(苯基)；其中該苯基部分視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-OH、-O(烷基)、-O(鹵烷基)、CN及NO₂；R^2g在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆伸烷基)-CN或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y1、R^y3及R^y4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；R^y2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、G^2b或-(C₁-C₆伸烷基)-G^2b；G^2b在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G^2b基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、- N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆伸烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆伸烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4及-(C₁-C₆伸烷基)-CN；R^z1、R^z3及R^z4在每次出現時各獨立地為H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；及R^z2在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲烷磺醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-7-側氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(嗎啉-4-基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；3-{2-[(2,4-二氟苯基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-{2-[(4,4-二氟環己基)氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；及3-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種治療個體之癌症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項28之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及組織轉化)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏)，膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少枝膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果腺瘤、真性紅血球增多、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。
一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、關節黏連性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、絲球體腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。
一種治療個體之慢性腎疾病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關腎病、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病、局部節段性絲球體硬化症、膜性絲球體腎炎、微小病變疾病、多囊性腎病及腎小管間質腎炎。
一種治療個體之急性腎疾病或病狀之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性腎疾病或病狀係選自由以下組成之群：局部缺血-再灌注誘發之腎病、心臟及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介入誘發之腎病、放射性對比劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。
一種治療個體之後天免疫缺乏症候群(AIDS)之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、代謝症候群、肝臟脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
一種男性個體避孕之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。