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TW201429476A - 包含阿茲海默症等神經疾患之１，２５ｄ３－ｍａｒｒｓ相關治療藥及治療法 - Google Patents

包含阿茲海默症等神經疾患之１，２５ｄ３－ｍａｒｒｓ相關治療藥及治療法 Download PDF

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TW201429476A
TW201429476A TW102126843A TW102126843A TW201429476A TW 201429476 A TW201429476 A TW 201429476A TW 102126843 A TW102126843 A TW 102126843A TW 102126843 A TW102126843 A TW 102126843A TW 201429476 A TW201429476 A TW 201429476A
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Chihiro Tohda
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Abstract

本發明主要課題係提供以神經軸索機能不全相關之疾患(例如阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷、腦挫傷等)病態發症原因之機轉為基礎之根本治療劑及治療法。提供具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物或其鹽。另，提供有關含有該治療有效量，用於治療疾患之醫藥組成物、製造法、疾患之預防或治療方法及套組之技術思想。

Description

包含阿茲海默症等神經疾患之1,25D 3 -MARRS相關治療藥及治療法
本發明係有關對二羥基維生素D3(於本說明書中簡稱為DHVD3)受體之一之1,25D3-MARRS具有刺激活性之化合物。更具體而言，係有關利用1,25D3-MARRS刺激活性作為與神經軸索機能不全相關疾患(例如阿茲海默症等)之治療藥或治療方法。又，本說明書中將阿茲海默症簡稱為AD。
又，本發明係有關含有治療有效量之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物或其藥學上可容許之鹽，用於預防及/或治療神經疾患之醫藥組成物、飲食品及其製造方法。另，本發明亦有關使用該化合物或其藥學上可容許之鹽，預防或治療包含哺乳動物之神經疾患之方法。
阿茲海默症(AD)之定義為進行性認知機能降低及與通常年齡之增加不符合之機能障礙之狀態，其診斷記載於美國精神醫學會發表之Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(DSM-IV)。
目前，AD之治療只限於經由以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表之症狀改善劑之對症療法，對於抑制、治療病情進展之根本治療劑則未開發。創造AD之根本治療劑需開發解釋清楚病態發症原因之機轉或控制發症原因之新方法。AD之原因機轉提倡有膽鹼作動性假說、A β假說及tau假說等，為了將AD之原因機轉特定，進行龐大數量之研究。
在學習及記憶中，乙醯膽鹼的角色被議論著，議論在大腦基底部中膽鹼作動性神經元之變性及在與該等關連之大腦皮質及其他領域中，膽鹼作動性神經傳達缺損大大的造成在AD病患中看到的認知機能降低之「阿茲海默症之膽鹼假說」(非專利文獻1)。作為AD之治療藥，市售有以該作用機轉為基礎，用以抑制腦突觸中乙醯膽鹼分解之乙醯膽鹼酯酶抑制劑。可列舉例如多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)、利凡斯的明(Rivastigmine)等之乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
又，為類澱粉蛋白前驅體蛋白質(以下，稱為APP)代謝產物之A β蛋白質咸認為與神經細胞之變性及脫落、以及認知障礙之表現有很大關係(非專利文獻2、3)。β分泌酶及γ分泌酶參予A β蛋白質之形成，根據蛋白質分解部位不同，產生包含38個胺基酸之A β(1-38)、C末端增加2個胺基酸之A β(1-40)及C末端增加4個胺基酸之A β(1-42)等。該等A β之凝集性高(非專利文獻4)，成為老人斑之主要構成成分(非專利文獻4、5、6、7)。亦即，該等凝集體最終變化成為AD病理學特徵之不溶性沈着物及高濃度神經突起斑塊(非專利文獻8)。另，在家族性AD看到之APP及早老素(Presenilin)基因之變異已知是因為該等之A β蛋白 質增加(非專利文獻9、10、11)。因此，使A β之產生降低之化合物可期待作為AD進行之抑制劑或預防藥。由此，例如以降低Aβ產生為目的，嚐試創造A β抗體或分泌酶抑制劑等藥物。目前在臨床試驗中有數個以該假說為基礎之AD治療藥之候補品，對於AD病患有某種程度之有效性之報告(非專利文獻12、非專利文獻13)。
如上所述，現在AD病患在臨床上使用之藥劑雖可預防或延遲AD之發症或進行，但仍未達到改善認知機能。亦即，現在之AD治療只限於經由以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表之症狀改善劑之對症療法，改善病情本體之根本治療劑尚未被開發。AD根本治療劑之創造，必需開發可控制神經機能不全主要原因之方法。另，尋求提供適合該新穎機轉之化合物。
[先行技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Francis,P等，J Neurol Neurosurg Psychiatry 66; pp137-147, 1999.
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[非專利文獻11]Forman,MS等，Journal of Biological Chemistry, Dec, 19, 272(51), pp.32247-32253, 1997.
[非專利文獻12]Mount,C等，Nature Medicine 12; pp-780-784, 2006.
[非專利文獻13]Siemers,ER等，Clinical Neuropharmacology, 30; pp.317-325, 2007.
[非專利文獻14]Cho,S等，Experimental Neurology, 203; pp.274-278, 2007.
此處，本發明之課題係提供與AD根本治療相關之全新機轉，及以該機轉為基礎之適合該機轉之化合物及其治療方法。
另，本發明之課題不只限於AD，亦提供與神經軸索機能不全為主要原因之神經疾患根本治療相關之化合物及其治療 方法。
以上述事情為借鏡，本發明人等對於造成機能不全之腦內神經軸索認為只要可給予形態性、機能性改善，即可恢復記憶能力，進行探索研究具有該等活性之藥物。因此，在探討該等藥物之作用機序，在認為從AD之病態解析可新發現預想不到之「參予治療之分子」之下進行深入的研究。
其結果獲得在藥草等數種植物中含有之稱為薯蕷皂苷元(Diosgenin)之化合物在治療AD有用之驚人的新見解，另進行研究獲得在治療AD中，薯蕷皂苷元之效果係因刺激為二羥基維生素D3受體之一之1,25D3-MARRS使之活化，為有用且為預料之外之新見解。
本發明人等另進行試驗研究，發現具有含有薯蕷皂苷元之1,25D3-MARRS刺激活性之物質不僅對於AD，對於脊髓損傷、失智症、巴金森症、腦挫傷等神經疾患亦有效，另進行深入研究，因而完成本發明。
亦即，本發明與以下有關。
[1]一種具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，係用於預防及/或治療神經疾患(惟，上述疾患為阿茲海默症或脊髓損傷，且上述化合物為迪諾索明(Denosomin)之情況除外)。
[2]如上述[1]所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，上述具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物為薯蕷皂苷元及/或薯蕷皂苷元衍生物。
[3]如上述[1]所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物為薯蕷皂苷元及/或薯蕷皂苷(Dioscin)。
[4]如上述[1]至[3]中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，上述神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷。
[5]一種如上述[1]至[3]中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽之用途，為用於製造預防及/或治療神經疾患之藥劑。
[6]如上述[5]所述之用途，其中，上述神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷。
[7]如上述[1]至[3]中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，係用於預防及/或治療神經疾患之用途。
[8]如上述[7]所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，上述神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷。
[9]一種用於治療神經疾患之醫藥組成物，為含有治療有效量之上述[1]至[3]中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽。
[10]如上述[9]所述之醫藥組成物，其中，上述神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷。
[11]如上述[9]或[10]所述之醫藥組成物，其中，該組成物另含有治療有效量之一種以上已知對於治療或預防疾患有用之化合物或其藥學上可容許之鹽。
[12]如上述[11]所述之醫藥組成物，其中，已知在治療或預防疾患有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽，為已知在 治療或預防神經疾患上有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽。
[13]一種醫藥組成物之調製方法，其特徵為：上述[9]至[12]中任一項所述之醫藥組成物，至少混合一種載體者。
[14]一種神經疾患之預防及/或治療方法，其特徵為：將上述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽投予包含人類之動物。
[15]如上述[14]所述之方法，其中，該方法之特徵為：將上述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽與已知對於神經疾患之治療或預防有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽併用。
[16]如上述[14]或[15]所述之方法，其中，上述神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷。
[17]一種套組，為含有上述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，用於預防及/或治療神經疾患。
[18]如申請專利範圍第17項所述之套組，其中，套組含有上述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽以及容器。
[19]一種將1,25D3-MARRS活化之方法，其特徵為：投予1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷元衍生物、迪諾索明、二羥基維生素D3及該等在藥學上可容許之鹽所成群組者。
[20]一種阿茲海默症之預防或治療方法，其特徵為：投予1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷元衍生物、二羥基維生素D3及該等在藥學上可容許之鹽所成群組者。
[21]一種減少類澱粉蛋白斑、tau沈殿、tau析出物、PHF-tau或神經原纖維變化之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
[22]一種抑制A β(1-42)誘導之軸索萎縮之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
[23]一種刺激1,25D3-MARRS，將信號傳達路徑活化之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
[24]一種健康食品、機能性食品或特定保健用食品，為含有上述[1]至[3]中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽。
