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TW201402561A - 雄性激素受體調節劑之晶型 - Google Patents

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TW201402561A
TW201402561A TW102119817A TW102119817A TW201402561A TW 201402561 A TW201402561 A TW 201402561A TW 102119817 A TW102119817 A TW 102119817A TW 102119817 A TW102119817 A TW 102119817A TW 201402561 A TW201402561 A TW 201402561A
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TW102119817A
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Nicholas D Smith
Mark R Herbert
Ouathek Ouerfelli
Anna Dilhas
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Aragon Pharmaceuticals Inc
Sloan Kettering Inst Cancer
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Abstract

本發明闡述非晶型及晶型雄性激素受體調節劑4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。本發明亦闡述包括該雄性激素受體調節劑且適於投與哺乳動物之醫藥組合物，以及單獨或與其他化合物組合使用該雄性激素受體調節劑治療與雄性激素受體活性相關之疾病或病況之方法。

Description

雄性激素受體調節劑之晶型 相關本申請
本申請案主張2012年6月7日提出申請之標題為「CRYSTALLINE FORMS OF AN ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR」的美國臨時專利申請案第61/656,888號的權益，其係以全文引用方式併入本文中。
本發明闡述雄性激素受體調節劑4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型、其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物以及醫藥組合物，以及其在治療或預防與雄性激素受體活性相關之疾病或病況之使用方法。
雄性激素受體(「AR」)係配體激活型轉錄調控蛋白，其藉助其與內源性雄性激素之相互作用調介各種生物效應之誘導。內源性雄性激素包括諸如睪固酮及二氫睪固酮等類固醇。睪固酮在許多組織中藉由酶5 α-還原酶轉化成二氫睪固酮。
多種疾病或病況(尤其例如雄性激素依賴性癌症、婦女男性化及痤瘡)與雄性激素與雄性激素受體之作用相關。發現減少雄性激素與雄性激素受體之效應及/或降低雄性激素受體之濃度之化合物可用於治療雄性激素受體起作用之疾病或病況。
本發明闡述4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽(包括其所有醫藥上可接受之溶劑化物(包括水合物)、多晶型物及非晶形相)，以及其使用方法。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺以及其醫藥上可接受之鹽用於製造用以治療或預防與雄性激素受體活性相關之疾病、病症或病況之醫藥。
本發明闡述醫藥組合物，其包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為該醫藥組合物之活性成分。
在一個態樣中，本發明闡述結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型A。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型B。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型C。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型D。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型E。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型F。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側 氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型G。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型H。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型I。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型J。
在一些實施例中，本發明闡述4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽為非晶形。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽為結晶。
在一些實施例中，本發明闡述醫藥組合物，其包含如本發明所闡述之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型，以及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之其他成分。在一些實施例中，該醫藥組合物包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型A。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型B。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型C。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型D。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型E。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型F。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型G。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型H。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型I。在一些實施例中，該醫藥組合物包括晶型J。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈適於經口投與哺乳動物之形式。在 一些實施例中，該醫藥組合物係呈口服劑型。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈口服固體劑型。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈膠囊形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈立即釋放型膠囊或腸溶包衣型膠囊形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈立即釋放型錠劑、腸溶包衣型錠劑或持續釋放型錠劑形式。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈水分障壁包衣型錠劑形式。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約0.5mg至約1000mg結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約30mg至約300mg結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
本發明亦提供製品，其包含在配備有高密度聚乙烯(HDPE)蓋之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中之多個單位劑量之本發明所闡述之口服固體劑型醫藥組合物。在一些實施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶進一步包含鋁箔感應封口(induction seal)及矽膠乾燥劑。
本發明亦闡述治療哺乳動物中之前列腺癌之方法，該方法包含向哺乳動物投與如本發明所闡述之醫藥組合物。在一些實施例中，前列腺癌係激素敏感性前列腺癌或激素難治性前列腺癌。
本發明亦提供4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防人類前列腺癌之醫藥。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。
本發明亦闡述製備結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側 氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之製程。所揭示製程提供優良產率及高純度之結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之製備。
自以下詳細說明可明瞭本發明所闡述方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應瞭解，詳細說明及特定實例儘管指示特定實施例，但其僅係以闡釋性方式給出，此乃因熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭本發明之精神及範圍內的各種變化及修改。
圖1圖解說明晶型A之XRPD。
圖2圖解說明晶型B之XRPD。
圖3圖解說明晶型C之XRPD。
圖4圖解說明晶型D之XRPD。
圖5圖解說明晶型E之XRPD。
圖6圖解說明晶型F之XRPD。
圖7圖解說明晶型G之XRPD。
圖8圖解說明晶型H之XRPD。
圖9圖解說明晶型I之XRPD。
圖10圖解說明晶型J之XRPD。
圖11圖解說明晶型B之TGA及DSC熱譜圖。
圖12圖解說明晶型C之TGA及DSC熱譜圖。
圖13圖解說明晶型D之TGA及DSC熱譜圖。
圖14圖解說明晶型E之TGA及DSC熱譜圖。
圖15圖解說明晶型F之TGA及DSC熱譜圖。
圖16圖解說明晶型G之DSC熱譜圖。
圖17圖解說明晶型H之TGA及DSC熱譜圖。
圖18圖解說明晶型J之TGA及DSC熱譜圖。
圖19圖解說明晶型A之DSC熱譜圖。
雄性激素受體(AR)係核受體超家族之成員。在此蛋白家族中，人們僅已知5種脊椎動物類固醇受體，且其包括雄性激素受體、雌性激素受體、黃體激素受體、糖皮質激素受體及鹽皮質激素受體。AR係用作細胞內轉錄因子之可溶性蛋白。AR功能係藉由結合雄性激素來調控，該結合引發受體發生連續的構造變化，該等構造變化影響受體-蛋白相互作用及受體-DNA相互作用。
AR主要在雄性激素靶組織(例如前列腺、骨骼肌、肝臟及中樞神經系統(CNS))中表現，且觀察到其在前列腺、腎上腺及附睪中之表現程度較高。AR可藉由結合內源性雄性激素(包括睪固酮及5α-二氫睪固酮(5α-DHT))激活。
雄性激素受體(AR)位於Xq11-12上且係110kD核受體，其在由雄性激素激活後調介調節前列腺上皮細胞之生長及分化之靶基因之轉錄。與其他類固醇受體類似，未結合之AR主要位於細胞質中且藉助與配體結合域之相互作用與熱休克蛋白(HSP)之複合物結合。在結合激動劑後，AR經歷一系列構造變化：熱休克蛋白與AR解離，且所轉換AR歷經二聚合、磷酸化及至核之易位，該易位係藉由核定位信號調介。易位受體然後結合至雄性激素應答元件(ARE)，該雄性激素應答元件之特徵在於由3個任意核苷酸間隔開之6個核苷酸的半位點共有序列5’-TGTTCT-3’且位於AR基因靶之啟動子或增強子區中。其他轉錄輔助調控因子(包括輔助激活因子及輔助抑制因子)及轉錄機器之募集進一步確保AR-調控之基因表現之反式激活。所有該等過程皆係由配體結合域中配體誘導之構造變化引發。
AR信號轉導對雄性生殖器官(包括前列腺)之發育及維持至關重 要，此乃因具有功能損失性AR突變之遺傳雄性及經改造具有AR缺陷之小鼠不發生前列腺癌。前列腺細胞對AR信號轉導之此依賴性即使在腫瘤轉換後亦依然存在。雄性激素耗盡(使用GnRH激動劑)仍舊係主要的前列腺癌治療。然而，雄性激素耗盡之有效持續時間通常有限，且前列腺癌進展以在低含量的循環雄性激素亦可恢復生長能力。閹割抗性前列腺癌(CRPC)之治療選擇有限，已顯示多西他賽(docetaxel)及乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate，CYP17抑制劑)係可延長存活之藥劑。有趣地，儘管少數CRPC確實避開了對AR信號轉導之需要，但絕大多數CRPC雖然通常稱為「非雄性激素依賴性前列腺癌」或「激素難治性前列腺癌」卻保持其對AR信號轉導之譜系依賴性。
在美國，前列腺癌係男性第二常見的癌死亡原因，且大約每6個美國男性即有一個在其一生期間會診斷患有該疾病。旨在根除腫瘤之治療在30%的發生復發性疾病之男性中不成功，該復發性疾病最初通常顯現為血漿前列腺-特異抗原(PSA)增多，隨後擴展至遠距位點。假定前列腺癌細胞之增殖及存活依賴雄性激素受體(AR)，則可單獨或與對抗任何殘餘睪固酮之效應之抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide))一起利用阻斷睪固酮產生之藥劑(例如GnRH激動劑)治療該等男性。該方法係有效的，如藉由PSA之下降及可視腫瘤(若存在)之消退所證實；然而，此後係作為大多數患者最終所死於之「閹割抗性」前列腺癌(CRPC)再生長。最近對CRPC之分子基礎之研究已證明，CRPC仍舊依賴AR信號轉導，且獲得性抗性之關鍵機制係AR蛋白含量有所提高(Nat.Med,2004,10,33-39)。在激素敏感性及閹割抗性前列腺癌中具有活性之AR靶向藥劑在治療此致死性疾病中大有前景。
抗雄性激素可用於治療早期前列腺癌。然而，前列腺癌通常在 持續性雄性激素去除或抗雄性激素療法之存在下發展成該疾病有所進展之激素-抗拒狀態。亦已報導在經延長抗雄性激素之治療後之抗雄性激素斷藥症候群之例證。通常在臨床上觀察到抗雄性激素斷藥症候群，且其定義為停止抗雄性激素療法後所觀察到之腫瘤消退或症狀緩解。使得受體雜亂之AR突變及該等抗雄性激素展現激動劑活性之能力可至少部分地解釋此現象。例如，羥基氟他胺(hydroxyflutamide)及比卡魯胺可分別在T877A及W741L/W741C AR突變體中用作AR激動劑。
在經由AR之過表現而具有「閹割抗性」之前列腺癌細胞之背景下，已證明某些抗雄性激素化合物(例如比卡魯胺)無拮抗劑活性，而是具有適度的激動劑活性(Science,2009年5月8日；324(5928)：787-790)。此激動劑活性有助於解釋稱為抗雄性激素斷藥症候群之臨床觀察，藉此約30%之基於AR拮抗劑進展之男性在中斷療法時之血清PSA會有所降低(J Clin Oncol,1993.11(8)：第1566-72頁)。
鑒於AR在前列腺癌發生及進展中具有核心作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺可用於前列腺癌之治療中。
