TWI495634B - 醫藥組成物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種醫藥組成物。
瑞巴派特(rebamipide)[化學名：(±)-2-(4-氯苯甲醯基胺基)-3-(2-喹啉酮-4-基)丙酸]係已知為有用的抗潰瘍藥物。
此外，瑞巴派特具有增加眼內杯狀細胞密度之作用、增加眼內黏液之作用、以及增加淚液之作用，且係已知為用於治療乾眼症(如乾眼症候群)之藥劑(WO 97/013515)。
瑞巴派特係溶於鹼性水溶液，但瑞巴派特於中性溶液中之溶解度相當低。另一方面，高pH值之滴眼液係不適用於角結膜(keratocon junctiva)損傷(如乾眼症)之患者。此外，甚至於在含有瑞巴派特之鹼性溶液的情況中，瑞巴派特晶體偶爾仍可能會沉積，因此，瑞巴派特之水性眼用產品的研發被認為是困難的。
WO 97/013515揭示含有瑞巴派特之中性水性懸浮液。然而，該懸浮液長期放置時，可能會形成沉澱物層。因此，需要充分搖勻該懸浮液以使其再分散。此外，由於該懸浮液產品係白色眼用懸浮液，此種懸浮液產品被認為具有某些缺點，例如須忍受視野模糊之痛苦，以及當該懸浮液濺出時將於衣物上形成白色斑點。
WO 2008/050896揭示含有瑞巴派特之水性懸浮液，其中，瑞巴派特係以微小粒子之狀態安定分散，此外，該微小粒子不會重新凝集。與上揭WO 97/013515之產品相比，WO 2008/050896之含有瑞巴派特之水性懸浮液的懸浮率係提高。然而，由於WO 2008/050896之懸浮液係白色眼用懸浮液，其中，瑞巴派特未完全溶解，故WO 2008/050896之含有瑞巴派特之水性懸浮液也需要充分搖勻以使其再分散，且當長期放置時，形成瑞巴派特之沉澱物層係不可避免的。再者，於WO 2008/050896中，諸如須忍受視野模糊之痛苦、當該懸浮液濺出時將於衣物上形成白色斑點之缺點仍未得以解決。
WO 2006/052018揭示含有結晶型瑞巴派特之水性懸浮液，該水性懸浮液包含下列各者的混合物：選自水溶性聚合物及界面活性劑之至少一種化合物、酸性水溶液、以及含有瑞巴派特之水溶性鹽之水溶液，該水性懸浮液無須再分散，具有足夠的透明度，且為中性懸浮液而不損傷乾眼症患者之角結膜。
然而，WO 2006/052018之含有結晶型瑞巴派特之水性懸浮液具有高製備成本的問題，此係由於該製程中需要某些昂貴設備，如高壓均質機、膠體磨機以及聲波處理器，且加工過程繁瑣、複雜以及時間長。
通常，在習知眼用藥劑中加入防腐劑以防止微生物污染。不過，對於角膜疾患(如乾眼症)患者，因為防腐劑對該患者係有害的，故需要不含防腐劑之眼用藥劑。已知不含防腐劑之眼用藥劑所用的容器包括拋棄式塑料單一劑量單元、以及環繞滴液口裝設過濾器之多用途容器，該過濾器可捕獲細菌。然而，上揭WO 2008/050896及WO 2006/052018之水性懸浮液難以通過該過濾器，因此不可能使用該多用途容器，而必須使用比較昂貴之單一劑量單元。
因此，所欲者係研發含有瑞巴派特之醫藥組成物，該醫藥組成物係無須再分散、具有足夠的透明度、並顯現中性至弱酸性之pH值而不損傷乾眼症患者之角結膜；以及不使用昂貴設備而以低成本製備此醫藥組成物之製程。
本發明之目的係提供含有瑞巴派特之醫藥組成物，其係無須再分散、具有足夠的透明度、並顯現中性至弱酸性之pH值而不損傷乾眼症患者之角結膜。詳言之，該醫藥組成物係眼用組成物，
此外，本發明之目的係提供可不使用昂貴設備而以低成本製備之醫藥組成物。
本發明人已進行大量研究以達到上揭目的，且隨之發現包含(1)瑞巴派特、(2)胺基糖、以及(3)緩衝劑的醫藥組成物(其不具有陽離子)係具有良好再分散性及提升的透明度。此外，本發明人也發現，本發明之醫藥組成物具有抗微生物之功效。基於此等新發現，而完成本發明。
本發明提供醫藥組成物及其用途，如下列[1]至[8]所示。
[1]一種醫藥組成物，係包含(1)瑞巴派特、(2)胺基糖、以及(3)緩衝劑，該醫藥組成物不具有無機陽離子。
[2]如第[1]項之醫藥組成物，其中，該胺基糖係選自D-葡萄胺糖及葡甲胺(meglumine)所組成群組之至少一者。
[3]如第[1]項或第[2]項之醫藥組成物，其中，該緩衝劑係選自硼酸、磷酸及胺基酸所組成群組之至少一者。
[4]如第[1]項至第[3]項中任一項之醫藥組成物，復包含pH值調節劑。
[5]如第[1]項至第[4]項中任一項之醫藥組成物，復包含增溶劑。
[6]如第[5]項之醫藥組成物，其中，該增溶劑係選自聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇(macrogol)所組成群組之至少一者。
[7]如第[1]項至第[6]項中任一項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係眼用醫藥組成物。
[8]一種第[1]項至第[7]項中任一項之醫藥組成物之用途，係用於局部投予至眼部而治療乾眼症。
本發明之醫藥組成物係包含(1)瑞巴派特、(2)胺基糖、以及(3)緩衝劑的組成物(其不具有無機陽離子)。
該醫藥組成物較佳係配製成水性液體製劑，更佳係用作眼用醫藥組成物。
於本發明之醫藥組成物中，瑞巴派特之濃度係約0.1%(W/V)至約5%(W/V)，較佳係約0.5%(W/V)至約3%(W/V)，更佳係約1%(W/V)至約2%(W/V)。舉例而言，本文所使用之『1%(W/V)』意指1克(g)/100毫升(mL)之濃度。
本文所使用之陽離子係指無機陽離子，舉例而言，包括單價鹼金屬陽離子，如鋰離子、鈉離子、鉀離子及銫離子；以及二價鹼土金屬陽離子，如鎂離子及鈣離子。
本文所使用之術語『醫藥組成物不具有無機陽離子』意指『醫藥組成物實質上不具有無機陽離子』。更詳言之，其係意指於該醫藥組成物中，無機陽離子之量係少於15毫當量(mEq)，較佳係少於1.5mEq，更佳係少於0.3mEq。
本文所使用之胺基糖包括，舉例而言，葡甲胺(即N-甲基-D-還原葡糖胺)、D-葡萄胺糖、D-半乳胺糖、D-甘露胺糖(D-mannosamine)、海藻胺糖(mycosamine)、卡那胺糖(kanosamine)、新黴胺C(neosamine C)、N-甲基-L-葡萄胺糖、碳黴糖(mycaminose)、胞壁酸(muramic acid)以及鏈黴胺(streptamine)。
於此等胺基糖中，較佳之胺基糖係葡甲胺、D-葡萄胺糖、D-半乳胺糖、D-甘露胺糖、海藻胺糖、卡那胺糖、新黴胺C、N-甲基-L-葡萄胺糖、碳黴糖、胞壁酸以及鏈黴胺；尤其葡甲胺及D-葡萄胺糖係更佳者。上揭胺基糖可作為單一成分使用或作為兩種或更多種成分組成之組合使用。
於本發明之醫藥組成物中，胺基糖之濃度係，舉例而言，40.1%(W/V)至約15%(W/V)，較佳係約0.5%(W/V)至約10%(W/V)，更佳係約1%(W/V)至約8%(W/V)。
本文所使用之緩衝劑包括，舉例而言，非陽離子形式之酸，如硼酸、磷酸、胺基酸及有機酸，較佳係使用硼酸及磷酸。上揭緩衝劑可作為單一成分使用或作為兩種或更多種成分組成之組合使用。
於本發明之醫藥組成物中，緩衝劑之濃度係，舉例而言，約0.01%(W/V)至約4%(W/V)，較佳係約0.03%(W/V)至約3%(W/V)，更佳係約0.05%(W/V)至約2%(W/V)。
本發明之醫藥組成物可視需要含有pH值調節劑。該pH值調節劑包括，舉例而言，不含陽離子形式之習知酸，如鹽酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及檸檬酸；較佳係使用鹽酸及檸檬酸。該pH值調節劑可作為單一成分使用或作為兩種或更多種成分組成之組合使用。
本發明之醫藥組成物可視需要含有等滲劑，以使該醫藥組成物與淚水具有相等滲透壓。該等滲劑較佳係不含陽離子之等滲劑，其包括用於眼用溶液之習知藥劑，如甘露糖醇、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、麥芽糖、蔗糖、山梨糖醇以及葡萄糖，更佳係使用不含陽離子之甘油及蔗糖。該等滲劑可作為單一成分使用或作為兩種或更多種成分組成之組合使用。
本發明之醫藥組成物可視需要含有增溶劑。該增溶劑包括，舉例而言，不含陽離子之增溶劑。該不含陽離子之增溶劑包括，舉例而言，聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素；界面活性劑，如聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇，如聚丙二醇；有機酸，如苯甲酸及
山梨酸；胺基酸，如海藻酸、組胺酸、甘胺酸及離胺酸；以及黃嘌呤衍生物，如咖啡鹼。較佳之增溶劑係聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸及海藻酸；尤其較佳之增溶劑係聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇。該增溶劑可作為單一成分使用或作為兩種或更多種成分組成之組合使用。
本文所使用之聚乙烯吡咯啶酮之分子量較佳係不超過200,000，更佳係不超過40,000。較佳之聚乙烯吡咯啶酮包括但不限於，聚乙烯吡咯啶酮(PVP，BASF，級別：Kollidon®
25)：PVP(K-25)，以及聚乙烯吡咯啶酮(PVP，BASF，級別：Kollidon®
17PF)：PVP(K-17PF)。端巴派特與聚乙烯吡咯啶酮之濃度比例較佳係20：1至1：20，更佳係4：1至1：6。
本文所使用之聚乙二醇之分子量較佳係不超過50,000，更佳係不超過10,000。較佳之聚乙二醇包括但不限於，聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000及聚乙二醇20000。瑞巴派特與聚乙二醇之濃度比例較佳係20：1至1：20，更佳係4：1至1：6。
若將增溶劑加至本發明之組成物中，該增溶劑之濃度通常係於約0.01(W/V)%至約15(W/V)%，較佳係約0.1(W/V)%至約10(W/V)%，更佳係約0.5(W/V)%至約6(W/V)%之範圍。
本發明之醫藥組成物可視需要含有習知防腐劑，如四級銨鹽(如氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)及氯化苯銨松寧(benzethonium chloride))、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、對羥基苯甲酸酯(如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、以及醇化合物(如氯丁醇及苯甲醇)；及/或安定劑，如不含無機陽離子之抗壞血酸及生育酚。
於本發明之醫藥組成物係水性液體製劑之例中，pH值為約3至約9，較佳係約7至約9，更佳係7.7至9。
包含於本發明之組成物中之(1)瑞巴派特及(2)胺基糖的比例係取決於本文所使用之成分的類型及該組成物之調配物類型。對於每一重量份之(2)胺基糖，(1)瑞巴派特之量係例如，但不限於，約0.01重量份至約10重量份，較佳係約0.05重量份至約2重量份，更佳係約0.1重量份至約1.5重量份，最佳係0.1重量份至約1重量份。
本發明之較佳醫藥組成物係包含(1)瑞巴派特、(2)葡甲胺及(3)硼酸的醫藥組成物(其不包含無機陽離子)。更佳之醫藥組成物係包含0.5%(W/V)至3%(W/V)之瑞巴派特、0.5%(W/V)至10%(W/V)之葡甲胺、及0.03%(W/V)至3%(W/V)之硼酸的醫藥組成物(其不包含無機陽離子)。又更佳之醫藥組成物係包含1%(W/V)至2%(W/V)之瑞巴派特、1%(W/V)至8%(W/V)之葡甲胺、0.05%(W/V)至2%(W/V)之硼酸、以及選自檸檬酸及鹽酸所組成群組之pH值調節劑的醫藥組成物(其不包含無機陽離子)。
最佳之醫藥組成物係復包含聚乙烯吡咯啶酮作為增溶劑之上揭醫藥組成物。該增溶劑之濃度較佳係0.5(W/V)%至6(W/V)%。
包含(1)瑞巴派特、(2)胺基糖以及(3)緩衝劑之本發明之醫藥組成物的透明度可藉由不含有任何無機陽離子予以提升。本發明之醫藥組成物無須再分散，此外，其可配製成具有足夠透明度並顯現中性至弱酸性pH值之水性製劑。
本發明之醫藥組成物具有消毒功效，故預期其可顯現防腐功效。因此，本發明之水性製劑無須包含習知防腐劑(例如，四級銨鹽，如氯化苯二甲烴銨及氯化苯銨松寧；陽離子化合物，如葡萄糖酸氯己定；對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及醇化合物，如氯丁醇及苯甲醇)。
此外，本發明之醫藥組成物很安定，因此其無須加入任何安定劑(例如不含無機陽離子之抗壞血酸及生育酚)。
本發明之醫藥組成物之製程可以低成本實施，不經任何繁瑣過程、不使用任何特殊分散/懸浮裝置，此於工業上具極大優點。
本發明之水性眼用產品可防止施用患者非所欲之視野模糊，因此，預期其可顯著提升乾眼症患者之順從性(compliance)，且由於該眼用藥劑可通過無菌過濾器，故其可使用供不含防腐劑的眼用藥劑用之環繞滴液口裝設無菌過濾器的多用途容器。因此，本發明將提供極大的醫學貢獻。
此外，本發明之醫藥組成物具有優異的透明度，因此該組成物濺出時不會造成於衣物上形成白色斑點的麻煩。
藉由下述實施例將更詳細闡述本發明，但本發明並不限於此。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器(homomixer)及均質機(homogenizer))來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2微米(μm)過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色(light-yellowish)至微黃色(pale-yellowish)之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色至微黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，通過0.2μm過濾器對所得溶液進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色至淺黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色至微黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，通過0.2μm過濾器對所得溶液進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色至微黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，通過0.2μm過濾器對所得溶液進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色至微黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，通過0.2μm過濾器對所得溶液進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色至淺黃色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、聚乙烯吡咯啶酮(K-25)、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，通過0.2μm過濾器對所得溶液進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係淺黃色至微黃色之透明溶液。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例1之類似方法製備黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例2之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例3之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例4之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例5之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例6之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例7之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用聚乙烯吡咯啶酮(K-17)代替聚乙烯吡咯啶酮(K-25)，以實施例8之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例1之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例2之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例3之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例4之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例5之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例6之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例7之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例8之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(2.889g)代替甘油(0.722g)，以實施例1之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(4.741g)代替甘油(1.185g)，以實施例2之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.185g)代替甘油(0.796g)，以實施例3之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(1.593g)代替甘油(0.398g)，以實施例4之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.963g)代替甘油(0.991g)，以實施例5之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(5.556g)代替甘油(1.389g)，以實施例6之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(4.185g)代替甘油(1.046g)，以實施例7之類似方法製備無色至淺黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(2.704g)代替甘油(0.676g)，以實施例8之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(2.889g)代替甘油(0.722g)且使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例1之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.963g)代替甘油(0.991g)且使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例5之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(2.889g)代替甘油(0.722g)且使用磷酸代替鹽酸，以實施例1之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.963g)代替甘油(0.991g)且使用磷酸代替鹽酸，以實施例5之類似方法製備淺黃色至微黃色之透明醫藥組成物。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色之透明溶液。
於攪拌下在適量之純水中加入瑞巴派特、硼酸、葡甲胺及甘油，以鹽酸調節所得溶液之pH值。使用低速螺旋槳攪拌器而不使用高速攪拌器(如均混器及均質機)來進行攪拌。使用該低速螺旋槳攪拌器輕易溶解每一成分。隨後，使所得溶液通過0.2μm過濾器進行無菌過濾，以提供醫藥組成物。該醫藥組成物係無色之透明溶液。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例37之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例39之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.444g)代替甘油(0.861g)，以實施例37之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(5.148g)代替甘油(1.287g)，以實施例39之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.444g)代替甘油(0.861g)且使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例37之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(5.148g)代替甘油(1.287g)且使用檸檬酸代替鹽酸，以實施例39之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(3.444g)代替甘油(0.861g)且使用磷酸代替鹽酸，以實施例37之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用蔗糖(5.148g)代替甘油(1.287g)且使用磷酸代替鹽酸，以實施例39之類似方法製備無色之透明醫藥組成物。
使用下表1所述之個別成分及其個別用量，以實施例1之類似方法製備下表1所示之實施例49至實施例52及比較例1至比較例5之組成物，該組成物各為具有7至9之pH值範圍的透明醫藥組成物，將該組成物於冷凍器中儲存4週，且隨後觀察並記錄該組成物之個別外觀。結果，在含有無機陽離子之比較例1至比較例5之醫藥組成物中形成沉澱物或膠體。而在不含有任何無機陽離子之實施例49至實施例52之醫藥組成物中，完全未形成沉澱物或膠體。
為了證實本發明之醫藥組成物的良好透明度及良好滲透性，係製備實施例1、實施例37、根據WO 2008/050896之比較例6、及根據WO 2006/052018之比較例7。於各組成物製備完成後之短時間內，觀察並記錄個別外觀、於640奈米(nm)之光學透明度、以及於0.2μm膜過濾器上之過濾效能。將該組成物於室溫放置4週後，觀察並記錄個別外觀。
結果係顯示於表2。於本發明之醫藥組成物(實施例1及實施例37)中，其光學透明度未被阻斷，其過濾效能良好，且其外觀甚至4週後仍未改變。而比較例6之醫藥組成物為乳白色，亦即不透明，且其難以過濾。比較例7之醫藥組成物為白色，且其難以過濾，此係由於過濾器被其晶體所堵塞。此外，由於晶體沉積，放置4週後之比較例7之醫藥組成物必須劇烈搖動以使其再分散。
在藉由將4.4g氫氧化鈉溶解於純水所製得之700mL氫氧化鈉水溶液中加入20g瑞巴派特。藉由加熱溶解該混合物，隨後將該溶液冷卻至30℃至40℃。另一方面，將12mL之10N鹽酸、68mL之純水以及200mL之10W/V%羥丙基甲基纖維素水溶液(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd製造，TC-5E)混合，且於冰浴中冷卻該溶液。在以1400rpm攪拌之該溶液中，於超音波震盪下逐步倒入上揭含有瑞巴派特之氫氧化鈉溶液，以使瑞巴派特之晶體沉積。於晶體沉積後，將攪拌速率增至3000rpm，再攪拌該混合物20分鐘。沉積完全後，以5N氫氧化鈉將該混合物之pH值調節為6至6.5，使用純水將其總體積調節至1公升，以提供所欲之含有結晶型瑞巴派特的水性懸浮液。
在80mL純水中加入0.5g之部分皂化的聚乙烯醇(KURARAY CI.,LTD製造，Poval 224C)、0.11g檸檬酸、0.146g檸檬酸鈉、0.715g氯化鈉及0.180g氯化鉀，並藉由加熱溶解該混合物。冷卻該溶液後，過濾該溶液。在濾液中加入瑞巴派特，攪拌所得混合物。隨後，使用純水將其總體積調節至100mL，以提供所欲之水性懸浮液。
使用下述菌株作為該試驗之接種體(inoculum)。
綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa
NBRC 13275)
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus
NBRC 13276)
酵母菌及黴菌：白色念珠菌(Candida albicans
NBRC 1594)
黑麴菌(Aspergillus niger
NBRC 9455)
使用表3中列述之成分，以實施例1之類似方法製備實施例53至實施例58。
將各接種體以105
至106
菌落形成單位(cfu)/mL無菌地加入實施例53至實施例58中，均勻混合各組成物以提供各試驗樣本。將此等樣本於避光下儲存於20℃至25℃。於第0天、14天及28天自各試驗樣本分別取樣1mL，且測量其活細胞計數(viable cell count)。
細菌之活細胞計數的測量係如下述者實施之。以SCDLP培養基將各樣本溶液稀釋成10倍稀釋液。將1mL之各級稀釋液放入培養皿中，並加入15mL至20mL之SCDLP瓊脂培養基。於30℃至35℃培養該培養基5天
後，進行活細胞計數之測量。選擇其中活細胞計數不超過300之培養皿，記錄該計數之數目。
酵母菌及黴菌之活細胞計數的測量係如下述者實施之。以GPLP培養基將各樣本溶液稀釋成10倍稀釋液。將1mL之各級稀釋液放入培養皿中，並加入15mL至20mL之GPLP瓊脂培養基。於20℃至25℃培養該培養基5天後，進行活細胞計數之測量。選擇其中活細胞計數不超過100之培養皿，記錄該計數之數目。
各樣本溶液之活細胞計數係藉由將所記錄之數目乘以稀釋率而提供，此外，並計算活細胞計數/初始活細胞計數的百分率。
對於細菌，若於第14天之百分率係不超過0.1%時，以及於第28天之百分率係與第14天之結果具相同水準或更低者時，則給予『可接受』之評定。若該兩者均為『可接受(acceptable)』時，抗微生物功效之評定係判定為『合格(conforming)』。
對於酵母菌及黴菌，若該百分率係與初始數值具相同水準或更低者時，則給予『可接受』之評定。若於第14天及第28天之結果兩者均為『可接受』時，抗微生物功效之評定係判定為『合格』。
實施例53至實施例58全部被判定為具有抗微生物功效。
本案無圖式。
Claims (4)
- 一種醫藥組成物，係包含(1)0.1%(W/V)至5%(W/V)之瑞巴派特(rebamipide)、(2)0.1%(W/V)至15%(W/V)之葡甲胺、以及(3)0.01%(W/V)至4%(W/V)之硼酸，復包含0.01%(W/V)至15%(W/V)之選自聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇所組成群組之至少一者，且該醫藥組成物不具有無機陽離子，pH為3至9。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，復包含pH值調節劑者。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係眼用醫藥組成物。
- 一種申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物之用途，係用於製備用以局部投予至眼部而治療乾眼症之藥物者。
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