根據本發明可提供AD根本治療相關之全新機轉，提供以該等為基礎，適合該機轉之化合物及醫藥組成物及提供其治療方法。
另，根據本發明不只限於AD，亦可提供與神經軸索機能不全為主要原因之神經疾患根本治療相關之化合物及醫藥組成物及提供其治療方法。
第1圖表示在物體認識記憶障礙及5XFAD小鼠(阿茲海默症模型)中，薯蕷皂苷元對於AD病態之效果。
第2圖表示關於類澱粉蛋白斑關連之軸索及突觸前(presynapse)變性，薯蕷皂苷元之效果。
第3圖表示作為薯蕷皂苷元直接標的蛋白質之1,25D3-MARRS。
第4圖表示對1,25D3-MARRS，薯蕷皂苷元之嵌合模擬(Docking simulation)。
第5圖為表示1,25D3-MARRS基因剔除(knockdown)對薯蕷皂苷元誘發性軸索伸長之效果。
第6圖表示蛋白質激酶抑制劑對薯蕷皂苷元誘發性軸索成長之效果。
第7圖表示1,25D3-MARRS中和抗體對薯蕷皂苷元誘發性軸索再生之效果。
第8圖表示在正常小鼠中，經由薯蕷皂苷元之記憶力亢進之效果。
第9圖表示在正常小鼠中，物體認知記憶之能力經由在腹腔內投予薯蕷皂苷元而提昇之結果。
第10圖表示將正常小鼠之1,25D3-MARRS經由中和抗體，作成機能抑制之狀態，在投予薯蕷皂苷元之試驗中，經由投予薯蕷皂苷元，未看到物體認知記憶能力提昇。
第11圖表示迪諾索明亦為1,25D3-MARRS之外因性刺激物質。
第12圖表示在正常小鼠中，經由經口投予薯蕷皂苷，物體認知記憶能力亢進之效果。
第13圖表示在5XFAD小鼠中，經由經口投予薯蕷皂苷，物體認知記憶能力亢進之效果。
第14圖表示在脊髓損傷(SCI)小鼠中，薯蕷皂苷元對於後肢運動機能亢進之效果。
以下，對於本發明加以詳細說明。
本發明之一態樣係有關用於預防及/或治療神經疾患，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽。
上述1,25D3-MARRS(1,25D3-膜結合型快速回應類固醇結合蛋白質、1,25D3-membrane-associated,rapid response steroid-binding protein)亦稱為Pdia3(蛋白質雙硫異構酶家族A成員3(protein disulfide isomerase family A,member 3)、ERp57(內質網壓力蛋白質(endoplasmic reticulum stress protein)57),GRP58(葡萄糖調節蛋白質58(Glucose-regulated protein 58)等，為二羥基維生素D3受體中的一種。又，以下，亦將二羥基維生素D3稱為DHVD3。
於本發明中，上述神經疾患只要是涉及神經軸索機能不全者即是，並無特別限制，較好是在該治療中涉及1,25D3-MARRS之神經疾患，更好是包含經由刺激1,25D3-MARRS使活化，可觀察到任何有用作用之神經疾患。
上述神經疾患可為外傷性神經疾患，亦可為神經變性疾患，並無特別限制，可列舉例如脊髓損傷、腦挫傷、阿茲海默症、巴金森症、失智症等。又，於本發明中，上述失智症不包含阿茲海默症，較好包含腦血管性型失智症、路易氏體(Lewy body)型失智症、前頭側頭型失智症、畢克氏症(Pick's disease)等。
本發明技術思想之源為發現藉刺激1,25D3-MARRS使活化，而腦內神經軸索等之神經軸索伸長，經由神經軸索之伸長，可預防及/或治療阿茲海默症等神經疾患。
本案之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物亦包 含其藥學上可容許之鹽、光學異構體及該等異構體之混合物、溶劑化物、結晶多型等。具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物並無特別限制，可列舉例如薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷、DHVD3、迪諾索明等。其中，從容易獲得等之觀點而言，較好為薯蕷皂苷元及/或薯蕷皂苷。
於本發明中，「藥學上可容許之鹽」只要是與具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物形成藥學上可容許之鹽即可，並無特別限制。具體而言可列舉例如氫鹵酸鹽(例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)、無機酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽等)、有機羧酸鹽(例如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等)、有機磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等)、胺基酸鹽(例如天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽等)、四級胺鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽等)等。
具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物可使用市售品，亦可使用以公知方法、原本公知方法或以該等為基準之方法製造者。
具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物可經由例如檢測1,25D3-MARRS與化合物結合時之發光或螢光進行篩選。具體而言，可根據以下之方法進行篩選：
(檢測1,25D3-MARRS結合之發光(luminescence))
將初代培養大腦皮質神經元(SD、E17)以0.5x105細胞/洞之密度播種於96洞白盤上。3日後將細胞以DHVD3單獨(對照組)或與 欲確認為DHVD3之化合物組合(化合物X)於37℃處理10分鐘。將細胞以4%聚甲醛(paraformaldehyde)固定，為了只檢測DHVD3中結合於內細胞表面者，在曲利通-X-free(Triton-X-Free)PBS中對於DHVD3使用單株抗體(1：2000、Acris抗體、黑佛德(Herford)、德國)，於4℃保溫20小時。將西洋山葵過氧化酶標識山羊抗小鼠IgG(1：2000)作為二次抗體使用，使用多盤式分析儀(multiplate reader)檢測抗原抗體複合體之化學發光。從對照組發光強度之值扣除化合物X之值，作為確認化合物之1,25D3-MARRS結合之發光強度。
(檢測1,25D3-MARRS結合之螢光(fluorescence))
將初代培養大腦皮質神經元(SD、E17)以0.5至0.8x105細胞/洞之密度播種於96洞之黑盤上。3日後將細胞以生物素標識DHVD3單獨(對照組)或生物素標識DHVD3與欲確認之化合物組合(化合物X)，於37℃處理10分鐘。經洗淨之細胞以AlexaFluor488標識鏈黴親合素(Streptavidin)進行處置，於室溫放置1小時，洗淨後以多盤式分析儀檢測生物素-鏈黴親合素複合體之螢光。從對照組螢光強度之值扣除化合物X之值，作為確認化合物之1,25D3-MARRS結合之螢光強度。
上述薯蕷皂苷元為類固醇皂苷元，為山藥(Dioscorea rhizome)及如胡蘆巴屬(Trigonella spp.)、黃精屬(Polygonatum spp.)、菝契屬(Smilax spp.)之草藥等數種植物之構成成分。有薯蕷皂苷元具有抗癌(Yan,L.L等，Exp Oncol,31,pp.27-32,2009.)、抗食物過敏(Huang,C.H.等，Planta Med,75,pp.1300-1305,2009.)、抑制因投予半乳糖引起之氧化壓力誘發性記憶障害之效果(Chiu,C.S.等，Am J Chin Med,39,pp.551-563,2011.)及抗糖尿病性神經障礙(Kang,T.H.等，Biol PharmBull,34,pp.1493-1498,2011.)等之報告。另，已知有肌膚美白效果(日本特表2010-535758號說明書)、除皺等皮膚改善(日本特表2009-501209號說明書、日本特開2007-016013號說明書)、發毛效果(日本特開2006-273754號說明書)等效果。
例如薯蕷皂苷可利用如後述之市售品，亦可使用從天然物之萃取物。
於本說明書，薯蕷皂苷元衍生物為薯蕷皂苷元之等價物，稱為顯示1,25D3-MARRS刺激活性之化合物。薯蕷皂苷元衍生物可使用市售品，可使用根據公知方法、原本公知方法或以該等為基準之方法製造者，亦可使用天然物之萃取物。例如薯蕷皂苷元衍生物可為經由在薯蕷皂苷元中導入取代基而將取代基轉換之化學修飾達成之等價物，亦可為從天然物萃取之薯蕷皂苷元配糖體。
上述薯蕷皂苷為含於山芋等中之皂苷，為薯蕷皂苷元配糖體。適合作為顯示1,25D3-MARRS刺激活性之薯蕷皂苷元衍生物化合物使用。
有上述迪諾索明為下述式(I)表示之新穎化合物，改善脊髓損傷之報告(Teshigawara,K等，Br J Pharmacol.2013Feb；1 68(4),pp.903-919.)。
又，Matsuya,Y等在Org Lett.2009 Sep3；11(17)：pp.3970-3973中報告迪諾索明成為新穎之抗阿茲海默症候補藥。惟，對於迪諾索明之信號傳遞機轉完全不知。
上述DHVD3亦稱為促鈣三醇(calcitriol)，為具有荷爾蒙活性形態之維生素D，以下述式(Ⅱ)表示。
於本發明之上述態樣中，上述神經疾患為脊髓損傷或阿茲海默症，且上述具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物亦可為除去迪諾索明之情況。
本發明之另一態樣係關於含有治療有效量之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，用於治療神經疾患之醫藥組成物。
神經疾患及具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽可與上述者相同。
本發明之醫藥組成物並無特別限制，可經由慣用之方法製劑化。
上述醫藥組成物之較佳劑型可列舉例如錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、乾糖漿劑、包覆錠劑、口腔內崩解錠、咀嚼錠、膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、經口液劑、口含劑、凍膠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、點眼劑、眼軟膏劑、點鼻劑、點耳劑、糊劑、洗劑、外用液劑、噴霧劑、外用氣溶膠劑、乳膏劑、凝膠劑、貼布劑、口腔錠、舌下錠、陰道栓劑、陰道錠、直腸軟膠囊劑等。製劑化可使用通常使用之例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、包覆劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑或必要時之安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調製劑、防腐劑、抗氧化劑等，可配合作為通常醫藥品製劑之原料使用之成分，經由常法製劑化。本發明亦包含以混合至少一種載體為特徵之醫藥組成物之調製法。
製劑化中使用之成分(載體)並無特別限制，可使用例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油；例如液體石蠟、角鯊烷(squalane)、固體石蠟等烴；例如肉豆蔻酸辛基十二烷酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯油；例如鯨蠟硬脂醇、山萮醇等高級醇；矽樹脂；聚矽氧油；聚氧乙烯(polyoxyethylene)脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化萞麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等界面活性劑；例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素等水溶性高分子；例如乙醇、異丙醇等低級醇；例如甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇； 葡萄糖、蔗糖等糖；例如無水矽酸、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等無機粉體、精製水等。賦形劑可使用例如乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等，黏合劑可使用例如聚乙烯醇、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯、玉蜀黍澱粉等，崩解劑可使用例如玉蜀黍澱粉、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮(Crospovidone)、結晶纖維素、沈澱碳酸鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等，潤滑劑可使用例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、輕質無水矽酸、蔗糖脂肪酸酯等，著色劑可使用許可添加於醫藥品中者，矯味矯臭劑可使用可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。
