[go: up one dir, main page]

RS57461B1 - Derivati purina kao agonisti cb2 receptora - Google Patents

Derivati purina kao agonisti cb2 receptora

Info

Publication number
RS57461B1
RS57461B1 RS20180796A RSP20180796A RS57461B1 RS 57461 B1 RS57461 B1 RS 57461B1 RS 20180796 A RS20180796 A RS 20180796A RS P20180796 A RSP20180796 A RS P20180796A RS 57461 B1 RS57461 B1 RS 57461B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tert
methyl
butyl
purin
pyrrolidin
Prior art date
Application number
RS20180796A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Bendels
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS57461B1 publication Critical patent/RS57461B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a konkretno na jedinjenja koja su poželjni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se konkretno odnosi na jedinjenje formule (I)
pri čemu
A je CH2, CH2CH2, CH2CO ili je odsutno;
R<1>je terc-butil, terc-butilamino, 2,2-dimetilpropiloksi ili halogen;
R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinil, supstituisani pirolidinil, tiazolidinil, alkilpiperazinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptil, azetidinil, supstituisani azetidinil, 2,2-diokso-2λ<6>-tia-6-azaspiro[3.3]heptil ili halo-5-azaspiro[2.4]heptil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksil, alkil, hidroksialkil, cijano, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi i haloalkil, i pri čemu, supstituisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, hidroksila, alkila i haloalkila; i R<4>je vodonik, fenil, halofenil, alkilfenil, haloalkilfenil, piridinil, halopiridinil, cikloalkil, alkil, alkiloksadiazolil, oksolanil, alkiltetrazolil, alkoksi, alkilsulfonilfenil, haloalkil, alkoksifenil, dioksotietanil, cikloalkiltetrazolil, haloalkil-1H-pirazolil ili cikloalkilalkiltetrazolil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar;
pod uslovom da
2-hlor-6-(1-pirolidinil)-9H-purin;
2-hlor-9-(fenilmetil)-6-(1-pirolidinil)-9H-purin; i
1-[2-hlor-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]-3-pirolidinol;
su isključeni.
Jedinjenja formule (I) su posebno korisna za lečenje ili profilaksu npr. bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog zatajenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori predstavljaju klasu receptora ćelijske membrane koji pripadaju superfamiliji G protein spregnutih receptora. Sada postoje dva poznata podtipa, a to su kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor je uglavnom eksprimiran u centralnom nervnom sistemu (tj. amigdala, mali mozak, hipokampus), a u manjoj meri u perifernom. CB2, kodiran od strane CNR2 gena, je uglavnom eksprimiran periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. i sar. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., i sar. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe u velikoj meri distribuiran u mozgu, gde se nalazi primarno na mikroglijama i ne neuronima (Cabral, G. A. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Interesovanje za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje decenije (trenutno 30-40 patentnih prijava godišnje), jer se pokazalo da neka od ranijih jedinjenja imaju povoljne efekte na pretkliničke modele većeg broja ljudskih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. i sar. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulisanje koštane mase (Bab, I. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. i sar. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemiju/reperfuzionu povredu (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. i sar. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. i sar. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemija/reperfuziona (I/R) povreda predstavlja glavni uzrok oštećenja tkiva koje se dešava kod stanja kao što je moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonarni bajpas i druge vaskularne operacije, i transplantacija organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjih organa koji komplikuje tok šoka različitih etiologija. Sva ta stanja su okarakterisana prekidom normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija, npr. reperfuzija, predstavlja krajnji vid lečenja za obnavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvo kiseonika i hranljivih materija iz krvi dovodi do stanja kod koga obnavljanje cirkulacije izaziva dalje oštećenje tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delom posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, koja u te oblasti donosi sveža povratna krv, oslobađaju veliki broj inflamatornih faktora, kao što su interleukini, kao i slobodni radikali, kao odgovor na oštećenje tkiva. Ponovo uspostavljen dotok krvi ponovo dovodi kiseonik u ćelije, koji oštećuje ćelijske proteine, DNK i membranu plazme.
Udaljeno ishemijsko prekondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za korišćenje endogenih zaštitnih sposobnosti organizma od povrede nastale ishemijom i reperfuzijom. Ono opisuje zanimljivu pojavu u kojoj tranzijentna neletalna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva omogućava otpornost na sledeću epizodu "letalne" ishemijsko reperfuzione povrede kod udaljenog organa ili tkiva. Stvarni mehanizam po kome tranzijentna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva omogućava zaštitu trenutno je nepoznat, mada je postavljeno više hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin-I, ili neki drugi, još uvek neidentifikovani humoralni faktor) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira njegove odgovarajuće receptore u ciljnom tkivu, i pri tome regrutuje različite međućelijske puteve za kardioprotekciju uključene u ishemijsko prekondicioniranje.
Noviji podaci pokazuju da endokanabinoidi i njihovi receptori, konkretno CB2, mogu biti uključeni u prekondicioniranje, i doprineti sprečavanju reperfuzione povrede sniženjem inflamatornog odgovora (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, novije studije koje su kao alat koristile agoniste CB2 dokazale su efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povrede u srcu (Defer, N. i sar. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. i sar. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. i sar. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubregu (Feizi, A. i sar. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Pored toga, tokom poslednjih godina sve veća količina literature pokazuje da CB2 može biti zanimljiv i u subhroničnim i hroničnim postavkama. Dokazano je da je specifični porast CB1 i CB2 u životinjskim modelima hroničnih bolesti vezanih za fibrozu (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. i sar. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) povezan sa relevantnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za napredovanje fibroze.
U stvari, dokazano je da aktivacija CB2 receptora od strane selektivnog CB2 agonista ima anti-fibrotični efekat kod difuzne sistemske skleroze (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), pa je CB2 receptor postao kritični cilj kod eksperimentalne dermalne fibroze (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i u patofiziologiji jetre, uključujući fibrogenezu vezanu za hronične bolesti jetre (Lotersztajn, S. i sar. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. i sar. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Dodatne informacije mogu se naći u WO 2004/037823.
Ovaj dokument otkriva primenu purinskih derivata kao CB agonista.
Jedinjenja iz pronalaska se vezuju za CB2 receptor i moduliraju ga, i imaju manju aktivnost receptora CB1.
U ovom opisu, termin "alkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 8 atoma ugljenika, konkretno alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 6 atoma ugljenika, a konkretnije alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za C1-C8alkil grupe ravnog i račvastog niza su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerne pentil, izomerne heksil, izomerne heptil i izomerne oktil, konkretno metil, etil, propil, butil i pentil. Konkretan primer za alkil grupu je metil.
Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a konkretno cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Konkretni primeri za "cikloalkil" su ciklopropil i cikloheksil, konkretno cikloheksil.
Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj termin "alkil" ima prethodno dato značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi i terc-butoksi. Konkretni "alkoksi" je metoksi.
Termini "halogen" ili "halo", sami ili u kombinaciji, označavaju fluor, hlor, brom ili jod, a konkretno fluor, hlor ili brom, konkretnije fluor i hlor. Termin "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju pomenute grupe najmanje jednim halogenom, konkretno supstituisanu sa jednim do pet halogena, konkretno jednim do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena. Konkretni "halogeni" su fluor i hlor. U definiciji R<2>i R<3>, konkretni halogen je fluor.
Termin "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, konkretno supstituisanu sa jednim do pet halogena, konkretno jednim do tri halogena. Konkretni "haloalkil" je trifluormetil.
Termini "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Termin "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Termin "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Termin "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-), ili tercijarnu amino grupu (-N-). Konkretna amino grupa je -NH-.
Termin "aminokarbonil", sam ili u kombinaciji, označava NH2-C(O)-, -NH-C(O)- ili -N-C(O)- grupu.
Termin "karbonilamino", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)-NH- ili -C(O)-N- grupu. Konkretna karbonilamino grupa je -C(O)-N-.
Termin "sulfonil", sam ili u kombinaciji, označava -S(O)2- grupu.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se grade sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, konkretno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinatna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, te soli se mogu dobiti adicijom neorganske baze ili organske baze na slobodnu kiselinu. Soli dobijene od neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma. Soli dobijene od organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti prisutna u obliku cviterjona. Naročito poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu da se ponovo konvertuju u matična jedinjenja in vivo. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate estara, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da daju matično jedinjenje opšte formule (I) in vivo, ulaze u okvir ovog pronalaska.
Ako jedna od polaznih supstanci ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, mogu se uvesti odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je, npr.opisano u “Protective Groups in Organic Chemistry” autora T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) pre kritičnog koraka, primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, primenom standardnih postupaka opisanih u literaturi. Primeri za zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može sadržati više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeša dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeša dijastereoizomernih racemata.
