MX2015004028A - Composion farmaceutica que comprende rebamipida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición oftálmica que contiene rebamipida que logra una superior redispersabilidad y transparencia porque comprende diversos aditivos, así como un compuesto de zinc como conservante (que suplementa el efecto antiséptico) en la cantidad que no produce un efecto adverso.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE REBAMIPIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oftálmica de rebamipida.

ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN Se sabe que la rebamipida [nombre químico: ácido (±)-2-(4-dorobenzoil-amino)-3-[2-quinolon-4-il]propiónico] es útil como fármaco antiulceroso.

Además, la rebamipida aumenta la densidad de las células caliciformes, la secreción de mucosidad y el fluido de las lágrimas del ojo y ya se conoce como un agente para tratamiento del ojo seco, es decir, síndrome del ojo seco (Referencia de Patente 1).

A pesar de que la rebamipida es soluble en una solución acuosa alcalina, la solubilidad de la rebamipida en una solución neutra es bastante pobre. Además, una gota oftálmica que tiene un alto pH no es apropiada para el tratamiento de una lesión de la queratoconjuntiva como ojo seco. Por otra parte, el desarrollo de una formulación que contiene rebamipida como una solución acuosa se cree dificultoso, dado que la rebamipida cristalina se puede precipitar incluso en caso de una de sus soluciones alcalinas.

La Referencia de Patente 1 revela una suspensión acuosa neutra de rebamipida. Sin embargo, la suspensión acuosa se debería agitar bien para la redispersión, dado que una capa de precipitado se puede formar después de reposar durante un período prolongado. Además, tales formulaciones pueden tener ciertos problemas tales como un defecto visual causado por visión borrosa y hacer algunas manchas cuando se derrame sobre la ropa, porque la formulación es una suspensión oftálmica blanca.

La Referencia de Patente 2 revela una suspensión acuosa que comprende rebamipida, en donde la rebamipida se puede dispersar establemente como partículas finas y las partículas finas no se reaglutinan. A pesar de que la capacidad de suspensión de la suspensión acuosa que contiene rebamipida de la Referencia de Patente 2 se mejora en comparación con la de la formulación de la Referencia de Patente 1, la formación de la Referencia de Patente 2 es inevitable para formar una capa de precipitado después de reposar durante un período prolongado y se necesitará una agitación vigorosa para la redispersión, dado que la formulación de la Referencia de Patente 2 también es una suspensión oftálmica blanca en la que la rebamipida no se disuelve por completo. Por otra parte, los problemas tales como el defecto visual causado por visión borrosa y la formación de algunas manchas después de derramar sobre la ropa quedan sin resolver Incluso en la Referencia de Patente 2.

La referencia de patente 3 revela una suspensión acuosa de rebamlpida cristalina que comprende una mezcla de uno o más compuestos seleccionados de polímeros hldrosolubles y tensioactivos, una solución áclda y una solución de sal hidrosoluble de rebamlpida como una composición farmacéutica que contiene rebamipida neutra con una mejor transparencia que no necesita ser redispersa y no causa daños a la queratoconjuntlva de pacientes que sufren de ojo seco.

Sin embargo, la suspensión acuosa de rebamipida cristalina de la Referencia de Patente 3 tiene un problema de alto costo de producción, dado que se requieren costosos equipos tales como un homogeneizador a alta presión, un molino coloide y sonicador durante sus procesos de formulación y el proceso de fabricación es incómodo, complicado y de largo recorrido.

La referencia de patente 4 revela una composición farmacéutica libre de conservantes que comprende rebamipida como una gota oftálmica que tiene una redispersabilidad, transparencia y estabilidad en almacenamiento mejoradas. La gota oftálmica de la Referencia de Patente 4 está libre de un catión inorgánico a fin de evitar la adición de un conservante que puede ser tóxico para pacientes que padecen de una lesión de la córnea como ojo seco. Sin embargo, la prevención de una contaminación microbiana sin un conservante no es suficiente desde el punto de vista de la seguridad y, así, se deseó el desarrollo de un método de conservante efectivo que no tenga efectos nocivos.