例如經口製劑為將為有效成分之化合物、其鹽或其酯或該等之水合物與賦形劑，必要時加入黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等後根據常法，作成例如散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、包覆錠劑、膠囊劑等。為錠劑、顆粒劑時，可作成例如糖衣，及必要時亦可進行適當包覆。為糖漿劑或注射用製劑等時，可加入例如pH調整劑、溶解劑、等張化劑等及必要時之溶解補助劑、安定化劑等，根據常法製劑化。又，為外用劑時，其製法並無特別限制，可根據常法製造。使用之基劑原料可使用在醫藥品、醫藥外用品、化粧品等中通常使用之各種原料，可列舉例如動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、丙烯酸系黏著劑黏土礦物類、精製水等原料，必要時可添加 pH調製劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等。另，必要時可配合具有分化誘導作用之成分，例如血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等成分。
本發明上述醫藥組成物之投予形態並無特別限制，可為經口投予，亦可為非經口投予。非經口投予可列舉例如直腸投予、經鼻投予、經肺投予、注射投予(例如靜脈內投予、脊椎腔內投予、硬膜外腔內投予、肌肉內投予、皮下投予、腹腔內投予、動脈內投予、關節內投予、心臟內投予、囊內投予、皮內投予、病巢內投予、眼內投予、胸腔內投予、蜘蛛膜下投予、子宮內投予、腦室內投予)等。
在本發明更佳之一態樣中，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物為薯蕷皂苷元時之投予形態為脊椎腔內投予或靜脈內投予，為薯蕷皂苷時之投予形態為經口投予。
本發明上述醫藥組成物中含有之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物或其藥學上可容許之鹽之含量並無特別限制，較好為用於神經疾患伴隨之症狀之治療、改善或使回復之充分用量。
本發明相關醫藥組成物之投予量依據例如症狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態、鹽之種類、疾患之具體種類等而異，通常，為成人時，每日經口投予具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物或其藥學上可容許之鹽約2mg至約10g，較好約5mg至約5g，更好為約10mg至約1g，注射投予約2mg至約10g，較好為約5mg至約5g，更好為約10mg至約1g，分別以1次或分 數次投予。
在本發明之一態樣中，上述醫藥組成物可併用一種以上已知可用於治療或預防疾患之化合物或其藥學上可容許之鹽。上述疾患並無特別限制，較好為神經疾患，更好為AD。
在本發明之一態樣中，上述神經疾患為AD時，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物或其藥學上可容許之鹽可與一種以上已知可用於治療或預防AD或其症狀之化合物併用。
作為已知可用於治療或預防上述AD或其症狀之化合物可列舉用於治療以類澱粉蛋白β(A β)為起因之疾患，例如AD、老年性痴呆、tau症或類澱粉變性症等之具有以下機轉之化合物。
具體而言，可列舉具有膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊，石杉鹼甲(Huperzine A)，塔克寧(Tacrine)，利凡斯的明，加蘭他敏)；AMPA受體拮抗劑(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮等之1,2-二氫吡啶化合物)；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛胺(Memantine))；乙醯膽鹼釋出刺激物(例如普拉西坦(Pramiracetam)；阿尼西坦(Aniracetam))；鈣離子通道促效劑(例如萘非西坦(Nefiracetam))；自由基捕獲劑(例如EGb 761)；血小板活性因子拮抗劑(例如Egb 761)；血小板凝集拮抗劑(例如EGb761，三氟醋柳酸(Triflusal))；胰島素增敏劑(Insulin sensitizer)(例如羅格列酮(Rosiglitazone))；過氧小體(peroxisome)增殖因子-活化受體促效劑(例如羅格列酮)；過氧小體增殖因子-活化受體γ促效劑(例如羅格列酮)；單胺氧化酶B抑制劑(例如雷沙吉蘭(Rasagiline)，司來吉蘭(Selegiline)，普魯卡因(Procaine))；肉鹼乙醯基轉移酶刺激 劑(例如乙醯-L-肉鹼(Levacecarnine))；NSAIDs(例如三氟醋柳酸，塞來昔布(Celecoxib)等環氧合酶-2抑制劑)；神經成長因子促效劑(例如扎利羅登(Xaliproden)，FPF 1070)；β-類澱粉蛋白抑制劑(例如他氟比爾(Tarenflurbil)，曲米沙特(Tramiprosate)，亮丙瑞林-D(Leuprorelin-D))；免疫調節劑(immune moderator)(例如他氟比爾，免疫球蛋白，二十碳五烯酸乙酯)；細胞核轉錄因子(Nuclear Factor-Kappa B)抑制劑(例如他氟比爾)；促甲狀腺激素釋放荷爾蒙(例如他替瑞林(Taltirelin))；多巴胺D2受體拮抗劑(例如理思必妥(Risperidone))；血清素2受體拮抗劑(例如理思必妥)；毒蕈鹼M1受體促效劑(例如西維美林(Cevimeline))；α 1腎上腺素受體促效劑(例如莫達菲尼(Modafinil))；血清素3受體拮抗劑(例如阿洛司瓊(Alosetron))；多巴胺D2受體促效劑(例如阿立哌唑(Aripiprazole))；多巴胺D2受體拮抗劑(例如阿立哌唑)；血清素1A受體促效劑(例如阿立哌唑)；血清素2A受體拮抗劑(例如阿立哌唑)；糖皮質激素拮抗劑(例如米非司酮(Mifepristone))；黃體素拮抗劑(例如米非司酮)；HMG-CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀(Atorvastatin)，辛伐他汀(Simvastatin))；腺苷回收抑制劑(例如丙戊茶鹼(Propentofylline))；磷酸二酯酶抑制劑(例如丙戊茶鹼)；乙醯膽鹼受體促效劑(例如甘磷酸膽鹼(Choline Alfoscerate))；膜滲透促進劑(例如甘磷酸膽鹼)；大麻素(cannabinoid)1受體拮抗劑(例如利莫纳班(Rimonabant))；大麻素受體促效劑(例如卓那比諾(Dronabinol))；血管形成抑制劑(例如太平洋紫杉醇(Paclitaxel))；免疫抑制劑(例如太平洋紫杉醇)；管絲體(Tubulin)拮抗劑(例如太平洋紫杉醇)；血栓素A合成酶抑制劑(例如三氟醋柳酸)；抗氧化劑(例如艾地苯 (Idebenone))；α交感神經受體拮抗劑(例如尼麥角林(Nicergoline))；雌激素拮抗劑(例如結合型雌激素(conjugated-estrogens)，曲洛斯坦(Trilostan))；3-β羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如曲洛斯坦)；信號傳達路徑抑制劑(例如曲洛斯坦)；褪黑激素(Melatonin)受體促效劑(例如雷美替胺(Ramelteon))；免疫刺激劑(例如免疫球蛋白，二十碳五烯酸乙酯，普魯卡因)；HIV侵入抑制劑(例如普魯卡因)；鈉離子通道拮抗劑(例如普魯卡因)；微細管抑制劑(例如CPH 82)；甘胺酸NMDA促效劑(例如環絲氨酸(Cycloserine))；腺苷A1受體拮抗劑(例如KW 3902)；苷三磷酸酶(ATPase)刺激劑(例如三乙醯基尿苷(triacetyluridine))；粒腺體機能增強劑(例如三乙醯基尿苷)；成長荷爾蒙釋出因子促效劑(例如替莫瑞林(Tesamorelin))；丁基膽鹼酯酶抑制劑(例如必諾辛絲林(Bisnorcymserine))；α腎上腺素作動性受體拮抗劑(例如尼麥角林(Nicergoline))；一氧化氮合成酶Ⅱ抑制劑(例如阿倫酸(Arundic acid))；螯合化劑(例如PBT 2)；類澱粉蛋白原線維生成抑制劑(例如TTP488，PF 4494700)；血清素4受體促效劑(例如PRX 03140)；血清素6受體拮抗劑(例如SB 742457)；苯并二吖庚因(Benzodiazepines)受體反向促效劑(例如雷地奎尼(Radequinil))；鈣離子通道拮抗劑(例如沙芬醯胺(Safinamide))；煙酸受體促效劑(例如依普克林(ispronicline))或BACE抑制劑(例如CTS 21166)等機轉之化合物。
另，具體的化合物可列舉例如多奈哌齊，石杉鹼甲，塔克寧，利凡斯的明，加蘭他敏，普拉西坦，阿尼西坦，萘非西坦，EGb 761，羅格列酮，雷沙吉蘭，乙醯-L-肉鹼，塞來昔布，3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮，他侖帕奈 (Talampanel)，貝坎帕奈(Becampanel)，美金剛(Memantine)，扎利羅登(Xaliproden)，他氟比爾，曲米沙特，亮丙瑞林-D，他替瑞林，理思必妥，西維美林，莫達菲尼，阿洛司瓊，阿立哌唑，米非司酮，阿托伐他汀，丙戊茶鹼，甘磷酸膽鹼，FPF 1070(CAS No.143637-01-8)，利莫納班，卓那比諾，二十二碳六烯酸(Docosahexaenic Acid)，太平洋紫杉醇，三氟醋柳酸，艾地苯，尼麥角林，結合型雌激素，曲洛斯坦，辛伐他汀，司來吉蘭，雷美替胺，免疫球蛋白，二十碳五烯酸乙酯，普魯卡因，CPH 82，環絲氨酸，KW 3902(CAS No.136199-02-5)，三乙醯基尿苷，雌激素失智療法(Estrogen Dementia Therapeutics(例如米吉尼(Migenix)，溫哥華，加拿大)，替莫瑞林；必諾辛絲林，尼麥角林，阿倫酸，PBT 2，TTP 488，PF 4494700，PRX 03140，SB 742457，雷地奎尼，沙芬醯胺，依普克林，CTS 21166，巴品珠單抗(Bapineuzumab)，NP 031112，(2S,3aS,7aS)-1{[(R,R)-2-苯基環丙基]羰基}-2-[(噻唑啶-3-基)羰基]八氫-1H-吲哚，西酞普蘭(Citalopram)，文拉法辛(Venlafaxine)，亮丙瑞林，普拉酮睾(prasterone)，肽T(CAS No.53-43-0)，貝西吡啶(Besipiridine)，來昔帕泛(Lexipafant)，司他可茶鹼(Stacofylline)，SGS 742(CAS No.123690-78-8)，T 588(CAS No.142935-03-3)，尼理斯必定(Nerispiridine)，地塞比諾(Dexanabinol)，沙貝馬啉(Sabcomeline)，GTS 21(CAS No.156223-05-1)，CX 516(CAS No.154235-83-3)，ABT 089(CAS No.161417-03-4)，阿那普斯(Anapsos)，特索芬辛(Tesofensine)，SIB 1553A(亦即，4-[[2-(1-甲基-基-2-吡咯啶基)乙基]硫雜]苯酚)，拉多替吉(Ladostigil)，雷地奎尼，GPI 1485，依普克林，阿倫酸，MEM 1003(亦即，3-異丙基5-(2- 甲氧基)4-(2-氯-3-氰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧基酶)，V 3381(亦即，2-(2,3-二氫-1H-茚-3-基胺基)乙醯胺鹽酸鹽)，法拉帕妥(Farampator)，帕利羅登(Paliroden)，普拉酮睾-帕拉汀(Prasterone-Paladin)，尿皮質素(Urocortin)，DP b99(亦即，2,2’-(乙二氧基)雙(2,1-伸苯基)雙[N-[2-[2-(辛基氧基)乙氧基]-2-側氧基乙基]亞胺基]雙(乙酸))，卡普西羅(Capserod)，DU 125530，巴品珠單抗(Bapineuzumab)，AL 108(亦即，L-天冬醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-纈胺醯基-L-絲胺醯基-L-異白胺醯基-L-脯胺醯基-L-谷胺醯胺)，DAS 431，DEBIO 9902，DAR 100，米托醌(Mitoquinon)，IPL 455903(亦即，5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮)，E2CDS，PYM 50028，PBT 2，來考佐坦(Lecozotan)，SB 742457，CX 717，AVE 1625(亦即，1-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-((3,5-二氟苯基)(甲基磺醯基)亞甲基)氮雜環丁烷)，LY 