AR相關性疾病或病況包括(但不限於)良性前列腺增生、多毛症、痤瘡、前列腺之腺瘤及贅瘤形成、含有雄性激素受體之良性或惡性腫瘤細胞、高有毛症(hyperpilosity)、皮脂漏、子宮內膜異位、多囊性卵巢症候群、雄性激素源性禿發、性腺低能症、骨質疏鬆症、精子形成之阻抑、性欲、惡病質、厭食症、雄性激素補充年齡相關性降低之睪固酮含量、前列腺癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮癌、熱潮紅、肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)、肌肉萎縮及虛弱、皮膚萎縮、骨質損失(bone loss)、貧血、動脈硬化、心血管疾病、能量損失、安適感損失、Ⅱ型糖尿病及腹部脂肪積聚。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係抑制AR核易位及AR結合至DNA中之雄性激素應答元件之雄性激素受體調節劑。重要地，且與第一代抗雄性激素比卡魯胺相反，其在過表現雄性激素受體之前列腺癌細胞中不展現激動劑活性。其極適合作為整個前列腺癌疾病狀態譜的單一或組合療法。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺用以治療哺乳動物之前列腺癌，其中該哺乳動物未接受過化學療法。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺用以治療哺乳動物之前列腺癌，其中該哺乳動物正針對前列腺癌利用至少一種抗癌藥劑進行治療。在一個實施例中，前列腺癌係激素難治性前列腺癌。在一個實施例中，前列腺癌係比卡魯胺抗性前列腺癌。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺及其醫藥上可接受之鹽
「4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺」係指具有以下結構之化合物：
可能存在多種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之醫藥上可接受之鹽，且其包括藉由使4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之游離 鹼與無機酸或有機酸反應形成之酸加成鹽。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之該等鹽形式包括(但不限於)：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊烷丙酸鹽、羥基乙酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、黏庚酸鹽、丁酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙戊酸鹽及諸如此類。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺用於本文所闡述之任一醫藥組合物或方法中。
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之醫藥上可接受之鹽用於本文所闡述之任一醫藥組合物或方法。
術語「醫藥上可接受之鹽」在涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺時係指不會顯著刺激投與該鹽之哺乳動物且不會顯著消除化合物之生物活性及性質之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之鹽。
應瞭解，所提及醫藥上可接受之鹽包括溶劑添加形式(溶劑化物)。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在產物形 成或與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇、甲基第三丁基醚、異丙醇、乙腈、庚烷及諸如此類)分離之製程期間形成。在一個態樣中，溶劑化物係使用(但不限於)第3類溶劑形成。溶劑之分類係在(例如)人用醫藥註冊技術要求國際協調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)之「Impurities：Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中進行定義。當溶劑係水時形成水合物，或當溶劑係醇時形成醇化物。在一個實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之溶劑化物或其鹽係在本文所闡述之製程期間方便地製備或形成。在其他實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其鹽係以非溶劑化形式存在。
在其他實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以各種形式(包括(但不限於)非晶形相、研磨形式及奈米顆粒形式)來製備。
非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為非晶形。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之非晶形相之XRPD圖案顯示其缺乏結晶性。
晶型A
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基- 6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係晶型A。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型A之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖1中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.8±0.1° 2-θ、7.1±0.1° 2-θ、14.2±0.1° 2-θ、16.3±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
(d)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(e)DSC熱譜圖之吸熱具有約108-120℃之起始溫度且在約133-135℃處具有峰；(f)DSC熱譜圖與圖19中所示者實質上類似；(g)觀察到之水溶解度為約0.01mg/mL；或(h)其組合。
在一些實施例中，晶型A之特徵在於具有選自(a)至(g)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者、至少6者或所有7者。在一些實施例中，晶型A之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f) 及(g)。在一些實施例中，晶型A之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(g)或其組合。在一些實施例中，晶型A之特徵在於具有選自(a)、(b)、(c)、(d)及(g)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者或所有5者。在一些實施例中，晶型A之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(g)。
在一些實施例中，晶型A之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖1中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型A之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.8±0.1° 2-θ、7.1±0.1° 2-θ、14.2±0.1° 2-θ、16.3±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ處具有特徵峰。在一些實施例中，晶型A之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型A之特徵在於-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
在一些實施例中，晶型A之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約108-120℃之起始溫度且在約133-135℃處具有峰；在一些實施例中，晶型A之特徵在於DSC熱譜圖與圖19中所示者實質上類似。
在一些實施例中，晶型A之特徵在於觀察到之水溶解度為約0.01mg/mL。
在一些實施例中，晶型A係自乙醇、四氫呋喃(THF)、二氯甲 烷、丙酮、甲醇、硝基甲烷、水、THF-水混合物或二噁烷-水混合物獲得。在一些實施例中，晶型A係自乙醇獲得。在一些實施例中，晶型A為溶劑化的。在一些實施例中，晶型A係乙醇溶劑化物。在一些實施例中，晶型A未經溶劑化。在一些實施例中，晶型A係水合物。在一些實施例中，晶型A係溶劑化水合物。
晶型B
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型B。晶型B未經溶劑化。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型B之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖2中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
(d)DSC熱譜圖與圖11中所示者實質上類似；(e)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖11中所示者實質上類似；(f)DSC熱譜圖之吸熱具有約194℃之起始溫度； (g)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(h)在25℃及92% RH下儲存12天後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(i)觀察到之水溶解度為約0.004mg/mL；或(j)其組合。
在一些實施例中，晶型B之特徵在於具有選自(a)至(i)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者、至少6者、至少7者、至少8者或所有9者。
在一些實施例中，晶型B之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖2中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型B之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ處具有特徵峰。在一些實施例中，晶型B之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，晶型B之特徵在於在25℃及92% RH下儲存12天後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型B之特徵在於-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
在一些實施例中，晶型B之特徵在於DSC熱譜圖與圖11中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型B之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖11中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型B之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約194℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型B之特徵在於觀察到之水溶解度為約0.004mg/mL。
在一些實施例中，晶型B係自水、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚(TBME)、甲苯、乙酸異丙酯或甲基乙基酮(MEK)獲得。
晶型C
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型C。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型C之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖3中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.3±0.1° 2-θ、6.9±0.1° 2-θ、9.1±0.1° 2-θ、10.6±0.1° 2-θ、13.8±0.1° 2-θ、26.4±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖12中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖12中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約118℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或 (g)其組合。
在一些實施例中，晶型C之特徵在於具有選自(a)至(f)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者或所有6者。
在一些實施例中，晶型C之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖3中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型C之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.3±0.1° 2-θ、6.9±0.1° 2-θ、9.1±0.1° 2-θ、10.6±0.1° 2-θ、13.8±0.1° 2-θ、26.4±0.1° 2-θ處具有特徵峰。在一些實施例中，晶型C之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型C之特徵在於DSC熱譜圖與圖12中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型C之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖12中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型C之特徵在於DSC熱譜圖之第一吸熱具有約118℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型C係自異丙醇(IPA)、苯甲醚或IPA-水混合物獲得。在一些實施例中，晶型C為溶劑化的。在一些實施例中，晶型C係異丙醇溶劑化物。
晶型D
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型D。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型D之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖4中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在6.3±0.1° 2-θ、13.9±0.1° 2- θ、16.4±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、23.7±0.1° 2-θ、24.8±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖13中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖13中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約122℃之起始溫度且第二吸熱具有約192℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