La Referencia de Patente 5 y la Referencia de Patente 6 revelan que los compuestos tales como cloruro de zinc son efectivos para evitar una contaminación microbiana en una gota oftálmica. Sin embargo, la concentración de tales compuestos de zinc para prevenir la contaminación microbiana es del 0.001% (p/v) al 0.0001 % (p/v). Estas concentraciones no pueden ser reconocidas como una concentración suficientemente baja, considerando los efectos adversos y costos causados por adición de compuestos de zinc.

Referencia de patentes Referencia de patente 1 WO 1997/013515 Referencia de patente 2 WO 2008/050896 Referencia de patente 3 WO 2006/052018 Referencia de patente 4 WO 2009/154304 Referencia de patente 5 JP 2010-504990 T Referencia de patente 6 JP 2010-504358 T BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas para resolver por medio de la invención La presente invención se refiere a una gota oftálmica que contiene rebamipida y proporciona una composición farmacéutica que tiene una redispersabilidad y transparencia superiores y contiene un conservante (un agente para suplementar la eficacia del conservante) que no es en general apropiado para el tratamiento de un paciente que padece de lesión en la córnea como ojo seco, en una pequeña cantidad de la que se espera que produzca un efecto suficientemente antiséptico a pesar de tal pequeña cantidad, sin causar efectos indeseables.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado intensamente y hallaron que una gota oftálmica que contiene rebamipida que tiene una redispersabilidad y transparencia superiores y un efecto antiséptico suficiente se puede preparar por adición de una cantidad en trazas de un compuesto de zinc como conservante (que suplementa el efecto antiséptico) y diversos aditivos particulares. Con base en los nuevos hallazgos, se completó la presente invención.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y su uso tal como se muestra en los siguientes Término 1 a Término 14.

Término 1 Una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un agente solubilizante, (3) un aminoazúcar, (4) un regulador de pH y (5) un compuesto de zinc.

Término 2 La composición farmacéutica del Término 1 que es un líquido acuoso.

Término 3 La composición farmacéutica del Término 1 ó 2, en donde la concentración de zinc en el compuesto de zinc es del 0.000001 al 0.00005 % (p/v).

Término 4 La composición farmacéutica del Término 1 ó 2, en donde la concentración de zinc en el compuesto de zinc es del 0.000001 al 0.000004 % (p/v).

Termino5 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 4, en donde las concentraciones de rebamipida, el agente solubilizante, el aminoazúcar y el regulador de pH son del 1 al 3 % (p/v), del 2 al 4 % (p/v), del 1 al 6 % (p/v) y del 0.05 al 2 % (p/v), respectivamente.

Término 6 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 5, en donde el compuesto de zinc es cloruro de zinc y/o sulfato de zinc.

Término 7 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 6, en donde el agente solubilizante es polivinilpirrolidona.

Término 8 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 7, en donde el aminoazúcar es meglumina.

Término 9 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 8, en donde el regulador de pH es ácido bórico y/o ácido fosfórico.

Término 10 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 9 que también comprende un agente isotónico.

Término 11 La composición farmacéutica del Término 10, en donde el agente isotónico es glicerina.

Término 12 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 11, en donde el pH está en un intervalo de 7 a 9.

Término13 La composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 12, en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica oftálmica.

Término 14 Uso de la composición farmacéutica de cualquiera de los Términos 1 a 13 para tratar ojo seco por administración tópica a los ojos.

Efecto de la invención La presente composición farmacéutica con contenido de rebamipida adquiere una superior redispersabilidad y transparencia y un efecto antiséptico suficiente al comprender un compuesto de zinc como conservante (que suplementa el efecto antiséptico) en una cantidad en trazas que no produce efectos adversos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica de la presente invención se formula preferentemente como un líquido acuoso y se usa más preferentemente como una composición farmacéutica oftálmica.

La concentración de rebamipida en la composición farmacéutica de la presente invención está en un intervalo de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 5 % (p/v), con preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 3 % (p/v) y con mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 3 % (p/v). Tal como se usa en la presente, el 1 % (p/v) significa que 100 mL de la solución contiene 1 g del ingrediente.

