HK1196361B - 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

Description

作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-D]嘧啶衍 生物

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎。

本发明特别涉及式(I)化合物，

其中，

A是亚烷基、羟基亚烷基、-CH₂C(O)-、-C(O)-、-SO₂-或不存在；

R¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代烷基苯基、卤代烷氧基苯基、氰基苯基、羟基烷氧基苯基、烷基磺酰基苯基、烷基磺酰基氨基苯基、(卤代)(卤代烷基)苯基、(卤代)(烷氧基)苯基、氰基、环烷基、环烷基烷氧基、氨基、杂环基、烷基杂环基、羟基杂环基、烷基杂环基、杂芳基、卤代杂芳基、烷基杂芳基、(烷基)(烷基磺酰基)杂芳基、(卤代)(烷基氨基)杂芳基、卤代烷基杂芳基、环烷基杂芳基或硝基-苯并[1，2，5]二唑基氨基杂芳基，其中杂环基是包含至少一个氮或氧原子的三至八元碳环，并且其中杂芳基是吡啶基、吡唑基、二唑基、呋咱基、四唑基、三唑基或氧基吡啶基；

R²是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基或烷基氨基；

R³是卤素或-NR⁴R⁵；

R⁴和R³中的一个是氢或烷基并且另一个是烷基或环烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基、异唑烷基、氮杂环丙烷基或二氧代异噻唑烷基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项的一至四个取代基取代的杂环基：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羟基烷基、羧基、烷氧基烷基、氰基和烷基羰基氨基；

或其药用盐或酯。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br JPharmacol2008，153(2)：240-51)。

对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br JPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008，324(2)，475-83)。

缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。

远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。

体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。

最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicol Pathol2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。

此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。

CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等Gastroenterol Clin Biol2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin TherTargets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol2008，153(2)，286-9)的关键靶。

本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。

在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基和叔丁基。

在本说明书中，术语“亚烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链亚烷基，尤其是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更具体地具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈亚烷基的实例是亚甲基或亚乙基，更具体地-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-。

术语“环烷基”，单独或组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。环烷基的特别的实例是环己基或环丙基。

术语“烷氧基”，单独或组合，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。

术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。

术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。特别的卤素是氟，溴和氯，更特别是氟和氯。

术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷氧基。特别的“卤代烷氧基”是三氟甲氧基。

术语“卤代苯基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至三个卤素取代的苯基。特别的“卤代苯基”是氯苯基，氯氟苯基，二氯苯基，溴苯基和氯二氟苯基。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。

术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。

术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”，单独或组合，表示-COOH基团。

术语“氨基”，单独或组合，表示伯氨基(-NH₂)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。

术语“磺酰基”，单独或组合，表示-SO₂-基团。

R¹的定义中特别的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，1-二氧代-1λ⁶-硫杂环丁烷基(thietanyl)和1，1-二氧代-四氢-1λ⁶-噻吩。

R3和R4的定义中特别的卤代吡咯烷基是二氟吡咯烷基和四氟吡咯烷基。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。

″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

A是亚烷基、羟基亚烷基、-CH₂C(O)-、-C(O)-、-SO₂-或不存在；

R¹是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯基，卤代苯基，烷氧基苯基，卤代烷基苯基，卤代烷氧基苯基，氰基苯基，羟基烷氧基苯基，烷基磺酰基苯基，烷基磺酰基氨基苯基，氰基，环烷基，环烷基烷氧基，氨基，杂环基，烷基杂环基，羟基杂环基，烷基杂环基，杂芳基或卤代杂芳基，其中杂环基是包含至少一个氮或氧原子的3至8元碳环，并且其中杂芳基是吡啶基，吡唑基，二唑基或呋咱基；

R²是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基或环烷基烷氧基；

R³是卤素或-NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵中的一个是氢或烷基并且另一个是烷基或环烷基；

或者R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，硫代吗啉基，二氧代硫代吗啉基，氧杂氮杂环庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，异唑烷基，氮杂环丙基或二氧代异噻唑烷基，并且其中取代的杂环基是被1至4个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自：烷基，卤素，羟基，烷氧基，羟基烷基，羧基，烷氧基烷基和氰基；

或其药用盐或酯。

本发明还特别涉及以下各项：

式(I)的化合物，其中A是亚烷基、-CH₂C(O)-或不存在；

式(I)的化合物，其中A是亚烷基；

式(I)的化合物，其中A是亚甲基、亚乙基或-CH(CH₃)-；

式(I)的化合物，其中R¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代烷基苯基、卤代烷氧基苯基、氰基苯基、羟基烷氧基苯基、烷基磺酰基苯基、烷基磺酰基氨基苯基、氰基、环烷基、环烷基烷氧基、氨基、杂环基、烷基杂环基、羟基杂环基、烷基杂环基、杂芳基或卤代杂芳基，其中杂环基是包含至少一个氮或氧原子的三至八元碳环，并且其中杂芳基是吡啶基、吡唑基、二唑基或呋咱基；

式(I)的化合物，其中R¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代烷基苯基、卤代烷氧基苯基、氰基苯基、环烷基、氧杂环丁烷基或吡啶基；

式(I)的化合物，其中R¹是三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、环己基或吡啶基；

式(I)的化合物，其中R¹是烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代烷基苯基、卤代烷氧基苯基、氰基苯基、环烷基、杂环基、卤代杂芳基或烷基杂芳基，其中杂环基是氧杂环丁烷基，并且其中杂芳基是吡啶基或呋咱基；