Termin "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može imati "R" ili "S" konfiguraciju.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu:
A je CH2, CH2CH2, CH2CO ili je odsutno;
R<1>je terc-butil, terc-butilamino ili 2,2-dimetilpropiloksi;
R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinil, supstituisani pirolidinil, tiazolidinil, alkilpiperazinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktil ili 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstitisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksila, alkila, hidroksialkila, cijano i alkilkarbonilamino; i
R<4>je fenil, halofenil, alkilfenil, haloalkilfenil, piridinil, halopiridinil, cikloalkil, alkil, alkiloksadiazolil, oksolanil, alkiltetrazolil, alkoksi, alkilsulfonilfenil, haloalkil, alkoksifenil, dioksotietanil, cikloalkiltetrazolil ili haloalkil-1H-pirazolil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Pronalazak se dalje odnosi naročito na:
Jedinjenje formule (I), pri čemu, A je CH2;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je terc-butil ili 2,2-dimetilpropiloksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je terc-butil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, supstituisani pirolidinil ili supstituisani azetidinil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksila, hidroksialkil i cijano, i pri čemu, supstituisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, hidroksila i haloalkil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, supstitisani pirolidinil ili supstitisani azetidinil, pri čemu, supstitisani pirolidinil je pirolidinil supstitisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od fluora, hidroksila, hidroksimetil i cijano, i pri čemu, supstitisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od fluoro, hidroksila i trifluorometil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, difluorpirolidinil, hidroksipirolidinil, hidroksimetilpirolidinil, cijanopirolidinil, difluorazetidinil ili (hidroksil)(trifluormetil)azetidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade supstituisani pirolidinil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i hidroksila;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade supstitiusani pirolidinil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstithuisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od fluora i hidroksila;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade difluorpirolidinil ili hidroksipirolidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade difluorpirolidinil, hidroksipirolidinil, tetrafluorpirolidinil, metilkarbonilamino, tiazolidinil, metilpiperazinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktil ili 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptil, (metil)(hidroksil)pirolidinil, hidroksialkilpirolidinil ili cijanopirolidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je halofenil, haloalkilfenil, halopiridinil, oksolanil, alkilsulfonilfenil, piridinil ili cikloalkiltetrazolil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je hlorfenil, hlorfluorfenil, trifluormetilfenil, hlorpiridinil, oksolanil, metilsulfonilfenil, piridinil ili ciklopropiltetrazolil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je halofenil, haloalkilfenil, halopiridinil, oksolanil, alkilsulfonilfenil ili piridinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je hlorfenil, hlorfluorfenil, trifluormetilfenil, hlorpiridinil, oksolanil, metilsulfonilfenil ili piridinil; i
Jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je fenil, hlorfenil, hlorfluorfenil, metilfenil, trifluormetilfenil, hlorpiridinil, oksolanil, metilsulfonilfenil, piridinil, metiloksadiazolil, cikloheksil, metil, oksolanil, metiltetrazolil, metoksi, trifluormetil, metoksifenil, tietanil, trifluormetil-1H-pirazolil ili ciklopropiltetrazolil.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), odabrano od :
2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purin;
2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin;
2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
5-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol; 2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-etilpurin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-propilpurin;
-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(oksolan-3-il)purin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-metoksietil)purin;
-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; -[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metoksifenil)metil]purin;
-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purin;
-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-piridin-2-iletanon;
-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]tietan 1,1-dioksid;
-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(4-metoksifenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-(2-terc-butil-9-etilpurin-6-il)pirolidin-3-ol;
-(2-terc-butil-9-propilpurin-6-il)pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-[(4-metilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
-[2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin; 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-(oksolan-3-il)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
2-[2-terc-butil-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon;
N-{(S)-1-[2-terc-butil-9-(2-hlor-benzil)-9H-purin-6-il]-pirolidin-3-il}-acetamid;
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
7-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
7-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
7-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin;
1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
7-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
N-[1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
7-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
2-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol;
5-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol;
2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin;
3-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol;
2-terc-butil-9-(2-metoksietil)-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin;
1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
7-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
N-[(3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid;
7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan;
2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin;
N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin;
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]purin-2-amin;
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin;
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-2-amin;
N-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin;
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-2-amin;
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin;
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin; 2-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol;
5-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol;
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol;
N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin;
N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
3-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol;
N-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin;
N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin; 6-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan; 3-[[2-terc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol;
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol;
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril;
6-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan; i
3-[[2-terc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol.
Pronalazak se takođe naročito odnosi na jedinjenje formule (I) odabrano od:
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9H-purin;
[(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il] acetat;
[1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-il] acetat;
9-benzil-2-hlor-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(2R,3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol;
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)purin;
3-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidin;
6-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2λ6-tia-6-azaspiro[3.3]heptan 2,2-dioksid;
(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[1-(ciklopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)azetidin-3-ol;
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluor-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)purin; i 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), odabrano od :
2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin;
2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(oksolan-3-il)purin;
2-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin;
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purin;
1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol;
9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin; i 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin. Pronalazak se takođe posebno odnosi na jedinjenje formule (I), odabrano od:
2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin;
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol;
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)purin;
3-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidin;
(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; i 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)azetidin-3-ol.
Pronalazak se takođe naročito odnosi na
jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog zatajenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se naročito odnosi na jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu infarkta miokarda.
Pronalazak se nadalje naročito odnosi na jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije ili uveitisa.
Pronalazak se nadalje naročito odnosi na jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu amiotrofične lateralne skleroze ili multiple skleroze.
Još jedno otelotvorenje pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrži jedinjenje pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak za primenu jedinjenja pronalaska za pripremu takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) može se formulisati mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, u željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoce u dozama i koncentracijama upotrebljenim u galenskom obliku za primenu. pH formulacije zavisi uglavnom od naročite primene i koncentracije jedinjenja, ali se poželjno nalazi u opsegu između oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu, na pH 5. U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.
Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju konkretni poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene, i ostale faktore poznate lekarima.
Jedinjenja iz pronalaska mogu se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonarnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu, i, ako se želi lokalni tretman, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili supkutanu primenu.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u svakom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, balastne materije, i druge aktivne agense.
Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, i opisani su npr. u Ansel, Howard C., i sar., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i sar. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za neprozirnost, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, razblaživača i drugih poznatih aditiva kako bi se dobio elegantan izgled leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije), ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Priprema jedinjenja formule (I) iz predmetnog pronalaska može se izvesti sekvencijalnom ili konvergentnom sintezom. Sinteze jedinjenja iz pronalaska prikazane su na sledećim šemama. Veštine potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi korišćeni u sledećem opisu postupka imaju napred dato značenje, osim ako nije drugačije naglašeno. Detaljnije, jedinjenja formule (I) mogu se proizvesti postupcima datim u nastavku, postupcima datim u primerima, ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione korake poznati su stručnjaku za ovu oblast. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi koji se tiču opisanih reakcija pogledajte, na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.1999). Smatramo da je pogodno izvoditi reakcije u prisustvu ili u odsustvu rastvarača. Nema konkretnog ograničenja prirode rastvarača koji će se koristiti, pod uslovom da nema neželjena dejstva na reakciju ili uključene reagense, i da može rastvoriti reagense, barem do nekog stupnja. Opisane reakcije se mogu odigrati u širokom temperaturnom opsegu, a precizna reakciona temperatura nije od kritičnog značaja za pronalazak. Pogodno je izvoditi opisane reakcije u temperaturnom opsegu između -78°C i refluksa. Vreme potrebno za reakciju takođe može veoma da varira, u zavisnosti od mnogo faktora, a naročito od reakcione temperature i prirode reagenasa. Međutim period od 0,5 h do nekoliko dana će obično biti dovoljan da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Reakciona sekvenca nije ograničena na onu prikazanu na šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove odgovarajuće reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka se može po želji menjati. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu dobiti postupcima analognim postupcima opisanim u nastavku, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
Sinteza jedinjenja formule (I) može, na primer, da se postigne prema sledećim šemama.
a) 2-terc-butil-6-hlor-9H-purin II može pogodno da reaguje sa aminom (komercijalno dostupnim, ili poznatim u struci) u prisustvu ili odsustvu baze, dajući intermedijer III.
b) Intermedijer III može pogodno da reaguje sa elektrofilom (komercijalno dostupnim, ili poznatim u struci) u prisustvu ili odsustvu baze, dajući naslovno jedinjenje I. To može biti finalno željeno jedinjenje, međutim, svaka zaštitna grupa na R<3>ili NR<2>R<3>može pogodno biti odvojena pod odgovarajućim uslovima, dajući željeno finalno jedinjenje I.
a) 6-hlor-2-fluor-9H-purin II je komercijalno dostupan (svaki drugi pogodni supstituisani purin može biti polazna supstanca) ili se može dobiti postupcima poznatim u struci, i može pogodno reagovati sa nukleofilima (1. amin 2. alkohol, alternativno: 1. amin 2. amin, u zavisnosti od prirode i reaktivnosti odgovarajućih amina) da bi se dobili supstituisani derivati imidazopirimidina III. Primena zaštitnih grupa se opciono savetuje u zavisnosti od prirode i reaktivnosti reagenasa.
b) Intermedijer III može pogodno da reaguje sa elektrofilom (komercijalno dostupnim, ili poznatim u struci) u prisustvu ili odsustvu baze, dajući naslovno jedinjenje I. To može biti finalno željeno jedinjenje, međutim, svaka zaštitna grupa na R<4>ili NR<2>R<3>može pogodno biti odvojena pod odgovarajućim uslovima, dajući željena finalna jedinjenja I.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (A)
u prisustvu Y-A-R<4>, pri čemu, Y je odlazeća grupa, i pri čemu, A i R<1>do R<4>su kao što je gore definisano.
U postupku iz pronalaska, pogodne odlazeće grupe su, na primer, hlor ili brom.
Postupak iz pronalaska može se izvesti u prisustvu baze. Primeri za pogodne baze su NaH ili KOtBu.
Postupak iz pronalaska može se izvesti, na primer, u NMP-u (N-metil-2-pirolidon), DMF-u (dimetilformamid) ili THF-u (tetrahidrofuran).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nisu ograničavajući.
