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TW201333009A - 碳環核苷及其醫藥用途及組合物 - Google Patents

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TW201333009A
TW201333009A TW101151185A TW101151185A TW201333009A TW 201333009 A TW201333009 A TW 201333009A TW 101151185 A TW101151185 A TW 101151185A TW 101151185 A TW101151185 A TW 101151185A TW 201333009 A TW201333009 A TW 201333009A
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psoriasis
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Krishna Menon
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Abstract

本發明揭示式I化合物□及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。本發明亦揭示製備此等化合物之方法、用於製備此等化合物之中間物、及此等化合物治療發炎性皮膚疾病之用途。

Description

碳環核苷及其醫藥用途及組合物
本發明係關於碳環核苷及其醫藥學上可接受之鹽、製備此等化合物之方法、用於製備此等化合物之中間物、包含此等化合物之醫藥組合物、及此等化合物治療發炎性皮膚疾病(包括(但不限於)牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬(soborrhiasis))之用途。
以上提及之碳環核苷及其醫藥學上可接受之鹽在向患者投與時能夠直接或間接產生消炎化合物。該種化合物可藉由水解產生或其可為代謝物。因此，此等化合物適用於治療牛皮癬及其他發炎性皮膚疾病。當前對發現針對上述疾病之新穎療法存在極大興趣。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療牛皮癬之化合物、醫藥組合物及方法。牛皮癬為一種出現在皮膚上之慢性自體免疫性疾病。在牛皮癬中，皮膚細胞之生長週期由錯誤免疫信號加速，但該疾病之確切病因未知。此領域中之研究性研究表明表皮細胞之增殖及增生增加牽涉於牛皮癬之發病機制中[Anderson等人，Pathogenesis of skin disease,67(1986)]。牛皮癬亦被視為一種發炎性皮膚疾病，其中嗜中性球與牛皮癬病變相關。又，文獻中亦報導牛皮癬斑塊中之花生四烯酸(arachidonic acid)含量高於正常組織中之花生四烯酸含量。花生四烯酸之代謝物由於為 嗜中性球之血管舒張劑及化學引誘劑，因此在牛皮癬中起到重要作用。亦已知在牛皮癬病變中，應力誘導之牛皮癬易感性相關RNA基因(PRINS)12R-脂肪加氧酶及IL-20活性顯著增加。文獻中亦記載牛皮癬斑塊中之角質細胞之增殖增強。已發現在牛皮癬病變中，環單磷酸腺苷(cAMP)含量降低，此可由於蛋白質激酶之活化減小而導致對細胞分裂之調控減弱。此等研究進一步表明牛皮癬不僅僅為一種表皮疾病[Farber等人，Psoriasis：a disease of the total skin.J.Am.Acad.Dermat.12,150(1985)；Powrie等人，J.Cxp.Med.179,589(1994)]。
牛皮癬為一種流行疾病，且已估計世界上有約3%人口正罹患牛皮癬。此僅美國就包括2.2%人口。一個值得的目標在於開發用於治療此慢性疾病之新穎藥物。已研究廣泛多種非特異性藥物(諸如鋰、β-阻斷劑、抗物質、皮質類固醇及非類固醇消炎劑)來控制牛皮癬[Abel等人，J.Am.Acad.Dermatol.15,1007(1986)]，然而，市場上不存在針對此疾病之特異性藥物。
用於治療牛皮癬之當前市售化合物具有一或多個不足，包括副作用、缺乏足夠功效及投藥方法麻煩或不美觀。因此，在持續搜尋有效治療。本發明係關於用於治療牛皮癬及其他發炎性皮膚疾病之新穎且有效化合物。
用於評估藥物分子治療牛皮癬之功效的動物模型為公認的[Schon等人，Nature Med.3,183-188(1997)；Wrone-Smith等人，J.Clin.Invest.98,1878-1887(1996)； Christofidou-Solomidou等人，J.Am.Pathol.150,631-639(1997)；Nickoloff等人，J.Invest.Dermatol.108,539(1997)；Prens等人，Clin.Dermatol.13,115-129(1995)；Carroll等人，Cell 83,957-968(1995)；Sundberg等人，Handbook of Mouse Mutations with Skin and Hair Abnormalities,253-268(1994)；Boehncke等人，Arch.Dermatol.Res.286,325-330(1994)及Boehncke等人，Nature 379,777(1996)]。
阿巴卡韋(Abacavir)，即(-)順式-[4-[2-胺基-6-環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-基]-1-甲醇，為一種具有2,3-去氫環戊烯環之碳環核苷，在美國專利5,034,394中稱為反轉錄酶抑制劑。近來，報導一種用於製備此類型化合物及中間物之通用合成策略[Crimmins等人，J.Org.Chem.,61,4192-4193(1996)及65,8499-8509-4193(2000)]。如下文更詳細論述，在一個特定實施例中，本發明係關於阿巴卡韋之新穎酯，包括(但不限於)乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(在本文中亦稱為普里索(Purisol))及其醫藥學上可接受之鹽。普里索為一種用於治療發炎性皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬)之經口生物可用化合物。
本發明係關於下式化合物
其中R1及R2獨立地選自氫、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基(其中該烷基、烯基及炔基之烷基部分可為直鏈、分支鏈或直鏈與分支鏈之組合)、(其中n為0至3)、(其中n為1至2)、C3-C7環烷基、含有多達3個雜原子之三至十二員雜環(其中該等雜原子獨立地選自O、N或S且其中各雜環可視情況在一或多個碳原子處經1至3個獨立地選自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基之取代基取代)；R3及R4獨立地選自氫及C1-C6烷基；R5及R6獨立地選自氫及-CO2C4H9；A係選自共價鍵、O、S、Se、C1-C6烷基及(CH2)nO，其中n為0至3之整數；X係選自O、S及Se；B係選自共價鍵、-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH=CH-、順式-CH=CH-、-C≡C-、-CHR7-CHR8-、順式或反式-CR7=CR8-，其中R7及R8獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基及C3-C7環烷基，且Y係選自OH、SH、OR9(其中R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基)、C3-C7環烷基及(CH2)nOH(其中n為1至6之整數)及NR9R10(其中R9及R10獨立地選自C1-C6烷基及C3-C7環烷基)；及其醫藥學上可接受之鹽。
在上式中，應瞭解當B為共價鍵時，Y藉由該共價鍵連接於碳，該碳與X與A兩者均連接。
本發明之一個實施例係關於乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例係關於一種用於治療發炎性皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬)之醫藥組合物，其包含如以上實施例之任一者中定義之式I化合物及醫藥有效載劑。
本發明之另一實施例係關於一種用於治療發炎性皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬)之醫藥組合物，其包含消炎有效量之如以上實施例之任一者中定義之式I化合物及醫藥有效載劑。在一個實施例中，化合物為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他實施例係關於一種用於治療牛皮癬之醫藥組合物，其包含抗牛皮癬有效量之如以上實施例之任一者中定義之式I化合物及醫藥有效載劑。
本發明之另一實施例係關於一種治療發炎性皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬)之方法，其包括向需要此治療之患者投與消炎有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之一個實施例中，發炎性皮膚疾病係選自牛皮癬、濕疹及反向牛皮癬。
本發明之另一實施例係關於一種治療需要此治療之患者之發炎性皮膚疾病的方法，其包括向該患者投與有效治療該疾病之量的如申請專利範圍第1項之化合物。
本發明之另一實施例係關於一種治療牛皮癬之方法，其包括向需要此治療之患者投與抗牛皮癬有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之其他實施例中，組合物為表面組合物。
在本發明之其他實施例中，組合物呈單位劑量形式。
式I化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽(包括二鹽)。適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、二苯甲酸鹽(dibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷 酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苯乍生(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺(diolamine)鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺(tromethamine)鹽及鋅鹽。關於適合鹽之評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可易於藉由將式I化合物之溶液與視情況而定之所要酸或鹼混合在一起來製備。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。鹽之電離度可自完全電離至幾乎不電離變化。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽(在下文中亦稱為活性化合物)可以未溶合形式與溶合形式兩者存在。活性化合物(包括呈鹽、游離鹼、游離酸及中性化合物形式之活性化合物)可形成水合物及其他溶劑合物。術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時採用術語『水合物』。醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其他溶劑合物，其中結晶之溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。活性化合物可以籠合物(clathrate)或其他複合物形式存在。一般而言， 溶合、水合及其類似形式等效於未溶合、未水合/無水及其類似形式且本文主張之化合物、組合物及用途意欲涵蓋此等形式、以及以下論述之異構、結晶及非晶形式及經同位素標記之化合物在本發明之範疇內。
含有一或多個不對稱碳原子之式I化合物可以兩種或兩種以上立體異構體形式存在。當式I化合物含有烯基或伸烯基或環烯基時，幾何順式/反式(或Z/E)異構體為可能的。當化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分時，可出現互變異構異構現象(『互變異構現象(tautomerism)』)。由此可見，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。若式I化合物形成其中相對離子具有光學活性(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋性(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)之酸加成鹽或鹼鹽，則其亦可以異構體形式存在。
立體異構體之混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參見例如E.L.Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York,1994)。
順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分段結晶)分離。
一般而言，本發明之對映異構純化合物可根據技術已知之方法加以製備且可經分離，該等方法諸如為自適合光學純前驅體對掌性合成及解析外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。舉例而言，可使用對掌性高壓液相層析(HPLC)分離外消旋物(或外消旋前驅體)。或者，可使外消旋物(或外消旋前驅體)與適合光學活性化合物(例如醇)反應，或在 式I化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，使外消旋物(或外消旋前驅體)與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析或分段結晶或兩者加以分離且非對映異構體之一或兩者可藉由熟習此項技術者熟知之手段轉化成相應純對映異構體。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常為HPLC)在具有不對稱固定相及移動相之樹脂上以對映異構增濃形式獲得，該移動相由烴(通常為庚烷或己烷)組成，含有0%至50%異丙醇(通常為2%至20%)及0%至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)。濃縮溶離物得到增濃混合物。
呈固體狀態時，本發明化合物可以結晶或非晶形式存在。
本發明包括本文主張之所有醫藥學上可接受之經同位素標記的式I化合物，其中一或多個原子經原子序數相同，但原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。
適於包括在本發明化合物中之同位素之實例包括氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氯同位素，諸如36Cl；氟同位素，諸如18F；碘同位素，諸如123I及125I；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；磷同位素，諸如32P；及硫同位素，諸如35S。某些經同位素標記之式I化合物(例如併有放射性同位素之式I化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研 究中。鑒於放射性同位素氚(亦即3H)及碳14(亦即14C)容易併入及具有現成偵測手段，其特別適用於此目的。用諸如氘(亦即2H)之較重同位素進行取代可得到由代謝穩定性較大(例如活體內半衰期增加)或劑量需求降低所產生之某些治療優勢，因此在一些情況下可為較佳。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)進行取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層成像(Positron Emission Topography；PET)研究中。
經同位素標記之式I化合物可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例中描述之方法類似之方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前採用之非標記試劑來製備。
本發明亦係關於一種如下製備式I化合物(其中R1及R2分別為如上文對於式I所定義之氫及環丙基)之方法：使化合物4(以下流程II中所示)與(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙醯氯反應，隨後進行酸處理且必要時製備游離鹼或不同酸加成鹽。在本發明之一個實施例中，溶劑係選自三乙胺或二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。
在本發明之一個實施例中，藉由在上述方法中代用含溴起始物質來製備氫溴酸鹽酸加成鹽。藉由在上述方法中代用甲磺酸鹽起始物質來製備甲磺酸鹽。可藉由使用鹽作為起始物質類似地製備本發明之二鹽。若游離鹼具有兩個鹼性中心，則有可能形成該種鹽。
本發明之一個實施例係關於一種用於治療牛皮癬、濕疹 及反向牛皮癬及其他發炎性皮膚疾病之醫藥組合物，其包含乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)。以下展示普里索之化學結構(參見式9)。其為具有高度經口生物可用性(F%=83%)之化合物且主要經由醇去氫酶或葡萄糖醛酸基轉移酶(glucuronyl transferase)代謝。其亦能夠穿過血腦障壁。其為穩定的且儲存於環境溫度下並保護避光。如下所論述，乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)已在動物模型中證明針對牛皮癬之顯著活性。
以下反應流程說明普里索之製備。
流程I展示第三丁基二甲基矽烷基氧基乙醯氯之製備。乙醇酸與TBDMS-Cl(第三丁基二甲基矽烷基氧基氯)在咪唑存在下反應提供O-第三丁基二甲基矽烷基氧基乙酸，其與乙二醯氯反應產生所要酸氯化物衍生物。
流程II
流程II展示普里索之合成。起始物質阿巴卡韋(4)可易於藉由文獻方法[Crimmins等人，J.Org.Chem.,61,4192-4193(1996)及65,8499-8509-4193(2000)]製備，其如上所述用TBDMS-Cl處理得到O-第三丁基二甲基矽烷基氧基衍生物(5)。化合物5與碳酸二第三-二丁酯反應得到產率良好之化合物(6)，其在用氟化四丁銨處理之後提供所要關鍵中間物7。此化合物與化合物3反應得到經保護 之酯8，其隨後用酸脫除保護得到化合物9(普里索)。
一般技藝人士將瞭解如何自以上論述之條件選擇條件或對其進行修改以製備其他相關特定式I化合物，包括R1及R2不為氫之化合物及R2不為環丙基之化合物。
本發明亦包括一種抑制作為一種出現在皮膚上之慢性自體免疫性疾病之牛皮癬的方法。該方法包括使皮膚細胞與足以抑制生長週期之量之式I化合物接觸。一般而言，式I適用於治療發炎性皮膚疾病，包括濕疹、硬皮病(sclerodermatitis)及反向牛皮癬。本文所述之化合物可形成醫藥組合物之活性成分，且通常與經適當選擇之適合賦形劑或載劑混合投與，該混合物為經口錠劑或膠囊。諸如錠劑、膠囊、丸劑、栓劑及散劑之劑量組合物取決於預定投藥模式，其可經由任何可接受之途徑達成。此等投藥途徑包括經口、局部、經皮、皮下及經鼻。此等途徑中之一或多者可用於單個患者。本發明化合物較佳可以經口劑型來投藥且可與無毒之醫藥學上可接受之非活性載劑(諸如水、甘油、乙醇及其類似物)組合。通常用作黏合劑、崩解劑及著色劑之惰性賦形劑亦可併入用於經口投藥之混合物中。
必要時，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒物質，諸如pH值緩衝劑、乳化劑、乙酸鈉等。利用化合物之給藥方案將取決於患者之物種、性別、體重、年齡、醫學狀況、投藥途徑及欲治療病狀之嚴重性。熟練醫師可易於確定且指定有效治療疾病之藥物劑量。
視患者之疾病及病狀而定，如本文所用之術語「治療」可包括治癒性、緩解性及防治性治療之一或多者。各活性化合物之精確投與劑量將視許多因素而變化，該等因素包括(但不限於)患者之類型及所治療之疾病病況的類型、患者年齡、及投藥途徑。
對於向人類患者投藥，預期活性化合物之總日劑量視投藥模式而定在每公斤體重1 mg至100 mg之範圍內。舉例而言，經口投藥可能需要總日劑量為每公斤體重10 mg至100 mg。總日劑量可以單次劑量或分次劑量投與。對於體重為約70 kg之一般人類受試者，經口投與劑量將為約70 mg至7000 mg。醫師將易於能夠確定用於體重超出此範圍之受試者(諸如嬰兒及老年人)之劑量。獸醫將易於能夠確定用於其他哺乳動物之劑量。
在一個實施例中，本發明包括藉助於包含每公斤體重10 mg活性化合物之明膠膠囊或懸浮液來投與經口投藥。對於以上提及之治療劑用途，投與劑量將當然隨所用化合物、投藥模式、所要治療及指示病症而變化。總日劑量可以單次劑量或分次劑量投與。本發明亦涵蓋持續釋放組合物。
醫藥組合物可例如呈適於經口投藥之形式，如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液或乳液；呈適於表面投藥之形式，如軟膏劑或乳膏劑；或呈適於經直腸投藥之形式，如栓劑。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或 賦形劑及活性化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥藥劑、載劑、佐劑等。
適合醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。必要時，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投藥，可採用含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)以及各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠(acacia))之錠劑。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑常適用於製備錠劑。類似類型之固體組合物亦可用於軟質及硬質填充明膠膠囊中。此等組合物之適用組分包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液或酏劑為經口投藥所需時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及必要時與乳化劑或懸浮劑、以及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合。
製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物的方法為已知的，或將為熟習此項技術者顯而易知。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.，第15版(1975)。
本文所述之劑量範圍僅為例示性的且不意欲限制所主張之組合物之範疇或實踐。舉例而言，可基於藥物動力學或藥力學參數調整劑量，該等參數可包括臨床作用，諸如毒性作用及/或實驗室數值。因此，本發明涵蓋如由熟習此項技術者確定之患者內劑量逐步升高。確定適用於投與 化學治療劑之劑量及方案在相關技術中為熟知的且將理解成一旦提供本文揭示之教示，熟習此項技術者即可完成該等劑量及方案確定。
牛皮癬為一種自體免疫性疾病。全身性投與藥物為一種較佳藥物投與模式。此自體免疫性疾病在皮膚中產生病變，從而導致發癢及瘙癢。因為此可導致組織退化，所以表面施用藥物可包括潤滑劑。在全身性投藥時，組織中之藥物含量為決定性因素，因此其可每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。
本發明之醫藥組合物可以單一單位劑量形式或以複數個單一單位劑量形式大批製備、包裝或銷售。如本文所用，「單位劑量」為包含預定量活性化合物之醫藥組合物的個別量。活性化合物之量通常等於活性化合物之將向受試者投與之劑量或該種劑量之適宜部分，諸如該種劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中之活性化合物、醫藥學上可接受之載劑及任何其他成分的相對量將視所治療受試者之身份、身材及狀況且進一步視欲投與組合物之途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%與100%(w/w)之間的活性成分。
因為本發明化合物可以經口以及表面(例如以乳膏劑或軟膏劑形式)兩種方式投與，所以投與劑量將基於投藥模式而變化。在一個實施例中，在每日5 mg/kg劑量下以單次劑量形式或在每日10 mg/kg劑量下以單次劑量形式投 與經口組合物，或根據病狀嚴重性，此等強度之多次劑量可每日兩次、每日三次或每日四次加以投與。在一個實施例中，若本發明化合物以乳膏劑形式投與，則建議之化合物百分比為乳膏劑之10重量%且此將產生約10毫克/100公克隨意施用之乳膏劑之劑量。在一個實施例中，櫃台市場買賣(OTC)產品將含有一定百分比之本發明化合物，濃度為乳膏劑之2重量%且此將產生約2毫克/100毫克隨意施用之乳膏劑之劑量。
除活性化合物之外，本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種如上所論述之其他治療有效化合物。
如本文所用，「非經腸投與」醫藥組合物包括特徵在於以下之任何投藥途徑：實體突破受試者組織及經由組織中之破口投與醫藥組合物。因此，非經腸投藥包括(但不限於)藉由注射組合物、藉由經手術切口施用組合物、藉由經組織穿透性非手術傷口施用組合物及其類似方式來投與醫藥組合物。因此，活性化合物可直接投入血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投藥之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下、以及腎滲析輸注技術。適用於此非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注器具。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到pH值3至9)，但對於一些應用，其可更適合地調配成無菌非水溶液或乾燥形式，該 乾燥形式係與諸如無菌無熱原質水之適合媒劑聯合使用。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可易於使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來達成。
適於非經腸投藥之醫藥組合物之調配物包含與醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌水或無菌等張鹽水)組合之活性成分。此等調配物可以適於團式投藥或連續投藥之形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以諸如於安瓿中或於多劑量容器(含有防腐劑)中之單位劑型製備、包裝或銷售。用於非經腸投藥之調配物包括(但不限於)如下所論述之於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液；糊劑；及可植入持續釋放或生物可降解調配物。此等調配物可進一步包含一或多種其他成分，包括(但不限於)懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非經腸投藥之調配物之一個實施例中，活性成分係以乾燥(亦即粉末或顆粒)形式提供，以便用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原，隨後非經腸投與復原組合物。
醫藥組合物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術調配，且除活性成分之外亦可包含本文所述之其他成分，諸如分散劑、濕潤劑或懸浮劑。舉例而言，此等無菌可注射調配物可使用無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(諸如水或1,3-丁烷二醇)加以製備。其他可接受之稀釋劑及溶劑包括(但不限於)林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及不揮發性油(諸如合成單酸甘油酯或二酸甘 油酯)。其他適用之可非經腸投與調配物包括包含微晶形式活性成分於脂質體製劑中或作為生物可降解聚合物系統之組分的調配物。用於持續釋放或植入之組合物可包含醫藥學上可接受之聚合或疏水性物質，諸如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
通用方法：以下非限制性實例說明新穎化合物之製備及其治療發炎性皮膚疾病之用途。自Varian 300 MHz分光光度計獲得1HNMR光譜且使用以下主峰名稱之習知縮寫以百萬分率(ppm，δ)低場報導自四甲基矽烷之化學位移值：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬。在預塗有矽膠60F254[E Merck]之TLC板上進行TLC分析。所有中間物及最終化合物皆藉由1HNMR及LCMS光譜資料表徵。藉由HPLC檢查純度，且製備乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)之總體合成策略展示於第2圖中。使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)在Agilent 1100型質譜儀上記錄質譜(m/z)。以下縮寫已用於常見溶劑：CDCl3氘化氯仿；D6-DMSO氘化二甲亞碸；CD3OD氘化甲醇。
實例 實例1
A.合成(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙醯氯
1.向羥基乙酸(1.0 g，13.16 mmol)及第三-二甲基矽烷基氯(4.32 g，28.80 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL) 中之攪拌溶液中添加咪唑(3.73 g，54.91 mmol)且在N2下攪拌所得反應混合物18小時。接著將混合物傾於水(100 mL)上且用己烷(3×25 mL)萃取化合物。合併之己烷層用飽和NaHCO3溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。蒸發有機層得到2.94 g(73%)白色固體。
2.在N2下持續40分鐘向(第三丁基二甲基矽氧基)乙酸第三丁基二甲基矽烷基酯(2.01 g，6.61 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之含有4滴DMF之溶液中緩慢添加乙二醯氯(1.05 g，8.26 mmol)之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。蒸發所得反應混合物以幾乎定量產率得到1.37 g黃色殘餘物，其按原樣用於下一步驟。
B.(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-O-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基醚
將阿巴卡韋(6.0 g，20.98 mmol)、第三丁基二甲基矽烷基氯(3.78 g，25.20 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.13 g，1.05 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。接著攪拌額外量之第三丁基二甲基矽烷基氯(0.63 g，4.2 mmol)且繼續反應1.5小時。接著添加飽和NaHCO3(100 mL)溶液且使層分離。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除二氯甲烷且藉由CombiFlashTM系統，用RediSepTM管柱，以矽膠作為固體支撐物，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100-5：0-95)作為溶離劑純化殘餘物以得到5.55 g(66.15%)所要產物，其按原樣用於下一步驟。
C.(-)順式-[4-[2-N(雙-丁基氧基羰基)胺基-6-(N-丁氧基羰基，N-環丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-O-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基醚
在室溫下攪拌TBDMS衍生物(5.55 g，13.88 mmol)、二碳酸二第三丁酯(10.59 g，48.58 mmol)及DMAP(0.17 g，1.388 mmol)於乙腈(170 mL)中之混合物6小時。接著添加額外量之二碳酸二第三丁酯(4.54 g，20.83 mmol)及DMAP(0.17 g，1.388 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物48小時。接著移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中。有機層依次用飽和NaHCO3(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥。接著蒸發有機層且使用CombiFlashTM系統，用RediSepTM管柱，以矽膠作為固體支撐物，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100：00至70：30)作為溶離劑純化所得殘餘物以得到4.40 g(45.30%)產物。
D.(-)順式-[4-[2-N(雙-丁基氧基羰基)胺基-6-(N-丁氧基羰基，N-環丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇
向O-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N,N,N-三丁氧基羰基阿巴卡韋(4.40 g，6.29 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之冰冷攪拌溶液中添加氟化四丁銨(TBAF)於四氫呋喃(4.5 mL，9.43 mmol)中之溶液。使所得反應混合物溫至室溫，且繼續攪拌1小時。接著蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100 mL)中並依次用1 N NaHSO4(100 mL)、飽和NaHCO3(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥。接著蒸發有機層且藉由CombiFlashTM系統，用RediSepTM管 柱，以矽膠作為固體支撐物，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100：00至00：100)作為溶離劑純化所得殘餘物以得到3.51 g(95.38%)產物。
E.乙酸(-)順式-[4-[2-N(雙-丁基氧基羰基)胺基-6-(N-丁氧基羰基，N-環丙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-(O-第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲酯
向以上步驟D之標題化合物(1.02 g，1.74 mmol)及三乙胺(TEA)(5 mL)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌冰冷溶液中逐滴添加O-第三丁基二甲基矽烷基氧基乙醯氯(0.36 g，1.73 mmol)。攪拌所得反應混合物1小時且接著添加飽和NAHCO3溶液(100 mL)。分離二氯甲烷層，用鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。將有機層蒸發至乾燥，且藉由CombiFlashTM系統，用RediSepTM管柱，以矽膠作為固體支撐物，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100：00至60：40)作為溶離劑純化所得殘餘物以得到0.38 g(28.78%)產物。
F.乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)
向O-(第三丁基二甲基矽烷基(sliloxy)氧基)乙醯基氧基-N,N,N-三丁氧基羰基阿巴卡韋(0.38 g，0.50 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌冰冷溶液中添加三氟乙酸(TFA)(12 mL)且使混合物溫至室溫持續1小時。接著移除溶劑，且添加乙腈(30 mL)，隨後添加含40% TFA之水(4.5 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著在減壓下蒸發乙腈，且添加二氯甲烷(30 mL)及飽和NaHCO3溶液。分離有 機層，經MgSO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由CombiFlashTM系統，用RediSepTM管柱，以矽膠作為固體支撐物，使用二氯甲烷/甲醇混合物(100：00至94：6)作為溶離劑純化所得殘餘物以得到0.132 g(75.43%)最終產物。1H NMR(DMSO-d6，游離鹼)□H 0.45-0.76(4H,m,CH2),1.58(1H,m,CH),2.65(1H,m,CH),2.92-3.18(2H,m,CH2),3.98(2H,dd,CH2),4.13(2H,d,CH2),5.30(1H,t,CH),5.39(1H,m,CH),5.80(2H,bs,NH2),5.93(1H,dt,CH),6.06(1H,dt,CH),7.27(1H,d,NH),7.78(1H,s,Ar-H)；質量(C16H20N6O3,344.37)實驗值：(m+1)345.1。
實例2 普里索在動物模型中之活體內功效
牛皮癬組織及小鼠
為檢查乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯在小鼠中之功效，自Charles River Laboratory(Wilmington,MA)購買6至8週齡之雄性及雌性SCID小鼠(24 gm至28 gm)。將動物飼養在具有隔離頂之標準齧齒動物籠中，於18-26℃及30-70%之相對濕度下，採用12小時明/12小時暗循環。給予小鼠齧齒動物食物且水隨意採食。馴化動物一週時期且至少每日一次觀察各動物之任何異常或傳染性疾病之顯現。選擇適合動物進行指定研究。
視為不可接受用於此研究中之任何動物皆用來自同一供應商之年齡及體重類似之動物替換。自National Disease Research Interchange,Philadelphia,PA購買人類牛皮癬組織。
全身照射(TBI)
在Gamma Cell放射器(Gamma Cell Radiator)中在每個動物120雷得(rad)下使小鼠經受全身照射以適度抑制免疫系統。藉由耳部打孔來鑒別小鼠。
植入牛皮癬組織
在TBI之後24小時，在克他明(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下將5 mm×5 mm人類牛皮癬組織切割物移植在小鼠皮膚上。藉由使用皮膚膠合劑來黏著組織。所有動物皆自用於實驗之麻醉及手術中存活。截至第27日，組織達成完全融合。在治療期間，每日觀察小鼠之任何不利影響。在治療之前及在治療後期間每隔一日獲取小鼠體重。若動物變得不適，則中止對該動物之任何治療。若不恢復，則將動物處死。動物顯示體重損失超過15%被視為不適。將顯示體重損失大於20%之任何動物皆處死。將在該部位上展現持續皮膚潰瘍之任何動物皆處死。在治療之前以及在治療期間及治療後每隔一日獲取小鼠移植區域尺寸量測結果。在整個研究期間，同一名科學家負責進行量測。
一旦來自媒劑組之移植部位達到對動物而言在臨床上不可忍受之狀況，即藉由CO2窒息使來自達到之整組之所有動物皆處死。在處死後，移除並分析移植部位。
活體內功效方案
根據以下時程，具有牛皮癬組織之5只雄性小鼠及5只雌性小鼠之組用單獨乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)或用甲胺喋呤(MTX)治療。另一組小鼠保持不經治療以充當對照物。
資料隨時間以中值體積呈現。用3種方式分析治療功效。首先，在單一時間點時比較個別牛皮癬組織體積。其次，分析各組織達到預定終點尺寸之天數，亦即達到終點之時間(TTE)。若資料呈正態分佈，則將使用曼-惠特尼-維爾科克松秩和檢驗(Mann-Whitney-Wilcoxon Rank Sum test)在p=0.05下進行之雙尾統計分析用於確定各組之間的顯著差異。第三，牛皮癬生長係以治療組之中值TTE與對照組之中值TTE之間的差異加以計算，以對照組之百分比表示。
結果
體重變化
向小鼠經口(PO)投與普里索，以及以8小時間隔對受影響區域進行表面施藥。投與化合物所致之體重損失在可接受限度內。在第11至35日投與5 mg/kg及按時程表面投與20 mg/kg不導致體重損失，此表明普里索無毒。在牛皮癬中，抗細胞凋亡蛋白G1P3過度表現，此受非編碼RNA調控。檢查對照動物之移植物及經治療動物之移植物中的應力誘導之牛皮癬易感性相關RNA基因(PRINS)(牛皮癬斑塊中之表現將高10倍)，且此等研究之結果展示如下。
此研究之結果說明相較於甲胺喋呤(MTX)，普里索顯著降低PRINS。亦使用ELISA技術量測IL-20且資料亦展示如下。
以上結果表明普里索及甲胺喋呤分別使組織中之IL-20濃度降至1/3及1/1.4。總之，此等結果表明普里索比甲胺喋呤更有效地控制牛皮癬。以上結果亦描繪於第1圖、第2圖及第3圖中。
對植入異種移植物所處之病變或皮膚區域進行無菌解剖。在切片機下，製備0.5μM厚之載片且安裝在玻璃上。於升高百分比(直至100%)之醇中處理試樣，每次將試樣於特定百分比之醇中保持兩小時。接著乾燥試樣且用蘇木精(hematoxylin)及曙紅(Eosin)染色。在LEICATM顯微鏡下在20×下檢查切片。將載片分級為1至10，1為正常組織，且10為極嚴重牛皮癬組織。結果展示於第4圖中。
牛皮癬鱗屑中之12R-脂肪加氧酶cDNA可藉由PCR偵測且藉由對角質細胞之北方(Northern)分析偵測為2.5千鹼 基mRNA。此酶之鑒別使R-脂肪加氧酶之已知分佈擴大至人類且為牛皮癬中之潛在治療介入提供另一目標，且以下在第5圖中說明當在10 mg/kg下對動物給藥時的結果。第5圖展示由普里索及MTX對12-R脂肪加氧酶活性之誘導。給予嚴重合併性免疫缺失(SCID)動物全身照射且用人類牛皮癬組織植入。所有動物皆由媒劑、普里索(10 mg，每日一次或每日兩次)及MTX處理。在處理之後，動物自牛皮癬康復，如第6圖中之照片所示。
第7圖及第8圖中分別針對CD4及CD8所示之資料係藉由螢光活化細胞分選(FACS)獲得。術語CD4及CD8表示對動物耐受性之抑制之嚴重性。低CD4及CD8含量表明動物正受到免疫損害，若含量降至原始含量之70%以下，則應停止治療。CD4及CD8為免疫球蛋白超家族之成員。CD4及CD8(分化4或8之叢集)為在T輔助細胞、單核細胞、巨噬細胞及樹突細胞之表面上表現之醣蛋白。
儘管以上已參照所揭示之實施例描述了本發明，但熟習此項技術者將易於瞭解詳述之特定實驗僅說明本發明。應瞭解可在不脫離本發明之精神下作各種修改。因此，本發明僅由以下申請專利範圍限制。
第1圖展示由普里索(在10 mg/kg或2×10 mg/kg之劑量下)及MTX(甲胺喋呤(methotrexate))(在劑量7.5 mg/kg下)在小鼠中達成之IL-20產生。
第2圖展示在投與普里索(在10 mg/kg或2×10 mg/kg之劑量下)及MTX(7.5 mg/kg)之後，對應力誘導之牛皮癬易感性相關RNA基因(PRINS)之抑制。
第3圖展示在投與普里索及MTX之後的皮膚外觀。
第4圖展示相較於完全牛皮癬皮膚及MTX之皮膚組織學參數之校正。
第5圖展示普里索及MTX對12-R脂肪加氧酶活性之誘導。
第6圖展示牛皮癬動物及用普里索治療之動物的肉眼皮膚外觀。
第7圖展示CD4降低。
第8圖展示CD8降低。

Claims (20)

  1. 一種下式化合物 其中R1及R2獨立地選自氫、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基(其中該烷基、該烯基及該炔基之該等烷基部分可為直鏈、分支鏈或直鏈與分支鏈之組合)、 (其中n為0至3)、(其中n為1至2)、C3-C7 環烷基、含有多達3個雜原子之三至十二員雜環(其中該等雜原子獨立地選自N、O或S且其中各雜環可視情況在一或多個碳原子處經1至3個獨立地選自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基之取代基取代)；R3及R4獨立地選自氫及C1-C6烷基；R5及R6獨立地選自氫及-CO2C4H9；A係選自共價鍵、O、S、Se、C1-C6烷基及(CH2)nO，其中n為0至3之整數； X係選自共價鍵、O、S及Se；B係選自共價鍵、-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH=CH-、順式-CH=CH-、-C≡C-、-CHR7-CHR8-、順式或反式-CR7=CR8-，其中R7及R8獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C7環烷基，且Y係選自OH、SH、OR9(其中R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基)、C3-C7環烷基及(CH2)nOH(其中n為1至6之整數)及NR9R10(其中R9及R10獨立地選自C1-C6烷基及C3-C7環烷基)；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種下式化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯。
  4. 一種醫藥學上可接受之鹽，其為如申請專利範圍第2項之化合物乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯之醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種用於治療發炎性皮膚疾病之醫藥組合物，其包含消炎有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  6. 一種用於治療發炎性皮膚疾病之醫藥組合物，其包含消炎有效量之如申請專利範圍第2項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該組合物呈劑量單位形式。
  8. 一種用於治療牛皮癬、濕疹或反向牛皮癬之醫藥組合物，其包含抗牛皮癬、抗濕疹或抗反向牛皮癬有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  9. 一種治療需要此治療之患者之發炎性皮膚疾病的方法，其包括向該患者投與有效治療該疾病之量的如申請專利範圍第1項之化合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該化合物為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該發炎性疾病為牛皮癬。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)。
  13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該發炎性疾病為濕疹。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該化合物為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)。
  15. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該發炎性疾病為反向牛皮癬。
  16. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該化合物為乙酸(-)順式-[4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥甲酯(普里索)。
  17. 一種下式化合物
  18. 一種下式化合物 其中R1、R5及R6獨立地選自由氫及-CO2C4H9組成之群；
  19. 一種下式化合物 其中R1、R5及R6獨立地選自由氫及-CO2C4H9組成之群
  20. 一種下式化合物 其中R1、R5及R6獨立地選自由氫及-CO2C4H9組成之群。
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