式(I)的化合物，其中R¹是烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代烷基苯基、卤代烷氧基苯基、氰基苯基、环烷基、氧杂环丁烷基、吡啶基、卤代吡啶基或烷基呋咱基；

式(I)的化合物，其中R¹是三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、环己基、吡啶基、氯吡啶基、甲基呋咱基或三氟甲基苯基；

式(I)的化合物，其中R²是烷基；

式(I)的化合物，其中R²是叔丁基；

式(I)的化合物，其中R³是-NR⁴R⁵；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或卤代吡咯烷基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或二氟吡咯烷基；

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、卤代吡咯烷基或羟基吡咯烷基；和

式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基。

本发明还特别涉及选自以下各项的式(I)的化合物

5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-乙醇；

5-叔丁基-2-环己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2,4-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2,5-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2,6-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4，5-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3，6-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(2-溴-苄基)-5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-苯甲腈；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮；

5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。

本发明还特别涉及选自以下各项的式(I)的化合物

5-叔丁基-2-(2，6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2,4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(S)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；

5-叔丁基-2-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，3，6-三氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁烷-3-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

{3-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，3-二氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-{5-叔丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1，2，5]二唑-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基}-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(2S，3S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇；

(2S，3S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-异丙氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；和

(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。

本发明还特别涉及选自以下各项的式(I)的化合物

5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-环己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(2-溴-苄基)-5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-苯甲腈；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和

5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。

本发明还特别涉及选自以下各项的式(I)的化合物

5-叔丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。

可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式(I)化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明化合物的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有另外相反指示。更具体地，式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。对于各个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。此外，对于影响所述反应的文献中描述的反应条件参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：AGuide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY，1999)。发明人发现合宜的是在存在或不存在溶剂的条件下进行反应。对于所采用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或涉及的试剂没有不利影响并且其至少可以一定程度上溶解试剂。所述反应可以在宽温度范围内发生，并且准确的反应温度对于本发明并不关键。合宜的是在-78℃至回流之间的温度范围进行所述反应。反应所需的时间也可以广泛变化，取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间通常将足以获得所述中间体和化合物。反应顺序不限于方案中所示的一种，而是，取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过说明书或实施例中引用的文献中所述的方法，或通过本领域已知的方法制备。

a)卤化物II是可商购的或可以按照本领域已知的方法合成。这些卤化物II合宜地与叠氮化钠在合适的溶剂如乙腈，乙醇或DMF中反应以提供叠氮化物衍生物III。

b)三唑衍生物IV可以通过叠氮化物衍生物III与2-氰基乙酰胺在适宜的碱如甲醇钠或乙醇钠存在下在合适的溶剂如甲醇，乙醇或DMF中的[2+3]环加成制备。

c)三唑衍生物V可以通过IV与酰卤在碱如DIEA，DMAP，吡啶等存在下的酰化获得。

d)三唑并嘧啶衍生物VI可以通过三唑衍生物V在碱如KHCO₃，Na₂CO₃和水存在下在含或不含溶剂如甲醇，乙醇，二烷和甲苯的情况下的分子内环化制备。

e)氯化物VII可以通过VI与氯化试剂如POCl₃，SOCl₂或(COCl)₂在适宜的碱如N,N-二乙基苯胺，卢剔啶，或吡啶存在下的反应获得。

f)VII合宜地与各种亲核试剂，特别是胺，在适宜的碱如三乙胺，DIEA或DBU存在下在合适的溶剂如乙腈，甲醇，甲苯或DMF中反应以获得三唑并-嘧啶衍生物VIII。

g)VIII的脱保护在合适的条件下进行，在PG＝MPM的情况下在酸性条件下(TFA等)，使用Pd催化剂氢化或氧化解离(DDQ或CAN等)以产生IX。

h)三唑衍生物IX合宜地与卤化物(或磺酸酯)在合适的碱如DIEA，DBU，K₂CO₃，或Cs₂CO₃，特别是Ag₂SO₄存在下在溶剂如DMF，二烷或甲苯中反应，或备选地与醇在三信(Mitsunobu)反应条件下使用合适的重氮二羧酸酯(DEAD，DIAD等)和膦如PBu₃或PPh₃在适宜的溶剂如THF，DCM，甲苯中反应以提供最终的三唑并-嘧啶衍生物I。

本发明因此还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括使式(A)的化合物

在R¹-A-X和碱的存在下，或在R¹-A-OH的存在下在三信条件下反应，其中A和R¹至R³与上面定义的相同并且其中X是卤素或SO₂。

上面的步骤h)的反应条件因此可以在本发明的方法中使用。

本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。

本发明还涉及式(I)化合物，其用作治疗活性物质。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物和治疗惰性载体。

本发明特别涉及：

式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；

根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；

式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和

一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)化合物。

式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的用途是本发明的另一目的。

式(I)化合物在制备用于治疗或预防慢性疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的药物中的用途是本发明的再一目的。

本发明还涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。

本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。

本发明进一步涉及通过根据本发明的方法制备的式(I)化合物。

一种用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物，也是本发明的目的。

本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。

以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。

本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。

典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。

现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。

实施例

缩写

MS＝质谱；CAN＝硝酸铵铈；Ac＝乙酰基；DIEA＝N，N-二异丙基乙胺；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；HPLC＝LC＝高效液相色谱；THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；Ph＝苯基；DCM＝二氯甲烷；MPM＝对甲氧基苯基甲基；DDQ＝2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌；PMB＝对甲氧基-苄基；DIPEA＝二异丙基乙胺。