Primeri
Primer 1
2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
a) 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina amid
U rastvor 5-amino-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline amida (10 g, 79,36 mmol) i DMAP (291 mg, 2,38 mmol) u anhidrovanom piridinu (200 ml) polako je dodat 2,2-dimetil-propionil hlorid (10,74 ml, 87,30 mmol), i reakciona smeša je mešana 8 h na 80°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen hladnom vodom (50 ml). Talog je filtriran, ispran vodom (30 ml) i osušen, dajući prinos naslovnog jedinjenja (9 g, 54%) kao čvrste supstance pepeljaste boje. MS(m/e): 211,4 (M+H).
b) 2-terc-butil-1,9-dihidro-purin-6-on
Rastvor 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline amida (22 g, 174,6 mmol) u vodenom rastvoru KHCO3(0,5 N, 400 ml) zagrevan je uz refluks 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je ohlađen na 0°C, i pH je podešen na 6 pomoću 10% vodenog rastvora HCl. Talog je filtriran, ispran vodom i podvrgnut azeotropskoj destilaciji sa toluenom, dajući smeđu čvrstu supstancu koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela(2-5%MeOH/DCM), dajući naslovno jedinjenje kao (12 g, 36%) kao bledožutu čvrstu supstancu. MS(m/e): 191,0 (M+H).
c) 2-terc-butil-6-hlor-9H-purin
U rastvor 2-terc-butil-5,9-dihidro-purin-6-ona (4 g, 20,83 mmol) u CHCl3(100 ml) dodat je DMF (4 ml), a zatim SOCl2(3,04 ml, 41,66 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je razblažen vodom (50 ml), mešan 10 min na 25°C i filtriran. Talog je ispran vodom i pentanom, dajući naslovno jedinjenje (3,6 g, 82%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 211,2 (M+H).
d) 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin
U rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (970 mg, 4,62 mmol) i 3,3-difluor-pirolidina (995 mg, 6,93 mmol) u EtOH (10 ml) dodat je DIPEA (2,29 ml, 13,86 mmol), i reakciona smeša je mešana 16 h na 100°C. Rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u DCM-u (60 ml) i ispran vodom.
Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (25-30%EtOAc/heksan), dajući naslovno jedinjenje (1 g, 77%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 282,2 (M+H).
e) 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
U rastvor 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (50 mg, 0,178 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) na 0°C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju) (10 mg, 0,214 mmol), i reakciona smeša je mešana 45 min na 25°C.1-brommetil-4-hlor-benzen (54,7 mg, 0,267 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C, i reakciona smeša je zagrevana 16 h na 60°C. Reakcija u smeši je prekinuta vodom (10 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 15 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, (20-30%EtOAc/heksan), dajući naslovno jedinjenje (54,7 mg, 61%) kao bledožutu tečnost. MS(m/e): 406,4 (M+H).
Primer 2
2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 406,4 (M+H).
Primer 3
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-4-metil-benzena. MS(m/e): 386,0 (M+H).
Primer 4
2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-2-hlor-4-fluor-benzena. MS(m/e): 424,0 (M+H).
Primer 5
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-2-trifluormetil-benzena. MS(m/e): 440,0 (M+H).
Primer 6
2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 2-hlor-3-hlormetil-piridina. MS(m/e): 407,0 (M+H).
Primer 7
5-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 5-hlormetil-3-metil-[1,2,4]oksadiazola. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 8
2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i brommetil-cikloheksana. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 9
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-etilpurin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i jod-etana. MS(m/e): 310,2 (M+H).
Primer 10
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-propilpurin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-jod-propana. MS(m/e): 324,0 (M+H).
Primer 11
2-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 2-hlormetil-5-metil-[1,3,4]oksadiazola. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 12
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(oksolan-3-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 3-brom-tetrahidrofurana. MS(m/e): 352,0 (M+H).
Primer 13
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 2-brom-etil)-benzena. MS(m/e): 386,0 (M+H).
Primer 14
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 5-hlormetil-1-metil-1H-tetrazola. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 15
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-metoksietil)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-jod-2-metoksi-etana. MS(m/e): 340,0 (M+H).
Primer 16
3-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 3-hlormetil-4-metil-furazana. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 17
2-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 2-brom-1-(2-hlor-fenil)-etanona. MS(m/e): 434,0 (M+H).
Primer 18
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 450,0 (M+H).
Primer 19
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1,1,1-trifluor-3-jod-propana. MS(m/e): 378,2 (M+H).
Primer 20
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metoksifenil)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 1-brommetil-4-metoksi-benzena. MS(m/e): 402,2 (M+H).
Primer 21
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina. MS(m/e): 407,0 (M+H).
Primer 22
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorofenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
U rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (1,2 g, 5,71 mmol) i pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (1,66 g, 6,85 mmol) u EtOH (7 ml) dodat je Et3N (2,37 ml, 17,4 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je mešana 5 h na 100°C. Rastvarač je uparen, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (30-45%EtOAc/heksan), dajući naslovno jedinjenje (1,1 g, 63%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 304,0 (M+H).
b) 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,2 (M+H).
Primer 23
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 3-(2-brom-etil)-piridina. MS(m/e): 387,2 (M+H).
Primer 24
2-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-piridin-2-iletanon
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 2-brom-1-piridin-2-il-etanona. MS(m/e): 401,2 (M+H).
Primer 25
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-3-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,2 (M+H).
Primer 26
1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-4-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,2 (M+H).
Primer 27
3-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]tietan 1,1-dioksid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 3-brom-tietan 1,1-dioksida. MS(m/e): 386,2 (M+H).
Primer 28
1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-2-trifluormetilbenzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 420,2 (M+H).
Primer 29
1-[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 5-hlormetil-3-metil-[1,2,4]oksadiazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,0 (M+H).
Primer 30
1-[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 5-hlormetil-1-metil-1H-tetrazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,2 (M+H).
Primer 31
1-[2-terc-butil-9-[(4-metoksifenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a), i 1-brommetil-4-metoksi-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 382,0 (M+H).
Primer 32
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 387,0 (M+H).
Primer 33
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 2-hlor-3-hlormetil-piridina, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 387,0 (M+H).
Primer 34
1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonilbenzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 430,0 (M+H).
Primer 35
1-(2-terc-butil-9-etilpurin-6-il)pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i jod-etana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 290,0 (M+H).
Primer 36
1-(2-terc-butil-9-propilpurin-6-il)pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i jod-propana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 304,0 (M+H).
Primer 37
1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-jod-2-metoksi-etana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 320,2 (M+H).
Primer 38
1-[2-terc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 2-(brom-etil)-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 365,9 (M+H).
Primer 39
1-[2-terc-butil-9-[(4-metilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-4-metil-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 365,9 (M+H).
Primer 40
1-[2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i brommetil-cikloheksana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,0 (M+H).
Primer 41
2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 1, korak d) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola. MS(m/e): 430,0 (M+H).
Primer 42
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-4-fluorbenzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 404,2 (M+H).
Primer 43
1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 3-hlormetil-4-metil-furazana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,4 (M+H).
Primer 44
1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. Zaštitna tritil grupa je zatim uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 410,0 (M+H).
Primer 45
1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 1,1,1-trifluor-3-jod-propana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,0 (M+H).
Primer 46
1-[2-terc-butil-9-(oksolan-3-il)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 3-bromtetrahidrofurana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 332,2 (M+H).
Primer 47
2-[2-terc-butil-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 22, korak a) i 2-brom-1-(2-hlor-fenil)-etanona, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 414,0 (M+H).
Primer 48
N-{(S)-1-[2-terc-butil-9-(2-hlor-benzil)-9H-purin-6-il]-pirolidin-3-il}-acetamid
a) N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamid
U rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (600 mg, 2,857 mmol) i (S)-N-pirolidin-3-ilacetamida (402,28 mg, 3,143 mmol) u EtOH (30 ml) dodat je DIPEA (1,49 ml, 8,571 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana 16 h na 100°C. Isparljive supstance su uparene, i ostatak je razblažen pomoću DCM-a (200 ml) i ispran vodom (2 x 75 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (30-40%EtOAc/heksan), dajući naslovno jedinjenje (660 mg, 76%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 303,0 (M+H).
b) N-{(S)-1-[2-terc-butil-9-(2-hlor-benzil)-9H-purin-6-il]-pirolidin-3-il}-acetamid Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 4, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 427,4 (M+H).
Primer 49
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 1-brommetil-3-hlor-benzena. MS(m/e): 427,4 (M+H).
Primer 50
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 1-brommetil-4-hlor-benzena. MS(m/e): 427,0 (M+H).
Primer 51
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 1-brommetil-2-trifluormetilbenzena. MS(m/e): 461,2 (M+H).
Primer 52
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonilbenzena. MS(m/e): 471,2 (M+H).
Primer 53
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 2-hlor-3-hlormetil-piridina. MS(m/e): 428,2 (M+H).
Primer 54
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina. MS(m/e): 428,2 (M+H).
Primer 55
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 2-hlormetil-5-metil-[1,3,4]oksadiazola. MS(m/e): 399,0 (M+H).
Primer 56
7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
a) 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina i 2-oksa-6-aza-spiro [3.4] oktana. MS(m/e): 288,0 (M+H).
b) 7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 412,4 (M+H).
Primer 57
7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brommetil-3-hlor-benzena. MS(m/e): 412,2 (M+H).
Primer 58
7-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brommetil-4-hlor-benzena. MS(m/e): 412,2 (M+H).
Primer 59
7-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brommetil-2-trifluormetil-benzena. MS(m/e): 446,0 (M+H).
Primer 60
7-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 456,0 (M+H).
Primer 61
7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 2-hlor-3-hlormetil-piridina. MS(m/e): 413,2 (M+H).
Primer 62
7-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro [3.4] oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 3-hlormetil-4-metil-furazana. MS(m/e): 384,2 (M+H).
Primer 63
7-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brom-2-metoksi-etana. MS(m/e): 346,0 (M+H).
Primer 64
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
a) 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina i 3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline. MS(m/e): 317,8 (M+H).
b) 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brommetil-2-hlorbenzena. MS(m/e): 400,0 (M+H).
Primer 65
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brommetil-3-hlorbenzena. MS(m/e): 400,0 (M+H).
Primer 66
1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brommetil-4-hlorbenzena. MS(m/e): 400,0 (M+H).
Primer 67
1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brommetil-2-trifluormetil-benzena. MS(m/e): 434,0 (M+H).
Primer 68
1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 2-hlor-3-hlormetil-piridina. MS(m/e): 401,0 (M+H).
Primer 69
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina. MS(m/e): 401,0 (M+H).
Primer 70
1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 3-hlormetil-4-metilfurazana. MS(m/e): 372,2 (M+H).
Primer 71
1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brom-2-metoksi-etana. MS(m/e): 334,0 (M+H).
Primer 72
2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin
a) 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina i 3,3,4,4-tetrafluor-pirolidina. MS(m/e): 318,0 (M+H).
b) 2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 442,3 (M+H).
Primer 73
2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1-brommetil-3-hlor-benzena. MS(m/e): 441,2 (M+H).
Primer 74
1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 444,2 (M+H).
Primer 75
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 451,2 (M+H).
Primer 76
7-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 436,2 (M+H).
Primer 77
N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 3-brommetil-4-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 451,0 (M+H).
Primer 78
7-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 436,2 (M+H).
Primer 79
2-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 2-hlormetil-5-metil-[1,3,4]oksadiazola. MS(m/e): 413,8 (M+H).
Primer 80
5-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 5-hlormetil-3-metil-[1,2,4]oksadiazola. MS(m/e): 414,0 (M+H).
Primer 81
2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 5-hlormetil-1-metil-1H-tetrazola. MS(m/e): 414,2 (M+H).
Primer 82
3-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 3-hlormetil-4-metil-furazana. MS(m/e): 414,2 (M+H).
Primer 83
2-terc-butil-9-(2-metoksietil)-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1-brom-2-metoksi-etana. MS(m/e): 376,0 (M+H).
Primer 84
1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 424,3 (M+H).
Primer 85
1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 3-brommetil-4-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 424,0 (M+H).
Primer 86
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina i (S)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline. MS(m/e): 303,8 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 420,0 (M+H).
Primer 87
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-3-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,0 (M+H).
Primer 88
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-4-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,0 (M+H).
Primer 89
7-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 1-brom-2-metoksi-etana. MS(m/e): 384,0 (M+H).
Primer 90
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 430,2 (M+H).
Primer 91
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 387,2 (M+H).
Primer 92
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina. MS(m/e): 387,2 (M+H).
Primer 93
2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1,1,1-trifluor-3-jod-propana. MS(m/e): 414,2 (M+H).
Primer 94
(3S)-1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brom-2-metoksi-etana. MS(m/e): 320,0 (M+H).
Primer 95
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 5-hlormetil-1-metil-1H-tetrazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,2 (M+H).
Primer 96
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 3-hlormetil-4-metil-furazana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,2 (M+H).
Primer 97
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1-brommetil-2-hlor-benzena, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 386,4 (M+H).
Primer 98
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 4-brommetil-3-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. Zaštitna tritil grupa je zatim uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 410,4 (M+H).
Primer 99
(3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 1,1,1-trifluor-3-jod-propana. MS(m/e): 358,0 (M+H).
Primer 100
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 3-brommetil-4-trifluormetil-1-tritil-1H-pirazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. Zaštitna tritil grupa je zatim uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 410,2 (M+H).
Primer 101
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 86, korak a) i 5-hlormetil-3-metil-[1,2,4]oksadiazola, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 358,0 (M+H).
Primer 102
1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 64, korak a) i 1,1,1-trifluor-3-jodpropana, a zatim tretiranjem sirove smeše / ostatka pomoću K2CO3u MeOH, da bi se odvojio estarski deo. MS(m/e): 372,2 (M+H).
Primer 103
N-[(3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz N-[(S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il]-acetamida (primer 48, korak a) i 1,1,1-trifluor-3-jod-propana. MS(m/e): 399,0 (M+H).
Primer 104
7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz a) 2-terc-butil-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-9H-purina (primer 56, korak a) i 3-hlor-2-hlormetil-piridina. MS(m/e): 413,0 (M+H).
Primer 105
2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1-brommetil-2-trifluormetil-benzena. MS(m/e): 476,0 (M+H).
Primer 106
2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom za sintezu 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purina (primer 1), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (primer 72, korak a) i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena. MS(m/e): 485,8 (M+H).
Primer 107
N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin
a) 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-fluor-9H-purin
U rastvor 6-hlor-2-fluor-9H-purina (500 mg, 2,89 mmol) u tBuOH (10 ml) dodat je DIPEA (0,68 ml, 3,76 mmol), a zatim 3,3-difluor-pirolidin hidrohlorid (415,5 mg, 2,89 mmol), i reakciona smeša je zagrevana u zatopljenoj epruveti 22 h na 80°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g, heksan/EtOAc 1/6), dajući naslovno jedinjenje (500 mg; 71 %) kao smeđu čvrstu supstancu MS(m/e): 244,2 (M+H).
b) terc-Butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amin
U zatopljenoj epruveti, rastvor 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-fluor-9H-purina (500 mg, 2,058 mmol) u t-BuOH (10 ml) i terc-butil aminu (1,5 g, 20,57 mmol) zagrevan je 24 h na 160°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g, heksan/EtOAc 1/7), dajući naslovno jedinjenje (214 mg; 35%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 297,2 (M+H).
c) N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin U rastvor 2-terc-butil-4-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidina (30 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (5 ml) uz mešanje je dodat NaH (10 mg, 0,132 mmol) na 0°C, i mešano je 1 h na 25°C. U to je u jednoj porciji dodat 1-brommetil-2-hlor-benzen (30 mg, 0,143 mmol), i smeša je mešana 12 h na 25°C. Reakcija u smeši je prekinuta pomoću NH4Cl, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u H2O (10 ml), ekstrahovan pomoću EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući naslovno jedinjenje (25 mg, 59%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 421 (M+H).
Primer 108
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 455 (M+H).
Primer 109
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 393 (M+H).
Primer 110
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 393 (M+H).
Primer 111
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 393 (M+H).
Primer 112
N-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 422 (M+H).
Primer 113
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 393 (M+H).
Primer 114
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 465 (M+H).
Primer 115
N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b). MS(m/e): 393 (M+H).
Primer 116
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) (S)-1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-fluor-9H-purina (primer 107, korak a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-hlor-2-fluor-9H-purina i (S)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline. MS(m/e): 266,1 (M+H).
b) (S)-1-(2-terc-butilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline i terc-butil-amina. MS(m/e): 318,8 (M+H).
c) (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 108, korak b) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 401,3 (M+H).
Primer 117
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 116, korak b). MS(m/e): 435,2 (M+H).
Primer 118
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 116, korak b). MS(m/e): 401,8 (M+H).
Primer 119
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 116, korak b). MS(m/e): 373,4 (M+H).
Primer 120
1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
a) 1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-fluor-9H-purina (primer 107, korak a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-hlor-2-fluor-9H-purina i 3-metilpirolidin-3-il estra sirćetne kiseline. MS(m/e): 280,1 (M+H).
b) 1-(2-terc-butilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline i terc-butil-amina. MS(m/e): 333,2 (M+H).
c) 1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 120, korak b) i 1-brommetil-2-hlor-benzena. MS(m/e): 415,2 (M+H).
Primer 121
1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 120, korak b). MS(m/e): 449,2 (M+H).
Primer 122
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 116, korak b), a zatim je zaštitna tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 425 (M+H).
Primer 123
1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 120, korak b). MS(m/e): 387,3 (M+H).
Primer 124
9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin
a) 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin
U rastvor 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (1 g, 4,12 mmol) u EtOAc (5 ml) dodat je dihidro-piran (0,75 ml, 8,23 mmol) i pTSA (39 mg; 0,21 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je zagrevana 5 h na 50°C. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc na 25°C, isprana vodom, isprana zasićenim NaHCO3, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 20/80), dajući 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (1,0 g; 74%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 344 (M+H).
Smeša 2,2-dimetil-propan-1-ola (1,9 g, 21,81 mmol) i NaH (60% u ulju; 116 mg 2,90 mmol) zagrevana je na 50°C, i dodat je 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (500 mg 1,45 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 80°C. Reakcija u smeši je prekinuta vodom, smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 30/70), dajući 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (250 mg; 35%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 396 (M+H).
U rastvor 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg, 1,26 mmol) u EtOH (5 ml) dodata je pTSA (12 mg; 0,064 mmol), i reakciona smeša je zagrevana 4 h na 80°C. Smeša je uparena na 25°C. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 20/80), dajući naslovno jedinjenje (350 mg; 89%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 312 (M+H).
b) 9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a) i 1-brommetil-2-hlorbenzena. MS(m/e): 436 (M+H).
Primer 125
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 470 (M+H).
Primer 126
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 479,8 (M+H).
Primer 127
2-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 408 (M+H).
Primer 128
5-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 408 (M+H).
Primer 129
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 408 (M+H).
Primer 130
(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) (S)-1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-fluor-9H-purina (primer 107, korak a), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-hlor-2-fluor-9H-purina i (S)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline. MS(m/e): 266,1 (M+H).
b) (S)-1-(2-terc-butilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Analogno postupku opisanom za sintezu terc-butil-[6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 107, korak b), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline i terc-butil-amina. MS(m/e): 277 (M+H).
c) (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 130, korak b). MS(m/e): 373,3 (M+H).
Primer 131
1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purina (primer 124), intermedijer 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ol je dobijen iz 1-(2-fluor-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline, protekcijom N1 sa THP, i zatim nukleofilnom supstitucijom na C7 sa 2,2-dimetil-propan-1-olom, i najzad deprotekcijom na N1 pomoću p-TSA. LC-MS: 306,4 (M+H).
Slobodni alkoholni deo je zaštićen pomoću TBDMS, reakcijom 1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola sa terc-butildimetilsilil hloridom i imidiazolom u DMF-u.
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola zaštićenog pomoću TBDMS, i 1-brommetil-2-hlor-benzena. Deprotekcijom silil zaštitne grupe pomoću TBAF dobijeno je naslovno jedinjenje. MS(m/e): 430 (M+H).
Primer 132
1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ola (primer 131), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola zaštićenog pomoću TBDMS, i 1-brommetil-2-trifluormetil-benzena, nakon čega je TBDMS grupa uklonjena pomoću TBAF. MS(m/e): 463,8 (M+H).
Primer 133
1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ola (primer 131), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola zaštićenog pomoću TBDMS, i 1-brommetil-2-metansulfonil-benzena, nakon čega je TBDMS grupa uklonjena pomoću TBAF. MS(m/e): 474,0 (M+H).
Primer 134
1-[9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ola (primer 131), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola zaštićenog pomoću TBDMS, i 2-brommetil-3-hlor-piridina, nakon čega je TBDMS grupa uklonjena pomoću TBAF. MS(m/e): 430,8 (M+H).
Primer 135
1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu 1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ola (primer 131), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-[2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purin-6-il]-3-metil-pirolidin-3-ola zaštićenog pomoću TBDMS, i 3-hlormetil-4-metil-furazana, nakon čega je TBDMS grupa uklonjena pomoću TBAF. MS(m/e): 401,8 (M+H).
Primer 136
1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 120, korak b), a zatim je tritil grupa uklonjena pomoću TFA. MS(m/e): 439,3 (M+H).
Primer 137
N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil] purin-2-amin
a) 2-fluor-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin
Naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-hlor-2-fluor-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina i protekcijom pomoću THP. LC-MS: 320,3 (M+H).
b) terc-Butil-[6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-fluor-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina nukleofilnom supstitucijom sa terc-butilaminom i zatim uklanjanjem THP grupe pomoću PTSA.
c) N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 137, korak b). MS(m/e): 446,8 (M+H).
Primer 138
N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 137, korak b). MS(m/e): 413 (M+H).
Primer 139
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) 2-terc-butil-6-hlor-9-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-9H-purin
Smeša 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (200 mg, 949 µmol), 60% NaH (49,4 mg, 1,23 mmol) u DMF-u (8 ml) tretirana je 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazolom (226 mg, 1,42 mmol) i mešana na 60°C. Reakcija u smeši je prekinuta vodom (20 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (203 mg, 64%) kao beličastu čvrstu supstancu.
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol 2-terc-butil-6-hlor-9-((1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purin (50 mg, 150 µmol) u acetonitrilu (683 µl) tretiran je sa DIPEA (29,1 mg, 225 µmol) i (S)-pirolidin-3-olom (14,4 mg, 165 µmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Dodat je 1 ml toluena u reakcionu smešu, i rastvor je koncentrovan. Ostatak je prenet u levak za odvajanje, tretiran 10% limunskom kiselinom i ekstrahovan. Vodena faza je drugi put ekstrahovana toluenom. Spojene organske faze su isprane pomoću NaHCO3, a zatim i NaCl. Organski ekstrakti su spojeni i osušeni iznad Na2SO4. Uz mešanje je dodat heptan. Nakon 5 min, proizvod je počeo da kristališe, i suspenzija je mešana preko noći. Suspenzija je filtrirana, kristali su isprani heptanom i osušeni, dajući naslovno jedinjenje (16 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 384,5 (M+H).
Primer 140
3-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9H-purina (primer 124, korak a). MS(m/e): 408 (M+H).
Primer 141
N-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 137, korak b). MS(m/e): 385,3 (M+H).
Primer 142
N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz terc-butil-[6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin-2-il]-amina (primer 137, korak b). MS(m/e): 385,2 (M+H).
Primer 143
6-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
a) 2-(2,2-dimetil-propoksi)-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purin
2,6-dihlor-9H-purin je zaštićen na N1 pomoću THP u prisustvu PTSA. Zatim je usledila nukleofilna supstitucija, prvo sa 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanom na C5, a zatim sa 2,2-dimetilpropan-1-olom na C7, dajući intermedijer koji je deprotektovan na N1 pomoću PTSA, dajući naslovno jedinjenje.
b) 6-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-(2,2-dimetilpropoksi)-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-9H-purina (primer 143, korak a). MS(m/e): 428 (M+H).
Primer 144
3-[[2-terc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola i 1-metilpiperazina. MS(m/e): 371,7 (M+H).
Primer 145
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola i (R)-pirolidin-2-ilmetanola. MS(m/e): 372,7 (M+H).
Primer 146
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazola i (R)-pirolidin-2-ilmetanola. MS(m/e): 398,5 (M+H).
Primer 147
(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazola i (R)-pirolidin-2-karbonitril hidrohlorida. MS(m/e): 393,6 (M+H).
Primer 148
(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola i (R)-pirolidin-2-karbonitril hidrohlorida. MS(m/e): 367,5 (M+H).
Primer 149
6-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan oksalata. MS(m/e): 370,5 (M+H).
Primer 150
3-[[2-terc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol
Analogno postupku opisanom za sintezu (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ola (primer 139), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina, 3-(hlormetil)-4-metil-1,2,5-oksadiazola i tiazolidina. MS(m/e): 360,5 (M+H).
Primer 151
6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9H-purin
U rastvor 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (1 g, 4,12 mmol) u EtOAc (5 ml) dodat je dihidro-piran (0,75 ml, 8,23 mmol) i pTSA (39 mg; 0,21 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je zagrevana 5 h na 50°C. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc na 25°C, isprana vodom, isprana zasićenim NaHCO3, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 20/80), dajući 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (1,0 g; 74%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 344 (M+H).
Smeša 2,2-dimetil-propan-1-ola (1,9 g, 21,81 mmol) i NaH (60% u ulju; 116 mg 2,90 mmol) zagrevana je na 50°C, i dodat je 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (500 mg 1,45 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 80°C. Reakcija u smeši je prekinuta vodom, smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 30/70), dajući 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin (250 mg; 35%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 396 (M+H).
U rastvor 6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetil-propoksi)-9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purina (500 mg, 1,26 mmol) u EtOH (5 ml) dodata je pTSA (12 mg; 0,064 mmol), i reakciona smeša je zagrevana 4 h na 80°C. Smeša je uparena na 25°C. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na kombi-fleš sistemu (40 g; heksan/EtOAc 20/80), dajući naslovno jedinjenje (350 mg; 89%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS: 312 (M+H).
Primer 152
[(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6il]pirolidin-3-il] acetat
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz (S)-1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 108, korak b) i 3-hlormetil-4-metil-furazana. MS(m/e): 415 (M+H).
Primer 153
[1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-il] acetat
Analogno postupku opisanom za sintezu N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amina (primer 107), naslovno jedinjenje je dobijeno iz 1-(2-tercbutilamino-9H-purin-6-il)-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline (primer 120, korak b) i 3-hlormetil-4-metil-furazana. MS(m/e): 428,8 (M+H).
Primer 154
9-benzil-2-hlor-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
U rastvor 2,6-dihlor-9H-purina (komercijalno dostupan) (1 g; 5,29 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je Et3N (0,8 ml; 5,82 mmol), a zatim (3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (0,8 g; 5,56 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je zagrevana 12 h na 80°C. Reakcija u smeši je prekinuta ledenom vodom, i smeša je mešana 30 min na 0°C. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnom vodom, i najzad osušena pod visokim vakuumom na 50°C, dajući 2-hlor-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9H-purin (1 g; 73%) kao svetložutu čvrstu supstancu, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 260,2 (M+H). U rastvor sirovog 2-hlor-6-(3,3-difluor-pirolidin-1-il)-9H-purina (200 mg, 0,7 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je NaH (70 mg, 1,7 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana 1 h na 25°C. U to je dodat benzil bromid (160 mg, 0,92 mmol) u jednoj porciji, i smeša je mešana 12 h na 25°C. Reakcija u smeši je prekinuta dodatkom NH4Cl, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u H2O (10 ml), ekstrahovan pomoću EtOAc; ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2; gustina sita 100-200; 20% EtOAc/heksan), dajući 9-benzil-2-hlor-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9H-purin (100 mg, 59%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS: 349,8 (M+H).
Primer 155
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) 2-terc-butil-6-hlor-9-((1-izopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purin
NaH (60%, 49,4 mg, 1,23 mmol) je dodat u ledeno hladni rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (CAN 733736-31-7, 200 mg, 949 µmol) u DMF-u (4 ml). Reakciona smeša je mešana 45 min na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat 5-(hlormetil)-1-izopropil-1H-tetrazol (CAN 187739-97-5, 229 mg, 1,42 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana 12 h na 60°C. Dodata je voda (20 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući 446 mg smeđe čvrste supstance koja je prečišćena HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (218 mg, 69%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 335,2 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol U rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9-((1-izopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purina (50 mg, 149 µmol) u acetonitrilu (679 µl) dodati su DIPEA (CAN 7087-68-5, 29,0 mg, 38,3 µl, 224 µmol) i (S)-pirolidin-3-ol (CAN 100243-39-8, 14,3 mg, 13,7 µl, 164 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je 10% vodeni rastvor limunske kiseline, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (65 mg, kvant.) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 386,2 (M+H).
Primer 156
2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin
a) 2-terc-butil-6-hlor-9-((1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purin
Analogno postupku opisanom u primeru 155 a), 2-terc-butil-6-hlor-9H-purin (CAN 733736-31-7, 400 mg, 1,9 mmol) je podvrgnut reakciji sa 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazolom (CAN 949980-56-7, 452 mg, 2,85 mmol), dajući naslovno jedinjenje (348 mg, 55%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 333,2 (M+H).
b) 2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin Analogno postupku opisanom u primeru 155 b), 2-terc-butil-6-hlor-9-((1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)-9H-purin (50 mg, 150 µmol) je podvrgnut reakciji sa 3,3-difluorpirolidin hidrohloridom (CAN 163457-23-6, 23,7 mg, 165 µmol), dajući naslovno jedinjenje (28 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 404,3 (M+H).
Primer 157
[(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol
a) 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin
Analogno postupku opisanom u primeru 155 a), 2-terc-butil-6-hlor-9H-purin (CAN 733736-31-7, 500 mg, 2,37 mmol) je podvrgnut reakciji sa 3-hlor-2-(hlormetil)piridin hidrohloridom (CAN 124425-87-2, 707 mg, 3,56 mmol), dajući naslovno jedinjenje (208 mg, 26%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 336,4 (M+H).
b) [(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol Analogno postupku opisanom u primeru 155 b), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (40 mg, 119 µmol) je podvrgnut reakciji sa (R)-pirolidin-2-ilmetanolom (CAN 68832-13-3, 13,2 mg, 12,9 µl, 131 µmol), dajući naslovno jedinjenje (16 mg, 34%) kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS(m/e): 401,2 (M+H).
Primer 158
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
a) (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)pirolidin-3-ol
DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 µl, 949 µmol) je dodat u rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9H-purina (CAN 733736-31-7, 100 mg, 475 µmol) i (S)-pirolidin-3-ola (CAN 100243-39-8, 74,4 mg, 71,0 µl, 854 µmol) u MeCN-u (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi. Dodata je 10% limunska kiselina, i smeša je isprana DCM-om (2 x 20 ml). Vodeni sloj je preveden u bazno stanje pomoću NaHCO3, i ekstrahovan DCM-om (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (50 mg, 80%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 262,5 (M+H).
b) (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol DBU (CAN 6674-22-2, 93,8 mg, 92,9 µl, 616 µmol) je dodat u rastvor (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)pirolidin-3-ola (46 mg, 176 µmol) i 5-(hlormetil)-1-propil-1H-tetrazola (CAN 848178-47-2, 84,8 mg, 528 µmol) u DMF-u (1 ml). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda/1 N HCl (1:1), 20 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojene organske faze su redom isprane vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (62 mg, 91%) kao beličastu penu. MS(m/e): 386,6 (M+H).
Primer 159
(2R,3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 155 b), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (primer 157 a, 40 mg, 119 µmol) je podvrgnut reakciji sa (2R,3S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-3-olom (CAN 105017-31-0, 13,9 mg, 119 µmol,) dajući naslovno jedinjenje (3 mg, 6%) kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS(m/e): 417,6 (M+H).
Primer 160
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)purin
Analogno postupku opisanom u primeru 155 b), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (primer 157 a, 40 mg, 119 µmol) je podvrgnut reakciji sa 3,3-difluorazetidin hidrohloridom (CAN 288315-03-7, 30,8 mg, 238 µmol), dajući naslovno jedinjenje (13 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 393,50 (M+H).
Primer 161
3-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidin
DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 mg, 166 µl, 949 µmol) je dodat u rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purina (primer 157 a, 37 mg, 110 µmol) i tiazolidina (CAN 504-78-9, 31,0 mg, 27,4 µl, 330 µmol) u dioksanu (1 ml) i N,N-dimetilacetamidu (122 µl). Reakciona smeša je mešana 2,5 h na 120°C. Dodata je voda, i reakciona smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 39 mg žute čvrste supstance koja je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 5 g, 0% do 35% EtOAc u heptanu) i preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (13 mg, 30%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 389,2 (M+H).
Primer 162
6-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2λ6-tia-6-azaspiro[3.3]heptan 2,2-dioksid
DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 mg, 102 µl, 595 µmol) je dodat u rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purina (primer 157 a, 40 mg, 119 µmol) i 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptana, 2,2-dioksida (so trifluorsirćetne kiseline jedinjenja CAN 1263182-09-7, 62,2 mg, 238 µmol) u dioksanu (1,1 ml) i N,N-dimetilacetamida (131 µl). Reakciona smeša je mešana 16 h na 120°C. Dodata je voda, i reakciona smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 55 mg svetlosmeđe čvrste supstance, koja je prečišćena preparativnom TLC hromatografijom (silika gel, 1,0 mm, EtOAc), dajući naslovno jedinjenje (27 mg, 51%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 447,2 (M+H).
Primer 163
(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril
DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 mg, 102 µl, 595 µmol) je dodat u rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purina (primer 157 a, 40 mg, 119 µmol) i (R)-pirolidin-2-karbonitril hidrohlorida (CAN 675602-84-3, 47,3 mg, 357 µmol) u dioksanu (623 µl). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 30 min na 120°C. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 38 mg sirovog proizvoda, koji je prečišćen preparativnom TLC hromatografijom (silika gel, 1,0 mm, 1:1 heptan/EtOAc), dajući naslovno jedinjenje (3 mg, 6%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 396,2 (M+H).
Primer 164
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[[1-(ciklopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 158 b), (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)pirolidin-3-ol (primer 158 a, 40 mg, 153 µmol) je podvrgnut reakciji sa 5-(hlormetil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-tetrazolom (CAN 1341701-60-7, 79,3 mg, 459 µmol), dajući naslovno jedinjenje (45 mg, 74%) kao belo viskozno ulje. MS(m/e): 398,3 (M+H).
Primer 165
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)pirolidin-3-ol
DIPEA (CAN 7087-68-5, 46,1 mg, 61,1 µl, 357 µmol) je dodat u rastvor 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purina (primer 157 a, 30 mg, 89,2 µmol) i 3-(trifluormetil)pirolidin-3-ol hidrohlorida (CAN 1334147-81-7, 34,2 mg, 178 µmol) u NMP-u (1 ml). Reakciona smeša je mešana 16 h na 100°C. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući 76 mg tamnosmeđeg ulja, koje je prečišćeno preparativnom TLC hromatografijom (silika gel, 2,0 mm, 1:1 heptan/EtOAc), dajući naslovno jedinjenje (29 mg, 72%) kao beličasto viskozno ulje. MS(m/e): 455,3 (M+H).
Primer 166
(3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 158 b), (S)-1-(2-terc-butil-9H-purin-6-il)pirolidin-3-ol (primer 158 a, 40 mg, 153 µmol) je podvrgnut reakciji sa 1-terc-butil-5-(hlormetil)-1H-tetrazolom (CAN 75470-92-7, 88,1 mg, 459 µmol), dajući naslovno jedinjenje (29 mg, 47%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 400,4 (M+H).
Primer 167
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)azetidin-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 171 a), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (primer 157 a, 30 mg, 89,2 µmol) je podvrgnut reakciji sa 3-(trifluormetil)azetidin-3-ol hidrohloridom (CAN 848192-96-1, 31,7 mg, 178 µmol,) dajući naslovno jedinjenje (26 mg, 66%) kao belu čvrstu supstancu. MS(m/e): 441,3 (M+H).
Primer 168
2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluor-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)purin
Analogno postupku opisanom u primeru 171 a), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (primer 157 a, 29 mg, 86,3 µmol) je podvrgnut reakciji sa 1,1-difluor-5-azaspiro[2.4]heptan hidrohloridom (CAN 1215071-12-7, 29,3 mg, 173 µmol), dajući naslovno jedinjenje (29 mg, 78%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS(m/e): 433,3 (M+H).
Primer 169
1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol
Analogno postupku opisanom u primeru 171 a), 2-terc-butil-6-hlor-9-((3-hlorpiridin-2-il)metil)-9H-purin (primer 157 a, 30 mg, 89,2 µmol) je podvrgnut reakciji sa 3-metilazetidin-3-ol hidrohloridom (CAN 124668-46-8, 22,1 mg, 178 µmol), dajući naslovno jedinjenje (11 mg, 32%) kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS(m/e): 387,3 (M+H).
Primer 170
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su sprovedeni da bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I:
Test vezivanja radioaktivnog liganda
Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema kanabinoidnim receptorima CB1 određen je korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) humane embrionalne ćelije bubrega (HEK) koje eksprimiraju ljudske CNR1 ili CNR2 receptore u kombinaciji sa 1,5 ili 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda, respektivno. Vezivanje je izvršeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA i 0,5% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB1 receptor, i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, i 0,1% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml, mešanjem u šejkeru 1 h na 30°C. Reakcija je dovršena brzom filtracijom kroz ploče za mikrofiltraciju prevučene 0,5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa Kd vrednostima za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju izvanredan afinitet prema CB2 receptoru, sa afinitetima manjim od 10 µM, konkretnije od 1 nM do 3 µM i najkonkretnije od 1 nM to 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje eksprimiraju humane CB1 ili CB2 receptore su zasejane 17 sati - 24 sata pre eksperimenta, 50.000 ćelija po bunarčiću na crnoj ploči sa 96 bunarčića sa ravnim providnim dnom (Corning Costar br. 3904) u DMEM-u (lnvitrogen br. 31331), 1x HT suplement sa 10 % fetalnog goveđeg seruma, i inkubirane na 5% CO2i 37°C u vlažnom inkubatoru. Medijum za uzgajanje je zamenjen Krebs Ringerovim bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, i inkubiran na 30°C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata u konačni volumen testa od 100 μl, i inkubirana 30 min na 30°C. Korišćenjem kompleta za cAMP-Nano-TRF detekciju, test (Roche Diagnostics) je prekinut dodavanjem 50 μl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl rastvora za detekciju (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 μM rutenijum-2-AHA-cAMP) i mućkano je 2h na sobnoj temperaturi. Vremenski razdvojen prenos energije je izmeren uz pomoć TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta, sa ekscitacijom na 355 nm i pri emisiji sa kašnjenjem od 100 ns i izlazom od 100 ns, pri čemu je ukupno vreme izloženosti 10 s na 730 nm (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). Signal FRET se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde je T730 test bunarčić meren na 730 nM, T645 je test bunarčić meren na 645 nm, B730 i B645 su kontrolni uzorci sa puferom na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive koja se proteže od 10 μM do 0,13 nM cAMP.
EC50vrednosti su određene korišćenjem softvera Activity Base analysis (ID Business Solution, Limited). EC50vrednosti za širok spektar kanabinoidnih agonista dobijene ovim testom su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja prema pronalasku su agonisti CB2 receptora, sa vrednošću EC50manjom od 1 µM, i najmanje 10-strukom selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu. Konkretna jedinjenja pronalaska su agonisti CB2 receptora, sa vrednošću EC50manjom od 0,05 µM, i najmanje 500-strukom selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu.
Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće EC50vrednosti za ljude na dole opisanom funkcionalnom cAMP testu:
Primer EC50:CB2 EC50:CB1 Primer EC50:CB2 EC50:CB1
1 0,0116 >10 86 0,0011 >10
2 0,0006 0,6766 87 0,0021 >10
3 0,0181 >10 88 0,0756 >10
4 0,0031 >10 89 0,5726 >10
5 0,0007 0,7406 90 0,0079 >10
6 0,0005 0,4331 91 0,0017 >10
7 0,0347 >10 92 0,0084 >10
8 0,0753 >10 93 0,0898 >10
9 0,0488 >10 94 0,4396 >10
10 0,0498 >10 95 0,3632 >10
11 0,0617 >10 96 0,0148 >10
12 0,0031 >10 97 0,0018 >10
13 0,0054 1,4971 98 0,0223 >10
14 0,023 >10 99 0,2276 >10
15 0,0235 >10 100 0,0066 >10
16 0,006 >10 101 0,3699 >10
17 0,0035 >10 102 0,1346 >10
18 0,0033 >10 103 0,2111 >10
19 0,0352 >10 104 0,1595 >10
20 0,0125 >10 105 0,0089 >10
21 0,0022 >10 106 0,0399 >10 0,0057 >10 107 0,0081 >10 0,0044 >10 108 0,0067 >10 0,0692 >10 109 0,804 >10 0,0588 >10 110 0,0183 >10 0,0492 >10 111 0,0147 >10 0,0141 >10 112 0,0079 >10 0,001 >10 113 0,2487 >10 0,4272 >10 114 0,0455 >10 0,3007 >10 115 0,195 >10 0,0214 >10 116 0,0121 >10 0,0034 >10 117 0,0072 >10 0,0034 >10 118 0,1521 >10 0,009 >10 119 0,1492 >10 0,4325 >10 120 0,1077 >10 0,1504 >10 121 0,0413 >10 0,2743 >10 122 0,1524 >10 0,0203 >10 123 0,5626 >10 0,0169 >10 124 0,0027 >10 0,0712 >10 125 0,0026 >10 0,0092 2,3294 126 0,0245 >10 0,0037 >10 127 0,3315 >10 0,0166 >10 128 0,1089 >10 0,0148 >10 129 0,0956 >10 0,0496 >10 130 0,2149 >10 0,1394 >10 131 0,0667 >10 0,1015 >10 132 0,0221 >10 0,1272 >10 133 0,1488 >10 0,3109 >10 134 0,1783 >10 0,5344 >10 135 0,0307 >10 0,0647 >10 136 0,1499 >10 0,2294 >10 137 0,0197 >10 0,1753 >10 138 0,0781 >10 0,3882 >10 139 0,201 >10 0,1378 >10 140 0,0092 >10 0,0558 >10 141 0,0409 >10 0,4665 >10 142 0,6806 >10 0,5058 >10 143 0,268 >10 0,0167 >10 144 0,2107 >10 0,1748 >10 145 0,0061 >10 0,0296 >10 146 0,0551 >10 0,1456 >10 147 0,1755 >10 0,6606 >10 148 0,0157 >10 0,0134 >10 149 0,1848 >10 0,0916 >10 150 0,0105 >10 0,2402 >10 151 0,0287 >10 0,009 >10 152 0,431 >10 0,0248 >10 153 0,1102 >10 0,0468 >10 154 0,2109 >10 0,0595 >10 155 0,0823 >10 0,6804 >10 156 0,0091 >10 0,0124 >10 157 0,0043 >10 0,1179 >10 158 0,0616 >10 0,0884 >10 159 0,5913 >10 0,2802 >10 160 0,01551 >10 0,1531 >10 161 0,01259 >10 0,2051 >10 162 0,0701 0,3277 0,0175 >10 163 0,0069 >10 0,1162 >10 164 0,0207 >10 0,1793 >10 165 0,0624 4,0242 0,0685 3,1197 166 0,1034 >10 0,0492 >10 167 0,035 >10 0,0646 >10 168 0,0324 >10
84 0,0793 >10 169 0,0514 >10
85 0,0221 >10
Primer A
Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vodenim rastvorom / suspenzijom gore pomenute film obloge.
Primer B
Kapsule koji sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Komponente se prosejavaju i mešaju, i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (dela). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu A je CH2, CH2CH2, CH2CO ili je odsutno; R<1>je terc-butil, terc-butilamino, 2,2-dimetilpropiloksi ili halogen; R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinil, supstituisani pirolidinil, tiazolidinil, alkilpiperazinil, 2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptil, azetidinil, supstituisani azetidinil, 2,2-diokso-2λ<6>-tia-6-azaspiro[3.3]heptil ili halo-5-azaspiro[2.4]heptil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksil, alkil, hidroksialkil, cijano, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi i haloalkil, i pri čemu, supstituisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, hidroksila, alkila i haloalkila; i R<4>je vodonik, fenil, halofenil, alkilfenil, haloalkilfenil, piridinil, halopiridinil, cikloalkil, alkil, alkiloksadiazolil, oksolanil, alkiltetrazolil, alkoksi, alkilsulfonilfenil, haloalkil, alkoksifenil, dioksotietanil, cikloalkiltetrazolil, haloalkil-1H-pirazolil ili cikloalkilalkiltetrazolil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; pod uslovom da 2-hlor-6-(1-pirolidinil)-9H-purin; 2-hlor-9-(fenilmetil)-6-(1-pirolidinil)-9H-purin; i 1-[2-hlor-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]-3-pirolidinol; su isključeni.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu, A je CH2.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R<1>je terc-butil ili 2,2-dimetilpropiloksi.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, R<1>je terc-butil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, supstituisani pirolidinil ili supstituisani azetidinil, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksila, hidroksialkila i cijano, i pri čemu, supstituisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od halogena, hidroksila i haloalkila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, supstituisani pirolidinil ili supstituisani azetidinill, pri čemu, supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od fluora, hidroksila, hidroksimetil i cijano i pri čemu, supstituisani azetidinil je azetidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od fluora, hidroksila i trifluormetila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade tiazolidinil, difluorpirolidinil, hidroksipirolidinil, hidroksimetilpirolidinil, cijanopirolidinil, difluorazetidinil ili (hidroksil)(trifluormetil)azetidinil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, R<4>je halofenil, haloalkilfenil, halopiridinil, oksolanil, alkilsulfonilfenil, piridinil ili cikloalkiltetrazolil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu, R<4>je hlorfenil, hlorfluorfenil, trifluormetilfenil, hlorpiridinil, oksolanil, metilsulfonilfenil, piridinil ili ciklopropiltetrazolil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, odabrano od 2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metilfenil)metil]purin; 2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 5-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol; 2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-etilpurin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-propilpurin; 2-[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(oksolan-3-il)purin; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-feniletil)purin; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-metoksietil)purin; -[[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; -[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metoksifenil)metil]purin; -terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; -[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purin; -[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-piridin-2-iletanon; -[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]tietan 1,1-dioksid; -[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(4-metoksifenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -(2-terc-butil-9-etilpurin-6-il)pirolidin-3-ol; -(2-terc-butil-9-propilpurin-6-il)pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-(2-feniletil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(4-metilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-(cikloheksilmetil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; -terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin; -[2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; -[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(oksolan-3-il)purin-6-il]pirolidin-3-ol; 2-[2-terc-butil-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon; N-{(S)-1-[2-terc-butil-9-(2-hlor-benzil)-9H-purin-6-il]-pirolidin-3-il}-acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; 7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 7-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin; 1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; 7-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; N-[(S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; 7-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 2-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol; 5-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol; 2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin; 3-[[2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; 2-terc-butil-9-(2-metoksietil)-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin; 1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 7-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin; (3S)-1-[2-terc-butil-9-(2-metoksietil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[4-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; N-[(3S)-1-[2-terc-butil-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-il]acetamid; 7-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan; 2-terc-butil-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 2-terc-butil-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-6-(3,3,4,4-tetrafluorpirolidin-1-il)purin; N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-2-amin; N-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]purin-2-amin; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-(terc-butilamino)-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(terc-butilamino)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin; 6-(3,3-dlfluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin; 2-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol; 5-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol; 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]purin; (3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; 1-[2-(terc-butilamino)-9-[[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-ol; N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-2-amin; N-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 3-[[6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; N-terc-butil-9-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)purin-2-amin; N-terc-butil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-9-(3,3,3-trifluorpropil)purin-2-amin; 6-[9-[(2-hlorfenil)metil]-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan; 3-[[2-terc-butil-6-(4-metilpiperazin-1-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; [(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol; [(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; 6-[2-terc-butil-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan; 3-[[2-terc-butil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)purin-9-il]metil]-4-metil-1,2,5-oksadiazol; 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9H-purin; [(3S)-1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-il] acetat; [1-[2-(terc-butilamino)-9-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]purin-6-il]-3-metilpirolidin-3-il] acetat; 9-benzil-2-hlor-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propan-2-iltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; [(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-propiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (2R,3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol; 2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)purin; 3-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidin; 6-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-2λ6-tia-6-azaspiro[3.3]heptan 2,2-dioksid; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[1-(ciklopropilmetil)tetrazol-5-il]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(1-terc-butiltetrazol-5-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)azetidin-3-ol; 2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(2,2-difluor-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)purin; i 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-metilazetidin-3-ol.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, odabrano od 2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(oksolan-3-il)purin; 2-[2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin-9-il]-1-(2-hlorfenil)etanon; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-[(2-metilsulfonilfenil)metil]purin; 2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; 2-terc-butil-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-9-(2-piridin-3-iletil)purin; 1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 1-[2-terc-butil-9-[(2-hlor-4-fluorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorpiridin-3-il)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; (3S)-1-[2-terc-butil-9-[(2-hlorfenil)metil]purin-6-il]pirolidin-3-ol; 9-[(2-hlorfenil)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)purin; 6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-2-(2,2-dimetilpropoksi)-9-[[2-(trifluormetil)fenil]metil]purin; 2-terc-butil-9-[(1-ciklopropiltetrazol-5-il)metil]-6-(3,3-difluorpirolidin-1-il)purin; [(2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-il]metanol; 2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)purin; 3-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-1,3-tiazolidin; (2R)-1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]pirolidin-2-karbonitril; i 1-[2-terc-butil-9-[(3-hlorpiridin-2-il)metil]purin-6-il]-3-(trifluormetil)azetidin-3-ol.
  12. 12. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11, koji uključuje reakciju jedinjenja formule (A)
    u prisustvu Y-A-R<4>, pri čemu, Y je odlazeća grupa, i pri čemu, A i R<1>do R<4>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 9.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, i terapeutski inertan nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, za primenu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog zatajenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180796A 2013-05-02 2014-04-28 Derivati purina kao agonisti cb2 receptora RS57461B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13166293 2013-05-02
EP14719767.7A EP2991987B1 (en) 2013-05-02 2014-04-28 Purine derivatives as cb2 receptor agonists
PCT/EP2014/058545 WO2014177490A1 (en) 2013-05-02 2014-04-28 Purine derivatives as cb2 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57461B1 true RS57461B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=48190399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180796A RS57461B1 (sr) 2013-05-02 2014-04-28 Derivati purina kao agonisti cb2 receptora

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9505762B2 (sr)
EP (1) EP2991987B1 (sr)
JP (1) JP6513636B2 (sr)
KR (2) KR102330794B1 (sr)
CN (1) CN105209466B (sr)
AR (1) AR096152A1 (sr)
AU (1) AU2014261585B2 (sr)
BR (1) BR112015027396B1 (sr)
CA (1) CA2903588C (sr)
CL (1) CL2015003195A1 (sr)
CR (1) CR20150511A (sr)
DK (1) DK2991987T3 (sr)
EA (1) EA027497B1 (sr)
ES (1) ES2680935T3 (sr)
HR (1) HRP20181141T1 (sr)
HU (1) HUE039589T2 (sr)
IL (1) IL242160B (sr)
LT (1) LT2991987T (sr)
MA (1) MA38460B1 (sr)
MX (1) MX376599B (sr)
MY (1) MY180050A (sr)
PE (1) PE20151977A1 (sr)
PH (1) PH12015502471B1 (sr)
PL (1) PL2991987T3 (sr)
PT (1) PT2991987T (sr)
RS (1) RS57461B1 (sr)
SG (1) SG11201509014UA (sr)
SI (1) SI2991987T1 (sr)
TR (1) TR201809417T4 (sr)
TW (1) TWI649322B (sr)
UA (1) UA116654C2 (sr)
WO (1) WO2014177490A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2991988T3 (pl) 2013-05-02 2017-10-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako agoniści receptora cb2
MX367084B (es) 2013-09-06 2019-08-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina.
MX2017005857A (es) * 2014-11-07 2017-06-26 Hoffmann La Roche Triazolo[4,5-d]pirimidinas como agonistas del receptor canabinoide 2.
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3475280B1 (en) 2016-06-23 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2018015088A1 (en) 2016-06-23 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,31triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN115073476A (zh) 2016-06-23 2022-09-20 豪夫迈·罗氏有限公司 对2型大麻素受体具有亲和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
EP3388432A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Purine derivatives for use as medicament and for use in treating neurodegenerative or neuro-inflammatory disorders
CN115246832B (zh) * 2022-06-15 2024-05-24 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225447A (en) * 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
US20030191973A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-09 Johnson Carolynn Rae Temporary user suspension of automatic shutdown
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
CN100415747C (zh) * 2002-08-08 2008-09-03 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
EP2211619A1 (en) 2007-10-18 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
MX2010012583A (es) * 2008-05-30 2011-02-24 Genentech Inc Compuestos inhibidores de purina pi3k y métodos de uso.
WO2010019762A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
MX2014015491A (es) 2012-07-04 2015-03-06 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de adamantilo como agonistas del receptor 2 del canabinoide.
CN104837831B (zh) 2012-12-07 2017-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的吡啶衍生物
RS56424B1 (sr) 2012-12-07 2018-01-31 Hoffmann La Roche Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti
US9512141B2 (en) 2012-12-07 2016-12-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives as CB2 receptor agonists
CA2885987A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
PE20151539A1 (es) 2013-03-07 2015-10-28 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirazol

Also Published As

Publication number Publication date
PL2991987T3 (pl) 2018-10-31
MY180050A (en) 2020-11-20
TW201533045A (zh) 2015-09-01
JP2016517872A (ja) 2016-06-20
CA2903588A1 (en) 2014-11-06
AU2014261585B2 (en) 2018-03-08
AU2014261585A1 (en) 2015-09-17
TR201809417T4 (tr) 2018-07-23
UA116654C2 (uk) 2018-04-25
EA027497B1 (ru) 2017-07-31
CL2015003195A1 (es) 2016-06-03
SG11201509014UA (en) 2015-11-27
PH12015502471A1 (en) 2016-02-22
HUE039589T2 (hu) 2019-01-28
DK2991987T3 (en) 2018-07-23
CR20150511A (es) 2015-11-02
MA38460B1 (fr) 2017-10-31
CA2903588C (en) 2021-10-26
IL242160B (en) 2019-06-30
EP2991987B1 (en) 2018-05-23
BR112015027396B1 (pt) 2023-04-11
SI2991987T1 (en) 2018-08-31
US9505762B2 (en) 2016-11-29
MX2015014757A (es) 2016-03-11
EP2991987A1 (en) 2016-03-09
KR20210145303A (ko) 2021-12-01
PE20151977A1 (es) 2016-01-07
TWI649322B (zh) 2019-02-01
HK1214245A1 (zh) 2016-07-22
CN105209466B (zh) 2018-05-18
LT2991987T (lt) 2018-08-10
JP6513636B2 (ja) 2019-05-15
BR112015027396A8 (pt) 2018-01-30
EA201591976A1 (ru) 2016-03-31
WO2014177490A1 (en) 2014-11-06
ES2680935T3 (es) 2018-09-11
KR20160002871A (ko) 2016-01-08
MA38460A1 (fr) 2017-02-28
AR096152A1 (es) 2015-12-09
PT2991987T (pt) 2018-07-13
US20160046631A1 (en) 2016-02-18
NZ712079A (en) 2021-03-26
HRP20181141T1 (hr) 2018-09-21
PH12015502471B1 (en) 2016-02-22
MX376599B (es) 2025-03-07
BR112015027396A2 (pt) 2017-07-25
CN105209466A (zh) 2015-12-30
KR102330794B1 (ko) 2021-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57461B1 (sr) Derivati purina kao agonisti cb2 receptora
RS54436B1 (sr) Derivati [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina kao agonisti kanabinoidnog receptora 2
AU2012342471B2 (en) [1, 2, 3]triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 agonists
RS58390B1 (sr) Derivati triazolo[4,5-d]pirimidina kao antagonisti cb2 receptora
EP2991988B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
HK1214245B (en) Purine derivatives as cb2 receptor agonists
NZ712079B2 (en) Purine derivatives as cb2 receptor agonists
HK1213559B (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists