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TW201333011A - 新穎〔１，２，３〕三唑并〔４，５－ｄ〕嘧啶衍生物 - Google Patents

新穎〔１，２，３〕三唑并〔４，５－ｄ〕嘧啶衍生物 Download PDF

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TW201333011A
TW201333011A TW101141431A TW101141431A TW201333011A TW 201333011 A TW201333011 A TW 201333011A TW 101141431 A TW101141431 A TW 101141431A TW 101141431 A TW101141431 A TW 101141431A TW 201333011 A TW201333011 A TW 201333011A
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pyrimidin
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TW101141431A
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Jean-Michel Adam
Caterina Bissantz
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物□其中A、R1及R2係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作為藥劑。

Description

新穎[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
本發明係關於可用於治療及/或預防哺乳動物之有機化合物，且具體而言係關於大麻素受體2之優先激動劑之化合物。式(I)化合物具體而言可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
本發明具體而言係關於式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中A係烷基、羥基烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧 基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、(鹵基)(鹵代烷基)苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、(烷基磺醯基)(烷基)[1,2,4]三唑基、(鹵基)(二烷基胺基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、硝基-苯并[1,2,5]噁二唑基胺基吡啶基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基、鹵代雜芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基或鹵代烷基雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、呋呫基、四唑基或三唑基；R2係鹵素或-NR3R4或-OR5；R3及R4中之一者係氫或烷基，而另一者係烷基或環烷基；或R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基、二側氧基異噻唑啶基或側氧基吡咯啶基且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷 基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基羰基(烷基胺基)、苯基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基吡唑基或烷基異噁唑基；R5係烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基或氧雜環丁基；前提係不包括3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶及N-環丙基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-(苯基甲基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)以周邊方式表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋 放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之短暫性非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。特定而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示，CB1及CB2之 特定上調在與纖維化相關之慢性疾病之動物模型中(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之有關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)中出現。
本發明化合物會結合並調節CB2受體，且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及 同分異構辛基，具體而言為甲基、乙基、丙基、丁基及戊基，更具體而言為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基及戊基，具體而言為甲基及乙基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基之特定實例係環己基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示其中術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，具體而言為甲氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。特定鹵素係氟、溴及氯，更具體而言為氟及氯。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基及三氟丙基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係三氟甲氧基。
術語「鹵代苯基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至3個鹵素取代之苯基。特定「鹵代苯基」係氯苯基、氯氟苯基、二氯苯基、溴苯基及氯二氟苯基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-SO2-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。源自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然 存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子形式存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係以下之鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異 構體、對映異構體之混合物(例如外消旋物)、非對映異構體之混合物、非對映異構體外消旋物或非對映異構體外消旋物之混合物的形式存在。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
在R1之定義中，包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環之實例係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、3,3-二氟氮雜環丁基、3-羥基氮雜環丁基、3-甲氧基氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、氮丙啶基、二側氧基異噻唑啶基、氧雜環丁基、3-烷基-氧雜環丁基、3-氟氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁-2-酮基、吡咯啶-2-酮基、六氫吡啶-2-酮基、二側氧基噻氮雜環丁基、二側氧基噻氮雜環丁基、二側氧基噻嗪烷基、羥基吡咯啶基及二氟吡咯啶基；在R1之定義中，包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環之特定實例係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、氮雜環丁基、3,3-二氟氮雜環丁基、3-羥基氮雜環丁基、3-甲氧基氮雜環丁基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、二側氧基異噻唑啶基、氧雜環丁基、3-烷基-氧雜環丁基、3-氟氧雜環丁基、四氫呋喃基及吡咯啶-2-酮基； 在R1之定義中，包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環之特定實例係嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、3,3-二氟氮雜環丁基、3-甲氧基氮雜環丁基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧雜環丁基、3-烷基-氧雜環丁基及吡咯啶-2-酮基；在R1之定義中，包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環之其他特定實例係嗎啉基及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
在R1之定義中，雜環基有利地係氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,1-二側氧基-硫雜環丁基或1,1-二側氧基-四氫苯硫基。
在R5之定義中：烷基有利地係甲基、乙基、異丙基或戊基；環烷基有利地係環丙基、環丁基或環戊基，具體而言為環丁基或環戊基；環烷基烷基有利地係環丙基烷基或環丙基乙基；鹵代烷基有利地係三氟丙基。
本發明具體而言係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中A係烷基、羥基烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基或鹵代 雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基或呋呫基；R2係鹵素或-NR3R4；R3及R4中之一者係氫或烷基且另一者係烷基或環烷基；或R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基或二側氧基異噻唑啶基且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基及氰基；前提係不包括3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶及N-環丙基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-(苯基甲基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺。
本發明具體而言係關於以下化合物：式(I)化合物，其中A係-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；式(I)化合物，其中A係烷基或羥基烷基；式(I)化合物，其中A係-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 -CH(OH)CH2-；式(I)化合物，其中R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、氰基苯基、環烷基、烷基雜環基、羥基雜環基、雜芳基、環烷基雜芳基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環基係含有至少一個氮原子之碳環且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、四唑基或呋呫基；式(I)化合物，其中R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、烷基雜環基、羥基雜環基、雜芳基或鹵代雜芳基，其中雜環基係嗎啉基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基或噁二唑基；式(I)化合物，其中R1係鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、氰基苯基、烷基磺醯基苯基、環烷基、雜芳基、環烷基雜芳基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、四唑基或呋呫基。式(I)化合物，其中R1係鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、氰基苯基、環烷基或雜芳基，其中雜芳基係吡啶基、吡唑基或噁二唑基；式(I)化合物，其中R1係氫、甲基、甲氧基、羥基、氯苯基、溴苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯氟苯基、環己基、二氯苯基、三氯苯基、羥基乙氧基苯基、二氯氟 苯基、(氯)(三氟甲基)苯基、(二氯)(三氟甲基)苯基、甲基磺醯基苯基、甲基磺醯基胺基苯基、吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、甲基吡咯啶基、氧雜環丁基、甲基氧雜環丁基、(甲基磺醯基)(甲基)[1,2,4]三唑基、(氯)(二甲基胺基)吡啶基、(甲基)(氧基)吡啶基、硝基-苯并[1,2,5]噁二唑基胺基吡啶基、吡唑基、甲基六氫吡啶基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、羥基吡咯啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、苯基、四氫呋喃基、甲基-[1,2,4]噁二唑基、呋呫基、甲基呋呫基、甲基-[1,3,4]噁二唑基、甲基-[1,3,4]噁二唑基、甲基四唑基、甲基-[1,2,4]三唑基、二甲基-[1,2,4]三唑基、三氟甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基-[1,2,3]三唑基、三氟甲基-[1,2,4]噁二唑基、環丙基四唑基或甲基呋呫基；式(I)化合物，其中R1係氫、甲基、甲氧基、羥基、氯苯基、溴苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯氟苯基、環己基、二氯苯基、羥基乙氧基苯基、二氯氟苯基、甲基磺醯基苯基、甲基磺醯基胺基苯基、吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、甲基吡咯啶基、氧雜環丁基、甲基氧雜環丁基、吡唑基、甲基六氫吡啶基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、羥基吡咯啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、苯基、四氫呋喃基、甲基-[1,2,4]噁二唑基或呋呫基；式(I)化合物，其中R1係氫、甲基、甲氧基、羥基、氯苯基、溴苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯氟苯基、 環己基、二氯苯基、吡啶基、氯吡啶基、吡唑基、呋呫基、甲基六氫吡啶基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、羥基吡咯啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基或苯基；式(I)化合物，其中R1係鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、氰基苯基、烷基磺醯基苯基、環烷基、雜芳基、環烷基雜芳基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基、其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、四唑基或呋呫基；式(I)化合物，其中R1係氯苯基、環己基、二氯苯基、吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、苯基、甲基磺醯基苯基、甲基四唑基、甲基呋呫基或環丙基四唑基；式(I)化合物，其中R1係氯苯基、環己基、二氯苯基、吡啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基或苯基；式(I)化合物，其中R1係氯苯基、甲基呋呫基、氯吡啶基、甲基磺醯基苯基或甲基四唑基；式(I)化合物，其中R2係-NR3R4；式(I)化合物，其中R3及R4中之一者係氫或乙基且另一者係乙基或環己基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基-硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氮雜環丁基、2-氧 雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、側氧基吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、異噁唑啶基、氮丙啶基、二側氧基異噻唑啶基、2-氧雜-5-或氮雜螺[3.4]辛基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基羰基(烷基胺基)、苯基、胺基烷基、甲基吡唑基及甲基異噁唑基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係六氫吡啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、羥基烷基及烷氧基烷基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成六氫吡啶基、吡咯啶基、二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、(羥基甲基)(二氟)吡咯啶基、(羥基)(二氟)吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、四氟吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、甲氧基甲基吡咯啶基、甲基六氫吡嗪基，嗎啉基、氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、甲氧基氮雜環丁基、二甲基嗎啉基、甲基嗎啉基、羥基甲基嗎啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二甲基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、甲基吡咯啶基、羥基六氫吡啶基、(羥基)(羥基甲基) 吡咯啶基、(甲基)(羥基)吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、氟吡咯啶基、異噁唑啶基、氮丙啶基、(氰基)(氟)吡咯啶基、二側氧基-異噻唑啶基、氰基吡咯啶基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基、二羥基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、甲基胺基吡咯啶基、二甲基胺基吡咯啶基、甲基羰基胺基吡咯啶基、甲基羰基(甲基胺基吡咯啶基)、苯基吡咯啶基、甲基羰基(乙基胺基吡咯啶基)、甲氧基羰基氮雜環丁基、胺基甲基吡咯啶基、甲基吡唑基-吡咯啶基、甲基異噁唑基-吡咯啶基或甲基[1,2,4]噁二唑基-吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成六氫吡啶基、吡咯啶基、二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、(羥基甲基)(二氟)吡咯啶基、(羥基)(二氟)吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、四氟吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、甲氧基甲基吡咯啶基、甲基六氫吡嗪基、嗎啉基、氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、甲氧基氮雜環丁基、二甲基嗎啉基、甲基嗎啉基、羥基甲基嗎啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二甲基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、甲基吡咯啶基、羥基六氫吡啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、(甲基)(羥基)吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、氟吡咯啶基、異噁唑啶基、氮丙啶基、(氰基)(氟)吡咯啶基、二側氧基-異噻唑啶 基、氰基吡咯啶基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基或二羥基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成六氫吡啶基、吡咯啶基、二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、四氟吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、甲氧基甲基吡咯啶基、甲基六氫吡嗪基、嗎啉基、氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、甲氧基氮雜環丁基、二甲基嗎啉基、甲基嗎啉基、羥基甲基嗎啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二甲基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、甲基吡咯啶基、羥基六氫吡啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、(甲基)(羥基)吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、氟吡咯啶基、異噁唑啶基、氮丙啶基、(氰基)(氟)吡咯啶基、二側氧基-異噻唑啶基、氰基吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基或二羥基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基或(甲基)(羥基)吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係六氫吡啶基、吡咯 啶基、氮雜環丁基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、羥基烷基及烷氧基烷基；式(I)化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、(甲基)(羥基)吡咯啶基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基；式(I)化合物，其中R2係羥基吡咯啶基或甲基羥基吡咯啶基，具體而言二羥基吡咯啶基；及式(I)化合物，其中R5係甲基、乙基、異丙基、戊基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基、三氟丙基或氧雜環丁基。
在R1之定義中，鹵代苯基、烷基呋呫基、鹵代吡啶基、烷基磺醯基苯基及烷基四唑基尤為有利，且鹵代苯基及烷基四唑基更尤為有利。
在R1之定義中，氯苯基、甲基呋呫基、氯吡啶基、甲基磺醯基苯基及甲基四唑基尤為有利，且氯苯基及甲基四唑基更尤為有利。
尤為有利的是，R2係-NR3R4且R3及R4與其附接之氮原子一起形成羥基吡咯啶基。
尤為有利的是，A係烷基，更具體而言為-CH2-。
因此，本發明亦係關於以下有利實施例： 式(I)化合物，其中：A係烷基；R1係鹵代苯基、烷基呋呫基、鹵代吡啶基、烷基磺醯基苯基或烷基四唑基；且R2係-NR3R4且R3及R4與其附接之氮原子一起形成羥基吡咯啶基。
本發明另外係關於以下有利實施例：式(I)化合物，其中：A係-CH2-；R1係氯苯基、甲基呋呫基、氯吡啶基、甲基磺醯基苯基或甲基四唑基；且R2係-NR3R4且R3及R4與其附接之氮原子一起形成羥基吡咯啶基。
本發明另外係關於以下有利實施例：式(I)化合物，其中：A係烷基；R1係鹵代苯基或烷基四唑基；且R2係-NR3R4且R3及R4與其附接之氮原子一起形成羥基吡咯啶基。
本發明另外係關於以下有利實施例：式(I)化合物，其中：A係-CH2-；R1係氯苯基或甲基四唑基；且R2係-NR3R4且R3及R4與其附接之氮原子一起形成羥基吡 咯啶基。
本發明另外具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧定-7-胺；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N-環己基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N,N-二乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；6-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；7-(氮雜環丁-1-基)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氮雜環丁-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,6R)-4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2,6-二甲基嗎啉；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基嗎啉；(4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉-2-基)甲醇；3-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)噻唑啶；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)硫嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-1,4-氧氮雜環庚烷；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基嗎啉； 4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3,3-二甲基嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；6-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-4-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；(S)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；2-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；2-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)異噁唑啶；7-(氮丙啶-1-基)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,4S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； (4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉-3-基)甲醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-甲腈；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-甲腈；(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；(2S,3R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(3R,4R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-二醇；(3S,4R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-二醇；4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；4-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-乙醇；5-第三丁基-3-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-苯乙基-3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙酮；5-第三丁基-3-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇；5-第三丁基-3-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-氧雜環丁-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-(2-氯-苯基)-甲酮。
本發明另外具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：(3S,5R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-5-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；{(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-基}-甲醇；(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-3-醇； 5-第三丁基-3-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(R)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(S)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,3,6-三氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-4-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-{5-第三丁基-3-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3- 醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧 啶-7-基]-吡咯啶-3-酮；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺；{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-二甲基-胺；N-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-乙基-乙醯胺；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；C-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-基}-甲胺；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡 咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(氧雜環丁-3-基氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-乙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-異丙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丙基甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1-環丙基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環戊基氧基-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；及(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； (R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-苯乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。
以下式(I)化合物尤為有利：(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；及(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇係尤為有利之化合物。
本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成路徑實施。本發明化合物之合成顯示於以下反應圖中。實施反應及純化所得產物所需要之技術已為彼等熟習此項技術者所習知。除非說明相反之情況，否則在下文對該等方法之說明中所用的取代基及上下標具有本文中所給出之含義。更詳細而言，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。工業反應步驟之適當反應條件已為彼等熟習此項技術者所習知。同時，關於影響所述反應之文獻中所述之反應條件參見(例如)：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons,New York,NY 1999)。已發現可在溶劑存在或不存在下方便地實施反應。對欲採用之溶劑之性質無特定限制，前提係其對所涉及反應或試劑無有害效應且其可至少一定程度地溶解試劑。所述反應可在寬溫度範圍內進行，且精確反應溫度對本發明並不重要。方便 地在介於-78℃與回流溫度間之溫度範圍內實施所述反應。反應所需之時間亦可端視許多因素(尤其為反應溫度及試劑之性質)廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時段通常將足以產生所述中間體及化合物。反應順序並不限於反應圖中所展示者，然而，端視起始材料及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由變化。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製備。
a)鹵化物II有市售或可根據業內已知之方法合成。方便地使該等鹵化物II與疊氮化鈉在適宜溶劑(例如乙腈、乙醇或DMF)中反應，從而得到疊氮化物衍生物III。替代較佳條件包括使用如DMA、NMP或DMSO等溶劑，甚至更佳者係NMP及DMSO。在如NMP及DMSO等極性非質子溶劑中，烷基化通常可在比(例如)乙腈中低之溫度下(經常於室 溫至40℃下)實施(例如，BnCl、1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-Cl之情形係如此；此當然端視鹵化物II之反應性而定)且因此提供更好製程安全窗(注意：當然已知有機疊氮化物具有潛在危險且始終小心評定製程安全)。添加水為有益的，此乃因其增加疊氮化鈉之溶解性且由於其有助於溶解硬NaN3團而提供更穩定動力學特性。其亦可產生更好最終疊氮化物反應混合物之濾過率。舉例而言，在小通道反應器中以連續模式實施以下環加成時，可能需要過濾反應混合物。未分離疊氮化物且最好將其溶液引入下一步驟中。此亦避免亦可導致安全問題之其分離。
b)三唑衍生物IV可藉由在適當鹼(例如甲醇鈉或乙醇鈉)存在下在適宜溶劑(例如甲醇、乙醇或DMF)中疊氮化物衍生物III與2-氰基乙醯胺[3+2]環加成來製備。替代較佳條件包括使疊氮化物與2-氰基乙醯胺在如NMP或DMSO等溶劑中在氫氧化鈉存在下反應。間歇製程通常係於室溫至50℃下、較佳介於室溫與40℃之間下實施(注意：始終小心評定製程安全)。環加成製程亦順從連續模式(關於有關文獻實例，參見Org.Process Res.Dev.,2009,13(6)，第1401-1406頁)且在此情形下反應溫度可增加至高於50℃，例如(但不限於)介於50℃與90℃之間，較佳介於60℃與70℃之間。
c)三唑衍生物V可藉由在諸如DIEA、DMAP、吡啶及諸如此類等鹼存在下用醯基-鹵化物醯化IV獲得。已觀察到雙醯化及形成腈副產物。在(例如)作為溶劑之吡啶中工作 時，該等情形可為顯著的。然而，在使用DMA或NMP、較佳DMA作為溶劑替代吡啶時，該等情形可最小化。較佳條件包括於50℃至100℃、較佳75℃至85℃之間下使用1.0-2當量、較佳1.0至1.5當量、較佳約1.5當量吡啶及新戊醯氯。該等高沸點極性溶劑亦可縮短以下環化步驟，此大大簡化該過程。
d)三唑并嘧啶衍生物VI可藉由在諸如KHCO3、Na2CO3及水等鹼存在下用或無溶劑(例如甲醇、乙醇、二噁烷及甲苯)分子內環化三唑衍生物V來製備。替代較佳條件包括使用DMA或NMP作為溶劑，較佳為DMA。反應可在KHCO3存在下在130℃至170℃、較佳介於140℃與160℃之間下實施。化合物VI可以互變異構體或互變異構體混合物形式存在，例如：
e)氯化物VII可藉由在適當鹼(例如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶)存在下VI與氯化試劑(例如POCl3、SOCl2或(COCl)2)反應獲得。替代較佳條件包括使用Vislmeier試劑作為氯化劑。其亦可藉由使草醯氯與DMF反應原位生成。氯化可(例如)在乙腈、DCM或AcOEt中、較佳在DCM中實施。該等條件提供溫和反應溫度且(例如)在處理時避免過量POCl3驟冷。粗產物可引入下一步驟中。
f)方便地使VII與各種親核劑(具體而言胺)在適當鹼(例 如三乙胺、DIEA或DBU)存在下在適宜溶劑(例如乙腈、甲醇、甲苯或DMF)中反應以產生三唑并-嘧啶衍生物I。若親核劑係醇，則反應可使用諸如氫化鈉等鹼在諸如DMF等溶劑中優先在介於0℃與50℃之間之溫度下或藉由施加彼等熟習此項技術者已知之其他條件實施，從而獲得醚I。
該等衍生物可為最終化合物，然而，較佳在R1-A=經取代苄基(例如對甲氧基苄基)時，該等基團可經TFA、CAN裂解、氫化及諸如此類以獲得衍生物I(R1-A=H)。R1-A=苄基代表適宜替代保護基團。其避免使用PMB-Cl(針對相應疊氮化物中間體III之製備)，已知PMB-Cl具有一些熱穩定問題(例如，參見Organic Process Research & Development 2005,9,1009-1012)且端視供應商而定品質有所變化。苄基可在標準氫解條件下亦(例如)在酸存在下裂解。在使用HCl時，衍生物I(R1-A=H)可潛在地以鹽形式分離出。
方便地使三唑衍生物I(R1-A=H)與鹵化物(或磺酸酯)在適宜鹼(例如DIEA、DBU、K2CO3或Cs2CO3)存在下在溶劑(例如DMF、二噁烷或甲苯)中反應，或另一選擇為在Mitsunobu反應條件下使用適宜重氮二甲酸酯(DEAD、DIAD及諸如此類)及膦(例如PBu3或PPh3)在適當溶劑(例如THF、DCM、甲苯)中與醇反應，從而得到最終三唑并-嘧啶衍生物I。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其包含以下反應中之一者：(a)使式(A)化合物、其互變異構體或其互變異構體之混 合物，具體而言如上文所定義
在鹵化試劑存在下且視情況與鹼反應；或(b)使式(B)化合物
在NHR3R4存在下且視情況與鹼反應；其中A、R1、R3及R4係如上文所定義。
在步驟(a)中，鹼係(例如)N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶。
鹵化試劑已為彼等熟習此項技術者所知。特定鹵化試劑係氯化試劑。鹵化試劑之實例係POCl3、SOCl2、(COCl)2或Vilsmeier試劑。POCl3及Vilsmeier試劑係可用於本發明方法中之特定鹵化試劑。
在步驟(b)中，鹼係(例如)三乙胺、DIEA或DBU。
在步驟(b)中，可使用可選自(例如)乙腈、甲醇、甲苯及DMF之溶劑。
本發明之目標亦係式(I)化合物，在其製造時可根據本發明之方法。
本發明另外係關於用作治療活性物質之式(I)化合物。
本發明另外係關於包含式(I)化合物及治療上惰性之載劑之醫藥組合物。
本發明之另一目標係式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明之又一目標係式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明亦係關於式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明之又一目標係3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基 乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶或N-環丙基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-(苯基甲基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺、具體而言3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明亦係關於3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶或N-環丙基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-(苯基甲基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺，具體而言3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶，其用於治療或預防疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明具體而言係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光 眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性 瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
本發明另外係關於式(I)化合物，在其製造時可根據本發明之方法。
