TW201417814A - 包括瑞巴派特之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種包含瑞巴派特(rebamipide)之眼用組成物，其藉由包含各種不同添加劑及作為防腐劑之鋅化合物(其補充抗菌效力)且其含量不會產生不良副作用，而達到優異之再分散性與透明度。
Description
本發明係有關一種瑞巴派特(rebamipide)之眼用醫藥組成物。
已知瑞巴派特[化學名稱：(±)-2-(4-氯苯甲醯基胺基)-3-[2-喹啉-4-基]丙酸]適用為抗潰瘍藥。
此外，瑞巴派特增加眼中杯狀細胞密度、黏液分泌與淚液，已知可用為治療乾眼(亦即乾眼症候群)之藥劑(專利參考文獻1)。
雖然瑞巴派特可溶於鹼性水溶液中，但瑞巴派特於中性溶液中之溶解度仍相當差。此外，高pH之滴眼劑並不適於治療如乾眼之角膜結膜之損傷。此外，很難發展水溶液形式之包含瑞巴派特之調配物，因為即使呈其鹼性溶液，瑞巴派特結晶仍可能會沉澱。
專利參考文獻1揭示一種瑞巴派特之中性水性懸浮液。然而，該水性懸浮液應均勻振盪，以便再勻散，因為經過長期靜置時可能形成沉澱層。此外，此等調配物可能有一些問題，如：由視力模糊造成之視力缺陷，
且當潑灑至衣服上可能造成污點，因為該調配物係白色之眼用懸浮液。
專利參考文獻2揭示一種包含瑞巴派特之水性懸浮液，其中瑞巴派特可呈細粒安定地勻散，且該等細粒不會再度凝集。雖然專利參考文獻2之包含瑞巴派特之水性懸浮液之懸浮性已比專利參考文獻1之調配物改善，但專利參考文獻2之調配物在長期靜置時仍無法避免形成沉澱層，需要激烈振盪使其再度勻散，因為專利參考文獻2之調配物亦為一種未完全溶解瑞巴派特之白色眼用懸浮液。此外，專利參考文獻2仍然未解決如：由視力模糊造成之視力缺陷及當潑灑至衣服上可能造成污點之問題。
專利參考文獻3揭示一種瑞巴派特結晶之水性懸浮液，其包含一或多種選自水溶性聚合物與界面活性劑之化合物之混合物、酸性溶液、與瑞巴派特水溶性鹽之溶液，形成中性之包含瑞巴派特之醫藥組成物，其具有改良之透明度，不需要再度勻散，且不會傷害乾眼症患者之角膜結膜。
然而，專利參考文獻3之瑞巴派特結晶之水性懸浮液之問題在於生產成本高，因為調配過程所需之儀器昂貴，如：高壓均質器、膠體磨與超音波振盪器，且製造過程繁瑣、複雜且費時。
專利參考文獻4揭示一種不含防腐劑之包含瑞巴派特之醫藥組成物，其具有改良之再分散性、透明
度與儲存安定性。專利參考文獻4之滴眼劑不含無機陽離子，以避免添加可能對如乾眼之角膜受損的患者有毒之防腐劑。然而，從安全性觀點而言，不添加防腐劑仍不足以防止微生物污染，因此仍舊需要沒有傷害效應之有效防腐方法。
專利參考文獻5與專利參考文獻6揭示如氯化鋅之化合物，其可在滴眼劑中有效防止微生物污染。然而，此等鋅化合物用於防止微生物污染之濃度為0.001%(W/V)至0.0001%(W/V)。考量添加鋅化合物所造成之不良副作用與成本，此等濃度無法視為夠低之濃度。
[專利參考文獻1]WO 1997/013515
[專利參考文獻2]WO 2008/050896
[專利參考文獻3]WO 2006/052018
[專利參考文獻4]WO 2009/154304
[專利參考文獻5]JP 2010-504990 T
[專利參考文獻6]JP 2010-504358 T
本發明係有關一種包含瑞巴派特之滴眼劑，並提供一種具有優異再分散性與透明度之醫藥組成物，且其包含少量通常不適用於治療如乾眼之角膜受損患者之防腐劑(用於補充防腐效力之製劑)，儘管此等含量
少，但應足以產生充份抗菌效力，不會引起不期望之效應。
本發明者已深入探討且發現一種具有優異之再分散性、透明度與充份抗菌效力之包含瑞巴派特之滴眼劑之製法係添加微量鋅化合物作為防腐劑(其補充抗菌效力)與各種不同特定添加劑。依據此等新發現，已完成本發明。
本發明提供一種醫藥組成物及其用途，如下列[第1項]至[第14項]所示。
[第1項]一種醫藥組成物，其包含(1)瑞巴派特、(2)溶解劑、(3)胺基糖、(4)緩衝劑與(5)鋅化合物。
[第2項]如第1項之醫藥組成物，其係水性液體。
[第3項]如第1或2項之醫藥組成物，其中該鋅化合物中之鋅濃度為0.000001至0.00005%(w/v)。
[第4項]如第1或2項之醫藥組成物，其中該鋅化合物中之鋅濃度為0.000001至0.000004%(w/v)。
[第5項]如第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中瑞巴派特、溶解劑、胺基糖、與緩衝劑之濃度分別為1至3%(w/v)、2至4%(w/v)、1至6%(w/v)、與0.05至2%(w/v)。
[第6項]如第1至5項中任一項之醫藥組成物，其中該鋅化合物為氯化鋅與/或硫酸鋅。
[第7項]如第1至6項中任一項之醫藥組
成物，其中該溶解劑為聚乙烯基吡咯啶酮。
[第8項]如第1至7項中任一項之醫藥組成物，其中該胺基糖為葡甲胺(meglumine).
[第9項]如第1至8項中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑為硼酸與/或磷酸。
[第10項]如第1至9項中任一項之醫藥組成物，其進一步包含等滲劑。
[第11項]如第10項之醫藥組成物，其中該等滲劑為甘油。
[第12項]如第1至11項中任一項之醫藥組成物，其中該pH係在7至9之範圍。
[第13項]如第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係眼用醫藥組成物。
[第14項]一種如第1至13項中任一項之醫藥組成物之用途，其係局部投與眼睛，用於治療乾眼。
本發明包含瑞巴派特之醫藥組成物藉由包含微量但不會產生不良副作用之鋅化合物作為防腐劑(其補充抗菌效力)，而具有優異之再分散性、透明度與充分抗菌效力。
本發明醫藥組成物較佳係調配成水性液
體，更佳為用為眼用醫藥組成物。
本發明醫藥組成物中之瑞巴派特濃度係在約0.1至約5%(w/v)之範圍內，較佳約0.5至約3%(w/v)，更佳約1至約3%(w/v)。本文所採用1%(w/v)意指100mL溶液包含1g成份。
本文所採用溶解劑實例包括聚合物，如：聚乙烯基吡咯啶酮、macrogol(聚乙二醇)、聚乙烯基醇與羥丙基甲基纖維素；界面活性劑如：聚山梨酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、與聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇類，如：丙二醇；有機酸類，如苯甲酸與山梨酸；胺基酸類，如：藻酸、組胺酸、甘胺酸與離胺酸；與黃嘌呤衍生物，如：咖啡因。較佳溶解劑為聚乙烯基吡咯啶酮、macrogol(聚乙二醇)、聚乙烯基醇、苯甲酸、山梨酸與藻酸，以聚乙烯基吡咯啶酮尤其佳。此等溶解劑可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本文所使用聚乙烯基吡咯啶酮之分子量較佳為200000或以下，更佳為40000或以下。較佳聚乙烯基吡咯啶酮包括(但不限於)：聚乙烯基吡咯啶酮(PVP，購自BASF，Kollidon 25)：PVP(K-25)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP，購自BASF，Kollidon 17PF)：PVP(K-17PF)。瑞巴派特對聚乙烯基吡咯啶酮之比例較佳為20：1至1：20，更佳為4：1至1：6，甚至更佳為1：1至1：2。
當添加溶解劑時，溶解劑濃度通常為約0.01至約15(w/v)%之範圍，較佳約0.1至約10(w/v)%，更佳為
約0.5至約6(w/v)%，甚至更佳為約1至約5(w/v)%或約2至約4(w/v)%。
本文所採用鋅化合物，例如為氯化鋅與硫酸鋅，以氯化鋅較佳。此等鋅化合物可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本發明醫藥組成物中鋅化合物之鋅含量為瑞巴派特每重量份之約0.0000005至約0.000025倍，較佳約0.0000005至約0.00001倍，更佳為0.0000005至約0.000005倍，甚至更佳為約0.0000005至約0.000002倍。
本發明醫藥組成物中鋅化合物之鋅濃度較佳在約0.000001至約0.00005%(w/v)之範圍，更佳為約0.000001至約0.00002%(w/v)，甚至更佳為約0.000001至約0.00001%(w/v)，最佳為約0.000001至約0.000004%(w/v)。由醫藥組成物在各種不同儲存條件下之鋅化合物溶解度觀點而言，亦以約0.000002至約0.0000035%(w/v)或約0.000002至約0.0000033%(w/v)之範圍較佳。
本文所採用胺基糖實例包括葡甲胺(亦即N-甲基-D-葡糖胺)、D-葡萄糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺、卡那黴胺(kanosamine)、新黴胺(neosamine)C、N-甲基-L-葡萄糖胺、碳黴糖(mycaminose)、胞壁酸、與鏈黴胺。
胺基糖較佳係選自下列各物所組成群中：葡甲胺、D-葡萄糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺、卡那黴胺(kanosamine)、新黴胺(neosamine)C、N-甲基-L-葡萄糖
胺、碳黴糖(mycaminose)、胞壁酸與鏈黴胺，最佳係葡甲胺。此等胺基糖類可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本發明醫藥組成物中之胺基糖濃度可為例如約0.1至約15%(w/v)之範圍，較佳約0.5至約10%(w/v)，更佳為約1至約8%(w/v)或約1至約6%(w/v)。
本文所採用緩衝劑實例包括硼酸、磷酸、胺基酸與有機酸類，以硼酸與磷酸較佳。此等緩衝劑可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本發明醫藥組成物中之緩衝劑濃度為例如約0.01至約4%(w/v)之範圍，較佳約0.03至約3%(w/v)，更佳約0.05至約2%(w/v)。
若必要時，可添加等滲劑至本發明醫藥組成物中，以確保組成物與淚液呈等滲性。本發明醫藥組成物可使用眼用溶液常用之等滲劑，如：甘露糖醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、麥芽糖、蔗糖、山梨糖醇、與葡萄糖，以甘油與蔗糖較佳。此等等滲劑可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本發明醫藥組成物中之等滲劑濃度為例如約0.1至約5%(w/v)之範圍，較佳約0.2至約3%(w/v)，更佳為約0.5至約2%(w/v)。
本發明醫藥組成物若必要時可使用pH調整劑。pH調整劑實例包括習知之酸類，如鹽酸、乳酸、乙酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、與檸檬酸。其中以鹽酸較佳。
此等pH調整劑可單獨使用或組合其中任何兩種或更多種使用。
本發明水性液體調配物之pH為約3至約9，較佳約7至約9。
本發明醫藥組成物中除了鋅化合物外，若需要時，亦可添加常用之防腐劑(例如：四級銨鹽類，如：氯化苯二甲羥銨(benzalkonium chloride)與苄索氯銨(benzethonium chloride)；對羥基苯甲酸酯類，如：氯己定葡糖酸鹽(chlorhexidine gluconate)、對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯；及醇類，如：氯丁醇與苯甲醇)與/或安定劑(例如：不含無機陽離子之抗壞血酸、與生育酚)。
本發明醫藥組成物若必要時，可包含瑞巴派特以外之習知眼用成份，如抗組織胺、抗過敏藥、維生素、消炎藥與緩解紅眼睛之成份、與/或習知之眼用添加劑，如增稠劑、螯合劑、懸浮劑、乳化劑、與抗氧化劑。
下文中，下列實例係說明本發明，但並未構成限制範圍。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例1說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用10.4μg氯化鋅(相當於5μg鋅)。
依據實例1說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用20.9μg氯化鋅(相當於10μg
鋅)。
依據實例1說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用41.7μg氯化鋅(相當於20μg鋅)。
依據實例1說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用104.3μg氯化鋅(相當於50μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與硫酸鋅七水合物。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使
用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例6說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用22μg硫酸鋅七水合物(相當於5μg鋅)。
依據實例6說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用44μg硫酸鋅七水合物(相當於10μg鋅)。
依據實例6說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用88μg硫酸鋅七水合物(相當於20μg鋅)。
依據實例6說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用220μg硫酸鋅七水合物(相當於50μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁鐵攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例11說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用104.3μg氯化鋅(相當於50μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例13說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用4.17μg氯化鋅(相當於2μg鋅)。
依據實例13說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用6.26μg氯化鋅(相當於3μg鋅)。
依據實例13說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用8.34μg氯化鋅(相當於4μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用
鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例17說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用4.17μg氯化鋅(相當於2μg鋅)。
依據實例17說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用6.26μg氯化鋅(相當於3μg鋅)。
依據實例17說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用8.34μg氯化鋅(相當於4μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例21說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用4.17μg氯化鋅(相當於2μg鋅)。
依據實例21說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用6.26μg氯化鋅(相當於3μg
鋅)。
依據實例21說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用8.34μg氯化鋅(相當於4μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、磷酸、葡甲胺、與甘油。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、聚乙烯基吡咯啶酮K17、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據實例25說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用4.17μg氯化鋅(相當於2μg鋅)。
依據實例25說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶
液之醫藥組成物，但其中改用6.26μg氯化鋅(相當於3μg鋅)。
依據實例25說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用8.34μg氯化鋅(相當於4μg鋅)。
依據實例25說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用10.4μg氯化鋅(相當於5μg鋅)。
依據實例25說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用20.9μg氯化鋅(相當於10μg鋅)。
依據上表分別指示之用量，在適當體積純水中攪拌添加瑞巴派特、硼酸、葡甲胺、甘油、與氯化鋅。使用磁性攪拌器持續攪拌混合物至溶解，然後使用鹽酸依上表指示調整其pH。所得溶液使用0.2μm濾器無菌過濾，產生所欲之醫藥組成物，其係無色至淡黃色澄清溶液。
依據比較例8說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用4.17μg氯化鋅(相當於2μg鋅)。
依據比較例8說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用6.26μg氯化鋅(相當於3μg鋅)。
依據比較例8說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用8.34μg氯化鋅(相當於4μg鋅)。
依據比較例8說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用10.4μg氯化鋅(相當於5μg鋅)。
依據比較例8說明之製程製備呈無色至淡黃色澄清溶液之醫藥組成物，但其中改用20.9μg氯化鋅(相當於10μg
鋅)。
防腐試驗
(細菌菌種)
採用下列細菌菌種作為接種菌。
細菌：大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 8739、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 9027、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538。
酵母菌與黴菌：白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231、黑麴菌(Aspergillus brasiliensis)ATCC 16404。
(方法)
試驗樣本之製法為在無菌下添加各接種菌至實例與比較例之醫藥組成物中，以得到各終濃度為105至106cfu/mL，然後混合。此等樣本保存在20至25℃之遮光條件下。於第0、7、14與28天時，各收集1mL等分試樣，計算活菌數。測定活細菌數時，取該等分試樣經過生理食鹽水重複10倍稀釋後，取1mL該稀釋液加至培養皿中，添加15至25mL SCDLP洋菜培養基，於30至35℃培養5天後，測定活菌數。選出菌落數為300或以下之培養皿，然後乘以稀釋比例，得到活細菌數。測定酵母與黴菌之活菌數時，取該等分試樣經過生理食鹽水重複10倍稀釋後，取1mL該稀釋液加至培養皿中，添加15至25mL GPLP洋菜培養基，於20至25℃培養5天後，測定活菌數。選出菌落數為300或以下之培養皿，然後乘以稀釋比例，得到活菌數。由相對於試驗開始時之菌落數之百分比計算存活率。
(結果)
實例1至30與比較例1至13之配方及使用金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)之防腐試驗結果綜合說明於表1至4。表5出示實例23使用上述各細菌菌種之防腐試驗結果。
表1至3之結果顯示醫藥組成物中之鋅化合物依鋅濃度而定，產生抗細菌活性。
依據表4之結果，包含聚乙烯基吡咯啶酮之醫藥組成物(實例25至30)具有比不包含聚乙烯基吡咯啶酮之比較例8至13更強力之抗細菌活性。
鋅化合物於包含瑞巴派特之滴眼劑中之溶解度
依據下列製程製備包含瑞巴派特之組成物，計算在各種不同條件下儲存之組成物中之鋅化合物之溶解度。
(組成物製法)
依據下列配方製備2%瑞巴派特組成物。各組成物包含5μg/100mL或10μg/100mL之鋅。
(儲存條件)
各組成物使用磁性攪拌器，於25℃攪拌15天，確認沉澱之出現。取出一部份懸浮液過濾。測定濾液中之鋅濃度。
繼續使用磁性攪拌器，於25℃再攪拌8天(共23天)。取出一部份懸浮液過濾。測定濾液中之鋅濃度。
取懸浮液移至冷藏庫(5℃)，使用磁性攪拌器，於5℃攪拌53天(共76天)。取出一部份懸浮液過濾。測定濾液中之鋅濃度。
(結果)
結果示於下表。儲存期間之組成物中之鋅濃度達成平線區。依據線區之濃度，估算包含瑞巴派特之組成物中之鋅溶解度為約3.5μg/100mL。
測定溶解於包含2%瑞巴派特之調配物中之鋅濃度
Claims (14)
- 一種醫藥組成物，其包含(1)瑞巴派特，(2)溶解劑，(3)胺基糖，(4)緩衝劑與(5)鋅化合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係水性液體。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組成物，其中該鋅化合物中之鋅濃度為0.000001至0.00005%(w/v)。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組成物，其中該鋅化合物中之鋅濃度為0.000001至0.000004%(w/v)。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之醫藥組成物，其中瑞巴派特、溶解劑、胺基糖、與緩衝劑濃度分別為1至3%(w/v)、2至4%(w/v)、1至6%(w/v)、與0.05 to 2%(w/v)。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之醫藥組成物，其中該鋅化合物為氯化鋅與/或硫酸鋅。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之醫藥組成物，其中該溶解劑為聚乙烯基吡咯啶酮。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物，其中該胺基糖為葡甲胺(meglumine)。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之醫藥組成物，其中該緩衝劑為硼酸與/或磷酸。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之醫藥組成物，其進一步包含等滲劑。
- 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中該等滲劑為甘油。
- 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之醫藥組成物，其中該pH在7至9之範圍。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為眼用醫藥組成物。
- 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之醫藥組成物之用途，其係局部投與眼睛用以治療乾眼。
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