[go: up one dir, main page]

TR201808939T4 - Androjen reseptör modülatörünün kristal formları. - Google Patents

Androjen reseptör modülatörünün kristal formları. Download PDF

Info

Publication number
TR201808939T4
TR201808939T4 TR2018/08939T TR201808939T TR201808939T4 TR 201808939 T4 TR201808939 T4 TR 201808939T4 TR 2018/08939 T TR2018/08939 T TR 2018/08939T TR 201808939 T TR201808939 T TR 201808939T TR 201808939 T4 TR201808939 T4 TR 201808939T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
approximately
xrpd
methylbenzamide
fluoro
cyano
Prior art date
Application number
TR2018/08939T
Other languages
English (en)
Inventor
D Smith Nicholas
R Herbert Mark
Ouerfelli Ouathek
Dilhas Anna
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Sloan Kettering Inst Cancer Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49712550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201808939(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc, Sloan Kettering Inst Cancer Res filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201808939T4 publication Critical patent/TR201808939T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Mevcut buluş 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid androjen reseptör modülatörünün amorfoz ve kristalin formlarıyla ilgilidir. İlaveten burada androjen reseptörü aktivitesiyle ilgili hastalıkları ya da durumları tedavi etmeye yönelik olarak bir memeliye uygulamaya ilişkin androjen reseptör modülatörünü içeren farmasötik bileşimler, tek ve diğer bileşimlerle kombinasyon halinde androjen reseptörü modülatörünü kullanma yöntemleri açıklanmıştır.

Description

TARIFNAME ANDROJEN RESEPTÖR MODÜLATÖRÜNÜN KRISTAL FORMLARI BULUSUN ALANI Mevcut bulus, 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8- metilbenzamid androjen reseptör modülatörünün kristal formlariyla, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla, solvatlari ve farmasötik bilesimleriyle xna bunlarin androjen reseptör aktivitesiyle ilgili hastaliklarin ya da durumlarin tedavisinde ya da Önlenmesinde kullanimiyla ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI N. J. GREGG, ve ark., Cancer Research (2012), cilt 72, no. 6, yeni bir antiandrojen ile ilgilidir. kesfedilen A52 anti-androjeninin yeni bir senteziyle WO 2007l26765 hiperproliferatif hastaliklarin ya da bozukluklarin önlenmesinde faydali hidantoin bilesigiyle Söz konusu androjen reseptörü ("AR") endojen androjenlerle etkilesimi yoluyla çesitli biyolojik etkinin indüksiyonuna aracilik eden lijantla aktive transkripsiyonel düzenleyici proteindir. Endojen androjenler, testosteron ve dihidrotestosteron gibi steroidleri içerir. Testosteron, birçok dokuda enzim 5 alfa-redüktazla dihidrotestosterona dönüstürülür. Androjen reseptörleri bulunan androjenlerin aksiyonlari diger bozukluklarin yanisira androjene dayali kanserler, kadinlarda Virilizasyon ve akne gibi çok sayida hastalik ya da durumda bulunmaktadir. Androjen reseptörleriyle androjenlerin etkilerini azaltan ve/veya androjen reseptörlerinin konsantrasyonlarini azaltan bilesikler, androjen reseptörlerin rol oynadigi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde kullanilir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, en az asagidakilerden biriyle karakterize olan 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin kristalin B formunu saglar: (a) Sekil 2'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) patern piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni (C) -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri: Kristal sistem Monoklinik c 18.4740(4)y 90° V 4187.57(16)A3 (d) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta. depolama sonrasi (a) ya da (b) olarak, büyük Ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; ya (el en az 12 gün süreyle %92 bagil nem ortaminda 25°C sicaklikta depolama sonrasi (a) ya da (b) olarak büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni. Mevcut bulus 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-il)-8- metilbenzamid ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tüm solvatlari (hidratlar dahil), polimorflar ve amorfoz fazlari içeren farmasötik olarak kabul edilebilir tüm tuzlari ve kullanim yöntemleriyle ilgilidir. 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari androjen reseptör aktivitesiyle iliskili hastaliklarin, bozukluklarin ya da durumlarin tedavisine yönelik ilaçlarin üretiminde kullanilir. Mevcut bulus, farmasötik bilesimde aktif bilesen olarak 4-[7- (6-siyan0-S-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir. Mevcut bulus kristal 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3- metilbenzamidin B formunu saglar. Mevcut bulus 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir tuzun asit katki tuzu olmasidir. Söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilen tuz amorfoz ya da kristal olabilir. Mevcut bulusla ilaveten istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7-(6- siyano-S-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin kristal formunu içeren farmasötik bilesim ve farmasötik olarak kabm edilebilir tasiyicilardan, dilüentlerden ve eksipiyanlardan seçilen en az bir ilave bilesim saglar. Bazi ifadelere göre söz konusu farmasötik bilesim 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-S-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin A formunu içerir. Söz konusu farmasötik bilesim B Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim C Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim, D Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim E Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim F Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim G Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim H Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim I Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim I Formunu içerir. Bazi ifadelere göre farmasötik bilesim J Formunu içerir ve farmasötik. bilesim. bir memeliye oral uygulamaya uygun formdadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik. bilesini bir oral dozaj formdadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim bir kati dozaj formdadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim bir tablet, hap ya da kapsül formundadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim bir kapsül formundadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim çabuk salinimli kapsül ya da enterik kapli kapsül formundadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim tablet formundadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim çabuk salinimli tablet, enterik kapli tablet ya da yavas salinimli tablet formundadir. Bazi ifadelere göre, farmasötik bilesim nem bariyeri kapli tablet formundadir. Bazi ifadelere göre söz konusu farmasötik bilesim yaklasik 0,5 mg ile yaklasik lOOO mg arasinda kristal formda 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-II]-2-f|uoro-N-metilbenzamid içerir. Bazi ifadelere göre söz konusu farmasötik. bilesini yaklasik 30 mg ile yaklasik 300 mg arasinda kristal 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridIn-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid içerir. Ayrica burada yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) baslikla donatilmis yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) sisede, belirtilen oral kati dozaj formda farmasötik bilesimin çoklu birim dozlarini içeren bir imalat bilesimi saglanmistir. Bazi ifadelere göre yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) sise ilaveten bir alüminyum folyo endüksiyon yalitimli kapak ve silika jel kurutucu içerir. Ayrica istemlerde açiklandigi üzere bir memelide prostat kanserini tedavi yönteminde kullanima yönelik olarak söz konusu memeliye burada belirtilen farmasötik bilesimi uygulamayi içeren bir bilesim saglanmistir. Bazi ifadelere göre prostat kanseri, hormona duyarli prostat kanseri ya da hormona refrakter prostat kanseridir. Ayrica istemlerde tanimlandigi üzere bir insanda prostat kanserinin tedavisine ya da önlenmesine yönelik bir ilaç üretimine iliskin 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B- metilbenzamid kullanimi saglanmistir. Ayrica istemlerde açiklandigi üzere kristal 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-i|]-2-f|uorO-N-metilbenzamid preparatina iliskin prosesler saglanmistir. Prosesler, istemlerde tanimlandigi üzere iyi verim ve yüksek saflikta kristal 4-[7- (6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid preparat Burada tarif edilen bilesimlerin diger amaçlari, özellikleri ve avantajlari asagidaki detayli tarifnamede anlasilir hale gelecektir. Ancak, SÖZ konusu detayli açiklamadan mevcut bulus amaci ve kapsamindaki çesitli degisikliklerin ve modifikasyonlarin teknikte uzman kisiler açisindan açik olmasi nedeniyle, spesifik ifadeleri gösteren detayli açiklamanin ve spesifik örneklerin yalnizca gösterim yoluyla verildiginin anlasilmasi gerekir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, A Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 2, B Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 3, C Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 4, D Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 5, E Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 6, F Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 7, G Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 8, H Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 9, I Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 10, J Formunun XRPD'disini gösterir. Sekil 11, B Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 12, C Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 13, D Formunun TGA ve DSC tergmogramlarini gösterir. Sekil 14, E Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 15, F Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 16, G Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 17, H Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 18, J Formunun TGA ve DSC termogramlarini gösterir. Sekil 19, A Formunun DSC termogramlarini gösterir. BULUSUN AYRINTILI TARIFI Androjen reseptörü (AR) nükleer reseptör üst familyasinin bir elemanidir. Bu protein familyasi arasindan yalnizca bes vertebreli steroid reseptörler bilinmekte olup, androjen reseptörü, estrojen reseptörü, progesteron reseptörü, glukokortikoid reseptörü ve mineralokortikoid reseptörü içerir. AR, intraselüler transkripsiyonel faktör islevine sahip bir çözünebilir proteindir. AR fonksiyonu, androjenlerin baglanmasiyla düzenlenir ve bu baglanma reseptör-protein etkilesimlerini ve reseptör-DNA etkilesimlerini etkileyen ardisik üç boyutlu yapi degisikliklerini baslatir. AR, temel olarak prostat, iskelet kasi, karaciger, merkezi sinir sistemi (CNS) gibi androjen hedef dokularda, prostatta, böbrek üstü bezlerinde ve epididimde gözlemlenen yüksek üretim düzeyleriyle açiklanir. AR, testosteron ve Sa- dihidrotestosteron (Sa-DHT) dahil olmak üzere endojen androjenlerin baglanmasiyla etkinlestirilebilir. Xq11-12'de bulunan androjen reseptörü (AR), androjenlerin etkinlestirilmesiyle prostat epitel hücrelerin büyümesini ve farklilasmasini modüle eden hedef genlerin transkripsiyonuna aracilik eden 110 kD nükleer reseptördür. Diger steroid reseptörlere benzer olarak serbest AR temel olarak sitoplazmda bulunur ve ligand baglayici alandaki etkilesimler yoluyla isi sok proteinleri (HSP'ler) kompleksiyle iliskilidir. Agonist baglama yoluyla AR bir dizi üç boyutlu yapi degisikligine gider: isi sok proteinleri AR'den ayrisir ve dönüstürülen AR, dimerizasyona, fosforilasyona ve nükleusa translokasyona ugrar ve bu da nükleer lokalizasyon sinyaliyle gerçeklestirilir. Ardindan yer degistiren reseptör, androjen tepki elemanina (ARE) baglanir ve bu da rastgele üç nükleotidle ayrilan ve AR gen hedeflerinin baslatici ya da artirici bölgesinde bulunan '-TGTTCT-3' seklinde alti-nükleotidli yarim alan konsensus sekansiyla karakterizedir. Diger es transkripsiyon düzenleyicilerinin ve transkripsiyonel mekanizmalarin kullanilmasi (es aktivatörler ve es represörler dahil) AR ile düzenlenen gen üretiminin transaktivasyonunu garanti eder. Bu proseslerin tamami ligand baglayici alanda ligandla indüklenen üç boyutlu yapisal degisikliklerle baslatilir. AR sinyali prostat bezi dahil olmak üzere erkek üreme organlarinin gelisimi ve muhafazasi açisindan hayati öneme sahiptir çünkü AR mutasyon fonksiyon kaybi yasayan erkeklerde ve genetik yapisi AR kusurlariyla degistirilmis siçanlarda prostat hastaligi ya da prostat kanseri gelismez. Prostat hücrelerinin AR sinyaline bagimliligi neoplastik transformasyon sonrasinda dahi devam eder. Androjen deplesyonu (GnRH agonistler kullanilarak) prostat kanseri tedavisinin temeli olmaya devam etmektedir. Ancak androjen deplesiyonu genellikle sinirli bir süre etkilidir ve prostat kanseri, düsük seviyede devridaimdeki androjenlere ragmen büyüme becerisini geri kazanmak üzere evrim geçirir. Kastrasyona dirençli prostat kanserine (CRPC) yönelik tedavi seçeneklen sinirlidir, yasami uzatan ajanlar olarak dosetaksel ve abirateron asetat (CYP17 inhibitör) gösterilmektedir. Sasirtici sekilde CRPC'nin küçük bir kismi AR sinyal sartini atlatirken "androjenden bagimsiz prostat kanseri" ya da anilmasina ragmen büyük oranda CRPC soy bagimliligini AR sinyalinden alir. Prostat kanseri ABD'de erkeklerde kansere bagli ölümün ikinci en yaygin nedeni olup, yaklasik her alti Amerikali erkekten birinde yasami boyunca söz konusu hastalik tanisi konur. Tümör ün yok edi I mesi ne yönelik tedavi, genellikle öncelikle plazma prostata özel antijende (PSA) artis ve ardindan uzak alanlara yayilma olarak kendini gösteren reküran hastalik gelistiren erkeklerin %30'unda basarisizlikla sonuçlanir. Prostat kanseri hücrelerinin proliferasyon ya da yasam açisindan androjen reseptöre (AR) dayali oldugu düsünüldügünde bu kisiler tek basina ya da her türlü rezi düel testosteronun etki si ni tersi ne çeviren anti -androjenl erl e (örn. bi kal utami d) testosteron üretimi ni bloke eden ajanl arl a (ör ri. GnRH agonistleri) tedavi edilir. Söz konusu yaklasim PSA'da düsüs ve görünür tümörde (varsa) regresyonla kanitlandigi üzere etkilidir; ancak, bu durumu birçok hastanin yenik düstügü büyüme takip eder. CRPC'nin moleküler dayanagina iliskin güncel arastirmalar, CRPC'nin AR sinyaline dayali olmaya devam ettigini ve temel elde edilen direnç mekanizmasinin yüksek düzeyde AR proteini oldugunu göstermistir (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Hormona duyarli ve kastrasyona dirençli prostat kanseri nde akti vi teye sahi p AR hedefleyen ajanlar bu ölümcül hastaligi tedavi hususunda büyük vaat sunmaktadir. Anti -adrojenl er, erken saf hal arda prostat kanseri nin tedavisi açisindan faydalidir. Ancak prostat kanseri genellikle, hastaligin sürekli androjen abl asyonu veya anti -androjen terapisi varliginda ilerledigi bir hormon-refrakter durumuna ilerler. Ayrica anti-androjenlerle uzun süreli tedavi sonrasi anti-androjen yoksunluk sendromu olaylari bildirilmistir. Anti-androjen yoksunluk sendromu yaygin sekilde klinik olarak gözlemlenmis ve anti-androjen terapisinin kesilmesi üzerilen tümör regresyonu ya da semptomatik rahatlama baglaminda tanimlanmistir. Reseptör karisikligiyla sonuçlanan AR mutasyonari ve anti-androjenlerin agonist aktivite gösterme becerisi en azindan kismen bu olayin nedenidir. Örnegin hidroksiflutamid ve bikalutamid sirasiyla T877A ve W74lL/W74lC AR mutanlarda AR agonistleri islevi görür. AR asiri üretimi araciligiyla "kastrasyona dirençli" olarak ifade edilen prostat kanseri hücreleri ortaminda, bikalutamid gibi belirli anti-androjen bilesiklerinin herhangi bir antagonist aktivite göstermedigi ancak hafif agonist aktivitesi sergiledigi gösterilmistir (Science, 2009, 8 Mayis; androjen yoksunluk sendromu adi verilen ve AR antagonistlere dayali ilerleme gösteren erkeklerin yaklasik %30'unun terapi kesildiginde seruni PSA'da. düsüs yasadigi bir klinik. gözlemi ARinin prostat kanseri gelisiminde ve ilerlemesindeki merkezi rolü dikkate alindiginda, 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-S-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, prostat kanseri tedavisinde faydalidir. AR ile iliskili hastaliklar ya da durumlar benign prostat hiperplazisi, hirsutizm, akne, prostat adenomlari ve neoplazileri, söz konusu androjen reseptörünü içeren benign ya da malign tümör hücreleri, hiperpilozite, sebore, endometrioz, polikistik over sendromu, androjenik alopesi, hipogonadizm, libido, kaseksi, anoreksi, yasa bagli azalan testosteron seviyelerine yönelik androjen takviyesi, prostat kanseri, meme kanseri, endometriyal kanser, rahim kanseri, ani ates basmasi, Kennedy hastaligi kas atrofisi ve zayiflik, cilt atrofisi, kemik kaybi, anemi, aterioskleroz, kardiyovasküler hastalik, enerji kaybi, saglik. kaybi, tip 2 diyabet. ve abdominal yag birikmesi içermekte olup bunlarla sinirli degildir. 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid hem AR nükleer translokasyonunu hem de AR bagini DNA'da androjen yanit elemanlarina inhibe eden bir androjen reseptörü modülatörüdür. Onemle ve birinci nesil anti-androjen bikalutamidin aksine, prostat kanseri hücrelerinde androjen reseptörlerini asiri üreten herhangi bir agonist aktivite göstermez. Prostat kanseri hastaligi durumunun tüm spektrumlarinda monoterapinin ya da kombinasyon terapisi olarak tamamen uygundur. Bazi ifadelere göre, ilgili istemlerde tanimlandigi üzere 4- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir memelide prostat kanserini tedaviye yönelik kullanilmakta olup, özelligi; söz konusu memelinin kemoterapi görmemis olmasidir. Bazi ifadelere göre, ilgili istemlerde tanimlandigi üzere 4- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir memelide prostat kanserini tedaviye yönelik kullanilmakta olup, özelligi; söz konusu memelinin prostat kanserine yönelik en az bir anti-kanser ajaniyla tedavi edilmesidir. Bir ifadeye göre prostat kanseri, hormona refrakter prostat kanseridir. Bir ifadeye göre prostat kanseri, bikalutamide dirençH prostat kanseridir. 4-[7-(6-Siyan0-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8-0kso-6-tiokso- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il-2-fluoro- N-metilbenzamid ve Farmasötik olarak Kabul Edilebilir Tuzlari 4-[7-(6-Siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, asagidaki yapiya sahip bilesigi belirtir: 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8-okso-6-tiokso- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin çok çesitli farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari mümkün olmakla birlikte serbest 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaSpIr0[3.4]Okt-5-II]-2-f|uoro-N-metilbenzamid bazinin bir inorganik asitle ya da bir organik asitle reaksiyonuyla olusan asit katki tuzlarini içerir. 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-S-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin söz konusu tuz formlari hidroklorik asit tuzu, hidrobromik asit tuzu, sülfürik asit tuzu, fosforik asit tuzu, metafosforik asit tuzu, asetik asit tuzu, propionik asit tuzu, hekzagonik asit tuzu, siklopentanpropionik asit tuzu, glikolik asit tuzu, pirüvik asit tuzu, sukkinik asit tuzu, malik asit tuzu, maleik asit tuzu, fumarik asit tuzu, trifluoroasetik asit tuzu, tartarik asit tuzu, sitrik asit tuzu, benzoik asit tuzu 3-(4- hidroksibenzoil)benzoik asit tuzu, sinnamik asit tuzu, mandelik asit tuzu, metansülfonik asit tuzu, etansülfonik asit tuzu, 1,2-etansülf0nik asit tuzu, 2-hidr0ksietansülfonik asit tuzu, benzensülfonik asit tuzu, toluensülfonik asit tuzu, 2- naftalendisülfonik asit tuzu, 4-metilbisiklo-[2.2.2]okt-2-en- fenilpropionik asit tuzu, trimetilasetik asit tuzu, glutamik asit tuzu, hidroksinaftoik asit tuzu, salisilik asit tuzu, stearik asit tuzu, mukonik asit tuzu, butirik asit tuzu, fenilasetik asit tuzu, fenilbutirik asit tuzu, valproik asit tuzu ve benzerini içermekte olup bunlarla sinirli degildir. Bazi ifadelere göre ilgili istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7- (6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-tiokso-5,7- diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, söz konusu farmasötik bilesimlerin herhangi birinde kullanilmakta. ya da burada belirtilen yöntemlerin herhangi birinde kullanima yöneliktir. Ayrica burada açiklanan herhangi bir farmasötik bilesimde kullanilan ya da burada açiklanan herhangi bir yöntemde kullanima yönelik 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B- metilbenzamidin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu belirtilmistir. 4-[7-(6-siyano-S-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspiro[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidle iliskili "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi bir 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8-0kso-6-tiokso- .7-diazaspir0[3.4]0kt-5-i|]-2-fluoro-N-metilbenzamid tuzuyla ilgili olup, uygulandigi memelide anlamli hasara neden olmaz ve bilesigin biyolojik aktivitesiyle özelliklerini ortadan kaldirmaz. Farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuza referansin solvent katki formlarini (solvatlar) içerdigi anlasilmalidir. Solvatlar stoikimetrik ya da non-stoikimetrik miktarda solvent içermekte olup ürün formasyonu prosesi ya da su, etanol, metil tert-bütil eter, izopropanol, asetonitril, heptan ve benzen farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerle izolasyon halinde olusur. Burada açiklandigi üzere solvatlar Sinif 3 solventler (bunlarla sinirli olmamak üzere) kullanilarak olusturulur. Solvent kategorileri örnegin International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration Of Pharmaceuticals for Human Use (Insanda Kullanilan Ilaçlarin Ruhsatlandirilmasi için Teknik Gerekliliklerin Uyumlandirilmasi Uluslararasi Birligi) (ICH) " Safsizliklar: Rezidüel Solventlere yönelik Kilavuz Ilkeler, Q3C(R3), (Kasim 2005)'te tanimlanmistir. Solvent su oldugunda hidratlar olusurken, solvent alkol oldugunda alkolatlar olusur. Ayrica burada belirtilen prosesler sirasinda uygun sekilde hazirlanan ya da olusturulan 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-f|uoro-N-metilbenzamid ya da bunlarin tuzlari açiklanmaktadir. Bazi ifadelere göre ilgili istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-tiokso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-II]-2-f|uorO-N-metilbenzamid çözünmemis halde mevcuttur. Ayrica burada amorfoz faz, ögütülmüs formlar ve nano-partikm formlar dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere çesitli formlarda hazirlanan 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3- metilbenzamid ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu açiklanmistir. Amorfoz 4-l7-(6-Siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-iI)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diaza5pirol3,4|0kt-5- iI-2-flu0ro-N-metilbenzamid Burada ayrica amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin- metilbenzamid açiklanmistir. 4-[7-(6-siyan0-5- triflu0r0metilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin amorfoz fazinda kristallik yoklugunu gösteren bir XRPD paterni mevcuttur. A Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin A formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin A Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 1'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (c) -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri Kristal Ortorombik b 37,7298(7)Ä ß 90° V 4460,65(13)Ä3 Dc 1.446g.cm-1 (d) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (e) Yaklasik 108-120°C baslangiç sicakligina ve yaklasik 133-135°C pik sicakliga sahip bir endoterm içeren DSC termogrami; (f) Sekil 19'dagösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (g) gözlemlenmis yaklasik 0,01 mg/ml suda çözünürlük; (h) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere A Formu (a) ile (9) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini, en az altisini ya da yedisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada tanimlandigi üzere A Formu (a), (b), (c), (d), (e), (f) Ve (g) Özelliklerini içerecek sekilde karakterizedir. Burada tanimlandigi üzere A Formu (a), (b), (c), (d), (e), (f) ve (g) özelliklerine ya da bunlarin kombinasyonunu Içer6cek sekilde karakterizedir. Burada tanimlandigi üzere A Formu (a)'dan, (b)'den, (c)'den, (d)'den ve (g)'den seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü ya da tamamini içerecek sekilde karakterizedir. Burada tanimlandigi üzere A Ebrmu (a), (b), (C), (d) ve (g) özelliklerini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere A Formu Sekil 1'de. gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonü (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere A sahip bir X-Isini toz diffraksiyonü (XRPD) içerecek. sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere A. Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere A Formu -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri içerecek sekilde karakterizedir; Kristal Ortorombik b 37,7298(7)Ä ß 90° V 4460,65(13)Ä3 Dc 1,4469.cm-1 Burada açiklandigi üzere A Formu, yaklasik lO8-lZO°C baslangiç sicakligina ve yaklasik l33-l35°C pik sicakliga sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir; Burada açiklandigi üzere A Formu, Sekil l9'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere A Formu yaklasik 0,01 mg/ml gözlemlenen sulu çözünürlüge sahip olacak sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere A Formu etanolden, tetrahidrofurandan (THF), diklorometandan, asetondan, metanolden, nitrometandan, sudan, THF-su karisimindan ya da diokson-su karisimindan elde edilir. Burada açiklandigi üzere A Formu etanolden elde edilir. Burada açiklandigi üzere A Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere A Formu bir etanol solvattir. Burada açiklandigi üzere A Formu çözünmez. Burada açiklandigi üzere A Formu bir hidrattir. Burada açiklandigi üzere A Formu çözünmüs hidrattir. B Formu Istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, B Formudun B Formu çözünmez. 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-S- metilbenzamidin B Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 2'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni (C) -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri: Kristal sistem Monoklinik c 18, 4740(4)Ä y 90° V 4187,57(16)Ä3 (d) Sekil li'degösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (e) Sekil ll'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA) termogrami; (f) yaklasik 194°C baslangiç sicakligina sahip endoterm içeren DSC termogrami; (9) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni (h) en az 12 gün süreyle %92 bagil nem ortaminda 25°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (i) gözlemlenmis yaklasik 0,004 mg/ml suda çözünürlük ; (j) istemlerde tanimlandigi üzere bunlarin kombinasyonlari. Bazi ifadelere göre B F0rmu(a) ile (1) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisine, en az üçüne, en az dördüne, en az besine, en az altisina, en az yedisine, en az sekizine ya da dokuzunu içerecek sekilde karakterize edilmistir. Bazi ifadelere göre B Formu Sekil 2'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu, sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre A Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu, 12 gün süreyle %92 bagil nem ortaminda 25°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri içerecek sekilde karakterizedir: Kristal sistem Monoklinik C 18, 4740(4)Ä y 90° V 4187,57(16)Ä3 Bazi ifadelere göre B Formu, Sekil ll'degÖSterIIene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu, Sekil 11*degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu, yaklasik l94°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Ecrmu gözlemlenen yaklasik 0,004 mg/ml suda çözünürlüge sahip olacak sekilde karakterizedir. Bazi ifadelere göre B Formu sudan, etil asetattan, tert-bütH metil eterden (TBME), toluenden, izopropilasetattan ya da metil etil ketondan (MEK) elde edilir. C Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin C formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin C Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 3'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (c) Sekil 12'degösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (d) Sekil 12'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) yaklasik ll8°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik l93°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami; (f) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük Ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni veya (9) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere C Formu (a) ile (f) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini ya da altisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada. belirtildigi