1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(实施例124，步骤a)的手性分离得到各自对映异构体纯的R和S衍生物。但是，明确的立体化学指认待定。因此，没有进行对于对映异构体纯实施例124-133的立体化学指认。

实施例1

5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5d]嘧啶

a)5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20.0g，128mmol)和叠氮化钠(12.5g，192mmol)在乙腈(255mL)中的混合物在N₂氛下回流5h。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物在DCM中稀释，用H₂O和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在真空中浓缩以给出粗1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯。将残留物在不进一步提纯的情况下用于下一个反应。

将上述粗制剩余物，2-氰基乙酰胺(10.8g，128mmol)和乙醇钠(8.71g，128mmol)在乙醇(256mL)中的混合物在N₂气氛下回流21h。将混合物真空浓缩，用4M AcOH水溶液稀释并过滤。将剩余物用H₂O洗涤并真空干燥，提供5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，为淡橙色固体(26.5g，2步84％)。MS(m/e)：248.1(MH⁺)。

b)5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮

将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(10.0g，40.4mmol)和新戊酰氯(7.47mL，60.7mmol)在吡啶(20.2mL)中的混合物在80℃在N₂气氛下搅拌2h。然后，向反应混合物加入8M氢氧化钠水溶液(15.2mL，121mmol)和甲醇(20.2mL)。在80℃搅拌1h后，将反应混合物倾倒入1M HCl水溶液中，用二乙醚萃取，用2M HCl水溶液，水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，提供粗制1-(4-甲氧基苄基)-5-新戊酰胺基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和N-(4-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-5-基)新戊酰胺的混合物。将剩余物不经进一步纯化地用于下一反应。

将在H₂O(242mL)中的上述粗制剩余物和KHCO₃(12.1g，121mmol)的混合物回流18h。将反应混合物倾倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗制剩余物通过急骤色谱(硅胶，10％至70％在庚烷中的EtOAc)纯化，提供5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(4.44g，2步35％)。MS(m/e)：314.2(MH⁺)。

c)4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉

将5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(50.0mg,160μmol)和N，N-二乙基苯胺(50.8μL，319μmol)在POCl₃(1000μL,10.9mmol)中的混合物在N₂气氛下回流4h。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，用冷H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，提供粗制5-叔丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶。将剩余物不经进一步纯化地用于下一反应。

将上述粗制剩余物，吗啉(28.0μL，320μmol)和DIEA(55.9μL，320μmol)在乙腈(250μL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Gemini5umC18110A75x30mm。流动相：水(0.05％Et₃N)：乙腈45∶55％至5∶95％。WL：280nm流速：30mL/min.)直接纯化，提供标题化合物，为白色固体(47.7mg，2步78％)。MS(m/e)：383.4(MH⁺)。

d)5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉(49.0mg，128μmol)和TFA(1000μL)的混合物在N2氛下回流8h。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗5-叔丁基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶。将残留物在不进一步提纯的情况下用于下一个反应。

将以上残留物(85.3μmol)的一部分、1-(溴甲基)-2-氯苯(22.1μL，171μmol)和DBU(25.7μL，171μmol)在DMF(500μL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Gemini5um C18110A75x30mm。移动相：水(0.05％Et₃N)：乙腈65∶35％至5∶95％。WL：300nm。流速：30mL/分钟)直接提纯以给出标题化合物，为白色固体(8.0mg，24％)。MS(m/e)：387.4(MH⁺)。

实施例2

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1，步骤d)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.1mg，30％)。MS(m/e)：405.4(MH⁺)。

实施例3

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉(实施例1，步骤c)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物并分离为白色固体(5.1mg，30％)。MS(m/e)：405.4(MH⁺)。

b)5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(264mg，656μmol)和TFA(5.00mL)的混合物在N₂气氛下回流8h。将反应混合物真空浓缩，提供粗制5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。将剩余物不经进一步纯化地用于下一反应。

将上述剩余物部分(41.0μmol)，碘乙烷(6.63μL，82.0μmol)和DBU(12.4μL，82.0μmol)在DMF(250μL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Gemini5um C18110A75x30mm。流动相：水(0.05％Et₃N)：乙腈60∶40％至5∶95％。WL：300nm流速：30mL/min.)直接纯化，提供标题化合物，为白色固体(4.2mg，33％)。MS(m/e)：311.3(MH⁺)。

实施例4

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-溴-2-甲氧基乙烷制备标题化合物并分离为浅黄色胶(4.5mg，32％)。MS(m/e)：341.3(MH⁺)。

实施例5

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-乙醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴乙醇制备标题化合物并分离为白色固体(1.9mg，14％)。MS(m/e)：327.3(MH⁺)。

实施例6

5-叔丁基-2-环己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和(溴甲基)环己烷制备标题化合物并分离为白色固体(6.1mg，39％)。MS(m/e)：379.4(MH⁺)。

实施例7

5-叔丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-3-氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(4.8mg，29％)。MS(m/e)：407.4(MH⁺)。

实施例8

5-叔丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-4-氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.1mg，31％)。MS(m/e)：407.4(MH⁺)。

实施例9

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2,3-二氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.5mg，30％)。MS(m/e)：441.4(MH⁺)。

实施例10

5-叔丁基-2-(2，4-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2,4-二氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.3mg，29％)。MS(m/e)：441.4(MH⁺)。

实施例11

5-叔丁基-2-(2，5-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-1，4-二氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(4.6mg，25％)。MS(m/e)：441.4(MH⁺)。