450139(亦即，N2-[2(s)-羥基-3-甲基丁醯基]-N1-[3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-1(S)-基]-L-丙胺酸醯胺)，EM 1421(亦即，4,4’-[(2R,3S)-2,3-二甲基丁烷-1,4-二基]雙(1,2-二甲氧基苯)，SRN 001，TTP 488，PRX 03140，達美伯林(Dimebolin)，甘胺酸-脯胺酸-谷胺酸，C105，AL 208，MEM 3454，AC 1202，L 830982，LY 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521(亦即，N-(1,3-苯并二噁茂-5-基甲基)-1,2,3,4-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡啶-3(R)-甲醯胺鹽酸鹽)，S 8510(CAS No.151466-23-8)，JTP 4819(CAS No.162203-65-8)，艾考哌齊(Icopezil)，SC 110，FK 960(CAS No.133920-70-4)，DMP 543(CAS No.160588-45-4)，更斯的明(Ganstigmine)，CI 1017(亦即，(R)-(-)-(Z)-1-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3-酮，O-(3-(3’-甲氧基苯基)-2-丙醯基)-肟馬來酸)，T 82(亦即，2-[2-(1-苯甲基哌啶-4-基)乙基]-2,3-二氫-9-甲氧基-1H-氫[3,4-b]喹啉-1-酮1/2富馬酸鹽)，NGD 971，天冬胺醯基-丙胺醯基-谷胺醯基-苯丙胺醯基-精胺醯基-組胺醯基-天冬胺醯基-絲胺醯基-甘胺醯基酪胺醯基-谷胺醯基-纈胺醯基-組胺醯基-組胺醯基-谷胺醯基甲醯基-離胺醯基-白胺醯基-纈胺醯基-苯丙胺醯基- 苯丙胺醯基-丙胺醯基-谷胺醯基-天冬胺醯基-纈胺醯基-甘胺醯基-絲胺醯基-天冬醯基-離胺醯基-甘胺醯基-丙胺醯基-異白胺醯基-異白胺醯基-甘胺醯基白胺醯基-蛋胺醯基-纈胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-纈胺醯基-纈胺醯基-異白胺醯基-丙胺酸之疫苗，PBT 1(CAS No.130-26-7)，TCH 346，FK 962(亦即，N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氟苯甲醯胺)，伏高利特(Voxergolide)，KW 6055(CAS No.63233-46-5)，硫代毛果芸香(Thiopilocarpine)，ZK 93426(CAS No.89592-45-0)，SDZ NVI 085(CAS No.104195-17-7)，CI 1002(CAS No.149028-28-4)，Z 321(CAS No.130849-58-0)，米立司瓊(Mirisetron)，CHF 2060(亦即，N-庚基胺基甲酸2,4a,9-三甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1,2-噁并[6,5-b]吲哚-6-基酯-L-酒石酸鹽)，吉多卡爾(Gedocarnil)，特貝喹尼(Terbequinil)，HOE 065(CAS No.123060-44-6)，SL 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No.123319-03-9)，RU 34332(CAS No.137157-58-5)，SR 96777A(CAS No.115767-94-7)，SIB T1980，NS 649(CAS No.146828-02-6)，PD 142505(CAS No.149929-08-8)，GYKI 52466(CAS No.102771-26-6)，RO 246173(CAS No.159723-57-6)，SCH 50911(CAS No.160415-07-6)，Z 4105(CAS No.119737-52-9)，RS 67333(CAS No.168986-60-5)，NS 1546，ZM 241385(CAS No.139180-30-6)，RO 249975(亦即，[1S,3S(2’S),5R]-3-(1-苯甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基甲基)-5-(1H-咪唑-5-基甲基)環己烷-1-乙醯胺)，AF 185(亦即，8-甲基-3-(2-丙炔基)-1,3,8-三氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮)，CEP 427，CX 423，CX 438，CX 480，CDP-乙醇胺，GT 4003，GT 4011，GT 5011，MS 430(CAS No.122113-44-4)，MBF 379(亦即，[3,3-雙(羥基甲基)-8-羥基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁-5-基][3’,5’-二羥基-4’-(2-側氧基-2-苯基乙氧基)苯基]甲酮)，NGD 187(CAS No.163565-48-8)，DUP 856，MR 3066，MF 8615(亦即，5-胺基-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-1H-硫吡喃并-[3,4-b]喹啉酮)，喜巴辛(Himbacin)， ABS 300，RJR 2403(CAS No.538-79-4)，MF 268(CAS No.174721-00-7)，RO 465934(亦即，N,N-二甲基胺基甲酸3-(2-環己基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯并[e]吲哚-6-基 酯)，NS 393，RGH 2716(CAS No.134069-68-4)，WIN 678702(12,12-雙(3-呋喃基)-6,11-二氫-6,11-乙橋苯并[b]喹鎓氯化物)，RS 66252(亦即，1-丁基-2-[(2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基)甲基]-1H-吲哚-3-羧酸)，AIT 034(CAS No.138117-48-3)，NG 012(CAS No.131774-53-3)，PD 142012(CAS No.5778-84-7)，GT 4054，GT 4077，GT 4035，P26(CAS No.152191-74-7)，RGH5279(亦即，(-)-(13aR,13bS)-13a-乙基-2,3,5,6,13a,13b-六氫-1H-吲哚并[3,2,1-de]吡啶并[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸2-乙醯氧基乙酯)，AIT 083，CeNeS，雌二醇(亦即，1,3,5(10)-雌三烯-3,17 β-二醇)，WAY 132983((3R,4R)-3-(3-六硫基吡-2-基氧基)-1-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽)，ABS 205，ABS 401，SX 3507(亦即，3-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)喹喔啉-2(1H)-酮)，ARR 17779(亦即，(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,5-噁唑啶]-2-酮)，XE 991(亦即，10,10-雙(4-吡啶基甲基)蒽-10(9H)-酮)，苯乙基辛絲林(phenethyl norcymserine)，RO 657199，RJR 1781(亦即，R(+)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷)，RJR 1782(亦即，S(-)-2-(3-吡啶基)-1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷)，集拉肽(Gilatide)，妥絲林(Tolserine)，TC 2559(亦即，(E)-N-甲基-4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺)，ER 127528(亦即，1-(3-氟苯甲基)-4-[(2-氟-5,6-二甲氧基-1-茚滿酮-2-基)甲基]哌啶 鹽酸鹽)，硫代妥絲林(Thiatolserine)，塔格塞普特(Targacept)，阿索尼斯(Axonyx)，辛絲林(Cymserine)， 硫代辛絲林(Thiacymserine)，單株抗體266，Apan-CH，DP 103，S PI 339(亦即，4-[3-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吲哚-1-基)丙醯基胺基]苯甲酸乙酯)，S 37245(亦即，4-(1,4-苯并二噁烷-5-基)-1-[3(S)-羥基-5-硝基-茚滿-2-基]-哌)，LLG 88，AZD 2858，緩血酸胺(Trometamol)，AN 240，NG 002(亦即，5-羥基-5-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮)，UCB 29427(亦即，2-環丙基-4-(環丙基胺基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三)，TRH-SR，RO 401641(CAS No.122199-02-4)，MPV 1743AIII(CAS No.150586-64-4)，IDRA 21(CAS No.22503-72-6)，CEP 431，ACPD(CAS No.67684-64-4)，CT 3577(亦即，3,7-二甲基-1-[11-(3,4,5-三甲氧基苯甲基胺基)-11-側氧基十一烷基]黃嘌呤)，CT 2583，NXD 9062，去鐵-諾丹氧化胺，DP b99，PBT 1，T 817MA，α雌二醇(α-tradiol)(CAS No.57-91-0)，AL 108，SL 650102，RS 67333(CAS No.168986-60-5)，RS 17017，SGS 518，SYN 114，SB 271046，RO 657199，PRX 07034，舒立托唑(Suritozole)(CAS No.110623-33-19)，特貝喹尼(Terbequinil)(CAS No.113079-82-6)，FG 7142(CAS No.78538-74-6)．RU 34332(CAS No.137157-58-5)，SX 3507，RO 153505(CAS No.78771-13-8)，RU 33965(CAS No.122321-05-5)，S 8510(CAS No.151466-23-8)，沙貝魯唑(Sabeluzole)(CAS No.104383-17-7)，塞來博斯(Cerebrocrast)(CAS No.118790-71-9)，NS 626，NS 649(CAS No.146828-02-6)，U 92032(CAS No.142223-92-5)，MEM 1003，U 92798，RGH 2716(CAS No.134069-68-4)，沙芬醯胺(CAS No.133865-89-1)，AZD 0328，MEM 63908，ABT 418(CAS No.147402-53-7)，ARR 17779，RJR 2403(CAS No.538-79-4)，TC 2559，A 82695(CAS No.147388-86-1)， A 84543，A 98284，DBO 83，RJR 2557，SIB 1765F(CAS No.179120-52-6)，GTS 21(CAS No.156223-05-1)，MEM 3454，SIB 1553A，EVP 6124，SSR 180711，ABT 089(CAS No.161417-03-4)，ABT 107，ABT 560，TC 5619，TAK 070，N-[(1S,2R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-羥基-1-[(5S,6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)嗎啉-3-基]丙烷-2-基]乙醯胺 鹽酸鹽，6-氟-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氫吡啶，2-胺基-6-[2-(3’-甲氧基聯苯-3-基)乙基]-3,6-二甲基-5,6-羥基嘧啶-4(3H)-酮，AZD 1080，ARA 014418，XD 4241，Z 321(CAS No.130849-58-0)，ONO 1603(CAS No.114668-76-7)，JTP 3399，優利他汀A(CAS No.137563-63-4)，優利他汀B(CAS No.137563-64-5)，P 128(CAS No.157716-52-4)，Y 29794(CAS No.129184-48-1)，ZTTA 1，JTP 4819(CAS No.162203-65-8)，單株抗體266，度洛西汀(Duloxetine)，草酸右旋西酞普蘭(Escitalopram oxalate)，氟西汀(Fluoxetine)，氟戊肟胺馬來酸酯(Fluvoxamine Maleate)，帕羅西汀(Paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，達泊西汀(Dapoxetine)，去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)，西布曲明(Sibutramine)，奈法唑酮(Nefazodone)，米那普倫(Milnacipran)，地昔帕明(Desipramine)，度洛西汀(Duloxetine)或比西發定(Bicifadine)等。
本發明之組成物依所期望，以具備可含有1種以上有效成分之單位劑型之包裝或分配器裝置等容器之套組形態提供。
本發明亦可將各個藥劑組成物組合成套組形態。該套組可含有2種或2種以上之各藥劑組成物。例如包含本發明之 化合物及1種以上已知為可治療或預防AD之化合物及/或本發明之化合物及在AD以外之治療中顯示藥效之化合物。該套組通常含有例如分割式瓶或分割式鋁箔包，作為含有各個組成物之容器，亦可將各個組成物含於單一之非分割式容器。套組形態較好係於各個成分以不同投予形態(例如經口與非經口)投予之情況，在將各個成分以不同投予間隔投予之情況或需經由處方醫師將組合之各個成分滴定之情況時特別有用。
包裝可包含例如金屬或塑膠箔，例如套蓋包裝(blister pack)。套蓋包裝在包裝業界中為周知，廣泛用於製藥之單位投予劑型(錠劑、膠囊等)之包裝。套蓋包裝通常較好由透明之塑膠材料箔包覆比較硬質材料之片而形成。在包裝過程中，在該塑膠箔中形成凹陷。該等凹陷與經包裝之各個錠劑或膠囊之大小及形狀一致。接著，將錠劑或膠囊放入凹陷中，在與形成凹陷方向相反的箔面中，對於塑膠箔，將比較硬質材料之片密封。其結果，錠劑或膠囊密封於該塑膠箔與該片間之凹陷中。片之強度較好為在凹陷的地方以手在凹陷中加壓，使在片上形成開口，將錠劑或膠囊從透明塑膠罩中取出之強度較佳。錠劑或膠囊可從上述開口中取出。
包裝或分配器裝置可附加於投予用說明書、產品說明書等。包裝或分配器等容器可適合規定醫藥之製造、使用或販賣之政府機關之通知。
本發明之一態樣係有關含有具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽之飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑等。
關於本發明之上述飲食品加以說明。
本發明之上述飲食品可使用通常飲食品使用之食品添加劑，可添加1種以上例如甜味料、著色料、保存料、增黏安定劑、抗氧劑、發色料、漂白料、防鰴劑、口香糖基劑、苷味料、酵素、光澤劑、酸味料、調味料、乳化劑、強化劑、製造用劑、香料、香辛料萃取物等。又，本發明之上述飲食品包含健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳兒用食品、幼兒用食品、妊產婦用食品、高齡者用食品、病者用食品。
本發明上述飲食品之形態並無特別限制。具體而言可列舉例如作為所謂營養補助食品(補充品)之錠劑、顆粒劑、散劑、飲料劑等。除此之外，可列舉例如茶飲料、清涼飲料、碳酸飲料、營養飲料、果實飲料、乳酸飲料等飲料，麵、烏龍麵、中華麵、速食麵等麵類，飴、糖果、口香糖、巧克力、休閒食品、餅乾、凍膠、果醬、奶油、烘烤點心、麵包等點心及麵包類，魚板、火腿、香腸等水產或畜產加工食品，加工乳、發酵乳等乳製品，沙拉油、油炸油、人造奶油、美乃滋、酥油、鮮奶油、醬料等油脂及油脂加工食品，醬汁、佐料醬等調味料，咖哩、燉食品、丼、稀飯、雜炊等殺菌袋裝食品，冰淇淋、雪酪、刨冰等冷菓等。
本發明上述飲食品之攝取量並無特別限制，可對應飲食品之形態、攝取飲食品對象之年齡、性別、狀態等、擔載於本發明之上述載體或與上述載體混合之上述機能性物質之種類、其他條件加以設定。
本發明之另一態樣係有關在製造用於預防及/或治療神經疾患之藥劑中，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其 藥學上可容許之鹽之用途。上述神經疾患、具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽、藥劑之劑型、投予形態、為有效成分之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽在藥劑中之含量、藥劑之投予量可與上述者相同。
本發明之另一態樣係有關在哺乳動物中，經由投予具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽、或其酯等，減少類澱粉蛋白斑、tau沈殿、tau析出物、PHF-tau或神經原纖維變化之方法。在本態樣中，上述具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物較好為1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷及迪諾索明所成群組者。又，在本態樣中，作為投予對象之哺乳動物並無特別限制，可列舉例如人類、猴子、狒狒、黑猩猩、小鼠、小鼠、天竺鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、羊、山羊、豬、牛等。藥劑之劑型、投予形態、為有效成分之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽在藥劑中之含量、藥劑之投予量可與上述者相同。
又，本發明之另一態樣係有關在哺乳動物中，經由投予具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽、或其酯等，抑制類澱粉蛋白β(A β)(1-42)誘導之軸索萎縮之方法。在本態樣中，上述具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物較好為1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷及迪諾索明所成群組者。在本態樣中，作為投予對象之哺乳動物並無特別限，可列舉例如人類、猴子、狒狒、黑猩猩、小鼠、小鼠、天竺鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、羊、山羊、豬、牛等。藥劑之劑型、投予形 態、為有效成分之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽在藥劑中之含量、藥劑之投予量可與上述者相同。
另，本發明之一態樣為經由對哺乳動物投予具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽或其酯等，刺激1,25D3-MARRS，將信號傳達路徑活化之方法。又，另一態樣係有關經由對哺乳動物投予具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽或其酯，使正常記憶力亢進、提昇之方法。又，「正常之記憶力」包含「不存在具有類澱粉蛋白斑、tau沈殿、tau析出物、PHF-tau或神經原纖維變化，或具有A β(1-42)誘導之軸索萎縮等疾病之狀態之對象中之記憶力」。具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽、藥劑之劑型、投予形態、為有效成分之具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽在藥劑中之含量、藥劑之投予量、投予對象等可與上述者相同。
本發明之另一態樣，其特徵係有關投予1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷元衍生物、迪諾索明、二羥基維生素D3及該等在藥學上可容許之鹽所成群組者，將1,25D3-MARRS活化之方法。投予形態、投予量、投予對象等可與投予上述具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽者相同。
[實施例]
以下，列舉比較例、實施例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等例。業者不僅可以下述之參考例及 實施例，還可在本專利申請之說明書中相關之申請專利範圍內加入種種變更，將本發明作最大限度的實施，相關之變更包含於本專利申請之說明書中相關申請專利之範圍中。又，本發明以本發明人等根據之論文Tohda,C.等、Scientific Reports,2,535,2012中記載者為基礎，該論文之內容均編入本發明中。
本發明中使用之材料、試藥、動物可為市售品或使用在本技術領域為公知之方法調製。
薯蕷皂苷元可利用市售品(例如和光純藥(股)公司製造、東京化成(股)公司製造或西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)公司製造等)。又，可從天然物(例如山芋屬(yam))分離。薯蕷皂苷元衍生物亦相同，可使用市售品或從天然物獲得之萃取物。又，可經由從天然物獲得之皂苷之化學轉換製造或以公知之方法，以化學合成製造。
統計
單因子變異數分析(One Way ANOVA)、事後杜納(Dunnett)檢定及對應t-檢定使用智能統計軟件3.5(SigmaStat 3.5)(SYSTAT公司製造、芝加哥、伊利諾州、美國)及醫學繪圖軟件(Graphpad Prism 5)(Graphpad Software公司製造，樂活雅(La Jolla)、加州、美國)進行。* P<0.05、** P<0.001為在統計學為顯著，平均值以SE表示。又，實際測定面積之數以數值表示於各圓柱內(第1圖C、圖1D、第2圖B、第2圖C及第5圖A等)。
試藥等之調製
將美金剛胺(Memantine)鹽酸鹽(東京化成工業(股)公司製造，東京，日本)及1 α,25-二羥基維生素D3(DHVD3)(凱門化學公司 (Cayman Chemicals)、安娜堡(Ann Arbor)、密西根州、美國)溶解於二甲亞碸(DMSO)。將A β(1-42)(西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)公司製造，聖路易斯，密蘇里州、美國)溶解於滅菌蒸餾水，於37℃保溫4日。將為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之LY294002(凱門化學公司(Cayman Chemicals))、為MEK1抑制劑之PD98059(LC實驗室(LC laboratories))及為蛋白質激酶C抑制劑之Goe6970(LC實驗室(LC laboratories)、沃本(Woburn)、麻薩諸塞州、美國)溶解於DMSO。將為蛋白質激酶抑制劑之PKI(14-22)醯胺(肉豆蔻醯化)(恩蘿(Enzo)、法明德爾(Farmingdale)、紐約州、美國)溶解於蒸餾水。
<<實施例1、比較例1、2及參考例1>>
確認在阿茲海默症模型小鼠中薯蕷皂苷元之效果。
供試動物
基因轉殖(transgenic)小鼠(5XFAD)認為是AD之動物模型，從傑克森(Jackson)研究所(巴港(Bar Harbor)、緬因州、美國)購得。5XFAD小鼠在神經元特異性小鼠Thy-1促進劑之轉錄控制下，使瑞典(Swedish)(K670N及M671L)、佛羅里達(Florida)(I716V)及倫敦(London)(V717I)具有變異之人類APP695 cDNA及人類PS1 Cdna(M146L及L286V之變異)過剰表現(Oakley,H.等，J Neurosci,26,10129-10140,2006)。該等係經由將B6/SJL F1產仔鼠與半接合基因轉殖小鼠進行交配而維持。
為了研究薯蕷皂苷元對5XFAD之效果，於本發明使用半5XFAD小鼠(雌性，6至8個月齡)及非基因轉殖同腹之野生型小鼠(雌性，6至8個月齡)。該等小鼠為經由將半接合5XFAD小鼠與B6/SJL F1小鼠進行交配獲得。所有小鼠都在可自由攝取餌及水之 狀態，於22±2℃、50±5%之濕度，從上午7點開始12小時之明暗循環控制之環境中飼養。
<實施例1>
將薯蕷皂苷元溶解於二甲亞碸(DMSO)使成為最終濃度之10倍，作為儲備溶液。在欲試驗前以生理食鹽水稀釋成為最終濃度，將該薯蕷皂苷元溶液在5XFAD小鼠中以1日1次(10μmol/kg=4.14mg/kg)腹腔內投予20日。在投予之最終日(第20天)將小鼠個別放入多氯乙烯(長寬33cm×328cm、高26.5cm)製之開放空間箱中馴化10分鐘。
<比較例1>
除了將薯蕷皂苷元溶液改成含有10%DMSO之生理食鹽水(溶劑溶液)以外，進行與實施例1相同之操作。
<比較例2>
除了將薯蕷皂苷元溶液改成美金剛胺鹽酸鹽溶解於DMSO使成為最終濃度之10倍，作為儲備溶液，並在欲試驗前以生理食鹽水稀釋成為最終濃度之美金剛胺鹽酸鹽溶液(200μmol/kg/日=43.15mg/kg/日)以外，進行與實施例1相同之操作。
<參考例1>
除了將薯蕷皂苷元溶液改成含有10%DMSO之生理食鹽水(溶劑溶液)，將5XFAD小鼠改成非基因轉殖同腹之野生型小鼠以外，進行與實施例1相同之操作。
(試驗例1：新奇物體認識試驗)
對於實施例1、比較例1、2及參考例1之各小鼠，使用數位相機系統追踪在開放空間箱馴化10分鐘時小鼠之移動路徑。將在 10分鐘移動之距離作為移動活動，以EthoVision3.0(諾達斯(Noldus)公司製造，瓦罕寧恩(Wageningen)、荷蘭)進行分析。隔日，根據發明人等之文獻(Joyashiki,E.等，Int J Neurosci,121,pp.181-190,2011.及Tohda,C.等，Int J Neurosci,121,pp.641-648,2011.)之記載，進行新奇物體認識試驗。試驗係在有照明的房間進行。訓練階段與試驗階間之適當時間間隔可先以其他小鼠群組預先試驗決定，為30分鐘。新奇物體認識試驗為在利用動物對新的物體產生興趣的習性之試驗，訓練階段為先使看到並記住2個相同之物體，試驗階段為在裝置內放置在訓練時看到的物體及另一個新的物體2種，將對於新的物體產生興趣進行探索行動(亦即，記得預先看到的物體)時間之增加作為指標。於本發明，算出對於總探索時間，探索新物體之時間之比率(%)，作為探索指向指數(Preference index)。該指標在野生型小鼠(參考例1)顯示記得以前看過的物體，由於對於新奇物體產生興趣，顯示超過50%之數值，於為AD之模型動物之5XFAD小鼠，由於不記得以前看過的物體，數字停在50%。惟，只要改善5XFAD小鼠之記憶障礙，則成為顯著超過50%之數值。
第1圖A表示試驗例1之結果。
在訓練階段中之開放空間移動試驗，投予溶劑之野生型小鼠(參考例1：Wild/Veh)、投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)、投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)及投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)4群之移動速度與距離未檢出顯著差。另一方面，在試驗階段，投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)對於新奇物體顯示顯 著的超過50%之探索行動(第1圖A)。亦即，若對為AD之模型動物之5XFAD小鼠投予薯蕷皂苷元，則該小鼠對於新奇物體回復到可與野生型小鼠相比程度之興趣，改善探索指向指數(%)。而作為對照的投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)，則對於新奇物體之探索指向指數與50%無顯著差。又，投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)與投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)相同，探索指向指數與50%無顯著差。經由此明瞭若對5XFAD小鼠投予薯蕷皂苷元，則可改善該小鼠對於物體之認識障礙。
(試驗例2：免疫組織化學)
於新奇物體認識試驗一日後將各小鼠麻醉，以經冷卻之生理食鹽水進行心臟灌流。慎重的從頭蓋骨取出腦，馬上浸漬於10至30%之蔗糖-PBS，於-80℃保存。使用低溫恆溫器(cryostat)(CM3050S、賴卡(Leica)公司製造、海德堡、德國)，將腦在頭頂領域(前窗(bregma)1.4-2mm)之截面內，以每100μm切出20μm之連續冠狀切片。切片以4%聚甲醛固定，對於A β(1-40/42)(1：300)使用多株抗體(奇米康(Chemicon)、德美古拉(Temecula)、加州、美國)、對於pNF-H(1：500)使用單株抗體(康維絲(Covance)、艾麥里維爾(Emeryville)、加州、美國)、對於突觸體素(synaptophysin)(1：500)使用單株抗體(西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)公司製造)及對於PHF-tau使用單株抗體(賽莫科學公司(Thermo Scientific)、洛城(Rockford)、伊利諾州、美國)，於4℃染色20小時。二次抗體係使用Alexa Fluor 488標識山羊抗小鼠IgG抗體(1：300)及Alexa Fluor 568標識山羊抗兔子抗體(1：300)(分子探針(Molecular Probes)公 司、尤金(Eugene)、奧勒岡(Oregon)州、美國)。軸索、突觸前、PHF-tau及A β(1-40/42)之螢光圖像使用螢光顯微鏡(AX-80)，為pNF-H突觸體素及PHF-tau時在324μm×430μm、為A β(1-40/42)時在1620μm×2150μm攝影。為了定量，從小鼠切出前頭葉之3個連續之腦切片及海馬之5個連續之腦切片。細胞外類澱粉蛋白斑以大小(比50μm更大寬度)決定，其面積使用圖像解析軟體ImageJ測定。相對於所有之類澱粉蛋白斑，pNF-H陽性之異常球狀軸索面積於螢光圖像(324μm×430μm)係使用ImageJ測定。在所有類澱粉蛋白斑中突觸體素陽性突觸前之底部面積，於螢光圖像(324μm×430μm)係使用ImageJ測定。在所有類澱粉蛋白斑及外部類澱粉蛋白斑中PHF-tau之面積，於螢光圖像(324μm×430μm)係使用ImageJ測定。
第1圖B至第1圖D表示在試驗例2之結果中，在大腦皮質及海馬中之每單位面積，類澱粉蛋白斑及PHF-tau之總面積。
第1圖B之照片為在大腦皮質中A β(1-40/42)陽性斑及PHF-tau之代表圖像。明瞭投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)比投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)更減少類澱粉蛋白斑。第1圖C為將在大腦皮質及海馬中每1μm2類澱粉蛋白斑之總面積定量之結果。投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)與投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)相比，在大腦皮質、海馬都顯著的減少該面積。另一方面，投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)雖在海馬顯著的減少其面積，惟，在大腦皮質未顯 著的減少該面積。第1圖D為每100μm2之PHF-tau總面積在大腦皮質及海馬定量之結果，投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)與投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)相比，在大腦皮質、海馬都顯著的減少該面積。投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)與在大腦皮質投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)無顯著差，在海馬反而顯著的增加該面積。
第2圖A至第2圖C表示在試驗例2之結果中，類澱粉蛋白斑相關之軸索異常及突觸前異常。
第2圖A之照片為對於A β(1-40/42)與pNF-H或A β(1-40/42)與突觸體素，以抗體進行雙重標識，為投予溶劑之野生型小鼠(參考例1：Wild/Veh)、投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)、投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)及投予美金剛胺之5XFAD(比較例2：5XFAD/Mema)小鼠之大腦皮質之代表圖像。從圖像明瞭投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)比投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)及投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)更減少類澱粉蛋白斑。
第2圖B為在大腦皮質及海馬中，定量類澱粉蛋白斑每100μm2已變性之軸索面積之結果。縱軸表示肥大之軸索面積，在初期-末期之AD病患有球狀等異常之軸索構造之報告(Dickson,T.C.等，Neuroscience,105,pp.99-107,2001.)。投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)與投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)相比，在大腦皮質、海馬都顯著的減 少該面積。另一方面，投予美金剛胺之5XFAD小鼠(比較例2：5XFAD/Mema)不僅在大腦皮質無顯著的減少該面積，在海馬反而顯著的增加該面積。
第2圖C為在大腦皮質及海馬中，定量類澱粉蛋白斑每100μm2異常之突觸前之面積(縱軸表示己腫脹突觸前面積)之結果，惟，投予薯蕷皂苷元之5XFAD小鼠(實施例1：5XFAD/Dios)與投予溶劑之5XFAD小鼠(比較例1：5XFAD/Veh)相比，在大腦皮質顯著的減少該面積。該等結果明確表示投予薯蕷皂苷元，在大腦皮質及海馬中，有減少異常軸索面積、突觸前面積之效果。
<<實施例2至7、比較例3至10>>
確認藉由薯蕷皂苷元延長神經軸索之效果。
siRNA轉染
siRNA係根據細胞核轉染(nucleofection)(龍札(Lonza)公司製造、巴塞爾、瑞士)之使用說明書導入至大鼠大腦皮質神經元(SD E18)中。亦即，大鼠大腦皮質神經元(5.25x106細胞)與400nM之siPdia3(Pdia3之Stealth siRNA之3序列混合物、Invitrogen公司製造)或400nM對照siRNA(Stealth RNAi之陰性對照Low GC Duplex # 3、Invitrogen公司製造)混合，以Amaxa Nucleofector(龍札(Lonza)公司製造)進行電穿孔。轉染2日後將細胞固定，作為神經元標記對於MAP2a．2b以單株抗體(1：500、新市場(NeoMarket)公司製造、費利蒙(Fremont)、加州、美國)及對於Ab099株(clone)，亦即1,25D3-MARRS(1：500、由Nemere博士提供)以特異性抗體進行雙重免疫染色。小鼠多株抗nVDR抗體(1：200、Millipore公司製造、比勒利(Billerica)、麻薩諸塞州、美國)用於檢出維生素D3(nVDR)之 核內受體。siRNA之適當濃度及適合基因剔除之期間(轉染後第2日)根據以往之技術決定。
<實施例2>
將未實施轉染之細胞(大鼠大腦皮質神經元(SD E18))以薯蕷皂苷元(1μM)處理4日。
<實施例3>
除了將薯蕷皂苷元處理改為成DHVD3(1μM)處理以外，進行與實施例2相同之操作。
<比較例3>
除了將薯蕷皂苷元處理改為成溶劑溶液(0.1% DMSO)處理以外，進行與實施例2相同之操作。
<比較例4>
除了將細胞改為經siRNA轉染之大鼠大腦皮質神經元(SD E18)以外，進行與比較例3相同之操作。
<比較例5>
除了將細胞改為經siRNA轉染之大鼠大腦皮質神經元(SD E18)以外，進行與實施例2相同之操作。
<比較例6>
除了將細胞改為經siRNA轉染之大鼠大腦皮質神經元(SD E18)以外，進行與實施例3相同之操作。
(試驗例3：軸索密度之測定)
將實施例2、3及比較例3至6獲得之細胞以4%聚甲醛固定，使用對pNF-H(1：500)之單株抗體作為軸索之標記及使用對MAP2(1：500)之多株抗體作為神經細胞之標記，於4℃進行免疫染色20 小時。使用Alexa Fluor488標識山羊抗小鼠IgG(1：300)及Alexa Fluor568標識山羊抗兔子IgG(1：300)作為二次抗體。螢光圖像使用螢光顯微鏡系統(BX61/DP70、奧林巴斯(Olympus)公司製造)，在324μmx430μm進行攝影。攝影12至14張圖像。pNF-H陽性軸索之長度不是測定細胞體而是自動追蹤，使用測定神經突起長度之圖像解析神經細胞(Neurocyte)(倉敷(Kurabo)公司製造)進行測定。軸索之合計長度係除以MAP2陽性神經之數。
結果表示於第5圖。
第5圖表示1,25D3-MARRS基因剔除對薯蕷皂苷元誘發性軸索延長之效果。第5圖A為將在1,25D3-MARRS之siRNA(400nM)或對照siRNA(400nM)轉染之神經細胞中1,25D3-MARRS及nVDR之表現水平進行定量之結果。明瞭若將1,25D3-MARRS基因剔除，則1,25D3-MARRS之表現水平顯著的降低。
第5圖B為將每個MAP2陽性神經元之pNF-H陽性軸索密度在薯蕷皂苷元(1μM：實施例2及比較例5)、DHVD3(1μM：實施例3及比較例6)或溶劑溶液(Veh,0.1%DMSO：比較例3及比較例4)之各處理群進行定量之結果。於對照群，若以薯蕷皂苷元(實施例2)及DHVD3(實施例3)處理，則與溶劑溶液處理群(比較例3)相比，軸索之密度顯著的增加，惟，在1,25D3-MARRS基因剔除群(比較例4至6)，則都與溶劑溶液處理群同樣並無變化。所以，明瞭薯蕷皂苷元與DHVD3參予相同受體之刺激。
<實施例4>
將大鼠大腦皮質神經元(SD E18)培養1日後以薯蕷皂苷元(1μM)處理，同時在細胞中加入為PI3K抑制劑之LY294002(10μ M)、為MEK1抑制劑之PD98059(1及10μM)、為蛋白質激酶C抑制劑之Goe6970(10及100nM)或為蛋白質激酶抑制劑之PKI(14-22)醯胺(肉豆蔻醯化)(0.1及1μM)。
<實施例5>
除了將薯蕷皂苷元(1μM)改成DHVD3(1μM)以外，進行與實施例4相同之操作。
(試驗例4：測定蛋白質激酶抑制劑對薯蕷皂苷元誘發性軸索之成長之效果)
在實施例4及5之處理4日後將細胞固定，對於pNF-H及MAP2進行雙重免疫染色。將每個MAP2陽性神經元之pNF-H陽性軸索之密度個別處理，定量。軸索密度之測定以與上述試驗例3相同之方法進行。
結果表示於第6圖。
從第6圖A明瞭使用之蛋白質激酶抑制劑全都顯著的阻礙薯蕷皂苷元誘發性軸索之成長。又，從第6圖B明瞭使用之蛋白質激酶抑制劑全都顯著的阻礙DHVD3誘發性軸索之成長。該事實支持薯蕷皂苷元與DHVD3參予相同受體之刺激。
<實施例6>
A β(1-42)預先於37℃保溫4日使凝集。之後將細胞(大鼠大腦皮質神經元(SD E18))以A β(1-42)處理3日。處理3日後在細胞中加入對照抗體(正常兔子IgG、1：5000)，保溫10分鐘後將細胞以薯蕷皂苷元(0.1μM)處理5日。
<實施例7>
除了將薯蕷皂苷元處理改成薯蕷皂苷元(1μM)處理以外，進 行與實施例6相同之操作。
<比較例7>
除了將薯蕷皂苷元處理改成溶劑溶液(0.1% DMSO)處理以外，進行與實施例6相同之操作。
<比較例8>
除了將對照抗體改成多株抗兔子1,25D3-MARRS(Ab099株(clone)、1：500)以外，進行與比較例7相同之操作。
<比較例9>
除了將對照抗體改成多株抗兔子1,25D3-MARRS(Ab099株、1：500)以外，進行與實施例6相同之操作。
<比較例10>
除了將對照抗體改成多株抗兔子1,25D3-MARRS(Ab099株、1：500)以外，進行與實施例7相同之操作。
<參考例2>
將未實施抗體處理及藥物處理之大鼠大腦皮質神經元(SD E18)供試驗。
(試驗例5：軸索密度之測定)
將實施例6、7、比較例7至10獲得之細胞及參考例2之細胞以4%聚甲醛固定，使用對pNF-H(1：500)之單株抗體作為軸索之標記及使用對MAP2(1：500)之多株抗體作為神經細胞之標記，於4℃進行20小時免疫染色。使用Alexa Fluor488標識山羊抗小鼠IgG(1：300)及Alexa Fluor568標識山羊抗兔子IgG(1：300)作為二次抗體。螢光圖像使用螢光顯微鏡系統(BX61/DP70、奧林巴斯公司製造)，在324μmx430μm進行攝影。攝影7至9張圖像。pNF-H 陽性軸索之長度不是測定細胞體而是自動追蹤，使用測定神經突起長度之圖像解析神經細胞(Neurocyte)(倉敷(Kurabo)公司製造)進行測定。軸索之合計長度係以MAP2陽性神經之數除。
結果表示於第7圖。
從第7圖A及B明瞭在經由中和抗體阻礙1,25D3-MARRS機能之細胞顯著的抑制薯蕷皂苷元誘發性軸索之成長。由此明瞭1,25D3-MARRS參予薯蕷皂苷元誘發性軸索之成長。
(參考試驗1：薯蕷皂苷元標的蛋白質的鑑定) 初代培養
從懷孕第17天的Sprague-Dawley大鼠(日本SLC、靜岡縣、日本)摘出胎兒。切取大腦皮質，除去硬膜。將組織刴碎，在以5mg/mL之聚-D-賴胺酸塗覆之8個洞之腔式載玻片(Chamber Slides)(法康(Falcon)公司製造、富蘭克林湖(Franklin Lakes)、新澤西州、美國)上，使用含有12%B-27補充品(supplement)(Invitrogen公司製造)、0.6%D-葡萄糖及2mM L-谷胺酸之神經幹細胞培養基(Neurobasal medium)Invitrogen公司製造、格蘭島(Grand Island)、紐約、美國)，在加濕恆溫箱，在37℃、10%CO2下進行增殖培養。播種細胞密度為4.35x104cells/cm2。
檢測1,25D3-MARRS結合之發光(luminescence)
在96洞白盤上以0.5x105細胞/洞之密度採取初代培養大腦皮質神經元(SD、E17)。3日後將細胞以DHVD3單獨或將DHVD3與薯蕷皂苷元組合，於37℃處理10分鐘。將細胞以4%聚甲醛固定，為了只檢測DHVD3中結合於內細胞表面者，在曲利通-X-free (Triton-X-Free)PBS中使用對DHVD3之單株抗體(1：2000、Acris抗體、黑佛德(Herford)、德國)，於4℃保溫20小時。使用西洋山葵過氧化酶標識山羊抗小鼠IgG(1：2000)作為二次抗體，使用GENios微量盤式分析儀(德康(Tecan)公司製造、門內多夫(Männedorf)、蘇黎世、瑞士)檢測抗原抗體複合體之化學發光。
將小鼠大腦皮質神經元初代培養(ddY系、E14)不經藥物處理，保持24小時。將細胞溶解於加有蛋白酶及磷酸酯酶抑制劑之M-PER(賽莫科學公司(Thermo Scientific)製造)。離心分離(20,000×g)15分鐘後，使用Quick Start(生物-雷德實驗室(Bio-Rad Laboratories)公司製造、海格立斯(Hercules)、加州、美國)決定溶解產物(溶解物、lysate)之蛋白質濃度。將細胞溶解產物(各5.6μg)添加於10mM之薯蕷皂苷元溶劑溶液2μL中，於4℃保溫30分鐘。將混合物在反應緩衝液[50mM Tris．鹽酸(pH8.0)、50mM之氯化鈉、10mM之氯化鈣]中，於室温，使用7.5μg之嗜熱菌蛋白酶進行蛋白質分解10分鐘。在各試料中以1：10之比率添加0.5M之EDTA(pH8.0)，將蛋白質分解停止。接著，將試料充分混合，放在冰上。反應試料使用5至20%真實凝膠盤(real gel plate)(百歐克拉佛(Bio Craft)公司製造、東京、日本)進行電泳。經分離之蛋白質使用負凝膠染色MS套組(和光(Wako)公司製造)進行染色。將比溶劑處理溶解產物之帶濃之薯蕷皂苷元處理溶解產物中之帶切出，調製質量分析用之試料。經由碘乙醯胺烷基化及經由胰蛋白酶凝膠內消化後，使用Orbitrap LTQ XL(賽默飛世爾(ThermoFisher)公司製造)將上清液進行Nano-LC/MS/MS分析。獲得之MS/MS值使用馬斯克德(Mascot)(www.matrixscience.com)進行檢索。
第3圖為如以下之詳述，明瞭薯蕷皂苷元之直接標的蛋白質為1,25D3-MARRS。第3圖A為在銀染色SDS-PAGE凝膠上將比溶劑處理溶解產物(對照帶)濃之薯蕷皂苷元處理溶解產物(薯蕷皂苷元帶)之帶切出，供質量分析。在LC/MS/MS分析明瞭該帶為蛋白質雙硫異構酶A3(Pdai3)，亦即為1,25D3-MARRS。第3圖B為在大鼠大腦皮質神經元之初代培養中，對1,25D3-MARRS(Ab099株)及MAP2之抗體進行雙重標識者。第3圖C為在初代培養大腦皮質神經元中，DHVD3之細胞表面結合顯示用量依存性，化學發光強度增加。第3圖D表示DHVD3細胞表面結合與薯蕷皂苷元置換。亦即，對於DHVD3(0.1μM)，在細胞中添加薯蕷皂苷元0.1μM及10μM保溫10分鐘，免疫細胞化學性發光強度顯著減少。該等意味著DHVD3對細胞表面之結合係與薯蕷皂苷元置換。
(參考試驗2：嵌合模擬(Docking simulation))
為了預測蛋白質-配位基複合體之立體構造，使用Autodock4.0(AutoDock4及AutoDockTools4、分子製圖實驗室(Molecular Graphics Laboratory)公司製造、斯克利普斯研究所分子生物學科(Department of MolecularBiology The Scripps Research Institute))。配位基構造(薯蕷皂苷元及DHVD3)之構築及2D與3D構像之最小化係使用MOPAC2009。於嵌合之研究，蛋白質之結晶構造(PDB ID：於RLAR為NP_036630.1，於人類AR為NP_001619.1)從蛋白質序列之比對(alignment)決定[布魯克海文蛋白質構造數據庫(Brookhaven Protein DataBank)(PDB ID：對於1,25D3-MARRS為3f8u chain A；對於nVDR為1ie9 chain A)]。預測之蛋白質配位基複合體根據評估配位基受 體複合體結合之自由能之經驗之記分化(score linking)機能最適化，並進行排名。
第4圖為表示對1,25D3-MARRS，薯蕷皂苷元之嵌合模擬。第4圖A表示1,25D3-MARRS與薯蕷皂苷元之予測結合複合體之部位。於第4圖B明瞭1,25D3-MARRS之α領域及β領域間之溝之領域係接觸薯蕷皂苷元。
如表1所示，對於1,25D3-MARRS，薯蕷皂苷元及DHVD3之嵌合積分各為-8.4及-7.9，對於nVDR，薯蕷皂苷元及DHVD3之嵌合積分各為-8.2及-12.6。該等結果顯示對於1,25D3-MARRS，薯蕷皂苷元之結合能僅比DHVD3之結合能稍高，又，對於nVDR，DHVD3之結合能遠比薯蕷皂苷元之結合能高。
以上觀察到若在5XFAD小鼠中投予薯蕷皂苷元，則顯著改善認識物體之記憶能力。投予薯蕷皂苷元顯著減少大腦皮質及海馬之類澱粉蛋白斑及神經原纖維變化。只在與類澱粉蛋白斑密接相關之領域觀察到之變性之軸索、變形之突觸前神經終端經由投予薯蕷皂苷元，顯著減少。又，經由上述試驗，將1,25D3-MARRS作為薯蕷皂苷元之標的蛋白質進行鑑定。若抑制(基因剔除)1,25D3-MARRS之基因表現，則在大腦皮質之神經細胞，薯蕷皂苷元誘導之軸索伸長完全被抑制。對於1,25D3-MARRS， 經由中和抗體處理，抑制A β(1-42)誘導之軸索萎縮，使軸索再生之薯蕷皂苷元之效果減少。該等首次證實薯蕷皂苷元刺激1,25D3-MARRS，將信號傳達路徑活化。此處，於實施例中列舉薯蕷皂苷元，惟，具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物(DHVD3、迪諾索明)亦相同，對於AD有效。因此，該新機轉、路徑提供與AD療法相關之全新技術思想。而且，薯蕷皂苷元等上述之化合物具有1,25D3-MARRS刺激活性，經由生物試驗，首次證實在阿茲海默症具有優越之預防治療效果。
<<實施例8至12、比較例11至15>>
確認在正常小鼠中薯蕷皂苷元之記憶力亢進效果。
供試動物
從日本SLC(浜松、日本)獲得ddY小鼠及C57BL/6小鼠。所有的小鼠都可自由攝取餌及水，於控制在(22±2℃、50±5%之濕度，從上午7點開始12小時之明暗循環)之環境飼養。
<實施例8>
將薯蕷皂苷元(和光純藥工業製、大阪、日本)溶解於乙醇使成為最終濃度之10倍濃度，將儲備溶液以5%葡萄糖水溶液稀釋至最終濃度。將薯蕷皂苷元溶液以1日1次(10μmol/kg/日)在正常小鼠(ddY小鼠、雄、6週齡)之腹腔內投予5或6日。從最後投予1小時後將小鼠個別在聚氯乙烯(33cm×28cm、高度26.5cm)製之開放空間箱中馴化10分鐘，供試驗。
<比較例11>
除了將薯蕷皂苷元溶液改成含有5%葡萄糖之10%乙醇溶液(溶劑溶液)以外，進行與實施例8相同之操作。
(試驗例6：新奇物體認識試驗)
為了對於實施例8及比較例11之小鼠評估物體認知記憶力，實施新奇物體認識試驗。試驗在微暗照明(100lux)之房間進行。又，試驗除了將訓練階段與試驗階段間之時間間隔設為48小時以外，根據發明人等之文獻(Joyashiki,E.等，Int J Neurosci,121,pp.181-190,2011.及Tohda,C.等，Int J Neurosci,121,pp.641-648,2011.)之記載實施。又，使用數位相機系統作為移動之指標，追踨小鼠之路徑。將10分鐘內移動之距離作為移動活動活性，使用EthoVision3.0(諾達斯(Noldus)公司製造，瓦罕寧恩(Wageningen)、荷蘭)進行分析。
結果表示於第8圖A。
投予薯蕷皂苷元之小鼠(實施例8)對於新奇物體顯示頻繁之探索行動，其行動指數顯著的超過偶然選擇之值50%。在對照之小鼠(比較例11)中，對於新奇物體之探索行動與50%無差別。
(試驗例7：位置認識試驗)
進行7日之腹腔內投予，在最後投予1小時後對於實施例2及比較例3之小鼠，為了評估空間記憶力，實施位置認識試驗。試驗在微暗照明(100lux)之房間進行。又，試驗除了將訓練階段與試驗階段間之時間間隔設為48小時以外，根據發明人等之文獻(Br.J.Pharmacol,157,pp1427-1440,2009)之記載實施。又，使用數位相機系統作為移動之指標，追踨小鼠之路徑。將10分鐘內移動之距離作為移動活動活性，使用EthoVision3.0(諾達斯(Noldus)公司製造，瓦罕寧恩(Wageningen)、荷蘭)進行分析。
結果表示於第8圖B。
將在訓練階段中已習慣之物體在試驗階段移到新的位置時，投予薯蕷皂苷元之小鼠(實施例8)與偶然選擇之行動(50%)比較，以顯著的高頻度進行探索行動。惟，於對照之小鼠(比較例11)，對於移到新位置之物體未顯示特異之探索行動。
(試驗例8：自發運動量之測定)
自發運動量係經由在開放空間，以在10分鐘之間移動之距離進行評估。
結果表示於第8圖C。實施例8及比較例11之間未觀察到顯著差。該結果顯示經由投予薯蕷皂苷元，無副作用之徵兆。
<實施例9>
在正常小鼠(C57BL/6、雄、8週齡)，經由腹腔內投予，投予薯蕷皂苷元溶液(100μmol/kg/日，14日)。第14日投予之隔日供試驗。
<比較例12>
除了將薯蕷皂苷元溶液改成含有5%葡萄糖之10%乙醇溶液(溶劑溶液)以外，進行與實施例9相同之操作。
(試驗例9：新奇物體認識試驗)
對於實施例9及比較例12之小鼠，實施新奇物體認識試驗。試驗在與上述相同之條件下實施。
結果表示於第9圖。經由投予薯蕷皂苷元，物體認知記憶力顯著的提昇。
<實施例10>
在正常小鼠(ddY小鼠、雄、6週齡)以30μmol/kg/日經口投予薯蕷皂苷4日。將薯蕷皂苷(ChromaDex、Irvine,CA,USA)溶解於 乙醇，使成為最終濃度之10倍濃度，將儲備溶液以5%葡萄糖水溶液稀釋至最終濃度。於最後投予之1小時後供試驗。
<比較例13>
除了投予薯蕷皂苷以外，進行與實施例10相同之操作。
(試驗例10：新奇物體認識試驗)
對於實施例10及比較例13之小鼠實施新奇物體認識試驗。試驗以與上述試驗例6相同之條件實施。
結果表示於第12圖A。投予薯蕷皂苷(30μmol/kg/日)之小鼠(實施例10)對於新奇物體顯示頻繁之探索行動，該行動指數遠超過偶然選擇行動之值(50%)(第12圖A)。對照小鼠(比較例13)對於新奇物體之探索行動與偶然選擇之行動(50%)無差異。
在投予群間，體重之變化無顯著差(第12圖B)。
(試驗例11：持續投予1,25D3-MARRS中和抗體) <比較例14>
為了中和正常小鼠(ddY小鼠、雄、6週齡)之1,25D3-MARRS機能，在正常小鼠連續地經由腦室內投予1,25D3-MARRS為特異性之多株抗體，亦即Ab099株。將經ACSF(人工腦脊髓液)稀釋之Ab099填充於微浸透壓泵(1007D模型、阿傑特(Alzet)公司製造、庫比蒂諾(Cupertino)、CA(加州)、美國)及大腦灌注套組(brain infusion kit3)(阿傑特公司製造)中。Ab099之稀釋比率根據CSF體積及流入速度決定，使在腦脊髓液(CSF)中達到可作為中和抗體作用之濃度。使用定位固定裝置，小鼠麻醉後在右心室插入腦內注入用套管(大腦灌注套組)(前方/後方：從前窗門後方-0.22mm、中央/側面：+1.0mm、背部/腹部：比表面下面-2.5mm)。使用樂泰 (Loctite)454(阿傑特公司製造)覆蓋全套管插入部位。將泵埋在小鼠背部之皮下。將切開之皮膚縫合。
開始持續投予抗體後，開始腹腔內投予薯蕷皂苷元。投予薯蕷皂苷元5日後開始物體認知記憶力之訓練階段。隔日進行薯蕷皂苷元之最後投予。試驗階段在從訓練階段開始48小時後進行。
<比較例15>
除了將Ab099株之腦室內投予改成ACSF(人工腦脊髓液)之腦室內投予，薯蕷皂苷元之腹腔內投予改成溶劑溶液之腹腔內投予以外，進行與比較例14相同之操作。
<實施例11>
除了將Ab099株之腦室內投予改成ACSF(人工腦脊髓液)之腦室內投予以外，進行與比較例14相同之操作。
結果表示於第10圖。
比較例15群組之小鼠在試驗階段未顯示物體認知記憶力之亢進。於對照之投予ACSF及薯蕷皂苷元之小鼠(實施例11)，探索指向指數顯著增加，顯示經由薯蕷皂苷元記憶力之亢進。於注入1,25D3-MARRS中和抗體之小鼠(比較例14)，經由薯蕷皂苷元記憶力之亢進完全抵銷。該等數值顯示經由薯蕷皂苷元將1,25D3-MARRS活化，使正常記憶力亢進。
(參考試驗例3：確認迪諾索明亦為1,25D3-MARRS之外因性刺激物質)
迪諾索明亦具有如薯蕷皂苷元之軸索伸長活性。因此，調查迪諾索明之效果是否經由1,25D3-MARRS媒介。使用siRNA轉染將1,25D3-MARRS基因剔除。從1,25D3-MARRS(400nM)之siRNA轉 染2日後，1,25D3-MARRS水平在皮質神經元中顯著降低(第5圖A)。另一方面，在皮質神經元中nVDR之表現未經由1,23D3-MARRS(400nM)之siRNA轉染而變化，暗示基因剔除對於DHVD3之基因組傳達未造成影響(第5圖A)。因此，從siRNA轉染2日後在細胞中投予迪諾索明(1μM)或溶劑溶液。再保溫4日後，為了測定每個神經細胞軸索之長度，對於PNF-H及MAP2，將細胞進行雙重免疫染色。在皮質神經元中，對照siRNA之轉染後，經由投予迪諾索明，軸索密度顯著的增加(第11圖)。惟，迪諾索明誘發性軸索伸長在1,25D3-MARRS siRNA轉染後之神經細胞中幾乎完全被抑制(第11圖)。該數據顯示1,25D3-MARRS在迪諾索明誘發性軸索伸長是不可欠缺的。
<<實施例12、比較例16、參考例3>>
在阿茲海默症模型(5XFAD小鼠)中，確認薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元配糖體)有助於物體認知記憶力亢進之效果。
<實施例12>
在5XFAD小鼠(雄、20週齡)於6日間經口投予薯蕷皂苷(30μmol/kg/日)。於最後投予之1小時後開始訓練階段。
<比較例16>
除了將投予薯蕷皂苷改成投予溶劑溶液以外，進行與實施例12相同之操作。
<參考例3>
除了將5XFAD小鼠改成同腹之野生型小鼠以外，進行與比較例16相同之操作。
(試驗例12：新奇物體認識試驗)
對於實施例12及比較例16之小鼠，為了評估物體認知記憶力，實施新奇物體認識試驗。除了將訓練階段與試驗階段間之適當時間間隔改成1小時以外，以與上述試驗例6相同之條件實施試驗。
結果表示於第13圖。
在新奇物體認識試驗中，經溶劑溶液處理之野生型小鼠(參考例3)及經薯蕷皂苷處理(30μmol/kg/日)之5XFAD小鼠(實施例12)頻繁的探索新奇物體，其行動指數比偶然選擇行動之值(50%)顯示顯著的高值(第13圖A)。在經溶劑溶液處理之5XFAD小鼠(比較例16)中，新奇物體探索行動與偶然選擇行動(50%)無差異。
體重任何一組群都無顯著變化(第13圖B)。
<<實施例13及比較例17>>
為了確認薯蕷皂苷元對於脊髓損傷小鼠之後肢機能之影響，實施脊髓損傷模型試驗。
脊髓損傷(SCI)小鼠
將7週齡之雌性ddY小鼠(SLC)用於脊髓損傷模型試驗。小鼠在可自由攝取餌及水之狀態，維持在一定之環境條件(22±2℃、50±5%之濕度，從上午7點開始12小時之明暗循環)下。挫傷為在小鼠露出之第一腰椎(L1)使用定位固定裝置(成茂(NARISHIGE)公司製造)，經由從高度3cm將3.0g之重量一次落下而發生。在外科處置1小時後將供試小鼠分為無作為的溶劑溶液處理群組及薯蕷皂苷元處理群組，開始投予藥物。
<實施例13>
將薯蕷皂苷元(10μmol/kg)以一日一次之頻率在SCI小鼠中腹腔內投予7日。
<比較例17>
除了將薯蕷皂苷元改成溶劑溶液以外，進行與實施例13相同之操作。
(試驗例13：經由TMS評估後肢運動機能)
於實施例13及比較例17最後投予之1小時後，為了評估行動，將小鼠個別移到開放空間(23.5cm×16.5cm×12.5cm)，觀察5分鐘。作為在脊髓損傷之模型試驗中，評估後肢運動機能之基準，使用通常使用之後肢運動功能評分(Basso Mouse Scale、BMS)(第14圖A)及為了提高試驗之精確度，使用本發明人等在BMS加上改變之0-18點之富山小鼠評分(0-18-point Toyama Mouse Scale，TMS)(第14圖B)，評估在開放空間中之移動行動。
新計分之富山小鼠評分(TMS)係為了提昇試驗之精確度，本發明人等在BMS計分中加入改變之計分，將該TMS用於評估SCI小鼠之後肢機能。TMS表係表示於表2。
表中，括弧內之數字為點數，判定每個項目之點數，相加並進行評估。
實施例13及比較例17供試小鼠之個體數均為3，以後肢合計6隻(n=6)進行評估。結果表示於第14圖。
將經薯蕷皂苷元處理之小鼠(實施例13、第14圖以黑點表示之群)與對照組之經溶劑溶液處理之小鼠(比較例17、第14圖以白點表示之群)比較，後肢運動機能提昇。
[產業上之利用可能性]
根據本發明可提供可根本預防及/或治療阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷等神經疾患之化合物及醫藥組成物及其治療方法。
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (24)

  1. 一種具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，係用於預防及/或治療神經疾患(惟，上述疾患為阿茲海默症或脊髓損傷，且上述化合物為迪諾索明(Denosomin)時除外)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，該具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物為薯蕷皂苷元(Diosgenin)及/或薯蕷皂苷元衍生物者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，該具有1,25D3-MARRS刺激活性之化合物為薯蕷皂苷元及/或薯蕷皂苷(Dioscin)者。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，該神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷者。
  5. 一種如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽之用途，為用於製造預防及/或治療神經疾患之藥劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中，該神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷者。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其係用於預防及/或治療神經疾患之用途。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽，其中，該神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷者。
  9. 一種用於治療神經疾患之醫藥組成物，為含有治療有效量之如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷者。
  11. 如申請專利第9項或第10項所述之醫藥組成物，其中，該組成物另含有治療有效量之一種以上已知對於治療或預防疾患有用之化合物或其藥學上可容許之鹽者。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中，該已知在治療或預防疾患有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽為在治療或預防神經疾患上有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽者。
  13. 一種醫藥組成物之調製方法，其係如申請專利範圍第9項至第12項中任一項所述之醫藥組成物，其特徵為：至少混合一種載體。
  14. 一種神經疾患之預防及/或治療方法，其特徵為：將如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽投予包含人類之動物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該方法之特徵為：將如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽與已知對於神經疾患之治療或預防有用之一種以上之化合物或其藥學上可容許之鹽併用者。
  16. 如申請專利範圍第14項或第15項所述之方法，其中，該神經疾患為阿茲海默症、失智症、巴金森症、脊髓損傷或腦挫傷者。
  17. 一種套組，為含有如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，用於預防及/或治療神經疾患者。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之套組，其中，該套組含有如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽及容器。
  19. 一種將1,25D3-MARRS活化之方法，其特徵為：投予1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷元衍生物、迪諾索明、二羥基維生素D3及該等在藥學上可容許之鹽所成之群組者。
  20. 一種阿茲海默症之預防或治療方法，其特徵為：投予1種以上選自由薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷元衍生物、二羥基維生素D3及該等在藥學上可容許之鹽所成之群組者。
  21. 一種減少類澱粉蛋白斑、tau沈殿、tau析出物、PHF-tau或神經原纖維變化之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
  22. 一種抑制在A β(1-42)誘導之軸索萎縮之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
  23. 一種刺激1,25D3-MARRS使信號傳達路徑活化之方法，其特徵為：對人類等哺乳動物投予薯蕷皂苷元、其衍生物、其藥理學上可容許之鹽或酯。
  24. 一種補充品、健康食品、機能性食品或特定保健用食品，為含有如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物及/或其藥學上可容許之鹽者。
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