TW201406407A - 不含化學添加劑之製劑及其製造方法 - Google Patents

Abstract

提供一種製劑結構。此製劑包含具有數個孔洞的主體，以及具有數個細孔且位於主體表面的薄膜層。上述薄膜層較主體更為緻密，且一體連接主體。在此亦提供一種製造上述製劑的方法。

Description

不含化學添加劑之製劑及其製造方法

本發明是有關於一種不含化學添加劑之製劑及其製造方法。

製劑中的錠劑以往多以乾式造粒法、濕式造粒法或直打法以進一步壓片製作。上述乾式造粒法是將活性成分與化學添加劑進行壓片製程以製成錠片，再將錠片粉碎形成顆粒，最後將顆粒打錠後形成錠劑。上述濕式造粒法是將活性成分、化學添加劑與溶劑先行混合，再進行乾燥製程，然後打錠以形成錠劑。上述直打法是將活性成分與化學添加劑等直接打錠。由此可知，以往的製作方法中都必須添加化學添加劑。若配方中無化學添加劑的存在，則可能在製程的流程或量產速度上產生問題，或者製造出的製劑的安定性或崩散性不佳。而化學添加劑可提供某些功能，如調整黏度、改善潤滑性以協助製程量產，或提升製劑之安定性、調整崩散性等。

舉例來說，黏合劑、稀釋劑、助流劑、潤滑劑、乳化劑或防腐劑可幫助實際量產製造、改善處方良率或提升安定性。矯味劑、香料或色素可改善風味及外觀。崩散劑則可用以調整藥物的崩散速率。但若長期使用上述含有化學添加劑的製劑恐對人體造成不良影響。

因此，需要一種具有良好的安定性的製劑結構及其製造方法，而可避免在製劑本身及其製造過程中使用化學添 加劑。

因此，本發明之一態樣是在提供一種製劑，包含具有數個孔洞的主體，以及位於主體表面且一體連接主體的薄膜層。上述薄膜層具有數個細孔，且薄膜層較主體更為緻密。薄膜層具有支持及穩定主體結構之能力，可由製程中自然生成或經二次加工後外加生成。

依據本發明一實施方式，一種製劑包含具有數個孔洞的主體，以及位於主體表面且一體連接主體的薄膜層。上述薄膜層具有數個細孔，且細孔的尺寸不大於主體之孔洞的尺寸。

依據發明之另一實施方式，一種製劑包含具有數個孔洞的主體，以及位於主體表面且一體連接主體的薄膜層。上述薄膜層具有數個細孔，且細孔的分佈密度不大於主體之孔洞的分佈密度。

本發明之另一態樣是在提供一種製造製劑的方法，依序包含下列步驟。提供模具。填充流體於模具中，此流體不包含化學添加劑，且包含活性成分與水。冷凍乾燥此流體，以形成固體，而水凝結成冰。昇華固體中的冰，使冰形成水汽而離去，以形成製劑。此製劑包含具有數個孔洞的主體，以及位於主體表面且一體連接主體的薄膜層。上述薄膜層具有數個細孔，且細孔的尺寸不大於主體之孔洞的尺寸。

本發明上述實施方式有下列優點：

(1)本發明上述實施方式之製劑中可不含化學添加劑，以減少對服用者心理上及實際健康上的影響。

(2)本發明上述實施方式之製劑中，薄膜層較主體更為緻密且一體連接主體，因此薄膜層具有保護主體的功能。此外，薄膜層還可隔離主體與外界的空氣、溼氣或光線接觸，降低主體與外界反應的機會或速率，而使製劑具有良好的化學及生物安定性。

(3)本發明上述實施方式之製劑為多孔結構，因此具有良好的崩散性。

上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

以下將以圖式揭露本發明之複數個實施方式，為明確說明起見，許多實務上的細節將在以下敘述中一併說明。 然而，應瞭解到，這些實務上的細節不應用以限制本發明。 也就是說，在本發明部分實施方式中，這些實務上的細節是非必要的。此外，為簡化圖式起見，一些習知慣用的結構與元件在圖式中將以簡單示意的方式繪示之。

製劑的結構

請參照第1圖，其繪示依照本發明一實施方式的一種製劑之剖面結構示意圖。製劑100包含有主體110及薄膜層120。上述主體110包含有數個孔洞112、微粒體114、細粉體116以及液體118。上述薄膜層120中具有數個細孔122。並且薄膜層120較主體110更為緻密。

上述結構可以使用冷凍真空乾燥機以及模具及特殊包裝材料並搭配冷凍真空乾燥法及模製法來製作製劑100。在冷凍真空乾燥製程結束後，還可再對製劑100進行二次加工，以幫助成型來提高製劑100外觀的完整性。上述二次加工是指可再進行1-2次的輕微壓製。因此本製劑100在製造過程中可不添加化學添加劑，就可以具有良好的成型效果。

主體110的型態為多孔狀。主體110除了有數個孔洞112之外，還可包含微粒體114、細粉體116以及液體118。主體110的成分可不含化學添加劑，即完全為活性成分，而可降低對服用者健康上影響。

孔洞112中可含有空氣、微粒體114、細粉體116或液體118。由於主體110中具有數個孔洞112，因此可以幫助製劑100溶解與崩散。上述孔洞112的直徑可為1-200微米。上述孔洞112佔主體110之體積百分比可為3-10%。

微粒體114及細粉體116可嵌於主體110內，或者位於孔洞112中。其中微粒體114的粒徑可為100-800微米，細粉體116的粒徑可為0.1-99微米。微粒體114及細粉體 116可不含化學添加劑及賦形劑，即完全為活性成分。微粒體114及細粉體116的差異在於微粒體為由複方複數工序加工成類球形體或類圓柱形體，細粉體為單一活性成分萃取乾燥形成之粉體，可透過簡單工序粉碎取得。細粉體可為類球形體、其他固定形體或非規則外觀。

在真空冷凍乾燥後仍會存在液體118，其可位於孔洞112中。液體118的成分可為活性成分。

薄膜層120位於主體110表面，具有數個細孔122，且一體連接主體110。薄膜層120可不含化學添加劑及賦形劑，即完全為活性成分。上述「一體連接」是指微觀此製劑100時，可發現薄膜層120和主體110的結構為連續地連接，而無明確的界面。上述結構可使用冷凍真空乾燥法搭配模具來製得。因為薄膜層120與主體110分別具有細孔122及孔洞112，所以具有良好的崩散性。

薄膜層120與主體110在結構上的差異在於薄膜層120的緻密度明顯比主體110高。其緻密度的差異可從孔洞112與細孔122上的尺寸、分佈密度以及孔洞112與細孔122分別佔主體110與薄膜層120的體積百分比得知。因此，細孔122的尺寸不大於孔洞112的尺寸。或者，細孔122的分佈密度不大於孔洞112的分佈密度。又或者，細孔122佔薄膜層120的體積百分比不大於孔洞112佔主體110的體積百分比。因為薄膜層120較為緻密且與主體110一體連接，故可保護主體110。而且薄膜層120還可隔離主體110與外界的空氣、溼氣或光線接觸，降低主體110與外界反應的機會或速率，而使製劑100具有良好的化學及生物 安定性。因此薄膜層具有支持及穩定主體物理性結構之能力，可由製程中自然生成或經二次加工後生成。

以上述之主體110及薄膜層120所構成的錠劑，其厚度可為0.1-5 mm，形狀可為圓形、橢圓形、正方形、矩形或三角形。

製劑的組成

由上述可知，主體110和薄膜層120構成之製劑100的組成可完全為活性成分，且不含化學添加劑，而可減少對服用者健康上的影響。上述化學添加劑是指賦形劑、黏合劑、崩散劑、稀釋劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、乳化劑、防腐劑、香料或色素。

上述活性成分可為應用於食品或藥品的活性成分。依照活性來區分，可分為活性物質或輔佐性的活性物質。上述活性物質可為有機酸、脂肪酸、多肽或蛋白質、益生菌、真菌、藻類、生物鹼、黃酮類、礦物質或化學化合物。上述輔佐性的活性物質可為多醣體、醣類或纖維素。

上述有機酸可為檸檬酸、蘋果酸、乳酸、穀物發酵物、水果發酵物或其他可應用於食品添加的有機酸。

上述脂肪酸可為碳鏈之碳數小於50的不飽和脂肪酸。例如，Omega3脂肪酸、Omega6脂肪酸、Omega9脂肪酸、卵磷脂或磷酸絲胺酸。

上述多肽或蛋白質可為具有生理調節作用的多肽或蛋白質。

上述益生菌可為乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、芽孢菌屬、枯草桿菌、鏈球菌屬、腸球菌屬或酵母菌屬。

上述真菌可為食用或藥用的真菌菌絲、食用或藥用的真菌子實體、子囊菌綱真菌或單子菌綱真菌。舉例來說，真菌材料可為牛樟芝、冬蟲夏草、靈芝、蛹蟲草、雲芝或裂摺菌。

上述藻類可為食用或藥用的藻類，包括藍藻、葡萄藻、綠藻、紅藻、核藻、寇式隱甲藻、杜沙藻、紫紅藻、束絲藻。

上述生物鹼可為可應用於食品添加物之植物、動物或真菌的萃取物。例如胡椒鹼、胡蘆巴鹼、茶鹼及咖啡因、白藜蘆醇、血清素、麥角鹼及其衍生物、肉鹼或膽鹼。

上述黃酮類可為來自水果、蔬菜、茶、葡萄酒、種子或植物根之黃酮類，或其他可應用於食品添加物的黃酮類。舉例來說，黃酮類可為芸香苷、橘皮苷、槲皮素、綠茶多酚、紅酒多酚或橄欖多酚。

上述礦物質可為可食用或應用於食品添加物之礦物質，包括鈉鹽、鈣鹽、鉻鹽、鋅鹽、鐵鹽、鎂鹽、硒鹽。

上述纖維素可來自薑、薑黃、花椒、蒜頭、黃耆、竹葉、山竹外殼、柳橙果皮、紅毛丹果皮、山藥、茶葉等纖維。

另外，在活性成分的含量較低或物理化學特性不佳的情況下，可加入適量之天然纖維或醣類，來加強製劑的結構。

製劑的製造方法

製劑可利用冷凍真空乾燥法及模製法來製作。製程設備包含有冷凍真空乾燥機和模具，此模具有下模具以及中模具。

製造製劑的步驟簡述如下。首先，在下模具上方鋪上一脫模層，再將中模具置於脫模層上方。

然後，將主要以活性成分及水構成的流體(如半固體、溶液或懸浮液)填充至模具中，再於其上方覆蓋另一脫模層。此步驟可進行一或多次。若此步驟進行多次，則最終可形成多層錠。

在此不限流體中的活性成分的形態，其型態例如可為粉末、顆粒或與其他物質(不含化學添加劑)所組成的微粒體。

在一實施方式中，將活性成分先製成微粒體，再進行製造製劑的步驟。此微粒體相較於粉末，可具有較佳的物理化學安定性、適口性，或具有其他藥學特徵(如腸溶、緩釋等)。並且，可依據製程需求，調整微粒體的緻密度、緩釋結構、pH值控制溶解外殼、水難溶外殼等，使其加工過程不會崩解或溶解。

接著，使用冷凍真空乾燥設備，在適當的低溫條件下將流體中的水凍結形成冰。然後，進行低壓抽氣及加熱昇華製程，使固體(冰)昇華為氣體(水汽)而離去，留下由活性成分所構成之製劑。

在一實施方式中，對製劑可進行一或多次的壓製，以幫助製劑成型，提高其外觀的完整性。因此，在製造製劑 的過程中不需添加化學添加劑(如賦形劑)，就可以具有良好的成型效果。

在一實施方式中，於冷凍乾燥流體步驟前，以微探針打入空氣至流體中，形成小氣泡。使得流體在冷凍乾燥後後會形成更多的孔洞或細孔，提高製劑之崩解特性。

在一實施方式中，於冷凍乾燥流體步驟前，以微探針打入液體至流體中。此液體經冷凍乾燥步驟後不會離去，而被封存於主體內。此液體於常溫下呈非水溶性，如油脂或微脂體。

在一實施方式中，流體中含有細粉體，呈懸浮液的狀態。當經過冷凍乾燥步驟後，細粉體會被封存於主體內。

前述之脫模層包裹於錠片之外，例如可為糖衣、脂肪(常溫下為固體)或食用蠟。上述材料在加溫後，可填充到模具中，形成固態的脫模層。脫模層可提昇製劑的結構強度以及環境安定性(如濕氣、氧氣或光線對製劑的影響)，而不需於製劑的配方中使用抗氧化劑、防腐劑或矯味劑。

在數個實施方式中，多層錠中包含有一到多層的間隔層，間隔層為活性與活性成分之間隔，組成可由2次流體分別注入後，所自然形成之介面，或2次流體分別注入間，額外注入之成分；間隔層目的在改善製劑之特性，包括隔絕容易相互反應的活性成分，如氧化劑與還原劑、發泡性成分如碳酸氫鈉與檸檬酸等以提升安定性。

在數個實施方式中，多層錠亦可因為分次注入不同之流體而組成。分次注入形成不同多層錠目的在改善製劑之特性，包括隔絕容易相互反應的活性成分，或提升錠片之 強度及保存過程之完整性。如第2圖所示，於模具20上先設置一脫模層210a，再填充流體，再設置一間隔層210b，再填充流體。前述的流體可為相同或不同的流體。脫模層210a與間隔層210b可為相同材料或不同材料。舉例來說，兩種流體可分別為氧化劑和還原劑，或者是酸和鹼，係藉由間隔層210b而彼此隔離。在依序進行冷凍乾燥步驟及昇華步驟後，就形成了製劑100a、100b，其皆包含有主體110、孔洞112、薄膜層120以及細孔122。

本製劑可提高特定處方的良率，以應用於製劑量產。在應用方面，可用於敏感性物質製劑的活性改良。

本製劑可開發成不同劑型，如口腔快速崩解、吞服、咀嚼、口含緩慢溶解、溶於飲料等劑型。

本製劑之製程可搭配微脂體(Liposome)之改良或微球體(Microsphere)等奈米原料，來增加口腔吸收程度並改變藥物動力學特性，以提高生體可用率。

本製劑可應用於生理與藥理用途。舉例來說，可應用於調節因生理失調而引起的生理變化或適應症。如免疫系統活性失調，包括過敏、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、氣喘等；代謝症候群，包括肥胖、高血脂、脂肪肝、糖尿病等；腸胃道生理狀態失調，包括便秘、脹氣、腹瀉等；以及泌尿道生理狀態失調，包括尿道感染、陰道感染、外陰部感染等。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範 圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

20‧‧‧模具

110‧‧‧主體

100、100a、100b‧‧‧製劑

114‧‧‧微粒體

112‧‧‧孔洞

118‧‧‧液體

116‧‧‧細粉體

122‧‧‧細孔

120‧‧‧薄膜層

210a‧‧‧脫模層

210b‧‧‧間隔層

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖係繪示依照本發明一實施方式的一種製劑之剖面結構示意圖。

第2圖係繪示依照本發明另一實施方式的一種製劑之剖面結構示意圖。

100‧‧‧製劑

110‧‧‧主體

112‧‧‧孔洞

114‧‧‧微粒體

116‧‧‧細粉體

118‧‧‧液體

120‧‧‧薄膜層

122‧‧‧細孔

Claims (13)

1. 一種製劑，包含：一主體，其中該主體具有複數個孔洞；以及一薄膜層，位於該主體之表面，且一體連接該主體，其中該薄膜層具有複數個細孔，該些細孔的尺寸不大於該些孔洞的尺寸。
2. 如請求項1所述之製劑，其中該主體包含至少一微粒體，該微粒體的粒徑為100-800微米。
3. 如請求項1所述之製劑，其中該主體包含至少一細粉體，細粉體為水溶性成分、脂溶性成分、微脂粒、微球體或其組合，該細粉體的粒徑為0.1-99微米。
4. 如請求項1所述之製劑，其中該些孔洞的直徑為1-200微米。
5. 如請求項1所述之製劑，其中該主體及該薄膜層構成一錠劑，該錠劑的厚度為0.1-5 mm。
6. 一種製劑，包含：一主體，其中該主體具有複數個孔洞；以及一薄膜層，位於該主體之表面，且一體連接該主體，其中該薄膜層具有複數個細孔，該些細孔的分佈密度不大 於該些孔洞的分佈密度。
7. 一種製造製劑的方法，依序包含下列步驟：提供一模具；填充一流體於該模具中，其中該流體不包含化學添加劑，且包含活性成分與水；冷凍乾燥該流體，以形成一固體，其中該水凝結成冰；以及昇華該冰，使該冰形成水汽而離去，以形成該製劑，該製劑包含：一主體，其中該主體具有複數個孔洞；以及一薄膜層，位於該主體之表面，且一體連接該主體，其中該薄膜層具有複數個細孔，該些細孔的尺寸不大於該些孔洞的尺寸。
8. 如請求項7所述之方法，於昇華該冰之步驟後，更包含壓製該製劑。
9. 如請求項7所述之方法，於冷凍乾燥該流體步驟前，更包含打入氣體至該流體中。
10. 如請求項7所述之方法，於冷凍乾燥該流體步驟前，更包含打入液體至該流體中。
11. 如請求項10所述之方法，其中該液體為油脂、微脂體或其組合。
12. 如請求項7所述之方法，於填充該流體步驟前，更包含設置一脫模層於該模具上。
13. 如請求項12所述之方法，其中設置該脫模層步驟及填充該流體步驟係進行多次循環。