üzere C Formu› Sekil 3'de gösterilenle büyük Ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere C Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X tOZ diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere (: Formu, Sekil lZ'de gösterilene büyük Ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere C Formu, Sekil lZ'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere C Formu, yaklasik ll8°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik 193°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere C Formu, izopropanolden (IPA), anisolden ya da IPA-su karisimindan elde edilir. Burada açiklandigi üzere C Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere C Formu bir izopropanol solvattir. D Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-3-il)- metilbenzamidin D formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin D Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 4'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X- isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (C) Sekil l3'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (d) Sekil 13'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) yaklasik 122°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterni içeren ve yaklasik l92°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami; (f) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni veya (9) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere D Formu(a) ile (f) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini ya da altisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere D Formu Sekil 4'te gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi Tetada karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere D Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere D Formu, Sekil l3'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir- Burada açiklandigi üzere 1) Formu, Sekil l3'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere D Formu, yaklasik 122°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere D Formu, yaklasik 122°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik l92°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere, D Formu tert-bütil metil eterden (TBME) elde edilir. Burada açiklandigi üzere D Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere, D Formu tert-bütil metH eter (TBME) solvattir. E Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-3-il)- metilbenzamidin E formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-flu0r0-N-meti|benzamidin E Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 5'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni. (C) -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri: Kristal sistem Ortorombik b 17,1685(3)Ä ß 90° c 17,4276(3)Ä y 90° V 2522, 1(7)Ä3 Dc 1,463g.cm-1 (d) Sekil l4'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (e) Sekil 14'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (f) yaklasik 116°C baslangiç sicakligina sahip endoterm içeren DSC termogrami ya da (9) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere E Formu (a) ile (f) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini ya da altisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere E Formu Sekil 5'te gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-lsini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere E Formu -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri içerecek sekilde karakterizedir: Kristal sistem Ortorombik b 17,1685(3)Ä ß 90° c 17,4276(3)Â y 90° V 2522, 1(7)Ä3 Dc 1.4639.cm-1 Burada açiklandigi üzere EFormu, Sekil l4'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere E Formu, Sekil l4'te gösterilene büyük Ölçüde benzer bir termO-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi Üzere EFormu, yaklasik ll6°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere E Formu dimetilsülfoksitten elde edilir. Burada açiklandigi üzere E Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere E Formu bir dimetilsülfoksit solvattir. Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin F formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspirol3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin F Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 6'da gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni .5±0.1° 2- Tetada karakteristik piklere sahip bir X- lsini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (C) Sekil 15'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (d) Sekil 15'tegösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) yaklasik ll3°C baslangiç sicakligina sahip endoterm içeren DSC termogrami ya da (f) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere F Formu (a) ile (e) arasinda seçilen Özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü veya besini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere F Formu Sekil 6'da gösterilenle büyük Ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere F .5±O.1° 2-Tetada karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere F Formu, Sekil 15'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere F Formu, Sekil 15'te gösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere F Formu, yaklasik ll3°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere F Formu asetön/su karisimindan elde G Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin G Formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin G Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 7'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni (C) -l73°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri: Kristal sistem Monoklinik Uzay grubu Cc A 18,613(2)Ä a 90° C 7,8214(7)Ä y 90° V 2470,2(4)Ä3 Dc 1,488g.cm1 (d) Sekil 16'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (e) yaklasik lOl°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik l90°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami; (f) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni veya (9) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere G Formu (a) ile (f) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini ya da altisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere G Formu Sekil 7'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G sahip bir X-Isini toz diffraksiyonür (XRPD) içerecekr sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G Formu -173°C sicaklikta asagidakilere büyük ölçüde esit birim hücre parametreleri içerecek sekilde karakterizedir: Kristal sistem Monoklinik Uzay grubu Cc A 18,613(2)Ä a 90° C 7,8214(7)Ä y 90° V 2470,2(4)Â3 Dc 1,488g.cm1 Burada açiklandigi üzere G Formu, Sekil l6'da gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G Formu, yaklasik lOl°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G Formu, yaklasik lOl°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik 190°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni x toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere G Formu 2-metoksietan0lden elde edilir. Burada açiklandigi üzere G Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere G Formu bir 2-metoksietanol solvattir. H Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamidin H Formu açiklanmistir. H Formu çözünmemistir. 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin H Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 8'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni; (C) Sekil 17'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC termogrami; (d) Sekil 17'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) yaklasik l73°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterni içeren ve yaklasik 193°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami; (f) en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni veya (9) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere H Formu (a) ile (f) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü, en az besini ya da altisini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere H Formu Sekil 8'de gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H Formu, en az bir hafta süreyle %75 bagil nem ortaminda 40°C sicaklikta depolama sonrasi büyük ölçüde ayni X tOZ diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H Formu, Sekil 17'de gösterilene büyük Ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H Formu, Sekil 17'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H Formu, yaklasik l73°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik 193°C baslangiç sicakligina sahip bir IkInCI endoterm içeren bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere H Formu etil asetattan elde edilir. Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8- metilbenzamidin I FOrmu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin I Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil 9'da gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni karakteristik piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni ya da (C) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere Form I en az (a) özelligine ve (b) özelligine sahip olacak sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere I Formu Sekil 9'da gösterilenle büyük Ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi karakteristik piklere sahip bir X-lsini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere I Formu dimetilsülfoksitten elde J Formu Burada ayrica 4-[7-(6-siyano-S-trifluorometilpiridin-B-il)-8- metilbenzamidin J Formu açiklanmistir. 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-S-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin J Formu asagidakileri içerecek sekilde karakterizedir: (a) Sekil lO'da gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X- piklere sahip bir X-Isinl toz diffraksiyonu (XRPD) paterni (C) Sekil 18'de gösterilene büyük Ölçüde benzer bir DSC termogrami; (d) Sekil 18'degösterilene büyük ölçüde benzer bir termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) yaklasik lO4°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterni içeren ve yaklasik l93°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami veya (f) bunlarin kombinasyonlari. Burada açiklandigi üzere JFormu (a) ile (e) arasinda seçilen özelliklerin en az ikisini, en az üçünü, en az dördünü veya besini içerecek sekilde karakterizedir. Burada belirtildigi üzere J Formu Sekil lO'da gösterilenle büyük ölçüde ayni bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) paterni içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi piklere sahip bir X-Isini toz diffraksiyonu (XRPD) içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere J Formu, Sekil l8'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir DSC içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere J Formu, Sekil l8'de gösterilene büyük ölçüde benzer bir termo-gravimetrik analiz (TGA) termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere J Formu, yaklasik lO4°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere J Formu, yaklasik lO4°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm içeren ve yaklasik 193°C baslangiç sicakligina sahip bir ikinci endoterm içeren bir DSC termogrami içerecek sekilde karakterizedir. Burada açiklandigi üzere J Formu aseton ve su karisimindan elde edilir. Burada açiklandigi üzere J Formu çözünür. Burada açiklandigi üzere J Formu bir etanol solvattir. Kristal Formlarin Hazirlanmasi Bazi ifadelere göre, 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S- metilbenzamidin kristal formlari ilgili Örneklerde genel hatlariyla belirtildigi sekilde hazirlanir. Burada belirtilen ilgili solventlerin, sicakliklarin ve diger reaksiyon durumlarinin degisiklik gösterebilecegi belirtilmektedir. Uygun Solventler Insanlar gibi memelilere uygulanabilen terapötik ajanlar asagidaki ruhsatlandirma kilavuz ilkelerine göre hazirlanmalidir. Devlet tarafindan düzenlenen kilavuz bilgilere Iyi Imalat Uygulamasi (GMP) adi verilir. GMP kilavuzlari örnegin nihai üründeki rezidüel solvent miktari gibi aktif terapötik ajanlarin kabul edilebilir kontaminasyon düzeylerinin genel hatlarini belirtir. Tercih edilen solventler GMP tesislerinde kullanima uygun ve endüstriyel güvenlik hususlariyla tutarli solventlerdir. Solvent kategorileri örnegin International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Insanda Kullanilan Ilaçlarin Ruhsatlandirilmasi için Teknik Gerekliliklerin Uyumlandirilmasi Uluslararasi Birligi) (ICH) " Safsizliklar: Rezidüel Solventlere yönelik Kilavuz Ilkeler, Q3C(R3), (Kasim 2005)'te tanimlanmistir. Solventler üç sinifa ayrilir. 1. Sinif solventler toksiktir ve bunlardan sakinilmalidir. 2. Sinif solventler terapötik ajan üretiminde kullanimi sinirlandirilacak solventlerdir. 3. Sinif solventler düsük toksik potansiyele ve insan sagligina dair düsük riske sahip solventlerdir. 3. Sinif solventlere yönelik veriler bu solventlerin akut ve kisa süreli çalismalarda daha az toksik oldugunu göstermektedir ve genotoksisite çalismalarinda negatiftir. Sakinilmasi gereken 1. Sinif solventler sunlari içerir; benzen; karbon tetraklorür; 1,2-dikl0r0etan; 1,1-dikl0r0etan ve 1,1,1-trikl0r0etan. 2. Sinif solvent örnekleri sunlardir: asetonitril, klorobenzen. kloroform, siklohekzan, 1,2-diklor0eten, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilasetamid, N,N- dimetilformamid, 1,4-di0kson, 2-et0ksietan0l, etilenglikol, formamid, hekzan, metanol, 2-met0ksietanol, metilbutil keton, metilsiklohekzan, N-metilpirolidin, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trikl0roeten ve ksilendir. Düsük toksisite gösteren 3. Sinif solventler sunlari içerir: asetik asit, aseton, anisol, 1-butan0li 2-butan0l, butH asetati tert-butilmetil eter (MTBE), kümen, dimetil sulfoksit, etanol, etil asetat, etil eter, etil format, formik asit, heptan, izobutil asetat, izopropil asetat, metil asetat, 3- metil-l-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2- metil-l-propanol, pentan, 1-pentanol, l-propanol, 2-propanol, propil asetat ve tetrahidrofuran içerir. Bazi ifadelere göre 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-3- metilbenzamid içeren bilesimler rezidüel miktarda organik solventler içerir. Bazi ifadelere göre 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid içeren bilesimler tespit edilebilir miktarda organik solventler içerir. Bazi ifadelere göre 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid içeren bilesimler rezidüel miktarda 3. Sinif solvent içerir. Bazi ifadelere göre söz konusu organik solvent 3. Sinif solventtir. Bazi ifadelere göre 3. Sinif solvent asetik asit, aseton, anisol, 1-butan0l, 2-butan0l, butil asetat, tert-butilmetil eter, kumen, dimetil sulfoksit, etanol, etil asetat, etil eter, etil format, formik asit, heptan, izobutil asetat, i20propil asetat, metil asetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metiI-1-propan0l, pentan, 1- pentanol, 1-pr0panol, 2-propan0l, propil asetat ve tetrahidrofuran Içeren gruptan seçilir. Bazi ifadelere göre, 3. Sinif solvent etanoldür. Burada açiklanan bilesimler, istemlerde tanimlandigi üzere 4- ,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin kristal formlarinin kullanimini içerir. Ilaveten 4-[7-(6- siyano-S-trifluorometilpiridin-3- il)-8-0kso-6-tiokso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin burada açiklanan kristal formlari su, etanol ve benzeri farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerle çözünmemis ve çözünmemis formlarda mevcut olabilir. Tanimlar Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan" terimi aktif farmasötik bilesenin (API) bir memeliye uygulanmaya yönelik uygun forma islenmesine olanak veren tasiyici, dilüent, stabilizatör, dispersiyon ajani, süspansiyon ajani, koyulastirma ajani Vb. gibi bir materyalle ilgilidir. Bir yönden söz konusu memeli bir insandir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar bilesigin arzu edilen biyolojik aktiviteyi ya. da arzu edilen özelliklerim (yani API) büyük ölçüde ortadan kaldirmayan ve nispeten toksik olmayan materyallerle ilgilidir yani ilgili materyal arzu edilmeyen biyolojik etkilere neden olmadan ya da içinde bulundugu bilesigin herhangi bir bileseniyle zararli sekilde etkilesime girmeden bir bireye uygulanir. nAktif farmasötik bilesen" ya da API istenen biyolojik aktiviteyi ya da istenen özellikleri içeren bir bilesigi ifade eder. Istemlerde tanimlandigi üzere API, 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metiibenzamiddir. Bazi ifadelere göre API safligi %90 üzerinde, %95 üzerinde, %96 tasiyicilar, stabilizatörler, dilüentler, dispersiyon ajanlari, süspansiyon ajanlari, koyulastirma ajanlari, eksipiyanlar Vb. diger kimyasal bilesimlerle 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaSpIr0[3.4]Okt-5-II]-2-f|uorO-N-metilbenzamid karisimini ifade eder. Farmasötik bilesim, ilgili bilesimin bir memeliye uygulanmasini kolaylastirir. Burada kullanildigi üzere bir ajan kombinasyonunun uygulanmasi, tek bilesimde ya da bir kombinasyon terapisinde açiklanan ajanlarin uygulanmasini içermekte olup, özelligi; bir ya da daha fazla sayida ajanin en az bir diger ajandan ayri uygulanmasidir. kullanilan ölçülebilen bir miktari belirtir (örn. iyon erometografisi, elemantal analiz, IR spektroskopisi, indüktif bagli plazma atomik emisyon spektrometrisi USP<231Yöntem II, Vb.) (ICH kilavuzlari, Analitik Prosedürlerin Validasyonuna iliskin Q2A lWetni (Mart 1995) ve Analitik Prosedürlerin QZB Validasyonu: Metodoloji (Kasim 1996)). Burada kullanildigi üzere bir formülasyonla, bilesimle ya da bilesenle ilgili "kabul edilebilir" terimi formülasyonun, bilesimin y a da bilesenin tedavi edilen bireyin genel sagliginda kalici zararli etkilere sahip olmamasi anlamina Burada kullanildigi üzere "etkili miktar" ya da "terapötik olarak etkili miktar" terimleri, tedavi edilen hastaligin ya da durumun bir ya da daha fazla sayida semptomunu bir yere kadar dindirmeye yeterli miktarda uygulanan bir ajani ifade eder. Sonuç, bir hastaligin belirtilerinin, semptomlarinin ya da nedenlerinin azaltilmasi ve/Veya hafifletilmesi ya da biyolojik sistemde baskaca istendik herhangi bir degisiklik olabilir. Örnegin terapötik kullanimlara yönelik "etkili miktar" burada açiklandigi üzere hastalik semptomlarinda klinik olarak. anlamli bir azalma saglamak. için gerekli bir bilesik içeren bilesim› miktaridir. "Terapötik olarakr etkili miktar" terimi örnegin profilaktik olarak etkili bir miktari içerir. Etkili miktar, ilgili hastaya ve hastalik düzeyine dayali olarak seçilecektir. "Etkili miktarin" ya da "terapötik olarak etkili miktarin" ilaç, yas, agirlik gibi metabolizma varyasyonlarina, hastanin genel durumuna, tedavi durumuna, tedavi durumunun siddetine ve ilaç yazan hekimin kararina bagli olarak bireyden bireye degisiklik gösterdigi anlasilmistir. Bir ifadeye göre her türlü bireysel durumdah uygun "etkili miktar" doz eskalasyon çalismasi gibi teknikler kullanilarak belirlenir. Burada kullanildigi üzere "artirma" ya da "artiran" terimleri arzu edilen etkinin potansiyelinde ya da süresinde artisi ya da uzamayi ifade eder. Dolayisiyla, terapötik ajanlarin etkisinin artirilmasiyla ilgili olarak "artiran" terimi sistemdeki baska terapötik ajanlarin etkisini potansiyel ya da süre olarak artirma veya uzatma becerisini ifade eder. Burada kullanildigi üzere "artirici etkili miktar" arzu edilen bir sistemde baska terapötik ajanin etkisini artirmaya yeterli miktari ifade eder. kullanilir. Burada kullanildigi üzere "modüle etme" terimi örnekleme amaciyla belirtmek gerekirse hedef aktivitesini artirma, hedef aktivitesini inhibe etme, hedef aktivitesini kisitlama ya da hedef aktivitesi ni uzat ma dahil ol mak üzere ilgili hedefi n aktivitesini degistirmek amaciyla hedefle dogrudan ya da dolayli olarak etkilesime girmeyi ifade eder. Burada kullanildigi üzere "modülatör" terimi bir hedefle dogrudan ya da dolayli olarak etkilesime giren bir leekülü ifade eder. Ilgili etkilesimler agonist, kismi agonist, invers agonist, antagonist, degrade edici, AR trafigi modülatörü, AR DNA baglayici inhibitörünü içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Örnegin modülatör bir antagonist, bir invers agonist, antagonist, degrade edici, AR trafigi modülatörü ve/veya DNA baglayici inhibitördür. Burada kullanildigi üzere "antagonist" nükleer hormon reseptörüne baglanan ve ardindan nükleer hormon reseptörünün agoni stl e i ndükl enen transkri psi yonel aktivitesi ni azaltan bi r küçük moleküllü ajani ifade eder. Burada kullanildigi üzere "agonist" terimi bir nükleer hormon reseptörüne baglanan› ve ardindan bilinen, bir agonistin yoklugunda nükleer hormon reseptörü transkripsiyonel aktivitesini küçük moleküllü ajani ifade eder. Burada kullanildigi üzere "invers agonist" terimi bir nükleer hormon reseptörüne baglanan ve ardindan bilinen bir agonist yoklugunda mevcut olan nükleer hormon reseptörü transkri psi yonel aktivitesi ni n bazal düzeyi ni azaltan bi r küçük moleküllü ajani ifade eder. Burada kullanildigi üzere "degrade edici" terimi bir nükleer hormon reseptörüne baglanan ve ardindan söz konusu reseptörün kararli halde protein düzeyini düsüren bir küçük molekül ajanini ifade eder. Burada kullanildigi üzere "AR trafik modülatörü" bir nükleer hormon reseptörüne baglanan ve ardindan reseptörün normal alt hücresel lokasyonunu degistirerek fonksiyonu ve sinyalizasyonunu engelleyen küçük moleküllü bir ajani ifade etmektedir. Burada kullanildigi üzere "DNA baglayici inhibitör" bir nükleer hormon reseptörüne baglanan ve ardindan reseptörün DNA bagini engelleyerek fonksiyonu ve sinyalizasyonunu engelleyen küçük moleküllü bir ajani ifade etmektedir. Androjen reseptöriyle ilgili olarak "selektif" terimi diger nükleer reseptörlere kiyasla tercihen androjen reseptörlerine baglanan bilesigi ifade eder. Bazi ifadelere göre selektif androjen reseptörü modülatörü tercihen androjen reseptörlerine baglanir* ve varsa diger nükleer reseptörlere önemsiz ölçüde yakinligi gösterir. Burada kullanildigi üzere "kanser terimi kontrolsüz sekilde çogalmaya ve bazi durumlarda metastaza (yayilma) egilimli hücrelerin anormal büyümesini ifade eder. konusu memeli bir insandir. Baska bir yönden söz konusu memeli sempanze, diger sebekler ya da maymunlar gibi insan olmayan bir primattir. Bir yönden söz konusu memeli sigir, at, koyun, keçi ya da domuz gibi bir çiftlik hayvanidir. Bir yönden söz konusu memeli tavsan, köpek ya da kedi gibi bir evcil hayvandir. Bir yönden söz konusu memeli, siçanlar, fareler, kobay fareleri ve benzeri kemirgenleri içeren bir laboratuvar hayvanidir. Burada kullanildigi üzere "tedavi etme", "tedavi eden" ya da semptomunun hafifletilmesini, dindirilmesini ya da iyilestirilmesini, ilave semptomlarin engellenmesini, hastaligin ya da durumun inhibe edilmesini, örn. hastaligin ya da durumun gelisiminin durdurulmasi, hastaligin ya da durumun rahatlatilmasini, hastaligin ya da durumun regresyonunun saglanmasini, hastaligin ya da durumun neden oldugu durumun rahatlatilmasini ya da profilaktik ve/veya terapötik. olarak hastalik ya da durum semptomlarinin durdurulmasini içerir. Farmasötik Bilesimler/Formülasyonlar Farmasötik bilesimler aktif bilesiklerin farmasötik olarak kullanilan preparatlara islenmesini kolaylastiran bir ya da daha fazla sayida fizyolojik olarak kabul edilebilir eksipiyan ve yardimciyi kullanarak klasik sekilde formüle edilir. Uygun teknikler, tasiyicilar ve eksipiyanlar örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy, On dokuzuncu basim (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C0., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. ve Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; ve Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Yedinci Basim (Lippincott Williams & Wilkins l999) eserlerinde bulunanlari içerir. Bazi ifadelere göre istemlerde tanimlandigi üzere kristal 4- ,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir memeliye oral uygulamaya yönelik formüle edilir. Bazi ifadelere göre, istemlerde tanimlandigi uzere kristal 4-[7-(6- siyano-S-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-tiokso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir oral dozaj forma formüle edilir. Bazi ifadelere göre ilgili istemlerde tanimlandigi üzere kristal 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-S-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir kati dozaj forma formüle edilmistir. Bazi ifadelere göre, istemlerde tanimlandigi üzere kristal 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid bir memel tarafindan oral sindirime yönelik tablet, toz, hap, kapsül ve benzeri forma formüle ediIiL Tasarlanan farmasötik bilesimler örnegin günde bir, günde iki, günde üç vb. uygulamaya olanak veren terapötik olarak etkin miktarda 4-[7- (6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-il)-8-0kso- metilbenzamid saglar. Bir yönden, farmasötik bilesimler günde bir dozaja olanak veren etkili miktarda 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspirol3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metiibenzamid saglar. Doz Miktarlari Belirli ifadelere göre, söz konusu farmasötik bilesimlerdeki 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8-0kso-6- tiokso- ,7-diazaspirO[3.4]0kt-5-I|]-2-f|UOfO-N-metilbenzamid miktari doz basina yaklasik 0,3 mg ila yaklasik 1,5 g, doz basina 0,3 seklindedir. Bir ifadeye göre farmasötik. bilesimlerdeki 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6- tiokso-5.7- diazaspirol3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metiibenzamid doz basina yaklasik 1 mg, doz basina yaklasik 5 mg, doz basina yaklasik mg, doz basina yaklasik 15 mg, doz basina yaklasik 30 mg, doz basina yaklasik 45 mg, doz basina yaklasik 60 mg, doz basina yaklasik 100 mg, doz basina yaklasik 150 mg, doz basina yaklasik 200 mg, doz basina yaklasik 300 mg, doz basina yaklasik 400 mg, doz basina yaklasik 500 mg, doz basina yaklasik 600 mg ya da doz basina yaklasik 1000 mg seklindedir. Bazi ifadelere göre, söz konusu farmasötik bilesimlerdeki 4- ,7-diazaSpIr0[3.4]0kt-5-I|]-2-f|uoro-N-metilbenzamid miktari doz basina yaklasik 30 mg seklindedir. Diger bazi ifadelere göre, söz konusu farmasötikr bilesimlerdeki 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluor0- N-metilbenzamid miktari doz basina yaklasik 60 mg seklindedir. Genel olarak yetiskin insanin tedavisinde uygulanan dozlar tipik olarak. günlük 0,01 mg ile 5000 mg araligindadir. Bir yönden yetiskin bir insanin tedavisinde uygulanan dozlar günlük yaklasik 1 mg ile yaklasik 1000 mg araligindadir. Bazi ifadelere göre yetiskin bir insanin tedavisinde uygulanan dozlar günlük yaklasik 240 mg seklindedir. Bir ifadeye göre arzu edilen doz, tekil dozda ya da es zamanli olarak (veya kisa süre içinde) uygulanan ya da örnegin günde iki, üç, dört ya da daha fazla sayida alt doz gibi uygun araliklarla bölünmüs dozlarda uygun sekilde sunulur. Bir ifadeye göre, 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-S- metilbenzamidin uygun günlük dozajlari Vücut agirligi basina yaklasik 0,01 ila yaklasik 20 mg/kg seklindedir. Baska ifadelere göre günlük dozaj ve dozaj formdaki aktif madde miktari burada belirtilen araliklardan Çok daha düsük ya da çok daha yüksektir. Tedavi Rejimleri Bir ifadeye göre istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7-(6-siyan0- S-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid içeren farmasötik bilesimler profilaktik ve/Veya terapötik tedavilerde kullanima yöneliktir. Terapötik uygulamalarda söz konusu bilesimler bir hastaliktan veya durumdan önceden mustarip olan bir hastaya Söz konusu hastaligin ya da durumun en az bir semptomunur tedavi etmek ya da en azindan kismen durdurmaya yeterli bir Iniktarda 'uygulanir, Belirli ifadelere göre bu kullanim için etkili miktarlar söz konusu hastaligin ya da durumun siddetine ve seyrine, hastanin saglik durumuna, kilosuna ve ilaçlara tepkisine ve/veya tedavi eden hekimin yargisina dayalidir. Istemlerde tanimlandigi üzere profilaktik uygulamalarda 4-[7- (6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid içeren bilesimler belirli bir hastaliga, bozukluga ya da duruma duyarli ya da bunlara karsi riskli bir hastaya uygulanir. Söz konusu miktar "profilaktik olarak etkili miktar ya da doz" olacak sekilde tanimlanir. Bu kullanima göre kesin nuktarlar ayrica hastanin saglik durumuna, kilosuna ve benzeri faktörlere dayalidir. Bu kullanima iliskin etkili miktarlar bir hastada kullanildiginda hastaligin, bozuklugun ya da durumun siddetine ve seyrine, önceki terapiye, hastanin saglik durumuna ve ilaçlara tepkisine, tedaviyi gerçeklestiren hekimin yargisina dayali olacaktir. Belirli ifadelere göre burada açiklandigi üzere söz konusu bilesigin, bilesimlerin ya da terapilerin uygulanmasi kronik uygulamayi içerir. Belirli ifadelere göre kronik uygulama, hastanin hastalik semptomlarini veya durumunu iyilestirmek ya da. kontrol etmek. veya sinirlandirmak üzere örnegin hastanin yasami boyunca uzun süreli uygulamayi içerir. Bazi ifadelere göre kronik uygulama günlük uygulamayi içerir. Bazi ifadelere göre burada açiklanan bilesigin, bilesimlerin ya da terapilerin uygulanmasi sürekli gerçeklestirilir. Alternatif ifadelere göre uygulanan ilacin dozu geçici olarak azaltilir ya da belirli bir süre boyunca geçici olarak durdurulur (yani "ilaç tedavisine ara verilir"). Ornek teskil etmesi bakimindan ilaç tedavisine ara verme süresi 2 gün, 3 gün ve 365 gün dahil olmak üzere 2 günle l yil arasinda degisiklik gösterir. Ilaca ara verme süresi sirasinda doz azaltimi yalnizca örnek teskil etmesi bakimindan %lO, %15, seklindedir. Hasta durumunda iyilesme gerçeklestiginde, gerekirse idame dozu uygulanir. Ardindan belirli ifadelere göre uygulama dozaji ya da sikligi ya da her ikisi de semptomlarin bir fonksiyonu olarak iyilesen hastalik, bozukluk ya da durumun sürdürüldügü bir düzeye kadar azaltilir. Ancak belirli ifadelere göre hasta, semptomlarin her türlü tekrarina dayali olarak uzun süreli sekilde aralikli tedavi gerektirir. Söz konusu. miktara karsilik. gelen belirtilen ajanin Iniktari belirli bilesik, hastalik durumu ve siddetine, tedaviye ihtiyaç duyan bireyin ya da hastanin kimligi (örn. kilo, cinsiyet) gibi faktörlere dayali sekilde degisiklik göstermekte olup, yine de örnegin uygulanan spesifik ajan, uygulama yöntemi, tedavi edilen durum, tedavi edilen birey ya da hasta dahil olmak üzere söz konusu durumla ilgili belirH Kombinasyon Tedavileri Belirli durumlarda istemlerde tanimlandigi üzere 4-[7-(6- siyano-S-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-tiokso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metiibenzamidin baska terapötik ajanla kombinasyon halinde uygulanmasi uygundur. Bir ifadeye göre burada belirtilen bilesimler ayrica tedavi edilen duruma karsi belirli faydasi için seçilen diger terapötik reaktiflerle birlikte de kullanilir. Genel olarak burada. belirtilen bilesimler ve kombinasyon terapisinin uygulandigi ifadelerde belirtilen diger ajanlarin ayni farmasötik bilesimde olmasi gerekli degildir ve ayni farmasötik bilesim, farkli fiziksel ve kimyasal karakteristikleri nedeniyle farkli yöntemlerle uygulanir. Bir ifadeye göre baslangiç uygulamasi, olusturulan protokollere ve ardindan gözlemlenen etkilere, dozaja, uygulama sekline ve uygulama zamanlarina dayali olarak gerçeklestirilir ve modifiye edilir. Çesitli ifadelere göre söz konusu bilesikler, hastalik niteligine, hastanin durumuna ve kullanilan bilesiklerin fiili seçimine dayali sekilde es zamanli olarak (örnegin es zamanli, özellikle ayni tedavi protokolüyle es zamanli ya da ayni tedavi protokolü kapsaminda) ya da art arda uygulanir. Belirli ifadelere göre bir tedavi protokolü sirasinda her bir terapötik ajanin uygulama sirasinin ve uygulama tekrar sayisinin belirlenmesi tedavi edilen hastalik degerlendirmesine ve hasta durumuna dayalidir. Burada açiklanan kombinasyon terapilerine yönelik olarak birlikte uygulanan bilesiklerin dozajlari, uygulanan ortak ilaca, uygulanan spesifik ilaca, tedavi edilen hastaliga ya da duruma ve benzeri hususlara dayali olarak degisiklik gösterir. Söz konusu kombinasyonlarin bagimsiz bilesikleri sirali olarak ya da es zamanli olarak ayri ya da kombina farmasötik formülasyonlar halinde uygulanir. Bir ifadeye göre bagimsiz bilesikler kombine farmasötik formülasyonlar halinde es zamanli olarak uygulanacaktir. Bilinen terapötik ajanlarin uygun dozlari teknikte uzman kisilerce kabul görecektir. Burada belirtilen kombinasyonlar, farmasötik olarak kabul edilebilir` dilüentler veya tasiyicilarla birlikte farmasötik bilesimler formunda kullanima yönelik olarak uygun sekilde sunulmaktadir. Imalat Kitleri/Ürünleri Burada belirtilen terapötik kullanimi yöntemlerinde kullanima yönelik olarak imalat kitleri/ürünleri de açiklanmistir. Söz konusu kitler, burada belirtilen bir yöntemde kullanima yönelik bir ya da daha fazla sayida 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid farmasötik bilesimi almak üzere opsiyonel olarak bölümlere ayrilmis bir tasiyici, paket ya da kap içerir. Burada belirtilen kitler ambalaj materyallerini içerir. Farmasötik ürünlerin ambalajlanmasinda kullanima yönelik ambalaj materyalleri örnegin 5.323.907 sayili ABD patentinde belirtilenleri içermekte olup bunlarla sinirli degildir. Farmasötik ambalaj materyallerinin örnekleri blister ambalajlar, siseler, tüpler, posetler, kaplar, siseler ve seçilen formülasyona ve arzu edilen uygulama. ve tedavi sekline uygun her türlü ambalaj materyalini içermekte olup bunlarla sinirli degildir. Burada belirtilen çok çesitli bilesik ve bilesim, AR antagonistle tedavi sonucu fayda saglayabilecek her türlü hastalik, bozukluk ya da duruma yönelik tedavi çesitliligi olarak tasarlanmaktadir. Örnegin söz konusu kaplar, istemlerde tanimlandigi üzere ve opsiyonel olarak burada açiklanan baska ajanlarla kombinasyon halinde 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-II)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-flu0ro-N-metilbenzamid içermektedir. Söz konusu kitler, burada açiklanan yöntemlerde kullanima yönelik opsiyonel olarak tanimlama saglayan açiklama, etiket ya da talimatlar içerir. Bir kit tipik olarak kullanim içeriklerini ve/Veya talimatlarini listeleyen etiketler` ve kullanimi talimatlarina sahip prospektüsler içerir. Ayrica bir dizi talimat tipik olarak dahil edilecektir. Bir ifadeye göre etiket, kap üzerinde bulunur ya da kapla iliskili haldedir. Bir ifadeye göre etiketi olusturan harfler, rakamlar veya diger karakterler kabin kendisine eklendiginde, kaliplandiginda veya daglandiginda etiket, kap üzerindedir; bir prospektüs gibi kabi tutan bir muhafaza ya da tasiyicida mevcut oldugunda ilgili kapla iliskili sekildedir. Bir ifadeye göre bir etiket, ilgili maddelerin spesifik bir terapötik uygulamaya yönelik kullanilacagini gösterir. Söz konusu etiket ayrica örnegin burada belirtilen yöntemlerde oldugu gibi IlgIlI maddelerin kullanimina iliskin talimatlari gösterir. Belirli ifadelere göre burada sunulan bir bilesigi içeren bir ya da daha fazla sayida birim dozaj form ihtiva eden bir ambalajda ya da dagitici cihazda sunulmaktadir. Örnegin ilgili ambalaj, blister ambalaj gibi metal ya da plastik folyo içerir. Bir ifadeye göre ilgili ambalaj ya da dagitici cihaz uygulama talimatlari içerir. Bir ifadeye göre ilgili ambalaj ya da dagitici cihaz ayrica farmasötiklerin üretimini, kullanimini ya da satisini düzenleyen bir devlet kurumu tarafindan yazilmis formda kaba ilistirilmis bir teblig içermekte olup, söz konusu teblig ilgili ilacin insan ya da hayvan tedavisinde kullanima yönelik ilgili formu olusturan kurumun onayini yansitmaktadir. Örnegin söz konusu teblig reçeteli ilaçlara ya da onaylanmis ürün prospektüsüne iliskin ABD Gida ve Ilaç Dairesi Baskanligi tarafindan onaylanan bir etikettir. Bir ifadeye göre burada belirtilen ve uygun bir farmasötik tasiyicida formüle edilen bir bilesik içeren bilesimler de hazirlanir, uygun bir kaba konulur ve belirtilen durumun tedavisine yönelik etiketlenir. ORNEKLER Burada belirtilen yöntemlerin uygulanmasina yönelik olarak asagida belirtilen bilesenler, formülasyonlar, prosesler ve prosedürler yukarida belirtilenlere uygundur. Asagidaki prosedürlerde 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-S-il)-8- okso-6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamid, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari Ve/Veya solvatlari, farmakokinetik profiller ve farmakodinamik etkiler* içeren formülasyonlarin özellikle gösterini amaçli 've sinirlandirici olmayan ifadesi açiklanmaktadir. Yalnizca örnek olarak 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridIn-3-II)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid opsiyonel sekilde l2,294,881 sayili ABD patent basvurusunda, 12,450,423 sayili ABD patent basvurusunda ya da burada gene hatlariyla belirtildigi üzere hazirlanir. Ornek 1: 4-|7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-il)-8-0kso- 6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-iI-2-fluoro-N-metilbenzamid kristal formlarinin hazirlanmasi A Formu (referans amaçli) Amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-II)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-flu0ro-N-metilbenzamide (180 mg) 2 hacim etanol eklenmistir. 6 gün sonra materyal filtrelenmistir. Numune bir saat süreyle 35°C sicaklikta ve 40 mbar basinçta bir firinda tutulmustur. Izole neteryalin TGA, DSC, GVS ve 1H NMR analizinde bir etanol solvat oldugu görülmüstür. Cebri kosullar altinda (8 gün süreyle 20 mm Hg altinda 60 °C) A Formunda etanol kaybi yasanirken materyalin XRPD paterni ayni kalmistir. Alternatif olarak, THF (1 hacim), DCM (1 hacim), aseton (1 hacim), etanol (1 hacim), metanol (1 hacim), nitrometan (l hacim), su (1 hacim + sonikation), THF-su karisimi (1 hacim) veya diokson-su karisimi (l hacim) yaklasik 65 mg amorfoz 4- ,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide eklenmistir. Yalnizca ilgili Hateryali islatmak için Hdnimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numuneler 3 gün süreyle ortam kosullarinda Vida kapakli flakonlarda birakilmistir. Numune üzerinde çökelme görülmeyen kapaklar solventin yavas buharlasmasina olanak verecek sekilde gevsetilmistir. Bir gün sonra söz konusu numuneler bir Olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. A Formunun tek kristal XRD çalismalari (metanolden elde edilen) A Formunun düzensiz, çözünmüs, hidratli kristal form oldugunu ve dolayisiyla bir grup es yapida solvati gösterdigini onaylamistir. B Formu Kristal 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometiIpiridin-3-il)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-qu0ro-N-metiIbenzamide hacim Su eklenmistir (A Formu; 500mg). Ortaya Çikan karisim 55°C sicaklikta 18 saat süreyle karistirilmistir. Kati, oda sicakligina sogutulmustur. Numune filtrelenmis ve 5 hacim su kullanilarak yikanmistir. Kati, 24 saat süreyle 40°C sicaklikta ve 55 mbar basinçta bir firinda tutulmustur. Alternatif olarak 5 hacim etil asetat, amorfoz 4-[7-(6-siyan0- S-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide (250 mg) eklenmis ve ortaya çikan solüsyon 5 gün süreyle bir Olgunlastirma haznesine (sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50°C arasinda degistirilen) alinmistir. Herhangi bir kati cisim geri kazanilmamis ve bir kisim çözelti görünene kadar bir kisim amorfoz 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2- fluoro-N-metilbenzamid eklenmistir. Ilgili solüsyon, solüsyonun yavas buharlasmasina olanak vermek üzere oda sicakliginda beklemeye birakilmistir. 6 gün sonra, kati madde filtrelenmis ve bir saat süreyle 35 °C sicaklikta ve yaklasik 40 mbar basinçtaki bir firinda kurutulmustur. Baska bir ifadeye göre yaklasik 10 mg kristal 4-[7-(6-siyano- - trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (A Formu) HPLC flakonuna transfer edilmistir. Ilgili maddeye yavas yavas TBME (400 ul) ya da toluen (800 pl) eklenerek bir solüsyon hazirlanmistir. Her ilave 200 ul eklentisi sonrasinda dissolüsyona yardimci olmak üzere flakon 50 °C sicaklikta çalkalanmistir. Berrak bir solüsyon elde edildiginde, solventin yavas buharlasmasina olanak vermek üzere septum bir igneyle delinmis halde oda sicakliginda beklemeye alinmistir. 2 hafta sonra toluenden küp seklinde kristaller elde edilmis ve tek kristalli X-isini diffraksiyonuna (SCXRD) gönderilmistir (bkz. Örnek 4). Kristal yapi çözünmüs ve ilgili formun çözünmemis kristal form oldugu tespit edilmistir. Baska bir ifadeye göre yaklasik 65 mg arasinda kristal 4-[7- (6-siyano-5-trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide toluen (2 hacim), izopropilasetat (2 hacim) ya da MEK (1 hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için Hdnimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numuneler 3 gün süreyle ortam kosullarinda Vida kapakli flakonlarda birakilmistir. Numune üzerinde çökelme görülmeyen kapaklar solventin yavas buharlasmasina olanak verecek sekilde gevsetilmistir. Bir gün sonra söz konusu numuneler bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50°C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. C Formu (referans amaçli) Amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-il)-8-0kso-6- tiokso-5,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-flu0ro-N-metiIbenzamide (160 mg) 4 hacim izopropanol eklenmistir. 6 gün sonra materyal filtrelenmistir. Numune bir saat süreyle 35 °C sicaklikta ve 40 mbar basinçta bir firinda tutulmustur. Alternatif olarak yaklasik 65 mg amorfOZ 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-B-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide anisol (2 hacim), IPA (1 hacim) ya da IPA-su karisimi (1 hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için ndnimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numuneler 3 gün süreyle ortam kosullarinda Vida kapakli flakonlarda birakilmistir. Numune üzerinde çökelme görülmeyen kapaklar solventin yavas buharlasmasina olanak verecek sekilde gevsetilmistir. Bir gün sonra söz konusu numuneler bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. D Formu (referans amaçli) hacim MTBE, amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin- metilbenzamide (200 mg) eklenmis ve ortaya çikan karisim 5 gün süreyle bir olgunlastirma haznesine (sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50°C arasinda degistirilen) alinmistir. Kati madde, bir saat süreyle 35°C sicaklikta ve 40 mbar basinçta bir firinda tutulmustur. Alternatif olarak yaklasik 65 mg amorfoz 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide MTBE (2 hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için minimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numune 3 gün süreyle ortam kosullarinda Vida kapakli flakonda birakilmistir. Numunede herhangi bir çökelme görülmemesi halinde kapak gevsetilerek solventin yavas buharlasmasina olanak verilmistir. Bir gün sonra söz konusu numune bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50°C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. E Formu (referans amaçli) Yaklasik 65 mg amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin- metilbenzamide DMSO (l hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için Hanimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numune 3 gün süreyle ortam kosullarinda vida kapakli flakonda birakilmistir. Numunede herhangi bir çökelme görülmemesi halinde kapak gevsetilerek solventin yavas buharlasmasina olanak verilmistir. Bir gün sonra söz konusu numune bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. F Formu (referans amaçli) Yaklasik 65 mg amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin- metilbenzamide aseton/su karisimi (l hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için minimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak. bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numune 3 gün süreyle ortam kosullarinda vida kapakli flakonda birakilmistir. Numunede herhangi bir çökelme görülmemesi halinde kapak gevsetilerek solventin yavas buharlasmasina olanak verilmistir. Bir gün sonra söz konusu numune bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. Ortam kosullarinda bir ay süreyle F Formu, A Formuna dönüstürülmüstür. G Formu (referans amaçli) Amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometiIpiridin-3-iI)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-i|]-2-flu0r0-N-metilbenzamide (160 mg) 4 hacim 2-metoksietanol eklenmistir. 6 gün sonra materyal fi|trelenmistir. Kati madde bir saat süreyle 35 °C sicaklikta ve 40 mbar basinçta bir firinda tutulmustur. Alternatif olarak yaklasik 65 mg amorfoz 4-[7-(6-siyan0-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamide 2- metoksietanol (1 hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için minimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak bu durum, yigilma olarak bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numune 3 gün süreyle ortam kosullarinda vida kapakli flakonda birakilmistir. Numunede herhangi bir çökelme görülmemesi halinde kapak gevsetilerek solventin yavas buharlasmasina olanak verilmistir. Bir gün sonra söz konusu numune bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. H Formu (referans amaçli) Yaklasik 65 mg amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin- mEtilbenzamide etil asetat (2 hacim) eklenmistir. Yalnizca ilgili materyali islatmak için minimum miktarda solvent eklenmistir (görsel olarak. bu durum, yigilma olarak. bilinen amorfoz katinin yumusamasi anlamina gelir). Numune 3 gün süreyle ortam kosullarinda vida kapakli flakonda birakilmistir. Numunede herhangi bir çökelme görülmemesi halinde kapak gevsetilerek solventin yavas buharlasmasina olanak verilmistir. Bir gün sonra söz konusu. numuneler bir olgunlastirma haznesine yerlestirilmis ve söz konusu haznenin sicakligi 4 saatte bir oda sicakligiyla 50 °C arasinda degistirilmistir. Kati materyaller izole edilmistir. l Formu (referans amaçli) Amorfoz 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-iI)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-flu0ro-N-metilbenzamide (150 mg) 2 hacim DMSO eklenmistir. 6 gün sonra biri sari diger beyaz renkli iki parça materyal elde edilmistir. Sari renkli materyal E Formu olurken, beyaz renkli materyal yeni bir XRPD göstermistir. Beyaz renkli materyal I Formu olarak belirlenmistir. J Formu (referans amaçli) Amorfoz 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso- 6-ti0kso-5,7-diazaspir0[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N- metilbenzamide (200 mg) 1,9 hacim aseton ve 0,1 hacim su eklenmistir. Kapak gevsek birakilmis ve 6 gün sonra materyalin tamamen kuru oldugu tespit edilmistir. Ortaya çikan materyal, Ornek 2: Amorfoz 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-3-il)- metilbenzamid Hazirlanisi (referans amaçli) Kristal 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometiIpiridin-3-iI)-8-0kso-6- tiokso-S,7-diaza5piro[3.4]okt-5-il]-2-flu0ro-N-metilbenzamide lO hacim diklorometan eklenmis ve bu islemin ardindan berrak bir solüsyon saglamak üzere 48°C sicaklikta sonikasyon uygulanmistir. Ortaya çikan solüsyon bir saat süreyle materyalin tam amorfizasyonuna yol açmak üzere döner sekilde buharlastirilmistir (XRPD analiziyle dogrulandigi üzere). Ornek 3: X-Isini Toz Diffraksiyonu (XRPD) X-Isini toz diffraksiyonu paternleri Bruker AXS C2 GADDS ya da Bruker AXS D8 Advance diffraktrometre üzerinde toplanmistir. Bruker AXS C2 GADDS X-Isini Toz Diffraksiyonu paternleri, Cu Ka radyasyonu (40 kV, 40 mA), otomatik XYZ evresi, otomatik numune konumlandirmasi için lazer video mikroskobu ve HiStar 2 boyutlu alan dedektörü kullanilarak Bruker AXS C2 GADDS diffraktomtre üzerinde toplanmistir. X-isini optigi 0,3 mm igne deligi kolimatör bagli tekli Gobel çok katmanli ayna içerir. Isin demeti sapmasi, yani numune üzerindeki X-isininin etkili büyüklügü, yaklasik 4 mm olmustur. 20 cm numune - dedektör mesafesiyle O- 0 sürekli tarama modu uygulanmis ve 3,2 ° - 29,7 ° seklinde etkili 28 aralik elde edilmistir. Tipik olarak numune 120 saniye süreyle X-isinina maruz birakilmistir. Veri toplama islemine yönelik WNT 4.1.16 için GADDS kullanilmis ve veriler Diffrac Plus EVA V 9.0.0.2 ya da V l3.0.0.2 kullanilarak Ortam kosullarinda tekrarlanan numuneler, ögütülmeden alinan düz alan numuneleri olarak hazirlanmistir. Düz yüzey elde etmek. amaciyla bir cam. lam. üzerine yaklasik. 1-2 mg numune hafifçe bastirilarak konulmustur. Ortam kosulu disindaki kosullarda tekrarlanan numuneler isi iletimli bilesik içeren bir Silikon plakaya monte edilmistir. Ardindan ilgili numune yaklasik 10 °C.min'1 seklinde uygun sicakliga kadar isitilmis ve müteakiben veri toplama baslatilmadan önce yaklasik 1 dakika süreyle izotermal olarak tutulmustur. Bruker AXS D8 Advance X-Isini Toz Diffraksiyonu paternleri Cu KA radyasyon (40kV, 40mA), 0-20 gonyometre ve V4 sapmasiyla alma açikliklari, Ge monokromatöri ve Lynxeye dedektör kullanilarakr bir Bruker` D8 diffraktrometre üzerinde toplanmistir. Alet performansi onayli Corundum Standardi (NIST 1976) kullanilarak kontrol edilir. Veri toplama islemine yönelik Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 yazilimi kullanilmis ve veriler Diffrac Plus EVA V ll.0.0,2 ya da V l3.0.0.2 kullanilarak analiz edilerek sunulmustur. Numuneler toz kullanilan duz plaka numuneleri olarak ortam kosullarinda tekrarlanmistir. Yaklasik 20 mg numune, cilalanmis sifir arka planli (510) silikon plakaya dogru kesilen bosluga nazikçe doldurulmustur. Analiz sirasinda numune kendi düzleminde döndürülmüstür. Veri toplama detaylari asagidaki gibidir: 0 Açisal aralik: 2 ila 42 °20 0 Adim boyutu: 0,05 020 A Formu (referans amaçli) A Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 1'de gösterilmektedir. Karakteristik pikler 4.8±0.1° 2-Teta, 2- Teta içerir. B Formu B Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 2'de gösterilmektedir. Karakteristik pikler 12.1±0.1° 2-Teta, .3±0.1° 2- Teta içerir. C Formu (referans amaçli) C Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 3'te gösterilmektedir. Karakteristik pikler 4.3±0.1° 2-Teta, D Formu (referans amaçli) D Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 4'te gösterilmektedir. Karakteristik pikler 6.3±O.1° 2-Teta, E Formu (referans amaçli) E Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 5'te gösterilmektedir. Karakteristik pikler 7.2±O.1° 2-Teta, XRPD'sinde E Formunun A Formuna ve B Formuna dönüsümü görülmüstür. F Formu (referans amaçli) F Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 6'da gösterilmektedir. Karakteristik pikler 4.6±O.1° 2-Teta, G Formu (referans amaçli) G Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 7'de gösterilmektedir. Karakteristik pikler 7.0±0.1° 2-Teta, 23.6±0.1° 2-Teta içerir. H Formu (referans amaçli) H Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 8'de gösterilmektedir. Karakteristik pikler 8.0±O.1° 2-Teta, gösterilmektedir. Karakteristik pikler 7.7±O.1° 2-Teta, J Formu (referans amaçli) J Formuna yönelik X-Isini toz diffraksiyonu paterni Sekil 'da gösterilmektedir. Karakteristik pikler 8.6±0.1° 2-Teta, 27 6±0.1° 2-Teta içerir. Ornek 4: Tek Kristalli X-Isini Diffraksiyonu (SCXRD) Tek kristalli X-isini diffraksiyonu verileri, Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Oxford Cryosystems Cryostream/Cobra sogutma cihaziyla donatilmis Atlas CCD diffraktrometre kullanilarak toplanmistir. Ilgili veriler CuKa/MoKa radyasyon kullanilarak toplanmistir. Yapilar tipik sekilde Bruker AXS SHELXTL paketinin bir parçasi olarak SHELX ya da SHELXD programlari kullanilarak çözülmüs ve SHELXL programiyla islenmistir. Aksi belirtilmedikçe karbona baglanan hidrojen atomlari geometrik olarak yerlestirilmis ve binici (riding) izotropik deplasman parametresiyle arindirilmasina olanak verilmistir. Heteroatoma bagli hidrojen atomlari bir fark Fourier sentezinde bulunmakta olup bunlarin bir izotropik deplasman parametresine göre serbest sekilde aritilmalarina olanak verilmistir. A Formu (referans amaçli) A Formu, yaklasik -173°C sicaklikta asagidakilere yakin olarak denk birim hücre parametreleriyle karakterizedir. Tablo 1. A Formu Tekli Kristal Yapisi Moleküler C21H5F4N50251 Moleküler 485,5 Kristal sistem Ortorombik B 37,7298(7)Â ß 90° V 4460,65(13)Ä3 Dc 1.4469.cm-1 Kaynak, A, M0-K(alfa), 0,71073Â F 100(2)K Kristal Renksiz blok, 0.25 x 0.2 X 0 lmm Kirpilan veri 0.80 Ã Tamlik %99,4 Yansimalar 67442 Benzersiz 9056 Söz konusu yapi çözeltisi dogrudan yöntemle elde edilmis, F2 üzerinde tam-matris en küçük kareli aritma uygulanmis, (F02+2F2)/3 olup, anisotropik deplasman parametreleri, empirik absorpsiyon düzeltmesi sferik harmonikler kullanilarak gerçeklestirilmis, SCALE3 ABSPACK ölçekleme algoritmasinda uygulanmistir. Tüni veriler için nihai WR2 = {Z[w(EbZ-Fc2)2]/Z konvansiyonel Rl = 0.0652 seklinde, tüm verilere ve 642 parametreye yönelik Fa 40(F0L S = 1.005 seklindedir. Nihai A/O (maks.)0.004, A/O (ortalama), 0.000 seklindedir. Nihai fark haritasi, +1.158 ve -O.443 e Â'3 arasindadir. A Formuna yönelik tekli kristal verilerden elde edilen simüle XRPD, deney XRPD verileriyle eslesmistir. Tekli kristal XRD analizi A Formunün düzensiz, çözünmüs, hidratli kristal form oldugunu onaylamistir. A Formu, farkli solventlerden elde edildiginden A Formunun bir grup es yapili solvati temsil ettigi sonucuna varilabilir. B Formu B Formu, yaklasik -173°C sicaklikta asagidakilere yakin olarak denk birim hücre parametreleriyle karakterizedir: Tablo 2. B Formu Tekli Kristal Yapisi Moleküler C21H15F4N5025 Moleküler 477,44 Kristal sistem Monoklinik C 18.4740(4)y 90° V 4187.57(16)A3 Kaynak, A, Mo-K(alfa), 0,71073Â P 100(2)K Kristal renksiz prizma, 0.23 x 0.20 x 0.05 mm" Kirpilan veri 0.80 Ã Tamlik %99,6 Yansimalar 27616 Benzersiz 8527 Söz konusu yapi çözeltisi dogrudan yöntemle elde edilmis, F2 üzerinde tam-matris en küçük kareli aritma uygulanmis, (Fo2+2F2)/3 olup, anisotropik deplasman parametreleri, empirik absorpsiyon düzeltmesi sferik harmonikler kullanilarak gerçeklestirilmis, SCALE3 ABSPACK ölçekleme algoritmasinda uygulanmistir. Tüni veriler için nihai WR2 = {E[w(Eb2-Fc2)2]/E konvansiyonel Rl = 0.0404 seklinde, tüm verilere ve 613 parametreye yönelik Fa 4o(F0), s = 1.005 seklindedir. Nihai A/o (maks.)0.001, A/o (ortalama), 0.000 seklindedir. Nihai fark haritasi, +0.76 ve -0.603 e ÄG arasindadir. B Formuna yönelik tekli kristal verilerden elde edilen simüle XRPDI deney XRPD verileriyle eslesmistir. Tekli kristal XRD analizi, B Formunun çözünmez oldugunu kanitlamaktadir. E Formu (referans amaçli) E Formu, yaklasik -173°C sicaklikta asagidakilere yakin olarak denk birim hücre parametreleriyle karakterizedir: Tablo 3. E Formu Tekli Kristal Yapisi Moleküler C23H21F4N503Sz Moleküler 555,57 Kristal sistem Ortorombik b 17.1685(3) ß 90° c 17.4276(3)y 90° V 2522,54(7) 3 u 2.504mm1 Kaynaki A, Cu Kd. 1.54178Ä P 100(2)K Kristal renksiz prizma, 0.23 x 0.20 x 0.05 mm" Kirpilan veri 0_80 Ã Gmaks 74,48o Tamlik %99,6 Yansimalar 11318 Benzersiz 4424 Söz konusu yapi çözeltisi dogrudan yöntemle elde edilmis, F2 üzerinde tam-matris en küçük kareli aritma uygulanmis, (F02+2Fc2)/3 olup, anisotropik deplasman parametreleri, empirik absorpsiyon düzeltmesi sferik harmonikler kullanilarak gerçeklestirilmis, SCALE3 ABSPACK ölçekleme algoritmasinda uygulanmistir. Tüm veriler için nihai WR2 = {Z[w(FoL+TZ)2]/Z konvansiyonel Rl = 0.0492 seklinde, tüm verilere ve 342 parametreye yönelik F0 4olF0), s = 1.01 seklindedir. Nihai A/o (maks.)0.000, A/G (ortalama), 0.000 seklindedir. Nihai fark haritasi, +1.923 ve -O.527 e Â"3 arasindadir. E Formuna yönelik tekli kristal verilerden elde edilen simüle XRPD, deney XRPD verileriyle eslesmistir. E Formu tekli kristal XRD (SCXRD) ilgili formun 121 DMSO G Formu (referans amaçli) G Formu, yaklasik -173°C sicaklikta asagidakilere yakin olarak denk birim hücre parametreleriyle karakterizedir: Tablo 4. G Formu Tekli Kristal Yapisi Moleküler C24H23F4N504S Moleküler 553,53 Kristal sistem Monoklinik Uzay grubu Cc a 18,613(2)Â a 90° c 7,8214(7)Ä y 90° V 247O,2(4)Ä3 Dc 1.4889.ch Kaynak, A, M0-K(alfa), 0,71073Ä y 100(2)K Kirpilan veri 0.80 Ã Tamlik %99,6 Yansimalar 11648 Benzersiz 4309 Söz konusu yapi çözeltisi dogrudan yöntemle elde edilmis, F2 üzerinde tam-matris en küçük kareli aritma uygulanmis, (F02+2F2)/3 olup, anisotropik deplasman parametreleri, empirik absorpsiyon düzeltmesi sferik harmonikler kullanilarak gerçeklestirilmis, SCALE3 ABSPACK ölçekleme algoritmasinda uygulanmistir. Tüm veriler için nihai WR2 = {Z[wLRý-FC2)2]/Z konvansiyonel Rl = 0.0442 seklinde, tüm verilere ve 353 parametreye yönelik F0 4oF(F0), S = 1.005 seklindedir. Nihai A/O (maks.)0.000, A/o (ortalama), 0.000 seklindedir. Nihai fark haritasi, +0.502 ve - 0.401 e Â'3 arasindadir. G Formuna yönelik tekli kristal verilerden elde edilen simüle XRPD, deney XRPD verileriyle eslesmistir. G Formu tekli kristal XRD (SCXRD) ilgili formun 1:1 2 - metoksietanol solvat oldugunu dogrulamistir. Ornek 5: Diferansiyel Tarama Kalorimetrisi (DSC) ve Termogravimetrik analiz (TGA) DSC verileri TA Instruments 02000 veya Mettler DSC 823e kullanilarak toplanmistir. Bazi durumlarda DSC verileri 50 pozisyonlu otomatik numune alma cihaziyla donatilmis bir TA Instruments QZOOO'de toplanmistir. Termal kapasiteye iliskin kalibrasyon safir kullanilarak gerçeklestirilmis olup enerji ve sicaklik kalibrasyonu onayli indiyum kullanilarak gerçeklestirilmistir. Igne delikli alüminyum tavada her numunenin tipik olarak 0,5-3 mg'lik kismi 10°C.min"1 derecede 25 °C ile 350 °C arasinda isitilmistir. Numunede 50 nd.min4'de kuru nitrojen tahliye& temin edilmistir. Module sicaklik. DSC'sI 2°C.min-l oraninda esas isitma ve ±0.2 °C.min-1ile 40 saniye sicaklik parametreleri kullanilarak gerçeklestirilmistir. Cihaz kontrol yazilimi olarak Advantage for Q Series v2. 8. 0.392 ve Thermal Advantage v4.8.3 kullanilmis, veriler ise Universal Analysis v4.3A kullanilarak analiz edilmistir. Diger durumlarda DSC verileri. 34 pozisyonlu. otomatik numune alma cihaziyla donatilmis bir Mettler DSC 823e'de toplanmistir. Cihaz, onayli indiyum kullanilarak enerji ve sicakliga yönelik kalibre edilmistir. Igne delikli alüminyum tavada her numuneni n tipi k olarak 0, 5-3 mg'lik kismi 10°C.m'in-1 derecede 25 °C ile 350 °C arasinda isitilmistir. Numunede 50 m|.min4'de nitrojen tahliyesi temin edilmistir. Cihaz kontrolü ve veri analizi yazilimi olarak STARe v9.20 kullanilmistir. TGA verileri TA Instruments 0500 veya Mettler TGA/SDTA 851e kullanilarak toplanmistir. Bazi durumlarda TGA verileri 16 pozisyonlu otomatik numune alma cihaziyla donatilmis bir TA Instruments Q500 TGA'da toplanmistir. Ilgili cihazin sicaklik kalibrasyonu, onayli Alumel kullanilarak yapilmistir. Önceden darasi alinmis platin döküm ve alüminyum DSC tavaya her numunenin tipik olarak 5-30 mg'lik kismi alinarak 10°C.min"1 derecede ortam sicakligiyla 350 °C arasinda isitilmistir. Numunede 60 ml.min4,de nitrojen tahliyesi temin edilmistir. Cihaz kontrol yazilimi olarak Advantage for Q Series v2.8.0. 392 ve Thermal Advantage v4.8.3 kullanilmistir. Diger durumlarda TGA 'verileri 34 pozisyonlu otomatik numune alma cihaziyla donatilmis bir Mettler TGA/SDTA 85le'de toplanmistir. Ilgili cihazin sicaklik kalibrasyonu, onayli indiyum kullanilarak yapilmistir. Önceden tartilmis alüminyum potaya her numunenin tipik olarak 5-30 mg'lik kismi alinarak °C.min-1 derecede ortam, sicakligiyla 350 °C arasinda isitilmistir. Numunede 50 ml.min4'de nitrojen tahliyesi temin edilmistir. Cihaz kontrolü ve veri analizi yazilimi olarak STARe v9.20 kullanilmistir. A Formu (referans amaçli) Tekli kristal XRD analizi A Formunün düzensiz, çözünmüs, hidratli kristal form oldugunu onaylamistir. Etanol solvat numunesinde yaklasik 108- 120°C baslangiç sicakligina ve yaklasik 133-135°C pik sicakliga sahip bir endoterm görülmüstür. Örnek niteliginde DSC termogrami Sekil l9'da gösterilmektedir. Bazi ifadelere göre degisken sicaklikta XRPD deneylerinde A Ebrmunun yaklasik 120°C üzerinde amorfoz hale geldigi ve bu durumu yaklasik 175°C sicaklikta B Formuna yeniden kristalizasyonun ve ardindan 194°C sicaklikta erimenin takip ettigi gösterilmistir. B Formu B Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 11'de gösterilmektedir. TGA'da dekompozisyon sicakligi üzerinde herhangi bir agirlik kaybi görülmemis, DSC'de ise yaklasik 194°C'de baslangiç sicakligina sahip keskin erime endotermi görülmüstür. C Formu (referans amaçli) C Formunun (izopropanolden) numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 12'de gösterilmektedir. Yaklasik ll8°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik l93°C baslangiç sicakligina sahip küçük bir endoterm de gözlemlenmistir. TGA deneyinde gözlemlenen agirlik kaybi, ilgili Formun VT-XRPD ile kristalligi kaybetmis olup bu da C Formunun çözünmemis olmadigini belirtmektedir. 1H NMR ile 0,45 izopropanol es degeri ile gözlemlenmis ve TGA'da agirlik kaybindan 0,49 izopropanol es degeri hesaplanmistir. Izopropanolden elde edilen C Formu bir izopropanol solvattir. D Formu (referans amaçli) D Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 13'te gösterilmektedir. Yaklasik 122 °C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik 192 %3 baslangiç sicakligina sahip daha küçük bir Endoterm de gözlemlenmistir. TGA deneyinde gözlemlenen agirlik kaybi, ilgili Formun VT-XRPD ile kristalligi kaybetmis olup bu da D Formunun çözünmemis olmadigini belirtmektedir. 1H NMR ile 0,26 MTBE es degeri ile gözlemlenmis ve TGA'da agirlik kaybindan 0,26 MTBE es degeri hesaplanmistir. MTBE'den elde edilen D Formu bir izopropanol solvattir. E Formu (referans amaçli) E Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 14"te gösterilmektedir. 116 °C baslangiç sicakligina sahip bir ana endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik 140 °C baslangiç sicakligina sahip nispeten küçük bir endoterm de gözlemlenmistir. DSC tavada 10 °C/dakika isitmayla l40°C sicaklikta endoterm gözlemlenmistir. VT-XRPD,SInde E Formunun A Formuna ve B Formuna dönüsümü görülmüstür. F Formu (referans amaçli) F Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 15*te gösterilmektedir. 113 °C baslangiç sicakligina sahip bir ana endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik 193 °C baslangiç sicakligina sahip nispeten küçük bir endoterm de gözlemlenmistir. G Formu (referans amaçli) G Formu numunesi DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 16'da gösterilmektedir. Yaklasik 101 °C baslangiç sicakligina sahip bir ana endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik 190 %3 baslangiç sicakligina sahip nispeten küçük bir endoterm de gözlemlenmistir. H Formu (referans amaçli) H Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup, söz konusu termogramlar Sekil 17'de gösterilmektedir. TGA termograminda dekompozisyon sicakligi altinda herhangi bir agirlik kaybi görülmemistir. DSC termograminda 173 °C baslangiç sicakligiyla keskin bir erime endotermi ve 193 °C baslangiç sicakligiyla nispeten daha küçük bir endoterm görülmüstür. Bu gözlemlere ve *14 NMR spektrumuna dayali olarak (yani önemli miktarda solvent gözlemlenmemistir), H Formu çözünmemistir. J Formu (referans amaçli) J Formu numunesi TGA ve DSC kullanilarak analiz edilmis olup söz konusu termogramlar Sekil 18'de gösterilmektedir. Yaklasik lO4°C baslangiç sicakligina sahip bir endoterm gözlemlenmistir. Yaklasik 193 %3 baslangiç sicakligina sahip bir endoterm de gözlemlenmistir. TGA deneyinde gözlemlenen agirlik kaybi, J Formunun VT-XRPD ile kristalligi kaybetmis Olup bu da J Formunun çözünmemis olmadigini belirtmektedir. 1H NMR ile 0,45 aseton es degeri ile gözlemlenmis ve TGA'da agirlik kaybindan 0,46 aseton es degeri hesaplanmistir. Aseton/su karisimindan elde edilen J Formu, bir aseton solvattir. Ornek 6: Gravimetrik Buhar Sorpsiyonu (GVS) Sorpsiyon izotermleri, SMS Analysis Suite yazilimiyla kontrol edilen bir SMS DVS Intrinsik nem sorpsiyon analiz cihazi kullanilarak elde edilmistir. Numune sicakligi cihaz kontrolleriyle 25 °C'de saglanmistir. Numune, toplam 200 ml.min4 akis hiziyla kuru ve yas nitrojen akimlari karistirilarak kontrol edilmistir. Bagil nem, numunenin yakininda bulunan kalibre bir Rotronic probla (dinamik aralik 1.0-1000 Bagil Nem %'si) ölçülmüstür. Bagil Nem %'nin bir fonksiyonu olarak numunenin agirlik degisikligi (kütle relaksasyonu) sürekli olarak mikrobalansla izlenmistir (dogruluk ±0.005 mg). TIpIk olarak numunenin 5-20 mg'lik kismi ortam kosullarinda darasi alinmis mes paslanmaz çelik sepete yerlestirilmistir. Numune %40 Bagil Nem ve 25 °C kosullarinda yüklenmis ve bosaltilmistir (tipik oda kosullari). Asagida genel hatlariyla belirtildigi üzere bir nem sorpsiyon izotermi (2 tarama 1 tam döngü olusturur) gerçeklestirilmistir. Standart izoterm 25 °C sicaklikta %O,5-90 Bagil Nem araliginda %lO Bagil nem araliklarinda gerçeklestirilmistir. Tablo 5. SMS DVS Iç Deneylere yönelik Yöntem Parametreleri Parametreler Degerler Adsorpsiyon - Tarama 1 40-90 Parametreler Degerler Desorpsiyon /90 - 0,0 - 40 Araliklar (Bagil NemlO Tarama Sayisi 4 Akis hizi (ml.min-1) 200 Sicaklik (°C) 25 Kararlilik (°C.min-1) 0,2 Sorpsiyon Süresi (saat) 6 saat zaman Numune, izotermin tamamlanmasindan sonra geri kazanilmis ve XRPD ile tekrar analiz edilmistir. A Formu (referans amaçli) A Formu solvatlari en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararlidir. B Formu B Formunun 25°C sicakliktaki GVS izotermleri, B Formu tarafindan %90 Bagil Nemde su aliminin %O,2 altinda oldugunu göstermistir; dolayisiyla, B Formu higroskopik degildir. GVS analizi sonrasinda materyalin XRPD paterninde hiçbir degisiklik gözlenmemis olup, bu da B Formunun GVS kosullarinda kararli oldugunu göstermektedir. °C sicaklik ve %92 Bagil Nem kosulunda 12 gün süreyle B Formunun XRPD paternlerinde herhangi bir fark gözlemlenmemis olup, bu da B Ebrmunun bu kosullar altinda kararli oldugunu göstermektedir. BFormu en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararli olmustur. C Formu (referans amaçli) C Formu en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararli olmustur. D Formu (referans amaçli) DFormu en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararlidir. E Formu (referans amaçli) GVS kosullari altinda E Formu, A Formuna dönüstürülmüstür. E Formu numunesi, cam lam üzerine yerlestirilmis ve ardindan yerlestirilmistir. Söz konusu kosullar altinda bir hafta sonra E Formu, A Formuna ve az miktarda B Formuna dönüstürülmüstür. E Formu, bir hafta içinde 40°C sicaklikta ve %75 Bagil Nemde A Formuna dönüstürülmüstür. F Formu (referans amaçli) F Formu, bir hafta içinde 40°C sicaklikta ve %75 Bagil Nemde A Formuna dönüstürülmüstür. G Formu (referans amaçli) G Formu en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararli olmustur. H Formu (referans amaçli) H Formu en az bir hafta süreyle 40°C ve %75 Bagil Nem kosulunda kararli olmustur. yerlestirilmistir. Söz konusu kosullar altinda bir hafta sonra 1 Formu, B Formuna dönüstürülmüstür. J Formu (referans amaçli) J Formu numunesi, cam lam üzerine yerlestirilmis ve ardindan yerlestirilmistir. Söz konusu kosullar altinda bir hafta sonra J Formu, B Formuna dönüstürülmüstür. Ornek 7: Kari Fischer Titrasyonuyla(KF) Su Tespiti Her numunenin su içerigi Hydranal Coulomat AG reaktifi ve argon üfleme kullanilan Mettler Toledo DL39 Kulonmetrede ölçülmüstür. Agirlikli kati numuneler, su girisini engellemek üzere bir Suba-Sealß contaya bagli bir platin TGA pan üzerindeki kaba alinmistir. Titrasyon basina yaklasik 10 mg numune kullanilmis ve mükerrer tespitler yapilmistir. Burada açiklandigi üzere A Formunun su içeriginin %2,5 (ag/ag) oldugu gözlemlenmistir. Bazi ifadelere göre, C Formunun, su içeriginin %0,4 (ag/ag) oldugu gözlemlenmistir. Burada açiklandigi üzere D Formunun su içeriginin %O,3 (ag/ag) oldugu gözlemlenmistir. Burada açiklandigi üzere J Formunun su içeriginin %O,3 (ag/ag) oldugu gözlemlenmistir. Ornek 8: Termodinamik Suda Çözünürlük Suda çözünürlük, bilesigin üst serbest formunun 20 mg-ml_1 üzerinde maksimum nihai konsantrasyonunu elde etmek için suda yeterli bilesigin süspansiyon halinde tutulmasiyla belirlenmistir. Söz konusu süspansiyon 24 saat süreyle 25 °C sicaklikta dengelenmis ve ardindan pH ölçülmüstür. Ardindan aksi belirtilmedikçe süspansiyon bir cam lifli C filtresi kullanilarak 96 kutucuklu plakaya filtrelenmistir. Ardindan filtrat lOl faktörüyle seyreltilmistir. DMSO'da yaklasik 0,1 mg.ml-1 standart çözeltiye referansla HPLC ile miktar tayim gerçeklestirilmistir. Farkli hacimde standart, seyreltilmis ve seyreltilmemis numune çözelti enjekte edilmistir. Çözünürlük, standart enjeksiyondaki baslica pikle ayni tutulma süresinde tespit edilen pik integrasyonuyla belirlenen pik alanlar kullanilarak hesaplanmistir. Tablo 6. Çözünürlük Yöntemlerine yönelik HPLC Yöntemi Parametreleri Yöntem tipi: Gradyan elüsyonla ters faz Kolon: Phenomenex Luna, Cl8 (2) 5üm Kolon Sicakligi (°C): 25 Standart Enjeksiyonlar1,2, 3,5, 7, 10 Test Enjeksiyonlaril,2,3, 10, 20, 50 Tespit: 260. 80 hal ni. Inniiii Dani- Akis Hizi (ml.min-1k 2 Faz A: Suda %O,1 TFA Faz B: Asetonitrilde %0,085 TFA Zaman çizelgesi: Süre Faz AFaz B %'si 1,080 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,495 5 Diyot dizisi dedektörüyle donatilmis olan ve ChemStation yazilimi VB.02.0l-SRl kullanilan Agilent HPIlOO serisi Sistemde analiz gerçeklestirilmistir. Tablo 7. Çözünürlük sonuçlari Form Suda Çözünürlük (mg/ml) A (referans amaçli)0,01 Örnek 9: Kimyasal Saflik Tespiti Saflik analizi, diyot dizisi dedektörüyle donatilmis olan ve ChemStation yazilimi VB.02.Ol-SRl kullanilan Agilent HPllOO serisi Sistemde gerçeklestirilmistir. Parametreleri Kimyasal Saflik Tespitine yönelik HPLC Yöntemi Numune Preparat: Asetonitril su l:l oraninda 0,5 mg/ml Kolon: Supelco Ascentis Express 08, 100 x 4.6mm, Kolon Sicakligi (°C): 25 Enjeksiyon (ul): 5(aksi belirtilmedikçe) Tespit: 255,90 n-.I ri-i 'aniiii k-iinl- Akis Hizi (ml.min'UZ 2,0 Faz A: Suda %0,1 TFA Faz B: Asetonitrilde %0,085 TFA Zaman çizelgesi: Süre Faz AFaz B %'si 6,2 95 5 4-[7-(6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso- ,7-diazaspir0[3.4]0kt- numunelerinin Bazi ifadelere göre il)-8-0kso-6-tiokso-5, -il]-2-qu0r0-N-metiIbenzamid 4-[7-(6-siyan0-5-trifluorometilpiridin-S- 7-diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-flu0r0-N- metilbenzamid numunelerinin %95 üzerinde saflikta olugu, %96 üzerinde safliktar oldugu, %97 üzerinde safliktar oldugu, %98 üzerinde saflikta oldugu veya %99 üzerinde saflikta oldugu tespit edilmistir. Örnek lO: Farmasötik Bilesimler Kapsül Formülasyonu ifadeye göre insanlara uygulanmaya yönelik kristal 4-[ 7- (6-siyano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]0kt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidin formülasyonlari asagidaki bilesenlerle hazirlanir: Tablo 9 - Kapsül Formülasyonu Bilesenleri Bilesen Fonksiyon 4 Boyl Boy il)-8-0kso-6-ti0kso-5,7- diazaspir0[3.4]okt-5-il]- Hipromelloz, USP Kapsül 1 kapsül 1 kapsw kapsülde kristal 4-[7-(6-siyano-5- trifluorometilpiridin- metilbenzamid hazirlama miktarda kristalin 4-[7-(6-siyano-5- prosesi asagidaki Gerekli trifluorometilpiridin-3- metilbenzamidi kapsülü kapatin. tartin ve uygun büyüklükte kapsüle ekleyerek Bazi ifadelere göre söz konusu kapsüller 48 saate kadar 25°C sicaklikta saklanir. Burada açiklanan örnekler' ve ifadeler gösterini amaçli teknikte uzman kisilere sunulan çesitli modifikasyonlar` veya degisiklikler kisilerce takdirle karsilanacagi de bu tarifnameye dahil edilecektir. Teknikte yukaridaki örneklerde listelenen spesifik bilesenler örnegin dilüentler, baglayicilar, lubrikanlar, dolgular benzeri olarak denk diger bilesenlerle degistirilebilir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2018/08939T 2012-06-07 2013-06-04 Androjen reseptör modülatörünün kristal formları. TR201808939T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261656888P 2012-06-07 2012-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808939T4 true TR201808939T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=49712550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08939T TR201808939T4 (tr) 2012-06-07 2013-06-04 Androjen reseptör modülatörünün kristal formları.

Country Status (45)

Country Link
US (9) US9481663B2 (tr)
EP (4) EP3922629A1 (tr)
JP (3) JP6182209B2 (tr)
KR (2) KR102062024B1 (tr)
CN (3) CN105693692A (tr)
AU (3) AU2013271751B2 (tr)
BR (1) BR112014030678A2 (tr)
CA (4) CA3114726A1 (tr)
CL (1) CL2014003331A1 (tr)
CO (1) CO7240407A2 (tr)
CR (2) CR20190331A (tr)
CY (4) CY1120393T1 (tr)
DK (3) DK3348553T3 (tr)
EA (3) EA033956B1 (tr)
EC (1) ECSP14030098A (tr)
ES (3) ES2875932T3 (tr)
FR (1) FR21C1050I2 (tr)
GT (1) GT201400283A (tr)
HK (2) HK1210175A1 (tr)
HR (3) HRP20180902T1 (tr)
HU (4) HUE038082T2 (tr)
IL (5) IL267608B2 (tr)
IN (1) IN2014DN10084A (tr)
LT (4) LT3348553T (tr)
LU (1) LUC00236I2 (tr)
ME (2) ME03815B (tr)
MX (1) MX356754B (tr)
MY (1) MY187500A (tr)
NI (1) NI201400142A (tr)
NL (1) NL301144I2 (tr)
NO (1) NO2021046I1 (tr)
NZ (2) NZ702203A (tr)
PE (3) PE20150631A1 (tr)
PH (2) PH12014502714A1 (tr)
PL (3) PL2858985T3 (tr)
PT (3) PT3533792T (tr)
RS (3) RS61988B1 (tr)
SG (3) SG11201408140QA (tr)
SI (3) SI3533792T1 (tr)
SM (3) SMT202100355T1 (tr)
TR (1) TR201808939T4 (tr)
TW (1) TWI532732B (tr)
UA (2) UA123142C2 (tr)
WO (1) WO2013184681A1 (tr)
ZA (1) ZA201500076B (tr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
MX2014007198A (es) 2011-12-16 2014-10-13 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos.
SMT202100355T1 (it) 2012-06-07 2021-07-12 Aragon Pharmaceuticals Inc Forme cristalline di un modulatore di recettore di androgeni
HUE057701T2 (hu) 2012-09-11 2022-05-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Enzalutamid kiszerelési formái
SG10201912719TA (en) 2012-09-26 2020-02-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP2017525727A (ja) * 2014-08-26 2017-09-07 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤
SI3226843T1 (sl) 2014-12-05 2021-11-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Protirakavi sestavki
BR112017011788A2 (pt) 2014-12-05 2017-12-26 Aragon Pharmaceuticals Inc composições anticâncer
CR20170217A (es) 2014-12-05 2017-08-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas
CA2971443C (en) 2014-12-19 2020-10-27 Lutron Electronics Co., Inc. Multi-channel lighting fixture having multiple light-emitting diode drivers
CA3024872A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
US11149017B2 (en) 2016-12-13 2021-10-19 Watson Laboratories Inc. Solid state forms of apalutamide
JP7201694B2 (ja) 2017-10-16 2023-01-10 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
WO2019135254A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Apalutamide polymorphs and their preparation thereof
JP2021527680A (ja) * 2018-06-20 2021-10-14 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ａｒｎ−５０９の結晶形、その製造方法及びその用途
WO2020049598A2 (en) 2018-09-08 2020-03-12 Cipla Limited Apalutamide polymorphs
IT201900003839A1 (it) 2019-03-15 2020-09-15 Olon Spa Sintesi di apalutamide amorfa stabile
WO2020234817A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Laurus Labs Limited Polymorphic forms of apalutamide and its preparation thereof
IT201900010593A1 (it) 2019-07-01 2021-01-01 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni
WO2021033098A1 (en) * 2019-08-22 2021-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of apalutamide
IT201900015974A1 (it) 2019-09-10 2021-03-10 Olon Spa Apalutamide cristallina stabile in forma pura e processo per la sua preparazione
CN110590740A (zh) * 2019-09-20 2019-12-20 武汉大学 一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
EP4541786A3 (en) 2020-09-04 2025-08-06 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN112679468A (zh) * 2021-01-05 2021-04-20 四川科伦药物研究院有限公司 阿帕他胺的晶体形式、制备方法和用途
WO2023143090A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺溶剂化物新晶型及其制备方法
CN115536634B (zh) * 2022-10-17 2024-06-11 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法
CN116332907A (zh) * 2023-03-16 2023-06-27 奥锐特药业股份有限公司 一种无定形阿帕他胺的制备方法
WO2025153768A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Nanoform Finland Oyj Composition comprising crystalline nanosized apalutamide

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
AU2007245022A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
DK3100727T3 (en) 2006-03-27 2018-11-12 Univ California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
EP3124481B1 (en) * 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
SMT202100355T1 (it) 2012-06-07 2021-07-12 Aragon Pharmaceuticals Inc Forme cristalline di un modulatore di recettore di androgeni
JP2021527680A (ja) 2018-06-20 2021-10-14 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ａｒｎ−５０９の結晶形、その製造方法及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL236055A0 (en) 2015-02-01
PE20150631A1 (es) 2015-05-11
US20180258067A1 (en) 2018-09-13
NZ702203A (en) 2016-09-30
ME03815B (me) 2021-04-20
CN113135892A (zh) 2021-07-20
EA201492272A1 (ru) 2015-05-29
SI2858985T1 (sl) 2018-12-31
RS61988B1 (sr) 2021-07-30
SI3348553T1 (sl) 2020-11-30
PE20200795A1 (es) 2020-08-10
EP3922629A1 (en) 2021-12-15
AU2013271751B2 (en) 2017-02-23
SG11201408140QA (en) 2015-01-29
LTC3533792I2 (tr) 2024-07-10
PH12014502714B1 (en) 2015-02-02
KR20150021993A (ko) 2015-03-03
CN104619692A (zh) 2015-05-13
CA3055660A1 (en) 2013-12-12
PH12016501470B1 (en) 2021-12-10
US20170001977A1 (en) 2017-01-05
US20250092011A1 (en) 2025-03-20
EP3348553B1 (en) 2020-07-08
PH12014502714A1 (en) 2015-02-02
AU2017279807B2 (en) 2018-11-08
HUE054595T2 (hu) 2021-09-28
CY1124831T1 (el) 2022-03-24
CN105693692A (zh) 2016-06-22
HUE038082T2 (hu) 2018-09-28
TWI532732B (zh) 2016-05-11
SI3533792T1 (sl) 2021-11-30
AU2013271751A1 (en) 2014-12-18
PE20200725A1 (es) 2020-07-21
CO7240407A2 (es) 2015-04-17
IL320522A (en) 2025-06-01
BR112014030678A2 (pt) 2017-06-27
SMT201800311T1 (it) 2018-07-17
EP2858985A4 (en) 2016-05-25
CR20140549A (es) 2015-04-06
PL3533792T3 (pl) 2021-11-29
CL2014003331A1 (es) 2016-03-04
US12018008B2 (en) 2024-06-25
AU2017200298A1 (en) 2017-02-02
US20200115361A1 (en) 2020-04-16
JP6182209B2 (ja) 2017-08-16
EP3533792A1 (en) 2019-09-04
EA201791592A1 (ru) 2018-01-31
MX356754B (es) 2018-06-11
RS60617B1 (sr) 2020-09-30
EA028791B1 (ru) 2017-12-29
ME03081B (me) 2019-01-20
US20190330182A1 (en) 2019-10-31
KR102062024B1 (ko) 2020-01-03
SMT202000496T1 (it) 2020-11-10
JP2017178923A (ja) 2017-10-05
CA3008345C (en) 2019-10-22
CY2021032I1 (tr) 2022-03-24
NI201400142A (es) 2016-12-02
US10934271B2 (en) 2021-03-02
IL275413A (en) 2020-07-30
IN2014DN10084A (tr) 2015-08-21
HK1226066A1 (zh) 2017-09-22
FR21C1050I1 (fr) 2021-12-10
KR20190132543A (ko) 2019-11-27
PL3348553T3 (pl) 2021-02-08
PH12016501470A1 (en) 2017-07-10
HRP20201387T1 (hr) 2020-11-27
US20150133481A1 (en) 2015-05-14
LUC00236I2 (tr) 2025-02-03
US10308630B2 (en) 2019-06-04
CA2875767C (en) 2018-08-14
ES2809738T3 (es) 2021-03-05
PT3533792T (pt) 2021-06-07
SMT202100355T1 (it) 2021-07-12
EP2858985A1 (en) 2015-04-15
HK1210175A1 (en) 2016-04-15
US10766875B2 (en) 2020-09-08
IL267608B1 (en) 2025-06-01
FR21C1050I2 (fr) 2024-05-24
US20190241539A1 (en) 2019-08-08
CA3008345A1 (en) 2013-12-12
ZA201500076B (en) 2016-10-26
JP6345821B2 (ja) 2018-06-20
EA033956B1 (ru) 2019-12-13
MY187500A (en) 2021-09-24
KR102195916B1 (ko) 2020-12-30
SG10201610249TA (en) 2017-02-27
NL301144I2 (nl) 2025-03-20
EA201992010A1 (ru) 2020-01-24
TW201402561A (zh) 2014-01-16
EP3533792B1 (en) 2021-05-05
CR20190331A (es) 2019-11-12
HUS2100047I1 (hu) 2021-11-29
DK2858985T3 (en) 2018-05-28
ES2875932T3 (es) 2021-11-11
HRP20180902T1 (hr) 2018-08-24
PT2858985T (pt) 2018-07-10
LT2858985T (lt) 2018-09-25
JP2015518890A (ja) 2015-07-06
US9994545B2 (en) 2018-06-12
LTPA2021525I1 (tr) 2021-11-25
ES2670683T3 (es) 2018-05-31
HUE050357T2 (hu) 2020-11-30
EP2858985B1 (en) 2018-04-18
IL259738A (en) 2018-07-31
PL2858985T3 (pl) 2018-09-28
DK3348553T3 (da) 2020-07-27
CY2021032I2 (el) 2022-03-24
PT3348553T (pt) 2020-09-28
DK3533792T3 (da) 2021-06-28
US20210163441A1 (en) 2021-06-03
CA3114726A1 (en) 2013-12-12
IL267608B2 (en) 2025-10-01
NZ717683A (en) 2018-04-27
AU2017279807A1 (en) 2018-01-25
UA115665C2 (uk) 2017-12-11
US20200354335A1 (en) 2020-11-12
GT201400283A (es) 2017-07-03
UA123142C2 (uk) 2021-02-24
US10556882B2 (en) 2020-02-11
JP2018141009A (ja) 2018-09-13
LT3533792T (lt) 2021-07-26
US9481663B2 (en) 2016-11-01
LT3348553T (lt) 2020-09-25
HRP20210909T1 (hr) 2021-09-03
CY1123427T1 (el) 2021-12-31
EP3348553A1 (en) 2018-07-18
CA2875767A1 (en) 2013-12-12
WO2013184681A1 (en) 2013-12-12
CY1120393T1 (el) 2019-07-10
IL267608A (en) 2019-08-29
US10526310B2 (en) 2020-01-07
ECSP14030098A (es) 2016-01-29
RS57370B1 (sr) 2018-08-31
MX2014015005A (es) 2015-09-04
IL259738B (en) 2021-06-30
NO2021046I1 (no) 2021-11-02
SG10201610248SA (en) 2017-02-27
AU2017200298B2 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808939T4 (tr) Androjen reseptör modülatörünün kristal formları.
HK40056921A (en) Crystalline forms of an androgen receptor modulator
HK40068033A (en) Crystalline forms of an androgen receptor modulator