实施例12

5-叔丁基-2-(2，6-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-1，3-二氯苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.8mg，32％)。MS(m/e)：441.4(MH⁺)。

实施例13

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯制备标题化合物并分离为无色胶(5.5mg，32％)。MS(m/e)：425.4(MH⁺)。

实施例14

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯制备标题化合物并分离为白色固体(5.4mg，31％)。MS(m/e)：425.4(MH⁺)。

实施例15

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸制备标题化合物并分离为白色胶(5.0mg，33％)。MS(m/e)：374.4(MH⁺)。

实施例16

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物并分离为无色胶(2.2mg，14％)。MS(m/e)：374.4(MH⁺)。

实施例17

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸制备标题化合物并分离为橙色固体(4.1mg，27％)。MS(m/e)：374.4(MH⁺)。

实施例18

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，2,2-三氟-乙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制备标题化合物并分离为浅黄色固体(3.0mg，20％)。MS(m/e)：365.3(MH⁺)。

实施例19

5-叔丁基-2-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氯-4,5-二氟苯制备标题化合物并分离为无色胶(6.2mg，34％)。MS(m/e)：443.4(MH⁺)。

实施例20

5-叔丁基-2-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-3-氯-1，4-二氟苯制备标题化合物并分离为白色固体(7.0mg，38％)。MS(m/e)：443.4(MH⁺)。

实施例21

2-(2-溴-苄基)-5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-溴-2-(溴甲基)苯制备标题化合物并分离为无色胶(6.9mg，37％)。MS(m/e)：451.3(MH⁺)。

实施例22

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物并分离为无色胶(8.5mg，47％)。MS(m/e)：441.4(MN⁺)。

实施例23

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(氯甲基)-2-甲氧基苯制备标题化合物并分离为无色胶(6.6mg，40％)。MS(m/e)：403.4(MH⁺)。

实施例24

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶(7.3mg，39％)。MS(m/e)：457.4(MH⁺)。

实施例25

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-苯甲腈

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)苯甲腈制备标题化合物并分离为白色固体(6.1mg，37％)。MS(m/e)：398.3(MH⁺)。

实施例26

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和(2-溴乙基)苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶(7.3mg，46％)。MS(m/e)：387.4(MH⁺)。

实施例27

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H二-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴-1-苯基乙酮制备标题化合物并分离棕色胶(0.8mg，5％)。MS(m/e)：401.4(MH⁺)。

实施例28

5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

在0℃向5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(41.3μmol)，(S)-1-(2-氯苯基)乙醇(12.9mg，82.6μmol)和PPh₃(21.7mg，82.6μmol)在THF(250μL)中的溶液中加入DEAD(13.1μL,82.6μmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Gemini5um C18110A75x30mm。流动相：水(0.05％Et₃N)：乙腈50∶50％至5∶95％。WL：300nm流速：30mL/min.)直接纯化，提供标题化合物，为白色固体(3.5mg，20％)。MS(m/e)：421.4(MH⁺)。

实施例29

5-叔丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例28)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和(R)-1-(2-氯苯基)乙醇制备标题化合物并分离为白色固体(3.7mg，21％)。MS(m/e)：421.4(MH⁺)。

实施例30

5-叔丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氯-3-氟苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶(4.9mg，28％)。MS(m/e)：425.3(MH⁺)。

实施例31

5-叔丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶(4.0mg，23％)。MS(m/e)：425.3(MH⁺)。

实施例32

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧杂环丁烷-3-基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴氧杂环丁烷制备标题化合物并分离为浅棕色固体(2.8mg，20％)。MS(m/e)：339.3(MH⁺)。

实施例33

5-叔丁基-2-(2，6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-1，3-二氯-4-氟苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：459.2(MH⁺)。

实施例34

5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-2-氯吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：408.3(MH⁺)。

实施例35

5-叔丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-氯-3-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：408.3(MH⁺)。

实施例36

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅棕色胶。MS(m/e)：408.3(MH⁺)。

实施例37

5-叔丁基-2-(2，5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2,5-二氯-3-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：442.3(MH⁺)。

实施例38

5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3，6-二氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅棕色胶。MS(m/e)：442.3(MH⁺)。

实施例39

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：379.3(MH⁺)。

实施例40

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2,4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：379.3(MH⁺)。

实施例41

5-叔丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(2-溴乙基)-2-氯苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

实施例42

5-叔丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(2-溴乙基)-3-氯苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

实施例43

5-叔丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(2-溴乙基)-4-氯苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

实施例44

5-叔丁基-2-(2,4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为浅绿色固体。MS(m/e)：442.3(MH⁺)。

实施例45

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(11.6mg，41.1μmol)、(S)-四氢呋喃-3-醇(7.24mg，6.6μl，82.2μmol)和三苯基膦(21.6mg，82.2μmol)的混合物与THF(250μl)合并以给出浅黄色溶液。向溶液在0℃加入DEAD(14.3mg，13.0μl，82.2μmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将粗材料通过制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发以产生3.1mg(21％)的标题化合物，为无色胶。MS(m/e)：353.3(MH⁺)。

实施例46

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(S)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例45)的合成所描述的步骤类似地由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和(R)-四氢呋喃-3-醇制备标题化合物，为无色胶。MS(m/e)：353.3(MH⁺)。

实施例47

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮

将5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(11.6mg，41.1μmol)、2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(11.5mg，7.19μl，49.3μmol)和DIPEA(10.6mg，14.4μl，82.2μmol)的混合物与DCM(250μl)合并以给出浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌4h并且通过制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt₃形成的梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发以产生1.9mg(11％)的标题化合物，为黄色胶。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例48