本發明之目標亦係治療或預防以下疾病之方法：疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合 物。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物可以與良好醫學實踐一致之型式調配、投藥及投與。在此情況下考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時間安排及醫療從業者已知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式投與，包括經口、局部(包括經經頰及經舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、經皮下、腹膜腔內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若對於局部治療所期望，病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如片劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓 劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現將藉由無限制特性之以下實例闡釋本發明。
實例 縮寫
MS=質譜；CAN=硝酸鈰銨；Ac=乙醯基；DIEA=N,N-二異丙基乙胺；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯； DMF=二甲基甲醯胺；HPLC=LC=高效液相層析；THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；Ph=苯基；DCM=二氯甲烷。BnN3=苄基疊氮化物；CSTR=連續攪拌罐反應器。
對掌性分離1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯啶-3-醇(實例221，步驟a)，從而產生各別對映異構純R及S衍生物。然而，明確立體化學分配待決。因此，尚未進行對映異構純實例221-230之立體化學分配。
實例1 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
在N2氣氛下將1-(溴甲基)-2-氯苯(5 g,24.3 mmol)與疊氮化鈉(2.37 g,36.5 mmol)存於乙腈(48.7 mL)中之混合物回流3小時。縮合過濾混合物並在真空中濃縮。將殘餘物稀釋於DCM中，用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(疊氮基甲基)-2-氯苯。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
在N2氣氛下將上述粗製殘餘物、2-氰基乙醯胺(1.82 g,21.7 mmol)及乙醇鈉(1.47 g,21.7 mmol)存於乙醇(43.3 mL)中之混合物回流3小時。將混合物在真空中濃縮，用4 M AcOH水溶液稀釋並過濾。將殘餘物用H2O洗滌並在真空中乾燥，從而得到淺橙色固體狀5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(5.10 g，2個步驟為94%)。MS(m/e)：252.1(MH+)。
b)5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮
在N2氣氛下將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(2 g,7.95 mmol)及新戊醯氯(1.47 mL,11.9 mmol)存於吡啶(3.98 mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。隨後向反應混合物中添加8 M氫氧化鈉水溶液(2.98 mL,23.8 mmol)及甲醇(3.98 mL)。於80℃下攪拌2小時後，將反應混合物倒入1 M HCl水溶液中，用二乙醚萃取，用2 M HCl、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(2-氯苄基)-5-新戊醯胺基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺與N-(1-(2-氯苄基)-4-氰基-1H-1,2,3-三唑-5-基)新戊醯胺之混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物及KHCO3(3.00 g,30.0 mmol)存於H2O(60.0 mL)中之混合物回流18小時。將反應混合物倒入 1 M HCl水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至70%存於庚烷中之EtOA)純化粗製殘餘物，從而得到白色固體狀5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(1.03 g，2個步驟為41%)。MS(m/e)：318.2(MH+)。
c)5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(12.3 mg,38.7 μmol)及N,N-二乙基苯胺(12.3 μL,77.4 μmol)存於POCl3(250 μL,2.73 mmol)中之混合物回流3小時。將反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc稀釋，用冷H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物、嗎啉(6.77 μL,77.4 μmol)及DIEA(13.5 μL,77.4 μmol)存於乙腈(200 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 μm C18 110A 75×30 mm，移動相：水(0.05% Et3N)：乙腈50：50%至5：95%，WL：254 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(5.8 mg，2個步驟為39%)。MS(m/e)：387.3(MH+)。
實例2 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-六氫吡啶-1-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及六氫吡啶製備且以淺黃色固體形式分離出(10.0 mg,55%)。MS(m/e)：385.4(MH+)。
實例3 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(10.9 mg,55%)。MS(m/e)：421.4(MH+)。
實例4 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-甲基六氫吡嗪製備且以淺黃色固體形式分離出(13.4 mg,71%)。MS(m/e)：400.4(MH+)。
實例5 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-吡咯啶-1-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶製備且以白色固體形式分離出(12.4 mg,71%)。MS(m/e)：371.4(MH+)。
實例6 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出(13.3 mg,69%)。MS(m/e)：407.4(MH+)。
實例7 [5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-乙基-胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及乙胺鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(1.1 mg,7%)。MS(m/e)：345.3(MH+)。
實例8 [5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-環己基-胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及環己胺製備且以淺黃色固體形式分離出(3.8 mg,20%)。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例9 [5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-二乙基-胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及二乙胺製備且以無色膠形式分離出(11.5 mg,65%)。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例10 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及草酸2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚酯製備且以白色固體形式分離出(10.8 mg,57%)。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例11 7-氮雜環丁-1-基-5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氮雜環丁烷製備且以白色固體形式分離出(9.8 mg,52%)。MS(m/e)：357.3(MH+)。
實例12 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(11.9 mg,64%)。MS(m/e)：393.4(MH+)。
實例13 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出(8.0 mg,46%)。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例14 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧 啶-7-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(10.3 mg,56%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例15 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲氧基-氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(11.0 mg,60%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例16 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉製備且以白色固體形式分離出(13.1 mg,67%)。MS(m/e)：415.5(MH+)。
實例17 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲基-嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基嗎啉製備且以淺黃色膠形式分離出(12.7 mg,67%)。MS(m/e)：401.5(MH+)。
實例18 {4-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-嗎啉-2-基}-甲醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及嗎啉-2-基甲醇製備且以淺黃色膠形式分離出(11.8 mg,60%)。MS(m/e)：417.5(MH+)。
實例19 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-噻唑啶-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及噻唑啶製備且以淺黃色膠形式分離出(10.6 mg,58%)。MS(m/e)：389.4(MH+)。
實例20 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-硫嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑 并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及硫嗎啉製備且以淺黃色膠形式分離出(10.2 mg,54%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例21 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及硫嗎啉1,1-二氧化物製備且以白色固體形式分離出(13.5 mg,66%)。MS(m/e)：435.4(MH+)。
實例22 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-基-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽製備且以白色膠形式分離出(12.0 mg,63%)。MS(m/e)：401.5(MH+)。
實例23 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二甲基嗎啉製備且以無色膠形式分離出(13.7 mg,70%)。MS(m/e)：415.4(MH+)。
實例24 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二甲基嗎啉製備且以無色膠形式分離出(12.5 mg,64%)。MS(m/e)：415.4(MH+)。
實例25 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((2R,5R)-2,5-二甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶製備且以無色膠形式分離出(11.2 mg,60%)。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例26 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-吡咯啶-3-醇製備且以無色膠形式分離出(12.5 mg,69%)。MS(m/e)：387.3(MH+)。
替代條件： 步驟1：5-胺基-1-[(2-氯苯基)甲基]三唑-4-甲醯胺
將疊氮化鈉(3.36 g，51.1 mmol，當量：1.05)裝入反應器中，之後裝入DMSO(35.2 g,32.0 ml)及Hunig鹼(642 mg，868 μl，4.87 mmol，當量：0.1)。於25℃下將懸浮液攪拌10分鐘。隨後經60分鐘逐滴添加1-氯-2-(氯甲基)苯(8 g，6.29 ml，48.7 mmol，當量：1.00)(Tr=25℃)並於25℃下攪拌直至反應完成為止(<2 h)。將所得白色懸浮液用水(1.6 g,1.6 ml)處理並於R.T下攪拌45分鐘。過濾懸浮液並用DMSO(17.6 g,16.0 ml)洗滌濾餅，從而產生1-(疊氮基甲基)-2-氯-苯溶液之無色溶液。
在單獨反應器中裝入DMSO(17.6 g,16.0 ml)，之後裝入 32% NaOH水溶液(6.09 g，4.51 ml，48.7 mmol，當量：1.0)及水(5.00 g,5.00 ml)。於25℃下經15分鐘逐滴添加由2-氰基乙醯胺(6.2 g，73.0 mmol，當量：1.50)及DMSO(17.6 g,16.0 ml)組成之溶液。
於25℃下在4小時內逐滴添加先前製備之疊氮化物溶液。額外15小時反應後，經10分鐘逐滴添加水(120 g,120 ml)(放熱)。將所得懸浮液冷卻至0℃。於0℃下1小時30後，過濾懸浮液。將濾餅用水(40.0 g,40.0 ml)洗滌並在減壓50℃/5毫巴下乾燥直至恆定重量為止，從而產生10.87 g白色粉末狀標題化合物。MS(m/e)：251.9(MH+)。
步驟2：5-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮
將5-胺基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10.80 g，42.9 mmol，當量：1.00)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(50.2 g,54.0 ml)中。添加吡啶(5.1 g，5.19 ml，64.4 mmol，當量：1.5)，之後添加新戊醯氯(7.84 g，8.00 ml，64.4 mmol，當量：1.5)並將反應混合物加熱至約80℃。3小時反應(且完成起始材料至中間體之轉化)後，添加KHCO3(21.6 g,215 mmol，當量：5.00)並將懸浮液加熱至Tj=155℃並保持24 h以將1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2,2-二甲基 丙醯基胺基)三唑-4-甲醯胺中間體轉化為產物。將反應混合物冷卻至RT並經30分鐘逐滴添加水(254 g,254 ml)。將褐色懸浮液冷卻至0℃，攪拌1小時30分鐘並過濾。將濾餅用水(43.2 g,43.2 ml)洗滌並於50℃/5毫巴下乾燥，從而產生11 g灰白色粉末狀標題化合物。MS(m/e)：318.0(MH+)。
步驟3：5-第三丁基-7-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶
將DMF(10.1 g,10.7 ml，139 mmol，當量：4.14)及二氯甲烷(113 g,85.6 ml)裝入反應器中並將溶液加熱至35℃。於35℃下經1小時添加草醯氯(8.66 g,5.86 ml，66.9 mmol，當量：2)。於35℃下45分鐘後，於35℃下經15分鐘添加5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(10.7 g,33.4 mmol，當量：1.00)存於二氯甲烷(32 ml)及DMF(2 ml)中之稍微混濁溶液。
於35℃下4小時後，將反應混合物冷卻至RT並緩慢添加至冷(0℃至5℃)半飽和NaHCO3水溶液(160 ml)上。分離有機相並用水(119 g,119 ml)及半飽和NaCl水溶液(119 ml)洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，旋轉蒸發並於50℃/10毫巴下乾燥，從而產生10.89 g油狀標題化合物，其在靜置時固化
步驟4(3S)-1-[5-第三丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇
將5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(10 g,29.7 mmol，當量：1.00)溶解於乙腈(54.6 g,70.0 ml)中。經5-10分鐘逐滴添加N-乙基二異丙基胺(7.84 g,10.3 ml，59.5 mmol，當量：2)。於RT下10分鐘後，於20℃下經30分鐘逐滴添加(S)-吡咯啶-3-醇(2.94 g,2.8 ml，32.7 mmol，當量：1.1)存於乙腈(2.27 g,2.91 ml)中之溶液。2小時30分鐘反應後，添加甲苯(86.5 g,100 ml)並在減壓下濃縮反應混合物以去除大部分乙腈。添加10%檸檬酸水溶液(100 ml)。分離水相並用甲苯(86.5 g,100 ml)萃取。將有機相依序用半飽和NaHCO3水溶液(50 ml)及半飽和NaCl水溶液(50 ml)洗滌。合併有機相，經MgSO4乾燥並於45℃/10毫巴下旋轉蒸發。將粗產物溶解於乙醇(150 ml)中並在減壓下濃縮。將此操作重複兩次以去除甲苯並產生11.1 g淺黃色固體/泡沫狀粗製標題化合物。
該產物可自(例如)甲苯/庚烷或丙酮/水進行結晶。
自甲苯/正庚烷之結晶
於室溫下，將1.0 g粗產物溶解於4 ml甲苯中。隨後一次性添加8 ml正庚烷。種晶澄清淺黃色溶液(晶種係自甲苯/正庚烷中之測試管結晶獲得)。緩慢開始結晶。於R.T.下1小時後，過濾白色懸浮液。將濾餅用正庚烷洗滌並在減壓(5-10毫巴)及50℃下乾燥過夜，隨後於80℃下乾燥8小時，從而產生0.9 g標題化合物。
自丙酮/水之結晶
於室溫下，將5.5 g粗產物溶解30 ml丙酮中。隨後一次性添加13.6 ml水。種晶澄清淺黃色溶液(晶種係自丙酮/水中之試管結晶獲得)。緩慢開始結晶。於RT下攪拌過夜後，將白色懸浮液冷卻至0℃，於0℃下攪拌2小時並過濾。將濾餅用冷丙酮/水1：1洗滌並於80℃下在減壓下乾燥，從而產生4.9 g標題化合物。
實例27 (R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-吡咯啶-3-醇製備且以無色膠形式分離出(11.6 mg,64%)。MS(m/e)：387.3(MH+)。
實例28 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出(13.2 mg,70%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例29 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-甲基吡咯啶製備且以白色固體形式分離出(13.2 mg,70%)。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例30 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-甲基吡咯啶製備且以白色固體形式分離出(13.0 mg,70%)。MS(m/e)：385.4(MH+)。
實例31 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自草酸5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛酯製備且以無色膠形式分離出(2.6 mg,13%)。MS(m/e)：413.4(MH+)。
實例32 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-六氫吡啶-4-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及六氫吡啶-4-醇製備且以淺黃色膠形式分離出(12.6 mg,67%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例33 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-六氫吡啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(13.3 mg,70%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例34 (R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-六氫吡啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出(8.3 mg,44%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例35 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自草酸5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚酯製備且以淺黃色膠形式分離出(12.5 mg,65%)。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例36 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出(16.5 mg,90%)。MS(m/e)：389.4(MH+)。
實例37 {(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-吡咯啶-2-基甲醇製備且以淺黃色膠形式分離出(14.2 mg,75%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例38 {(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-吡咯啶-2-基甲醇製備且以淺黃色膠形式分離出(14.6 mg,77%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例39 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[1,2]噁嗪-2-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及[1,2]噁嗪製備且以淺黃色膠形式分離出(13.6 mg,75%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例40 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-異噁唑啶-2-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及異噁唑啶鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(13.1 mg,74%)。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例41 7-氮丙啶-1-基-5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氮丙啶製備且以白色固體形式分離出(4.9 mg,30%)。MS(m/e)：343.3(MH+)。
實例42 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(9.8 mg,54%)。MS(m/e)：389.4(MH+)。
實例43 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3,4,4-四氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(12.6 mg,60%)。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例44 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶製備且以無色膠形式分離出(12.4 mg,64%)。MS(m/e)：415.4(MH+)。
實例45 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶製備且以淺黃色膠形式分離出(12.0 mg,61%)。MS(m/e)：415.4 (MH+)。
實例46 (2S,4S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4-氟-吡咯啶-2-甲腈
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-甲腈製備且以淺黃色膠形式分離出(10.6 mg,54%)。MS(m/e)：414.4(MH+)。
實例47 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
將5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(15.9 mg,47.2 μmol)、1,1-二側氧基-異噻唑啶(11.4 mg,94.4 μmol)及DBU(14.2 μL,94.4 μmol)存於DMF(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管 柱：Gemini 5um C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈75：25%至5：95%，WL：230 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(3.10 mg,16%)。MS(m/e)：387.3(MH+)。
實例48 {4-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-嗎啉-3-基}-甲醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及嗎啉-3-基甲醇製備且以淺黃色膠形式分離出(13.3 mg,68%)。MS(m/e)：417.4(MH+)。
實例49 (R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-甲腈
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程 序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出(9.7 mg,52%)。MS(m/e)：396.4(MH+)。
實例50 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-甲腈
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出(11.5 mg,65%)。MS(m/e)：396.4(MH+)。
實例51 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2S,3S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇製備且以淺黃色膠形式分離出(10.3 mg,52%)。MS(m/e)：417.4(MH+)。
實例52 (2S,3R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2S,3R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇製備且以淺黃色膠形式分離出(9.6 mg,49%)。MS(m/e)：417.4(MH+)。
實例53 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自草酸5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛酯製備且以白色固體形式分離出(8.4 mg,43%)。MS(m/e)：413.4(MH+)。
實例54 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(14.1 mg,75%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例55 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-反式-二醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3,4-反式-二醇製備且以白色固體形式分離出(9.1 mg,48%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例56 (3S,4R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-二醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇製備且以淺黃色膠形式分離出(10.3 mg,54%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例57 5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
在N2氣氛下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20 g,128 mmol)及疊氮化鈉(12.5 g,192 mmol)存於乙腈(255 mL)中之混合物回流5小時。過濾混合物並在真空中濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
在N2氣氛下將上述粗製殘餘物、2-氰基乙醯胺(10.8 g,128 mmol)及乙醇鈉(8.71 g,128 mmol)存於乙醇(256 mL)中之混合物回流21小時。將混合物在真空中濃縮，用4 M AcOH水溶液稀釋並過濾。將殘餘物用H2O洗滌並在真空中乾燥，從而得到淺橙色固體狀5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(26.5 g，2個步驟為84%)。MS(m/e)：248.1(MH+)。
b)5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮
在N2氣氛下將5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10.0 g,40.4 mmol)及新戊醯氯(7.47 mL,60.7 mmol)存於吡啶(20.2 mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。隨後向反應混合物中添加8 M氫氧化鈉水溶液(15.2 mL,121 mmol)及甲醇(20.2 mL)。於80℃下攪拌1小時後，將反應混合物倒入1 M HCl水溶液中，用二乙醚萃取，用2 M HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(4-甲氧基苄基)-5-新戊醯胺基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺及N-(4-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)新戊醯胺之混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物及KHCO3(12.1 g,121 mmol)存於H2O(242 mL)中之混合物回流18小時。將反應混合物倒入1 M HCl水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至70%存於庚烷中之EtOA)純化粗製殘餘物，從而得到5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(4.44 g，2個步驟為35%)。MS(m/e)：314.2(MH+)。
c)4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉
在N2氣氛下將5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(50.0 mg,160 μmol)及N,N-二 乙基苯胺(50.8 μL,319 μmol)存於POCl3(1000 μL,10.9 mmol)中之混合物回流4小時。將反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc稀釋，用冷H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物、嗎啉(28.0 μL,320 μmol)及DIEA(55.9 μL,320 μmol)存於乙腈(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5um C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈45：55%至5：95%，WL：280 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(47.7 mg，2個步驟為78%)。MS(m/e)：383.4(MH+)。
實例58 5-第三丁基-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(10.0 mg,26.1 μmol)及TFA(250 μL)之混合物回流5小時。隨後在真空中濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5um C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈85：15%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/分鐘)純化，從而得到 白色固體狀標題化合物(0.9 mg,13%)。MS(m/e)：263.3(MH+)。
實例59 5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(49.0 mg,128 μmol)及TFA(1000 μL)之混合物回流8小時。在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗製5-第三丁基-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述殘餘物之一部分(42.0 μmol)及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(18.8 mg,84.0 μmol)及DBU(12.7 μL,84.0 μmol)存於DMF(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5um C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈70：30%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(8.3 mg,49%)。MS(m/e)：405.4(MH+)。
實例60 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例58，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(271 mg,83%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例61 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(264 mg,656 μmol)及TFA(5.0 mL)之混合物回流8小時。在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗製5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述殘餘物之一部分(41.0 μmol)及碘乙烷(6.63 μL,82.0 μmol)及DBU(12.4 μL,82.0 μmol)存於DMF(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5um C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈60：40%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到淺黃色膠狀標題化合物(0.6 mg,4%)。MS(m/e)：311.3(MH+)。
實例62 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-溴-2-甲氧基乙烷製備且以淺黃色膠形式分離出(2.5 mg,18%)。MS(m/e)：341.3(MH+)。
實例63 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-乙醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴乙醇製備且以白色固體形式分離出(5.8 mg,43%)。MS(m/e)：327.3(MH+)。
實例64 5-第三丁基-3-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(溴甲基)環己烷製備且以白色固體形式分離出(4.2 mg,27%)。MS(m/e)：379.5(MH+)。
實例65 5-第三丁基-3-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-3-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出(7.0 mg,42%)。MS(m/e)：407.4(MH+)。
實例66 5-第三丁基-3-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-4-氯苯製備且以白色固體形式分離出(5.8 mg,35%)。MS(m/e)：407.4(MH+)。
實例67 5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2,3-二氯苯製備且以無色膠形式分離出(6.7 mg,37%)。MS(m/e)：441.3(MH+)。
實例68 5-第三丁基-3-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2,4-二氯苯製備且以無色膠形式分離出(6.5 mg,36%)。MS(m/e)：441.3(MH+)。
實例69 5-第三丁基-3-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,4-二氯苯製備且以白色固體形式分離出(6.6 mg,37%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例70 5-第三丁基-3-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3-二氯苯製備 且以白色固體形式分離出(5.2 mg,29%)。MS(m/e)：441.3(MH+)。
實例71 5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備且以無色膠形式分離出(5.8 mg,33%)。MS(m/e)：425.4(MH+)。
實例72 5-第三丁基-3-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程 序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯製備且以白色固體形式分離出(6.8 mg,39%)。MS(m/e)：425.4(MH+)。
實例73 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出(4.2 mg,27%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例74 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙 基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出(2.5 mg,16%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例75 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備且以橙色固體形式分離出(5.4 mg,35%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例76 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟甲烷磺酸5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2,2-三氟乙基酯製備且以淺黃色膠形式分離出(0.9 mg,6%)。MS(m/e)：365.3(MH+)。
實例77 5-第三丁基-3-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-4,5-二氟苯製備且以無色膠形式分離出(8.3 mg,45%)。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例78 5-第三丁基-3-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3-氯-1,4-二氟苯製備且以白色固體形式分離出(8.0 mg,44%)。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例79 3-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-溴-2-(溴甲基)苯製備且以無色膠形式分離出(6.6 mg,35%)。MS(m/e)：451.3(MH+)。
實例80 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲基-苄 基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出(7.8 mg,43%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例81 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(氯甲基)-2-甲氧基苯製備且以淺黃色膠形式分離出(5.7 mg,34%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例82 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出(7.3 mg,39%)。MS(m/e)：457.4(MH+)。
實例83 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)苄腈製備且以白 色固體形式分離出(6.8 mg,41%)。MS(m/e)：398.3(MH+)。
實例84 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-苯乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2-溴乙基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出(4.8 mg,30%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例85 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-苯基乙酮製備且以淺綠色固體形式分離出(9.5 mg,55%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例86 5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
於0℃下向5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(41.3 μmol)、(S)-1-(2-氯苯基)乙醇(12.9 mg,82.6 μmol)及PPh3(21.7 mg,82.6 μmol)存於THF(250 μL)中之溶液中添加DEAD(13.1 μL,82.6 μmol)。於室溫下攪拌2小時後，藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5um C18 110A 75×30mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈50：50%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到淺黃色膠狀標題化合物(3.1 mg,17%)。MS(m/e)：421.4(MH+)。
實例87 5-第三丁基-3-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例87)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-1-(2-氯苯基)乙醇製備且以淺黃色膠形式分離出(3.8 mg,21%)。MS(m/e)：421.4(MH+)。
實例88 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇
將2-(5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1-苯基乙酮(6.0 mg,15.0 μmol)及NaBH4(1.7 mg,45.0 μmol)存於甲醇(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 um C18 111A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈72：25%至5：95%，WL：230 nm，流速：30 mL/分鐘)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(2.3 mg, 38%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例89 5-第三丁基-3-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-3-氟苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：425.3(MH+)。
實例90 5-第三丁基-3-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：425.3(MH+)。
實例91 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-氧雜環丁-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴氧雜環丁烷製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：339.3(MH+)。
實例92 [5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-(2-氯-苯基)-甲酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程 序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-苯甲醯氯製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例93 (3S,5R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-5-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(3S,5R)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：417.3(MH+)。
實例94 {(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-基}-甲醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：437.3(MH+)。
實例95 (R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：423.3(MH+)。
實例96 5-第三丁基-3-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3-二氯-4-氟苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：459.2(MH+)。
實例97 5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-2-氯吡啶氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例98 5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-氯-3-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例99 5-第三丁基-3-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,5-二氯-3-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例100 5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,6-二氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例101 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁 二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例102 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例103 5-第三丁基-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙 基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-2-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例104 5-第三丁基-3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-3-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例105 5-第三丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-4-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例106 (S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例58，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-吡咯啶-3-醇製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：383.3(MH+)。
實例107 5-第三丁基-3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-氯苯-1-磺醯氯製備且以褐色固體形式分離出。MS(m/e)：457.3(MH+)。
實例108 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(R)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-四氫呋喃-3-醇製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：353.3(MH+)。
實例109 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(S)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-四氫呋喃-3-醇製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：353.3(MH+)。
實例110 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例111 5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯-1-氟苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：459.3(MH+)。
實例112 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：451.3(MH+)。
實例113 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例114 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(碘甲基)-3-甲基氧雜環丁烷製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：367.3(MH+)。
實例115 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例116 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例117 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-3-基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：402.3(MH+)。
實例118 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-4-基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氫溴酸鹽製備且以淺紅色固體形式分離出。MS(m/e)：402.3(MH+)。
實例119 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,3,6-三氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3,4-三氯苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：475.3(MH+)。
實例120 5-第三丁基-3-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：475.2(MH+)。
實例121 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例122 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-4-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以褐色固體形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例123 5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯-1-(三氟甲基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：509.3(MH+)。
實例124 5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯吡啶氫溴酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：442.2(MH+)。
實例125 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫雜環丁-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-硫雜環丁烷1,1-二氧化物製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：387.3(MH+)。
實例126 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-四氫-1λ 6 -噻吩-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-四氫-噻吩1,1-二氧化物製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：401.3(MH+)。
實例127 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-2-基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氫溴酸鹽製備且以深褐色固體形式分離出。MS(m/e)：402.3(MH+)。
實例128 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例129 5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)-3-氯吡啶氫溴酸鹽製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例130 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁 二唑製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例131 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例132 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程 序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：378.3(MH+)。
實例133 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-4H-1,2,4-三唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：456.3(MH+)。
實例134 {3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-5-氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：451.4(MH+)。
實例135 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
步驟1： 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑製備且未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：
將粗製5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、三乙基矽烷存於TFA中之混合物於室溫下攪拌3小時，濃縮並利用製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。在蒸發含有產物之部分後，分離出白色固體狀標題化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
實例136 (S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
步驟1： 三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯
將(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例106)及三乙基矽烷存於TFA中之混合物加熱至70℃並保持22小時並蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟2：
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備。在完成取代反應後，添加甲醇並將混合物於室溫下攪拌1小時且隨後利用製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。在蒸發含有產物之部分後，分離出淺黃色膠狀標題化合物。MS(m/e)：359.3(MH+)。
替代條件： 步驟1：(3S)-1-(5-第三丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇．nHCl
將(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(176 g,494 mmol，當量：1.00)溶解於甲醇(2.09 kg,2.64 l)中。添加存於甲醇中之1.25 M HCl(396 ml，494 mmol，當量：1.00)，之後添加10% Pd/C(34.7 g,32.6 mmol，當量：0.066)。於60℃/1巴下氫化反應混合物>20小時。將反應混合物冷卻抽真空，吹起並過濾。於50℃下將淺黃色溶液濃縮至約1 L。添加甲苯(1.3 kg,1.5 l)並於50℃/150毫巴下將溶液濃縮至約1.2 kg以去除大多數甲醇，此時產物開始結晶。將白色懸浮液冷卻至RT，攪拌1小時並過濾。將濾餅用甲苯洗滌並於50℃/5毫巴下乾燥，從而產生140.5 g白色固體狀標題化合物。根據微量分析數據，結構可與半鹽酸鹽一致。
步驟2：(3S)-1-[5-第三丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯啶-3-醇
將(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇．nHCl(4.25 g)溶解於DMF(20.1 g,21.2 ml)中。經5-10分鐘逐滴添加DBU(5.47 g,5.41 ml)。經30分鐘逐滴添加3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(3.78 g)存於DMF(20.1 g,21.2 ml)中之溶液。1小時後，將反應混合物添加至25% NH4Cl水溶液(85.0 ml)中。添加MTBE(126 g,170 ml)。分離水相並用有機相(126 g,170 ml)萃取。將有機相依序用水(85.0 g,85.0 ml)及半飽和NaCl水溶液(85.0 ml)洗滌。將有機相合併，經MgSO4乾燥並於45℃/10毫巴下濃縮，從而產生5.67 g淺黃色油狀粗產物(於220 nm下藉由HPLC顯示期望：不期望之異構體之混合物為約2：1)。藉由製備型SFC(管柱：Viridis 2-乙基-吡啶，5 μm，3×25 cm，40℃，15% EtOH/85% CO2sc，於260 nm下UV檢測)純化粗產物，從而產生2.16 g標題化合物。
實例137 (S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例 136)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以褐色膠形式分離出。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例138 (S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以褐色膠形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例139 (S)-1-[5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3,6-二氯-2-(氯甲基)吡啶製備。MS(m/e)：422.3(MH+)。
實例140 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺褐色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3-(溴甲基)-2-氯吡啶氫溴酸鹽製備。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例141 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係無以色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及1-(溴甲基)-2,3-二氯苯製備。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例142 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及淺黃色膠1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例143 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及無色膠1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備。MS(m/e)：431.3(MH+)。
實例144 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：391.3(MH+)。
實例145 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：378.3(MH+)。
實例146 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：392.3(MH+)。
實例147 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：404.2(MH+)。
實例148 (S)-1-[5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及2-(溴甲基)-3,4-二氯吡啶氫溴酸鹽製備。MS(m/e)：422.3(MH+)。
實例149 (S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑製備。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例150 (S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備。MS(m/e)：359.5(MH+)。
實例151 (S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶- 7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：359.2(MH+)。
替代條件：
(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇．nHCl(5 g)溶解於DMF(23.7 g,25.0 ml)中。經5-10分鐘逐滴添加DBU(6.43 g,6.37 ml)。於RT下經35分鐘逐滴添加5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(3.33 g)存於DMF(23.7 g,25.0 ml)中之溶液。將橙色溶液攪拌2小時。將反應混合物添加至25% NH4Cl水溶液(100 ml)中。添加MTBE(148 g,200 ml)。分離水相並用MTBE(148 g,200 ml)萃取。將有機相依序用水(100 g,100 ml)及半飽和NaCl(100 ml)洗滌。隨後將有機相合併，經MgSO4乾燥並於45℃/低至10毫巴下蒸發，從而產生5.75 g白色發泡體狀粗產物。
藉由製備型SFC(管柱：Kromasil 60 SIL,5 μm，21.2×250 mm，80% CO2/20% MeOH，40℃)純化3.6 g粗產物，從而產生1.98 g產物。結晶：自iPrOAc/庚烷(約1：1)結晶1.3 g產物，從而產生1.2 g白色粉末狀產物(晶種係自iPrOAc庚烷及tAmOH/庚烷混合物之測試管結晶測試獲得)。
實例152 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以無色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：358.2(MH+)。
實例153 (S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：372.4 (MH+)。
實例154 (S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：358.2(MH+)。
實例155 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例 136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑製備。MS(m/e)：371.3(MH+)。
實例156 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑製備且以褐色膠形式分離出。MS(m/e)：433.3(MH+)。
實例157 5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備且以紅色膠形式分離出。MS(m/e)：405.3(MH+)。
實例158 (S)-1-{5-第三丁基-3-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇
將(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例140)(5.30 mg,13.7 μmol)、7-硝基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(2.95 mg,16.4 μmol)、Pd2(dba)3(1.25 mg,1.37 μmol)、xantphos(2.15 mg,3.71 μmol)及Cs2CO3(8.06 mg,24.8 μmol)存於二噁烷(500 μl)中之混合物加熱至120℃並攪拌20分鐘。將粗製材料過濾(矽藻土)，濃縮並藉由製備型HPLC用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。蒸發含有產物之部分，從而產生1.2 mg(16%)紅色固體狀標題化合物。 MS(m/e)：532.4(MH+)。
實例159 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例58，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2S,3S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：413.4(MH+)。
實例160 (S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例 136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備。MS(m/e)：385.3(MH+)。
實例161 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以無色膠形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑製備。MS(m/e)：372.3(MH+)。
實例162 (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色固體形式自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯(實例136，步驟1)及3-(氯甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物製備。MS(m/e)：384.3(MH+)。
實例163 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：392.3(MH+)。
實例164 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
步驟1：三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯
將(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇(實例159)(9.0 mg,21.8 μmol)及三乙基矽烷(7.61 mg,10.5 μl,65.5 μmol)存於TFA(200 μl)中之混合物加熱至70℃並攪拌21小時。在真空中濃縮反應混合物且未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟2：
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色膠形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯 (實例164，步驟1)及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備。MS(m/e)：389.3(MH+)。
實例165 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：389.3(MH+)。
實例166 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備。MS(m/e)：415.4(MH+)。
實例167 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以紅色膠形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備。MS(m/e)：418.3(MH+)。
實例168 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備。MS(m/e)：461.3(MH+)。
實例169 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自 三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例170 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：402.4(MH+)。
實例171 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以淺黃色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯(實例164，步驟1)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例172 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例136)之合成所述之程序，標題化合物係以白色固體形式自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯 (實例164，步驟1)及3-(溴甲基)-2-氯吡啶氫溴酸鹽製備。MS(m/e)：418.3(MH+)。
實例173 5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
步驟1： 5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例58，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3,4,4-四氟吡咯啶鹽酸鹽製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟2： 5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑 并[4,5-d]嘧啶
將粗製5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶用存於TFA中之三乙基矽烷處理並加熱至70℃並保持20小時並蒸發。粗製材料未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟3：
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例174 5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙 基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例175 5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例176 5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以黃色固體形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例177 5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：428.3(MH+)。
實例178 5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：414.3(MH+)。
實例179 5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
步驟1： 5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3] 庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例58，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自草酸5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚酯製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟2： [1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-氯甲基-氮雜環丁-3-基]-甲醇
在H2(1 atm)氣氛下將粗製6-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例179，步驟1)(361 mg,915 μmol)及氯化鈀(II)(81.1 mg,458 μmol)存於MeOH(3.00 mL)中之混合物於室溫下攪拌9小時。將混合物經由棉花過濾並在真空中濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟3： 5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
於0℃下將(1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-(氯甲基)氮雜環丁-3-基)甲醇(284 mg,915 μmol)(實例179，步驟2)及第三-丁醇鉀(205 mg,1.83 mmol)存於THF(3 mL)中之混合物攪拌至室溫並攪拌20小時。將混合物過濾，在真空中濃縮且未經進一步純化即用於連續步驟。
步驟4：
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：371.3(MH+)。
實例180 5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺紅色固體形式分離出。MS(m/e)：371.2(MH+)。
實例181 5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：371.2(MH+)。
實例182 5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：371.3(MH+)。
實例183 5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程 序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：397.3(MH+)。
實例184 5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：384.3(MH+)。
實例185 5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：370.2(MH+)。
實例186 5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：443.3(MH+)。
實例187 5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：400.3(MH+)。
實例188 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-酮
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3-酮製備。MS(m/e)：385.3(MH+)。
實例189 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二甲基吡咯啶製備。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例190 {1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及N-甲基吡咯啶-3-胺製備。MS(m/e)：400.3(MH+)。
實例191 {1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-二甲基-胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及N,N-二甲基吡咯啶-3-胺製備。MS(m/e)：414.3(MH+)。
實例192 N-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺製 備。MS(m/e)：428.3(MH+)。
實例193 N-{(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺製備。MS(m/e)：428.3(MH+)。
實例194 N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及N-甲基-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺製備。MS(m/e)：442.4(MH+)。
實例195 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-苯基吡咯啶製備。MS(m/e)：447.4(MH+)。
實例196 N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-乙基-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及N-乙基-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺製備。MS(m/e)：456.5(MH+)。
實例197 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯製備。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例198 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基吡咯啶鹽酸鹽製備。MS(m/e)：385.3(MH+)。
實例199 C-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-基}-甲胺
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-吡咯啶-2-基甲胺製備。MS(m/e)：400.4(MH+)。
實例200 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-甲基-3-(吡咯啶-2-基)-1H-吡唑製備。MS(m/e)：451.4。
實例201 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-甲基-5-(吡咯啶-2-基)-1H-吡唑製備。MS(m/e)：451.4。
實例202 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基-5-(吡咯啶-2-基)異噁唑製備。MS(m/e)：452.4。
實例203 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基-5-(吡咯啶-2-基)-1,2,4-噁二唑製備。MS(m/e)：453.4。
實例204 1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3-醇製備。MS(m/e)：387.4。
實例205 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
將環丁醇(173 mg,2.4 mmol)及NaH(4.8 mg,0.12 mmol)存於DMF(1 mL)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(26.9 mg,0.08 mmol)並將混合物於室溫下攪拌過夜。添加甲酸並使混合物經受反相上用自乙腈、水及甲酸形成之梯度洗脫之製備型HPLC純化。蒸發含有產物之部分，從而產生4 mg(13%)標題化合物。MS(m/e)：372.3。
實例206 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(氧雜環丁-3-基氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及氧雜環丁-3-醇製備。MS(m/e)：374.3。
實例207 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及甲醇製備。MS(m/e)：332.2。
實例208 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-乙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及乙醇製備。MS(m/e)：346.2。
實例209 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-異丙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及丙-2-醇製備。MS(m/e)：360.2。
實例210 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丙基甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標 題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及環丙基甲醇製備。MS(m/e)：372.3。
實例211 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1-環丙基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-環丙基乙醇製備。MS(m/e)：386.4。
實例212 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環戊基氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及環戊醇製備。MS(m/e)：386.3。
實例213 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2-二甲基丙-1-醇製備。MS(m/e)：388.3。
實例214 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1,1,1-三氟丙-2-醇製備。MS(m/e)： 414.2。
實例215 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇製備。MS(m/e)：414.3。
實例216 5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例205)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇製備。MS(m/e)：414.3。
實例217 (3S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
步驟1 間歇製程：5-胺基-1-苄基-三唑-4-甲醯胺
將疊氮化鈉(4.34 g,66.0 mmol，當量：1.05)裝入反應器中，之後裝入DMSO(44.0 g,40 ml)及Hunig鹼(829 mg，1.12 ml，6.29 mmol，當量：0.1)。將懸浮液於25℃下攪拌10分鐘。於25℃下經60分鐘逐滴添加(氯甲基)苯(8 g,7.29 ml，62.9 mmol，當量：1.00)。於25℃下3小時後，添加水(1.6 g,1.6 ml)，將反應混合物攪拌30分鐘並過濾。用DMSO(17.6 g,16.0 ml)洗滌殘餘物。所得苄基疊氮化物溶液直接用於環加成步驟中。
在單獨反應器中裝入DMSO(17.6 g,16.0 ml)，之後裝入32% NaOH水溶液(7.86 g,5.82 ml，62.9 mmol，當量： 1.0)及水(5.00 g,5.00 ml)。於25℃下經15分鐘逐滴添加2-氰基乙醯胺(7.93 g,94.3 mmol，當量：1.50)存於DMSO(17.6 g,16.0 ml)中之溶液。於25℃下經4小時逐滴添加先前製備之苄基疊氮化物溶液。將反應物於25℃下攪拌過夜並於25℃下經30分鐘逐滴添加水(120 g,120 ml)(放熱)。經30分鐘將所得懸浮液冷卻至0℃，於0℃下攪拌30分鐘並過濾。將濾餅用水(40.0 g,40.0 ml)洗滌並於50℃/5毫巴下乾燥，從而產生12.6 g標題化合物。
步驟2 連續製程：5-胺基-1-苄基-三唑-4-甲醯胺
溶液A：苄基疊氮化物溶液製備：
將疊氮化鈉(54.5 g,829 mmol，當量：1.05)裝入反應器中，之後裝入DMSO(550 g,500 ml)。添加水(37.5 ml)並將懸浮液於40℃下攪拌3-4小時。添加Hunig鹼(10.4 g,14.1 ml，79.0 mmol，當量：0.1)並將懸浮液冷卻至Tj=30℃至35℃。經約1小時逐滴添加苄基氯(100 g,91.1 ml，790 mmol，當量：1.00)。將反應混合物於30℃至35℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至RT並過濾。將濾餅用40 mL DMSO洗滌兩次，從而產生783 g淺黃色溶液(13.4% m/m BnN3溶液，d=1.086，721 mL溶液，0.146 g/mL BnN3溶液)。
溶液B：2-氰基乙醯胺溶液(過量製備)：
將120 g氰基乙醯胺溶解於327 mL DMSO中
d：1.12
428 mL溶液
0.28 g/mL
溶液C：32% NaOH水溶液 反應器設計：
兩個第一反應器係來自LTF GmbH之XXL型微型反應器且以串聯方式連接。使用第一反應器實施不同試劑之混合(在約1 mL預加熱器中預加熱試劑流且隨後組合至約2 mL之反應器體積中)，使用第二反應器作為額外滯留時間反應器(約5.5 mL體積)。隨後將微型反應器輸出流連接至CSTR級聯以提供額外滯留時間(先後為20 mL及40 mL溢流反應器)。
於60℃至65℃下加熱微型反應器及CSTR溢流反應器。
玻璃微型反應器出口處可達成約85%的轉化，第一CSTR內可達成約95%的轉化，而在第二CSTR出口處可達成>99%的轉化。藉由增加停滯時間在微型反應器出口處可達成更高的轉化，但必須付出生產量的代價。
較佳在與BnN3流接觸之前預混合氰基乙醯胺及鹼。事實上，疊氮化物在與NaOH接觸時可以快速地方式分解。穩定性亦取決於取代作用(從甲氧基苄基疊氮化物至BnN3至1-(疊氮基甲基)-2-氯-苯的穩定性顯著地會降低)。
NaOH亦較佳以化學計量量或輕微亞化學計量量使用。
此代表實驗室級溶液且使用其他類型之混合器/反應器 (例如標準靜態混合器(例如Kenics)、CSTR級聯、線圈、其他類型之玻璃或陶瓷反應器及其組合，其可端視期望通量及規模經調節)之其他設置當然係可能的。
流速：
A：3.6 mL/分鐘；B：1.88 mL/分鐘；C：0.54 mL/分鐘，其對應於1：1.5：1.4當量比。
運行概述：
在標準起始程序後，對應於735 g BnN3溶液將製程運行3h07(基於流速及重力監測)。約每小時將輸出流排入新收集罐中。將幫浦切換成洗滌溶劑並切換至廢物之微型反應器出口。同時，在溢流反應器中使反應繼續約10分鐘，隨後將該等反應器在收集罐中排空。將3個收集部分轉移至3L夾套反應器中並經5-10分鐘添加1.5L水。溫度自25℃升至43℃。將所得懸浮液於25℃下攪拌過夜，隨後於0℃至5℃下冷卻2.5小時並過濾。將濾餅用100 ml水洗滌3次並於50℃/5-10毫巴下乾燥，從而產生154 g白色粉末狀標題化合物。
步驟2：3-苄基-5-第三丁基-4H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮
將5-胺基-1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(150 g,691 mmol，當量：1.00)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(512 g,550 ml)中。添加吡啶(82.1 g,83.5 ml，1.04 mol，當量：1.5)，之後添加新戊醯氯(126 g,129 ml，1.04 mol，當量：1.5)並將反應混合物加熱至Tj=80℃。完全醯化(約1小時30)後，添加KHCO3(347 g,3.45 mol，當量：5.00)並將懸浮液加熱至Tj=155℃以將1-苄基-5-(2,2-二甲基丙醯基胺基)三唑-4-甲醯胺中間體轉化成產物。於155℃下18小時30後，將反應混合物冷卻至RT並在30分鐘內逐滴添加水(3.48 kg,3.48 l)。將淺黃色懸浮液於RT下攪拌30分鐘，於0℃下攪拌2小時並過濾。將濾餅用冷(0℃至5℃)水(600 g,600 ml)洗滌並於50℃/5毫巴下乾燥，從而產生161.3 g灰白色粉末狀標題化合物。MS(m/e)：284.0(MH+)。
步驟3：3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶
將MS上之DMF(105 g,110 ml，1.43 mol，當量：2.56)裝入反應器中，之後裝入二氯甲烷(1.46 kg,1.1 l)中。將溶液加熱至35℃並經1小時添加草醯氯(144 g,97.6 ml，1.11 mol，當量：2)。45分鐘後，經20分鐘添加3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(161 g,557 mmol，當量：1.00)存於二氯甲烷(877 g,662 ml)與DMF(41.8 g,44.1 ml)之混合物中之微細懸浮液。3小時後，將反應混合物冷卻至RT並緩慢添加至冷(0℃至5℃)半 飽和NaHCO3溶液(1.76 l)中。分離有機相並再次用半飽和NaHCO3(662 ml)洗滌，之後用水(662 g,662 ml)洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥並在減壓下於50℃/低至10毫巴下濃縮，從而產生192 g粗製油狀物，其在靜置時不結晶。粗製3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶未經進一步純化即引入下一步驟中。
步驟4：(3S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
將3-苄基-5-第三丁基-7-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(192.2 g,548 mmol，當量：1.00)裝入反應器中，之後裝入乙腈(780 g,1.0 l)及N-乙基二異丙胺(108 g,143 ml，822 mmol，當量：1.5)。於Tr=20℃至<30℃下經30分鐘逐滴添加(S)-吡咯啶-3-醇(54.1 g,51.6 ml，603 mmol，當量：1.1)。於25℃下2小時後，將反應混合物與甲苯(865 g,1.0 l)一起轉移至3 l圓底燒瓶中並使其在旋轉蒸發器上濃縮，以將溶劑切換至甲苯。用10%檸檬酸水溶液(1.0 l)洗滌甲苯溶液。分離水相並用甲苯(434 g,500 ml)萃取。將有機相依序用半飽和NaHCO3水溶液(500 ml)及半飽和NaCl水溶液(500 ml)洗滌。將有機相合併，經MgSO4乾燥並於45℃下濃縮至約500 mL。在攪拌下添加庚烷(684 g,1.0 l)。5-10分鐘後，產物開始結晶。將白色懸浮液於RT下攪拌2小時並過濾。將白色濾餅用庚烷(274 g,400 ml)洗滌並於45℃/5毫巴下乾燥，從而產生186.9 g白色粉末狀標題化合物。MS(m/e)：353.1(MH+)。
實例218 1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3-醇製備且以無色發泡體形式分離出。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例219 (R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
a)(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-吡咯啶-3-醇製備且以白色發泡體形式分離出。MS(m/e)：352.4(MH+)。
b)(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
在Pd/C上氫化(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇並類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例61)之合成所述之程序使所得(R)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：359.2(MH+)。
實例220 1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
a)1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇(實例219，步驟a)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3-醇製備且以淺黃色油形式分離出。
b)1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，氫化1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應且以淺黃色油形式分離出。MS(m/e)：358.4(MH+)。
實例221-a及實例221-b (S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
a)1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇(實例219，步驟a)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基-吡咯啶-3製備且以白色固體形式分離出且經受藉由對掌性HPLC之分離，從而產生(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。以39%及36%產率分離出對映異構純中間體。
b)(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶- 3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-氯苯反應來製備。MS(m/e)：401.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-氯苯反應來製備。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例222-a及實例222-b (S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基) 甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反應來製備。MS(m/e)：435.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反應來製備MS(m/e)：435.4(MH+)。
實例223-a及實例223-b (S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3- 苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯反應來製備。MS(m/e)：445.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯反應來製備。MS(m/e)：445.4(MH+)。
實例224-a及實例224-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-氯-2-(氯甲基)吡啶反應 來製備。MS(m/e)：402.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-氯-2-(氯甲基)吡啶反應來製備。MS(m/e)：402.4(MH+)。
實例225-a及實例225-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例 219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例226-a及實例226-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲 基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例227-a及實例227-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例228-a及實例228-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例229-a及實例229-b (S)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-溴-1,1,1-三氟丙烷反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與3-溴-1,1,1-三氟丙烷反應來製備。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例230-a及實例230-b (S)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑反應來製備。MS(m/e)：399.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例219，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇經由氫化及隨後與5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑反應來製備。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例231 藥理學測試
實施以下測試以測定式I化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5 nM或2.6 nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2 ml之總體積在結合緩衝液(50 mM Tris、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5 mM MgCl2、2.5 mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中實施結合1小時。藉由經由經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用針對自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值針對Ki分析結合放射活性。式(I)化合物以低於10 μM、更具體而言1 nM至3 μM且最具體而言1 nM至100 nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
式(I)化合物在上述分析中之活性(Ki)具體而言為0.5 nM至10 μM、更具體而言為0.5 nM至3 μM且最具體而言為0.5 nM至100 nM。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將可表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1×HT補充劑與10%胎牛血清中以50,000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1 mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30分鐘。將化合物添加至100 μl之最終分析體積並 於30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組藉由添加50 μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50 μl檢測溶液(20 μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析(Roche Diagnostics)，並於室溫下振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355 nm下激發且分別在730 nm(帶寬30 nm)或645 nm(帶寬75 nm)下發射(延遲100 ns且閘控100 ns，總暴露時間為10 s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730 nM下量測之測試孔，T645係645 nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730 nm及645 nm下之緩衝液對照。根據自10 μM跨越至0.13 nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。此分析所得廣泛範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
所有化合物均為EC50低於3 μM之CB2激動劑，且在相應分析中相對CB1之選擇性為至少10倍。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
β-抑制蛋白易位分析-PathHunter TM (DiscoveRx)
PathHunterTM β-抑制蛋白CHO-K1 CNR1細胞系(目錄編號93-0200C2)及β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2細胞系(目錄編號93-0706C2)係自DiscoveRx公司購得。細胞系經改造成可表現融合至β-抑制蛋白之β-半乳糖苷酶EA片段及融合至靶受體之ProLink互補肽。根據製造商之方案實施PathHunterTM蛋白互補分析(DiscoveRx公司第93-0001號)。接種分析板，使384孔板(Corning Costar第3707號，白色透明底部)中於20 μL細胞平鋪試劑2(Discoverx第93-0563R2A號)中含有7500個(CNR1)及10000個(CNR2)細胞。於37℃(5% CO2，95%相對濕度)下隔夜培育後，添加5 μl 測試化合物(最終DMSO濃度為1%)並於30℃下繼續培育90分鐘。隨後添加檢測試劑(12 μl)並於室溫下繼續培育60分鐘。隨後使用Victor 3V讀取器(Perkin Elmer)針對化學發光信號對板進行分析。
實例A
可以習用方式製造含有以下成分之膜衣錠：
對活性成分實施篩分並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。隨後將粒狀物與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製以分別產生120 mg或350 mg之核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗佈該等核。
實例B
可以習用方式製造含有以下成分之膠囊：
對該等組份實施篩分及混合並填裝至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中A係 烷基、羥基烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、(鹵基)(鹵代烷基)苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、(烷基磺醯基)(烷基)[1,2,4]三唑基、(鹵基)(二烷基胺基)吡啶基、(烷基)(氧基)吡啶基、硝基-苯并[1,2,5]噁二唑基胺基吡啶基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基、鹵代雜芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基或鹵代烷基雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、呋呫基、四唑基或三唑基；R2係鹵素或-NR3R4或-OR5； R3及R4其中之一係氫或烷基，而另一者係烷基或環烷基；或R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基、二側氧基異噻唑啶基或側氧基吡咯啶基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基羰基(烷基胺基)、苯基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基吡唑基或烷基異噁唑基；R5係烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基或氧雜環丁基；前提係不包括3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-嗎啉基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶及N-環丙基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-(苯基甲基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係烷基或羥基烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A係-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)CH2-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、氰基苯基、環烷基、烷基雜環基、羥基雜環基、雜芳基、環烷基雜芳基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環基係含有至少一個氮原子之碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、四唑基或呋呫基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1係鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、氰基苯基、烷基磺醯基苯基、環烷基、雜芳基、環烷基雜芳基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、四唑基或呋呫基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1係氯苯基、環己基、二氯苯基、吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、三氟甲基、氯二氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、苯基、甲基磺醯基苯基、甲基四唑基、甲基呋呫基或環丙基四唑基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4其中之一係氫或乙基，而另一者係乙基或環己基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係六氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、羥基烷基及烷氧基烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4與其附接之氮原子一起形成二氟六氫吡啶基、二氟吡咯啶基、二氟氮雜環丁基、(甲基)(羥基)氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、(羥基)(羥基甲基)吡咯啶基、(甲基)(羥基)吡咯啶基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R5係甲基、乙基、異丙基、戊基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基、三氟丙基或氧雜環丁基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其選自：5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺； 5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N-環己基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-N,N-二乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺；6-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；7-(氮雜環丁-1-基)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氮雜環丁-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,6R)-4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2,6-二甲基嗎啉；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基嗎啉；(4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉-2-基)甲醇；3-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)噻唑啶； 4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)硫嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-1,4-氧氮雜環庚烷；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基嗎啉；4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3,3-二甲基嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；6-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷； 1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-4-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷；(S)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；(S)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；2-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；2-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)異噁唑啶；7-(氮丙啶-1-基)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3-氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； (R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,4S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯啶-2-甲腈；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(4-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉-3-基)甲醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-甲腈；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-甲腈；(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；(2S,3R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(3R,4R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-二醇； (3S,4R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3,4-二醇；4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；4-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉；5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-乙醇；5-第三丁基-3-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1- 基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；3-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲基-苄 基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-苯乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙酮；5-第三丁基-3-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇；5-第三丁基-3-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-氧雜環丁-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-(2-氯-苯基)-甲酮；(3S,5R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-5-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；{(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-基}-甲醇；(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-4,4-二氟-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶- 1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苯磺醯基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(R)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(S)-四氫-呋喃-3-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,3,6-三氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-吡啶-4-基-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,3,4] 噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,3-二氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-{5-第三丁基-3-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,5-二甲基-2H- [1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇； (2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-酮；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺；{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧 啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-二甲基-胺；N-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(R)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；N-{1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-N-乙基-乙醯胺；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(3-甲基-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；C-{(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-2-基}-甲胺；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5- 基)-吡咯啶-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丁氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(氧雜環丁-3-基氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-乙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-異丙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環丙基甲氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(1-環丙基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-環戊基氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(3S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；及(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。
  12. 如請求項1或2之化合物，其選自：5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇；(R)-(1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)甲醇；5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-7-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇；1-[5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇； 5-第三丁基-3-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-苯乙基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-3-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(2-甲磺醯基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-3-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-3-(2-氯-苄基)-7-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； (S)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(S)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；及(R)-1-(5-第三丁基-3-(2-(甲基磺醯基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項之化合物之方法，其包含：(a)使式(A)化合物、其互變異構體或其互變異構體之混合物 在鹵化試劑存在下及視情況與鹼反應；或(b)使式(B)化合物 在NHR3R4存在下及視情況與鹼反應；其中A、R1、R3及R4係如請求項1至10中任一項所定義。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項13之方法製造。
  15. 如請求項1或2之化合物，其係用作為治療活性物質。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及治療上惰性之載劑。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  18. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、 心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
TW101141431A 2011-11-08 2012-11-07 新穎［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶衍生物 TWI639600B (zh)

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