在一些實施例中，晶型D之特徵在於具有選自(a)至(f)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者或所有6者。
在一些實施例中，晶型D之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖4中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型D之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在6.3±0.1° 2-θ、13.9±0.1° 2-θ、16.4±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、23.7±0.1° 2-θ、24.8±0.1° 2-θ處具有特徵峰。在一些實施例中，晶型D之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型D之特徵在於DSC熱譜圖與圖13中所示者實質上相同。在一些實施例中，晶型D之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖13中所示者實質上相同。在一些實施例中，晶型D之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約122℃之起始溫度。在一些實施例中，晶型D之特徵在於DSC熱譜圖之第一吸熱具有約122℃之起始溫度且第二吸熱具有約192℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型D係自第三丁基甲基醚(TBME)獲得。在一些實施例中，晶型D為溶劑化的。在一些實施例中，晶型D係第三 丁基甲基醚(TBME)溶劑化物。
晶型E
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型E。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型E之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖5中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.2±0.1° 2-θ、11.8±0.1° 2-θ、16.1±0.1° 2-θ、20.5±0.1° 2-θ、23.0±0.1° 2-θ、25.2±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
(d)DSC熱譜圖與圖14中所示者實質上類似；(e)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖14中所示者實質上類似；(f)DSC熱譜圖之吸熱具有約116℃之起始溫度；或(g)其組合。
在一些實施例中，晶型E之特徵在於具有選自(a)至(f)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者或所有6者。
在一些實施例中，晶型E之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖5中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型E之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.2±0.1° 2-θ、11.8±0.1° 2-θ、16.1±0.1° 2-θ、20.5±0.1° 2-θ、23.0±0.1° 2-θ、25.2±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
在一些實施例中，晶型E之特徵在於-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
在一些實施例中，晶型E之特徵在於DSC熱譜圖與圖14中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型E之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖14中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型E之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約116℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型E係自二甲亞碸獲得。在一些實施例中，晶型E為溶劑化的。在一些實施例中，晶型E係二甲亞碸溶劑化物。
晶型F
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型F。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型F之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖6中所顯示實質上相同； (b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.6±0.1° 2-θ、6.1±0.1° 2-θ、14.3±0.1° 2-θ、21.6±0.1° 2-θ、22.4±0.1° 2-θ、23.3±0.1° 2-θ、25.5±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖15中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖15中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之吸熱具有約113℃之起始溫度；或(f)其組合。
在一些實施例中，晶型F之特徵在於具有選自(a)至(e)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者或所有5者。
在一些實施例中，晶型F之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖6中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型F之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.6±0.1° 2-θ、6.1±0.1° 2-θ、14.3±0.1° 2-θ、21.6±0.1° 2-θ、22.4±0.1° 2-θ、23.3±0.1° 2-θ、25.5±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
在一些實施例中，晶型F之特徵在於DSC熱譜圖實質上與圖15中所示者類似。在一些實施例中，晶型F之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖15中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型F之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約113℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型F係自丙酮/水混合物獲得。
晶型G
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型G。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛- 5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型G之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖7中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.0±0.1° 2-θ、10.3±0.1° 2-θ、14.1±0.1° 2-θ、15.2±0.1° 2-θ、23.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
(d)DSC熱譜圖與圖16中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約101℃之起始溫度且第二吸熱具有約190℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
在一些實施例中，晶型G之特徵在於具有選自(a)至(f)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者或所有6者。
在一些實施例中，晶型G之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖7中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型G之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.0±0.1° 2-θ、10.3±0.1° 2-θ、14.1±0.1° 2-θ、15.2±0.1° 2-θ、23.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
在一些實施例中，晶型G之特徵在於-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
在一些實施例中，晶型G之特徵在於DSC熱譜圖與圖16中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型G之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約101℃之起始溫度。在一些實施例中，晶型G之特徵在於DSC熱譜圖之第一吸熱具有約101℃之起始溫度且第二吸熱具有約190℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型G之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型G係自2-甲氧基乙醇獲得。在一些實施例中，晶型G經溶劑化。在一些實施例中，晶型G係2-甲氧基乙醇溶劑化物。
晶型H
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型H。晶型H未經溶劑化。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型H之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖8中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.0±0.1° 2-θ、14.7±0.1° 2- θ、15.9±0.1° 2-θ、18.2±0.1° 2-θ、25.7±0.1° 2-θ、26.7±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖17中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖17中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約173℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
在一些實施例中，晶型H之特徵在於具有選自(a)至(f)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者、至少5者或所有6者。
在一些實施例中，晶型H之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖8中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型H之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.0±0.1° 2-θ、14.7±0.1° 2-θ、15.9±0.1° 2-θ、18.2±0.1° 2-θ、25.7±0.1° 2-θ、26.7±0.1° 2-θ處具有特徵峰。在一些實施例中，晶型H之特徵在於在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，晶型H之特徵在於DSC熱譜圖與圖17中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型H之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖17中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型H之特徵在於DSC熱譜圖之第一吸熱具有約173℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型H係自乙酸乙酯獲得。
晶型I
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基- 6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型I。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型I之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖9中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.7±0.1° 2-θ、10.4±0.1° 2-θ、11.6±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、20.0±0.1° 2-θ、20.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；或(c)其組合。
在一些實施例中，晶型I之特徵在於至少具有性質(a)及性質(b)。
在一些實施例中，晶型I之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖9中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型I之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.7±0.1° 2-θ、10.4±0.1° 2-θ、11.6±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、20.0±0.1° 2-θ、20.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
在一些實施例中，晶型I係自二甲亞碸獲得。
晶型J
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為結晶。在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺為晶型J。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型J之特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖10中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.6±0.1° 2-θ、19.3±0.1° 2- θ、20.8±0.1° 2-θ、24.3±0.1° 2-θ、27.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖18中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖18中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約104℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度；或(f)其組合。
在一些實施例中，晶型J之特徵在於具有選自(a)至(e)之性質中之至少2者、至少3者、至少4者或所有5者。
在一些實施例中，晶型J之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖10中所顯示實質上相同。在一些實施例中，晶型J之特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.6±0.1° 2-θ、19.3±0.1° 2-θ、20.8±0.1° 2-θ、24.3±0.1° 2-θ、27.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
在一些實施例中，晶型J之特徵在於DSC熱譜圖與圖18中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型J之特徵在於熱重分析(TGA)熱譜圖與圖18中所示者實質上類似。在一些實施例中，晶型J之特徵在於DSC熱譜圖之吸熱具有約104℃之起始溫度。在一些實施例中，晶型J之特徵在於DSC熱譜圖之第一吸熱具有約104℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度。
在一些實施例中，晶型J係自丙酮與水之混合物獲得。在一些實施例中，晶型J經溶劑化。在一些實施例中，晶型J係丙酮溶劑化物。
晶型之製備
在一些實施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型係如各實例中所概述來製備。應注意，溶劑、溫度及本文所提出之其他反應條件可變化。
適宜溶劑
可投與哺乳動物(例如人類)之治療藥劑必須藉由以下管控導則來製備。該等政府管控之導則稱作優良藥品製造規範(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP導則概述可接受之活性治療藥劑之污染程度，例如，最終產品中殘餘溶劑之量。較佳溶劑係適用於GMP設施且符合工業安全考量者。溶劑之分類係在(例如)人用醫藥註冊技術要求國際協調會議(ICH)之「Impurities：Guidelines for Residual Solvents」,Q3C(R3),(2005年11月)中進行定義。
溶劑分為3類。第1類溶劑有毒且應避免。第2類溶劑係在製造治療藥劑期間使用受限之溶劑。第3類溶劑係具有低毒潛力且對人類健康有較低風險之溶劑。第3類溶劑之數據指示其在短期(acute或short-term)研究中毒性較低且在遺傳毒性研究中為陰性。
應避免之第1類溶劑包括苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷。
第2類溶劑之實例係乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烷及二甲苯。
具有低毒性之第3類溶劑包括乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚(MTBE)、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
在一些實施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側 氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之組合物包括殘餘量之有機溶劑。在一些實施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之組合物包括可檢測到量之有機溶劑。在一些實施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之組合物包括殘餘量之第3類溶劑。在一些實施例中，有機溶劑係第3類溶劑。在一些實施例中，第3類溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。在一些實施例中，第3類溶劑係乙醇。
本文所闡述之方法及組合物包括使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型。此外，本文所闡述之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型可以非溶劑化形式以及利用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。
定義
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指容許將活性醫藥成分(API)處理成適於投與哺乳動物之形式之材料，例如載劑、稀釋劑、穩定劑、分散藥劑、懸浮藥劑、增稠藥劑等。在一個態樣中，哺乳動物係人類。醫藥上可接受之賦形劑係指實質上不會消除化合物(即API)之期望生物活性或期望性質且相對無毒之材料，即，材料投與個體而不會造成不期望之生物效應或不與組合物中所含有之 任一組份以有害方式相互作用。
「活性醫藥成分」或API係指具有期望生物活性或期望性質之化合物。在一些實施例中，API係4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，API係結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。在一些實施例中，API之純度大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%、大於98%或大於99%。
術語「醫藥組合物」係指4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物與其他化學組份(例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散藥劑、懸浮藥劑、增稠藥劑、賦形劑等)之混合物。醫藥組合物有利於將化合物投與哺乳動物。
如本文所使用，藥劑組合之投與包括以單一組合物或以一或多種藥劑與至少一種其他藥劑分開投與之組合療法投與所闡述藥劑。
「可檢測到之量」係指可使用標準分析方法(例如離子層析、質譜、NMR、HPLC、氣相層析、元素分析、IR光譜、感應耦合電漿原子發射光譜、USP<231>方法II等)(ICH導引，Q2A Text on Validation of Analytical Procedures(1995年3月)及Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology(1996年11月))量測到之量。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之一般健康無持續性不利效應。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病況的一或多種症狀減輕到某一程度的所投與藥劑的量。結果可為疾病之體徵、症狀或病因的降低及/或緩解或生物系統的任何其他期望變化。例如，對於治療用途之「有效量」係使疾病症 狀在臨床上顯著減輕所需之包含本文所揭示化合物之組合物之量。術語「治療有效量」包括(例如)預防有效量。可基於特定患者及疾病程度選擇有效量。應瞭解，「有效量」或「治療有效量」因藥物、個體之年齡、體重、一般病況引起之代謝變異性、所治療病況、所治療病況之嚴重程度及處方醫師之判斷而在個體與個體間有所變化。在一個實施例中，任何個別情形下之適當「有效」量係使用諸如劑量遞增研究等技術來確定。
如本文所使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應的效力或延長其持續時間。因此，就增強治療藥劑之效應而言，術語「增強」係指增加其他治療藥劑對系統之效應之效力或延長其持續時間之能力。如本文所使用，「增強有效量」係指足以增強另一治療藥劑在期望系統中之效應之量。
術語「套組」及「製品」係作為同義詞來使用。
如本文所使用，術語「調節」意指直接或間接與靶相互作用以便改變靶之活性，包括(僅舉例說明)增強靶之活性、抑制靶之活性、限制靶之活性或擴展靶之活性。
如本文所使用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)激動劑、部分激動劑、反向激動劑、拮抗劑、降解劑、AR運輸調節劑、AR DNA-結合抑制劑之相互作用。在一些實施例中，調節劑係拮抗劑。在一些實施例中，調節劑係反向激動劑、拮抗劑、降解劑、AR運輸調節劑及/或DNA結合抑制劑。
如本文所使用，術語「拮抗劑」係指結合至核激素受體且隨後降低激動劑誘導之核激素受體轉錄活性之小分子藥劑。
如本文所使用，術語「激動劑」係指結合至核激素受體且隨後增加核激素受體在已知激動劑不存在下之轉錄活性之小分子藥劑。
如本文所使用，術語「反向激動劑」係指結合至核激素受體且隨後降低核激素受體在已知激動劑不存在下存在之轉錄活性之基礎水準之小分子藥劑。
如本文所使用，術語「降解劑」係指結合至核激素受體且隨後降低該受體之穩態蛋白含量之小分子藥劑。
如本文所使用，術語「AR運輸調節劑」係指結合至核激素受體且隨後改變受體之正常亞細胞定位從而干擾其功能及信號轉導之小分子藥劑。
如本文所使用，術語「DNA-結合抑制劑」係指結合至核激素受體且隨後防止DNA與受體結合從而干擾其功能及信號轉導之小分子藥劑。
對雄性激素受體之「選擇性的」意指相對於其他核受體化合物優先結合至雄性激素受體。在一些實施例中，選擇性雄性激素受體調節劑優先結合至雄性激素受體且顯示極少與其他核受體之親和性(若存在)。
如本文所使用，術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且在一些情形下轉移(擴展)之細胞之異常生長。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。在一個態樣中，哺乳動物係人類。在另一態樣中，哺乳動物係非人類靈長類動物，例如黑猩猩及其他類人猿及猴物種。在一個態樣中，哺乳動物係農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊或豬。在一個態樣中，哺乳動物係家畜，例如兔、狗或貓。在一個態樣中，哺乳動物係實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。
本文所用術語「治療(treat、treating或treatment)」包括緩解、減弱或改善疾病或病況之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病況，例如，預防性及/或治療性阻止疾病或病況發展、減輕疾病或病 況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況所引起之狀況或使疾病或病況之症狀終止。
醫藥組合物/調配物
醫藥組合物係以習用方式使用一或多種生理學上可接受之載劑加以調配，該等載劑包含有助於將活性化合物處理成醫藥上使用之製劑的賦形劑及助劑。適宜技術、載劑及賦形劑包括彼等見於例如以下之參考文獻內者：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing公司，1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該等文獻係以全文引用方式併入本文中。
在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺經調配用於經口投與哺乳動物。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係調配成口服劑型。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係調配成固體口服劑型。在一些實施例中，結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺係調配成錠劑、粉末、丸劑、膠囊及諸如此類以供哺乳動物經口攝入。
所涵蓋醫藥組合物提供治療有效量之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基 苯甲醯胺，從而使得能夠(例如)每日一次、每日兩次、每日三次等投與。在一個態樣中，醫藥組合物提供有效量之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，從而使得能夠每日一次投藥。
劑量含量
在某些實施例中，醫藥組合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之量為約0.3mg/劑量至約1.5g/劑量、0.3mg/劑量至約1g/劑量、約1mg/劑量至約1g/劑量。
在一個實施例中，醫藥組合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之量為約1mg/劑量、約5mg/劑量、約10mg/劑量、約15mg/劑量、約30mg/劑量、約45mg/劑量、約60mg/劑量、約100mg/劑量、約150mg/劑量、約200mg/劑量、約300mg/劑量、約400mg/劑量、約500mg/劑量、約600mg/劑量或約1000mg/劑量。在一些實施例中，醫藥組合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之量為約30mg/劑量。在一些其他實施例中，醫藥組合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之量為約60mg/劑量。
一般而言，成年人治療所採用之劑量通常在0.01mg/天至5000mg/天範圍內。在一個態樣中，成年人治療所採用之劑量為約1mg/天至約1000mg/天。在一些實施例中，成年人治療所採用之劑量為約240mg/天。在一個實施例中，期望劑量可方便地以單一劑量或分開劑量同時(或在短時期內)或以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次分劑量。
在一個實施例中，適於4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之日劑量為約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重。在其他實施例中，劑型中活性成分的日劑量或量低於或高於本文所指示的範圍。
投藥方法及治療方案
在一個實施例中，投與本文所闡述之包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之醫藥組合物係用於預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，將該等組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病或病況之至少一種症狀的量投與已患該疾病或病況的患者。在某些實施例中，對於此應用有效的量取決於疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及/或治療醫師之判斷。
在預防性應用中，向易受特定疾病、病症或病況之影響或換言之處於其風險中之患者投與本文所闡述之含有4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之組合物。該量定義為「預防有效量或劑量」。在此應用中，準確量亦取決於患者的健康狀況、體重及諸如此類。當用於患者中時，對於此應用的有效量將取決於疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師至判斷。
在某些實施例中，投與如本文所闡述之化合物、組合物或療法包括長期投與。在某些實施例中，長期投與包括投與達延長之時期(包括(例如)貫穿患者生命持續時間)以改善或換言之控制或限制患者疾病或病況之症狀。在一些實施例中，長期投與包括每日投與。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物、組合物或療法之投與係連續給予。在替代性實施例中，可將所投與藥物之劑量暫時減少或 暫時中止一段時間(即，「休藥期」)。休藥期的長度可介於2天與1年之間變化，包括(僅舉例說明)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。休藥期期間的劑量降低可為10%-100%，包括(僅舉例說明)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
在患者病況得以改良後，視需要投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低到可保持疾病、病症或病況改良的水準。然而，在某些實施例中，任一症狀復發時，患者需要長期間歇治療。
對應於此一量之給定藥劑之量可端視諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病或病況及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之特徵(例如，體重)，但亦可根據該病例之特定情況來確定，包括(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、所治療病況及所治療哺乳動物。
組合治療
在某些情形下，適宜與另一治療藥劑組合投與4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
在一個實施例中，本文所闡述之組合物及方法亦可結合其他針對其抵抗所治療病況之特定效用來選擇之治療藥劑使用。一般而言，在採用組合療法之實施例中，本文所闡述之組合物與其他藥劑不必在同一醫藥組合物中投與，且由於物理及化學特徵不同而係藉由不同途徑投與。在一個實施例中，根據既定方案實施初始投與，且然後基於所觀察到之效應來進一步改變劑量、投與方式及投與時間。
在各個實施例中，該等化合物並存(例如，同時、基本上同時或 在同一治療方案內)或依序投與，此視疾病之性質、患者之病況及實際選擇的所用化合物而定。在某些實施例中，基於對所治療疾病及患者之病況的評價來確定治療方案期間各治療藥劑的投與順序及投與重複次數。
對於本文所闡述之組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用共藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病況等而有所變化。
該等組合之個別化合物係在單獨或組合之醫藥調配物中依序或同時投與。在一個實施例中，可在組合之醫藥調配物中同時投與個別化合物。熟習此項技術者應瞭解已知治療藥劑之適當劑量。
本文所提及之組合可方便地以連同醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物之形式使用。
套組/製品
本文亦闡述套組/製品於本文所闡述之治療方法中之使用。該等套組包括載劑、包裝或視情況經間隔以容納一或多個劑量之4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之醫藥組合物之容器以用於本文所闡述之方法中。本文所提供之套組含有包裝材料。用於包裝醫藥產品中之包裝材料包括(但不限於)闡述於(例如)美國專利第5,323,907號中者。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶、管、袋、容器、瓶、及任何適於所選調配物及預期之投與及治療方式之包裝材料。本發明涵蓋本文所提供之化合物及組合物之多種調配物，同樣涵蓋針對可得益於利用AR拮抗劑治療之任一疾病、病症或病況之各種治療。
例如，容器包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其視情況呈組合物形式或與本文所揭示之另一藥劑組合。該等套組視情況包括與其在本文所闡述方法中之使用有關之識別 說明或標籤或說明書。
套組通常包括列示內容物之標籤及/或使用說明書以及具有使用說明書之包裝插頁。通常亦包括一套說明書。
在一個實施例中，標籤在容器上或與該容器相連。在一個實施例中，當構成標籤的字母、數字或其他符號附著、模製或蝕刻至容器本身中時，標籤在容器上；當容納容器的貯器或載體內亦含有標籤(例如，作為包裝插頁)時，標籤係與容器相連。在一個實施例中，標籤用以指示各內容物係針對具體治療應用而使用。標籤亦指示內容物(例如)在本文所闡述之方法中之使用說明。
在某些實施例中，醫藥組合物係於包裝或分配器裝置中提供，該包裝或分配器裝置含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑型。包裝含有(例如)金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。在一個實施例中，該包裝或分配器裝置帶有投與說明書。在一個實施例中，該包裝或分配器亦帶有與容器相連之管控醫藥製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映該機構對用於人類或獸醫投與之藥物形式之批准。例如，該注意事項為美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或批准之產品插頁。在一個實施例中，亦製備含有調配在相容性醫藥載劑中之本文所提供化合物的組合物，將其置於適當容器中，並加上標籤以指示所治療病況。
實例
實踐本文所揭示方法之以下成分、調配物、製程及程序與上文所闡述者相對應。下文程序詳細闡述包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物之調配物之闡釋性非限制性實施例，以及該等調配物之藥物動力學概況及藥效動力學效 應。僅舉例說明，視情況如美國專利申請案12/294,881、美國專利申請案12/450,423中所概述或如本文所概述來製備4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
實例1：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型之製備 晶型A
將2體積乙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(180mg)中。6天後，過濾材料。將試樣置於烘箱中於35℃及約40毫巴壓力下保持1小時。藉由TGA、DSC、GVS及1H NMR分析顯示所分離材料係乙醇溶劑化物。在加壓條件下(在60℃、小於20mm Hg下保持8天)，晶型A失去乙醇，該材料之XRPD圖案保持相同。
另一選擇為，將THF(1體積)、DCM(1體積)、丙酮(1體積)、乙醇(1體積)、甲醇(1體積)、硝基甲烷(1體積)、水(1體積+音波處理)、THF-水混合物(1體積)或二噁烷-水混合物(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量之溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌(collapse))。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。將未顯示沈澱之試樣上之蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將該等試樣置於熟化室中，每4小時在室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。晶型A(獲自甲醇)之單晶XRD研究證實，晶型A係無序、溶劑化的水合晶型且因此代表一組等結構溶劑化物。
晶型B
將10體積水添加至結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側 氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(晶型A；500mg)中。將所得混合物在55℃下攪拌18小時。將固體冷卻至室溫。過濾試樣並使用5體積水洗滌。將固體於烘箱中於40℃及約55毫巴壓力下乾燥24小時。
另一選擇為，將5體積乙酸乙酯添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(250mg)中並將所得溶液置於熟化室(每4小時介於室溫與50℃之間切換)中並保持5天。不回收固體，並添加一些添加物非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺直至出現一些沈澱為止。使溶液在室溫下靜置以容許溶液緩慢蒸發。6天後，過濾固體，並將其於烘箱中於35℃及約40毫巴下乾燥1小時。
在另一實施例中，將大約10mg結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(晶型A)轉移至HPLC小瓶。藉由將TBME(400μL)或甲苯(800μL)逐漸添加至材料中來製備溶液。每次在連續添加200μl後，在50℃下振搖小瓶以幫助溶解。在獲得澄清溶液後，在室溫下靜置小瓶且用針刺穿隔膜以容許溶劑緩慢蒸發。2週後，自甲苯獲得立方體狀晶體並使其經受單晶X-射線繞射(SCXRD)(參見實例4)。解析結晶結構且發現形式為非溶劑化晶型(晶型B)。
在又一實施例中，將甲苯(2體積)、乙酸異丙酯(2體積)或MEK(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量之溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。將未顯示沈澱之試樣上之蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後， 將該等試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型C
將4體積異丙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(160mg)中。6天後，過濾材料。將試樣置於烘箱中於35℃及約40毫巴壓力下保持1小時。
另一選擇為，將苯甲醚(2體積)、IPA(1體積)或IPA-水混合物(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量之溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。將未顯示沈澱之試樣上之蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將該等試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型D
將5體積MTBE添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(200mg)中，並將所得混合物置於熟化室(每4小時介於室溫及50℃之間切換)中並保持5天。過濾所獲得固體並將其於烘箱中於35℃及約40毫巴壓力下乾燥1小時。
另一選擇為，將MTBE(2體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。若試樣未顯示沈澱，則將蓋鬆開以容許 溶劑緩慢蒸發。1天後，將此試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型E
將DMSO(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。若試樣未顯示沈澱，則將蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將此試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型F
將丙酮/水混合物(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。若試樣未顯示沈澱，則將蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將此試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
在環境條件下，在1個月內，晶型F轉換成晶型A。
晶型G
將4體積2-甲氧基乙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(160mg)中。6天後，過濾材料。將固體置於烘箱中及35℃及約40毫巴壓力下並保持1小時。
另一選擇為，2-甲氧基乙醇(1體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺 [3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。添加極少量溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。若試樣未顯示沈澱，則將蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將此試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型H
乙將酸乙酯(2體積)添加至大約65mg非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中。添加極少量溶劑以僅潤濕該材料(在視覺上，此意指非晶形固體之軟化，其稱作坍塌)。將試樣置於螺旋蓋小瓶在環境條件下保持3天。若試樣未顯示沈澱，則將蓋鬆開以容許溶劑緩慢蒸發。1天後，將該等試樣置於熟化室中，每4小時介於室溫與50℃之間切換其溫度。分離固體材料。
晶型I
2體積DMSO添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(150mg)中。6天後，獲得2堆材料，一者為黃色且另一者為白色。黃色材料為晶型E且白色材料展現新的XRPD。白色材料命名為晶型I。
晶型J
將1.9體積丙酮及0.1體積水添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(200mg)中。將蓋鬆開且在6天後，發現材料已完全乾燥。所得材料命名為晶型J。
實例2：非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之製備
將10體積二氯甲烷添加至結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3- 基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺中，隨後在48℃下進行音波處理以提供澄清溶液。將所得溶液旋轉蒸發1小時，從而使材料完全非晶形化(如藉由XRPD分析所證實)。
實例3：X-射線粉末繞射(XRPD)
X-射線粉末繞射圖案係在Bruker AXS C2 GADDS或Bruker AXS D8 Advance繞射儀上收集。
Bruker AXS C2 GADDS
X-射線粉末繞射圖案係在使用Cu Ka輻射(40kV,40mA)、自動XYZ平臺、自動定位試樣之雷射視頻顯微鏡及HiStar二維區域檢測器的Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上收集。X-射線光學元件由耦合有0.3mm之針孔準直器之單一哥貝爾(Göbel)多層鏡組成。試樣上光束發散(即X-射線束之有效大小)大約為4mm。採用θ-θ連續掃描模式，且試樣-檢測器距離為20cm從而得到3.2°-29.7°之有效2θ範圍。通常會將試樣暴露於X-射線束120秒。用於數據收集之軟體係WNT 4.1.16之GADDS且數據係使用Diffrac Plus EVA 9.0.0.2版本或13.0.0.2版本來分析並給出。
在環境條件下運行之試樣係使用如所接收形式而未加研磨之粉末製備為平板樣品。在載玻片上輕輕按壓大約1-2mg試樣以獲得平坦表面。
將在非環境條件下運行之試樣裝於利用導熱化合物之矽晶圓上。然後，將試樣以約10℃.min-1加熱至適當溫度，且隨後將其等溫保持約1分鐘，之後開始收集數據。
Bruker AXS D8 Advance
X-射線粉末繞射圖案係於Bruker D8繞射儀上使用Cu Ka輻射(40kV,40mA)、θ-2θ測角計以及V4之發散狹縫與接收狹縫、Ge單色器及Lynxeye檢測器來收集。該儀器係使用經檢定的剛玉標準品(NIST 1976)來進行性能檢查。用於數據收集之軟體係Diffrac Plus XRD Commander 2.5.0版，且數據係使用Diffrac Plus EVA 11,0.0.2版或13.0.0.2版分析並給出。試樣係作為使用粉末之平板樣品在環境條件下運行。將大約20mg試樣輕輕塞入切割成經拋光、零背景(510)矽晶圓之槽中。使試樣在分析期間於其自身平面內旋轉。數據收集之詳情如下：
‧角度範圍：2°2θ至42°2θ
‧步距：0.05°2θ
‧收集時間：0.5s.步-1
晶型A
晶型A之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖1中。特徵峰包括4.8±0.1° 2-θ、7.1±0.1° 2-θ、14.2±0.1° 2-θ、16.3±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ。
晶型B
晶型B之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖2中。特徵峰包括12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ。
晶型C
晶型C之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖3中。特徵峰包括4.3±0.1° 2-θ、6.9±0.1° 2-θ、9.1±0.1° 2-θ、10.6±0.1° 2-θ、13.8±0.1° 2-θ、26.4±0.1° 2-θ。
晶型D
晶型D之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖4中。特徵峰包括6.3±0.1° 2-θ、13.9±0.1° 2-θ、16.4±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、23.7±0.1° 2-θ、24.8±0.1° 2-θ。
晶型E
晶型E之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖5中。特徵峰包括7.2±0.1° 2-θ、11.8±0.1° 2-θ、16.1±0.1° 2-θ、20.5±0.1° 2-θ、23.0±0.1° 2-θ、25.2±0.1° 2-θ。可變溫度XRPD顯示晶型E至晶型A至晶型B之轉換。
晶型F
晶型F之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖6中。特徵峰包括4.6±0.1° 2-θ、6.1±0.1° 2-θ、14.3±0.1° 2-θ、21.6±0.1° 2-θ、22.4±0.1° 2-θ、23.3±0.1° 2-θ、25.5±0.1° 2-θ。
晶型G
晶型G之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖7中。特徵峰包括7.0±0.1° 2-θ、10.3±0.1° 2-θ、14.1±0.1° 2-θ、15.2±0.1° 2-θ、23.6±0.1° 2-θ。
晶型H
晶型H之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖8中。特徵峰包括8.0±0.1° 2-θ、14.7±0.1° 2-θ、15.9±0.1° 2-θ、18.2±0.1° 2-θ、25.7±0.1° 2-θ、26.7±0.1° 2-θ。
晶型I
晶型I之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖9中。特徵峰包括7.7±0.1° 2-θ、10.4±0.1° 2-θ、11.6±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、20.0±0.1° 2-θ、20.6±0.1° 2-θ。
晶型J
晶型J之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖10中。特徵峰包括8.6±0.1° 2-θ、19.3±0.1° 2-θ、20.8±0.1° 2-θ、24.3±0.1° 2-θ、27.6±0.1° 2-θ。
實例4：單晶X-射線繞射(SCXRD)
單晶X-射線繞射數據係於配備有Oxford Cryosystems Cryostream/Cobra冷卻裝置之Oxford Diffraction Supernova雙源、零價Cu之Atlas CCD繞射儀上收集。數據係使用CuKα/MoKα輻射來收集。結構通常係使用SHELXS或SHELXD程式來解析且利用作為Bruker AXS SHELXTL套件之一部分之SHELXL程式來精算。除非另有說 明，否則附接至碳之氫原子係按幾何圖形放置且容許以理論(riding)各向同性位移參數進行精算。附接至雜原子之氫原子位於差分傅立葉合成(difference Fourier synthesis)中且容許以各向同性位移參數進行自由精算。
晶型A
晶型A之特徵在於大約-173℃之溫度下之晶胞參數大約等於以下：
結構解析係藉由在SCALE3 ABSPACK縮放演算中執行之直接方 法、以加權w -1=σ2(F o 2)+(0.1070P)2+(6.5000P)(其中P=(F o 2+2F c 2)/3)對F 2進行之全矩陣最小平方法精算、各向異性位移參數、經驗性吸收校正使用球諧函數來獲得。對於所有數據，最終wR 2 ={Σ[w(F o 2-F c 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2}=0.1814，基於7570次反射之F值，常規R 1=0.0652，且F o >4σ(F o )，對於所有數據及642個參數，S=1.005。最終△/σ(最大)為0.004，△/σ(平均)為0.000。最終差異圖介於+1.158e Å-3與-0.443e Å-3之間。
自晶型A之單晶數據獲得之模擬XRPD與實驗XRPD相匹配。
單晶XRD分析證實，晶型A係無序、溶劑化的水合晶型。由於晶型A係自不同溶劑獲得，故可推斷，晶型A代表一群等結構溶劑化物。
晶型B
晶型B之特徵在於大約-173℃之溫度下之晶胞參數大約等於以下：
結構解析係藉由在SCALE3 ABSPACK縮放演算中執行之直接方法、以加權w -1=σ2(F o 2)+(0.0425P)2+(0.0000P)(其中P=(F o 2+2F c 2)/3)對F 2進行之全矩陣最小平方法精算、各向異性位移參數、經驗性吸收校正使用球諧函數來獲得。對於所有數據，最終wR 2 ={Σ[w(F o 2-F c 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2}=0.0941，基於5767次反射之F值，常規R 1=0.0404，且F o >4σ(F o )，對於所有數據及613個參數，S=1.005。最終△/σ(最大)為0.001，△/σ(平均)為0.000。最終差異圖介於+0.76e Å-3與-0.603e Å-3之間。
自晶型B之單晶數據獲得之模擬XRPD與實驗XRPD相匹配。
單晶XRD分析證實，晶型B未經溶劑化。
晶型E
晶型E之特徵在於大約-173℃之溫度下之晶胞參數大約等於以下：
結構解析係藉由在SCALE3 ABSPACK縮放演算中執行之直接方法、以加權w -1=σ2(F o 2)+(0.1120P)2+(1.1000P)(其中P=(F o 2+2F c 2)/3)對F 2進行之全矩陣最小平方法精算、各向異性位移參數、經驗性吸收校正使用球諧函數來獲得。對於所有數據，最終wR 2 ={Σ[w(F o 2-F c 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2}=0.1442，基於4257次反射之F值，常規R 1=0.0492，且F o >4σ(F o )，對於所有數據及342個參數，S=1.01。最終△/σ(最大)為0.000，△/σ(平均)為0.000。最終差異圖介於+1.923e Å-3與-0.527e Å-3之間。
自晶型E之單晶數據獲得之模擬XRPD與實驗XRPD相匹配。
晶型E之單晶XRD(SCXRD)研究證實其係1：1 DMSO溶劑化物。
晶型G
晶型G之特徵在於大約-173℃之溫度下之晶胞參數大約等於以下：
結構解析係藉由在SCALE3 ABSPACK縮放演算中執行之直接方法、以加權w -1=σ2(F o 2)+(0.0790P)2+(0.0000P)(其中P=(F o 2+2F c 2)/3)對F 2進行之全矩陣最小平方法精算、各向異性位移參數、經驗性吸收校正使用球諧函數來獲得。對於所有數據，最終wR 2 ={Σ[w(F o 2-F c 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2}=0.114，基於3799次反射之F值，常規R 1=0.0442，且F o >4σ(F o )，對於所有數據及353參數，S=1.005。最終△/σ(最大)為0.000，△/σ(平均)為0.000。最終差異圖介於+0.502e Å-3與-0.401e Å-3之間。
自晶型G之單晶數據獲得之模擬XRPD與實驗XRPD相匹配。
晶型G之單晶XRD研究(SCXRD)證實其係1：1 2-甲氧基乙醇溶劑化物。
實例5：差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析(TGA)
DSC數據係於TA Instruments Q2000或Mettler DSC 823e上收集。
在一些情形下，DSC數據係於配備有50位自動進樣器之TA Instruments Q2000上收集。使用藍寶石校準熱容量且使用經檢定銦校準能量及溫度。通常，將針孔型鋁盤中之0.5-3mg之各試樣以10℃.min-1自25℃加熱至350℃。在試樣上維持50ml.min-1之乾燥氮吹掃。使用2℃.min-1之基本加熱速率及±0.2℃.min-1之溫度調節參數及40秒實施溫度調節型DSC。儀器控制軟體係Q Series 2.8.0.392版之Advantage及Thermal Advantage 4.8.3版，且使用Universal Analysis 4.3A版分析數據。
在其他情形下，DSC數據係於配備有34位自動進樣器之Mettler DSC 823e上收集。對於能量及溫度使用經檢定的銦校準儀器。通常，將針孔型鋁盤中之0.5-3mg之各試樣以10℃.min-1自25℃加熱至350℃。在試樣上維持50ml.min-1之氮吹掃。儀器控制及數據分析軟體係STARe 9.20版。
TGA數據係於TA Instruments Q500或Mettler TGA/SDTA 851e上收集。
在一些情形下，TGA數據係於配備有16位自動進樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集。使用經檢定的阿鋁美(Alumel)針對溫 度校準儀器。通常，將5-30mg之各試樣載至預去皮鉑坩堝及鋁DSC盤上，並將其以10℃.min-1自環境溫度加熱至350℃。在試樣上維持60ml.min-1之氮吹掃。儀器控制軟體係Q Series 2.8.0.392版之Advantage及Thermal Advantage 4.8.3版。
在其他情形下，TGA數據係於配備有34位自動進樣器之Mettler TGA/SDTA 851e上蒐集。使用經檢定的銦針對溫度校準儀器。通常，將5-30mg之各試樣載至預稱重之鋁坩堝上，並將其以10℃.min-1自環境溫度加熱至350℃。在試樣上維持50ml.min-1之氮吹掃。儀器控制及數據分析軟體係STARe 9.20版。
晶型A
單晶XRD分析證實，晶型A係無序、溶劑化的水合晶型。乙醇溶劑化物之試樣顯示，吸熱之起始在約108-120℃下且峰在約133-135℃下。圖19中顯示代表性DSC熱譜圖。在一些實施例中，可變溫度XRPD實驗顯示，晶型A超過約120℃時變成非晶形，隨後在約175℃下重結晶成晶型B，其隨後在約194℃下熔融。
晶型B
晶型B之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖11中。TGA顯示，超過分解溫度時無重量損失，且DSC顯示急劇熔融吸熱，且起始溫度為約194℃。
晶型C
晶型C之試樣(來自異丙醇)係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖12中。觀察到起始溫度為約118℃之吸熱。亦觀察到起始溫度為約193℃之小吸熱。TGA實驗中觀察到之重量損失與藉由VT-XRPD得到之該晶型失去結晶性之溫度範圍相匹配，從而表明晶型C並非未經溶劑化。藉由1H NMR觀察到0.45當量異丙醇，且根據TGA中之重量損失計算得到0.49當量異丙醇。獲自異丙醇之晶型C係異丙 醇溶劑化物。
晶型D
晶型D之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖13中。觀察到起始溫度為約122℃之吸熱。亦觀察到起始溫度為約192℃之更小之第二吸熱。
TGA實驗中觀察到之重量損失與藉由VT-XRPD得到之該晶型失去結晶性之溫度範圍相匹配，從而表明晶型D並非未經溶劑化。藉由1H NMR觀察到0.26當量MTBE，且根據TGA中之重量損失計算得到0.26當量MTBE。獲自MTBE之晶型D係MTBE溶劑化物。
晶型E
晶型E之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖14中。觀察到起始溫度為約116℃之主要吸熱。亦觀察到起始溫度為約140℃之相對較小之吸熱。在DSC盤中以10℃/min加熱時，觀察到140℃之吸熱。VT-XRPD顯示晶型E至晶型A至晶型B之轉換。
晶型F
晶型F之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖15中。觀察到起始溫度為約113℃之主要吸熱。亦觀察到起始溫度為約193℃之相對較小之吸熱。
晶型G
晶型G之試樣係藉由DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖16中。觀察到起始溫度為約101℃之主要吸熱。亦觀察到起始溫度為約190℃之相對較小之吸熱。
晶型H
晶型H之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖17中。TGA熱譜圖顯示低於分解溫度時並無重量損失。DSC熱譜圖顯示起始溫度為173℃之急劇熔融吸熱及起始溫度為193℃之相對較小之吸 熱。基於該等觀察及1H NMR光譜(即未觀察到顯著量之溶劑)，晶型H未經溶劑化。
晶型J
晶型J之試樣係藉由TGA及DSC來分析，且熱譜圖顯示於圖18中。觀察到起始溫度為約104℃之吸熱。亦觀察到起始溫度為約193℃之吸熱。TGA實驗中觀察到之重量損失與藉由VT-XRPD得到之晶型J失去結晶性之溫度範圍相匹配，從而表明晶型J並非未經溶劑化。藉由1H NMR觀察到0.45當量丙酮，且根據TGA中之重量損失計算得到0.46當量丙酮。獲自丙酮/水混合物之晶型J係丙酮溶劑化物。
實例6：重量分析蒸汽吸附(GVS)
吸附等溫線係使用由SMS分析套件軟體控制之SMS DVS Intrinsic水分吸附分析儀獲得。藉由儀器控制器將試樣溫度維持在25℃下。藉由混合乾燥氮流與濕氮流(總流速為200ml.min-1)來控制濕度。藉由定位於試樣附近之經校準Rotronic探針量測相對濕度(動態範圍為1.0-100% RH)。藉由微量天平(準確度為±0.005mg)不斷監測隨% RH變化之試樣重量變化(質量鬆弛)。
通常，將5-20mg試樣在環境條件下置於去皮之不銹鋼筐籃中。試樣係在40% RH及25℃(典型室條件)下裝載及卸載。如下文所概述(2次掃描得到1個完整週期)執行水分吸附等溫線。標準等溫線係在25℃下在0.5-90% RH範圍內以10% RH間隔執行。
完成等溫線後回收試樣並藉由XRPD進行再分析。
晶型A
晶型A溶劑化物在40℃及75% RH下穩定至少一週。
晶型B
晶型B在25℃下之GVS等溫線顯示，晶型B在90% RH下吸收之水小於0.2%；因此，晶型B不吸濕。未觀察到材料於GVS分析後之XRPD圖案有所變化，此表明晶型B在GVS條件下穩定。
未觀察到晶型B在於25℃及92% RH下儲存12天之前及之後之XRPD圖案有所不同，此表明晶型B在該等條件下穩定。
晶型B在40℃及75% RH下保持至少一週時穩定。
晶型C
晶型C在40℃及75% RH下保持至少一週時穩定。
晶型D
晶型D在40℃及75% RH下保持至少一週時穩定。
晶型E
在GVS條件下，晶型E轉換成晶型A。
將晶型E之試樣塗抹於載玻片上，然後將其置於維持於92% RH/25℃下之盒中。在該等條件下一週後，晶型E轉換成晶型A及少量之晶型B。
在40℃及75% RH下在一週內，晶型E轉換成晶型A。
晶型F
在40℃及75% RH下在一週內，晶型F轉換成晶型A。
晶型G
晶型G在40℃及75% RH下保持至少一週時穩定。
晶型H
晶型H在40℃及75% RH下保持至少一週時穩定。
晶型I
將晶型I之試樣塗抹於載玻片上，然後將其置於維持於92% RH/25℃下之盒中。在該等條件下一週後，晶型I轉換成晶型B。
晶型J
將晶型J之試樣塗抹於載玻片上，然後將其置於維持於92% RH/25℃下之盒中。在該等條件下一週後，晶型J轉換成晶型B。
實例7：藉由卡爾-費血滴定法(Karl Fischer Titration，KF)測定水
各試樣之水含量係使用Hydranal Coulomat AG試劑及氬吹掃於Mettler Toledo DL39電量計上量測。將稱取之固體試樣引入鉑TGA盤上之器皿中，該器皿與螺紋血清塞(subaseal)連接以避免水進入。每次滴定使用大約10mg試樣，且作雙份測定。
在一些實施例中，觀察到晶型A之水含量為2.5%(w/w)。
在一些實施例中，觀察到晶型C之水含量為0.4%(w/w)。
在一些實施例中，觀察到晶型D之水含量為0.3%(w/w)。
在一些實施例中，觀察到晶型J之水含量為0.3%(w/w)。
實例8：熱力學水溶解度
水溶解度係藉由將充足化合物懸浮於水中以得到最大終濃度20mg.ml-1之原始游離形式之化合物來量測。將懸浮液在25℃下平衡24小時，然後量測pH。然後，除非另有說明，否則藉助玻璃纖維C過濾器將懸浮液過濾至96孔板中。然後，將濾液稀釋101倍。藉由HPLC參考於DMSO中之大約0.1mg.ml-1之標準溶液進行定量。進樣不同體積 之標準溶液、經稀釋及未經稀釋之試樣溶液。使用藉由在與標準進樣之主峰相同之滯留時間處發現之峰之積分確定之峰面積計算溶解度。
在配備有二極體陣列檢測器之Agilent HP1100系列系統上且使用ChemStation軟體B.02.01-SR1版來實施分析。
實例9：化學純度測定
純度分析係藉由HPLC在配備有二極體陣列檢測器之Agilent HP1100系列系統上且使用ChemStation軟體B.02.01-SR1版來實施。
發現4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之試樣純度大於95%。在一些實施例中，發現4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之試樣純度大於95%、純度大於96%、純度大於97%、純度大於98%或純度大於99%。
實例10：醫藥組合物 膠囊調配物
在一個實施例中，利用以下成分製備結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之膠囊調配物用於投與人類：
製備於膠囊中之結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之製程如下：稱取所需量之結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，將其添加至適當大小之膠囊中，並封閉膠囊。
在一些實施例中，將膠囊在25℃下儲存多達48小時。
本文所闡述之實例及實施例具有闡釋性，且熟習此項技術者所建議之各種修改或變化應包括在本發明內。如彼等熟習此項技術者所應瞭解，上述實例中所列舉之具體組份可經其他功能相當之組份(例如，稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、填充劑及諸如此類)替代。

Claims (69)

  1. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型A，其中其具有以下特徵：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖1中所示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.8±0.1° 2-θ、7.1±0.1° 2-θ、14.2±0.1° 2-θ、16.3±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下： (d)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(e)DSC熱譜圖之吸熱具有約108℃至120℃之起始溫度且在約133℃至135℃處具有峰；(f)DSC熱譜圖與圖19中所示者實質上類似；(g)觀察到之水溶解度為約0.01mg/mL；或(h)其組合。
  2. 如請求項1之晶型，其中該晶型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖1中所顯示實質上相同。
  3. 如請求項1之晶型，其中該晶型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在 4.8±0.1° 2-θ、7.1±0.1° 2-θ、14.2±0.1° 2-θ、16.3±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
  4. 如請求項1之晶型，其中該晶型在-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
  5. 如請求項1之晶型，其中該晶型在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  6. 如請求項1之晶型，其中該晶型之DSC熱譜圖之吸熱具有約108℃至120℃之起始溫度且在約133℃至135℃處具有峰。
  7. 如請求項1之晶型，其中該晶型之DSC熱譜圖與圖19中所示者實質上類似。
  8. 如請求項1之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及(g)。
  9. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型係自乙醇、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、丙酮、甲醇、硝基甲烷、水、THF-水混合物或二噁烷-水混合物獲得。
  10. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型係自乙醇獲得。
  11. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  12. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型係乙醇溶劑化物。
  13. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型係水合物。
  14. 如請求項1至8中任一項之晶型，其中該晶型係溶劑化水合物。
  15. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型B，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖2中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下： (d)DSC熱譜圖與圖11中所示者實質上類似；(e)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖11中所示者實質上類似；(f)DSC熱譜圖之吸熱具有約194℃之起始溫度；(g)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(h)在25℃及92% RH下儲存12天後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；(i)觀察到之水溶解度為約0.004mg/mL；或(j)其組合。
  16. 如請求項15之晶型，其中該晶型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案 與圖2中所顯示實質上相同。
  17. 如請求項15之晶型，其中該晶型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ處具有特徵峰。
  18. 如請求項15之晶型，其中該晶型在-173℃下之晶胞參數實質上等於以下：
  19. 如請求項15之晶型，其中該晶型之DSC熱譜圖與圖11中所示者實質上類似。
  20. 如請求項15之晶型，其中該晶型之熱重分析(TGA)熱譜圖與圖11中所示者實質上類似。
  21. 如請求項15之晶型，其中該晶型之DSC熱譜圖之吸熱具有約194℃之起始溫度。
  22. 如請求項15之晶型，其中該晶型在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  23. 如請求項15之晶型，其中該晶型在25℃及92% RH下儲存12天後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  24. 如請求項15之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)及(i)。
  25. 如請求項15至24中任一項之晶型，其中該晶型係自水、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚(TBME)、甲苯、乙酸異丙酯或甲基乙基酮 (MEK)獲得。
  26. 如請求項15至24之晶型，其中該晶型未經溶劑化。
  27. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型C，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖3中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.3±0.1° 2-θ、6.9±0.1° 2-θ、9.1±0.1° 2-θ、10.6±0.1° 2-θ、13.8±0.1° 2-θ、26.4±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖12中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖12中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約118℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
  28. 如請求項27之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  29. 如請求項27或28之晶型，其中該晶型係自異丙醇(IPA)、苯甲醚或IPA-水混合物獲得。
  30. 如請求項27或28之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  31. 如請求項27或28之晶型，其中該晶型係異丙醇溶劑化物。
  32. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型D，其特徵在 於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖4中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在6.3±0.1° 2-θ、13.9±0.1° 2-θ、16.4±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、23.7±0.1° 2-θ、24.8±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖13中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖13中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約122℃之起始溫度且第二吸熱具有約192℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
  33. 如請求項32之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  34. 如請求項32或33之晶型，其中該晶型係自第三丁基甲基醚(TBME)獲得。
  35. 如請求項32或33之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  36. 如請求項32或33之晶型，其中該晶型係第三丁基甲基醚(TBME)溶劑化物。
  37. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型E，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖5中所顯示實質上相同； (b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.2±0.1° 2-θ、11.8±0.1° 2-θ、16.1±0.1° 2-θ、20.5±0.1° 2-θ、23.0±0.1° 2-θ、25.2±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下： (d)DSC熱譜圖與圖14中所示者實質上類似；(e)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖14中所示者實質上類似；(f)DSC熱譜圖之吸熱具有約116℃之起始溫度；或(g)其組合。
  38. 如請求項37之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  39. 如請求項37或38之晶型，其中該晶型係自二甲亞碸獲得。
  40. 如請求項37或38之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  41. 如請求項37或38之晶型，其中該晶型係二甲亞碸溶劑化物。
  42. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型F，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖6中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在4.6±0.1° 2-θ、6.1±0.1° 2- θ、14.3±0.1° 2-θ、21.6±0.1° 2-θ、22.4±0.1° 2-θ、23.3±0.1° 2-θ、25.5±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖15中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖15中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之吸熱具有約113℃之起始溫度；或(f)其組合。
  43. 如請求項42之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  44. 如請求項42或43之晶型，其中該晶型係自丙酮/水混合物獲得。
  45. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型G，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖7中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.0±0.1° 2-θ、10.3±0.1° 2-θ、14.1±0.1° 2-θ、15.2±0.1° 2-θ、23.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)-173℃下之晶胞參數實質上等於以下： (d)DSC熱譜圖與圖16中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約101℃之起始溫度且第二吸 熱具有約190℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
  46. 如請求項45之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  47. 如請求項45或46之晶型，其中該晶型係自2-甲氧基乙醇獲得。
  48. 如請求項45或46之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  49. 如請求項45或46之晶型，其中該晶型係2-甲氧基乙醇溶劑化物。
  50. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型H，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖8中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.0±0.1° 2-θ、14.7±0.1° 2-θ、15.9±0.1° 2-θ、18.2±0.1° 2-θ、25.7±0.1° 2-θ、26.7±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖17中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖17中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約173℃之起始溫度且第二吸熱具有約193℃之起始溫度；(f)在40℃及75% RH下儲存至少一週後具有實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案；或(g)其組合。
  51. 如請求項50之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
  52. 如請求項50或51之晶型，其中該晶型係自乙酸乙酯獲得。
  53. 如請求項50或51之晶型，其中該晶型未經溶劑化。
  54. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型I，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖9中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在7.7±0.1° 2-θ、10.4±0.1° 2-θ、11.6±0.1° 2-θ、17.0±0.1° 2-θ、20.0±0.1° 2-θ、20.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；或(c)其組合。
  55. 如請求項54之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)及(b)。
  56. 如請求項54或55之晶型，其中該晶型係自二甲亞碸獲得。
  57. 一種4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺之晶型J，其特徵在於：(a)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖10中所顯示實質上相同；(b)X-射線粉末繞射(XRPD)圖案在8.6±0.1° 2-θ、19.3±0.1° 2-θ、20.8±0.1° 2-θ、24.3±0.1° 2-θ、27.6±0.1° 2-θ處具有特徵峰；(c)DSC熱譜圖與圖18中所示者實質上類似；(d)熱重分析(TGA)熱譜圖與圖18中所示者實質上類似；(e)DSC熱譜圖之第一吸熱具有約104℃之起始溫度且第二吸 熱具有約193℃之起始溫度；或(f)其組合。
  58. 如請求項57之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  59. 如請求項57或58之晶型，其中該晶型係自丙酮與水之混合物獲得。
  60. 如請求項57或58之晶型，其中該晶型經溶劑化。
  61. 如請求項57或58之晶型，其中該晶型係丙酮溶劑化物。
  62. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至61中任一項之晶型，以及至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之其他成分。
  63. 如請求項62之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含晶型A。
  64. 如請求項62之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含晶型B。
  65. 如請求項62至64中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈適於經口投與哺乳動物之形式。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈口服固體劑型。
  67. 如請求項62至64中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約0.5mg至約1000mg之結晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺。
  68. 一種如請求項62至67中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療哺乳動物中之前列腺癌之醫藥。
  69. 如請求項68之用途，其中該前列腺癌係激素敏感性前列腺癌或激素難治性前列腺癌。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2857061A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
JP6182209B2 (ja) 2012-06-07 2017-08-16 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アンドロゲン受容体変調剤の結晶質形態
US20140179749A1 (en) 2012-09-11 2014-06-26 Bend Research Formulations of enzalutamide
IL312316A (en) 2012-09-26 2024-06-01 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogens for the treatment of castration-resistant prostate cancer without metastases
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
EP3186247B1 (en) * 2014-08-26 2021-03-03 Astar Biotech LLC Protein kinase inhibitors
KR102348320B1 (ko) 2014-12-05 2022-01-10 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 조성물
KR102387089B1 (ko) 2014-12-05 2022-04-14 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 조성물
PL3226842T3 (pl) 2014-12-05 2021-07-12 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje przeciwnowotworowe
EP4351278A3 (en) 2014-12-19 2024-06-12 Lutron Technology Company LLC Multi-channel lighting fixture having multiple light-emitting diode drivers
CA3024872A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
ES2952770T3 (es) 2016-12-13 2023-11-06 Watson Lab Inc Formas de estado sólido de apalutamida
CA3079135A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Arturo Molina Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2019135254A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Apalutamide polymorphs and their preparation thereof
CN111344283B (zh) * 2018-06-20 2022-08-12 苏州科睿思制药有限公司 Arn-509的晶型及其制备方法和用途
WO2020049598A2 (en) 2018-09-08 2020-03-12 Cipla Limited Apalutamide polymorphs
IT201900003839A1 (it) 2019-03-15 2020-09-15 Olon Spa Sintesi di apalutamide amorfa stabile
WO2020234817A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Laurus Labs Limited Polymorphic forms of apalutamide and its preparation thereof
IT201900010593A1 (it) 2019-07-01 2021-01-01 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni
US20220281836A1 (en) * 2019-08-22 2022-09-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of apalutamide
IT201900015974A1 (it) 2019-09-10 2021-03-10 Olon Spa Apalutamide cristallina stabile in forma pura e processo per la sua preparazione
CN110590740A (zh) * 2019-09-20 2019-12-20 武汉大学 一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
US20230312507A1 (en) 2020-09-04 2023-10-05 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN112679468A (zh) * 2021-01-05 2021-04-20 四川科伦药物研究院有限公司 阿帕他胺的晶体形式、制备方法和用途
WO2023143090A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺溶剂化物新晶型及其制备方法
CN115536634B (zh) * 2022-10-17 2024-06-11 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法
CN116332907A (zh) * 2023-03-16 2023-06-27 奥锐特药业股份有限公司 一种无定形阿帕他胺的制备方法
WO2025153768A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Nanoform Finland Oyj Composition comprising crystalline nanosized apalutamide

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
CN101454002B (zh) 2006-03-27 2011-06-08 加利福尼亚大学董事会 用于治疗前列腺癌和与雄激素受体相关的疾病的雄激素受体调节剂
KR20160027254A (ko) * 2006-03-29 2016-03-09 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
WO2008119015A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2787083C (en) * 2010-02-16 2018-05-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
JP6182209B2 (ja) 2012-06-07 2017-08-16 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アンドロゲン受容体変調剤の結晶質形態
CN111344283B (zh) 2018-06-20 2022-08-12 苏州科睿思制药有限公司 Arn-509的晶型及其制备方法和用途

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