Los ejemplos de los agentes solubilizantes usados en la presente incluyen polímeros tales como polivinilpirrolidona, macrogol (polietilengllcol), alcohol polivinílico e hidroxipropilmetilcelulosa; tensioactivos tales como polisorbato, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, y polioxietileno-polioxipropileno; alcoholes polihídricos tales como propilenglicol; ácidos orgánicos tales como ácido benzoico y ácido sórbico; aminoácidos tales como ácido algínico, histidina, glicina y lisina; y derivados de xantina tales como cafeína. El agente solublllzante preferido es polivinilpirrolidona, macrogol, alcohol polivinílico, ácido benzoico, ácido sórbico y ácido algínico y la polivinilpirrolidona se prefiere en especial. Estos agentes solubilizantes se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

El peso molecular de la polivinilpirrolidona usada en la presente es preferentemente de 200000 o menos y con mayor preferencia, de 40000 o menos. Las polivinilpirrolidonas preferidas incluye, pero sin limitación, polivinilpirrolidona (PVP, vendido por BASF, Kollidon 25): PVP (K-25), polivinilpirrolidona (PVP, vendido por BASF, Kollidon 17PF): PVP (K-17PF). La relación de rebamipida versus polivinilpirrolidona es preferentemente de 20:1 a 1:20, con mayor preferencia, de 4:1 a 1:6 y con mayor preferencia aún, de 1:1 a 1:2.

Cuando se añade un agente solubilizante, la concentración del agente solubilizante está, en general, en un intervalo de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 15 (p/v) %, con preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10 (p/v) %, con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 6 (p/v) % y con mayor preferencia aún, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 (p/v) % o de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 4 (p/v) %.

Los compuestos de zinc usados en la presente son, por ejemplo, cloruro de zinc y sulfato de zinc, y se prefiere cloruro de zinc. Estos compuestos de zinc se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

La cantidad de zinc en el compuesto de zinc en la presente composición farmacéutica es de aproximadamente 0.0000005 a aproximadamente 0.000025 veces, con preferencia, de aproximadamente 0.0000005 a aproximadamente 0.00001 veces, con mayor preferencia, de 0.0000005 a aproximadamente 0.000005 veces y con mayor preferencia aún, de aproximadamente 0.0000005 a aproximadamente 0.000002 veces por el peso de rebamipida.

La concentración de zinc en los compuestos de zinc en la presente composición farmacéutica está preferentemente en un intervalo de aproximadamente el 0.000001 a aproximadamente el 0.00005 % (p/v), con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.000001 a aproximadamente el 0.00002 % (p/v), con mayor preferencia aún, de aproximadamente el 0.000001 a aproximadamente el 0.00001 % (p/v) y con máxima preferencia, de aproximadamente el 0.000001 a aproximadamente el 0.000004 % (p/v). El intervalo de aproximadamente el 0.000002 a aproximadamente el 0.0000035 % (p/v) o de aproximadamente 0.000002 a aproximadamente el 0.0000033 % (p/v) también se prefiere desde el punto de vista de la solubilidad de los compuestos de zinc en diversas condiciones de almacenamiento de la composición farmacéutica.

Los ejemplos de aminoazúcares usados en la presente incluyen meglumina (es decir, N-metil-D-glucamina), D-glucosamina, D-galactosamina, D-mannosamina, micosamina, canosamina, neosamina C, N-metil-L-glucosamina, micaminosa, ácido murámico y estreptamlna.

Se prefieren los aminoazúcares seleccionados del grupo que consiste en meglumina, D-glucosamina, D-galactosamina, D-mannosamina, micosamina, canosamina, neosamina C, N-metil-L-glucosamina, micaminosa, ácido murámico y estreptamina y el más preferido es la meglumina. Estos aminoazúcares se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

La concentración del amlnoazúcar en la presente composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 15 % (p/v), con preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 10 % (p/v), con mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 % (p/v) o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 6 % (p/v).

Los ejemplos de reguladores de pH usados en la presente incluyen ácido bórico, ácido fosfórico, aminoácido y ácidos orgánicos y se prefieren ácido bórico y ácido fosfórico. Estos reguladores de pH se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

La concentración del regulador de pH en la presente composición farmacéutica está, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 4 % (p/v), con preferencia, de aproximadamente el 0.03 a aproximadamente el 3 % (p/v) y con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 2 % (p/v).

De ser necesario, se puede añadir un agente isotónico a la presente composición farmacéutica a fin de asegurar que la composición sea isotónica con el fluido lagrimal. Un agente isotónico convencional para una solución oftálmica tales como manitol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, maltosa, sacarosa, sorbitol y glucosa se puede usar para la composición farmacéutica de la presente invención y se prefieren glicerina y sacarosa. Estos agentes isotónicos se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

La concentración del agente isotónico en la presente composición farmacéutica está, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 5 % (p/v), con preferencia, de aproximadamente el 0.2 a aproximadamente el 3 % (p/v), con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 2 % (p/v).

Un ajustador del pH se puede usar en la presente composición farmacéutica, de ser necesario. Los ejemplos de los ajustadores del pH incluyen un ácido convencional como ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y ácido cítrico. Entre ellos, se prefiere el ácido clorhídrico. Estos ajustadores del pH se pueden usar solos o como una combinación de dos o más cualesquiera.

El pH de la formulación líquida acuosa de la presente invención es de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 9, con preferencia, de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 9.

Un conservante convencional, además de un compuesto de zinc (por ejemplo, sales de amonio terciario tales como cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio; ésteres de p- hidroxibenzoato tales como gluconato de clorohexidina, p-hidroxibenzoato de metilo y p- hidroxibenzoato de propilo; y alcoholes tales como clorobutanol y alcohol bencílico) y/o un estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico libre de catión inorgánico y tocoferol) se puede añadir a la presente composición farmacéutica, si se desea.

La presente composición farmacéutica puede contener un ingrediente oftálmico convencional, además de rebamipida, tal como una antihistamina, fármaco antialérgico, vitaminas, un fármaco antiinflamatorio y un ingrediente para aliviar el enrojecimiento del ojo, y/o un aditivo oftálmico convencional como un espesante, un agente quelante, un agente de suspensión, un agente emulsionante y un antioxidante, de ser necesario.

EJEMPLOS De ahora en más, la presente invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, pero no se han de interpretar para limitarse a ella.

EJEMPLO 1 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 2 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 10.4 pg de cloruro de zinc (como 5 pg de zinc).

EJEMPLO 3 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 20.9 mg de cloruro de zinc (como 10 pg de zinc).

EJEMPLO 4 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 41.7 pg de cloruro de zinc (como 20 pg de zinc).

EJEMPLO 5 Una composición farmacéutica que era una solución clara Incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 104.3 pg de cloruro de zinc (como 50 pg de zinc).

EJEMPLO 6 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamiplda, polivinllplrrolidona K17, ácido bórico, meglumina, gllcerlna y sulfato de zinc 7-hidrato. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 7 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 excepto porque se emplearon 22 mg de sulfato de zinc 7-hidrato (como 5 pg de zinc).

EJEMPLO 8 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 excepto porque se emplearon 44 pg de sulfato de zinc 7-hidrato (como 10 pg de zinc).

EJEMPLO 9 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 excepto porque se emplearon 88 pg de sulfato de zinc 7-hidrato (como 20 pg de zinc).

EJEMPLO 10 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 excepto porque se emplearon 220 pg de sulfato de zinc 7-hidrato (como 50 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 1 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 11 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 12 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 excepto porque se emplearon 104.3 mg de cloruro de zinc (como 50 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 1 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, ácido bórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 13 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en 5 el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 14 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 excepto porque se emplearon 4.17 mg de cloruro de zinc (como 2 pg de zinc).

EJEMPLO 15 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 excepto porque se emplearon 6.26 pg de cloruro de zinc (como 3 pg de zinc).

EJEMPLO 16 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 excepto porque se emplearon 8.34 pg de cloruro de zinc (como 4 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 4 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 17 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 18 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 excepto porque se emplearon 4.17 pg de cloruro de zinc (como 2 pg de zinc).

EJEMPLO 19 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 excepto porque se emplearon 6.26 pg de cloruro de zinc (como 3 pg de zinc).

EJEMPLO 20 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 excepto porque se emplearon 8.34 pg de cloruro de zinc (como 4 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 5 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 21 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 22 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 excepto porque se emplearon 4.17 mg de cloruro de zinc (como 2 pg de zinc).

EJEMPLO 23 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 excepto porque se emplearon 6.26 pg de cloruro de zinc (como 3 pg de zinc).

EJEMPLO 24 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 excepto porque se emplearon 8.34 pg de cloruro de zinc (como 4 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 6 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina y glicerlna. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO COMPARATIVO 7 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido fosfórico, meglumina y glicerina. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 25 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, polivinilpirrolidona K17, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 pm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO 26 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 excepto porque se emplearon 4.17 mg de cloruro de zinc (como 2 pg de zinc).

EJEMPLO 27 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 excepto porque se emplearon 6.26 pg de cloruro de zinc (como 3 pg de zinc).

EJEMPLO 28 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 excepto porque se emplearon 8.34 pg de cloruro de zinc (como 4 pg de zinc).

EJEMPLO 29 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 excepto porque se emplearon 10.4 pg de cloruro de zinc (como 5 pg de zinc).

EJEMPLO 30 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 excepto porque se emplearon 20.9 pg de cloruro de zinc (como 10 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 8 De acuerdo con cada cantidad definida en el Cuadro anterior, a un volumen apropiado de agua purificada con agitación se añadieron rebamipida, ácido bórico, meglumina, glicerina y cloruro de zinc. La mezcla se continuó agitando con un agitador magnético para disolver y luego su valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico tal como se muestra en el Cuadro anterior. La solución resultante se filtró asépticamente con un filtro de 0.2 mm para dar la composición farmacéutica deseada que era una solución clara incolora a amarilla clara.

EJEMPLO COMPARATIVO 9 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo comparativo 8 excepto porque se emplearon 4.17 mg de cloruro de zinc (como 2 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 10 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 8 excepto porque se emplearon 6.26 pg de cloruro de zinc (como 3 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 11 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 8 excepto porque se emplearon 8.34 pg de cloruro de zinc (como 4 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 12 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 8 excepto porque se emplearon 10.4 pg de cloruro de zinc (como 5 pg de zinc).

EJEMPLO COMPARATIVO 13 Una composición farmacéutica que era una solución clara incolora a amarilla clara se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 8 excepto porque se emplearon 20.9 pg de cloruro de zinc (como 10 pg de zinc).

Ensayo de conservación bacteriana! Se usaron las siguientes cepas bacterianas como inóculos.

Bacterias: Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538.

Levadura y moho: Candida a/bicansATCC 10231, Asperg/l/us brasiliensis ATCC 16404 Metodos Las muestras de ensayo se prepararon por adición aséptica de cada inoculo a las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos para obtener cada concentración final de 105 a 1Q6 cfu / mL seguido de mezcla. Estas muestras se almacenaron de 20 a 25 °C en condición protegida de la luz. 1 mL de una alícuota se recolectó de cada muestra en los días 0, 7, 14 y 28 y se determinaron los recuentos viables. Para determinar el recuento viable de bacterias, se cargó 1 mL de una dilución obtenida por repetición de una dilución de 10 veces de la alícuota con solución fisiológica en una placa de Petri, se añadieron 15 a 25 mL de medio SCDLP agar y se determinó el recuento viable después de la incubación durante 5 días de 30 a 35 °C. Una placa de Petri, cuya cantidad de colonias es 300 o menos, se seleccionó y luego se multiplicó la cantidad por la tasa de dilución para obtener la cantidad de bacterias viables. Para determinar la cantidad viable de levaduras y hongos, se cargó 1 mL de una dilución obtenida por repetición de una dilución de 10 veces de la alícuota con solución fisiológica a una placa de Petri, se añadieron 15 a 25 mL de medio GPLP agar y se determinó el recuento viable después de incubar durante 5 días de 20 a 25 °C. Una placa de Petri, cuya cantidad de colonias es 300 o menos colonias, se seleccionó y luego la cantidad se multiplicó por la tasa de dilución para obtener el recuento de bacterias viables. Las tasas de supervivencia se calcularon como un porcentaje con base en la cantidad de colonias al inicio del ensayo.

Resultados Las fórmulas de los Ejemplos 1 a 30 y los Ejemplos Comparativos 1 a 13 y los resultados del ensayo de conservación usando Staphylococcus aureus se resumen en los Cuadros 1 a 4. El Cuadro 5 muestra el resultado del ensayo de conservación del Ejemplo 23 usando cada cepa bacteriana descrita con anterioridad.

Los resultados en los Cuadros 1 a 3 muestran que un compuesto de zinc en las composiciones farmacéuticas contribuye con su actividad antibacteriana, según la concentración de zinc.

De acuerdo con el resultado en el Cuadro 4, las composiciones farmacéuticas que comprende polivinilpirrolidona (Ejemplos 25 a 30) exhiben una actividad antibacteriana más potente que los Ejemplos Comparativos 8 a 13 que no comprenden polivinilpirrolidona.

CUADRO 1 Cepa bacteriana Staphylococcus aureus ATCC 6538 PVP: polivinilpirrolidona CUADRO 2 Cepa bacteriana Staphylococcus aureus ATCC 6538 FVP: palivwilpirrohdona CUADRO 3 Cepa Bacterial: Staphylococc s áureos ATCC 6538 PVP: polivinilpirrolidona CUADRO 4 Cepa bacteriana: Staphylococcus aureus ATCC 6538 CUADRO 5 PVP: poSvinilpirrolidona *) Criterio Bacterias ( Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphy/ococcus aureus ) 7 días después: cuando es del 10% o menos al inicio, se evalúa como "aceptado". 14 días después: cuando es del 0.1% o menos al inicio, se evalúa como "aceptado". 28 días después: cuando es igual o menor que 14 días después, se evalúa como "aceptado".

Levadura y moho ( Candida albicans, AspergiHus brasHiensis) 7 días después, 14 días después, 28 días después: cuando es igual o menor que al inicio, se evalúa como "aceptado".

Solubilidad de un compuesto de zinc en una gota oftálmica aue contiene rebamipida Una composición que contiene rebamipida se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento y se calculó la solubilidad del compuesto de zinc en las composiciones almacenadas en diversas condiciones.

Preparación de la composición Se prepararon composiciones al 2 % de rebamipida de acuerdo con ia fórmula mostrada más abajo. Cada composición contiene 5 mg/100 mL o 10 pg/100 mL de zinc.

Condición de almacenamiento Cada composición se agitó usando un agitador magnético a 25 °C durante 15 días y se confirmó la precipitación. Se extrajo una parte de la suspensión y se filtró. Se determinó la concentración de zinc en el filtrado.

La agitación con un agitador magnético se continuó a 25 °C durante 8 días más (23 días en total). Una parte de la suspensión se extrajo y se filtró. Se determinó la concentración de zinc en el filtrado.

La suspensión se llevó a un refrigerador (5 °C) y se agitó con un agitador magnético a 5 °C durante 53 días (76 días en total). Una parte de la suspensión se extrajo y se filtró. Se determinó la concentración de zinc en el filtrado.

Resultados El resultado se muestra en el siguiente Cuadro. La concentración de zinc en la composición alcanzó una meseta durante el almacenamiento. La solubilidad de zinc en la composición que contiene rebamipida se estimó en aproximadamente 3.5 pg / 100 mL con base en la concentración de la meseta.

Medición de la concentración de zinc solubilizado en una formulación que contiene 2 % de rebaminida Referencia para la medición de la concentración de zinc: Clínica Chimica Acta, 120 (1982) 127- 135

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un agente solubilizante, (3) un aminoazúcar, (4) un regulador de pH y (5) un compuesto de zinc.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque es un líquido acuoso.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la concentración de zinc en el compuesto de zinc es del 0.000001 al 0.00005 % (p/v).

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la concentración de zinc en el compuesto de zinc es del 0.000001 al 0.000004 % (p/v).

5.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque las concentraciones de rebamipida, el agente solubilizante, el aminoazúcar y el regulador de pH son del 1 al 3 % (p/v), del 2 al 4 % (p/v), del 1 al 6 % (p/v) y del 0.05 al 2 % (p/v), respectivamente.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el compuesto de zinc es cloruro de zinc y/o sulfato de zinc.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el agente solubilizante es polivinilpirrolidona.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el aminoazúcar es meglumina.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el regulador de pH es ácido bórico y/o ácido fosfórico.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente ¡sotónico.

11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente isotónico es glicerina.

12.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada además porque el pH está en un intervalo de 7 a 9.

13.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la composición farmacéutica es una composición farmacéutica oftálmica.

14.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para tratar ojo seco por administración tópica a los ojos.