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-3，4-二氯-1-氟苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：459.3(MH⁺)。

实施例49

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：451.3(MH⁺)。

实施例50

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为无色胶。MS(m/e)：388.3(MH⁺)。

实施例51

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(碘甲基)-3-甲基氧杂环丁烷制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：367.3(MH⁺)。

实施例52

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮

以与对于2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(实施例47)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮制备标题化合物并分离为黄色固体。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例53

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮

以与对于2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(实施例47)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮制备标题化合物并分离为淡黄色固体。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例54

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮

以与对于2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(实施例47)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐制备标题化合物并分离为淡黄色固体。MS(m/e)：402.3(MH⁺)。

实施例55

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，3,6-三氯-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-1，3，4-三氯苯制备标题化合物并分离为浅红色固体。MS(m/e)：475.2(MH⁺)。

实施例56

5-叔丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：475.3(MH⁺)。

实施例57

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-3-氯-1-氟-4-甲氧基苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：455.3(MH⁺)。

实施例58

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：388-3(MH⁺)。

实施例59

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：388.3(MH⁺)。

实施例60

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-3，4-二氯-1-(三氟甲基)苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：509.3(MH⁺)。

实施例61

5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(溴甲基)-3，4-二氯吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：442.3(MH⁺)。

实施例62

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁烷-3-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴-硫杂环丁烷1，1-二氧化物制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：387.3(MH⁺)。

实施例63

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴-四氢-噻吩1，1-二氧化物制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：401.3(MH⁺)。

实施例64

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐制备标题化合物并分离为棕色固体。MS(m/e)：402.3(MH⁺)。

实施例65

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3,4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物并分离为无色胶。MS(m/e)：379.3(MH⁺)。

实施例66

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-(溴甲基)-3-氯吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为黄色胶。MS(m/e)：408.3(MH⁺)。

实施例67

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，2,4]二唑-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-二唑制备标题化合物并分离为黄色胶。MS(m/e)：379.3(MH⁺)。

实施例68

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：379.3(MH⁺)。

实施例69

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为无色胶。MS(m/e)：378.3(MH⁺)。

实施例70

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲磺酰基)-4H-1，2，4-三唑制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：456.3(MH⁺)。

实施例71

{3-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-5-氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺氢溴酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：451.4(MH⁺)。

实施例72

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑制备标题化合物并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将粗5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和三乙基硅烷在TFA中在室温搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩和通过制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发以产生标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：431.3(MH⁺)。

实施例73

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)(S)-1-[5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉(实施例1，步骤c)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮，在用POCl₃氯化和用(S)-吡咯烷-3-醇亲核取代之后，制备标题化合物，为浅绿色粘性油，将其在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯

将(S)-1-[5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇和三乙基硅烷在TFA中的混合物加热至70℃持续22h并且蒸发至干燥。将残留物在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

c)(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。在取代反应的完成之后，加入甲醇并且将混合物在室温搅拌1h并且随后用制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱进行提纯。在含有产物的级分的蒸发之后，将标题化合物分离，为浅黄色胶。MS(m/e)：359.3(MH⁺)。

实施例74

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2,4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑制备标题化合物并分离为棕色胶。MS(m/e)：359.3(MH⁺)。

实施例75

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：388.3(MH⁺)。

实施例76

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和3，6-二氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：422.3(MH⁺)。

实施例77

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和3-(溴甲基)-2-氯吡啶氢溴酸制备标题化合物并分离为浅棕色胶。MS(m/e)：388.3(MH⁺)。

实施例78

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，3-二氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和1-(溴甲基)-2,3-二氯苯制备标题化合物并分离为浅棕色胶。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

实施例79

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：421.3(MH⁺)。

实施例80

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：431.3(MH⁺)。

实施例81

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：391.3(MH⁺)。

实施例82

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为淡黄色固体。MS(m/e)：378.3(MH⁺)。

实施例83

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑制备标题化合物并分离为淡黄色固体。MS(m/e)：392.3(MH⁺)。

实施例84

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：404.3(MH⁺)。

实施例85

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和2-(溴甲基)-3，4-二氯吡啶氢溴酸盐制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：422.2(MH⁺)。

实施例86

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：359.5(MH+)。

实施例87

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：359.5(MH⁺)。

实施例88

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物，并分离为黄色胶。MS(m/e)：359.3(MH⁺)。

实施例89

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：358.2(MH⁺)。

实施例90

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：358.3(MH⁺)。

实施例91

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：371.3(MH⁺)。

实施例92

5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物并分离为红色胶。MS(m/e)：405.3(MH⁺)。

实施例93

(S)-1-{5-叔丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1，2,5]二唑-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基}-吡咯烷-3-醇

将(S)-1-(5-叔丁基-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(5.70mg，14.7μmol)(实施例75)、7-硝基苯并[c][1，2，5]二唑-4-胺(3.18mg，17.6μmol)、Pd₂(dba)₃(1.35mg，1.47μmol)、xantphos(2.55mg，4.41μmol)和Cs₂CO₃(9.58mg，29.4μmol)在二烷(500μl)中的混合物加热至120℃(微波)并搅拌20分钟。将粗材料过滤、浓缩并通过制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt₃形成的梯度洗脱。在含有产物的级分的蒸发之后，将3.1mg(40％)的标题化合物分离，为红色固体。MS(m/e)：532.4(MH⁺)。

实施例94

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：385.3(MH⁺)。

实施例95

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例73)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯和5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑制备标题化合物并分离为无色胶。MS(m/e)：372.3(MH⁺)。

实施例96

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：392.3(MH⁺)。

实施例97

(2S,3S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇

a)(2S,3S)-1-[5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉(实施例1，步骤c)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮，在用POCl₃氯化和用(2S,3S)-2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-醇亲核取代之后，制备标题化合物，为浅黄色胶。MS(m/e)：413.4(MH⁺)。

b)三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-2-(2，2,2-三氟-乙酰基氧基甲基)-吡咯烷-3-基酯

将(2S,3S)-1-[5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇和三乙基硅烷在TFA中的混合物加热至70℃持续22h并蒸发至干燥。将残留物在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

c)(2S,3S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-2-(2，2,2-三氟-乙酰基氧基甲基)-吡咯烷-3-基酯和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物。在取代反应的完成之后，加入甲醇并将混合物在室温搅拌1h并且随后用制备型HPLC在反相上用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱进行提纯。在含有产物的级分的蒸发之后，将标题化合物分离，为浅黄色固体。MS(m/e)：415.4(MH⁺)。

实施例98

(2S,3S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(2S,3S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇(实施例97)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-2-(2，2,2-三氟-乙酰氧基甲基)-吡咯烷-3-基酯和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：389.3(MH⁺)。

实施例99

5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉(实施例1，步骤c)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮制备标题化合物，在用POCl₃氯化和用3，3，4，4-四氟-吡咯烷亲核取代之后，为紫色油，并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和三乙基硅烷在TFA中的混合物加热至70℃持续22h并蒸发至干燥。将残留物在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

c)5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：415.3(MH⁺)。

实施例100

5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2,4]二唑-5-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于 5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑制备标题化合物并分离为浅黄色胶。MS(m/e)：415.3(MH⁺)。

实施例101

5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3,4]二唑-2-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：415.3(MH⁺)。

实施例102

5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物并分离为淡黄色固体。MS(m/e)：415.3(MH⁺)。

实施例103

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1，2，4-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：428.3(MH⁺)。

实施例104

5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3，3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为黄色胶。MS(m/e)：414.3(MH⁺)。

实施例105

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)5-叔丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉(实施例1，步骤c)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮，在用POCl₃氯化和用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷亲核取代之后，制备标题化合物，并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)[1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-基]-甲醇

将6-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(361mg，915μmol)和氯化钯(II)(81.1mg，458μmol)在MeOH(3.00mL)中的混合物在室温在H₂(1大气压，鼓泡)气氛下搅拌9h。在H₂用N₂置换之后，将反应混合物用棉过滤，在真空中浓缩并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

c)5-叔丁基-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将(1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(284mg，915μmol)和叔丁醇钾(205mg，1.83mmol)在THF(3.00mL)中的混合物在0℃至室温搅拌并在室温搅拌20h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩并在不进一步提纯的情况下使用。

d)5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：397.3(MH⁺)。

实施例106

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1，2，4-三唑盐酸盐制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：384.3(MH⁺)。

实施例107

5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物并分离为白色固体。MS(m/e)：443.3(MH⁺)。

实施例108

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由5-叔丁基-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物并分离为浅棕色胶。MS(m/e)：400.3(MH⁺)。

实施例109

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5,7-二醇

将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤a)(7.59g，30.7mmol)、碳酸二乙酯(4.72g，39.9mmol)和乙醇钠(3.76g，55.3mmol)在乙醇(97.1mL)中的混合物加热至回流过夜。将固体过滤，用EtOH洗涤并干燥以给出3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(8.542g，15.6mmol，50.9％产率)，将其在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。MS(m/e)：272.0(MH⁺)。

b)5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

将3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5,7-二醇(实施例109，a)和N,N-二乙基苯胺(2.73mL)在0℃的混合物用POCl3(44.4mL)处理并加热至120℃持续4h。将过量的POCl₃通过蒸馏移除并将残留物倒入至100mL水/冰中并用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将标题化合物在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

c)(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

将5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例109，b)(2.95g)，(S)-吡咯烷醇(1.82g，20.9mmol)和DIPEA(9.83g，76.1mmol)在DCM中的混合物在室温搅拌30分钟。将混合物倒入至水中，用DCM萃取并将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并蒸发以产生粗标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。MS(m/e)：361.3(MH⁺)。

d)(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

将2,2,2-三氟乙醇(936mg，9.35mmol)在THF中的混合物用NaH在室温处理1h。加入(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例109，c)并将混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物倒入至1M HCl中并用EtOAc萃取。将合并的有机层在MgSO₄上干燥并在真空中浓缩以产生粗标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。MS(m/e)：425.4(MH⁺)。

e)(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

将(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例109，d)在4.57mL TFA中加热至80℃过夜并蒸发。将残留物用1M NaOH处理并用EtOAc洗涤。将合并的有机层蒸发以产生粗标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。MS(m/e)：305.2(MH⁺)。

f)(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：429.4(MH⁺)。

实施例110

(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：463.4(MH⁺)。

实施例111

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-异丙氧基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)三氟-乙酸(S)-1-(5-异丙氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基酯

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，c)通过用异丙醇亲核取代以及随后的4-甲氧基苄基用TFA的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

b)(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-异丙氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由三氟-乙酸(S)-1-(5-异丙氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基酯和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：389.3(MH⁺)。

实施例112

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)5-氯-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，c)的合成所描述的步骤类似地，由5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3，3-二氟-吡咯烷制备标题化合物并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由5-氯-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例112，a)通过用2,2-二甲基丙-1-醇亲核取代和随后的4-甲氧基苄基用TFA的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

c)7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：409.4(MH⁺)。

实施例113

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)(R)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇

以与对于4-(5-叔丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7基)吗啉/实施例1c)的合成所描述的步骤类似地，由3-苄基-5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶和(R)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物并分离为白色泡沫。MS(m/e)：352.4(MH⁺)。

b)(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇

将(R)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇在Pd/C上氢化并将所得到的(R)-1-(5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地与5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反应。MS(m/e)：359.3(MH⁺)。

实施例114

1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇(实施例113，a)的合成所描述的步骤类似地，由3-苄基-5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶和吡咯烷-3-醇制备标题化合物并分离为浅黄色油。

b)1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反应并分离为浅黄色油。MS(m/e)：359.3(MH+)。

实施例115

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

a)7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例112，b)的合成所描述的步骤类似地，由5-氯-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例112，a)通过用(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇亲核取代和随后的4-甲氧基苄基用TFA的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

b)7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：497.4(MH+)。

实施例116

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：507.4(MH+)。

实施例117

2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：464.4(MH⁺)。

实施例118

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3,4]二唑-2-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

实施例119

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2,4]二唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

实施例120

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例121

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例122

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3，3,3-三氟-丙基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴-1，1，1-三氟丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：435.3(MH⁺)。

实施例123

2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：461.4(MH⁺)。

实施例124-a和实施例124-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

a)1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇(实施例113，a)的合成所描述的步骤类似地，由3-苄基-5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-甲基-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，并且通过手性HPLC进行分离以产生(S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇和(R)-1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇。分离的对映纯中间体具有39％和36％产率。

b)(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-氯苯反应。MS(m/e)：401.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-氯苯反应。MS(m/e)：401.4(MH⁺)。

实施例125-a和实施例125-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反应。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反应。MS(m/e)：435.4(MH⁺)。

实施例126-a和实施例126-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯反应。MS(m/e)：445.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯反应。MS(m/e)：445.4(MH⁺)。

实施例127-a和实施例127-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-氯-2-(氯甲基)吡啶反应。MS(m/e)：402.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-氯-2-(氯甲基)吡啶反应。MS(m/e)：402.4(MH⁺)。

实施例128-a和实施例128-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

实施例129-a和实施例129-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

实施例130-a和实施例130-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

实施例131-a和实施例131-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

实施例132-a和实施例132-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(3，3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-溴-1，1，1-三氟丙烷反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与3-溴-1，1，1-三氟丙烷反应。MS(m/e)：373.4(MH⁺)。

实施例133-a和实施例133-b

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑反应。MS(m/e)：399.4(MH⁺)。

以与对于(R)-1-(5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(实施例113，b)的合成所描述的步骤类似地，将(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇氢化并且随后与5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑反应。MS(m/e)：399.4(MH⁺)。

实施例134

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

a)N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，c)的合成所描述的步骤类似地，由5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和(S)-N-[吡咯烷-3-基-乙酰胺制备标题化合物，并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)N-{(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(实施例134，a)通过用2,2,2-三氟-乙醇的亲核取代和随后的4-甲氧基苄基用TFA的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

c)N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：458.4(MH⁺)。

实施例135

N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：459.4(MH⁺)。

实施例136

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

a)叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由5-氯-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例112，a)通过用叔丁基胺亲核取代和随后用TFA断裂4-甲氧基苄基制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

b)叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：456.4(MH⁺)。

实施例137

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：466.4(MH⁺)。

实施例138

叔丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：423.3(MH⁺)。

实施例139

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：394.4(MH⁺)。

实施例140

叔丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：394.4(MH⁺)。

实施例141

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

a)N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(实施例134，a)通过用(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇亲核取代和随后的4-甲氧基苄基通过氢化的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

b)N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：484.4(MH⁺)。

实施例142

N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：518.5(MH⁺)。

实施例143

N-{(S)-1-[2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和1-(溴甲基)-2-(甲磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：528.5(MH⁺)。

实施例144

N-{(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

a)N-[(S)-1-(5-叔丁基氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺

以与对于(S)-1-[5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例108，e)的合成所描述的步骤类似地，由N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(实施例134，a)通过用叔丁胺亲核取代和随后的4-甲氧基苄基通过氢化的断裂制备标题化合物，并且在后续步骤中使用粗产物。

b)N-{(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由N-[(S)-1-(5-叔丁基氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：443.4(MH⁺)。

实施例145

(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

a)(S)-1-(5-叔丁基氨基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇

以与对于d)(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例109，d)的合成所描述的步骤类似地，由(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇(实施例109，c)和叔丁胺，随后断裂PMB保护基团制备标题化合物并且在不进一步提纯的情况下在后续步骤中使用。

b)(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇

以与对于5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例3，步骤b)的合成所描述的步骤类似地，由(S)-1-(5-叔丁基氨基-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-醇和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：374.3(MH⁺)。

实施例146

药理学试验

进行以下试验以确定式I化合物的活性：

放射性配体结合测定

本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mMMgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl₂，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID Business Solution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55,940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。

根据式I的化合物在上述测定中的活性(Ki)特别是0.5nM至10μM，更特别是0.5nM至3μM并且最特别是0.5nM至100nM。

cAMP测定

将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.1nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。

所有化合物均为CB2激动剂，其EC₅₀低于3uM，特别地低于1uM，更特别地低于0.5uM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。

例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下人EC₅₀值：

β-抑制蛋白易位测定-PathHunter ^TM (DiscoveRx)

PathHunter^TMβ-抑制蛋白CHO-K1CNR1细胞系(目录号#93-0200C2)和β-抑制蛋白CHO-K1CNR2细胞系(目录号#93-0706C2)购自DiscoveRxCorporation。将细胞系改造以表达融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶EA片段和融合至目标受体的ProLink互补肽。PathHunter^TM蛋白互补测定(DiscoveRx Corporation#93-0001)根据制造商的方案进行。将测定板接种，使得在384孔板(Corning Costar#3707，白色，透明底部)中在20μL细胞平板试剂2(Discoverx#93-0563R2A)中含有7500(CNR1)和10000(CNR2)细胞。在37℃(5％CO₂，95％相对湿度)温育过夜后，加入5μl的测试化合物(1％最终DMSO浓度)并继续在30℃温育90min。然后加入检测试剂(12μl)并继续在室温温育60min。然后使用Victor³V读数器(Perkin Elmer)分析板的化学发光信号。

实施例A

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

			核：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(核重)	120.0mg	350.0mg
			薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg

筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例B

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：

		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量至获得pH5.0
		注射液用水	加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (18)

1.式(I)的化合物

其中

A是C_1-8亚烷基、羟基C_1-8亚烷基、-CH₂C(O)-、-C(O)-、-SO₂-或不存在；

R¹是氢、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、苯基、卤代苯基、C_1-8烷氧基苯基、卤代C_1-8烷基苯基、卤代C_1-8烷氧基苯基、氰基苯基、羟基C_1-8烷氧基苯基、C_1-8烷基磺酰基苯基、C_1-8烷基磺酰基氨基苯基、(卤代)(卤代C_1-8烷基)苯基、(卤代)(C_1-8烷氧基)苯基、氰基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-8烷氧基、氨基、杂环基、C_1-8烷基杂环基、羟基杂环基、杂芳基、卤代杂芳基、C_1-8烷基杂芳基、(C_1-8烷基)(C_1-8烷基磺酰基)杂芳基、(卤代)(C_1-8烷基氨基)杂芳基、卤代C_1-8烷基杂芳基、C_3-8环烷基杂芳基或硝基-苯并[1，2，5]二唑基氨基杂芳基，其中杂环基是包含至少一个氮或氧原子的三至八元碳环，并且其中杂芳基是吡啶基、吡唑基、二唑基、呋咱基、四唑基、三唑基或氧基吡啶基；

R²是C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基C_1-8烷基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基或C_1-8烷基-NH-；

R³是卤素或-NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基、异唑烷基、氮杂环丙烷基或二氧代异噻唑烷基，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项的一至四个取代基取代的杂环基：C_1-8烷基、卤素、羟基、C_1-8烷氧基、羟基C_1-8烷基、羧基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基、氰基和C_1-8烷基羰基氨基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是C_1-8亚烷基、-CH₂C(O)-或不存在。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是C_1-8亚烷基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是亚甲基、亚乙基或-CH(CH₃)-。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基、C_1-8烷氧基、苯基、卤代苯基、C_1-8烷氧基苯基、卤代C_1-8烷基苯基、卤代C_1-8烷氧基苯基、氰基苯基、C_3-8环烷基、杂环基、卤代杂芳基或C_1-8烷基杂芳基，其中杂环基是氧杂环丁烷基，并且其中杂芳基是吡啶基或呋咱基。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基、C_1-8烷氧基、苯基、卤代苯基、C_1-8烷氧基苯基、卤代C_1-8烷基苯基、卤代C_1-8烷氧基苯基、氰基苯基、C_3-8环烷基、氧杂环丁烷基、吡啶基、卤代吡啶基或C_1-8烷基呋咱基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、环己基、吡啶基、氯吡啶基、甲基呋咱基或三氟甲基苯基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R²是C_1-8烷基。

9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R²是叔丁基。

10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R³是-NR⁴R⁵。

11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、卤代吡咯烷基或羟基吡咯烷基。

12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基。

13.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自

5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-乙醇；

5-叔丁基-2-环己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，4-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，5-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，6-二氯-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-4，5-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3，6-二氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(2-溴-苄基)-5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-苯甲腈；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮；

5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-氧杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(S)-四氢-呋喃-3-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，3，6-三氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2，3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环丁烷-3-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

{3-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，3-二氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-{5-叔丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1，2，5]二唑-4-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基}-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(2S，3S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇；

(2S，3S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-2-羟甲基-吡咯烷-3-醇；

5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-异丙氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(S)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

(R)-1-[5-叔丁基-2-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇；

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2，2-二甲基-丙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲磺酰基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

叔丁基-[7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-胺；

N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[2-(2-甲磺酰基-苄基)-5-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；和

(S)-1-[5-叔丁基氨基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。

14.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自

5-叔丁基-2-(2-氯-苄基)-7-吗啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-环己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-(2-溴-苄基)-5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

2-[5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-苯甲腈；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；

5-叔丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和

(S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。

15.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物

在R¹-A-X和碱的存在下，或在R¹-A-OH的存在下在三信条件下的反应，其中A和R¹至R³根据权利要求1所定义并且其中X是卤素或SO₂。

16.根据权利要求15的方法制备的根据权利要求1至14中任一项的化合物。

17.一种药物组合物，包含根据权利要求1至14中任一项的化合物和治疗惰性载体。

18.根据权利要求1至14中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎。